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Tintinalli. Medicina de urgencias, 7e

CAPÍTULO 186: Metilxantinas y nicotina

Chip Gresham; Daniel E. Brooks

INTRODUCCIÓN
Las metilxantinas (incluidas teofilina, teobromina, cafeína y nicotina) son alcaloides vegetales de empleo muy generalizado en bebidas (la cafeína en el
café y las bebidas carbonatadas), alimentos (teobromina en el chocolate); productos de tabaco (nicotina), y fármacos (teofilina y cafeína). Comparten
propiedades farmacológicas y poseen efectos farmacodinámicos muy similares. Nuevos derivados metilxantínicos incluyen a la pentoxifilina
(antiinflamatorio) y a la doxofilina.1

METILXANTINAS
EPIDEMIOLOGÍA

La teofilina (1,3­dimetilxantina) y su sal hidrosoluble, aminofilina, se utilizaron de manera extensa en épocas pasadas para tratar el asma y las
neumopatías obstructivas crónicas. Sin embargo, el uso de tales compuestos disminuyó debido a su angosta ventana terapéutica y la obtención de
compuestos más inocuos. El número de casos notificados de toxicidad por teofilina a la American Association of Poison Control Centers disminuyó de
2 609 exposiciones con 20 fallecimientos en 1997 a sólo 357 exposiciones con dos decesos en 2008.2,3 La teofilina se utiliza aun en personas con
enfermedades broncoespásticas debilitantes en particular fuera de Estados Unidos y se ha estudiado para tratar otros trastornos que incluyen el mal
agudo de montaña y la nefropatía inducida por material de contraste.4­6

La teobromina (3,7­dimentilxantina) se detecta en las semillas de Theobroma cacao, semilla de la cual se obtienen el chocolate y el cacao en polvo; de
Cammelia thea, que produce los pétalos para los tés y como ingrediente de innumerables “bebidas energizantes”. Son muy pocos los casos de
toxicidad en seres humanos, pero se han vinculado con fibrilación auricular.7 La cafeína (1,3,7­trimetilxantina) también es una metilxantina y un
análogo estructural de la adenosina y es el producto psicoactivo de mayor uso a escala mundial y el único que pueden adquirir legalmente los niños.
Aparecen en cantidades variables en bebidas y alimentos “energizantes”, como barras de caramelo, hojuelas de patata y cereal de avena (cuadro
186­1).8 Otros usos de la cafeína incluyen la administración para tratar la apnea de la premadurez, como complemento de analgésicos, anorexígeno
para adelgazar, producto para impedir el sueño y diuréticos. En 2008, la American Association of Poison Control Centers recibió notificaciones de 4
852 exposiciones a la cafeína, con un fallecimiento.3 Muchas “bebidas energizantes” también usan guaraná que contiene concentraciones
relativamente grandes de cafeína y otras metilxantinas.9

CUADRO 186­1

Contenido de cafeína de varios productos

Producto original Contenido de cafeína (mg)

Café (8 onzas o 240 ml, en infusión) 60­120

Té (8 onzas o 240 ml, en infusión) 20­90

Bebidas de cola, cafeinadas (8 onzas o 240 ml) 20­40

Chocolate negro (1 onza o 30 ml) 5­35
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CAPÍTULO 186: Metilxantinas y nicotina, Chip Gresham; Daniel E. Brooks
“Bebidas energizantes con mayor contenido de cafeína” (8­24 onzas o 24 a 720 ml) 240­505 Page 1 / 14
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Tableta con acetaminofén­ácido acetilsalicílico­cafeína 65
186­1).8 Otros usos de la cafeína incluyen la administración para tratar la apnea de la premadurez, como complemento de analgésicos, anorexígeno
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para adelgazar, producto para impedir el sueño y diuréticos. En 2008, la American Association of Poison Control Centers recibió notificaciones de 4
852 exposiciones a la cafeína, con un fallecimiento.3 Muchas “bebidas energizantes” también usan guaraná que contiene concentraciones
relativamente grandes de cafeína y otras metilxantinas.9

CUADRO 186­1

Contenido de cafeína de varios productos

Producto original Contenido de cafeína (mg)

Café (8 onzas o 240 ml, en infusión) 60­120

Té (8 onzas o 240 ml, en infusión) 20­90

Bebidas de cola, cafeinadas (8 onzas o 240 ml) 20­40

Chocolate negro (1 onza o 30 ml) 5­35

“Bebidas energizantes con mayor contenido de cafeína” (8­24 onzas o 24 a 720 ml) 240­505

Tableta con acetaminofén­ácido acetilsalicílico­cafeína 65

Tabletas contra el mareo, que se adquieren sin prescripción 200

FARMACOLOGÍA

Por lo regular, la teofilina se ingiere aunque su absorción puede ser modificada por la presencia de alimento. Se le distribuye en la forma de elíxir o
tabletas de liberación extendida o controlada. A pesar de que se prescribe una sola dosis diaria, las tabletas de liberación controlada pueden originar
absorción irregular o errática. La teofilina también se administra por vía IV en la modalidad de aminofilina. La cafeína es el alcaloide de mayor
consumo; sin embargo, también se puede aplicar por vía rectal o parenteral (IV, IM o SC).

Después de la ingestión de dosis terapéuticas, todas las metilxantinas se absorben rápidamente y en fecha temprana alcanzan concentraciones
máximas; cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta y son excretadas en la leche materna (cuadro 186­2). Sus semividas son exactas sólo en
concentraciones terapéuticas y varían con arreglo a varios factores, como concentración del fármaco en plasma, extremos de edades, tabaquismo,
disfunción de órganos y sistemas (p. ej., cirrosis), infección e inhibición del citocromo P­450 (cuadro 186­3).

