Ensayo sobre las macromoléculas como dianas toxicológicas: las enzimas

Las proteínas, específicamente las enzimas, son moléculas críticas para sostener la vida
en los organismos. Estas unidades biológicas además de formar parte integral de las
estructuras celulares, desempeñan funciones determinantes para la realización de
reacciones biológicas fundamentales en complejos procesos bioquímicos, y son objeto
de estudio en campos diversos, especialmente en el del cuidado de la salud. Día a día,
son analizados miles de datos para conocer en detalle como agentes externos
(nutrientes, agentes físicos, químicos, fármacos) ingresan e interaccionan químicamente
afectando rutas y vías metabólicas fundamentales, la mayoría ya conocidas en los seres
vivos, y con ello son potencialmente capaces de modificar su actividad en grados
variables.
De forma general, en los organismos vivos, las enzimas ejecutan reacciones altamente
específicas principalmente catalizando procesos bioquímicos, constituyéndose los
grupos destacados para estas acciones las oxidorreductasas, las transferasas, las
hidrolasas, las liasas, las isoimerasas y las ligasas. (1)
Desde la perspectiva toxicológica, el conocimiento de la interacción de agentes
xenobióticos y enzimas representa el punto toral para la comprensión de diversas
situaciones que afectan a los organismos vivos. El malfuncionamiento o la pérdida del
control regulatorio mediante enzimas, generado por causas externas o internas, es
responsable de un amplio rango de enfermedades en el humano desde trastornos
neurológicos hasta el cáncer, entre otros. (2)
En el grupo de las óxidorreductasas, podemos ejemplificar a través del importante grupo
de enzimas Alcohol deshidrogenasa (ADH), enzimas agrupadas en once familias y 4
subfamilias localizadas en diferentes compartimientos celulares tanto en el citoplasma,
como en el núcleo y la mitocondria, siendo también necesarias durante la embriogénesis
y el desarrollo fetal posee funciones estrechamente vinculadas con la supervivencia
celular y la protección celular (3). Al encontrarse en múltiples tejidos preferentemente a
nivel citosólico y microsomal como ser hepatocitos, ojo y tracto gastrointestinal cumplen
actividades múltiples como la conversión de vitamina A en su metabolito activo, el ácido
retinoico, activa las respuestas al estrés oxidativo y peroxidación lipídica, catalizan la
oxidación reversible de alcoholes para formar aldehídos o cetonas y detoxifican
aldehídos potencialmente dañinos por lo que tienen capacidad antioxidante y
osmorregulatorias.(4)
El etanol uno de los xenobióticos más consumidos a nivel mundial y obligatoriamente
procesado mediante la ADH, requiere para su correcta detoxificación del organismo de
la integridad de esta enzima, y en su proceso se genera el metabolito intermediario
acetaldehído - mediante la remoción del hidrógeno el cual es transferido a una molécula
de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) convirtiéndolo en NAD reducido - el cual
produce daño hepático inducido por alteración sobre varias biomoléculas como ser la
producción de anticuerpos, inactivación enzimática, disminución de la reparación del
ADN, alteraciones en los microtúbulos y membranas plasmáticas y alteración
mitocondrial a nivel de la utilización del oxígeno, depleción de glutatión, peroxidación
lipídica y estimula la síntesis de colágeno hepático que promueve la fibrosis (5). La
acumulación de acetaldehído, metabolito altamente reactivo, produciría un daño letal a
la célula de no ser por la pronta intervención de la enzima aldehído deshidrogenasa la
cual convierte el acetaldehído en acetato.(6) participando también en otros procesos
detoxificantes que incluyen la remoción de aldehídos lesivos promoviendo la formación
de ácido retinoico, betaína y ácido gamma-amino butírico (7). Entre sus funciones no
enzimáticas se ha documentado su capacidad de enlazar hormonas y otras molécula
pequeñas y disminuir los efectos de la radiación UV en la córnea.
Las mutaciones de los genes codificantes de la enzimas ADH han sido estudio por ser la
base molecular de enfermedades como la aciduria por acido gamma-amino butírico,
convulsiones dependientes de piridoxina, hiperprolinemia tipo II y el síndrome de
Sjogren-Larsson todas ellas asociados a la acumulación tóxica de metabolitos por
incapacidad para su depuración por defecto de la enzima. También la inhibición de la
retinaldehido deshidrogenasa, enzima deshidrogenasa expresada en células
embrionarias durante la gestación, y la consecuente producción de acido retinoico
promovida por la exposición a etanol durante el embarazo conlleva efectos teratogénicos
comprendidos dentro del llamado espectro del síndrome alcohólico fetal (8).
Nuevos estudios investigan la posible relación entre las alteraciones genómicas de las
isoformas de ADH y la susceptibilidad a padecer hígado graso (9) y hepatocarcinoma
(10).

