INTRODUCCIÓN

La revolución de las tecnologías genéticas

El estudio del genoma humano ha sido realmente una aventura muy larga en la
ciencia. Desde principios de los años 80 o incluso antes de eso, la gente estaba
realmente muy interesada en entender cuál es el contenido del genoma humano?
Ya sabíamos que es un factor que transmite información de una generación a otra.
Esta es la razón por la que los padres se parecen a sus hijos, pero no entendimos
completamente por qué y no entendimos completamente el contenido de esa
información. Sabíamos acerca de los genes pero aún no sabíamos exactamente
cómo se organizan esos genes. Así que a principios de los 80 y en realidad durante
unos 20 años, hubo un proyecto muy largo llamado Proyecto Genoma Humano, que
en realidad reunió una gran cantidad de conocimientos diferentes y mucha gente
diferente, con el fin de tratar de analizar el genoma humano. ¿ Qué significa eso,
analizar el genoma humano? Significa que queremos leer realmente ese libro que
define cómo estamos desarrollando individualmente, y cuál es el denominador
común que todos llevamos, que nos hace parecer muy similares pero no idénticos.
Entonces significa, ¿cuáles son las cosas comunes pero también cuáles son las
diferencias entre los individuos? Por supuesto, era imposible hacer todo a la vez.
Así que fue elegido para hacer lo que llamamos el genoma de referencia. Eso
significa que hay una versión de un genoma que creemos que representa en su
mayor parte el aspecto del genoma humano. Así que más de 20 años, había
múltiples instituciones en todo el mundo, principalmente de Estados Unidos, Reino
Unido, Alemania y Japón, pero por supuesto, muchos otros contribuyentes de
diferentes países, que por un lado, secuenciaron el genoma humano. Así que
analizaron la secuencia de las letras, las cuatro letras del genoma que son A, C, G y
T. Estos son cuatro monómeros diferentes de un polímero largo, que es la secuencia
de ADN. Leyeron esa secuencia y produjeron el primer borrador del genoma
humano que fue publicado en 2001. En realidad se anunció a finales de 2000, con
una celebración muy grande en la Casa Blanca, así como en muchos otros lugares
del mundo. Publicado en 2001, simultáneamente, con la publicación de una
segunda versión que en realidad fue impulsada por una empresa privada. De hecho,
la compañía privada fue la que lideró Craig Venter, con el otro lado liderado
principalmente por Eric Lander, John Sulston, Bob Waterston y Francis Collins. Fue
un esfuerzo público. Esas dos cosas estaban realmente compitiendo, y ese tipo de
competencia es la razón por la que tenemos el genoma muchos años antes de lo
que anticipábamos.

Pero esto es sólo la línea de base. Esto es como describir lo que parece, pero
realmente no entendemos la variabilidad del genoma humano en ese momento en
2001. Entonces, ¿hubo muchos estudios que comenzaron en ese punto que se
construyeron para entender cuáles son los componentes de la variabilidad? ¿ Qué
tan variable es el genoma? ¿ Cuál es la estructura de esa variabilidad? Así que de
este esfuerzo y probablemente con las mismas personas, pero también con otras
personas que estaban entrando en la ciencia y se emocionaban más, hubo
proyectos adicionales que fueron diseñados que miraban la variabilidad y la
estructura organizativa de esa variabilidad. Ese era el proyecto de mapa haplotype o
de otro modo llamado proyecto HapMap. Hubo un esfuerzo internacional de
laboratorios de Estados Unidos, Reino Unido y Europa, Japón y China y de todo el
mundo. Esto llevó a otro proyecto que con tecnología dio lugar a lo que llamamos
secuenciación del genoma humano, que ahora era posible con un precio mucho
más bajo. Y ese proyecto fue llamado el proyecto Mil Genomas, que de hecho no
secuenció sólo mil genomas en realidad dos y medio mil genomas. Y ahora estamos
en una situación en la que tenemos millones de genomas que han sido
secuenciados. En realidad, es bastante sorprendente cómo el precio de la
secuenciación del genoma en sí, por lo que la lectura de las letras ha cambiado con
el tiempo. El primer genoma costó $4 mil millones. El genoma para secuenciar hoy
cuesta por debajo de $1,000. Por lo tanto, es una gran diferencia en términos de
costo, pero esa diferencia en el costo no vino por sí misma. Llegó exactamente
debido a la motivación de los investigadores para aprender sobre el genoma
humano, que por supuesto hizo que las empresas inviertan en tecnologías, una gran
cantidad de contribuciones financieras y científicas para hacer avanzar esta
tecnología. Así que somos capaces de día de una manera muy rápida y con un
precio muy bajo para analizar el genoma de un solo individuo. Por supuesto, hay un
componente de análisis de datos que está involucrado cuando hablamos del análisis
del genoma. Una cosa es tener las letras y otra cosa es entender las letras, y este
es un largo proceso que entra en esto. Así que hay proyectos adicionales que han
sido financiados por muchas organizaciones, organizaciones de financiación como
NIH, Wellcome Trust y organizaciones europeas. Y muchos laboratorios han
participado, como el proyecto Encode que era identificar la lista de partes del
genoma, esencialmente cuáles son los elementos del genoma que realmente hacen
las cosas, que realmente contribuyen a la función del genoma. Teníamos proyectos
como el GTex que nos permiten ver la variabilidad de la actividad de los genes en
múltiples tejidos en múltiples individuos. Tenemos la hoja de ruta del NIH, y un gran
número de otros proyectos que es muy difícil mencionar en una breve presentación,
que en realidad contribuyen continuamente a esta comprensión. La evolución tanto
de la capacidad de leer la secuencia como de la capacidad de entender en realidad
ha sido sin precedentes. Esto colectivamente es más rápido que cualquier otro
desarrollo que hayamos visto en cualquier sector tecnológico en la historia humana.
Y esa es en realidad una de las cosas que no se han apreciado porque lo damos
por sentado. Ese tipo de revolución, ese tipo de capacidad para que hoy incluso
fueron capaces de recetar medicamentos contra el cáncer, quimioterapia contra el
cáncer que está apuntando a mutaciones particulares. Aquí es donde estamos hoy.
Esto es en realidad algo que no se predijo que ocurriera tan rápido y nunca se
predijo que fuera tan impactante, y todavía estamos en los primeros días. Así que
esa revolución es algo que está justo al principio, es lo que llamamos en
matemáticas, al comienzo de una fase exponencial. Y el ritmo con el que se
producirán estos cambios seguirá aumentando, lo que significa que nuestra
capacidad de absorber esta información y llevarla al sector clínico, para que tengan
un impacto en los pacientes, así como la ciencia para entender la biología va a ser
un reto. Así que vamos desde un punto en el que era difícil conseguir la
infraestructura básica, para que la gente estuviera haciendo sus doctorados sin
saber cómo era el genoma humano. Al punto en que hay demasiada información y
tenemos que tener un mecanismo en el que podamos juntar toda esta información
de una manera organizada, para que podamos obtener conocimiento de ella, en
lugar de simplemente almacenar esa información y estar orgullosos de que la
generamos. Así que este es el siguiente desafío para entender realmente esta
información, no necesariamente generar información adicional, sino para entenderla
para que seamos capaces de marcar la diferencia tanto en la ciencia, como dije, lo
que significa realmente generar más conocimiento, así como llevarlo a la para que
tengamos un impacto directo en los pacientes.