CUADRO 186­2

Propiedades farmacocinéticas de las metilxantinas

Parámetro Teofilina Cafeína

Concentración sérica terapéutica (µg/ml) 5­15 2­10

Biodisponibilidad (después de la ingestión) ~100% ~100%

Absorción máxima después de ingestión (h) (tardía en casos de 1­2 (incluso 8 h en el caso de preparados de liberación 0.5­1.0

sobredosis) sostenida)

Volumen de distribución (L/kg) ~0.5 0.6

Unión a proteínas ~60% ~35%

Principales metabolitos activos Cafeína (únicamente si el niño tiene <6 meses de vida) Teobromina

Teofilina
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CAPÍTULO 186: Metilxantinas y nicotina, Chip Gresham; Daniel E. Brooks
Eliminación <1 año de vida: 50% por hígado y 50% por riñones Hígado
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>1 año de vida: 90% por hígado y 10% por riñones
Después de la ingestión de dosis terapéuticas, todas las metilxantinas se absorben rápidamente y en fecha temprana alcanzan concentraciones
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máximas; cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta y son excretadas en la leche materna (cuadro 186­2). Sus semividas son exactas sólo en
concentraciones terapéuticas y varían con arreglo a varios factores, como concentración del fármaco en plasma, extremos de edades, tabaquismo,
disfunción de órganos y sistemas (p. ej., cirrosis), infección e inhibición del citocromo P­450 (cuadro 186­3).

CUADRO 186­2

Propiedades farmacocinéticas de las metilxantinas

Parámetro Teofilina Cafeína

Concentración sérica terapéutica (µg/ml) 5­15 2­10

Biodisponibilidad (después de la ingestión) ~100% ~100%

Absorción máxima después de ingestión (h) (tardía en casos de 1­2 (incluso 8 h en el caso de preparados de liberación 0.5­1.0

sobredosis) sostenida)

Volumen de distribución (L/kg) ~0.5 0.6

Unión a proteínas ~60% ~35%

Principales metabolitos activos Cafeína (únicamente si el niño tiene <6 meses de vida) Teobromina

Teofilina

Eliminación <1 año de vida: 50% por hígado y 50% por riñones Hígado

>1 año de vida: 90% por hígado y 10% por riñones

Semivida (precisa sólo con concentraciones terapéuticas) Recién nacidos: 20­30 h Recién nacidos: >50

Niños y adultos: 5 h h
>60 años de edad: 10 h <1 año de edad: 20
h
>1 año de edad: 5 h

CUADRO 186­3

Factores que alteran la eliminación de teofilina

Incremento de la eliminación de teofilina Disminución de la eliminación de teofilina

Fármacos Barbitúricos Cimetidina

Benzodiazepinas (sospecha) Etanol (ingerido con otras sustancias)
Carbamazepina Eritromicina (si se sospecha de todos los macrólidos)
Difenilhidantoinato Anticonceptivos orales
Hipérico Propranolol (si se sospecha de metoprolol)
Fluoroquinolonas (casi todas)
Verapamilo

Entidades patológicas médicas Cirrosis
Insuficiencia cardiaca
Neumonía (si se sospechan otras infecciones)

Otros factores Estado hipertiroideo Embarazo

Tabaco Obesidad
Marihuana (cannabis) Fiebre (sospecha)

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Las metilxantinas siguen la cinética de la ecuación de Michaelis­Menten; su cinética cambia de primer orden a orden cero con las concentraciones
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mayores, de modo que se elimina una cantidad fija por unidad de tiempo y no un porcentaje del fármaco. Lo anterior prolonga el metabolismo y
vuelve imposibles los cálculos de la semivida exacta después de una sobredosis. Todo ello explica el peligro de que las personas terminen por generar
 >60 años de edad: 10 h <1 año de edad: 20
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h
>1 año de edad: 5 h

CUADRO 186­3

Factores que alteran la eliminación de teofilina

Incremento de la eliminación de teofilina Disminución de la eliminación de teofilina

Fármacos Barbitúricos Cimetidina

Benzodiazepinas (sospecha) Etanol (ingerido con otras sustancias)
Carbamazepina Eritromicina (si se sospecha de todos los macrólidos)
Difenilhidantoinato Anticonceptivos orales
Hipérico Propranolol (si se sospecha de metoprolol)
Fluoroquinolonas (casi todas)
Verapamilo

Entidades patológicas médicas Cirrosis
Insuficiencia cardiaca
Neumonía (si se sospechan otras infecciones)

Otros factores Estado hipertiroideo Embarazo

Tabaco Obesidad
Marihuana (cannabis) Fiebre (sospecha)

Las metilxantinas siguen la cinética de la ecuación de Michaelis­Menten; su cinética cambia de primer orden a orden cero con las concentraciones
mayores, de modo que se elimina una cantidad fija por unidad de tiempo y no un porcentaje del fármaco. Lo anterior prolonga el metabolismo y
vuelve imposibles los cálculos de la semivida exacta después de una sobredosis. Todo ello explica el peligro de que las personas terminen por generar
efectos tóxicos agudos, en tanto ingieren por largo tiempo la teofilina; sólo un incremento pequeño de la dosis ocasiona a veces un aumento
desproporcionadamente grande en la concentración sérica. A semejanza de otros xenobióticos, el metabolismo hepático de las metilxantinas se lleva
a cabo por la vía del citocromo P­450 1A2. La teofilina es objeto de notable recirculación enterohepática y ello conserva un nivel sérico grande durante
los efectos tóxicos.

EFECTOS CLÍNICOS

Las metilxantinas generan efectos clínicos similares y la teofilina es la que tiene la mayor capacidad de ocasionar efectos tóxicos notables y le siguen
en frecuencia la cafeína y, en menor magnitud, la teobromina. Los aspectos fisiopatológicos fundamentales incluyen antagonismo de adenosina,
mayor estimulación adrenérgica endógena y, en concentraciones tóxicas, inhibición de fosfodiesterasa (cuadro 186­4).

