Introducción y objetivos

didácticos
Módulo 1

Introducción

01
Los avances en el tratamiento del cáncer de pulmón en los últimos años han sido
extraordinarios, y en gran parte debido a la revolución acaecida en el ámbito de la genética.
De hecho, los conocimientos derivados de las investigaciones en este campo y las
tecnologías desarrolladas en consecuencia permiten hoy día estratificar las patologías desde
un nuevo prisma, determinando factores predictivos y pronósticos en función del tipo de
mutación o alteración genética y haciendo posible, en función de ello, escoger los fármacos
más adecuados en cada caso.

Objetivos didácticos
02
Los objetivos didácticos del módulo 1 del programa son:

 Conocer la biología del cáncer de pulmón y sus repercusiones en el tratamiento.

 Familiarizarse con la historia clonal y los predictores genéticos de la transformación
de cáncer de pulmón microcítico en uno no microcítico.
 Comprender los determinantes moleculares de respuesta en cáncer de pulmón.
 Analizar los mecanismos de resistencia a los tratamientos actuales.
 Revisar del estado actual de conocimientos sobre la célula madre tumoral.

Superar los límites de la

supervivencia global en el
cáncer de pulmón no
microcítico
Módulo 1

Niels Reinmuth y Martin Reck

(J Clin Oncol 2018;36:1647-1648)

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es responsable de la mayoría de las muertes
por cáncer en todo el mundo. Debido a la ausencia de síntomas característicos, el
diagnóstico se suele establecer en un estadio avanzado, cuando la probabilidad de curación
es baja. A pesar de los notables progresos en el desarrollo de terapias dirigidas a dianas
moleculares para pacientes con alteraciones oncogénicas tratables, ha sido difícil prolongar
la supervivencia global en la mayoría de los pacientes con tumores sin mutaciones
genéticas.
Un enfoque novedoso, la modulación de la respuesta inmunitaria por inhibidores de puntos
de control (checkpoints) inmunológico, tiene el potencial de prolongar la supervivencia
global hasta límites no observados con la quimioterapia citotóxica convencional. Sin
embargo, debido al rápido desarrollo clínico de inhibidores de puntos de control
inmunológico, no se dispone de datos sobre la supervivencia a cinco años. En el artículo de
Gettinger y colaboradores1 publicado en el Journal of Clinical Oncology al que se hace
referencia en este artículo editorial se presentan las tasas de supervivencia a cinco años en
pacientes con CPNM avanzado y pretratado que recibieron un inhibidor de la molécula de
muerte programada 1 (PD-1). Aparte del hecho de que las tasas de supervivencia a cinco
años rara vez se han evaluado y comunicado en los ensayos clínicos realizados, la tasa de
supervivencia a cinco años publicada del 16%, junto con la meseta de una supervivencia a
largo plazo, es una referencia importante para estudiar el potencial de los inhibidores de
puntos de control inmunológico para prolongar la supervivencia en los pacientes con
CPNM avanzado. Los datos completos sobre supervivencia a largo plazo en el CPNM son
escasos; sin embargo, la base de datos del proyecto de estadificación del cáncer de pulmón
de la International Association for the Study of Lung Cancer (una de las bases de datos más
grandes a nivel mundial), registra una tasa de supervivencia global a cinco años del 6% en
pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV según la Clasificación TNM de tumores
malignos, séptima edición2. Por lo tanto, tal como indican Gettinger y colaboradores1, la
inclusión de inhibidores de puntos de control inmunológico en el tratamiento clínico de
pacientes con CPNM podría constituir un hito en el avance del tratamiento de esta
enfermedad.
Ciertamente, quedan muchos interrogantes por resolver. Este informe sobre los resultados
clínicos a largo plazo deriva de un número limitado de pacientes con CPNM avanzado que
recibieron pretratamiento intensivo y pudieron participar en el estudio de fase I. ¿Se pueden
confirmar estos datos? El seguimiento de los pacientes incluidos en estudios de fase III a
gran escala que evaluaron el uso de inhibidores de PD-1 o del ligando 1 de PD-1 (PD-L1)
como tratamiento de segunda línea no ha completado los cinco años, pero los datos clínicos
recopilados hasta la fecha indican una supervivencia similar a largo plazo. En los ensayos
Checkmate 57 y 17 se informaron tasas de supervivencia a tres años del 16% y el 18%,
respectivamente, en el grupo tratado con nivolumab, una cifra que en ambos ensayos fue
significativamente mayor que para la monoterapia con docetaxel (6% y 9%,
respectivamente)3. En estos dos ensayos, las tasas de supervivencia a tres años fueron del
13% y el 11%, respectivamente, en los pacientes sin evidencia de expresión de PD-L1, que
hasta el momento es el marcador predictivo de una mayor probabilidad de beneficio clínico
con la inhibición de PD-1 o PD-L1. Se presentaron datos similares para el pembrolizumab,
otro inhibidor de PD-1, con una tasa de supervivencia a 30 meses del 22,1% frente al
12,3% en el grupo tratado con docetaxel4. Estos datos permiten suponer que es posible
alcanzar una tasa de supervivencia a cinco años similar a la informada por Gettinger y
colaboradores1.
Sin lugar a dudas, la preselección de los pacientes con las mejores posibilidades
individuales de supervivencia a largo plazo después de este tipo de tratamiento tiene una
gran importancia en relación con diversos factores médicos, éticos y económicos, entre
otros. Sin embargo, tanto en este ensayo como en otros los pacientes que se benefician de
estos fármacos presentan una considerable heterogeneidad clínica. Por lo tanto, es esencial
identificar y validar biomarcadores tisulares o séricos apropiados. La evaluación de la
expresión de PD-L1 se ha incorporado a la evaluación diagnóstica habitual, al menos en los
pacientes con CPNM avanzado. Como consecuencia, los pacientes con expresión elevada
de PD-L1 (debido al valor predictivo de este parámetro) han demostrado una supervivencia
libre de progresión y una supervivencia global más prolongadas con la monoterapia con
pembrolizumab en primera línea que con la quimioterapia basada en platino5. También se
observó una correlación entre la expresión de PD-L1 y la supervivencia global en varios
ensayos sobre la eficacia de las inmunoterapias en pacientes pretratados. Sin embargo,
también se han publicado informes de actividad de estas inmunoterapias y supervivencia a
largo plazo en pacientes con ausencia total de expresión tumoral de PD-L1. En el estudio
presentado por Gettinger y colaboradores1, el 30% de los pacientes con expresión de PD-L1
evaluable y supervivencia a largo plazo carecían de expresión de PD-L1 en las células
tumorales. Es necesario identificar y evaluar clínicamente otros factores predictivos
independientes de la expresión de PD-L1.
Por ejemplo, una elevada carga de mutaciones en el tumor como sustituto de una alta carga
intratumoral de neoantígenos se ha correlacionado con un resultado favorable en pacientes
tratados con nivolumab en un análisis exploratorio de un ensayo aleatorizado que comparó
la monoterapia con nivolumab y la quimioterapia doble con platino6. En cambio, el
nivolumab no se asoció a una prolongación de la supervivencia en los pacientes con
expresión de PD-L1 ≥ 5%. Un comunicado de prensa reciente indica que en un estudio de
fase III se demostró un beneficio estadísticamente muy significativo para la supervivencia
libre de progresión en pacientes con CPNM avanzado y alta carga de mutaciones tumorales
tratados con nivolumab más el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab en primera línea frente
a la quimioterapia basada en platino7.
Además de la identificación de los biomarcadores adecuados para identificar a los pacientes
que podrían obtener el mayor beneficio de los inhibidores de puntos de control
inmunológico, es preciso definir otras estrategias para aumentar el porcentaje de
supervivientes a largo plazo. La mayoría de los pacientes que participaron en el ensayo
informado habían recibido nivolumab después de varios tratamientos de quimioterapia.
¿Aumentará aún más el beneficio a largo plazo con el uso más temprano de inhibidores de
puntos de control inmunológico? ¿Aumentaría la respuesta a la inmunoterapia si se
combinara con otros agentes? Según el comunicado de prensa, en el estudio Checkmate-
227 la combinación de un fármaco anti-PD1 con un enfoque anti-CTLA-4 fue superior a la
quimioterapia basada en platino, al menos en un subgrupo de pacientes. En otro estudio de
fase III, los investigadores comunicaron resultados positivos para la combinación del
anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab con cisplatino o carboplatino y pemetrexed8. Esta
combinación prolongó la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en
comparación con el esquema de pemetrexed más quimioterapia con platino. Además, en el
estudio de fase III IMpower150, la adición del anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab a la
combinación triple de carboplatino y paclitaxel más bevacizumab se asoció a una mayor
prolongación de la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento
triple solo9.
Este año se presentarán datos adicionales de estos estudios y será necesario abordar otras
preguntas, como qué subgrupo de pacientes recibió inmunoterapia en líneas de tratamiento
posteriores, cuál es el perfil de seguridad o qué tratamiento y qué preselección de pacientes
son los más adecuados Además, estos y otros estudios clínicos están empezando a definir
perfiles inmunológicos que forman un conjunto complejo de factores del tumor, del
huésped y ambientales. Tras la identificación potencial de otros marcadores predictivos,
será necesario validarlos y evaluarlos dentro de un plazo razonable para incorporarlos a la
práctica clínica habitual. También se desconoce si la preselección de pacientes con uno o
más marcadores predictivos será más fácil o más difícil. Una consecuencia desafortunada
podría ser la menor capacidad para predecir el beneficio clínico de estas combinaciones
frente a la monoterapia con un inhibidor de puntos de control inmunológico. Otro desafío
es que en los diferentes ensayos clínicos se usan diferentes marcadores predictivos que se
están evaluando. Sería conveniente imponer el desarrollo organizado de posibles
marcadores predictivos. Por lo tanto, a pesar de los informes alentadores de una
prolongación de la supervivencia general en un subgrupo de pacientes con CPNM avanzado
o metastásico, es necesario superar varios desafíos para que estos datos se puedan emplear
en la mayoría de los pacientes.
Se puede afirmar que ha comenzado una nueva era del tratamiento del CPNM. Para
aumentar el beneficio de los agentes inmunomoduladores incorporados al abordaje
terapéutico, los pacientes deben participar en ensayos clínicos siempre que sea posible.
Además, los datos clínicos se deben trasladar a bases de datos. La evaluación combinada de
datos de estudios preclínicos y clínicos a gran escala podría facilitar el desarrollo de nuevas
hipótesis de investigación preclínica y clínica y mejorar los conocimientos sobre la acción
de estos agentes en los pacientes. Por último, una mejor comprensión de los datos
recopilados podría contribuir a desarrollar mejores estrategias terapéuticas para prolongar
aún más la supervivencia a largo plazo.