Principales oportunidades de genómica

Entonces, ¿cuáles son las oportunidades clave de la genómica en medicina de

precisión? En primer lugar, el genómico puede ayudarnos a comprender mejor las
enfermedades. Podemos encontrar nuevas variantes genéticas que nos ayuden a
entender el nuevo mecanismo de la enfermedad y utilizamos una ilustración durante
el módulo de esta oportunidad de entender mejor la enfermedad; gracias a la
genómica. La genómica también nos ayuda a tratar enfermedades. Usted tiene un
módulo completo sobre medicina de precisión en oncología donde realmente se ve
la aplicación de la genómica en el tratamiento de tumores específicos basado en la
varianza que tienen utilizando un tratamiento específico. Finalmente, la genómica
puede que mañana nos ayude a predecir enfermedades. Usando información
genética, podemos aumentar, mejorar la predicción de la enfermedad de una
persona.

Genómica y enfermedades crónicas complejas

Ahora, tomaremos unos minutos para ilustrar cómo podemos usar la genómica para
entender mejor las enfermedades. La mayoría de las enfermedades son complejas.
Piense en la hipertensión, la diabetes, la obesidad. Entonces, ¿cómo podemos usar
la genómica para entender mejor las enfermedades complejas? En primer lugar, nos
basamos principalmente en la variación de nucleótidos. Como saben, en nuestro
ADN, tenemos una secuencia de nucleótidos AGCT. El 99,9 por ciento de su
secuencia es la misma que la mía, pero todavía difirimos en el 0,1 por ciento de
nucleótido. Así que los pacientes 1, 2, 3 y 4 pueden mostrar alguna variación en su
secuencia. Estos no son mutaciones porque se encuentran con mayor frecuencia en
la población. Sólo son variación. Así que usaremos esta información, esta variación
para entender la relación entre una variante y la enfermedad. Entonces, ¿qué
estamos haciendo usando esta información? Así que, básicamente, usaremos el
concepto generalmente utilizado en epidemiología. Vamos a comparar grupos. Así
que, básicamente, tendremos información de nucleótidos en casos de personas con
la enfermedad y compararemos con la secuencia o esta variación con las personas
sin la enfermedad, los controles. Ahora bien, la tecnología o la revolución de la
tecnología nos permiten no entender o tener la información de una variante, sino la
varianza a través de todo el genoma. Este es el análisis de todo el genoma.
Básicamente, en epidemiología, realizaremos estudios de asociación en todo el
genoma. Así que comparamos la frecuencia de la varianza entre los casos y el
control. Podemos utilizar estadística cuando una variante se asocia
estadísticamente significativamente con la enfermedad porque se encuentra con
mayor frecuencia en los casos. Así que les mostraré algunas diapositivas sobre un
ejemplo concreto que experimentamos en la Universidad de Ginebra y en la
Universidad de Lausana. En 2012, se publicó un artículo muy bonito, un genoma
estudios de asociación que muestran una variante asociada con la presión arterial.
Así que usamos la epidemiología para buscar la asociación entre varianza, lo que
llamamos polimorfismo de nucleótidos únicos, o SNP. Esta es una variación en un
nucleótido dado, SNP, S-N-P. Realizamos estudios de asociación del genoma,
GWAS. Así que hay muchas cohortes en los EE.UU., en el Reino Unido, que
recopilan información genética o información genómica en la población. Entonces,
¿tenemos información genómica aquí en Ginebra o en la parte francófona de Suiza?
Sí, lo hacemos. Ahora tenemos cohortes como el estudio COLAUS, o el estudio
SKIPOGH, que se llevan a cabo en Ginebra, Lausana y Berna, por ejemplo.
Tenemos información de miles de participantes sobre su estructura genómica. Así
que permítanme darles un ejemplo ahora de cómo nuestro equipo utilizó una nueva
publicación para comprender o comprender mejor el efecto de las variantes en las
enfermedades. En 2012, un estudio muy agradable, un estudio GWAS, informó que
senil una variante asociada con la presión arterial. Este senil se localizó en un área
donde podemos ver un gen llamado gen CYP1A2. Este gen que todos tenemos
produce una enzima llamada la enzima CYP1A2. Entonces, cuando tengas esta
información, ¿vas a buscar qué hace esta enzima? Sucede, como puede ver en esta
diapositiva, que esta enzima metaboliza la cafeína. Así que cuando bebes café,
bebes cafeína. El gen CYP1A2 produce una proteína que le ayuda a digerir la
cafeína, metabolizar la cafeína en teofilina, paraxantina y teobromina. Así que
miramos esta información y decidimos si la varianza se asoció con la presión arterial
en estos estudios GWAS y este gen existe en toda proporción, deberíamos ver en
nuestra cohorte alguna relación entre estas variantes y el riesgo de hipertensión
arterial. Se ve en la diapositiva que publicamos en 2015, un artículo que muestra
que entre las cohortes de adultos suizos, encontramos de hecho que las personas
con más alelo de esta variante, aquí, el alelo A de esta variante, tenían una menor
probabilidad de tener hipertensión. Como puede ver, la relación de probabilidades
disminuyó de uno a menos de 1,7. Entonces, una disminución de aproximadamente
el 30 por ciento de riesgo de hipertensión. Esto es realmente agradable porque fue
seguido unos años después por otro GWAS mostrando que el gen o el genoma es
constitutivo de variantes que ayudan a metabolizar la cafeína, y también influyen en
la cantidad de cafeína que bebe. Así que el número de taza de café que bebe
diariamente está en parte influenciado por su variante genética. Seguimos esta
información utilizando datos de otras cohortes de Lausana y analizamos la relación
entre estas variantes, las variantes del CYP1A2 y la cantidad de sodio reabsorbido
en el riñón. ¿ Por qué miramos eso? Lo miramos porque cuanto más reabsorbas el
sodio en el riñón, más o más alta es la presión arterial. Por el contrario, si reabsorbe
menos sodio en su riñón, tiene una presión arterial más baja. En este gráfico, se ve
que las personas con alelo A que se asoció con menos hipertensión en nuestro
estudio y en el estudio del GWAS se asociaron en realidad con una fracción menor
de reabsorción de sodio. Así que ahora entendemos que la cafeína y el gen
expresado está realmente relacionado con la cantidad de sodio que usted
reabsorbe. Seguimos esto usando otros datos muy buenos, mostrando que la
cafeína y la cantidad de cafeína que excreta en la orina está relacionada con lo que
llamamos presión arterial de 24 horas. Significa que recogemos la presión arterial,
medimos la presión arterial durante el día, durante la noche, para tener datos de 24
horas sobre su presión arterial. Lo que encontramos es que las personas que
estaban excretando, en su orina, mucha o más cafeína tenían una presión arterial
más baja día y noche, 24 horas. Finalmente, este año, pudimos demostrar que la
cafeína y la cantidad de cafeína excretada en la orina también reducen la rigidez de
las arterias. Cuanto más rígidas sean las arterias, más riesgo tendrá de eventos
cardiovasculares. Así que recuerde, empezamos con un GWAS de otro grupo
mostrando una senil de nuestras variantes relacionadas con la presión arterial. Esto
nos ayuda, nuestro grupo, a entender mejor cómo un gen, como puede ver en esta
figura, produce una proteína que metaboliza la cafeína en metabolitos. La cafeína y
los metabolitos influyen en la reabsorción del sodio en el riñón, lo que influye en su
presión arterial. Así que el genómico nos ayudó a entender mejor la presión arterial
alta.