CUADRO 186­4

Mecanismo de acción y toxicidad de las metilxantinas

Antagonismo de adenosina Incremento de catecolaminas Inhibición de fosfodiesterasa

Mecanismo Inhibición de los receptores de adenosina­ Incremento de catecolaminas Inhibición de fosfodiesterasa (en concentraciones

1 y adenosina­2 más que adenosina­3 circulantes (adrenalina y tóxicas)
noradrenalina)

Efecto Disminución de la actividad de adenosina Estimulación de los receptores β1 y Incremento de la concentración del monofosfato

Incremento de la actividad de β2 cíclico de adenosina y los efectos catecolamínicos
neurotransmisores excitadores

Efecto Broncodilatación Broncodilatación No tiene acción alguna en dosis terapéuticas

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terapéutico
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Efectos Vasoconstricción Taquicardia Intensificación de los efectos β­adrenérgicos
tóxicos Arritmias Vasodilatación
EFECTOS CLÍNICOS
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Las metilxantinas generan efectos clínicos similares y la teofilina es la que tiene la mayor capacidad de ocasionar efectos tóxicos notables y le siguen
en frecuencia la cafeína y, en menor magnitud, la teobromina. Los aspectos fisiopatológicos fundamentales incluyen antagonismo de adenosina,
mayor estimulación adrenérgica endógena y, en concentraciones tóxicas, inhibición de fosfodiesterasa (cuadro 186­4).

CUADRO 186­4

Mecanismo de acción y toxicidad de las metilxantinas

Antagonismo de adenosina Incremento de catecolaminas Inhibición de fosfodiesterasa

Mecanismo Inhibición de los receptores de adenosina­ Incremento de catecolaminas Inhibición de fosfodiesterasa (en concentraciones

1 y adenosina­2 más que adenosina­3 circulantes (adrenalina y tóxicas)
noradrenalina)

Efecto Disminución de la actividad de adenosina Estimulación de los receptores β1 y Incremento de la concentración del monofosfato

Incremento de la actividad de β2 cíclico de adenosina y los efectos catecolamínicos
neurotransmisores excitadores

Efecto Broncodilatación Broncodilatación No tiene acción alguna en dosis terapéuticas

terapéutico

Efectos Vasoconstricción Taquicardia Intensificación de los efectos β­adrenérgicos

tóxicos Arritmias Vasodilatación
clínicos Convulsiones Hipotensión

Los principales órganos o sistemas que participan en el cuadro tóxico de la metilxantina son el tubo digestivo, el sistema nervioso, el aparato
cardiovascular y el metabolismo (cuadro 186­5).

CUADRO 186­5

Manifestaciones clínicas de la toxicidad por metilxantina

Órgano, aparato o sistema Manifestación

Tubo digestivo Náusea
Vómito

Sistema nervioso Temblores
Agitación
Convulsiones

Aparato cardiovascular Hipotensión
Taquicardia
Arritmias auriculares
Arritmias ventriculares

Metabolismo Hipopotasemia
Acidosis metabólica
Hiperglucemia
Hipertermia
Rabdomiólisis

Tubo digestivo La náusea y el vómito son las manifestaciones más habituales después de ingerir metilxantinas; son más frecuentes en casos de
sobredosis aguda y han sido notificadas en >70% de los pacientes.10 Los efectos anteriores pueden ser útiles para aplacar los efectos tóxicos agudos al
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limitar la absorción, pero también son debilitantes, complican el tratamiento e inhiben el uso de carbón vegetal activado. Asimismo, la teofilina induce
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reflujo esofágico al reducir la tensión del esfínter esofágico inferior.
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Sistema nervioso Los efectos tóxicos de la metilxantina en el sistema nervioso incluyen cefalea, agitación, temblores y convulsiones. La adenosina
 Hipertermia
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Rabdomiólisis

Tubo digestivo La náusea y el vómito son las manifestaciones más habituales después de ingerir metilxantinas; son más frecuentes en casos de
sobredosis aguda y han sido notificadas en >70% de los pacientes.10 Los efectos anteriores pueden ser útiles para aplacar los efectos tóxicos agudos al
limitar la absorción, pero también son debilitantes, complican el tratamiento e inhiben el uso de carbón vegetal activado. Asimismo, la teofilina induce
reflujo esofágico al reducir la tensión del esfínter esofágico inferior.

Sistema nervioso Los efectos tóxicos de la metilxantina en el sistema nervioso incluyen cefalea, agitación, temblores y convulsiones. La adenosina
inhibe de modo normal la liberación de neurotransmisores excitadores en el sistema nervioso central (SNC) y, por esa razón, las convulsiones
inducidas por la me­tilxantina tienden a ser intensas y a menudo resistentes al tratamiento, por la capacidad de las metilxantinas para antagonizar la
adenosina. La incidencia de convulsiones se acerca a 50% cuando durante el tratamiento a largo plazo las concentraciones séricas de teofilina son >40
µg/ml y después de ingestión aguda, las concentraciones de teofilina séricas son >120 µg/ml.10 La aparición de convulsiones con concentraciones
séricas menores, como se observa con la ingestión por largo tiempo, proviene de concentraciones hísticas relativamente mayores. Hay mayor
posibilidad de que surjan convulsiones sin síntomas previos, como agitación o temblor en personas con toxicidad crónica y se han notificado con
concentraciones incluso de 20 µg/ml.

Aparato cardiovascular La estimulación de los receptores adrenérgicos β inducida por metilxantina es consecuencia de la liberación de
catecolaminas endógenas. Dichos efectos adrenérgicos β originan intensificación del inotropismo y el cronotropismo y vasodilatación, con
hipotensión y taquicardia refleja resultante. La taquicardia sinusal es la manifestación cardiaca más común del uso y la toxicidad por teofilina. Las
arritmias auriculares, como la taquicardia multifocal y la fibrilación­flúter aparecen más a menudo con el incremento de las concentraciones séricas.
Tal vez surjan arritmias ventriculares y son más frecuentes en casos de toxicidad crónica y en individuos con edad avanzada o con disfunción cardiaca
de fondo.11 Las arritmias que obligan a intervenciones son poco comunes y aquellas que amenazan la vida, como la fibrilación ventricular o la
asistolia, son raras. Los efectos cardiovasculares por toxicidad de metilxantina pueden “confundirse” por el uso o abuso de otros cardiofármacos, en
particular en personas de edad avanzada con toxicidad crónica.

Metabolismo La toxicidad por metilxantina se acompaña de diversas anomalías metabólicas, como hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis
metabólica. La hipopotasemia es la más habitual en caso de sobredosis aguda y depende del incremento de catecolaminas. Se ha señalado
rabdomiólisis con sobredosis de teofilina y cafeína quizá por el estado hipermetabólico, la agitación y las convulsiones.

