ENCICLOPEDIA MÉDICO-QUIRÚRGICA – 36-304-A-10

36-304-A-10

Principios de farmacocinética
aplicados a la anestesia
La farmacocinética se ocupa de la evolución de los xenobióticos en el organismo. Si
F. Servin bien algunos aspectos son comunes a la anestesia y a los tratamientos crónicos (distri-
bución, papel de la fracción libre, excreción y metabolismo, factores de variación, etc.),
la farmacocinética aplicada a la anestesia se caracteriza sobre todo por el análisis de
estados inestables, donde los fenómenos de redistribución tienen una importancia pre-
eminente. Esto explica que se hayan podido definir parámetros farmacocinéticos nue-
vos de los que las otras especialidades médicas no habían sentido tan claramente la
necesidad: el tiempo de transferencia hacia los receptores, la vida media contextual, el
tiempo de disminución. Igualmente, la importancia de garantizar un control preciso de
los diferentes componentes de la anestesia ha impuesto un análisis profundo de las
interacciones medicamentosas y de las relaciones concentración-efecto, que se sitúan
en la frontera entre la farmacocinética y la farmacodinámica. Las consecuencias prác-
ticas de este análisis específico son numerosas: mejor comprensión, y por tanto opti-
mización de los esquemas terapéuticos de los diferentes períodos de la anestesia:
inducción, mantenimiento y despertar; puesta a punto de dispositivos de perfusión que
transparentan la etapa farmacocinética de la relación dosis-efecto y permiten al anes-
tesiólogo aplicar directamente relación concentración-efecto. El futuro se dirige hacia
la puesta a punto de modelos más fisiológicos, de dispositivos de perfusión que ya no
se orienten a la concentración plasmática, sino a la concentración en el lugar de acción,
y de agentes con propiedades farmacocinéticas concebidas para la anestesia.

Introducción
La farmacocinética tiene por objetivo describir la evolución
de los agentes farmacológicos en el organismo desde su
administración hasta su desaparición. Durante una anestesia,
los agentes se administran durante un periodo corto, inferior
a 24 horas, la mayoría de las veces por vía intravenosa (IV) o
pulmonar, y la persistencia de concentraciones claramente
subclínicas de estos agentes tiene poco interés. Los mismos
agentes son originales en la farmacopea, ya que el médico
espera de ellos, cada vez más, un efecto rápido y breve (hit
and run de los anglosajones). Raramente se utilizan solos y
sus asociaciones pueden modificar su evolución. Hasta los
últimos años, la farmacocinética pretendía sobre todo com-
prender y explicar, pero la llegada de las perfusiones con
objetivo de concentración relacionó íntimamente, por vez
primera, el análisis farmacocinético con la práctica clínica.
Evolución del agente:
farmacocinética descriptiva
Tras su administración, un agente es progresivamente
absorbido, distribuido y después eliminado por el organis-
mo. Se revisarán sucesivamente estas distintas etapas.
Absorción
Absorción digestiva
Antes de ser absorbido por vía digestiva, un agente debe
hacerse soluble. Así, las formulaciones líquidas (diazepam
en gotas, solución inyectable de midazolam…) se absorben
© Elsevier, París
más rápido que los comprimidos. Las grageas o las cápsulas
no se deben abrir o romper antes de ser administradas,
pues a menudo el objetivo de esta formulación es preservar
al principio activo de la degradación producida por la aci-
dez gástrica. La absorción digestiva es un proceso pasivo,
siendo la fracción difundible la fracción libre, no ionizada,
del agente. La velocidad de absorción digestiva es a menu-
do aleatoria, dependiente de las condiciones de pH en el
tubo digestivo, pero también de su vacuidad y de la rapidez
del vaciamiento gástrico, que puede estar influida por
muchos agentes administrados concomitantemente (morfí-
nicos, atropina, metoclopramida, etc.).
Efecto de primer paso hepático
Cuando un agente es absorbido por vía digestiva, antes de
penetrar en la circulación sistémica atraviesa el hígado, que
puede retenerlo todo o sólo una parte. Este fenómeno se
denomina «efecto de primer paso hepático». El hígado tam-
bién puede retener y metabolizar una fracción del agente
tanto más importante cuanto mayor sea el aclaramiento
hepático de este último. Este fenómeno impide la utiliza-
ción oral de compuestos cuyo coeficiente de extracción
hepática sea cercano a 1, ya que ninguna molécula activa
alcanza en estos casos los lugares de acción del agente. Los
productos cuyos metabolitos son por sí mismos activos son,
sin duda, la excepción a la regla: así, la morfina, cuyo acla-
ramiento es del orden de 1 l/min, tiene una biodisponibili-
dad (fracción del principio activo que alcanza efectivamen-
te el lugar de acción) del 20 % aproximadamente por vía
oral, pero una eficacia analgésica debida en gran parte a la
presencia del metabolito conjugado activo, la morfina-6-
glucurónido [49]. Los agentes con alta extracción hepática
tienen un aclaramiento dependiente del flujo sanguíneo
hepático (véase más adelante). Su biodisponibilidad por vía

oral será función de su flujo sanguíneo hepático en el

Frédérique SERVIN: Praticien hospitalier, service d’anesthésie-réanimation momento de la absorción (esto se aplica, por ejemplo, al
chirurgicale, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18. midazolam). Ciertos agentes administrados conjuntamente