INTERACCIÓN

La revolución de las tecnologías ambientales

Hablamos de cómo pasamos del gen al genoma. Gracias a la revolución de la

tecnología. En realidad, ahora también estamos experimentando una revolución en
la tecnología de medición de factores ambientales, pasando de la exposición como
el tabaquismo, a la exposición, que está midiendo muchos factores en nuestro
medio ambiente. Como puede imaginar, nuestra salud y el riesgo de enfermedad
están influenciados por factores genéticos y no genéticos. Usualmente decimos que
todos los factores no genéticos son factores ambientales. Hoy en día, podemos
medir todo su comportamiento, que es lo que come, su actividad física, adónde va.
Esto se llama conductismo porque es una comprensión general de su
comportamiento. También podemos medir dónde vives. ¿ Cuál es su edificio
ambiental en el que vive, o el entorno natural en el que vive? Parque, área de
recreación. También podemos utilizar sus propios datos que usted recopila con el yo
cuantificado. Podemos saber a dónde vas, con qué frecuencia vas usando la
información de GPS y smartphone. Como pueden ver, ahora hemos definido el área
que podemos cubrir. También podemos conocer su estatus socioeconómico en
función de cuándo vive, solo usando su código postal, su dirección, y todos estos
factores pueden influir en su salud. Creamos un nuevo laboratorio llamado GIRAPH
con el Dr. Stephanie tiene de la EPFL y otros. La idea de GIRAPH Lab es utilizar la
información geográfica para la investigación y el análisis en salud de la población.
Básicamente, usarás información especial. Así que tenemos cohortes y se puede
ver en la diapositiva y el ejemplo de las cohortes [inaudibles], y tenemos información
sobre el IMC, el índice de masa corporal de más de 6.000 adultos en Ginebra. Lo
que hacemos es realizar un análisis espacial para identificar grupos de adultos con
mayor IMC en comparación con el resto de la población. Como se puede ver en esta
línea, los cúmulos rojos están claramente identificados y esto significa que hay
personas que colectivamente, especialmente tienen un IMC más alto que el resto de
la población de Ginebra. Por el contrario, puede ver algún grupo de puntos azules.
Esto significa que esta población, estos adultos comparten el mismo IMC más bajo
que el resto de la población. Podemos identificar con precisión a las personas que
sufren de sobrepeso u obesidad. No es sólo en Ginebra. Como puede ver en esta
siguiente diapositiva, replicamos este enfoque utilizando los datos de colores en
Lausana. Una vez más, se pueden ver grupos claros de IMC alto y bajo IMC
especialmente. Aunque hay algo que comparten estos adultos. Pueden compartir
diferentes cosas, comportamientos como sedentarios. Pueden compartir la misma
tienda de alimentos que van a recoger su dieta, su comida. También pueden
compartir la misma zona pobre de Infraestructura, menos actividad física, menos
motivación para salir y hacer actividad física. Esto es lo que estamos usando ahora
para comprender mejor y mejorar la salud de la población. En esta siguiente
diapositiva, puede ver otro ejemplo. Utilizamos los datos del estudio [inaudible]
realizado en Lausana por [inaudible]. El estudio recogió información sobre la calidad
del sueño en la población. En esta diapositiva, se puede ver que hemos identificado
grupos claros de adultos que se duermen con más frecuencia que otros. Esto se
llama somnolencia diurna y cama fácil. - Sí. Dormir durante el día aumenta el riesgo
de accidente, disminuye la capacidad de concentración, su productividad y
probablemente está relacionado con la depresión e incluso eventos
cardiovasculares. Identificamos estos grupos y luego miramos el nivel de ruido del
tráfico nocturno en toda Lausana. Hemos mapeado esta información y podríamos
relacionar estos grupos con el nivel de ruido del tráfico nocturno. Las personas que
viven en una zona ruidosa dormirán menos o con mala calidad y luego tendrán algo
de somnolencia durante el día. Lo que mostramos es comparar estos dos grupos, el
rojo y el azul que se muestran en la diapositiva, encontramos una diferencia de
cinco decibelios entre estos dos racimos. Cinco decibelios es enorme, aún más en
esta era de 45 decibelios, que ya es un nivel poco saludable para los individuos. ¿
Cuáles son las consecuencias? Ahora estamos ejecutando un proyecto con la
autoridad de actuar en este camino para hacer que el camino sea menos ruidoso
para estas personas estaban sufriendo precisamente por el tráfico nocturno. Sin
embargo, un último ejemplo, mamografía. Tenemos programas aquí, en el estado de
Ginebra y en otros lugares de Suiza, donde invitamos a mujeres a realizar
exámenes de detección del cáncer de mama. La detección del cáncer de mama
salva vidas. Sin embargo, después de 20 años de programa, todavía no sabemos
dónde la gente hizo la detección del cáncer de mama y dónde no hizo la detección
del cáncer de mama. De hecho, recogimos datos de la [inaudible] en Ginebra, y
ahora podemos mostrar grupos de mujeres que no estaban adheridas a los
exámenes de detección del cáncer de mama, recopilando la misma actitud con
respecto a los exámenes de detección. Nuestro objetivo es volver a esta población y
estar seguros de que han recibido la información sobre el riesgo y el beneficio del
tamizaje y tener una decisión informada sobre el tamizaje.