Síndrome de abstinencia

El empleo de metilxantinas por largo tiempo, en particular cafeína, culmina en tolerancia y síndrome de abstinencia; también es posible la
dependencia.12,13 El síndrome de abstinencia de cafeína sigue una evolución variable, con arreglo a su empleo y comienza de forma típica 6 a 24 h
después de la última dosis y alcanza su máximo luego de ~36 h y dura incluso varios días. Las manifestaciones más frecuentes son cefalea y fatiga y su
presencia está corroborada después de exposiciones a corto o largo plazo y a dosis altas. Las cefaleas por abstención de cafeína son debilitantes y se
incluyen en el diagnóstico diferencial de pacientes que son atendidos en el servicio de urgencias por cefalea.

DIAGNÓSTICO

Toxicidad por teofilina Las concentraciones séricas terapéuticas de las teofilinas van de 5 a 15 µg/ml, pero los efectos clínicos dependen de la
cantidad de fármaco libre en los tejidos y las concentraciones séricas de la teofilina no guardan relación precisa con los efectos tóxicos; ello también
explica el hecho de que los individuos con una toxicidad a largo plazo muestran empeoramiento de síntomas y signos, con concentraciones menores
del fármaco. El mejor elemento que anticipa la toxicidad mayor por teofilina después de una sobredosis aguda es la concentración
sérica máxima, en tanto que el que mejor predice la toxicidad mayor en caso de exposiciones a largo plazo es el incremento de
edad en el paciente14 (personas de mayor edad). En caso de ingestión aguda es útil medir de forma seriada las concentraciones de teofilina para
definir una tendencia en su absorción, documentar la concentración máxima y auxiliar en el alta del paciente porque las concentraciones máximas
pueden aparecer muchas horas después de ingerir una sobredosis aguda y masiva (cuadro 186­6). Por lo contrario, las decisiones terapéuticas no
deben basarse en las solas concentraciones del fármaco.

CUADRO 186­6

Clasificaciones de metilxantinas según su toxicidad

Toxicidad Toxicidad aguda sobreañadida a la
Toxicidad crónica
aguda toxicidad crónica
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Situación clínica Exposición Exposición aguda en una persona que Una exposición constante a una cantidad estable con
aguda: ingestión utiliza de forma crónica dicha metilxantina: bioacumulación; de forma clásica depende de disminución de la
única de un ingestión aguda de un recipiente con eliminación: un fármaco recién prescrito inhibe el metabolismo de
edad en el paciente14 (personas de mayor edad). En caso de ingestión aguda es útil medir de forma seriada las concentraciones de teofilina para
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definir una tendencia en su absorción, documentar la concentración máxima y auxiliar en el alta del paciente porque las concentraciones máximas
pueden aparecer muchas horas después de ingerir una sobredosis aguda y masiva (cuadro 186­6). Por lo contrario, las decisiones terapéuticas no
deben basarse en las solas concentraciones del fármaco.

CUADRO 186­6

Clasificaciones de metilxantinas según su toxicidad

Toxicidad Toxicidad aguda sobreañadida a la
Toxicidad crónica
aguda toxicidad crónica

Situación clínica Exposición Exposición aguda en una persona que Una exposición constante a una cantidad estable con

aguda: ingestión utiliza de forma crónica dicha metilxantina: bioacumulación; de forma clásica depende de disminución de la
única de un ingestión aguda de un recipiente con eliminación: un fármaco recién prescrito inhibe el metabolismo de
recipiente con teofilina en un paciente que recibe el teofilina, con lo cual se acumulan lentamente las concentraciones
tabletas de mismo fármaco en tejidos
cafeína

Riesgo de Variable y Grande y depende de la cantidad ingerida Grande y depende de la concentración hística del fármaco, la edad

efectos clínicos depende de la y de trastornos intercurrentes y los trastornos intercurrentes
dosis

Momento de A menudo no se Por lo regular, tardía Suele ser inmediatamente manifiesta

concentración manifiesta
sérica máxima durante muchas
horas

Correlación de Correlación Correlación moderada Correlación débil

concentraciones moderada
máximas en
suero, con los
efectos clínicos

Efectos tóxicos de la cafeína Se señala casi siempre que la concentración sérica terapéutica de la cafeína es de 2 a 10 µg/ml, según las indicaciones
de uso, situación que no ha sido validada y no se han definido con claridad las dosis o las concentraciones tóxicas. Después de una sola ingestión de
120 mg de cafeína, en cuestión de una hora se logró la concentración máxima promedio de 3 µg/ml en suero. En dosis cercanas a 200 mg, la cafeína
intensifica el estado de vigilia y el rendimiento de las facultades cognitivas y psicomotoras.15 Las ingestiones de 100 a 150 mg/kg o concentraciones
sanguíneas >100 µg/ml tal vez originen efectos tóxicos letales y se ha estimado que la ingestión aguda de 10 g se considera como una dosis letal.9 Las
concentraciones séricas de cafeína no se miden de forma sistemática ni su práctica se realiza con facilidad en muchas situaciones clínicas y es poco lo
que aporta en término de decisiones de estudios directos, razón por la cual el tratamiento de la toxicidad por cafeína se guía por signos clínicos.

TRATAMIENTO

Como ocurre con la mayor parte de los enfermos intoxicados, se han identificado tres componentes básicos por alcanzar cuando se atienda a un
paciente con toxicidad por metilxantina; reanimación o tratamiento con líquidos (estabilizaciones de las funciones cardiovascular y pulmonar);
descontaminación del tubo digestivo para interrumpir la absorción persistente (cuando así conviene) y llevar al mínimo los efectos en órganos
terminales. Las medidas de sostén intensivas y un periodo de observación apropiado son factores necesarios para evitar las secuelas. Es importante
vigilar a todos los enfermos en una instalación para casos agudos. Los tratamientos específicos de metilxantinas que incluyen teofilina, comprenden
el uso de carbón vegetal activado, tratar arritmias y convulsiones y acelerar la eliminación.

Entre los estudios iniciales complementarios se incluirán electrocardiograma y mediciones de electrólitos, creatinina, urea, glucosa y creatinina cinasa
total en suero. A veces se necesitan otras pruebas de laboratorio con base en el cuadro clínico inicial, fármacos disponibles y otras entidades
patológicas coexistentes.