Impacto de la variante del

gen de fusión EML4-
ALK sobre los mecanismos
de resistencia y los
resultados clínicos en el
cáncer de pulmón ALK-
positivo
Módulo 1

Jessica J. Lin, Viola W. Zhu, Satoshi Yoda, Beow Y. Yeap, Alexa B. Schrock, Ibiayi
Dagogo-Jack, Nicholas A. Jessop, Ginger Y. Jiang, Long P. Le, Kyle Gowen, Philip J.
Stephens, Jeffrey S. Ross, Siraj M. Ali, Vincent A. Miller, Melissa L. Johnson, Christine
M. Lovly, Aaron N. Hata, Justin F. Gainor, Anthony J. Iafrate, Alice T. Shaw y Sai-Hong
Ignatius Ou

(J Clin Oncol 2018;36:1199-1206)

Objetivo: El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para el gen de
fusión de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) es sensible al tratamiento con inhibidores
de la tirosina cinasa (tirosine kinase inhibitors [TKI]) de la proteína receptora ALK
codificada por este gen. Sin embargo, la resistencia adquirida a estos inhibidores limita su
beneficio clínico. Datos recientes indican que la variante del gen de fusión ALK podría
influir en el resultado clínico, pero no se ha esclarecido el fundamento molecular de esta
asociación.
Pacientes y métodos: El estudio incluyó a 129 pacientes con CPNM ALK-positivo y
variantes de ALK conocidas. Se realizó una evaluación retrospectiva de las mutaciones en el
gen ALK que confieren resistencia al tratamiento y los resultados clínicos del tratamiento
con TKI de la proteína ALK en función de la variante de ALK. También se examinó un
conjunto de datos de 577 pacientes con CPNM ALK-positivo de Foundation Medicine.
Resultados: Las variantes más frecuentes del gen de fusión ALK fueron la variante 1
de EML4-ALK en 55 pacientes (43%) y la variante 3 de EML4-ALK en 51 pacientes (40%).
Se analizaron 77 muestras de biopsia de tumores con las variantes 1 y 3 que habían
progresado durante el tratamiento con un TKI de ALK. Las mutaciones de resistencia
en ALK eran mucho más frecuentes en la variante 3 que en la 1 (57% frente a
30%; p = 0,023). En especial, la mutación G1202R en ALK (ALK G1202R) era más
frecuente en la variante 3 que en la 1 (32% frente a 0%; p < 0,001). El análisis de la base de
datos de la compañía Foundation Medicine reveló asociaciones similares de la variante 3
con mutaciones de resistencia en ALK y con la mutación G1202R (p = 0,010 y 0,015,
respectivamente). En los pacientes tratados con lorlatinib, un TKI de ALK de tercera
generación, la variante 3 se asoció a una supervivencia libre de progresión
significativamente más prolongada que la variante 1 (hazard ratio [HR]: 0,31; intervalo de
confianza [IC] del 95 %: 0,12-0,79; p = 0,011).
Conclusión: Determinadas variantes del gen ALK podrían asociarse al desarrollo de
mutaciones de resistencia, en especial G1202R, y generar un nexo molecular entre variante
y resultado clínico. Por lo tanto, la variante de ALK es un factor potencialmente importante
para la selección de inhibidores de ALK de última generación.