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pueden modificar el aclaramiento hepático y por tanto la
biodisponibilidad de los agentes administrados por vía oral
(ß-bloqueantes, cimetidina, ranitidina, etc.).
Paso transmucoso (administración nasal, rectal,
pulmonar)
El efecto de primer paso hepático puede evitarse si el agente
es absorbido por una mucosa cuya circulación no sea drena-
da por la circulación portal. Así, la absorción por vía nasal o
sublingual es más rápida que por vía oral, con una biodispo-
nibilidad mayor. El perfil de las concentraciones plasmáticas
después de dicha administración se puede considerar inter-
medio entre el de la vía oral y el de la vía venosa. Entre los
ejemplos de dichos tipos de administración, familiares a los
anestesiólogos, se pueden citar los comprimidos sublinguales
de nitroglicerina o de buprenorfina, la administración nasal
de midazolam o de sufentanilo y los «chupetes» de fentanilo.
La absorción es tanto más intensa cuanto más liposolubles
sean los agentes. La administración rectal, en la práctica, se
reserva para la premedicación, incluso para la inducción de
la anestesia en el niño. El periodo de absorción es por lo
general más largo y más variable que por vía nasal o sublin-
gual, y la biodisponibilidad es a menudo menor. Se ha pro-
puesto esta vía, por ejemplo, para el metohexital, la ketami-
na, el midazolam [53] o el diazepam (forma de tratamiento
clásico de las convulsiones del niño en medicina prehospita-
laria). En el niño, la administración rectal de diazepam es
rápida e importante, con concentraciones plasmáticas efica-
ces 5 minutos tras una dosis de 0,4 mg/kg [38].
Efecto de primer paso pulmonar
Cuando un medicamento se administra por vía IV, debe atra-
vesar el filtro pulmonar antes de alcanzar la circulación arte-
rial sistémica y, por tanto, su órgano diana. El pulmón está
dotado de funciones metabólicas, y de esta forma una parte
del medicamento puede ser captada por el pulmón, redu-
ciendo de hecho la biodisponibilidad y realizando un autén-
tico efecto de primer paso pulmonar. Este fenómeno ha sido
ampliamente evidenciado para los morfínicos [51]. Por otro
lado, el pulmón es también capaz de retener momentánea-
mente ciertos agentes para liberarlos después en la circula-
ción. Este hecho ha sido propuesto como explicación de la
duración de acción prolongada de ciertos curares [6].
La vía pulmonar de administración de los agentes anestési-
cos es la más antigua y la mejor conocida de todas. Desde el
descubrimiento de las propiedades analgésicas del protóxi-
do de nitrógeno, se han utilizado muchos vapores para
anestesiar a los pacientes por esta vía. El agente atraviesa la
barrera alveolocapilar por difusión pasiva a lo largo de un
gradiente de concentración. El mismo proceso de difusión
pasiva asegura la transferencia de un agente desde la sangre
hacia las áreas efectoras (esencialmente el cerebro).
Paso transcutáneo – mezclas eutécticas
Cuando un agente es suficientemente potente, y muy lipo-
soluble, es posible su administración percutánea. Esta vía,
cuya principal ventaja es la ausencia de efracción, es bas-
tante difícil de controlar, tanto en lo referente a la cantidad
de agente absorbida como a la cinética de esta absorción.
Las principales aplicaciones actuales son la administración
de escopolamina y de nitroglicerina. La puesta a punto de
los parches transdérmicos de fentanilo ha sido más delica-
da, dado el índice terapéutico estrecho de este agente en
los pacientes con ventilación espontánea. Sin embargo,
parece que esta presentación está a punto de ser comercia-
lizada. Permite asegurar una concentración sistémica relati-
vamente estable de opiáceo por reabsorción a partir de un
depósito intradérmico, lo que explica que la duración de
acción de estos parches exceda ampliamente la duración de
aplicación del dispositivo [63].
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Sus indicaciones son esencialmente los dolores postopera-
torios o crónicos.
Cierto número de actos se benefician de una anestesia cutá-
nea, para la cual es útil la aplicación tópica directa de anes-
tésicos locales (punción venosa, en particular en el niño,
toma de un injerto cutáneo, etc.). Sin embargo, sólo la frac-
ción no ionizada del anestésico local puede atravesar la
barrera cutánea, y por tanto las soluciones anestésicas locales
no son utilizables. Esta dificultad ha sido solucionada
mediante la preparación de una mezcla eutéctica de lidocaí-
na y de prilocaína [11]. Por definición, tal mezcla se refiere a
compuestos sólidos que, asociados, se licúan a una tempera-
tura más baja que la temperatura de fusión de cada uno de
los compuestos tomados por separado. La mezcla para la cual
la temperatura de fusión es la menor se denomina mezcla
eutéctica. Así, se puede preparar con la lidocaína y la prilo-
caína una mezcla que existe en forma de crema a tempera-
tura ambiente, y preparada a partir de anestésicos locales
«sólidos», es decir difundibles en un 80 %. La reabsorción sis-
témica de un anestésico local absorbido así es muy débil.
Reabsorción sistémica tras una anestesia locorregional
En el caso de una anestesia locorregional, el agente inyec-
tado alcanza la biofase antes de penetrar en la circulación
sistémica, y la intensidad del efecto no se correlaciona con
la concentración plasmática. El paso sistémico se concibe
en este caso como una consecuencia indeseable de la admi-
nistración regional, y se buscará evitar los picos de concen-
tración plasmática. Sin embargo, en la medida en que no
hay lugares de metabolismo de los agentes en el sistema
nervioso central (SNC), parece claro que todas las molécu-
las inyectadas por vía raquídea, por ejemplo, circularán por
el plasma.
Distribución
Una vez que el agente alcanza el compartimiento vascular, va
a ser distribuido en el resto del organismo. En el transcurso
de esta etapa, el agente va a alcanzar su lugar efector, pero
también otros órganos, generando en ocasiones efectos inde-
seables. Entre estos órganos se encuentran los responsables
de su eliminación, la mayoría de las veces el hígado y el
riñón. En anestesia, esta etapa de distribución tiene una
importancia particular: es el origen de las variaciones más
rápidas de la concentración plasmática del agente, y por
tanto de la cantidad de agente que está presente en cada ins-
tante en los lugares de acción. En la medida en que actual-
mente todo permite pensar que la puesta en marcha de los
lugares responsables de la anestesia está condicionada por la
cantidad de agente presente en el medio, y que esta cantidad
deriva directamente de la concentración plasmática en la
sangre que alimenta estos lugares, se ve que las variaciones de
la concentración plasmática modulan directamente la cinéti-
ca de acción. Así, dos agentes cuya velocidad de eliminación
está próxima, pueden tener una cinética de acción muy dife-
rente por el simple hecho de su distribución (por ejemplo,
fentanilo, sufentanilo): un agente distribuido rápida y exten-
samente verá disminuir rápidamente su concentración plas-
mática por debajo del umbral de la concentración eficaz,
mientras que la concentración plasmática de un agente dis-
tribuido lentamente permanecerá mucho tiempo en la zona
terapéutica, incluso si secundariamente las concentraciones
residuales de ambos agentes disminuyen a la misma veloci-
dad debido a su eliminación comparable. La importancia de
la concentración plasmática se ilustra en la práctica diaria
mediante el uso de analizadores de gas para guiar la pres-
cripción de agentes volátiles o por la puesta a punto de dis-
positivos de perfusión con objetivo de concentración para la
administración de agentes intravenosos (véase más adelan-
te). Los fenómenos de distribución van a proseguir durante
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
el mantenimiento de la anestesia hasta que la fuerza de difu-
sión pasiva, es decir, la diferencia de concentración entre el
compartimiento vascular y la periferia, se anule: es el estado
de equilibrio (raramente alcanzado en anestesia). Los apor-
tes necesarios para mantener la concentración obtenida no
dependen entonces más que de la eliminación. Al detener la
administración, si no se ha alcanzado el equilibrio, se obser-
vará un descenso plasmático característico de los fenómenos
de distribución y, después, de eliminación. Esta curva no será
superponible a la que se podría observar tras una inyección
única, ya que el retorno hacia el compartimiento vascular de
las moléculas distribuidas en la periferia va a aminorar el des-
censo de la concentración plasmática, tanto más cuanto más
larga haya sido la administración, y por tanto, cuanto más se
haya acercado al equilibrio. Este concepto constituye la base
de la noción de vida media aparente o contextual [31] (véase
más adelante).
Cierto número de parámetros influyen en la distribución;
son los siguientes.
Fracción libre del agente
La mayoría de los agentes se unen más o menos a las proteí-
nas plasmáticas cuando llegan a la circulación. Sólo la frac-
ción libre del agente puede atravesar la barrera endotelial y
alcanzar el entorno de los receptores. Por esto, la modifica-
ción del número de lugares de unión sobre las proteínas
(cantidad de proteínas, competición por los lugares, altera-
ción de los lugares) puede provocar una modificación de la
fracción libre. Esta modificación tiene consecuencias tanto
más notables cuanto más fuertemente se una el agente a las
proteínas: por ejemplo, el midazolam está unido el 96 % a la
albúmina. Si esta unión pasa al 92 %, la fracción libre eficaz
del agente pasa del 4 al 8 %, es decir, se dobla. Muchas «sen-
sibilidades» a tal o cual agente se han explicado por este
simple hecho. Igualmente, es posible modificar la difusión
instantánea de un agente actuando sobre un aumento
importante, aunque fugaz, de la fracción libre. Tal es el caso
cuando se administra rápidamente tiopental: el gran pico
de concentración obtenido sobrepasa ampliamente la capa-
cidad de unión de esta molécula a la albúmina [12]. En con-
secuencia, la fuerza de difusión hacia la periferia está
aumentada y la cantidad de moléculas «eficaces» es mayor,
lo que permite obtener el mismo efecto farmacológico con
una dosis menor que si la administración es más progresiva.
Existen uniones proteicas más o menos fuertes. Así, la
unión del propofol a la albúmina es importante (98 %)
pero poco potente, y esta molécula se disocia fácilmente de
los lugares de unión: su captación por el hígado es muy
intensa y excede ampliamente la fracción libre; el aclara-
miento hepático del propofol se denomina no restrictivo.
Mientras que la albúmina se une a las moléculas de ácidos
débiles (tiopental, midazolam, propofol, etc.), la α1-gluco-
proteína ácida se une a las moléculas básicas (lidocaína,
propranolol, fentanilo, alfentanilo, etc.). Las concentracio-
nes plasmáticas de estas dos moléculas evolucionan de
forma independiente y a menudo opuesta, y en una hipoal-
buminemia no se debe inferir que todas las fracciones libres
de los agentes vayan a estar aumentadas.
Factores que determinan la distribución del agente
desde el compartimiento vascular hacia los tejidos
Del mismo modo que los agentes se unen a las proteínas
plasmáticas, también se unen a las proteínas tisulares. Esto
explica que cuando se calcula el volumen de distribución
total de un agente como el volumen virtual en el que este
agente debería estar diluido para estar a la misma concen-
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tración que en el plasma, no es raro obtener volúmenes de
varios cientos de litros, sin relación con la realidad fisioló-
gica salvo si se considera que una gran parte de las molécu-
las está fijada a los lugares de acción tisulares.
Noción de biofase, de compartimiento efector.
Distribución hacia la biofase.
Cinética de los receptores
Es en la biofase donde los agentes ejercen su efecto farma-
cológico. Biológicamente, la biofase es el medio exacto
donde los agentes actúan en el organismo, incluyendo las
membranas, los receptores y las enzimas. El compartimiento
efecto (véase más adelante) es el volumen (virtual) ocupado
por el conjunto de estos lugares. La concentración de un
agente en la biofase no se puede medir por dos razones.
Primero, este medio es inaccesible, al menos en el hombre.
Segundo, incluso aunque pudieran sacarse muestras tisula-
res, la concentración del agente en el entorno microscópico
del receptor no sería la misma que la concentración global
medida en una preparación de cerebro o en el líquido cefa-
lorraquídeo (LCR). Aunque, por tanto, no sea posible
medir la concentración del agente en la biofase, se puede
caracterizar, gracias a medidas rápidas del efecto, la evolu-
ción en el tiempo de la acción farmacológica y por lo mismo
definir los flujos de entrada y de salida del agente en la bio-
fase. Conociendo estos flujos, se puede definir la concentra-
ción del agente en la biofase por medio de la concentración
plasmática en equilibrio que produciría el mismo efecto.
Esta práctica, que puede parecer artificial, ha permitido
caracterizar la distribución de los agentes fuera de sus luga-
res efectores por la constante de transferencia ke0, explicar
el retraso de acción de los agentes y clasificarlos según su
velocidad de acción [54] (fig. 1). Esta constante ke0, que
regula las transferencias del agente hacia y desde el com-
partimiento efecto, de la misma manera que el análisis com-
partimental (véase más adelante) definirá las constantes de
transferencia hacia y desde los diferentes compartimientos