Después de la ingestión intencional, habrá que pensar en otras intoxicaciones posibles como las causadas por acetaminofén y salicilatos. Se
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recomienda decididamente la consulta con un toxicólogo médico o un centro toxicológico regional para comentar tratamientos óptimos con Page 7 / 14
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especificidad de casos.

Descontaminación del tubo digestivo La descontaminación del tubo digestivo no se practica de manera sistemática en el tratamiento de todos los
el uso de carbón vegetal activado, tratar arritmias y convulsiones y acelerar la eliminación.
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Entre los estudios iniciales complementarios se incluirán electrocardiograma y mediciones de electrólitos, creatinina, urea, glucosa y creatinina cinasa
total en suero. A veces se necesitan otras pruebas de laboratorio con base en el cuadro clínico inicial, fármacos disponibles y otras entidades
patológicas coexistentes.

Después de la ingestión intencional, habrá que pensar en otras intoxicaciones posibles como las causadas por acetaminofén y salicilatos. Se
recomienda decididamente la consulta con un toxicólogo médico o un centro toxicológico regional para comentar tratamientos óptimos con
especificidad de casos.

Descontaminación del tubo digestivo La descontaminación del tubo digestivo no se practica de manera sistemática en el tratamiento de todos los
sujetos intoxicados, pero hay que considerar la realización de esta técnica cuando el médico atiende a una persona con posible intoxicación letal por
teofilina y si no existen contraindicaciones, como falta de seguridad en la ventilación, náusea o vómito, íleo paralítico, obstrucción intestinal y la
necesidad de endoscopia como medida de urgencia (cuadro 186­7).16 Ante la absorción rápida de la cafeína y la náusea que surgen con ella, se
obtiene poco beneficio con el uso de carbón vegetal activado.

CUADRO 186­7

Descontaminación del tubo digestivo en casos de toxicidad por metilxantinas

Técnica de descontaminación del tubo
Indicación* Dosis
digestivo

Carbón vegetal activado (dosis única) Ingestión aguda <12 años de vida: 0.5­1.0 g/kg VO

>12 años de vida: 25­100 g VO

Dosis múltiples de carbón vegetal activado (se Ingestión aguda Dosis inicial del carbón vegetal activado normal seguida de: 0.25­0.5

requiere observación constante) g/kg VO cada 2­4 h durante 12 h (la frecuencia y la duración de empleo
pueden variar)

Lavado integral de intestino con polietilenglicol 3 Ingestión aguda de 9 meses­6 años: 25 ml/kg/h

350 a la que se agrega una solución de electrólitos preparados de 6­12 años de vida: 1 000 ml/h
para lavado liberación sostenida >12 años de vida: 1 500­2 000 ml/h
Duración: 4­6 h o hasta que salga limpio el líquido rectal

Jarabe de ipecacuana No está indicado

Lavado gástrico No está indicado

Catárticos No están indicados

* Considerar las contraindicaciones: si se desean detalles, consultar http://www.clintox.org/positionstatements.cfm

El ondansetrón es el antiemético preferido para controlar cualquier náusea o vómito acompañante, en tanto que será mejor no usar fenotiazinas
porque pueden disminuir el umbral de convulsiones. La ranitidina también se utiliza porque disminuye la hipersecreción gástrica y no inhibe el
citocromo P­450. No se administra cimetidina porque prolonga la semivida de la metilxantina.

Las múltiples dosis de carbón vegetal activado aceleran la eliminación de teofilina al interrumpir la recirculación enterohepática.17 El lavado de todo el
intestino se considera después de ingerir preparados de liberación sostenida.18 También se ha señalado la extracción de un bezoar que contiene
teofilina de liberación lenta, por endoscopia. No se recomienda administrar ipecacuana, catárticos ni el lavado gástrico.

Convulsiones Por provenir del antagonismo con la adenosina, es difícil controlar las convulsiones, en particular las surgidas por toxicidad de la
teofilina. Hay que considerar como fármacos de primera elección las benzodiazepinas, como 2 a 4 mg de lorazepam por vía IV o 5 a 10 mg de diazepam
por la misma vía en los adultos y repetir dosis similares o mayores. Los barbitúricos, como el fenobarbital a razón de 10 a 20 mg/kg de peso por vía IV
en adultos, se utilizarán si son ineficaces las dosis cada vez mayores de benzodiazepinas. El uso de dichos medicamentos en altas dosis puede originar
disfunción ventilatoria o depresión respiratoria y, en tal situación, no se vacilará en absoluto emprender la intubación. Es necesario considerar
contraindicado el difenilhidantoinato con base en observaciones empíricas de que es ineficaz y que agrava el riesgo de convulsiones inducidas por
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teofilina en animales. Los individuos que no mejoran con los anticonvulsivos deben ser sedados, intubados y se les administran miorrelajantes; a
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veces, se requiere anestesia general. En todo sujeto que recibió miorrelajantes, se practica un electroencefalograma para vigilar la persistencia de la
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actividad convulsiva. Dada la gravedad de las convulsiones inducidas por teofilina, algunos toxicólogos recomiendan utilizar anticonvulsivos con fin
profiláctico, aunque tal planteamiento sólo ha sido validado en modelos animales.
Convulsiones Por provenir del antagonismo con la adenosina, es difícil controlar las convulsiones, en particular las surgidas por toxicidad de la
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teofilina. Hay que considerar como fármacos de primera elección las benzodiazepinas, como 2 a 4 mg de lorazepam por vía IV o 5 a 10 mg de diazepam
por la misma vía en los adultos y repetir dosis similares o mayores. Los barbitúricos, como el fenobarbital a razón de 10 a 20 mg/kg de peso por vía IV
en adultos, se utilizarán si son ineficaces las dosis cada vez mayores de benzodiazepinas. El uso de dichos medicamentos en altas dosis puede originar
disfunción ventilatoria o depresión respiratoria y, en tal situación, no se vacilará en absoluto emprender la intubación. Es necesario considerar
contraindicado el difenilhidantoinato con base en observaciones empíricas de que es ineficaz y que agrava el riesgo de convulsiones inducidas por
teofilina en animales. Los individuos que no mejoran con los anticonvulsivos deben ser sedados, intubados y se les administran miorrelajantes; a
veces, se requiere anestesia general. En todo sujeto que recibió miorrelajantes, se practica un electroencefalograma para vigilar la persistencia de la
actividad convulsiva. Dada la gravedad de las convulsiones inducidas por teofilina, algunos toxicólogos recomiendan utilizar anticonvulsivos con fin
profiláctico, aunque tal planteamiento sólo ha sido validado en modelos animales.