Introducción

01
Los reordenamientos del gen de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) codifican
oncoproteínas de fusión impulsoras (drivers) que se detectan en alrededor del 5% de los
carcinomas de pulmón no microcíticos (CPNM)1. A partir de la aprobación del crizotinib2-5,
se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) de ALK de segunda
generación (p. ej., ceritinib, alectinib, brigatinib)6-14 y de tercera generación (p. ej.,
lorlatinib)15 para pacientes con CPNM ALK-positivo, todos ellos con mayor potencia y
penetración en el sistema nervioso central (SNC) que el crizotinib. Aunque estos
inhibidores de ALK han ampliado enormemente el arsenal terapéutico para el CPNM ALK-
positivo, los resultados clínicos son variables debido a mecanismos biológicos aún no
determinados. Además, en algún momento, prácticamente todos los pacientes presentan una
recurrencia durante el tratamiento con TKI a causa de la resistencia adquirida a estos
fármacos1,4,5. La elucidación de los mecanismos de resistencia es indispensable para la
selección racional del tratamiento subsiguiente1,16.
Nuevos datos indican que las variantes del gen de fusión ALK pueden tener repercusiones
biológicas y clínicas en el cáncer de pulmón ALK-positivo. La fusión de ALK con el gen
que codifica la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo 4 (EML4) es la más
frecuente en el CPNM17,18. Entre las más de 15 variantes de EML4-ALK identificadas hasta
la fecha, las más frecuentes son la variante 1 (v1; fusión del exón 13 de EML4 con el exón
20 de ALK [E13;A20]) y la variante 3a/b (v3a/b: fusión del exón 6a/b de EML4 con el exón
20 de ALK [E6a/b;A20])17,19-22. Todas las variantes retienen el dominio tirosina cinasa
completo de ALK y la región N-terminal en hélice superenrollada de EML4, una condición
necesaria y suficiente para la dimerización y la activación constitutiva de ALK17. Las
diferentes variantes pueden conferir diferente estabilidad a la proteína, algo que influye en
la sensibilidad al crizotinib in vitro23-26.
En estudios recientes se ha sugerido que la respuesta al crizotinib difiere según la variante
de ALK presente27,28. Por ejemplo, se observaron respuestas más prolongadas en pacientes
con la v1 que con variantes no-v127 y con variantes no-v3 que con v328; sin embargo en
otros dos estudios no se identificaron diferencias en la respuesta clínica al crizotinib según
la variante de ALK, algo que pone de relieve la necesidad de continuar las
investigaciones29,30. Tampoco se examinó el efecto potencial de las variantes de ALK sobre
la eficacia de TKI de ALK de última generación o el desarrollo de mecanismos de
resistencia, que pueden influir en las respuestas a tratamientos posteriores. Se evaluó la
frecuencia y el espectro de mutaciones de resistencia en ALK según la variante de fusión en
pacientes con CPNM ALK-positivo con resistencia adquirida a TKI y los resultados clínicos
de los pacientes que recibieron inhibidores de ALK de varias generaciones.

Pacientes y métodos

02
Población del estudio
Entre enero de 2008 y enero de 2017, se identificó a 129 pacientes con CPNM ALK-
positivo y una variante conocida de ALK en el Massachusetts General Hospital
(MGH; n = 113) y en la Universidad de California, Irvine (n = 16). El estudio fue aprobado
por el comité de ética para la investigación de cada centro.
También se analizó la frecuencia y la distribución de las mutaciones de resistencia
en ALK en otro grupo de 577 pacientes con CPNM ALK-positivo que tenían una variante
conocida de ALK identificada durante la atención médica habitual desde agosto de 2012
hasta diciembre de 2016. Este grupo se analizó mediante secuenciación de última
generación (SUG) con la plataforma FoundationOne en la compañía estadounidense de
análisis genómicos Foundation Medicine. El estudio de esta cohorte fue aprobado por el
comité de ética para la investigación de Western Institutional Review Board (WIRB)
(protocolo N.º 20152817).

Recolección de los datos

Los datos de las características clinicopatológicas y los antecedentes de tratamiento se
extrajeron de las historias clínicas de los 129 pacientes incluidos en la cohorte del estudio
principal. Se calculó la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global
(SG). Los datos se actualizaron el 15 de noviembre de 2017.

Identificación de la variante de ALK

Para la detección de variantes de fusión de ALK se emplearon distintos métodos, como el
panel de fusión del MGH, que utiliza la secuenciación dirigida del ácido ribonucleico
(ARN) con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple acoplada para detectar
transcritos de fusión de oncogenes conocidos, como ALK31; la plataforma FoundationOne32;
plataformas de SUG específicas en instituciones externas como se describió
anteriormente33,34; PCR con transcriptasa inversa (comercial o como se describió
anteriormente35), y secuenciación de Sanger de una cadena complementaria de ácido
desoxirribonucleico (ADNc).

Genotipificación de las mutaciones de resistencia

en ALK
Se analizaron muestras de biopsia de los tumores después de la progresión para detectar
mutaciones de resistencia en ALK siguiendo un protocolo de recolección de tejido aprobado
por el comité de ética. Las mutaciones de resistencia en ALK se detectaron con distintas
plataformas de SUG, como SNaPshot del MGH (que utiliza PCR anclada para detectar
variantes de un solo nucleótido e inserciones y deleciones en genes relacionados con el
cáncer, como ALK)31, FoundationOne32 y OncoPanel33. En un subconjunto de muestras se
empleó la secuenciación del ADNc de Sanger del dominio completo ALK36, y en una
muestra, la secuenciación del genoma completo, como se informó anteriormente16.

Análisis estadístico
La descripción detallada de los métodos estadísticos se presenta en el Suplemento de datos
del artículo original. Las curvas de SLP y de SG se estimaron con el método de Kaplan-
Meier y el hazard ratio (HR) de las diferencias en la SLP y la SG entre grupos de variantes
se calculó con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis
estadísticos se efectuaron con el programa SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, Carolina
del Norte, Estados Unidos).
Resultados

03
Características de los pacientes
Las características basales de los pacientes se presentan en la Tabla 1. La mayoría de los
pacientes habían recibido crizotinib (121 de 129 [94%]; 67 [52%] en primera línea, 31
[24%] en segunda línea y 23 [18%] en tercera línea o como tratamiento más avanzado). En
el transcurso de la enfermedad, 45 pacientes (35%) recibieron dos inhibidores de ALK y 56
(43%), tres o más inhibidores de ALK.
De los 129 pacientes, 123 (95%) tenían un gen de fusión EML4-ALK. Las variantes más
frecuentes de EML4-ALK fueron v1 en 55 pacientes (43%) y v3 en 51 pacientes
(40%; Figura 1). No se detectaron diferencias clinicopatológicas entre los pacientes con v1
y v3 (Tabla 1). Las restantes fusiones de EML4-ALK correspondían a v2 (6% [E20;A20]),
v59 (4% [E18;A20]), v5 (2% [E2;A20]) y v7 (1% [E14;A20]). Se detectaron otras fusiones
de ALK en seis pacientes (5%), con los genes HIP1 (n = 3)37-
39, KIF5B (n = 1)40, PRKAR1A (n = 1)41 y MTA3 (n = 1; datos no informados anteriormente).