Interacción al genoma-exposoma

Ahora tenemos información genómica e información de exposición. Sabemos que el

gen y el factor ambiental interactúan.

Esto se denomina interacción gene-ambiental. Y ahora podemos hablar de

interacción ómica gracias a la revolución de la tecnología. Hay muchas ilustraciones
de interacción génica y ambiental relacionada con la enfermedad. Aquí se puede ver
una lista de ejemplos relacionados con la obesidad, la enfermedad de Alzheimer, el
asma donde se encontró que el gen interactúa con factores ambientales y modifica
el riesgo de esta enfermedad. Por lo tanto, para un individuo determinado con un
material genético dado, su riesgo o su riesgo de obesidad cambiará de acuerdo con
los factores ambientales. Ahora los invito a leer un artículo muy bonito de Tyrelll et
al, ilustrando que el riesgo asociado con la genética para una gente dada y para el
riesgo de obesidad cambiará.

En función de dónde vivirá este individuo más adelante como adulto. Si vive en una
zona pobre, el riesgo genético o el riesgo general aumentará con respecto a la
obesidad. Si por el mismo riesgo genético vive más tarde en un barrio rico, su riesgo
general de obesidad disminuirá.

Big Data (Datos grandes)

Mi nombre es Christian Lovis, soy profesor de Ciencias de la Información Clínica en

la Universidad de Ginebra. Mi trabajo es en Big Data y les presentaré algunos de los
desafíos y expectativas de Big Data en medicina personalizada. En cuanto a los
determinantes de la salud, vemos que muchos determinantes están influyendo en la
salud y en las enfermedades. El medio ambiente es muy importante. No sólo el
medio ambiente, sino también el comportamiento. No solo el comportamiento, sino
también la biología. Mirar tratar de entender todas las características que pueden
influir en la salud y el cuidado, y esto es en el ser humano , implica tratar de capturar
, analizar y tratar de aprender de muchas fuentes diferentes de datos. Estos datos
van desde la biología molecular más implicada hasta la información ambiental
global. Mirando estos datos, podemos ver inmediatamente que son multimodales,
heterogéneos y transmitidos a lo largo del tiempo y el espacio. ¿ Qué significa eso?
Multimodal significa que existen muchos tipos diferentes de fuentes de datos, tales
como: imágenes , señales de sonido o información textual estructurada y no
estructurada o información numérica. La radiología es parte de las imágenes, la
topografía es parte de las imágenes. Pero mirando la radiografía o la topología, la
descripción de estas imágenes forma parte de imágenes narrativas no
estructuradas. La información sobre el tipo de radiología, como la radiología del
brazo izquierdo o del tórax, la radiografía de tórax o la topografía que toma
coordenadas son información numérica estructurada sobre las imágenes. Por lo
tanto, hay muchos tipos diferentes de fuentes de datos. Estos diferentes tipos de
fuentes de datos requieren un tipo muy heterogéneo de adquisición de datos ,
almacenamiento de datos y análisis de datos. Heterogéneo significa también que la
calidad, o las características, o las propiedades de estos datos son muy diferentes.
Hablar de la calidad significa que muchas características de estos datos son
diferentes de una fuente a otra. Tomemos, por ejemplo, azúcar en la sangre. Si mide
el azúcar en la sangre en casa con un dispositivo doméstico específico, un
dispositivo médico que un paciente diabético podría tener le dará un valor tomado
en un contexto muy específico, es el hogar medido con un método específico, que
es el método del azúcar en sangre tomado en casa con una cualidad específica, que
es la que un paciente no puede tener al medir su azúcar en sangre. Medir un azúcar
en sangre en un hospital significa otro método, significa que la sangre ha sido
tomada por una enfermera, ha sido transportada por personas en un laboratorio y la
fase analítica se ha realizado en un laboratorio especializado para este tipo de
actividad. Al final, tenemos que juntar todo este tipo de datos e intentar hacer un
análisis común de una forma muy heterogénea de información sobre los datos.
Significa que el aspecto más importante es poder evaluar la interpretabilidad de los
datos. La interpretación de los datos es la característica más importante de los
datos. Interpretabilidad significa que usted puede realmente utilizar los datos para
tratar de evaluar algo o para informar, inferir información. Es más importante tener
buenos datos interpretables en lugar de tener muchos datos ininterpretables. La
interpretación necesita diferentes herramientas analíticas. Las herramientas
analíticas son muy, muy diferentes, y probablemente todos ustedes han oído hablar
de inteligencia artificial y aprendizaje profundo. Estas son herramientas modernas
utilizadas desde los últimos días, aunque desde un punto de vista metodológico
puro, existen desde hace 40 años. Pero hay muchas otras herramientas analíticas
diferentes que van desde matemáticas , estadísticas, lógica formal, y otras redes
probabilísticas avanzadas. Todas estas herramientas tienen que ser utilizadas para
analizar los datos y tratar de extraer conocimiento, información de los datos,
creando así este movimiento de datos a información, al conocimiento. Hoy en día,
los datos están adquiriendo cada vez más valor. También está suscitando mucha
preocupación desde el punto de vista de la privacidad. Considerar construir una
enorme base de datos central ya no es una opción, y la mayoría de los proyectos
están trabajando en sistemas distribuidos donde los datos permanecen donde
están. Con el fin de aprovechar el valor de los datos distribuidos, el reto más
importante es garantizar que estos datos distribuidos sean interoperables, haciendo
hincapié en el valor de Seventix y una definición clara de la condición de uso de
estos datos.