Función cardiovascular La hipotensión debe tratarse inicialmente con soluciones por vía IV. Muchas de las taquiarritmias inducidas por
metilxantinas provienen de la estimulación adrenérgica β excesiva y pueden mejorar con la administración de un antagonista β. Se han utilizado con
buenos resultados el propranolol y el verapamilo para retrasar o evitar las arritmias ventriculares inducidas por metilxantina en un modelo animal.
Los antagonistas β inespecíficos, como el propranolol, pueden ocasionar broncoespasmo, razón por la cual dichos antagonistas β cardioselectivos,
como el esmolol o el metoprolol, son recomendables para controlar las taquiarritmias, sin efectos en el aparato respiratorio. El uso de antagonista β
en casos de toxicidad por metilxantinas es punto de controversia y, en las decisiones en cada paciente, debe participar un toxicólogo clínico.

Aceleración de la eliminación El empleo de técnicas para acelerar la eliminación evita o trata la toxicidad notable después de intoxicaciones por
metilxantinas. Se recomienda usar múltiples dosis de carbón vegetal activado en la ingestión de teofilina que llevó a concentraciones tóxicas o
potencialmente tóxicas, con base en estudios de intoxicación por esta metilxantina por vía oral o teofilina IV en animales.17

En épocas pasadas, la hemoperfusión se consideraba como la técnica definitiva para acelerar la eliminación después de muchas intoxicaciones, entre
otras, la causada por teofilina. Sin embargo, en la hemodiálisis se han hecho progresos notables (incluida la técnica de flujo alto) y hoy día parecen ser
más inocuas y con igual eficacia a la de la hemoperfusión para el tratamiento de la intoxicación por teofilina.19 Como aspecto adicional, se practica con
mayor frecuencia la hemodiálisis en muchos centros y brinda otras ventajas, como la corrección de alteraciones hidroelectrolíticas.20 Son variables los
criterios para usar la hemodiálisis en caso de toxicidad por metilxantina, pero casi todas las referencias sugieren que la indicación para emprenderla
la constituye un episodio letal inducido por ellas, como convulsiones o arritmias graves. Además, los autores sugieren que debe pensarse en la
realización de la diálisis: 1) después de ingestión “aguda” en un sujeto sintomático con concentración sérica de teofilina >90 µg/ml
o 2) una persona con toxicidad crónica y una concentración sérica de teofilina >40 µg/ml con notables manifestaciones o signos de
otras entidades patológicas. La experiencia publicada sugiere que casi todos los enfermos que son sometidos a hemodiálisis después de un
episodio letal inducido por metilxantina, seguirán presentando trastornos de ese tipo, en tanto que 5% de los pacientes en quienes se realiza
hemodiálisis antes de manifestar los efectos tóxicos graves, al final presentará sólo uno.14

Medidas de apoyo Cabe la posibilidad de que los pacientes muestren depleción volumétrica muy profunda por el vómito y las pérdidas insensibles;
una de las prioridades debe ser el empleo oportuno de antieméticos y reanimación con soluciones isotónicas en cantidades suficientes. Es posible
que la hipopotasemia no necesite tratamiento, salvo que surja en grado importante, porque el potasio es desplazado en sentido intracelular y sólo hay
depleción leve del potasio corporal total. Los enfermos deben ser objeto de vigilancia cardiaca ininterrumpida hasta que hayan desaparecido las
manifestaciones de la toxicidad; asimismo, aquéllos deben ser valorados en busca de hipertermia, rabdomiólisis y síndrome del compartimiento
mioaponeurótico y recibir tratamiento apropiado, en caso de haber tales anomalías. Los sujetos sedados y que recibieron miorrelajantes se someten
a vigilancia electroencefalográfica ininterrumpida para identificar convulsiones sostenidas ocultas o repetitivas.

DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE

Después de ingestión intencional o accidental de metilxantinas, habrá que calificar de atóxico el estado de la persona cuando no hay síntomas, si en la
exploración física los signos vitales y otros más son normales y, si es posible, cuando las concentraciones séricas sean normales o se encuentren en
fase de disminución. Los individuos que permanecen asintomáticos durante seis horas, como mínimo, después de la ingestión aguda de tabletas de
liberación inmediata, pueden ser calificados de “atóxicos” y dados de alta de la institución médica. Los pacientes que ingirieron fármacos de
liberación sostenida deben vigilarse durante 12 h o más y, por ello, en muchos casos es más adecuado hospitalizar al paciente para su observación.
Aquellos que ingirieron metilxantina con fines suicidas han de valorarse en cuanto a la salud conductual o psiquiátrica para facilitar su derivación y
vigilancia apropiadas.

NICOTINA
EPIDEMIOLOGÍA

La nicotina es el alcaloide primario del tabaco y se le detecta en algunas variedades de tal planta, incluidas Nicotiana tabacum y N. rustica. En el año
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2004, se estimó que el 33% de la población estadounidense consumía tabaco, fumado (como cigarrillos) y en productos sin humo (tabaco Page 9 / 14
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masticado).21 Un cigarrillo típico contiene unos 20 mg de nicotina y, en promedio, 1 mg está disponible para ser absorbido. Los chicles nicotinados
tienen cantidades variables, pero suelen incluir 2 a 4 mg por pieza; la presentación y la masticación facilitan índices de absorción mayores. En 2008, la
vigilancia apropiadas.
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NICOTINA
EPIDEMIOLOGÍA

La nicotina es el alcaloide primario del tabaco y se le detecta en algunas variedades de tal planta, incluidas Nicotiana tabacum y N. rustica. En el año
2004, se estimó que el 33% de la población estadounidense consumía tabaco, fumado (como cigarrillos) y en productos sin humo (tabaco
masticado).21 Un cigarrillo típico contiene unos 20 mg de nicotina y, en promedio, 1 mg está disponible para ser absorbido. Los chicles nicotinados
tienen cantidades variables, pero suelen incluir 2 a 4 mg por pieza; la presentación y la masticación facilitan índices de absorción mayores. En 2008, la
American Association of Poison Control Centers informó notificaciones de 8 356 exposiciones a productos de tabaco y los cigarrillos comprendieron
casi 5 900 de ellas.3 Otras fuentes incluyen productos para abandonar el cigarrillo (chicles, parches, inhaladores nasales), plaguicidas, remedios
tradicionales y plantas que incluyen exposiciones de la piel durante la cosecha de tabaco o “enfermedad del tabaco verde”.

