Proceso

inflamatorio y Carlos Spuch

principales factores Investigador senior.

Grupo Neurociencia Traslacional.

implicados en IIS-Galicia Sur, CIBERSAM

la inflamación
 Linfocitos y sistema nervioso central (I)


En pacientes con depresión: 1

Disminución de la capacidad proliferativa Disminución

cognitiva

Aumento de los niveles de linfocitos T de

memoria con la edad y riesgo de suicidio

Disminución de los niveles de Treg

Linfocitos T
Neuroinflamación
Aumento de Th17 Astrocitos y microglía
 Linfocitos y sistema nervioso central (II)1

Previenen neuroinflamación excesiva

IL-4
Linfocitos T Th2 Crecimiento axonal
reguladores
Daño cerebral Astrocitos

Inflamación intestinal

↑↑↑ Th17 Neuroinflamación

Origen Th17 Microglía

 Inflamación y depresión2

Monocito Macrófago Th1 Th2

↑ IL-1 ↑ IL-6 ↑ TNF-α ↑ IL-18 ↑ PCR ↑ IFN-γ ↑ IL-2Rs ↑ IL-1 ↑ IL-6 ↓ IL-4 ↓ IL-10

Desregulación del sistema inmunológico

Síntomas del trastorno mental grave

 Índice neutrófilo-linfocito

» El índice neutrófilo-linfocito es
un indicador de inflamación.*
» Es una forma sencilla y econó-
mica de medir inflamación.*
» Está elevado en numerosos
trastornos psiquiátricos: depre-
sión, adicciones, trastorno bi-
polar, esquizofrenia, demencia,
retraso mental.3-7
» Se correlaciona con la edad
y el uso de antipsicóticos e
hipnóticos.*

*Información aportada por el Dr. Carlos Puch en su presentación "Proceso inflamatorio y principales factores implicados en la
inflamación" como parte del evento "Depresión e Inflamación", realizado de forma virtual el día 20 de octubre de 2020.
 Citoquinas y terapia electroconvulsiva

» Con apenas una sesión de te-

rapia electroconvulsiva (TEC) se
observan cambios en los niveles
de interleuquinas.*
» Después de varias sesiones de
TEC se evidencian cambios in-
flamatorios importantes.*
» La eficacia antidepresiva del
TEC está mediada por la modu-
lación de la neuroinflamación
por el sistema inmunológico
innato.*

*Información aportada por el Dr. Carlos Puch en su presentación "Proceso inflamatorio y principales factores implicados en la
inflamación" como parte del evento "Depresión e Inflamación", realizado de forma virtual el día 20 de octubre de 2020.
 En resumen

» La activación del sistema inmunológico tiene un papel relevante en el SNC.1

» En pacientes con trastornos mentales graves (depresión, esquizofrenia,

enfermedad bipolar) se pueden observar procesos de neuroinflamación.1

» En pacientes con depresión están elevados los niveles de linfocitos Th17, que
activan los procesos inflamatorios.*

» Las diferencias en sintomatología y respuesta a los antidepresivos observadas

en pacientes con depresión podrían estar asociadas a las elevaciones de
citoquinas que pueden haber en algunos pacientes.2

» El índice neutrófilo-linfocito es un indicador de inflamación que está elevado

en pacientes con depresión.*

*Información aportada por el Dr. Carlos Puch en su presentación "Proceso inflamatorio y principales factores implicados en la
inflamación" como parte del evento "Depresión e Inflamación", realizado de forma virtual el día 20 de octubre de 2020.
 Referencias