DESAFÍOS DE TRADUCIR LA GENÓMICA A LA ATENCIÓN CLÍNICA

Validez y información masiva

Ahora discutimos las oportunidades de la genómica. También presentamos el

concepto de exposición e interacción ambiental génica. El tercer objetivo de este
módulo, como dijimos, fue destacar también los principales desafíos relacionados
con la genómica. Nos centraremos en algunos de los principales desafíos. La
primera es que su información tiene que ser analíticamente válida. Así que cuando
alguien tiene un nucleótido A, tienes que estar seguro de medir un nucleótido A.
Esto está realmente bien hecho ahora en el laboratorio que la gente usa. También
tenemos un desafío porque para entender lo que es una variación, hay que
averiguar cuál es la situación normal. ¿Cuál es la norma? ¿ Cuáles son las
referencias? Hay muchos grupos en el mundo tratando de escribir una secuencia de
referencia. Usted tiene algunos ejemplos en esta tabla de iniciativas. Otro desafío
principal es, aunque ahora tenemos información y sabemos que cerca de 4.000
variantes están asociadas a la enfermedad crónica, para la mayoría de las
variantes, todavía no sabemos cómo están relacionadas con la enfermedad, aún no
entendemos cuál es su asociación con la crónica enfermedad. Otro tema principal
es que discutimos acerca de la interacción entre el gen y los factores ambientales,
pero en realidad el gen entre ellos interactúan. Así que cuando miro los genes, los
factores ambientales, tengo que recordar que millones de genes o variantes pueden
realmente interactuar entre ellos. Es realmente complejo de averiguarlo. También
hay otro problema es que una vez que usted tiene una variante, digamos que las
variantes C.82 que discutimos, usted tiene que finalmente clasificarlas como
patógenas o probablemente patógenas o benignas. Pero alguien tiene que clasificar
toda esta información en estas variantes.

Por último, sabemos que puede tener una variante pero nunca expresar la
enfermedad con la que está relacionada. Esto se llama la penetrancia de la variante.
Entonces, algunas personas con la variante tendrán la enfermedad, otras no. Esto
no se debe a que tenga las variantes que definitivamente tiene la enfermedad. Por
lo tanto, puede afectar la utilidad o la utilidad clínica de esta información. Si una
variante no se traduce frecuentemente en síntoma clínico, firmado tal vez no valga
la pena usar esta información. Así que básicamente los desafíos se clasifican en
tres áreas. En primer lugar, como se puede ver, la naturaleza de la información;
validez analítica, validez clínica, es útil, incluyendo error de clasificación cuando se
pone una variante como patógena o como era realmente benigna. Hay un gran
desafío acerca de cómo almacenar toda esta información. Son miles de millones de
datos, millones de información para cada individuo que está manejando toda esta
información, hospitales, clínicas, algunas otras infraestructuras que alguien tiene
que lidiar con esta cantidad de información. Finalmente, un reto es cómo restituir
esta información al paciente y a los participantes. ¿ Quién se tomará el tiempo para
entender cómo restituir información variante a los pacientes?

Restitución, hallazgos involuntarios y variantes procesables

Para ser una variantes médicamente accionables, significa evento que usted tiene
que restituir al paciente entre los millones de varianza que tiene. Tenemos cuatro
criterios. En primer lugar, la varianza tiene que ser analíticamente válida. Este es el
concepto que discutimos cuando se trata de una A, usted debe medir una A. El
segundo punto es que tiene esta variante clasificada como una variante patógena o
probablemente variante patógena al menos. También tienes que tener una
penetración elevada. Recuerde, discutimos el hecho de que si tiene esta variante,
su probabilidad de tener la enfermedad es lo suficientemente alta como para que
valga la pena restituir esta información. Finalmente, tiene que ser útil clínicamente
para el paciente. Una vez que usted da esta información, cuando usted restituye
esta información al paciente, usted tiene que tener evidencia de que tiene utilidad
clínica para el paciente. Que puede cambiar el comportamiento, puede cambiar su
manera, puede tratar o recibir tratamiento basado en la información de varianza, o
puede simplemente discutir con la familia, su cónyuge sobre el riesgo para su familia
e hijos. En esta diapositiva, usted tiene una lista de ejemplos sobre genes y
fenotipos asociados recomendados para devolver o restituir a un paciente como
hallazgos secundarios o hallazgos no deseados cuando alguien tiene su secuencia
de ADN. Como puede ver, muchas enfermedades siguen siendo raras, pero la
primera es probablemente conocida por usted. Se trata del cáncer de mama y de la
varianza en los genes, BRCA1 y BRCA2. Cada vez que alguien tiene su secuencia
de ADN, tal vez por otra razón completa que el cáncer de mama, usted tendría que
restituir esta información sobre el riesgo de cáncer de mama al paciente.

PAPEL CLAVE DEL MÉDICO DE ATENCIÓN PRIMARIA EN LA ERA DE LA

MEDICINA DE PRECISIÓN

La voluntad de los pacientes para discutir su información genómica

Ahora podemos recopilar información masiva sobre datos genéticos. Sabemos que
tenemos que restituir algunos de ellos al paciente y a cualquier adulto con ADN
secuenciado. En realidad, los pacientes y adultos de la población general están
realmente interesados en recibir estos datos genéticos. Un estudio realizado
utilizando un cuestionario en línea e incluyendo a más de 7.000 participantes en
más de 75 países, concluyó que entre la población adulta general, más del 60 por
ciento de ellos están interesados en recibir datos genómicos brutos, lo que significa
información masiva, datos brutos masivos, un montón de letras, AGCT, y millones
de AGCT. Suficientemente interesante, las personas en el campo genómico fueron
las más interesadas en recibir esta información y personas como profesionales de la
salud genética fueron las menos interesadas en recibir esta información. Aún
sabemos que el paciente y los adultos quieren recibir esta información. Lo que es
aún más interesante es que entre las 4.000 personas dispuestas a recibir esta
información, cuatro de cada 10 personas quieren discutir esta información con su
médico de atención primaria. ¿ Podemos restituir e informar a nuestro paciente
como médico de atención primaria? Actualmente no. Absolutamente no. Así que
necesitamos capacitación, necesitamos cursos, necesitamos capacitar al médico de
atención primaria para poder restituir con validez, con decisión informada, decisión
compartida, información genética.