FARMACOLOGÍA

La nicotina se absorbe rápidamente en los pulmones y también a través de las mucosas, el tubo digestivo y la piel intacta. Fumar tabaco hace que la
concentración sérica máxima de dicho alcaloide sea de unos 40 ng/ml de acuerdo a la intensidad y profundidad de la inhalación. La nicotina cruza la
barrera hematoencefálica y en cuestión de segundos de haber sido fumado el cigarrillo altera el SNC. La absorción por las mucosas (de la boca) es más
lenta y tardía en un medio ácido (como el del estómago). El empleo terapéutico de una pieza de chicle nicotinado con 4 mg origina una concentración
máxima de nicotina de unos 10 ng/ml aproximadamente en un plazo de 45 min.22 La semivida de la nicotina es variable y es aproximadamente de dos
horas en los adultos. El alcaloide se metaboliza en el hígado principalmente por acción del citocromo P­450 2A6 y 85% es transformado en cotinina.

La nicotina, una vez absorbida, se une a los receptores acetilcolínicos nicotínicos de todo el organismo, incluidos los del SNC y autónomo y el aparato
neuromuscular. También ejerce efectos en los quimiorreceptores de aorta y carótida. Como agonista, la nicotina activa dichos conductos iónicos y
hace que ocurran descargas neuronales mayores con liberación de neurotransmisores, incluidos acetilcolina, dopamina, glutamato, noradrenalina y
serotonina. En concentraciones altas, los receptores acetilcolínicos quedan inhibidos por la despolarización persistente de la membrana, lo cual
culmina en la inactivación.

EFECTOS CLÍNICOS

De forma típica, los fumadores modifican su comportamiento de fumar para conservar las concentraciones séricas y los efectos buscados y evitar las
reacciones adversas no deseadas. En casos de dosis excesivas, la nicotina afecta principalmente el tubo digestivo, los aparatos cardiovascular y
respiratorio y el sistema nervioso (cuadro 186­8). Los efectos más frecuentes son náusea y vómito y limitan la absorción de diversas cantidades,
después de la ingestión. Los efectos incipientes provienen de la activación del receptor acetilcolínico e incluyen temblor, mareos, taquicardia y
broncorrea. Los efectos tardíos que se manifiestan después de exposiciones por mayor tiempo, surgen por la inactivación del receptor e incluyen
bradicardia, arritmias, hipoventilación y coma. Es posible que surjan convulsiones y provienen de acciones mediadas por el SNC.

CUADRO 186­8

Efectos clínicos de la toxicidad por nicotina

Signos y síntomas de la toxicidad por nicotina*
Órgano, aparato o sistema
Inmediatos (<1 h) Tardíos (>1 h)

Tubo digestivo Hipersialorrea Diarrea

Náusea
Vómito

Aparato cardiovascular Taquicardia Arritmias

Hipertensión Bradicardia
Hipotensión

Sistema nervioso central Temblor Hipotonía

Cefalea Convulsiones
Ataxia Coma

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Vías respiratorias Broncorrea
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respiratorio y el sistema nervioso (cuadro 186­8). Los efectos más frecuentes son náusea y vómito y limitan la absorción de diversas cantidades,
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después de la ingestión. Los efectos incipientes provienen de la activación del receptor acetilcolínico e incluyen temblor, mareos, taquicardia y
broncorrea. Los efectos tardíos que se manifiestan después de exposiciones por mayor tiempo, surgen por la inactivación del receptor e incluyen
bradicardia, arritmias, hipoventilación y coma. Es posible que surjan convulsiones y provienen de acciones mediadas por el SNC.

CUADRO 186­8

Efectos clínicos de la toxicidad por nicotina

Signos y síntomas de la toxicidad por nicotina*
Órgano, aparato o sistema
Inmediatos (<1 h) Tardíos (>1 h)

Tubo digestivo Hipersialorrea Diarrea

Náusea
Vómito

Aparato cardiovascular Taquicardia Arritmias

Hipertensión Bradicardia
Hipotensión

Sistema nervioso central Temblor Hipotonía

Cefalea Convulsiones
Ataxia Coma

Vías respiratorias Broncorrea Hipoventilación

Apnea

* El comienzo de la toxicidad es variable y puede no manifestarse durante horas después de exposición de la piel.

La intoxicación por nicotina en niños suele ser consecuencia de la ingestión de tabaco o productos que contengan nicotina. El menor que ingiere uno
o más cigarrillos intactos o tres o más “colillas” de cigarrillos tiene 90% de posibilidades de mostrar síntomas típicamente en un lapso de 30 min.23 La
intoxicación más grave, como la ingestión de plaguicidas que contienen nicotina o el abuso de parches dérmicos, puede ocasionar convulsiones,
insuficiencia respiratoria, hipotensión, arritmias y la muerte.24­26 La “enfermedad del tabaco verde” se caracteriza por náusea, vómito, debilidad,
mareos y cefaleas y los síntomas pueden no aparecer durante varias horas.27

Al igual que ocurre con la ingestión de metilxantinas, los individuos que tienen otras entidades patológicas notables, en particular trastornos
cardiovasculares o convulsiones “de fondo”, en teoría están expuestos a mayor riesgo de presentar complicaciones. Los individuos que reciben otros
fármacos pueden manifestar los efectos tóxicos de formas peculiares. La nicotina cruza libremente la placenta y se le identifica en concentraciones
pequeñas en la leche materna, razón por la cual es posible que el recién nacido presente un episodio de abstinencia.28

El uso de nicotina por largo tiempo se ha vinculado con resistencia a la insulina en diabéticos, mayores peligros cardiovasculares, arritmias y la
posibilidad del síndrome de abstinencia.29 La abstinencia de nicotina se manifiesta por irritabilidad, depresión e incremento de peso. También
aparece en fumadores y en personas que usan tabaco sin humo y los que mascan chicle nicotinado.29­31 El empleo a largo plazo de la nicotina
farmacéutica es más inocuo que el uso de productos de tabaco, por la presencia de compuestos tóxicos, como monóxido de carbono, hidrocarburos
aromáticos policíclicos y ácido cianhídrico en el humo de tabaco.