Todo lo anteriormente expuesto ha sido revelado mediante la aplicación de fundamentos

bioquímicos que contribuyen a explicar no solo las funciones de los componentes
celulares en los seres vivos sino también los cambios fisiopatológicos que inciden
negativamente en la calidad y tiempo de vida, aportando luces sobre las posibles
medidas preventivas, terapéuticas y de rehabilitación en los procesos patológicos que se
ciernen sobre la humanidad.

TRABAJOS CONSULTADOS
1. Mckee, Trudy. McKee James. Bioquímica. Las Bases moleculares de la vida.
2014, 5ta edición. Editorial McGrawHill Interamericana, México. ISBN 978-607-15-
1127-0
2. Beckerman, Martin. Señalización celular y molecular. 2005. Editorial Springer.
Estados Unidos de América. ISSN 1618-7210
3. Poturnajova M, Kozovska Z, Matuskova M. Aldehyde dehydrogenase 1A1 and 1A3
isoforms - mechanism of activation and regulation in cancer. Cell Signal. 2021
Nov;87:110120. doi: 10.1016/j.cellsig.2021.110120. Epub 2021 Aug 21.
4. C.S. Lieber. Mechanism of ethanol induced hepatic injury. Pharmacology &
Therapeutics 46 (1),1990. ISSN 0163-7258. https://doi.org/10.1016/0163-
7258(90)90032-W.
5. Lieber C S. Alcohol, liver, and nutrition. Journal of the American College of
Nutrition, 1991, 10:6, 602-632, DOI: 10.1080/07315724.1991.10718182
6. Lieber CS. Relationships between nutrition, alcohol use, and liver disease. Alcohol
Res Health. 2003;27(3):220-31
7. Jackson B, Brocker C, Thompson DC, Black W, Vasiliou K, Nebert DW, Vasiliou
V. Update on the aldehyde dehydrogenase gene (ALDH) superfamily. Hum
Genomics. 2011 May;5(4):283-303. doi: 10.1186/1479-7364-5-4-283
8. Shabtai Y, Bendelac L, Jubran H, Hirschberg J, Fainsod A. Acetaldehyde inhibits
retinoic acid biosynthesis to mediate alcohol teratogenicity. Sci Rep. 2018 Jan
10;8(1):347. doi: 10.1038/s41598-017-18719-7.
9. Grimm C, Holdt LM, Chen CC, Hassan S, Müller C, Jörs S, Cuny H, Kissing S,
Schröder B, Butz E, Northoff B, Castonguay J, Luber CA, Moser M, Spahn S,
Lüllmann-Rauch R, Fendel C, Klugbauer N, Griesbeck O, Haas A, Mann M,
Bracher F, Teupser D, Saftig P, Biel M, Wahl-Schott C. High susceptibility to fatty
liver disease in two-pore channel 2-deficient mice. Nat Commun. 2014 Aug
21;5:4699. doi: 10.1038/ncomms5699
10. Jelski W, Zalewski B, Szmitkowski M. Alcohol dehydrogenase (ADH) isoenzymes
and aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity in the sera of patients with liver
cancer. J Clin Lab Anal. 2008;22(3):204-9. doi: 10.1002/jcla.20241