periféricos, puede ser caracterizada para todos los tejidos
sobre los que el agente ejerce algún efecto, y el conocimien-
to relativo de las ke0 para los diferentes tejidos permite opti-
mizar la administración del agente. Por ejemplo, el propofol
penetra más lentamente en el miocardio y en las fibras mus-
culares lisas de los vasos que en el cerebro. Si se administra
propofol en la inducción de la anestesia de tal forma que la
concentración sanguínea permanezca muy próxima a la
concentración requerida en la biofase para asegurar la pér-
dida del conocimiento, se minimizarán los efectos hemodi-
námicos [48]. Igualmente, conocer los tiempos de transfe-
rencia sangre/cerebro permite precisar mejor la secuencia
de administración de los agentes durante la inducción de la
anestesia, de tal forma que la intensidad máxima de los efec-
tos se obtenga en el momento del estímulo adrenérgico
mayor, o durante la intubación endotraqueal.
Eliminación
Incluso aunque, especialmente en anestesia, el descenso de
la concentración plasmática por debajo de la zona de con-
centraciones eficaces a menudo esté basado en la distribu-
ción del agente, es indispensable que haya una eliminación
definitiva de la sustancia por excreción o metabolismo.
Cuanto más rápida y completa sea esta eliminación, el agen-
te será más manejable: las concentraciones residuales suba-
nestésicas pueden interferir con los analgésicos administra-
dos en la sala de recuperación; cuanto más se prolonga la
administración (sedación en reanimación), más preponde-
rante se hace la influencia de la eliminación.
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sufentanilo
Porcentaje del pico de concentración
fentanilo
de morfínico en el sitio de acción
alfentanilo
remifentanilo
Número de minutos a partir de la inyección del bolo
1 Retraso de acción comparado para diferentes morfínicos [19].
Excreción urinaria
La mayoría de los agentes anestésicos son muy liposolubles.
Las moléculas liposolubles filtradas por los glomérulos son
reabsorbidas inmediatamente por los túbulos y no son
excretadas. Son sus metabolitos, más hidrosolubles, los que
son excretados por los riñones. Sin embargo, ciertos rela-
jantes musculares (galamina, pancuronio, rocuronio, etc.)
son excretados, al menos en parte, por los riñones en esta-
do natural [40].
Excreción biliar
El hígado elimina cierto número de moléculas polares sin
alterarlas. En anestesia, este fenómeno parece afectar sobre
todo a ciertos curares no despolarizantes (vecuronio, rocu-
ronio, etc.). El hígado excreta en la bilis cierto número de
metabolitos que ha conjugado previamente. Las bacterias
intestinales producen una hialuronidasa que restituye a
estas moléculas su forma original. Entonces son reabsorbi-
das: sufren un ciclo enterohepático que puede enlentecer
mucho su eliminación definitiva.
Metabolismo de los agentes
El organismo sólo puede excretar las moléculas hidrosolu-
bles. Por tanto, el metabolismo tiende a hacer hidrosolu-
bles, y por tanto excretables, a los compuestos liposolubles.
El metabolismo de los medicamentos abarca dos grandes
vías: las reacciones denominadas de fase I (oxidación,
reducción e hidrólisis) y las llamadas de fase II (acetilación
y conjugación). El principal órgano del metabolismo es el
hígado, aunque el papel de algunos tejidos (pulmón, riñón,
tubo digestivo, etc.) no es despreciable. El aclaramiento
hepático de un compuesto (ClH) se puede expresar
mediante la siguiente fórmula:
ClH = QHX E = QHX ([Cli] / [QH + Cli])
donde E representa el coeficiente de extracción hepática,
QH el flujo sanguíneo hepático y Cli el aclaramiento intrín-
seco (medida de la actividad enzimática).
Cuando el coeficiente E de extracción hepática es aproxi-
madamente 1, se ve que la eliminación hepática del com-
puesto depende directamente del flujo sanguíneo hepático.
Por el contrario, cuando el coeficiente E es muy bajo, Cli es
pequeño frente a QH, el factor ([Cli] / [QH + Cli] se acerca
a Cli / QH, y ClH ~ QH x [Cli / QH] difiere poco de Cli. En
el caso de los agentes con bajo coeficiente de extracción
hepática, el aclaramiento es independiente del flujo y
depende mucho de la capacidad metabólica del hígado. Por
supuesto, existe toda una serie de agentes con coeficiente de
extracción intermedio (por ejemplo, el midazolam). Se pue-
den clasificar estos agentes en función de su coeficiente de
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extracción hepática y de su unión proteica [7] (fig. 2). En el
triángulo de Blaschke, los agentes se colocan primero de
abajo hacia arriba según su coeficiente de extracción hepá-
tica; arriba, para las moléculas fuertemente extraídas cuyo
aclaramiento depende del flujo, la unión proteica tiene
poco interés para la eliminación: el hígado es capaz de des-
plazar las moléculas de su lugar de unión y se dice que el
aclaramiento es no restrictivo. Abajo, por el contrario, la
débil extracción hepática puede deberse a la capacidad
enzimática limitada o bien a una unión proteica que la afi-
nidad por las enzimas hepáticas no puede romper por ser
demasiado débil, lo que conduce a una nueva distinción
entre los agentes con aclaramiento restrictivo y aquellos
cuyo aclaramiento está limitado por la capacidad metabóli-
ca. Así, según el lugar del agente en el triángulo de Blas-
chke, el aclaramiento es denominado dependiente del
flujo, dependiente de la actividad enzimática o restrictivo.
Reacciones de fase I
Las reacciones de fase I están encaminadas a hacer las molé-
culas más polares, ocasionalmente fragmentándolas. Son
las siguientes:
— hidrólisis por esterasas plasmáticas e hísticas: esta vía meta-
bólica es interesante porque permite una eliminación gran-
de y rápida. Si bien existen deficiencias de esterasas plas-
máticas [5] (que transforman, por ejemplo, la succinilcolina
o el mivacurio), no hay déficits de esterasas tisulares (que
transforman el esmolol o el remifentanilo). Se trata de una
vía metabólica muy potente, que hace que el aclaramiento
de estos compuestos sea prácticamente independiente de
las grandes modificaciones fisiológicas o patológicas estu-
diadas habitualmente (envejecimiento, insuficiencia hepá-
tica o renal, etc.);
— oxidación: el hígado dispone de un gran número de enzi-
mas oxidativas que se encuentran en las fracciones microso-
males de homogeneizados celulares. El grupo más importan-
te absorbe la luz a la longitud de onda de 450 nm, razón por
la cual se denomina a estas enzimas citocromos P450. Son
capaces, no sólo de adaptarse a las necesidades del organis-
mo, sino también de responder de forma selectiva, en fun-
ción del estímulo. Así, cada individuo posee un sistema de
citocromos P450 específicos en función de su patrimonio
genético, sexo, modo de vida y su consumo de medicamen-
tos. Ciertos agentes, como los barbitúricos, pueden aumentar
la actividad de todos los citocromos P450: son inductores
enzimáticos. Otros, al contrario (propranolol, halogenados,
propofol, etc.), reducen esta actividad: son inhibidores enzi-
máticos. Ciertos citocromos P450 son especialmente impor-
tantes para los agentes anestésicos: por ejemplo, el citocromo
P450 3A4, que metaboliza al alfentanilo [33], al midazolam, a
la ciclosporina, etc. Los agentes así oxidados tienen en gene-
ral un coeficiente de extracción hepática bajo o intermedio:
su aclaramiento depende del aclaramiento intrínseco;
— reducción: el hígado tiene también posibilidades de
reducción. Estas vías metabólicas pueden ser solicitadas de
forma normal (nitrorreducción del flunitrazepam) o en cir-
cunstancias excepcionales (metabolismo anaerobio del
halotano).
Reacciones de fase II
Las reacciones de fase II son reacciones de síntesis: el com-
puesto obtenido es más pesado que el inicial. Las reaccio-
nes de fase II más importantes son las reacciones de conju-
gación (glucuroconjugación o sulfoconjugación). Existen
muchos ejemplos: la morfina, el fentanilo, el propofol, etc.
Los conjugados de peso molecular inferior a 300 son en
general eliminados por el riñón y los otros por la bilis. Las
reacciones de conjugación no se limitan al hígado. La
extracción hepática de los compuestos conjugados es eleva-
da, y su aclaramiento depende del flujo sanguíneo.
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
Aclaramiento limitado Coeficiente
por el flujo de extracción
hepática
PR
1 razepam se convierte en diazepam.
E
L
K F
0,75
MO
0,50
MD
0,25
AT AL
V T
P D 0 co, la ventilación alveolar y el coeficiente de extracción pul-
0 25 50 75 100
Aclaramiento limitado Uniones Aclaramiento
por la capacidad proteicas restrictivo
enzimática
2 Triángulo de Blaschke (según [7]). Todos los agentes se pueden
colocar en este triángulo, que relaciona el coeficiente de ex-
tracción hepática con la unión proteica. Ejemplos: AL, alfentanilo;
AT, atracurio; D, diazepam; E, etomidato; F, fentanilo; K, ketami-
na; l, lidocaína; MO, morfina; MD, midazolam; P, pancuronio;
PR, propofol; T, tiopental; V, vecuronio.
Metabolismo extrahepático
Siempre se ha admitido que el metabolismo de ciertos agen-
tes (por ejemplo los que son degradados por las esterasas)
tenía lugar fuera del hígado. La medida del aclaramiento total
de ciertos compuestos intrigaba, ya que parecía superior al
flujo sanguíneo hepático. La llegada de los transplantes hepá-
ticos, con su fase anhepática, comprendida entre el aislamien-
to del hígado enfermo y el injerto, ha permitido demostrar sin
ambigüedad la existencia del metabolismo extrahepático de
cierto número de sustancias. Si bien esta demostración no ha
sido una sorpresa para los compuestos glucuroconjugados,
como el propofol [64], la puesta en evidencia de oxidaciones
extrahepáticas como la del midazolam era más inesperada
[46]. El hígado sigue siendo, no obstante, el principal órgano
del metabolismo, y todavía hay que evaluar el papel de estas
vías accesorias en el sujeto con hígado sano.
Metabolitos activos
El objetivo del metabolismo no es inactivar las sustancias,
sino hacerlas excretables. Cierto número de metabolitos
pueden tener también una actividad farmacológica, en oca-
siones significativa. Las propiedades farmacológicas del
metabolito pueden ser semejantes a las del compuesto ini-
cial (desmetildiazepam, 4-OH midazolam, morfina-6-glucu-
rónido, 3-OH-pancuronio, etc.), pero con una eliminación
diferente: así, los considerables retrasos en el despertar
observados tras detener una administración prolongada de
diazepam, han sido atribuidos a la acumulación del desme-
tildiazepam, cuya eliminación es más lenta que la del diaze-
pam, mientras que, por el contrario, la eliminación del 4-
OH midazolam es más rápida que la del midazolam. La acti-
vidad farmacológica del metabolito puede ser muy diferen-
te de la del compuesto inicial: es el caso, por ejemplo, de la
laudanosina, metabolito del atracurio y excitante del SNC,
o del metanol formado a partir del esmolol. En ocasiones el
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metabolismo es necesario para la plena expresión de la
actividad de la molécula: se habla entonces de profármaco:
la diacetilmorfina (heroína) se convierte en morfina; el clo-
Eliminación pulmonar
Es la vía de eliminación preferente de los gases y los agen-
tes volátiles. Al cesar la administración de un agente volátil,
el proceso de difusión se invierte por la inversión del gra-
diente de concentración, y la concentración alveolar dismi-
nuye tanto más rápido cuanto menor sea la cantidad del
agente a eliminar, es decir, cuanto menos agente esté distri-
buido en la periferia (cuanto más liposoluble es el agente y
más ha durado la administración a una concentración ele-
vada, más se retarda la eliminación). El pulmón es un órga-
no de eliminación muy potente, en la medida en que es
atravesado, en cada paso, por todo el gasto cardíaco (fren-
te al 30 %, aproximadamente, del hígado). En 1963,
Severinghaus [57] estableció la relación entre el gasto cardía-
monar de un agente volátil: si λ es el coeficiente de solubi-
lidad sangre/gas del agente, Q el gasto cardíaco y VA la ven-
tilación alveolar, el coeficiente de extracción CE correspon-
de a la fórmula:
CE = VA / (Qλ + VA). El aclaramiento Clp = Q x CE =
Q VA / (Qλ + VA) = VA / (λ + VA / Q).
El aclaramiento pulmonar de estos agentes es por tanto
eminentemente variable. Depende mucho del gasto cardía-
co y de la ventilación alveolar. Al final de una intervención,
es posible incrementarlo artificialmente mediante una
hiperventilación, pero en pacientes con ventilación espon-
tánea estará muy disminuida por la hipoventilación conse-
cutiva al efecto residual de los agentes, en particular de los
morfínicos o los curares.
Factores de variación
Edad, sexo, modulaciones farmacogenéticas
Edad: anciano
La distribución de los productos a menudo está profunda-
mente modificada por el envejecimiento. Uno de los facto-
res más importantes es la liposolubilidad de los agentes. El
envejecimiento se acompaña de una disminución de la
masa muscular y el agua corporal total a favor del tejido adi-
poso [44]. Este efecto es más marcado en el hombre que en
la mujer. Así, los agentes muy liposolubles (diazepam, mida-
zolam) tienen un mayor volumen de distribución en equili-
brio en el anciano [34, 55], lo que tiende a disminuir su con-
centración plasmática y a retrasar su eliminación. A la inver-
sa, otros agentes menos lipofílicos (morfina) tienen un
volumen de distribución menor en los sujetos de edad avan-
zada [45], reflejado por una eliminación más rápida. La
«sensibilidad» mayor de los ancianos a ciertas sustancias,