Medicina de precisión basada en la evidencia

Así que tenemos que entrenar a un médico de atención primaria, pero también
necesitamos medicina de precisión basada en pruebas. Necesitamos recoger
evidencia para guiar este entrenamiento.

Hemos estudiado la literatura de los últimos 18 años para entender o mirar las
tendencias de la publicación. Y vimos que teníamos un gran número de informes
científicos publicados en la literatura. También vemos claramente que los últimos
años la medicina de precisión es el título principal de esta nueva área de la
medicina.

Pero en realidad nos fijamos en la calidad o en la naturaleza del trabajo científico. Y

la mayoría de la publicación en realidad no eran datos originales, artículos
originales, o investigación. En su mayoría hay comentarios editoriales, como se
puede ver en la diapositiva cuando se mira la revista más general de la lista de
internistas como New England Journal, NEJM. Vimos que, en realidad, se han
publicado unos pocos menos de 10 informes científicos fuertes.

Estas son la falta de evidencia en el campo de la medicina de precisión, por lo que

para avanzar trayendo a todo el médico de atención primaria, necesitamos más
evidencia, necesitamos la medicina de precisión basada en evidencia. Entonces,
¿cómo podemos mejorar el nivel de evidencia en medicina de precisión? Yo diría
como en cualquier otro campo, realizando estudios de cohorte a largo plazo, o
incluso ensayos de control aleatorizados. Hicimos eso en la ciencia para pasar de la
tecnología a la ciencia , pero lleva tiempo, lleva años, Se necesita tiempo para
analizar, y publicar. Pero tenemos que tomarnos este tiempo para reunir pruebas
para la medicina de precisión.

CONCLUSIÓN
Ahora estamos al final de este módulo, que trataba de la salud y la prevención en
medicina de precisión. Hemos cubierto varios temas y ahora usted entiende que
tenemos muchas oportunidades en medicina de precisión. Estas oportunidades
están aquí gracias a una revolución en la tecnología. Esto ha sido sobresaliente.
Podemos abrir una nueva área en su campo de investigación, recopilar datos
masivos. Podemos ser más inteligentes. Sin embargo, para ser realmente más
inteligente y ser útil para el paciente, ahora cómo entender que tenemos que basar
nuestra decisión en la utilidad de esta información y cómo podemos traducir esta
información al paciente. Básicamente, el reto de restituir toda esta información está
ahora en manos del médico de atención primaria y otros profesionales de la salud.

Nuevas tecnologías y salud personalizada: oportunidades y desafíos

Hola, mi nombre es Didier Trono. Soy profesor de genética en la EPFL de Lausana,

Suiza. Estoy aquí para contarles algunas consideraciones sobre las nuevas
tecnologías en el campo de la salud.

Hace aproximadamente una década, dos amplias tecnologías estallaron en el

campo de la salud, por un lado las llamadas ómicas, como la genómica. Como
ejemplifica Angelina Jolie secuenciando su genoma para descubrir que tenía
mutación del gen BRCA, y por lo tanto haciendo público que tenía esta mutación y
que se sometería a una doble mastectomía basada en eso. Y por otro lado los
llamados big data, es decir, esta tecnología que permite recopilar una enorme
cantidad de información sobre todos y cada uno de nosotros. Y con la esperanza de
que podamos extraer información útil para la gestión de la salud de las personas.

Es para que hoy podamos imaginar que podemos dibujar un mapa de cada uno de
nosotros que comprenda cada genoma, la forma en que sus células expresan este
genoma, el llamado epigenoma, que es un reflejo de lo que atravesamos a través de
la vida. Ya sea a través de la diferenciación de nuestras células o a través de
eventos que encontramos, pero también todas nuestras interacciones, las personas
con las que interactuamos, con las personas con las que nos encontramos, y así
sucesivamente, de tal manera que ahora podemos tratar de obtener la sustancia de
eso para ayudar a las personas a manejar mejor su salud. Esto ofrece una serie de
oportunidades, el número uno en oportunidades de salud. Creemos que podemos
encontrar medicamentos más fácilmente que en el pasado, encontrar nuevos
tratamientos. Usted ha oído hablar de la inmunoterapia, por ejemplo, para el
tratamiento del cáncer. Podemos actuar no solo a nivel de la enfermedad, que es lo
que en gran medida la medicina ha sido hasta ahora, sino a nivel de prevención.
Podemos ayudar a las personas a estar mejor salud durante más tiempo, en lugar
de simplemente intervenir una vez que están enfermos. Y entonces también
podemos imaginar construir una industria completamente nueva en torno a estas
nuevas tecnologías orientadas a la salud, ya sea a nivel de nuevos métodos de
diagnóstico, nuevas formas de medición, si tal y tal medida tendrá un impacto en
ella, etc. Hay tantas oportunidades sobre la mesa, mucha Esperanza está en la
mente de la gente, tanto desde el punto de vista de la gestión de la salud, punto de
vista económico, ser mejor, Vivir mejor. Pero, por otro lado, para que estas
promesas se cumplan, hay muchos desafíos que hay que afrontar. La primera gama
de desafíos son los desafíos tecnológicos. Es bueno decir que podemos recopilar
mucha información sobre todos, es otra pregunta hacer algo útil e interesante con
esta información.