1.  Ellwardt E, Walsh JT, Kipnis J, Zipp F. Understanding the Role of T Cells in CNS Homeostasis. Trends Immunol. 2016 Feb;37(2):154-165.
2.  Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Feb;29(2):201-17.
3.  Zulfic Z, Weickert CS, Weickert TW, Liu D, Myles N, Galletly C. Neutrophil-lymphocyte ratio - a simple, accessible measure of inflammation, morbidity and prognosis in psy-
chiatric disorders? Australas Psychiatry. 2020 Aug;28(4):454-458.
4.  Balcioglu YH, Kirlioglu SS. C-Reactive Protein/Albumin and Neutrophil/Albumin Ratios as Novel Inflammatory Markers in Patients with Schizophrenia. Psychiatry Investig.
2020 Sep;17(9):902-910.
5.  Rembach A, Watt AD, Wilson WJ, Rainey-Smith S, Ellis KA, Rowe CC, et al. An increased neutrophil-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease is a function of age and is weakly
correlated with neocortical amyloid accumulation. J Neuroimmunol. 2014 Aug 15;273(1-2):65-71.
6.  Brinn A, Stone J. Neutrophil-lymphocyte ratio across psychiatric diagnoses: a cross-sectional study using electronic health records. BMJ Open. 2020 Jul 19;10(7):e036859.
7.  Sayed A, Bahbah EI, Kamel S, Barreto GE, Ashraf GM, Elfil M. The neutrophil-to-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease: Current understanding and potential applications.
J Neuroimmunol. 2020 Sep 18;349:577398.
Clínica de la Pilar López García
depresión y Directora del Departamento de
Psiquiatría.
su relación Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Madrid
con la inflamación
 Fuentes de inflamación en la depresión (I)*

Alteraciones
del sueño
Maltrato
Sedentarismo
infantil/estrés

Obesidad/ Trauma físico

dieta
Inflamación o emocional

y depresión
Enfermedad
cardiovascular, Resistencia al
diabetes, tratamiento
cáncer...

Infecciones
Quimioterapia/
por virus o
radioterapia
bacterias

*Información aportada por la Dra. Pilar López García en su presentación "Clínica de la depresión y su relación con la inflama-
ción" como parte del evento "Depresión e Inflamación", realizado de forma virtual el día 20 de octubre de 2020.
 Fuentes de inflamación en la depresión (II)

Ciclo obesidad – inflamación – depresión

Existe una relación entre la depresión y la obesidad, mediada, entre

otras cosas, por el estilo de vida del paciente con depresión y que
viene condicionado por síntomas como falta de interés, anhedonia y
apatía, causantes de sedentarismo.1

Pérdida de interés y disfrute

Depresión

Inactividad
Inflamación Dolor y fatiga
Cambios en la dieta

Obesidad
 Fuentes de inflamación en la depresión (III)

Maltrato infantil, trauma e inflamación en la depresión

Factores psicológicos como el daño emocional, sobre todo en eta-

pas tempranas de la vida, y el estrés causado por ese daño emocio-
nal, producen alteraciones inflamatorias a nivel cerebral; se activan
respuestas inflamatorias que, si se mantienen a lo largo de la vida,
producen una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado que pa-
reciera ser responsable de la depresión.2

Al comparar pacientes con depresión que han sufrido maltrado in-

fantil frente a los que no lo han sufrido se observan diferencias en los
niveles de citoquinas, siendo estos más elevados en aquellos que
han sufrido maltrato.2
 Fuentes de inflamación en la depresión (IV)

Comorbilidad enfermedades
médicas y depresión Inflamación
Dieta pobre
Tabaquismo Efectos
Falta de ejercicio adversos de los

» La prevalencia de depresión en Baja

adherencia
antidepresivos

pacientes con enfermedades

cardiovasculares, cáncer, Riesgo
Factores
Riesgo de
genéticos y
enfermedades autoinmunes, de
depresión ambientales
enfermedad
médica
diabetes, entre otras, es comunes
considerablemente mayor
Citoquinas
que en la población general. Deterioro proinflamatorias
(IL-1β, TNF-α, IL-6)
de la salud
Esta asociación pareciera ser Dolor
Inflamación
Citoquinas
antiinflamatorias
bidireccional.3 Lesiones
cerebrales
(IL-4, IL-10)

Neurodegene-
ración
 Asociación entre la clínica en
depresión y la inflamación (I)