que desde mucho tiempo atrás condujo a reducir la poso-
logía, se ha atribuido en ocasiones a una disminución del
volumen del compartimiento central (compartimiento vas-
cular cuyo volumen disminuye con la edad y sufre una pér-
dida del 20 al 30 % después de los 75 años, y órganos rica-
mente vascularizados). Esto se refleja en una concentración
plasmática inicial más intensa y por tanto en un efecto far-
macológico mayor para una misma dosis. Es el caso, por
ejemplo, del tiopental [29] o del etomidato [2]. En los ancia-
nos, una unión a las proteínas plasmáticas menor puede ser
responsable de un efecto farmacológico más intenso a dosis
iguales. La albuminemia tiende a disminuir en los ancianos.
página 5
Esto tiene como consecuencia una menor unión proteica de
los ácidos débiles y por tanto un aumento de su fracción
libre, activa y accesible a la degradación [66]. Por el contra-
rio, parece que la proporción de α1-glucoproteína ácida,
que une las moléculas básicas, aumenta con la edad, lo que
limita de forma significativa la fracción libre de estos agen-
tes (por ejemplo, lidocaína, propranolol [1, 47]). El tamaño
del hígado adulto disminuye con la edad. Hasta los 50 años
aproximadamente, el hígado representa una fracción rela-
tivamente constante (2,5 %) del peso corporal. A partir de
los 50 años, esta proporción disminuye progresivamente
para no ser más que del 1,6 % a los 90 años [24]. El flujo san-
guíneo hepático disminuye en la edad adulta del 0,3 al 1,5 %
por año. Así, el flujo sanguíneo hepático de un sujeto de
65 años ha perdido como media el 40 % en relación con su
valor cuando la misma persona tenía 25 años [36]. Este hecho
va a modificar directamente el aclaramiento de agentes con
gran coeficiente de extracción hepática (etomidato, ketami-
na, flumazenilo, morfina, fentanilo, naloxona, buprenorfina,
lidocaína, etc.), cuya vida media de eliminación estará pro-
longada por tanto en los sujetos de edad avanzada. El aclara-
miento del etomidato varía de 1 500 ml.min-1 aproximada-
mente en los sujetos menores de 65 años a unos 980 ml.min-1
en los mayores de 65 años, y la vida media de eliminación
pasa de 5 a 8 horas [2]. Los resultados de la mayoría de los
estudios coinciden en demostrar que la edad no modifica la
capacidad metabólica del hígado cuando se ponen en juego
las reacciones de la fase II. Las alteraciones eventuales en
función de la edad de las reacciones de la fase I son mucho
más controvertidas. La antipirina es un agente con bajo coe-
ficiente de extracción hepática, muy poco unido a las pro-
teínas plasmáticas. Su aclaramiento sistémico, por tanto, es
un buen reflejo del aclaramiento intrínseco de su fracción
libre. Ésta puede servir para calcular la capacidad metabó-
lica del hígado. Ahora bien, aunque para algunos autores el
aclaramiento de antipirina disminuye con la edad [35], este
resultado es discutido por otros que destacan que factores
independientes de la edad, como el tabaquismo o el estilo
de vida (sedentarismo, hábitos alimenticios), modifican
mucho más el aclaramiento de antipirina que el envejeci-
miento considerado aisladamente [36]. Por otro lado, no
todas las vías metabólicas de la fase I son afectadas del
mismo modo: el aclaramiento intrínseco del flunitrazepam
nitrorreducido, o del fentanilo [60], que sufre una N-deal-
quilación, no son modificados por la edad; por el contrario,
el aclaramiento del midazolam, que es hidroxilado, es más
bajo en los ancianos [55].
El flujo sanguíneo renal disminuye poco a poco con la
edad, y este fenómeno se acompaña de una pérdida pro-
gresiva de los glomérulos funcionales. En consecuencia, la
velocidad de filtración glomerular se reduce, lo que limita
la capacidad de eliminación renal de los medicamentos o
de sus metabolitos. Las fórmulas siguientes permiten un cál-
culo de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en fun-
ción de la edad y la creatininemia (Creat):
en el hombre: VFG = ([140 – edad] x peso) / (Creat x 0,8)
en la mujer: VFG = 0,85 x ([140 – edad] x peso) / (Creat x
0,8)
Las unidades son: VFG: ml.min-1; edad: años; peso: kg;
Creat: µmol.l-1.
Edad: niño
La farmacocinética de los medicamentos es diferente en el
niño que en el adulto. No obstante, esta población es muy
poco homogénea, y si bien se puede considerar a los niños
mayores de 3 años como adultos pequeños y calcular la
mayoría de las variables farmacocinéticas simplemente en
función del peso, los problemas que plantean los recién
nacidos son específicos.
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Modificaciones farmacocinéticas en el recién nacido
El organismo del recién nacido está compuesto principal-
mente por agua: 88 % en comparación con el 60 % del
adulto [23]. Este agua es primero extracelular (45 % en el
recién nacido a término frente al 26 % a partir del año).
Algunos órganos (cerebro, hígado, riñón, etc.) son propor-
cionalmente mayores en el recién nacido, mientras que los
músculos o la grasa están menos representados. La piel,
fina, absorbe fácilmente muchas sustancias. Las uniones
proteicas están alteradas pues no sólo la concentración de
proteínas de sostén se disminuye, sino que estas proteínas
son diferentes de las del adulto [41]. Por último, numerosos
sistemas enzimáticos son inmaduros en el nacimiento: las
concentraciones de colinesterasas son pequeñas, la activi-
dad de los citocromos P450 y de otras enzimas microsoma-
les se reduce a la mitad en relación con los adultos. Estas
enzimas, sin embargo, son susceptibles de inducción, y su
actividad puede ser muy modificada por los tratamientos
recibidos por la madre durante el embarazo. La glucuro-
conjugación es, por lo general, poco funcional mientras
que la sulfoconjugación es eficaz antes. Todo esto, junto a
una variación muy rápida de los sistemas y a la importancia
fundamental de la edad gestacional, hace que el metabolis-
mo sea esencialmente imprevisible, pero, en general, lento
en esta población.
Sexo
La composición del organismo es diferente en los hombres
y las mujeres, sobre todo en los adultos jóvenes. Los agentes
hidrosolubles tienen un volumen de distribución mayor en
los hombres, mientras que los agentes liposolubles tienen
un volumen de distribución mayor en las mujeres. Estas
diferencias tienden a desaparecer con la edad. Igualmente,
la capacidad metabólica del hígado puede ser diferente
debido al medio hormonal, el tipo de vida, e incluso a una
herencia genética diferente. Sin embargo, las diferencias
ligadas al sexo en la farmacocinética de la mayoría de los
agentes utilizados en anestesia siguen siendo marginales y
sólo pueden constituir un factor de variabilidad completa-
mente accesorio.
Modulaciones farmacogenéticas
El metabolismo de los xenobióticos (moléculas extrañas al
organismo) está influido frecuentemente por el patrimonio
enzimático. Entre los ejemplos familiares a los anestesiólo-
gos, se pueden citar:
— los déficits congénitos de seudocolinesterasas, que en-
lentecen la eliminación de la succinilcolina y del mivacurio
(4 % de heterocigotos, 1/2 800 homocigotos para la varia-
ción genética más frecuente);
— los acetiladores lentos (5 al 80 % de sujetos según el ori-
gen étnico) que metabolizan más lentamente la isoniacida
o el nitrazepam;
— las modulaciones farmacogenéticas de los citocromos
P450, que explican el lento aclaramiento del alfentanilo en
el 10 % de la población aproximadamente.
Embarazo
Las modificaciones farmacocinéticas más importantes
observadas en el curso del embarazo aparecen en los últi-
mos meses: el aumento del gasto cardíaco y de la ventila-
ción minuto aceleran la captación y la eliminación de los
agentes administrados por vía pulmonar. Las modificacio-
nes de la composición del organismo (aumento del 50 %
del volumen vascular y de unos 8 l del agua total; aumento
de 3 a 4 kg de grasa al final del embarazo) alteran los volú-
menes de distribución. La velocidad de filtración glomerular
está aumentada. Estos efectos son acentuados por la hipoal-
buminemia habitual que aumenta la fracción libre de los áci-
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
dos débiles. Estas variaciones están exacerbadas en los emba-
razos patológicos con hipoalbuminemia marcada o síndrome
inflamatorio (aumento de la α1-glucoproteína ácida) [17].
La barrera placentaria evoluciona en el embarazo hasta
formar una membrana única bastante semejante a la «ba-
rrera hematoencefálica». Deja pasar las moléculas liposolu-
bles o muy pequeñas y retiene las moléculas grandes o las
polares. Como siempre, sólo la fracción libre es difundible,
y el gradiente de concentración, motor de la difusión,
dependerá de las fracciones libres a uno y otro lado de la
placenta, teniendo en cuenta que la unión proteica de los
agentes puede ser muy diferente en la sangre fetal y en la
sangre materna.
Obesidad
Las concentraciones de α1-glucoproteína ácida pueden
doblarse en el sujeto obeso en comparación con las obser-
vadas en personas con peso normal [68]. Esto produce una
disminución de la fracción libre, activa, de los agentes que
son bases débiles que se unen a esta proteína. La obesidad
se acompaña por regla general de un aumento de los volú-
menes de distribución, cualquiera sea la sustancia conside-
rada. Las modificaciones de los volúmenes de distribución
inducidas por la obesidad son multifactoriales, siendo uno
de estos factores, por supuesto, el aumento de la masa
grasa. Sin embargo, la obesidad se acompaña igualmente
de un aumento del volumen sanguíneo y del tamaño de los
órganos principales, que puede ser el origen de un aumen-
to del volumen del compartimiento central [43]. El incre-
mento de la masa grasa tiene como resultado un aumento
del volumen sanguíneo que puede repercutir en la distri-
bución de los agentes hidrosolubles, así como en la de los
liposolubles. Sin embargo, estos últimos ven particularmen-
te alterada su distribución, proporcionalmente a su lipofi-
lia. Así, en los agentes muy liposolubles (midazolam, diaze-
pam, tiopental, etc.), el aumento del volumen de distribu-
ción en equilibrio (Vss) se mantiene significativamente más
elevado en los sujetos obesos, incluso si se expresa por kilo
de peso. Para otras sustancias (el propofol, por ejemplo), el
Vss aumenta proporcionalmente al peso del cuerpo. El acla-
ramiento de eliminación de los compuestos es, en sí mismo,
modificado variablemente por la obesidad: el aclaramiento
de la lidocaína, que sigue estrechamente el flujo sanguíneo
hepático, no está modificado y nada permite decir que el
flujo sanguíneo funcional del hígado esté aumentado en
esta situación, incluso aunque el tamaño del hígado sea, en
general, mayor. La infiltración grasa del parénquima puede
interferir con las funciones hepatocitarias, incluso si el
«balance hepático» habitual es normal. Así, el aclaramiento
de los compuestos que sufren una reacción de fase I la
mayoría de las veces no está alterado, así como el de los
compuestos acetilados. Por el contrario, el aclaramiento de
los compuestos glucuroconjugados y sulfoconjugados está
aumentado en la mayoría de los casos. Todavía se descono-
ce la parte del metabolismo extrahepático en este aumento.
El tamaño de los riñones, como el de la mayoría de los
demás órganos, está aumentado en el obeso [43]; la veloci-
dad de filtración glomerular también [61], al igual que la
secreción tubular. Este aumento desaparece con la cura de
la obesidad [62]. En consecuencia, el aclaramiento de los
agentes eliminados por filtración glomerular (vancomicina,
aminoglucósidos) está aumentado en el obeso. Asimismo,
parece que la extracción tubular de las sustancias está acre-
centada. Proporcionalmente sería incluso mayor que la fil-
tración glomerular [8].
36-304-A-10
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal disminuye el aclaramiento de los
agentes eliminados por el riñón, lo que en anestesia con-
cierne sobre todo a los metabolitos. Cuando la eliminación
de un agente utilizado en anestesia implica una gran parti-
cipación renal (pancuronio, por ejemplo [40]), existe siem-
pre en la misma clase farmacológica una solución de susti-
tución (atracurio, etc.). La retención de metabolitos conju-
gados puede tener una influencia directa si son activos
(morfina) o favorecer el reciclado enterohepático. La
influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética
de las sustancias utilizadas en anestesia pasa sobre todo por
las modificaciones de la unión a proteínas (diazepam, mida-
zolam, etc.): la hipoalbuminemia es habitual, se asocia a
una mayor competición por los sitios de unión por reten-
ción de moléculas diversas, y a alteraciones, todavía mal
comprendidas, de estos mismos sitios de unión. De ello
resulta un aumento de la fracción libre del medicamento
que se traduce en una mayor «sensibilidad» a estos agentes
y en un aumento del volumen de distribución en equilibrio
del agente en conjunto, mientras que el aclaramiento y el
Vss de la fracción libre permanecen inalterados [65].
Hepatopatías
Las patologías hepáticas se acompañan por lo general de
una reducción del aclaramiento hepático de los agentes,
pero las razones de esta reducción varían según el agente
considerado. Las patologías hepáticas se pueden dividir, en
líneas generales, en tres grupos: la cirrosis, la insuficiencia
hepática y la ictericia obstructiva.
Cirrosis
La cirrosis se manifiesta primero por una disminución del
flujo sanguíneo funcional hepático por fibrosis de los espa-
cios portales. Esta reducción del flujo va a implicar, natural-
mente, una reducción del aclaramiento de los agentes con