Las características basales eran similares en los grupos con estas variantes.

Mutaciones de resistencia de ALK de acuerdo con

la variante
Para determinar si la variante de ALK afecta al desarrollo de mecanismos moleculares de
resistencia, se identificó a los pacientes del estudio cohorte en los que se había repetido la
biopsia tras la progresión durante el tratamiento con un inhibidor de ALK de primera o
segunda generación. En 77 pacientes (60%) se disponía de una biopsia del tumor después
de la progresión. En 12 de ellos se realizaron dos biopsias repetidas y en dos se obtuvieron
tres biopsias seriadas. En total, se realizaron 93 biopsias de los tumores. En el Suplemento
de datos del artículo original se presenta la distribución de las biopsias posteriores a la
administración del TKI de acuerdo con la variante de fusión de ALK y el momento de la
biopsia.
Dado el pequeño número de pacientes con variantes no-v1 y/o v3 (Figura 1), el análisis
adicional se realizó en los grupos de variantes más frecuentes, v1 y v3. Las biopsias se
repitieron en 33 tumores v1 y en 44 v3 que presentaron progresión durante el tratamiento
con un inhibidor de ALK. Se identificaron mutaciones de resistencia en ALK en 10
pacientes con v1 (30%) y en 25 con v3 (57%; p = 0,023; Figura 2). Conviene destacar que
la mutación ALK G1202R detectada en el frente del solvente, que causa interferencia
estérica con la unión al fármaco16,36,42 y confiere un alto nivel de resistencia a los inhibidores
de ALK de primera y segunda generación16, no se detectó en ninguno (0%) de los 33
pacientes con v1 y se detectó en 14 (32%) de los 44 con v3 (p < 0,001).
El grupo de los autores había demostrado previamente que las mutaciones de resistencia
en ALK en conjunto y específicamente la mutación ALK G1202R son más frecuentes
después del tratamiento con TKI de ALK de segunda generación (50-60% y 20-40%,
respectivamente) en comparación con crizotinib (20-30% y 2%, respectivamente)16. Debido
a los desequilibrios en las muestras posteriores al tratamiento con crizotinib y al tratamiento
con TKI de ALK de segunda generación que potencialmente podrían confundir la
comparación de las mutaciones de resistencia en v1 frente a v3, solamente se examinó la
distribución de las mutaciones en ALK en las biopsias obtenidas en pacientes con
progresión después de recibir un inhibidor de ALK de segunda generación. Las mutaciones
de resistencia en ALK fueron más frecuentes en v3 (21 de 32 [66%]) que en v1 (8 de 19
[42%]), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,145). La
mutación ALK G1202R fue significativamente más frecuente en v3 (14 de 32 [44%]) que
en v1 (0 de 19 [0%]; p = 0,001; Figura 3). En la biopsia previa a la administración de un
inhibidor de ALK de segunda generación no se detectaron diferencias estadísticamente
significativas entre v1 y v3, aunque más muestras de biopsia con v3 que con v1 se habían
obtenido después del tratamiento con alectinib. El número acumulado de tratamientos
previos con TKI tampoco presentaba diferencias significativas. Los métodos de
secuenciación empleados para detectar una mutación de resistencia en ALK en pacientes
con las variantes v1 y v3 se presentan en el Suplemento de datos del artículo original.
En las muestras de biopsia del tumor obtenidas tras la administración de crizotinib, se
detectaron mutaciones de resistencia en ALK en dos de 14 muestras (14%) con la variante
v1 y en cuatro de 12 muestras (33%) con v3 (p = 0,365; Figura 4). Ninguna de las
muestras tenía la mutación ALK G1202R. La menor frecuencia global de mutaciones de
resistencia en ALK (23%; p = 0,007) y específicamente de ALK G1202R (0%; p = 0,002)
tras la administración de crizotinib o de un inhibidor de ALK de segunda generación (57%
y 27%, respectivamente) es coherente con un informe anterior de los autores16.

Análisis de 577 CPNM ALK-positivos

Para validar las asociaciones entre la variante y las mutaciones de resistencia en ALK, se
examinó una base de datos de CPNM ALK-positivos con variantes conocidas
de ALK secuenciadas en Foundation Medicine. En los 577 pacientes con CPNM ALK-
positivo, las variantes más frecuentes fueron v3 de EML4-ALK (n = 186 [32%]) y v1
de EML4-ALK (n = 182 [32%]), seguidas de v2 de EML4-ALK (n = 47 [8%]), otras
variantes de EML4-ALK (n = 69 [12%]) y variantes sin la fusión EML4-ALK (n = 93
[16%]). Se obtuvieron 624 muestras de biopsia de tejido tumoral de estos pacientes
(v3: n = 201; v1: n = 199; v2: n = 49; otras variantes de EML4-ALK: n = 74; variantes sin la
fusión EML4-ALK: n = 101). Aunque la frecuencia de v1 y v3 de EML4-ALK era casi
idéntica, las mutaciones de resistencia en ALK (n = 30) y la mutación ALK G1202R (n = 9)
eran significativamente más frecuentes en v3 que en v1 (mutación en ALK: 8% frente a 2%
[p = 0,010]; G1202R: 3,5% frente a 0% [p = 0,015]). Conviene mencionar que el conjunto
de datos de Foundation Medicine no disponía de información clínica, como el tratamiento
anterior a la biopsia, por lo cual se desconoce la distribución de los pacientes sin
tratamiento previo o tratados con crizotinib o inhibidores de ALK de última generación. No
obstante, estos resultados, en conjunto, respaldan la idea de que la v3 de EML4-ALK se
asocia al desarrollo de mutaciones de resistencia en ALK y, en especial, a la mutación
G1202R, que confiere una resistencia elevada.