Síntomas Resistencia al
Gravedad Cronicidad
clínicos tratamiento

Gravedad
» Niveles elevados de
marcadores inflamatorios
(TNF-α, IL-6, Mip1a e IL-8)
son predictores de mayor
gravedad de los síntomas4
» Mayor gravedad de la
depresión en el basal se
asocia a niveles más altos
de IL-6 y TNF-α4,5
 Asociación entre la clínica en
depresión y la inflamación (II)

Cronicidad Riesgo de inflamación según trayectoria de síntomas

» La elevación de » En pacientes con 1,5 **

Inflamación (factor latente)

** *

los niveles basales trayectorias de 1,0 *p<0,05;

** p<0,01
de IL-6 predice la síntomas crónicos
0,5
cronicidad de la y más intensos de
depresión4 la depresión existe 0,0 n= 9846 n=2375 n=982

mayor inflamación6 Síntomas leves Síntomas moderados Síntomas graves

Trayectoria de síntomas
de la Torre-Luque A, et al. Psychoneuroendocrinology. 2019 Dec;110:104443.

Síntomas clínicos
» Diversos estudios han mostrado que pacientes con perfiles de síntomas atípicos se
asocian a más probabilidad de desregulaciones inmunoinflamatorias y metabólicas7,8

Falta de Aumento de
Cansancio Hipersomnia
energía apetito

Esta forma de depresión, llamada “inmunometabólica”, presenta un mayor riesgo de desa-

rrollar comorbilidad con enfermedad metabólica y cardiovascular con el tiempo.9
 Asociación entre la clínica en
depresión y la inflamación (III)

Resistencia al tratamiento

» El tratamiento » La inflamación de bajo » Niveles altos de

antidepresivo parece grado parece asociarse a marcadores inflamatorios
disminuir los niveles de resistencia al tratamiento antes del tratamiento
IL-6, con independencia antidepresivo y se asocian a peor
de la respuesta al peor respuesta a los respuesta al tratamiento
tratamiento10 antidepresivos11-13 antidepresivo14,15

» Los pacientes con trastorno depresivo
resistente (TDR) parecen presentar
características clínicas y biológicas
particulares y hay evidencias de que
un rasgo diferenciador podrían ser las
alteraciones inflamatorias16,17
» Los pacientes con TDR podrían
representar un subgrupo
“inflamatorio” de pacientes
con depresión para los cuales
el tratamiento anti-inflamatorio
podría ser efectivo18
 En resumen*

» La inflamación parece jugar un papel fisiopatológico en un subgrupo de pa-

cientes depresivos (resistencia al tratamiento, más graves y crónicos, con an-
tecedentes de traumas psicológicos en la infancia y con clínica atípica).

» La inflamación produce efectos cerebrales modificando el metabolismo de

los neurotransmisores y la plasticidad cerebral.

» La presencia de inflamación en la depresión aumenta el riesgo de comorbili-

dades médicas y síndrome metabólico.

» La caracterización precoz de las alteraciones inflamatorias en depresión pue-

de ayudar en la identificación de pacientes con potencial peor pronóstico así
como en abordajes terapéuticos complementarios, contribuyendo a una me-
dicina personalizada.

*Información aportada por la Dra. Pilar López García en su presentación "Clínica de la depresión y su relación con la inflama-
ción" como parte del evento "Depresión e Inflamación", realizado de forma virtual el día 20 de octubre de 2020.
 Referencias