gran coeficiente de extracción hepática (etomidato, fentani-
lo, etc.) mientras que el aclaramiento de las sustancias con
coeficiente de extracción hepática baja permanece inaltera-
do. La hipoalbuminemia habitual se traduce por un aumen-
to de la fracción libre y de los volúmenes de distribución; el
volumen del compartimiento central puede estar afectado de
forma diferente según el grado de retención hidrosalina o de
hipovolemia relativa. Los mecanismos enzimáticos de desto-
xificación, relativamente fuertes, sólo se afectan significativa-
mente en fases tardías de la evolución de la enfermedad. Hay
que resaltar que los registros habituales de la función hepáti-
ca no reflejan el estado de las enzimas del metabolismo hepá-
tico. El desarrollo de redes anastomóticas porto-cava reduce
el efecto de primer paso hepático de los agentes administra-
dos por vía oral, estableciendo un cortocircuito hepático. Por
último, la disminución de las reacciones de síntesis produce
déficits enzimáticos extrahepáticos, por ejemplo, un déficit
de pseudocolinesterasas.
Insuficiencia hepática
En el curso de la insuficiencia hepática aguda infecciosa o
tóxica, el flujo sanguíneo hepático es normal o está aumen-
tado. Las enzimas más fuertes son las de las reacciones de
fase II (acetilación, conjugación) y los metabolismos más
afectados son los de las sustancias con bajo coeficiente de
extracción hepática.
Ictericia obstructiva
La ictericia obstructiva disminuye el aclaramiento de los
agentes eliminados por la bilis. Produce, igualmente, la
retención de metabolitos glucuroconjugados. La presencia
en plasma de sales biliares en gran cantidad puede entor-
página 7
pecer igualmente la captación de ciertos agentes (pancuro-
nio, vecuronio) por los hepatocitos.
Insuficiencia cardíaca
La disminución del gasto cardíaco reduce los intercambios
y retarda la transferencia de los agentes hacia sus sitios de
acción. La distribución hacia los tejidos mal perfundidos
está reducida y, en consecuencia, la concentración plasmá-
tica de las sustancias se puede encontrar inhabitualmente
elevada para una misma dosis. El flujo sanguíneo hepático
está reducido, así como el aclaramiento de los agentes con
coeficiente de extracción hepática elevado.
Hipovolemia
En el sujeto hipovolémico, la circulación cerebral se man-
tiene normal a expensas de otros sectores del organismo.
Tras una administración en bolo, la concentración cerebral
inicial del agente será mayor que normalmente, debido a la
dilución en un volumen menor: el efecto farmacológico
estará aumentado. La disminución del flujo sanguíneo
hepático se manifiesta por una reducción del aclaramiento
de los agentes con coeficiente de extracción elevado.
Tóxicos: alcohol, tabaco
El tabaco (y la marihuana) aumenta la actividad de los cito-
cromos P450. La influencia de este factor en la práctica clí-
nica es difícil de apreciar (importancia del tabaquismo pasi-
vo y de la polución urbana; asociación frecuente al taba-
quismo grave de una impregnación alcohólica) y probable-
mente en relación a otros factores.
El alcohol induce igualmente los citocromos P450. No obs-
tante, el etanol entra en competición con otras sustancias
por los lugares de unión enzimáticos, de manera que el
aumento de la actividad no es perceptible sino en ausencia
de alcohol. Sin embargo, se pueden ver todas las fases de
función de las enzimas de destoxificación en el curso de la
intoxicación alcohólica crónica, cuando la hiperactividad
enzimática deja paso progresivamente a la esteatosis y des-
pués a la cirrosis. La desnutrición proteica, la amiotrofia y las
deficiencias de vitaminas complican todavía más el cuadro.
Análisis farmacocinético
El interés en la práctica clínica de la farmacocinética des-
criptiva tal como acaba de recordarse es el de explicar la ciné-
tica de acción de los productos con sus variaciones y el de
definir los mejores esquemas posológicos posibles en función
de las asociaciones medicamentosas, del terreno y de la natu-
raleza de la intervención prevista. Para esto, hace falta con-
vertir las nociones generales en concentraciones y después
en dosis. En el hombre prácticamente sólo se dispone de las
muestras sanguíneas y urinarias, de la medida de algunos
efectos farmacodinámicos (electroencefalograma [EEG],
monitorización de la curarización) y de técnicas analíticas de
dosificación de los medicamentos.
Perfeccionamiento de las técnicas
de dosificación de los medicamentos,
factor de mejor análisis farmacocinético
El análisis farmacocinético cuantitativo es completamente
dependiente de la medida de las concentraciones de medi-
camentos. Esta medida no siempre es fácil, y los progresos
de la farmacocinética han estado unidos a la mejora de las
técnicas de separación y de dosificación de los agentes en
los líquidos biológicos (cromatografía, métodos inmunoen-
zimáticos, utilización de isótopos radiactivos, etc.). Por
ejemplo, la descomposición de una curva de disminución
plasmática puede detenerse en dos exponenciales si la téc-
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nica de dosificación, poco sensible, no permite detectar las
concentraciones residuales que corresponden a una tercera
exponencial. El perfeccionamiento de la sensibiliad de las
dosificaciones de ciertas sustancias ha permitido un mejor
análisis de su eliminación: las primeras publicaciones des-
cribían un modelo de dos compartimientos, después apare-
ció un tercer compartimiento con el transcurso del tiempo.
Sólo las técnicas radioinmunológicas muy sensibles permi-
ten medir las concentraciones de ciertos agentes muy
potentes (sufentanilo). El perfeccionamiento de las técni-
cas de separación ha permitido en ocasiones discriminar el
compuesto natural de sus metabolitos (morfina).
La medida extemporánea de las concentraciones de halo-
genados en las mezclas gaseosas ha transformado la admi-
nistración de estos agentes y ha mejorado considerable-
mente la seguridad de los pacientes durante su utilización.
Las técnicas de química seca permitirán, en un futuro próxi-
mo, obtener un cálculo muy rápido de la concentración plas-
mática de ciertos agentes con índice terapéutico estrecho
(lidocaína, por ejemplo) para guiar su administración, bien
en perfusión según peso o mejor en perfusión con objetivo
de concentración (véase más adelante) con adaptación baye-
siana en las situaciones donde la farmacocinética puede estar
alterada (por ejemplo, insuficiencia circulatoria).
Análisis compartimental.
Modelos farmacocinéticos
Descomposición de la curva de disminución
de las concentraciones plasmáticas tras
una dosis única
La administración intravenosa de una dosis única de medi-
camento genera en la sangre una concentración cuyo valor
disminuye en el transcurso del tiempo. La curva de dismi-
nución de las concentraciones plasmáticas tras una dosis
única siempre se puede descomponer en una suma de n
exponenciales de forma:
C (t) = D. ∑n Ai · e-it
i=1
donde C (t) representa la concentración en el tiempo t y D
la dosis administrada. Esta ecuación es la primera represen-
tación del «modelo» farmacocinético.
La construcción de modelos farmacocinéticos representa
un compromiso entre una descripción precisa de los datos
y un tratamiento matemático viable. A menudo la adición
de otras exponenciales al modelo (el aumento de n) per-
mite describir mejor los datos. Sin embargo, el hecho de
añadir exponenciales disminuye generalmente la fiabilidad
de la estimación de cada coeficiente y de cada exponente y
aumenta considerablemente la carga matemática que
representan estos modelos. Por esto, la mayoría de ellos se
limitan a dos o tres exponenciales.
El modelo farmacocinético antes representado tiene algu-
nas características útiles que explican su popularidad per-
sistente en el análisis farmacocinético.
En la zona terapéutica, la inmensa mayoría de los agentes,
y en cualquier caso todos los que se utilizan en anestesia,
responden al principio de linealidad: si se dobla la dosis, se
dobla la concentración. Se considera la ecuación anterior
para dos valores de D (el aporte de producto), siendo una
exactamente el doble de la otra. La ecuación predice que C
(t) será dos veces más elevada si el aporte es dos veces
mayor: el modelo sigue también el principio de linealidad.
Generalmente, la linealidad implica que el sistema se com-
porta siguiendo el teorema de superposición. Este teorema
estipula que la respuesta de un sistema lineal que tenga
aportes múltiples se puede calcular determinando la res-
puesta de cada aporte individual y haciendo la suma de las
respuestas elementales para obtener la respuesta total. En
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
otras palabras, cuando un organismo trata cada dosis ele-
mental del agente según una disminución poliexponencial
en el tiempo, la evolución de cada dosis elemental no influ-
ye en la evolución de las otras.
Otra razón por la que estos modelos siguen siendo tan popu-
lares es que pueden ser transformados matemáticamente de
la forma poliexponencial expuesta más atrás, considerada
como poco expresiva, a una forma compartimental, que se
puede aprehender más intuitivamente y de la que se propo-
nen dos esquematizaciones en la figura 3. El organismo se
considera frente a un medicamento determinado como un
conjunto de compartimientos en cada uno de los cuales el
medicamento implicado se encuentra, en cada instante, a
una concentración uniforme (fig. 3A). El producto circula
desde el compartimiento central hacia los compartimientos
periféricos y vuelve por difusión pasiva a través de un gra-
diente de concentración, a una velocidad que depende de
una constante de transferencia denominada, por conven-
ción, k1n para las transferencias desde el compartimiento
central (1) hacia el compartimiento periférico (n) y kn1 para
el retorno desde el compartimiento n hasta el comparti-
miento central. Como postulado, la eliminación definitiva se
hace a partir del compartimiento central según una constan-
te de transferencia llamada k10 (1 = compartimiento central,
0 = exterior). La concentración en cada compartimiento dis-
minuye de forma monoexponencial en función del tiempo,
y es posible construir a partir de la ecuación poliexponencial
una representación de la evolución del agente en el organis-
mo, denominada modelo de n compartimientos. Estos com-
partimientos pueden ser representados igualmente por un
sistema de cubetas y tubos denominado modelo hidráulico
(fig. 3B) donde las transferencias entre compartimientos
están representadas por los aclaramientos sistémicos (Cl1) e
intercompartimentales (Cl2, Cl3). Existe una relación mate-
mática, que no se detallará, entre las constantes de la ecua-
ción y las microconstantes (constantes de transferencia entre
los compartimientos) de los modelos compartimentales, del
mismo modo que existe una relación matemática entre las
microconstantes y las macroconstantes que son los aclara-
mientos (sistémico e intercompartimentales rápido y lento)
o los volúmenes de distribución (central y periféricos de
equilibrio rápido y lento), parámetros fundamentales del
modelo compartimental.
A estos compartimientos teóricos se les han asociado reali-
dades fisiológicas: el compartimiento central (comparti-
miento 1) representa el volumen de distribución casi ins-
tantáneo y comprende la fracción sanguínea de mezcla
rápida y la captación pulmonar de primer paso; los com-
partimientos periféricos están compuestos por tejidos y
órganos en los que la cinética y la importancia de la acu-
mulación (o de la disipación) del agente son diferentes a las
del compartimiento central. En el modelo tricompartimen-
tal, los dos compartimientos periféricos pueden correspon-
der en líneas generales a los tejidos esplácnicos y a los mús-
culos (equilibrio rápido) y al tejido adiposo (equilibrio
lento). La suma de los volúmenes de los compartimientos
es el volumen aparente de distribución en equilibrio (Vss).
Es la constante de proporcionalidad que relaciona la con-
centración plasmática del agente en equilibrio con la canti-
dad total del agente presente entonces en el organismo.
A pesar de la connotación «fisiológica» dada a los modelos
compartimentales, es importante darse cuenta de que no son
más que transformaciones matemáticas de las funciones
poliexponenciales descritas antes y calculadas enteramente a
partir de concentraciones plasmáticas observadas. En conse-
cuencia, la interpretación fisiológica de los volúmenes y los
aclaramientos, a excepción quizás del aclaramiento sistémico
36-304-A-10
y del Vss (que pueden calcularse independientemente de los
modelos; véase más adelante), es pura especulación.
Farmacocinética de población
En la práctica, el establecimiento de la ecuación inicial para
un agente dado se hace buscando la curva poliexponencial
estadísticamente más próxima a la curva experimental obte-
nida tras la administración de una dosis única. Esta estima-
ción es tanto más precisa y fiable cuanto mayor sea el núme-
ro de puntos (de muestras). Ahora bien, lo que se busca en
general son los parámetros farmacocinéticos medios que des-
criben a una población dada. En consecuencia, los resultados
de varios sujetos deberán ser confrontados para definir las
variables farmacocinéticas medias, pero lo laborioso de estos
protocolos y el número de muestras necesarias limitan rápi-
damente el número de sujetos implicados. Por otro lado, con
este enfoque, las imprecisiones estadísticas observadas en
uno o varios sujetos ya no se tienen en cuenta para el cálculo
de los parámetros «medios» que pueden, por tanto, estar pla-