Correlación de los resultados clínicos del

tratamiento con TKI de ALK y las variantes v1 y v3
Se evaluó el efecto de las variantes de ALK sobre la respuesta clínica a diferentes
inhibidores de ALK. Este análisis también se centró en las variantes más frecuentes, v1 y
v3. Los antecedentes de tratamiento de los pacientes de las cohortes v1 y v3 en general
estaban bien equilibrados (Tabla 1). La mediana de la SG desde el momento del
diagnóstico de enfermedad avanzada fue de 5,0 años en la cohorte con v1 y 3,6 años en la
cohorte con v3 (HR: 1,16; IC del 95%: 0,67-2,01; p = 0,584), similar a la SG reportada
previamente en pacientes con CPNM ALK-positivo que recibieron tratamiento secuencial
con TKI de ALK43. Es preciso destacar que este análisis de la SG es relativamente
inmaduro, ya que solamente se registraron 52 decesos (49%) en el momento del corte de
datos.
La SLP no presentó diferencias significativas en 99 pacientes tratados con crizotinib como
primer inhibidor de ALK entre los que tenían la v1 de EML4-ALK (n = 51) y aquellos con
la v3 de EML4-ALK (n = 48; HR: 1,30; IC del 95%: 0,85-1,98; p = 0,229; Figura 5A). Para
determinar si estos resultados estaban alterados por la quimioterapia previa, se examinó la
SLP en 55 pacientes que recibieron crizotinib como tratamiento de primera línea. La SLP
no presentó diferencias entre v1 (n = 27) y v3 (n = 28) (HR: 1,61; IC del 95%: 0,84-
2,75; p = 0,163; Figura 5B). Tampoco se detectaron diferencias significativas en la SLP
tras la administración de TKI de ALK de segunda generación (ceritinib, alectinib,
brigatinib) como segundo inhibidor de ALK después del crizotinib en 77 pacientes con v1
(n = 37) y v3 (n = 40; HR: 1,45; IC del 95 %: 0,88-2,38; p = 0,141; Figura 5C). En los
pacientes de cada cohorte que tuvieron progresión de la enfermedad, el patrón de
progresión (solamente en el SNC, intracraneal y extracraneal o solamente extracraneal) no
presentó diferencias entre las variantes v1 y v3.
En un análisis exploratorio de 12 pacientes con v1 y 17 con v3 que recibieron el TKI de
ALK de tercera generación lorlatinib tras el fracaso del tratamiento tanto con crizotinib
como con al menos un inhibidor de ALK de segunda generación, la SLP fue
significativamente más prolongada en los pacientes con v3 que en aquellos con v1
(mediana: 11,0 frente a 3,3 meses; HR: 0,31; IC del 95%: 0,12-
0,79; p = 0,011; Figura 5D). En el análisis univariable del tratamiento con lorlatinib,
ninguna otra característica basal –como sexo, edad, origen étnico, antecedentes de
tabaquismo, diagnóstico en un estadio inicial, presencia de enfermedad extratorácica y
presencia de metástasis en el SNC en el momento del diagnóstico de enfermedad
avanzada– tuvo una asociación significativa con la SLP. En estudios anteriores se había
demostrado que el lorlatinib conserva una actividad potente in vitro contra todas las
mutaciones conocidas de resistencia al crizotinib en ALK, incluso G1202R16,44, y se
demostró que es activo en pacientes con CPNM ALK-positivo previamente tratados con dos
o más inhibidores de ALK, incluso en aquellos con la mutación ALK G1202R15. En la
cohorte del presente estudio, se obtuvo una biopsia del tumor antes de administrar lorlatinib
en seis pacientes con v1 y en 15 con v3 y se detectó una mutación de resistencia en ALK en
una muestra con v1 (17%; G1269A) y en 13 con v3 (87%). De las 13 muestras con v3 y
una mutación en ALK antes del tratamiento con lorlatinib, 12 tenían la mutación G1202R.
Por último, no se observó ninguna diferencia en la SLP entre los pacientes con v1 y
aquellos con v3 que recibieron pemetrexed (HR: 1,11; IC del 95%: 0,60-2,07; p = 0,742) o
la combinación de platino y pemetrexed (HR: 0,84; IC del 95 %: 0,40-1,78; p = 0,649).
Discusión
04
Dentro del conocimiento de los autores, el presente es el análisis más grande realizado
hasta la fecha sobre el efecto clínico de las variantes de ALK en el CPNM ALK-positivo y el
primer estudio que evaluó mutaciones de resistencia en ALK en relación con la variante
de EML4-ALK. La asociación significativa entre v3 de EML4-ALK y el desarrollo de
mutaciones de resistencia en ALK, en especial ALK G1202R, sugiere que los pacientes con
v3 serían más propensos a presentar mutaciones secundarias específicas de resistencia
en ALK durante el tratamiento con TKI de ALK.
En un estudio anterior, los autores documentaron el espectro de actividad de cada inhibidor
de ALK disponible contra diferentes mutaciones de resistencia en ALK16. Conviene
mencionar que la mutación ALK G1202R en el frente del solvente confirió un alto nivel de
resistencia a todos los inhibidores de ALK de primera y segunda generación, pero mantuvo
la sensibilidad a lorlatinib16. La estrecha asociación entre v3 y ALK G1202R indica que la
determinación de la variante del gen de fusión de ALK puede tener repercusiones
terapéuticas importantes. De hecho, la SLP fue significativamente más prolongada en los
pacientes con v3 frente a v1 de EML4-ALK que recibieron lorlatinib. Por lo tanto, la
determinación de la variante de ALK podría contribuir a seleccionar a los pacientes con
mayor probabilidad de alcanzar una respuesta duradera al lorlatinib. Los autores plantean
que la mayor propensión de la v3 a desarrollar mutaciones en ALK, en especial G1202R,
podría ser la causa de estas diferencias en los resultados. Esta suposición se respalda en que
la actividad del lorlatinib tuvo una estrecha correlación con la presencia de una mutación de
resistencia en ALK (que sugiere dependencia continua de ALK) en una pequeña serie de
líneas celulares derivadas de pacientes resistentes al ceritinib16. En varios estudios en curso
y completados de TKI de ALK de segunda y tercera generación, como el estudio de fase III
de lorlatinib frente a crizotinib en primera línea (ClinicalTrials.gov, identificador:
NCT03052608), se está evaluando retrospectivamente la asociación entre eficacia
terapéutica y variante de ALK y/o mutaciones de resistencia preexistentes en ALK, lo que
podrían mejorar aún más la comprensión de las variables moleculares que contribuyen a las
diferencias en los resultados clínicos.
También se examinó el efecto de las variantes de ALK sobre la respuesta clínica a
inhibidores de ALK de primera y segunda generación. En este estudio, la SLP no presentó
diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con v1 o v3 tratados con
crizotinib o con un TKI de ALK de segunda generación. Sin embargo, la mediana de la
SLP numéricamente menor para v3 que para v1 en todos los contextos sugiere la necesidad
de estudiar cohortes más grandes con la potencia suficiente para detectar una diferencia
estadísticamente significativa. A la luz de los resultados del estudio Alectinib Versus
Crizotinib in Untreated ALK-Positive NSCLC que demostraron la superioridad del alectinib
frente al crizotinib como tratamiento de primera línea12, sería muy interesante continuar
investigando el efecto de variantes específicas de ALK sobre los patrones de resistencia y
los resultados clínicos en pacientes tratados con alectinib en primera línea.
La respuesta clínica al tratamiento con TKI de ALK según la variante de ALK se investigó
en cuatro estudios publicados previamente. Todos se centraron en el crizotinib y tuvieron
resultados contradictorios (p. ej., SLP más prolongada en los pacientes con v1 frente a no-
v127, en aquellos con no-v3 frente a v328 y ninguna diferencia relacionada con la
variante29,30). Estos resultados discordantes pueden deberse a varias limitaciones, como el
tamaño pequeño de la muestra, la falta de información sobre la línea de tratamiento con
crizotinib y el agrupamiento de las variantes en grupos que podrían no tener relevancia
biológica o clínica. Para abordar estas limitaciones, se analizó una cohorte más grande de
pacientes con variantes de ALK conocidas, centrándose en las más frecuentes v1 y v3 (para
evitar el efecto de confusión por el agrupamiento arbitrario de variantes), y con crizotinib
administrado como el primer TKI de ALK o en primera línea (para minimizar el efecto de
las líneas de tratamiento).
No obstante, el presente estudio tiene algunas limitaciones. La primera de ellas radica en su
naturaleza retrospectiva y el bajo número de pacientes. Será necesario analizar las variantes
en estudios prospectivos más grandes para validar y extender estos resultados. La segunda
limitación se debe a que, como el estudio se centró en las variantes más frecuentes
de EML4-ALK (v1 y v3), se desconoce el efecto potencial de otras variantes (no-v1 y no-
v3) sobre los mecanismos de resistencia a los TKI de ALK y los resultados clínicos. Dado
que los datos de la SG de este estudio no estaban maduros, será necesario continuar
investigando el efecto de las variantes de ALK sobre la SG en pacientes con CPNM ALK-
positivo. Por otra parte, en las biopsias obtenidas después del tratamiento con TKI se
emplearon diferentes métodos de secuenciación para detectar mutaciones de resistencia
en ALK en las variantes v1 y v3. Los datos recopilados indican que los métodos empleados
en este estudio tienen capacidad para detectar variantes específicas de fusión de ALK o
mutaciones de resistencia como G1202R.
Los estudios futuros deberán investigar los mecanismos subyacentes a las diferentes
asociaciones entre la variante de ALK y las mutaciones de resistencia. En estudios
anteriores se había demostrado que las variantes de ALK retienen porciones variables del
dominio TAPE (tandem atypical propeller EML) de EML4, lo que determina diferente
estabilidad de la proteína de fusión in vitro25,26. Las variantes más cortas de EML4-ALK (p.
ej., v3), que carecen del dominio completo TAPE, eran más estables que las variantes más
largas (p. ej., v1), que conservan parte del dominio TAPE23-26. En teoría, las células
tumorales con reordenamientos en ALK con la variante más estable v3 podrían ser más
«adictas» a ALK, lo que requiere el desarrollo de mutaciones de ALK con actividad potente
en la diana (p. ej., G1202R) para mediar la resistencia adquirida. También sería interesante
comprobar si determinadas variantes como v3 tienen una estructura más vulnerable al
desarrollo de mutaciones de resistencia específicas en ALK y si las mutaciones confieren
diferentes niveles de resistencia en función de la variante.
En resumen, los resultados sugieren que la v3 de EML4-ALK se asocia a una incidencia
significativamente mayor de mutaciones de resistencia en ALK, especialmente G1202R, y
podría ser un vínculo molecular entre la variante y el resultado clínico. Por lo tanto, la
determinación de la variante de ALK podría ser un nuevo factor importante para guiar la
estrategia de tratamiento para el CPNM ALK-positivo.