1.  Shelton RC, Miller AH. Inflammation in depression: is adiposity a cause? Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(1):41-53.
2.  Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016 Jan;16(1):22-34.
3.  Gold SM, Köhler-Forsberg O, Moss-Morris R, Mehnert A, Miranda JJ, Bullinger M, et al. Comorbid depression in medical diseases. Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 20;6(1):69.
4.  Strawbridge R, Hodsoll J, Powell TR, Hotopf M, Hatch SL, Breen G, et al. Inflammatory profiles of severe treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2019 Mar
1;246:42-51.
5.  Lamers F, Milaneschi Y, Smit JH, Schoevers RA, Wittenberg G, Penninx BWJH. Longitudinal Association Between Depression and Inflammatory Markers: Results From the
Netherlands Study of Depression and Anxiety. Biol Psychiatry. 2019 May 15;85(10):829-837.
6.  de la Torre-Luque A, Ayuso-Mateos JL, Sanchez-Carro Y, de la Fuente J, Lopez-Garcia P. Inflammatory and metabolic disturbances are associated with more severe trajec-
tories of late-life depression. Psychoneuroendocrinology. 2019 Dec;110:104443.
7.  Glaus J, Vandeleur CL, von Känel R, Lasserre AM, Strippoli MP, Gholam-Rezaee M, et al. Associations between mood, anxiety or substance use disorders and inflammatory
markers after adjustment for multiple covariates in a population-based study. J Psychiatr Res. 2014 Nov;58:36-45.
8.  Hickman RJ, Khambaty T, Stewart JC. C-reactive protein is elevated in atypical but not nonatypical depression: data from the National Health and Nutrition Examination
survey (NHANES) 1999-2004. J Behav Med. 2014 Aug;37(4):621-9.
9.  Lamers F, Milaneschi Y, Vinkers CH, Schoevers RA, Giltay EJ, Penninx BWJH. Depression profilers and immuno-metabolic dysregulation: Longitudinal results from the NES-
DA study. Brain Behav Immun. 2020 Aug;88:174-183.
10.  Strawbridge R, Arnone D, Danese A, Papadopoulos A, Herane Vives A, Cleare AJ. Inflammation and clinical response to treatment in depression: A meta-analysis. Eur
Neuropsychopharmacol. 2015 Oct;25(10):1532-43.
11.  Sluzewska A, Sobieska M, Rybakowski JK. Changes in acute-phase proteins during lithium potentiation of antidepressants in refractory depression. Neuropsychobiology.
1997;35(3):123-7.
12.  Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-Shach U, Vedder H. Cytokine production and treatment response in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2000
Apr;22(4):370-9.
13.  Vogelzangs N, Comijs HC, Oude Voshaar RC, Stek ML, Penninx BW. Late-life depression symptom profiles are differentially associated with immunometabolic functioning.
Brain Behav Immun. 2014 Oct;41:109-15.
14.  Raison CL, Miller AH. Role of inflammation in depression: implications for phenomenology, pathophysiology and treatment. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 2013;28:33-48.
15.  Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009 May 1;65(9):732-41.
16.  Kornstein SG, Schneider RK. Clinical features of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 16:18-25.
17.  Strawbridge R, Young AH, Cleare AJ. Biomarkers for Depression: Recent Insights, Current Challenges and Future Prospects. Focus (Am Psychiatr Publ). 2018 Apr;16(2):194-209.
18.  Husain MI, Strawbridge R, Stokes PR, Young AH. Anti-inflammatory treatments for mood disorders: Systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol. 2017
Sep;31(9):1137-1148.
Farmacología de la
inflamación en la Cecilio Álamo
depresión: Fármacos Catedrático Universitario de
antiinflamatorios en Farmacología.
Facultad de Medicina y Ciencias
la depresión y papel de la Salud.
Universidad de Alcalá. Madrid
de los antidepresivos
en la inflamación
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (I)

» De acuerdo con un metaanálisis de ensayos clínicos de citoquinas

y quimioquinas periféricas en individuos con trastorno depresivo
mayor versus controles sanos, ciertos mediadores de la inflamación
participarían en, al menos, algunos subtipos de depresión.1

» Otros autores señalan, en cambio, que la depresión es un estado

proinflamatorio y el aumento de marcadores de la inflamación no se
limita a un subgrupo de pacientes con depresión.2
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (II)

Hipótesis de la afectación inmunitaria 

en la fisiopatología de la depresión3

Eje HHA
Inflamación
Antidepresivos Activación de IL-1β Hipotálamo
Estrés crónico
Antiinflamatorios la microglía IL-6
Infecciones
TNF-α CRH
IL-2
Datos muy variables IL-18
Hipófisis Anterior
IFN-γ