gados de errores. Otro método consiste en reagrupar todos
los datos que provienen de diferentes sujetos (y entonces se
pueden hacer menos muestras por sujeto estudiando más
sujetos) tras haberlos armonizado en función de la dosis reci-
bida, y en hacer un análisis estadístico por regresión global
sobre el conjunto de puntos. Esta técnica, sorprendente-
mente poderosa puesto que se trata de definir los parámetros
medios, se denomina farmacocinética de población [59].
Permite además definir los factores de variación significativos
para una sustancia dada (peso, edad, etc.) y calcular los coe-
ficientes de ponderación correspondientes.
Modelos fisiológicos
Los modelos compartimentales tienen la ventaja de la sim-
plicidad pero, como ya se ha visto, son manipulaciones mate-
máticas que sólo presentan un aspecto muy esquemático del
organismo. A la inversa, un modelo fisiológico consiste en un
conjunto estructural cuya estructura matemática intenta
representar la realidad fisiológica de los diferentes órganos o
tejidos lo más aproximadamente posible [18]. La complejidad
de un modelo fisiológico sólo está limitada por dos factores:
la existencia de datos fiables para los numerosos parámetros
puestos en juego y el poder de cálculo del ordenador dispo-
nible. La construcción de un modelo fisiológico comporta,
esquemáticamente, tres etapas: primero se construye un
modelo fisiológico en animales, midiendo los flujos regiona-
les, los aclaramientos metabólicos, las uniones a proteínas,
etc. Se recoge el mayor número de datos fisiológicos posible
en el hombre (flujos, peso de los órganos, etc.). Asociando al
modelo animal los datos bioquímicos extrapolados al hom-
bre y los datos fisiológicos humanos, se ha elaborado un
modelo fisiológico en el hombre que será perfeccionado a
medida que se vayan adquiriendo nuevos datos. Estos siste-
mas complejos, inaplicables en el día a día, permiten sin
embargo comprender mejor, por ejemplo, la evolución de
los agentes que interfieren con su propia eliminación, ya sea
por los efectos hemodinámicos que inducen o bien por su
propia acción sobre los sistemas enzimáticos que los destru-
yen (propranolol, halotano, etc.). Como integran fácilmente
los datos de evolución en el tiempo de los parámetros, per-
miten igualmente simular situaciones importantes en aneste-
sia y reanimación, como, por ejemplo, la hemorragia aguda
o la insuficiencia visceral.
Aplicación del análisis compartimental a la anestesia
La farmacocinética tradicional, bien adaptada para los tra-
tamientos crónicos, es de poca ayuda para visualizar movi-
mientos muy rápidos de los agentes en el curso de una anes-
página 9
 Dosis
Compartimiento Compartimiento
periférico periférico
rápido lento
Compartimiento
central
A
3 Representaciones del
modelo de tres com-
partimientos
A. Representación
convencional.
B. Modelo «hidráuli-
B co».
tesia. Por tanto, ha sido necesario volver a enfocar la far-
macocinética clínica para adaptarla a la situación tan parti-
cular de la anestesia. Así, ha aparecido un nuevo parámetro:
la vida media aparente o contextual (en inglés, context sensi-
tive half time), que es el tiempo que emplea la concentración
en el sitio de acción para disminuir a la mitad al detener
una perfusión continua a concentración plasmática cons-
tante. Esta vida media, muy dependiente de parámetros de
distribución del agente, aumenta progresivamente, de
forma más o menos importante según el agente, con la
duración de la perfusión [31]. Su estudio en los programas
de simulación ha permitido explicar las diferencias de com-
portamiento de agentes cuya cinética tradicional no es muy
diferente (fentanilo/sufentanilo [fig. 4]).
Los modelos farmacocinéticos tricompartimentales, a partir
de los cuales se calcula la vida media contextual, también
pueden servir:
— para simular un cierto número de situaciones clínicas y,
por lo mismo, para reducir las necesidades en la investiga-
ción en el hombre;
— para reconstituir la evolución de la concentración de un
agente en ciertos casos difíciles (por ejemplo, durante un
peritaje medicolegal) o para partir de esquemas posológi-
cos propuestos en la literatura;
— para crear nuevos esquemas posológicos manuales a
partir de los perfiles de concentración deseados;
— para construir gráficas con curvas de isoconcentración
para guiar las perfusiones manuales;
— para emplear jeringas autoimpulsadas imponiéndoles
un objetivo de concentración más que una velocidad según
la masa (véase más adelante).
Análisis no compartimental
Los postulados y las limitaciones del análisis compartimen-
tal han conducido a buscar formas de análisis más globales,
pero que conduzcan eventualmente a resultados menos car-
gados de error. Con la ayuda de la teoría estadística de los
momentos y del análisis del área que está bajo la curva de
página 10
las concentraciones plasmáticas (AUC, area under the curve)
se pueden calcular algunos parámetros particularmente
importantes: el aclaramiento de eliminación (Cl = dosis /
AUC); el tiempo de permanencia medio (MRT) de una
molécula del agente en el organismo (MRT = ∫ ∞ o C(t)dt/
∫ ∞ o C(t)tdt y el volumen de distribución en equilibrio del
agente, Vss (Vss = Cl x MRT). Los parámetros calculados así
no presumen la estructura del modelo asociado y pueden
ser considerados como verdaderos en cualquier circunstan-
cia. Sin embargo, se debe señalar que el análisis de las cur-
vas «de cero a infinito» implica una extrapolación que será
tanto menor cuanto mayor sea la antelación con que se
hayan tomado las muestras sanguíneas.
Compartimiento en el lugar de acción
Cuando se administra un agente en sangre, el efecto far-
macológico obtenido no es instantáneo (por ejemplo, la
pérdida de conocimiento tras una administración rápida de
tiopental es de varias decenas de segundos), y el efecto
máximo está retardado en relación con el pico de concen-
tración plasmática. Si se postula que el efecto obtenido es
proporcional a la concentración frente a los receptores, es
tentador asimilar la biofase (conjunto de los receptores del
agente y de su entorno inmediato) a un compartimiento
muy pequeño cuyo volumen, despreciable, no interferiría
con el modelo calculado. La evolución de la concentración
en este compartimiento podría entonces ser deducida de la
evolución de la concentración plasmática, siempre que se
postule que no existe desfase en el tiempo (histéresis) entre
la evolución de la concentración en la biofase y el efecto far-
macológico obtenido (fig. 5). Este postulado es importante
ya que, como no se puede calcular la concentración en la
biofase, va a ser necesario definirla en comparación con el
efecto que produce. Para un agente dado, si se conocen los
parámetros tradicionales del modelo (por ejemplo, tricom-
partimental), así como el conjunto de valores posibles del
aclaramiento intercompartimental hacia el compartimiento
en el sitio de acción, se pueden calcular las ecuaciones de
un conjunto de curvas que representan la evolución de la
concentración del agente en la biofase y comparar estas cur-
vas con la curva que representa la evolución media del efec-
to farmacológico. El valor válido del aclaramiento inter-
compartimental será aquel para el cual, por definición, no
hay histéresis entre la curva de concentración del agente y
la curva de evolución del efecto.
La curva que describe la concentración en la biofase en fun-
ción de la intensidad del efecto es, en la gran mayoría de los
casos, una curva sigmoide (ecuación de Hill). Según la
ecuación de Hill, se puede calcular para cada agente, por
regresión, una concentración correspondiente al 50 % del
efecto (CE50). Como las condiciones de unión proteica en
la biofase son desconocidas, esta CE50 representa de hecho
la concentración plasmática que, en equilibrio (cuando
todas las transferencias se anulan), correspondería al
mismo efecto. Sin embargo, el postulado según el cual la
curva de concentración/efecto sigue la ecuación de Hill no
siempre es cierto. Esto ha llevado a la elaboración de for-
mas de cálculo no compartimentales de la CE50 y de la cons-
tante de transferencia ke0 [58]. Estos cálculos valen lo que
vale la medida del efecto. Para los curares, por ejemplo, se
dispone de una medida fiable y reproducible del efecto. La
ke0 de los curares es por tanto un valor consistente. Para los
hipnóticos, todavía debe validarse el parámetro «bueno» de
la medida de la profundidad de la anestesia. Cuando se uti-
lizan los cálculos actuales, basados en el análisis espectral
del EEG, hay que recordar las limitaciones de este análisis
como medida efectiva del efecto hipnótico.
Anestesia
Periodo de disminución del 50 % (min) fentanilo
Duración de perfusión (min)
4 Vida media contextual de los morfínicos [19].
Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas:
la necesidad de investigación farmacodinámica
La mayoría de las tentativas hechas para comprender la
cinética de acción de un agente anestésico se han basado en
un análisis farmacocinético. No obstante, con bastante fre-
cuencia, es indispensable un análisis farmacodinámico: si
un parámetro evoluciona de forma continua (por ejemplo
la depresión del twitch durante la curarización) y si se defi-
ne con precisión cuál es el valor que corresponde a la recu-
peración, la duración de acción del agente es simplemente
el tiempo necesario para que la concentración en el sitio de
acción alcance el valor que corresponde a la recuperación.
Lamentablemente en anestesia muchos parámetros evolu-
cionan de forma binaria y siguen la ley del «todo o nada»:
el paciente está consciente o no. Definir la concentración
sanguínea que corresponde precisamente al efecto farma-
cológico buscado (por ejemplo, la abertura de los ojos) se
hace aleatorio. No puede basarse en la evolución del pará-
metro en el paciente estudiado, pero hay que predecir el
comportamiento en dicho paciente a partir de estudios
estadísticos sobre el comportamiento de una cohorte de
pacientes. Así se construye una curva dosis-respuesta
media. En general tiene aspecto de una curva sigmoidea
cuyo punto de inflexión corresponde a la CE50 del agente.
Si la curva dosis-respuesta de la sustancia para el paráme-
tro considerado es muy abrupta, se podrá caracterizar con
precisión la banda estrecha de concentración correspon-
diente estadísticamente a la aparición (o a la desapari-
ción) del efecto. Por el contrario, si la curva está aplana-
da, es muy difícil hacer corresponder un valor de concen-
tración a una probabilidad real de aparición del efecto
(fig. 6). Una forma de responder a esta dificultad es hacer
estudios farmacodinámicos de población para caracterizar
con más precisión las curvas dosis-respuesta y darles una
correspondencia en la práctica clínica [4]. La curva dema-
siado aplanada es descompuesta entonces en una familia
de curvas más verticales de CE50 diferentes, definidas a
partir de covariables significativas (edad, tratamientos aso-
ciados, etc.). Según el valor de estas covariables, el pacien-
te pertenece a una curva específica y bien verticalizada
alrededor de una CE50 particular. Así, por ejemplo, la vida
media aparente o contextual es un parámetro puramente
farmacocinético y hacer de ella un parámetro de previsión
del tiempo de despertar, aunque esto sea tentador, expo-
ne a muchas decepciones (si la concentración debe
disminuir no del 50 sino del 80 % para alcanzar la zona
de concentraciones de despertar). Aunque la concentra-
ción correspondiente a una probabilidad de despertar del
PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA 36-304-A-10
alfentanilo
sufentanilo
remifentanilo
5 Introducción del compartimiento en el lugar de acción en el mo-
delo tricompartimental. El conjunto de receptores y de su entor-
no está representado por un compartimento virtual de volumen
no considerable, caracterizado por su constante de transferencia.
50 % (CE50 para el despertar) se puede calcular con una
precisión razonable, es mucho más interesante calcular
(mediante un perfusor) el tiempo de disminución, es
decir, el tiempo necesario para alcanzar la CE50 a partir de
la concentración de fin de perfusión. Por tanto, es parti-
cularmente importante definir lo más precisamente posi-
ble las relaciones concentración-efecto de los agentes y de
sus asociaciones en las situaciones clínicas más frecuentes
(inducción, intubación, incisión quirúrgica, cierre cutá-
neo, etc.) para guiar, con conocimiento de causa, la
secuencia de administración de los agentes en el curso de
una anestesia.
Aplicaciones de la farmacocinética
en anestesia clínica
Etapas de la anestesia
Inducción
Cuando un anestesiólogo «induce» una anestesia general,
pretende obtener una concentración sanguínea (cerebral)
del agente anestésico que produzca la pérdida de concien-
cia. Para esto, debe administrar una dosis D que se diluye en
un volumen V para conseguir la concentración C buscada.
Muchos textos de iniciación a la farmacocinética sugieren
utilizar esta fórmula para calcular la «dosis de carga» nece-
saria para alcanzar una concentración dada. El problema
para aplicar esta fórmula a los agentes anestésicos es que
hay varios volúmenes: V1 (compartimiento central), V2 y V3
(compartimientos periféricos), Vss, suma de los volúmenes
individuales… V1 es en general mucho menos que Vss, y es
tentador sugerir que la dosis de carga debe estar en algún
punto entre C x V1 y C x Vss. Administrar un bolo igual a C
x V1 alcanzará la concentración objetivo por un instante, al
principio, pero el nivel bajará rápidamente por debajo del
valor buscado. Administrar un bolo igual a C x Vss sobrepa-
página 11