Publicaciones influyentes
Módulo 1

Jamal-Hanjani M, Wilson GA, McGranahan N, Birkbak NJ, Watkins TBK, Veeriah

S, Shafi S, Johnson DH, Mitter R, Rosenthal R, Salm M, Horswell S, Escudero M,
Matthews N, Rowan A, Chambers T, Moore DA, Turajlic S, Xu H, Lee SM, Forster
MD, Ahmad T, Hiley CT, Abbosh C, Falzon M, Borg E, Marafioti T, Lawrence D,
Hayward M, Kolvekar S, Panagiotopoulos N, Janes SM, Thakrar R, Ahmed A,
Blackhall F, Summers Y, Shah R, Joseph L, Quinn AM, Crosbie PA, Naidu B,
Middleton G, Langman G, Trotter S, Nicolson M, Remmen H, Kerr K, Chetty M,
Gomersall L, Fennell DA, Nakas A, Rathinam S, Anand G, Khan S, Russell P,
Ezhil V, Ismail B, Irvin-Sellers M, Prakash V, Lester JF, Kornaszewska M, Attanoos
R, Adams H, Davies H, Dentro S, Taniere P, O’Sullivan B, Lowe HL, Hartley JA,
Iles N, Bell H, Ngai Y, Shaw JA, Herrero J, Szallasi Z, Schwarz RF, Stewart A,
Quezada SA, Le Quesne J, Van Loo P, Dive C, Hackshaw A, Swanton C;
TRACERx Consortium. Tras la evolución del cáncer de pulmón no microcítico. N
Engl J Med 2017;376:2109-21.
CONTEXTO: Los datos sobre la heterogeneidad intratumoral y la evolución del genoma
oncogénico en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se han limitado a
pequeñas cohortes retrospectivas. Los objetivos del presente estudio fueron investigar
prospectivamente la heterogeneidad intratumoral en relación con los resultados clínicos y
determinar la naturaleza clonal de los eventos controladores o impulsores de los procesos
evolutivos en el CPNM en estadio inicial. MÉTODOS: En este estudio prospectivo de
cohortes, se realizó la secuenciación de múltiples regiones del exoma completo en
100 muestras de tisulares de CPNM en estadio temprano extirpados antes del tratamiento
sistémico. Se secuenciaron y analizaron 327 regiones tumorales para definir las historias
evolutivas, obtener un censo de eventos clonales y subclonales, y evaluar la relación entre
la heterogeneidad intratumoral y supervivencia libre de recurrencia. RESULTADOS: Se
observó una heterogeneidad intratumoral generalizada de alteraciones del número de copias
y de mutaciones somáticas. Las mutaciones conductoras
en EGFR, MET, BRAF y TP53 casi siempre eran clonales. Sin embargo, las alteraciones
conductoras heterogéneas más tardías en la evolución se detectaron en más del 75% de los
tumores y eran frecuentes en PIK3CA y NF1 y en los genes involucrados en la
modificación de la cromatina y la respuesta y reparación de errores en el ADN. La
duplicación del genoma y la inestabilidad cromosómica dinámica continua se asociaron a
heterogeneidad intratumoral y determinaron la evolución paralela de alteraciones
conductoras somáticas del número de copias, entre ellas, ampliaciones
en CDK4, FOXA1 y BCL11A. Una heterogeneidad elevada del número de copias se asoció
a un riesgo más alto de recurrencia o muerte (hazard ratio: 4,9; p = 4,4 × 10–4), que se
mantuvo significativo en el análisis multivariable. CONCLUSIONES: La heterogeneidad
intratumoral mediada por inestabilidad cromosómica se asoció a un riesgo más alto de
recurrencia o muerte, un hallazgo que señala el valor potencial de la inestabilidad
cromosómica como predictor pronóstico.