ACTH
Triptófano Ácido quinurénico
Glándula adrenal. Riñón
5HT Ácido quinolínico
Cortisol

Depresión mayor Neurodegeneración

5-HT, receptores de serotonina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (III)
Inflamación y respuesta clínica al tratamiento en depresión
35 Depresión
unipolar
» Resultados de un metaanálisis de 35
ensayos clínicos en pacientes con
depresión unipolar:4
• Disminución significativa de TNF-α en suero en
pacientes que responden al tratamiento.
• Disminución significativa de IL-6 en suero en
pacientes independientemente de la respuesta al
tratamiento.
• Proteína C reactiva (PCR) sin cambios
independientemente de la respuesta al
tratamiento.
32 Depresión
» Resultados de un metaanálisis de 32
ensayos clínicos en pacientes con
depresión:5
• Disminución significativa de IL-4, IL-6 e IL-10.
• Disminución significativa de IL-1β solo con
inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS).
• Sin cambios significativos de IL-2, TNF-α, IFN-γ y
PCR.
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (IV)
Inflamación y respuesta clínica al tratamiento en depresión
45 Depresión
» Resultados de un metaanálisis de 45
ensayos clínicos en 1517 pacientes con
depresión:6
• Disminución de IL-6, TNF-α, IL-10 y colecistoquinina
2 (CCL-2).
• Sin diferencias entre respondedores y no
respondedores al tratamiento.
44 Depresión
unipolar
» Resultados de un metaanálisis de 44
ensayos clínicos en pacientes con
depresión unipolar:7
• Disminución significativa de IL-8 y TNF-α en
pacientes que responden al tratamiento vs. los no
respondedores.
• Niveles basales bajos de IL-8 predicen una buena
respuesta al tratamiento antidepresivo.
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (V)

Efecto del tratamiento con ISRS sobre el

proceso inflamatorio en la depresión

Los hallazgos sobre los efectos de los ISRS sobre las citoquinas inflamatorias son
inconsistentes.

» Algunos estudios han evidenciado supresión de la producción de IL-1β, IL-2,

IL-6, IFN-γ y TNF-α.8-12

» En otros no se ha observado modificación de los niveles de citoquinas.13

» En pocos se ha visto mayor producción de IL-10.14

 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (VI)

Efecto del tratamiento con ISRS sobre niveles

periféricos de marcadores de inflamación

Se evaluaron 22 estudios longitudinales “heterogéneos” con un total de 827 pa-

cientes tratados con ISRS.15

» Los ISRS redujeron de forma significativa:

• Los mediadores proinflamatorios IL-1β, TNF-α e IL-6.
• El marcador antiinflamatorio IL-10.

» No se encontró ningún efecto global significativo sobre los niveles periféricos

de IL-2, IL-4 e IFN-γ.

» Los ISRS presentan efectos inmunomoduladores moderados que podrían

participar “en parte” en sus efectos antidepresivos.
 ¿Cómo influyen los antiinflamatorios en
el tratamiento de la depresión? (I)

Aintiinflamatorios no esteroideos en pacientes con depresión

» En pacientes con depresión el uso de AINE de forma específica ha sido evaluado en algunos
estudios: tres de ellos con ácido acetilsalicílico y los otros tres con celecoxib.3

» Los resultados sobre su beneficio han sido variables.3

Coxib en modelos experimentales de neuroinflamación

» Los datos a nivel experimental son más concluyentes.3

» Fundamentalmente, celecoxib aporta datos positivos sobre los mediadores de la

neuroinflamación.3

Celecoxib como coadyuvante en la depresión

» El uso de celecoxib, asociado a antidepresivos, consigue una disminución significativa
respecto al basal de la puntuación en la escala de Hamilton de 17 ítems.16

» También se observaron beneficios sobre las tasas de remisión y tasas de respuesta.16

 ¿Cómo influyen los antiinflamatorios en
el tratamiento de la depresión? (II)