Probabilidad de respuesta
Concentración
6 Probabilidad de aparición (o de desaparición) del efecto en fun-
ción de la concentración. Cuanto más verticalizada está la curva
sigmoidea, mayor la precisión de previsión de la concentración a
la que el efecto aparece, en la medida en que la banda de con-
centración para la que todos los pacientes van a comenzar a
reaccionar (o a dejar de reaccionar) es estrecha (según Bayley) [4].
sará este valor al principio y quizás durante algunos minu-
tos. Sin embargo, V1 y Vss son en general tan diferentes que
la gama de dosis así obtenida no aporta gran cosa en la
práctica corriente (ejemplo: para el propofol C = 4 µg/ml;
V1 ⇔ 15 l; Vss ⇔ 200 l; por tanto, la dosis de inducción está
comprendida entre 60 y 800 mg). Los esquemas posológi-
cos habituales para la inyección de bolos, como el anterior,
pretenden producir una concentración plasmática dada.
No obstante, en la medida en que el plasma no es el sitio de
acción del agente, es ilógico basar el cálculo de la dosis ini-
cial en una concentración plasmática. Conociendo la ke0
de un agente anestésico, puede establecerse un esquema
posológico que consiga la concentración deseada en el
lugar de acción del agente. La concentración plasmática
disminuye permanentemente, mientras que la concentra-
ción en el lugar de acción se eleva hasta alcanzar la con-
centración plasmática, tras lo cual ambas disminuyen jun-
tas. Si no se quiere sobredosificar al paciente, debe esco-
gerse el bolo que produce la concentración elegida en el
lugar de acción.
Dosis de carga = concentración deseada x Vd (pico de acción)
El Vd (pico de acción) medio del propofol en el adulto es de 37 l.
Para producir un pico de concentración del propofol en el
lugar de acción de 4 µg/ml, hay que administrar 148 mg,
que tendrán su efecto máximo al cabo de 2,2 minutos. Ésta
es una recomendación mucho más razonable que la suge-
rencia, basada en el V1 y el Vss, de elegir simplemente una
dosis entre 60 y 800 mg. El cuadro I [25] muestra el V1, el
período para alcanzar la acción máxima y el Vd (pico de acción) del
fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo y el propofol.
Mantenimiento de la anestesia:
AIVOC (anestesia intravenosa con objetivo
de concentración)
Durante el mantenimiento de la anestesia, el médico inten-
ta mantener una concentración eficaz adaptada a la inten-
sidad del estímulo. Para mantener una concentración plas-
mática estable Css, el agente debe ser administrado a la
misma velocidad a la que es eliminado del compartimiento
central. Para sustancias cuya farmacocinética es multicom-
partimental, es decir, casi todos los agentes intravenosos uti-
lizados en la práctica diaria, el agente se distribuye hacia la
periferia tanto como se elimina del organismo. La veloci-
dad de transferencia hacia los tejidos periféricos evoluciona
en función del tiempo a medida que las concentraciones
página 12
tisulares se equilibran con la concentración plasmática. Ya
que el flujo neto del agente hacia los tejidos periféricos dis-
minuye con el tiempo, el flujo de perfusión requerido para
mantener una concentración predeterminada debe dismi-
nuir igualmente con el tiempo. Si el bolo inicial ha sido cal-
culado a partir de Vd (pico de acción), no hay por qué administrar
una perfusión antes de que la concentración en el sitio de
acción no haya alcanzado un pico. Tras este pico, la ecua-
ción adecuada para fijar el flujo de perfusión que mantiene
la concentración deseada es:
Perfusión de mantenimiento: Cc x V1 (k10 + k12e-k21t + k13e-k31t)
donde Cc es la concentración buscada, V1 es el volumen del
compartimiento central, k10, k12, k21, k13 y k31 son las
microconstantes del modelo.
Esta ecuación muestra que al principio es necesario un flujo
de perfusión alto, y que este flujo disminuye sistemática-
mente con el tiempo. En equilibrio, la transferencia k12e-k21
+ k13e-k31t hacia la periferia se anula, y el flujo de perfusión
tiende hacia CcV1k10. Ningún anestesiólogo puede resolver
mentalmente una ecuación como ésta durante la adminis-
tración de un agente anestésico, pero un ordenador lo hace
sin problemas.
Existen también esquemas «manuales» de administración de
agentes anestésicos para el mantenimiento de la anestesia. Por
ejemplo, el conocido esquema posológico de Roberts et al [50]
para el propofol (1 mg/kg en bolo, después 10 mg/kg/h
durante 10 minutos, más tarde 8 mg/kg/h durante 10 minu-
tos, y 6 mg/kg/h durante el resto de la perfusión) garantiza
una concentración sanguínea estable de unos 3 µg/ml. El
mayor inconveniente de todos estos esquemas es que se
hacen caducos en cuanto la concentración obtenida ya no
conviene. Ninguno ha descrito concretamente cuánto hay
que disminuir el flujo si la anestesia es demasiado profunda,
ni cuánto hay que aumentarlo y qué bolo se debe asociar si la
anestesia es insuficiente. El anestesiólogo sólo puede fiarse
de la experiencia que ha adquirido por tanteo, y esto es un
freno evidente para el uso de estos productos.
Es la respuesta del paciente, que muestra si la anestesia es
apropiada o no, la que va a imponer en último caso la velo-
cidad de administración del agente. La respuesta a una sus-
tancia y a una concentración dadas varía considerablemente
de un individuo a otro; consecuentemente, es esencial man-
tener en cada individuo la concentración que le conviene.
Las concentraciones anestésicas eficaces varían según el tipo
de cirugía (por ejemplo: cirugía de superficie o cirugía abdo-
minal alta). Por tanto, el esquema de perfusión debe tratar
de proporcionar concentraciones más o menos altas según la
cirugía prevista. Al final de la cirugía, se necesitan concen-
traciones menores y, por tanto, un ajuste permanente de la
velocidad de perfusión a una variable farmacodinámica se
acompañará de menores concentraciones al final de la ciru-
gía y facilitará un despertar más rápido. Si la velocidad de
perfusión se muestra insuficiente para mantener una aneste-
sia adaptada, habrá que administrar simultáneamente una
nueva dosis de carga (bolo) y aumentar la velocidad de per-
fusión para elevar rápidamente la concentración plasmática.
Por consiguiente, lo ideal sería adaptar de forma perma-
nente la concentración sanguínea del agente, proporcio-
nalmente a la intensidad del estímulo adrenérgico. Este
concepto de proporcionalidad es particularmente impor-
tante, teniendo en cuenta la gran variabilidad farmacodi-
námica observada en anestesia: lo importante no es el valor
absoluto de la concentración necesaria en tal o cual
momento, lo importante es, por ejemplo, poder doblar de
forma fiable la concentración en relación con la que per-
mite la pérdida de conciencia cuando se quiere intubar al
paciente. El desarrollo de las técnicas de cálculo y la minia-
turización de los microprocesadores, asociados a los consi-
derables progresos técnicos en los dispositivos de perfusión,
Anestesia PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA ANESTESIA
Cuadro I.– Tiempo necesario para el pico de acción, y volumen de
distribución en el momento del pico de acción (según Glass et al [25]).
Concentración
Retraso para
pico
Agente V1(l)
el pico V (pico de acción)
de acción/pico d
de acción
plasmático
(min)
( %)
fentanilo 12,7 3,6 17
alfentanilo 2,19 1,4 37
sufentanilo 17,8 5,6 20
propofol 6,7 2,2 18
V1: volumen del compartimiento central; Vd (pico de acción): volumen de distribución en el
momento del pico de acción.
permiten hoy en día precisamente eso: el AIVOC, en inglés
TCI, target controlled infusion: entre el anestesiólogo y el dis-
positivo de perfusión se interpone un dispositivo de cálculo
compuesto por dos partes: un modelo farmacocinético que
permite calcular, a partir de parámetros farmacocinéticos
medios del agente considerado, la concentración resultan-
te de la cantidad de agente perfundido, denominada con-
centración predicha, o calculada, y un algoritmo de control
del dispositivo de perfusión que permite calcular en cada
instante la cantidad de sustancia necesaria para conseguir
una concentración predeterminada, denominada concen-
tración objetivo. El anestesiólogo prescribe una concentra-
ción objetivo. El algoritmo calcula la cantidad de agente
necesario para obtener esta concentración y, conociendo el
agente que está en el dispositivo y su dilución eventual,
impone al dispositivo de perfusión la velocidad adecuada.
Esta forma de prescribir la anestesia comienza, lógicamen-
te, desde de la inducción.
Despertar de la anestesia
El despertar de la anestesia está regido por principios far-
macocinéticos que fijan la salida del agente del comparti-
miento efecto al detener la administración. Aunque la vida
media de eliminación ha sido considerada durante mucho
tiempo el parámetro que determina si un agente es de dura-
ción de acción larga o breve, la velocidad a la que la con-
centración de una sustancia disminuye depende a la vez de
la eliminación y de la redistribución del agente a partir del
compartimiento central. En 1992, Hughes describió un
nuevo parámetro farmacocinético particularmente útil en
anestesia: el context sensitive half time, es decir, la vida media
contextual o aparente, o incluso el tiempo de disminución
media [31]. Este parámetro describe el tiempo que emplea
la concentración de un agente en disminuir a la mitad tras
detener una perfusión a concentración constante. Tiene en
cuenta la parte inicial de la curva de disminución, que es la
que más interesa a los anestesiólogos, ya que el agente está
ahí todavía a concentraciones clínicamente activas, y tam-
bién aquella donde los fenómenos de redistribución son
más importantes. Este parámetro depende de la evolución
de la perfusión; sin embargo, no es el más útil en la prácti-
ca clínica en la medida en que medir o conocer el tiempo
que emplea la concentración en reducirse a la mitad no
permite calcular simplemente el tiempo de despertar, si es
necesario, para que el paciente abra los ojos, que la con-
centración disminuya en 80 ó 20 %. Por esta razón ha apa-
recido recientemente un nuevo parámetro: el tiempo de
disminución (decrement time) cuando cese la perfusión [4].
Este parámetro es el tiempo que se emplea al detener la
perfusión para alcanzar una concentración que el aneste-
siólogo considera como aquella en la que el paciente se va
36-304-A-10
a despertar. Por tanto, hace intervenir a la vez a la farma-
cocinética y la farmacodinámica, y resalta la necesidad de
definir más precisamente las relaciones cineticodinámicas.
En el marco de la AIVOC, este parámetro puede ser calcu-
lado por el programa informático de control del impulsor
(l) de la jeringa cuando el anestesiólogo determina la concen-
tración de despertar, como prescribe las concentraciones-
objetivo.
75
5,9
89 Agentes anestésicos y sus coadyuvantes
37
Sólo se dará una idea general de la farmacocinética de los
principales agentes utilizados en anestesia. Para obtener
detalles más amplios, el lector deberá remitirse a los capí-
tulos que correspondan a los agentes que le interesen.
Benzodiacepinas (cuadro II)
El diazepam, debido a su débil aclaramiento, que hace que
el efecto de primer paso hepático sea casi inexistente, es
muy manejable por vía oral para la premedicación anestési-
ca. En contrapartida, su reabsorción por vía intramuscular
(IM) es muy variable, tanto en el retraso de acción como en
la importancia del efecto producido, por lo que se desa-
conseja esta vía. La lentitud de eliminación del diazepam,
así como la existencia de metabolitos activos de vida media
incluso mayor han hecho que prácticamente no se utilice
en dosis repetidas o en perfusión continua.
El midazolam sufre un efecto de primer paso hepático
intenso, y si se quiere utilizarlo por vía oral hay que aumen-
tar las dosis. No existe actualmente una forma galénica
comercializada para la administración oral. En cambio, la
reabsorcion por vía IM es rápida y completa. La breve vida
media de eliminación del midazolam en comparación con
otras benzodiacepinas, lo hace más manejable en perfusión
continua de larga duración, por ejemplo para la sedación
en reanimación.
El flumazenilo, el único antagonista de las benzodiacepinas
disponible actualmente, tiene una vida media más breve
que las benzodiacepinas a las que antagoniza, incluso el
midazolam. Por tanto hay que seguir siendo muy prudentes
en su uso, ya que el riesgo de sedación existe, y exige en oca-
siones una perfusión continua. No se conoce bien la reab-
sorción por via IM del flumazenilo, pero no parece que clí-
nicamente sea satisfactoria.
Hipnóticos intravenosos (cuadro III)
Cualquiera sea la vida media de eliminación, todos los anes-
tésicos intravenosos tienen una duración de acción breve
tras una inyección única, ya que la disminución rápida de
las concentraciones sanguíneas garantiza el despertar anes-
tésico durante la fase de distribución. Sin embargo, la lenti-
tud de los procesos de eliminación del tiopental lo hace
poco manejable en perfusión continua para el manteni-
miento de la anestesia.
El metohexital puede ser administrado por vía rectal, en
particular en el niño para la premedicación e incluso en la
inducción de la anestesia. La pérdida de conocimiento, en
este caso, se correlaciona bien con la concentración plas-
mática del producto.
La ketamina es, de hecho, una mezcla racémica de dos isó-
meros cuyo poder anestésico concierne sobre todo al deri-
vado dextrógiro. La ketamina puede ser administrada por
vía IV para la inducción de la anestesia.
El propofol tiene un aclaramiento superior al flujo sanguí-
neo hepático, lo que es signo de la existencia de lugares de
página 13
Cuadro II.– Parámetros farmacocinéticos de las benzodiacepinas.