En primer lugar, es la calidad de los datos que comenzamos a analizar. Como la

gente suele decir, basura en basura fuera. En otras palabras, si los datos que se
recopilan no son datos de alta calidad, entonces no hay supercomputadora de
ningún tipo que vaya a extraer ninguna información útil de estos datos. Y eso es
tremendamente importante en estos días, donde hay muchos datos disponibles en
todas partes. La primera prioridad es medir qué tan buenos son estos datos? ¿ Vale
la pena pasar algún tiempo analizando datos y tratando de sacar algo de ellos? Un
problema tremendo también tiene que ver con la semántica. Para registrar, compilar,
entender lo que está sucediendo con la salud de las personas, necesitamos tener
palabras que nos hagan entender lo que significan por su salud. Esta diapositiva le
da un ejemplo. Estoy cansado no significa lo mismo para todas estas personas o
animales, el perezoso en la esquina inferior derecha, o las otras personas en el
tobogán. Sin embargo, cuando vas a tener un registro de la salud de la gente, vas a
algún lugar a escribir cansado. Y tiene que significar lo mismo, para que muchas
personas puedan interpretar que significa lo mismo. Y puedes multiplicar eso por
casi tantas palabras como haya para expresar síntomas, para expresar cómo se
siente la gente. Y ese es un campo entero hoy en día para tratar de construir
semántica que se pueda aplicar al campo de la salud de una manera reproducible y
útil. Necesita recopilar información de muchas personas, de muchos lugares, para
realmente extraer la sustancia de esta información. Esta gran escala significa que
los sistemas deben ser interoperables. En otras palabras, por qué grabo en St.
Gallen debería coincidir con lo que grabo en Ginebra, o en París , o en Londres, o
Singapur, si necesito recopilar y reunir toda esta información. Y eso significa
construir estos sistemas desde cero como un sistema interoperable, que como se
puede imaginar causa problemas políticos o tiene que superar algunas barreras
políticas.

Y esta gran abundancia de datos, a partir de hoy sabemos muy poco cómo
almacenar, cómo cifrar, es decir, hacerlo de tal manera que no sea accesible por
nadie en ningún momento sin ninguna restricción. Todavía tenemos que desarrollar
gran parte del arte, lo que nos permitiría analizar estos datos. Y entonces tenemos
que aprender o al menos idear métodos para restituir ahora la sustancia de los
datos de una manera que sea inteligible para las personas que van a usarlos. En
otras palabras, necesitamos racionalizar estos datos para hacerlos accesibles, no
solo para devolver una hoja de cálculo con muchos números.
Si oyes mucho sobre cohortes, vamos a recopilar información sobre muchas,
muchas, muchas personas. Vamos a almacenar muestras, vamos a ponerlas en
frigoríficos, y así sucesivamente. Hoy hay que pensar más profundamente en lo que
es realmente como una cohorte que nos dirá algo, de lo que podemos extraer algo.
No son sólo números, es la forma en que podemos seguir a las personas, la forma
en que podemos controlarlas, la forma en que se sienten cómodos en este tipo de
esfuerzo. Una pregunta que se plantea en Suiza es ¿deberíamos considerar a toda
la población suiza como una cohorte? Es decir, individuos que vienen de todo el
mundo, pero que viven en el mismo lugar, al menos por un tiempo, a los que vamos
a seguir, y luego tratar de ver cómo su salud evoluciona con el tiempo o con
diversas situaciones que tienen que vivir?

También se oye mucho sobre biobancking, biobancando este campo en el que las
personas recogen muestras, sangre, orina, muestras de tejido, y luego las
almacenan en algún lugar con una etiqueta en ellos. Esperando que en algún
momento se analice esta muestra y que se extraiga alguna información útil de esta
muestra. Es un esfuerzo muy costoso, es uno que debe hacerse muy bien. Porque
muchos de los biobancos que existen hoy en día son un poco como el arca que
Indiana Jones ve poner en un almacén muy, muy grande al final de la aventura de El
Arca Perdida. Es decir, está en una caja, está ahí atrás, nunca va a ser usado de
nuevo. Y muchos de los biobancos que tenemos hoy son así, son cementerios para
muestras, muy costosos, pero completamente inútiles.

Ahora esos son los desafíos tecnológicos, y estos podemos imaginar cómo
resolverlos, ingenieros, científicos, médicos, etc., los científicos de computación
trabajarán para enfrentar esos desafíos. Pero en términos mucho más generales,
esta nueva tecnología plantea desafíos sociales. Primero tenemos que repensar la
forma en que pagamos por la salud o por la gestión de la salud. Nuestras
compañías de seguros hoy, si son generosas, nos dan dinero cuando estamos
enfermos y cuando tenemos que ir a ver a un médico, y tenemos que ir y quedarnos
en el hospital, ellos pagarán las cuentas. Pero las compañías de seguros y nuestro
sistema de compañías de seguros no están orientados a ayudarnos a no
enfermarnos. En otras palabras, no hay financiación de la prevención, y tenemos
que pensar en ello. Si se deja a las compañías de seguros, si un Estado interviene,
si otras entidades intervienen, a fin de financiar lo que será útil para ayudar a las
personas que no se enfermen. Por ejemplo, si el genoma de todos necesita ser
secuencia para identificar factores de riesgo para tal y tal enfermedad, ¿quién va a
pagar por eso? Nadie está enfermo, sólo queremos el genoma, y necesitamos
integrarlo en nuestro sistema de gestión de la salud. En realidad, hay empresas que
están muy interesadas por todo este campo. Y [INAUDIBLE] una empresa que
maneja algunas de estas tecnologías, que domina algunas de estas tecnologías, o
al menos nos hace creer que las dominan. Los llamados GAFA, el Google, Apple,
Facebook, Amazon, ven un gran mercado en este campo. Pero estas empresas son
empresas privadas, y no importa cuán buenas sean sus intenciones hoy, no
sabemos lo que serán mañana. Y también estas empresas están controladas por
gobiernos que pueden requerir de ellos información sobre nosotros que no nos
gustaría ser voluntarios, que no quisiéramos que estos otros gobiernos tuvieran. En
otras palabras, no sólo tenemos que dominar estas tecnologías nosotros mismos,
sino que tenemos que dominarlas dentro del marco jurídico, que está dictado por
nuestros valores y que podemos votar. En otras palabras, no debemos delegar la
gestión de nuestra salud en otras entidades. Debe ser nuestro y eso debe ser
nuestro para decidir.

Ahora, habrá ocurrencias que crearán un problema. Digamos que secuenciamos un

genoma para ver si alguien está en riesgo de desarrollar lo que se llama
hipercolesterolemia. Donde tenemos demasiado colesterol en la sangre, es un
riesgo de tener un infarto de miocardio. Y luego encontramos otra cosa, ¿qué
hacemos?