DIAGNÓSTICO

En casos de toxicidad aguda por nicotina, el diagnóstico se basa en los datos fiables de la anamnesis y la exploración física y los datos de análisis de
laboratorio tienen escasa utilidad. Los métodos de detección toxicológica pueden identificar nicotina y cotinina en la orina, pero no son cuantitativos y
quizá reflejen sólo la exposición al alcaloide. Por el metabolismo hepático, las concentraciones séricas de nicotina deben medirse poco después de la
exposición, pero de manera clásica no se les cuantifica fácilmente y es difícil su interpretación.

TRATAMIENTO
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El tratamiento de los efectos tóxicos de la nicotina debe orientarse más bien a controlar los síntomas. A veces se necesita apoyo cardiovascular y
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ventilatorio en casos de toxicidad intensa (cuadro 186­9). El carbón vegetal activado es útil para evitar que la nicotina se absorba después de su
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ingestión pero, de manera típica, es difícil de administrar, a causa de la náusea y el vómito y por ello no se le recomienda. Por fortuna, la nicotina tiene
una semivida muy breve, razón por la cual los síntomas muestran una resolución rápida típica. La descontaminación con jabón y agua puede ser
laboratorio tienen escasa utilidad. Los métodos de detección toxicológica pueden identificar nicotina y cotinina en la orina, pero no son cuantitativos y
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quizá reflejen sólo la exposición al alcaloide. Por el metabolismo hepático, las concentraciones séricas de nicotina deben medirse poco después de la
exposición, pero de manera clásica no se les cuantifica fácilmente y es difícil su interpretación.

TRATAMIENTO

El tratamiento de los efectos tóxicos de la nicotina debe orientarse más bien a controlar los síntomas. A veces se necesita apoyo cardiovascular y
ventilatorio en casos de toxicidad intensa (cuadro 186­9). El carbón vegetal activado es útil para evitar que la nicotina se absorba después de su
ingestión pero, de manera típica, es difícil de administrar, a causa de la náusea y el vómito y por ello no se le recomienda. Por fortuna, la nicotina tiene
una semivida muy breve, razón por la cual los síntomas muestran una resolución rápida típica. La descontaminación con jabón y agua puede ser
beneficiosa después de exposiciones de la piel. Es inútil la aceleración de la eliminación; la acidificación de la orina puede ser peligrosa, no brinda
beneficio y por ello está contraindicada. Las benzodiazepinas se pueden utilizar contra las convulsiones y, a veces, se requiere intubación
endotraqueal y ventilación mecánica si surgen debilidad neuromuscular o depresión respiratoria notable.

CUADRO 186­9

Tratamiento de la toxicidad por nicotina

Manifestaciones clínicas Intervención Consideraciones

Náusea, vómito, gastritis Antieméticos Ondansetrón, 4 mg por vía IV

Inhibidores de la bomba de protones Pantoprazol, 40 mg por vía IV

Temblores, convulsiones Benzodiazepinas Lorazepam, 1­2 mg por vía IV

Diazepam, 5­10 mg por vía IV

Hipotensión Tratamiento con líquidos Vigilar y reponer los electrólitos séricos

Hipoventilación Intubación y ventilación mecánica –

Síndrome de abstinencia Tratamiento con reposición de nicotina Obliga a la vigilancia extrahospitalaria

El cuadro de abstinencia de la nicotina puede ser importante desde el punto de vista clínico, pero no es letal. Entre las opciones terapéuticas están el
uso de nicotina como forma de reposición, antidepresivos y otros fármacos.32

DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE

En todos los pacientes que se identifique o sospeche toxicidad por nicotina, ha de proporcionarse observación y efectuarse estudios de vigilancia por
varias horas. El alta médica de un sujeto después de ingestión intencional o accidental entraña que se encuentre asintomático y con datos normales en
la exploración y los signos vitales. Los individuos que permanecen asintomáticos después de tres horas, como mínimo, luego de la ingestión aguda de
un producto que contiene nicotina (salvo los parches transdérmicos intactos) puede ser dado de alta de las instituciones médicas. Los pacientes que
ingirieron una cantidad importante de parches transdérmicos intactos deben vigilarse como mínimo seis horas. Toda persona que intentó la ingestión
con propósito suicida debe ser objeto de una valoración de salud conductual o psiquiátrica para así facilitar la derivación y la vigilancia apropiadas.
Las recomendaciones que convienen en cada sujeto deben comentarse con un centro de toxicología.

Reconocimiento: los autores desean agradecer a la Dra. Jeanmarie Perrone y al Dr. Robert S. Hoffman sus contribuciones a este capítulo en
ediciones anteriores.

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RECURSOS ÚTILES EN LÍNEA

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The American Academy of Clinical Toxicology (AACT)— http://www.clintox.org/index.cfm

The European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT)— http://www.eapcct.org

The Asia Pacific Association of Medical Toxicology (APAMT)— http://www.asiatox.org

The South Asian Clinical Toxicology Research Collaboration (SACTRC)— http://www.sactrc.org

TOXBASE: The primary clinical toxicology database of the National Poisons Information Service— http://www.toxbase.org. (Free access for UK National
Health Service hospital departments and general practices, NHS Departments of Public Health and Health Protection Agency Units. Available to
hospital emergency departments in Ireland by contract. Available to European Poison Centers whose staff are members of the European Association
of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Overseas users may be allowed access on payment of a yearly subscription, subject to approval of the
Health Protection Agency.)

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CAPÍTULO 186: Metilxantinas y nicotina, Chip Gresham; Daniel E. Brooks Page 14 / 14
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