Parámetros Diazepam [37] Flunitrazepam [32] Midazolam [26] Flumazenilo [20]

F ( %) 100 vía oral 80 vía oral 90 IM, 50 vía oral 16 vía oral
T máx (min) 90 vía oral 15 vía oral 30 IM, 60 vía oral 26 vía oral
EH ( %) 2 18 41 # 100
Cl (ml/min) 20-35 210-465 500 1 300
eliminación urinaria ( %) 0 0 0 0
V (l/kg) 0,3 0,6 0,4
Vss (l/kg) 1 3,6 1 1,2
fu ( %) 3 22 4 50
paso placentario Sí sí (¿menor?) sí
T 1/2 E (h) 35 25 2-4 0,8
metabolito activo Desmetil-diazepam no α-OH-midazolam No
pKa 3,3 6,15

F: biodisponibilidad; T máx: tiempo máximo; EH: coeficiente de extracción hepática: Cl: aclaramiento plasmático total; V: volumen; IM: intramuscular; fu: fracción libre; T 1/2 E: vida
media de eliminación; pKa: constante de disociación; F/M: relación fetomaterna.

Cuadro III.– Parámetros farmacocinéticos de los hipnóticos intravenosos.

Tiopental [30] Metohexital [30]

Parámetros Propofol [15] Etomidato [3] Ketamina [14]
tiobarbitúrico oxibarbitúrico

F ( %) 90 IM
T máx (min) 10 (vía rectal) 15 IM
EH ( %) 8-20 60 100 100 90
Cl (ml/min) 210 750 2 000 1 500 1 260
% eliminación urinaria <1 <1 0,3 0 <5
V (l/kg) 0,38 0,35 0,5 0,12 1
Vss (l/kg) 2,2 2,5 3 3 3
fu ( %) 14 15-25 2 23 # 80
paso placentario sí (F/M = 1) sí sí (F/M = 0,6) sí (F/M = 0,6) sí (F/M ≥ 1)
T 1/2 E (h) 12 4 5 3,5 2-3
metabolito activo pentobarbital (3 %) no no no norketamina
pKa 7,6 7,9 7,5

eliminación extrahepáticos. La velocidad de salida de los
compartimientos periféricos (K31) es más lenta que la velo-
cidad de eliminación, lo que explica la ausencia de signos
de acumulación, incluso después de perfusiones de larga
duración.
El aclaramiento del etomidato, cercano al flujo sanguíneo
hepático, depende, por tanto, de éste. El gran volumen de
distribución implica una captación tisular intensa.
Morfínicos (cuadro IV)
En los últimos años se han visto prosperar muchas vías de
administración originales de los morfínicos, sacando prove-
cho de sus propiedades farmacocinéticas: administración
oral de morfina en jarabe, después en comprimidos, admi-
nistración epidural, incluso subaracnoidea, de morfina, de
fentanilo o de sufentanilo, administración transdérmica de
fentanilo. Además, la aparición de un morfínico de cinética
completamente nueva, el remifentanilo, destruido muy
rápidamente por las esterasas tisulares, sin duda va a revo-
lucionar hábitos de prescripción de estos agentes. Por últi-
mo, la analgesia postoperatoria, tanto en el marco de la
cirugía mayor como de la cirugía ambulatoria, está en
plena evolución.
La rapidez de acción del fentanilo en comparación con la
morfina se explica por su mayor liposolubilidad. El alfenta-
nilo es cinco veces menos liposoluble que el fentanilo, lo
que explica su bajo volumen de distribución y, por tanto,
una vida media de eliminación más corta, a pesar de tener
un aclaramiento tres veces menor.
A pesar de tener una vida media de eliminación más larga,
la disminución plasmática de las concentraciones es más
rápida y determina un despertar más precoz tras una per-
fusión continua de sufentanilo de duración inferior a 5
horas que tras una perfusión equipotente de alfentanilo o
incluso de fentanilo. Las diferencias de cinética de acción
de los morfínicos al detener la perfusión continua se expli-
can por sus diferentes vidas medias contextuales.
Curares (cuadro V)
Los curares son los únicos medicamentos utilizados en aneste-
sia que no son liposolubles. Su volumen de distribución corres-
ponde a los volúmenes extracelulares. La cinética de la succi-
nilcolina se conoce bastante mal, ya que no existe un método
simple de dosificación de la molécula natural en plasma.
Existen dos grandes familias de curares no despolarizantes:
los esteroideos (pancuronio, vecuronio, rocuronio, ORG
9487) y las bencilisoquinolinas (atracurio, mivacurio, cisa-
tracurio, etc.). El atracurio es una mezcla de 10 isómeros
repartidos en tres grupos (cis-cis, cis-trans y trans-trans). Su
gran originalidad consiste en ser parcialmente destruido
por una reacción química no enzimática: la reacción de
Hofmann, que prácticamente libera su eliminación de la
influencia de la edad y de las insuficiencias renal o hepáti-
ca. El cisatracurio es uno de los isómeros del atracurio. Su
cinética probablemente es semejante, pero todavía no hay
estudios de cinética de población. El mivacurio no se bene-
ficia de la degradación por la reacción de Hofmann.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: SERVIN F. –
Principes de pharmacocinétique appliqués à l’anesthésie. – Encycl. Méd.
Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation, 36-304-A-10,
1997, 14 p.

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Cuadro IV.– Parámetros farmacocinéticos de los morfínicos.

Parámetros Morfina [42] Fentanilo [39] Alfentanilo [13] Sufentanilo [9] Remifentanilo [67] Naloxona [22] Nalbufina [9] Bupremorfina [27]

F ( %) 20 vía oral # 0 vía oral 16 vía oral; 80 IM 60 sublingual

T máx (min) 15 a 30 IM 30 IM
EH ( %) 90 50 40 72 0 (esterasas tisulares) 100 100 88
Cl (ml/min) 1 000 900 300 900 4 000 1 750 1 600 1 400
% eliminación urinaria urinaria 10 %; fecal 8 % 7 #0 0 0 0 0 (extracción biliar)
V (l/kg) 0,8 0,35 0,19 0,16 0,2
Vss (l/kg) 3,2 4 0,46 1,74 0,42 2,6 4 2,1
fu ( %) 65 16 10 7 ? 60-75 4
paso placentario sí (F/M > 1) sí (F/M > 1) sí (F/M > 1) sí (F/M > 1) sí (F/M = 1) sí (F/M = 1,4)
T 1/2 E (h) 3,1 3,7 1,5 2,7 0,3 1 2,3 2,6
metabolito activo Sí (6-glucurónido) no no no (¿desmetil?) sí no
pKa 7,93 8,4 6,5 8,01 7,82 Fenol 9,96; amina 8,71 8,4

Cuadro V.– Parámetros farmacocinéticos de los curares.

Mivacurio
Parámetros Succinilcolina [28] Pancuronio [52] Vecuronio [52] Rocuronio [56] Atracurio [21]
(trans-trans) [16]

EH ( %) 0 Bilis 10 % ? ¿Bilis? 0
Cl (ml/min) ? 105 364 296 420 5 000
% eliminación urinaria 5-10 % 60 20 30 2-10
V (l/kg) ? 0,04 0,05 0,03 0,06
Vss (l/kg) 0,2 0,21 0,24 0,15 0,11 0,11
fu ( %) 70 80 70 75 18
paso placentario sí (F/M = 1) sí (F/M = 0,2) sí (F/M = 0,11) sí (F/M = 0,5)
T 1/2 E (h) 4 min 2,2 1,2 1 0,3 0,03
metabolito activo sí 3 OH pancuronio sí (±) no no

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