Toor OM, Ahmed Z, Bahaj W, Boda U, Cummings LS, McNally ME, Kennedy KF,
Pluard TJ, Hussain A, Subramanian J, Masood A. Correlación de las alteraciones
genómicas somáticas detectadas mediante secuenciación de última generación en
muestras tisulares y en ADNtc: análisis de cánceres de pulmón y
gastrointestinales. Mol Cancer Ther 2018;17:1123-32.
La secuenciación de última generación (SUG) en tejidos tumorales se realiza con
frecuencia creciente para identificar alteraciones genómicas somáticas que podrían guiar las
decisiones terapéuticas. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los tumores, es posible
que la arquitectura genómica completa no se refleje en una única biopsia de tejido. El ADN
tumoral circulante (ADNtc) es un método no invasivo sólido para detectar y vigilar las
alteraciones genómicas en sangre en tiempo real. Se analizaron 28 SUG de muestras de
tejido y ADNtc emparejadas de cáncer gastrointestinal y de pulmón para determinar la
concordancia de las alteraciones genómicas somáticas, las controladoras y las accionables.
Seis pacientes (21%) tenían al menos una mutación concordante entre la secuenciación
tisular y la del ADNtc. De las 104 mutaciones detectadas mediante secuenciación en
muestras tejido y de sangre, ocho (7,7%) eran concordantes. La secuenciación identificó
mutaciones conductoras en el 60% de las muestras tisulares y en el 64% de las muestras de
ADNtc. Se observó una elevada discordancia entre la evaluación tisular y del ADNtc, en
especial para las alteraciones conductoras y las accionables. La SUG detectó alteraciones
accionables en el 25% de los pacientes en ambos tipos de muestras. Cuando se combinaron
las alteraciones somáticas identificadas por cada prueba, el número total de pacientes con
mutaciones accionables aumentó al 32%. Los datos obtenidos demuestran una discordancia
significativa entre la SUG en muestras tisulares y el análisis del ADNtc. Estos resultados
sugieren que la SUG tisular y la del ADNtc son enfoques complementarios y no
mutuamente excluyentes. El hecho de que ambas técnicas puedan pasar por alto
alteraciones conductoras tratables, sugiere que ambas se deberían incorporar a la práctica
para mejorar la tasa de detección de mutaciones. Se necesitan estudios prospectivos a
mayor escala para comprender mejor este nuevo panorama de la oncología de precisión.
Lee JK, Lee J, Kim S, Kim S, Youk J, Park S, An Y, Keam B, Kim DW, Heo DS,
Kim YT, Kim JS, Kim SH, Lee JS, Lee SH, Park K, Ku JL, Jeon YK, Chung DH,
Park PJ, Kim J, Kim TM, Ju YS. Historia clonal y predictores genéticos de la
transformación del adenocarcinoma de pulmón en carcinoma microcítico. J Clin
Oncol 2017;35:3065-74.
OBJETIVO: La transformación histológica del adenocarcinoma de pulmón (ACP)
con EGFR mutado en carcinoma de pulmón microcítico (CPM) es uno de los principales
mecanismos de resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del receptor del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Sin embargo, la patogénesis molecular de esta
transformación aún no se ha esclarecido. MÉTODOS: Se estudió a 21 pacientes con ACP
avanzado con EGFR mutado transformado en CPM resistente a TKI del EGFR. Se realizó
secuenciación del genoma completo en nueve tumores, desarrollados en distintos puntos
temporales, de cuatro pacientes con el objetivo de reconstruir su evolución clonal y detectar
predictores genéticos de transformación microcítica. Los resultados se validaron mediante
análisis inmunohistoquímico en 210 muestras tisulares de cáncer de
pulmón. RESULTADOS: Se observó que los ACP resistentes a TKI del EGFR y los CPM
comparten un origen clonal común y siguen diferentes trayectorias evolutivas. La
divergencia clonal de células progenitoras del CPM a partir de las células del ACP era
anterior a los primeros tratamientos con TKI del EGFR; además, los
genes RB1 y TP53 estaban completamente inactivados en los ACP en estadio inicial
analizados mediante secuenciación. El presente estudio expandió los resultados mediante el
análisis inmunohistoquímico de los tejidos de ACP en estadio inicial de 75 pacientes
tratados con TKI del EGFR; la inactivación de las proteínas Rb y p53 era mucho más
frecuente en el grupo con transformación microcítica que en el grupo sin esta
transformación (82% frente a 3%; odds ratio [OR]: 131; IC del 95%: 19,9-859). En los
pacientes registrados en una cohorte predefinida (n = 65), el riesgo de transformación
microcítica de un ACP con EGFR mutado y Rb y p53 completamente inactivadas era 43
veces más alto (riesgo relativo: 42,8; IC del 95%: 5,88-311). El análisis de la firma
mutacional de una rama específica reveló que la hipermutación inducida por polipéptidos
catalíticos de la enzima editora del ARNm de la apolipoproteína B (APOBEC) era
frecuente en los tumores que sufrieron transformación microcítica. CONCLUSIÓN: Los
CPM resistentes a TKI del EGFR se diferencian en un estadio temprano de los clones del
ACP que albergan los genes RB1 y TP53 completamente inactivados. La evaluación del
estado de RB1 y TP53 en los ACP tratados con TKI del EGFR aporta información que
permite predecir transformación microcítica.

Naveen SV, Kalaivani K. Células madre oncogénicas y nuevos tratamientos en

desarrollo: un cambio de paradigma. Stem Cell Investig 2018;5:4.
La evidencia acumulada sobre células madre oncogénicas (CMO) ha captado la atención de
investigadores de cáncer durante la última década. Aunque muchos tumores albergan CMO
en sus nichos específicos, ha sido difícil identificarlas y eliminarlas, debido a su carácter
heterogéneo, ya que el fenotipo de estas células es muy variable y puede sufrir cambios
reversibles. Como iniciadoras de la propagación tumoral, las CMO representan una
estrategia novedosa e interesante para mejorar los resultados terapéuticos. En esta revisión
se describen los principales avances en el desarrollo de tratamientos dirigidos a las CMO de
los tumores malignos más frecuentes, como los de pulmón, cuello uterino e hígado.

Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. Biología y conducta terapéutica en el

cáncer de pulmón no microcítico. Nature 2018;553:446-54.
Los importantes avances en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
logrados en las dos décadas pasadas han aumentado la comprensión de la biología de la
enfermedad y los mecanismos de la progresión tumoral y han promocionado la detección
precoz y el tratamiento multimodal. Los inhibidores de tirosina cinasa de molécula pequeña
y la inmunoterapia han logrado beneficios sin precedentes para la supervivencia en
pacientes seleccionados. Sin embargo, el CPNM, en especial el metastásico, sigue teniendo
bajas tasas globales de curación y de supervivencia. Por lo tanto, se requiere la
investigación combinada de nuevos fármacos y tratamientos combinados para extender el
beneficio clínico a una población más amplia de pacientes y mejorar los resultados en el
CPNM.

Estudios clínicos
relevantes
Módulo 1

Estudio multicéntrico abierto de

fase II de ceritinib en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico
con reordenamientos en ROS1
01
AUTORES
Lim SM, Kim HR, Lee JS, Lee KH, Lee YG, Min YJ, Cho EK, Lee SS, Kim BS, Choi MY,
Shim HS, Chung JH, La Choi Y, Lee MJ, Kim M, Kim JH, Ali SM, Ahn MJ, Cho BC.

OBJETIVO
Los reordenamientos en ROS1 definen un subgrupo de cáncer de pulmón no microcítico
(CPNM) con características moleculares específicas. Se investigó la eficacia y la seguridad
del ceritinib en pacientes con CPNM con reordenamientos en ROS1.

PACIENTES Y MÉTODOS
Se seleccionaron 32 pacientes con CPNM avanzado con reordenamientos
en ROS1 detectados mediante hibridación fluorescente in situ. El ceritinib se administró
una vez al día en dosis de 750 mg. El criterio de valoración principal fue la tasa de
respuesta objetiva. Los criterios de valoración secundarios fueron la tasa de control de la
enfermedad; la duración de la respuesta; la supervivencia libre de progresión; la
supervivencia global; la toxicidad y la concordancia entre la hibridación fluorescente in
situ, el análisis inmunohistoquímico y la secuenciación de última generación.

RESULTADOS
El cribado de ROS1 realizado entre el 7 de junio de 2013 y el 1 de febrero de 2016 en 404
pacientes identificó a 32 con reordenamientos en ROS1. Todos los pacientes, excepto dos,
eran naïve al crizotinib. En la fecha del corte de datos, la mediana del seguimiento era de
14,0 meses y 18 pacientes (56%) habían suspendido el tratamiento. La respuesta se pudo
evaluar en 28 pacientes mediante revisión radiológica independiente. La tasa de respuesta
objetiva fue del 62% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 45-77%), una respuesta
completa y 19 parciales; la duración de la respuesta fue de 21,0 meses (IC del 95%: 17-25
meses), y la tasa de control de la enfermedad fue del 81% (IC del 95%: 65-91%). La
mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 9,3 meses (IC del 95%: 0-22 meses)
en la población total del estudio y de 19,3 meses (IC del 95%: 1-37 meses) en los sujetos
que no habían recibido crizotinib previamente. La mediana de la supervivencia global fue
de 24 meses (IC del 95%: 5-43 meses). De los ocho pacientes con metástasis cerebrales,
cinco alcanzaron el control de la enfermedad intracraneal (63%; IC del 95%: 31-86%). Los
eventos adversos más frecuentes (la mayoría de grado 1 o 2) fueron diarrea (78%), náuseas
(59%) y anorexia (56%) en todos los pacientes tratados.

CONCLUSIONES
El ceritinib demostró una actividad clínica potente en pacientes con CPNM con
reordenamientos en ROS1 que habían recibido tratamiento intensivo con varias líneas de
quimioterapia.

REFERENCIA
J Clin Oncol 2017;35:2613-8.

Consumo de grasas y riesgo de

cáncer de pulmón: análisis agrupado

02
AUTORES
Yang JJ, Yu D, Takata Y, Smith-Warner SA, Blot W, White E, Robien K, Park Y, Xiang
YB, Sinha R, Lazovich D, Stampfer M, Tumino R, Aune D, Overvad K, Liao L, Zhang X,
Gao YT, Johansson M, Willett W, Zheng W, Shu XO.
OBJETIVO
El consumo de grasas dietéticas podría contribuir a la carcinogénesis pulmonar, pero esta
hipótesis no se ha comprobado en estudios epidemiológicos. En el presente análisis
agrupado de 10 estudios prospectivos de cohortes de Estados Unidos, Europa y Asia se
evaluaron las asociaciones entre la ingesta de grasas totales y específicas y el riesgo de
cáncer de pulmón.

MÉTODOS
Los hazard ratios (HR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95% se estimaron mediante
regresión de Cox en cada cohorte. Las estimaciones de los riesgos específicos del estudio se
agruparon en metaanálisis de efectos aleatorios o fijos. Los primeros dos años de
seguimiento se excluyeron para abordar la influencia potencial de los cambios alimentarios
anteriores al diagnóstico.

RESULTADOS
En 1.445.850 participantes se identificaron 18.822 casos incidentes (media de seguimiento:
9,4 años). La ingesta elevada de grasas totales y saturadas se asoció a un aumento del riesgo
de cáncer de pulmón (quintil más alto frente al más bajo: HR: 1,07 y 1,14, respectivamente;
IC del 95%: 1,00-1,15 y 1,07-1,22, respectivamente; p para la tendencia < 0,001 en ambos
quintiles). La asociación con la ingesta de grasas saturadas fue más evidente en los
fumadores actuales (HR: 1,23; IC del 95%: 1,13-1,35; p para la tendencia < 0,001) que en
los exfumadores o no fumadores (p para la interacción = 0,004) y con los carcinomas
escamoso y microcítico (HR: 1,61 y 1,40, respectivamente; IC del 95%: 1,38-1,88 y 1,17-
1,67, respectivamente; p para la tendencia < 0,001 para ambos) que con otros tipos
histológicos (p para la heterogeneidad < 0,001). En cambio, una ingesta elevada de grasas
poliinsaturadas se asoció a una disminución del riesgo de cáncer de pulmón (HR: 0,92; IC
del 95%: 0,87-0,98 para el quintil más alto frente al más bajo; p para la tendencia = 0,02).
La sustitución del 5% de la energía procedente de grasas saturadas por grasas
poliinsaturadas se asoció a un riesgo 16-17% más bajo de carcinoma microcítico y
escamoso. No se detectaron asociaciones con las grasas monoinsaturadas.

CONCLUSIÓN
Los resultados del análisis de este gran consorcio de cohortes internacionales sugieren que
la modificación de la ingesta de grasas (sustitución de grasas saturadas por poliinsaturadas)
puede reducir el riesgo de cáncer de pulmón, sobre todo de los carcinomas escamoso y
microcítico y en los fumadores.

REFERENCIA
J Clin Oncol 2017;35(26):3055-64.