¿ Le decimos a esta persona, no le decimos a esta persona? Tomaré dos ejemplos,

en Suiza, si mi genoma está secuenciado, y si se encuentra que tengo una mutación
en BRCA, el gen que Angelina Jolie había mutado, y por lo tanto decidió hacerse
mastectomía, porque esta mutación es predictiva de muy alto riesgo de cáncer de
mama. En Suiza nadie tiene que decirle a mi hermana que llevo la mutación. No voy
a contraer cáncer de mama, muy poco probable. No voy a contraer cáncer de
ovario, es imposible. Pero si ella es portadora de la misma mutación, que en
realidad es probable estadísticamente, porque es mi hermana, entonces tendrá
estos riesgos. Y hoy la ley es tal en Suiza que nadie tiene que decírselo.

Y estoy diciendo que la respuesta a deberíamos, no deberíamos es fácil, pero esa

es una pregunta que ponemos sobre la mesa de nuestra sociedad. Tenemos que
debatirlo y decidirlo, para saber qué actitud debemos tener. Hay situaciones que son
aún más complicadas. Si secuencio el genoma de un niño de 15 años, y descubro
que es portador de la mutación que es predictiva de la enfermedad de Huntington,
que es una enfermedad neurodegenerativa. Eso significa que a los 45, 50 años va a
estar muy incapacitado, luego dement, y va a morir, ¿debería decírselo? ¿ Querría
saberlo? ¿ Me gustaría saber si estoy en esta situación? Algunos dirán que sí,
porque entonces sé que tengo 30 años por delante y me gustaría disfrutarlos, en
lugar de ahorrar dinero para una jubilación que nunca alcanzaré. Pero otras
personas dirán que no, no quiero saberlo, porque no quiero tener mis próximos 30
años podridos, porque sé que voy a morir en el futuro. Así que es realmente una
pregunta muy personal, una que necesita ser debatida entre un grupo de personas,
con el cuerpo de personas que cuidan de mi salud. Y necesitan tener la sensación
de si debo o no estar informado al respecto, sabiendo que la situación puede ser
aún más complicada. Porque tal vez decido, no, no quiero saberlo porque no hay
cura, pero en 10 años hay una cura, pero no la busco, porque no sé si llevo la
mutación. Así que situaciones muy complicadas, prácticamente hablando, pero muy
simples conceptualmente hablando, y definitivamente sobre las que todos podemos
debatir, nadie está incalificado para debatir sobre la situación. Dije que esta
información para ser realmente útil necesita ser a gran escala. Necesitamos ver que
todas las personas que tienen tal y tal comportamiento, están en riesgo de tener
esto, y otras personas que tienen tal comportamiento no están en riesgo. Para eso
necesitamos números, números grandes, así que necesitamos esta información
para ser colocada en algún tipo de olla común. Pero si se pone en la olla común no
debería ser en detrimento nuestro. Si mi información está en este bote común, no
debería tener que sufrir malas consecuencias de eso. Es decir, no debería ser
discriminado, si resulta que estoy en riesgo de tal y tal enfermedad, o desarrollarlo
en tal patología. En otras palabras, para implementar esta tecnología necesitamos
asegurarnos de que en nuestro marco legal las leyes contra la discriminación sean
extremadamente fuertes, y protegernos a todos y cada uno de nosotros contra
cualquier limitación al acceso al trabajo, al seguro, al alojamiento, etc. Y la genética,
como se piensa hoy en día, con la capacidad de secuenciar el genoma de todos,
puede ser una buena manera de revivir nuestro pensamiento sobre la
discriminación. En Suiza, por ejemplo, para tener acceso a algún tipo de seguro,
seguro médico, usted paga primas más altas si usted es una mujer que si usted es
un hombre, es una pura diferencia genética. La mujer tiene dos cromosomas x, el
hombre tiene una x y una y. Sólo sobre esa base, las primas del seguro son
diferentes. ¿ Es normal, es aceptable, la gente habla de ello? Creo que la genética
es una buena manera de poner eso de nuevo en la mesa y tal vez pensar en ello de
nuevas maneras.

Pero, una vez más, todos estos temores deben ser borrados, de modo que
podamos contribuir a la acumulación del conocimiento común, del que nos
beneficiaremos individualmente. En otras palabras, es una oportunidad para revisar
el contrato social de Jean-Jacques Rousseau que dice, bueno, tengo toda mi
libertad, toda mi libertad, todos mis derechos, pero aún así, están escritos en el
contexto de la sociedad, el grupo al que pertenezco, que también tiene sus
prioridades, y soy miembro de ese grupo.

Así que por todo lo que he dicho hasta ahora usted entiende que pensar en la
aplicación de nuevas tecnologías en el campo de la salud es un esfuerzo
extremadamente holístico. No es algo que deba dejarse a los científicos, a los
ingenieros, a los médicos. Es algo donde la gente de la computadora debería estar
involucrada, sociólogos, psicólogos, y así sucesivamente. Todo el mundo tiene algo
relevante que decir a estas cuestiones que nos afectan en nuestras capas más
íntimas. Y esta cuestión es claramente no son ni siquiera cuestiones de mañana,
están aquí, lo son hoy. Estas tecnologías están siendo utilizadas por algunas
personas, por lo que necesitamos ser completamente conscientes de lo que son. ¿
Cuál es su potencial, cuáles son sus limitaciones? Para ello, las instituciones en
Suiza en general, pero más específicamente en Suiza Occidental, han desarrollado
programa, han puesto en marcha la iniciativa. Existe esta iniciativa Health 2030 que
agrupa los esfuerzos de la Universidad de Lausana, Ginebra, Berna, su hospital
afiliado y la EPFL. Y traemos a tanta gente de tantos campos como sea relevante,
pero también a miembros de la comisión, políticos, economistas, etc. para
ayudarnos a pensar sobre estos temas, para ayudarnos a hacer las preguntas
importantes. Para ayudarnos a abordar todos estos problemas y, por lo tanto, estar
en condiciones de dominar verdaderamente estas nuevas tecnologías, convertirlas
realmente en un beneficio para la salud de nuestras poblaciones. Y sabemos que no
va a pasar de la noche a la mañana, pero sabemos que si nos levantamos de las
mangas, entonces tal vez el pequeño Alex, que va a cumplir 16 años en 2030, se
beneficiará del fruto de este trabajo común, gracias.