Anti-TNF-α en depresión

» Las citoquinas inflamatorias pueden tener un papel clave en la patogenia de

la depresión.17

» Los fármacos anticitoquinas pueden ser eficaces para algunos pacientes con
depresión, en particular en casos de depresión resistente al tratamiento ca-
racterizados por un componente importante inflamatorio.17
 ¿Cómo influyen los antiinflamatorios en
el tratamiento de la depresión? (III)

Interés por fármacos antidepresivos con

mayor potencia antiinflamatoria

» Existen diversos fármacos para los cuales se explica, dentro de sus

mecanismos de acción, un efecto antiinflamatorio. Tal es el caso de
vortioxetina.18,19

» Además de su efecto antidepresivo multimodal, vortioxetina podría ejercer

una acción antiinflamatoria.18,19

» Se están desarrollando derivados de vortioxetina que, además de su utilidad

como antidepresivo, tendrán mayor potencia antiinflamatoria.18,19
 En resumen

»En
la depresión participan fenómenos inflamatorios.

»Es
posible mejorar los resultados de los pacientes con
depresión al tratar estos procesos inflamatorios.
 Referencias

1.  Köhler CA, Freitas TH, Maes M, de Andrade NQ, Liu CS, Fernandes BS, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies.
Acta Psychiatr Scand. 2017 May;135(5):373-387.
2.  Osimo EF, Pillinger T, Rodriguez IM, Khandaker GM, Pariante CM, Howes OD. Inflammatory markers in depression: A meta-analysis of mean differences and variability in
5,166 patients and 5,083 controls. Brain Behav Immun. 2020 Jul;87:901-909.
3.  Kopschina Feltes P, Doorduin J, Klein HC, Juárez-Orozco LE, Dierckx RA, Moriguchi-Jeckel CM, de Vries EF. Anti-inflammatory treatment for major depressive disorder: im-
plications for patients with an elevated immune profile and non-responders to standard antidepressant therapy. J Psychopharmacol. 2017 Sep;31(9):1149-1165.
4.  Strawbridge R, Arnone D, Danese A, Papadopoulos A, Herane Vives A, Cleare AJ. Inflammation and clinical response to treatment in depression: A meta-analysis. Eur Neu-
ropsychopharmacol. 2015 Oct;25(10):1532-43.
5.  Więdłocha M, Marcinowicz P, Krupa R, Janoska-Jaździk M, Janus M, Dębowska W, et al. Effect of antidepressant treatment on peripheral inflammation markers - A me-
ta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Jan 3;80(Pt C):217-226.
6.  Köhler CA, Freitas TH, Stubbs B, Maes M, Solmi M, Veronese N, et al. Peripheral Alterations in Cytokine and Chemokine Levels After Antidepressant Drug Treatment for
Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis. Mol Neurobiol. 2018 May;55(5):4195-4206.
7.  Liu JJ, Wei YB, Strawbridge R, Bao Y, Chang S, Shi L, Que J, Gadad BS, Trivedi MH, Kelsoe JR, Lu L. Peripheral cytokine levels and response to antidepressant treatment in
depression: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2020 Feb;25(2):339-350.
8.  Maes M, Kenis G, Kubera M, De Baets M, Steinbusch H, Bosmans E. The negative immunoregulatory effects of fluoxetine in relation to the cAMP-dependent PKA pathway.
Int Immunopharmacol. 2005 Mar;5(3):609-18.
9.  Xia Z, DePierre JW, Nässberger L. Tricyclic antidepressants inhibit IL-6, IL-1 beta and TNF-alpha release in human blood monocytes and IL-2 and interferon-gamma in T cells.
Immunopharmacology. 1996 Aug;34(1):27-37.
10.  Maes M. Major depression and activation of the inflammatory response system. Adv Exp Med Biol. 1999;461:25-46.
11.  Waiskopf N, Ofek K, Gilboa-Geffen A, Bekenstein U, Bahat A, Bennett ER, et al. AChE and RACK1 promote the anti-inflammatory properties of fluoxetine. J Mol Neurosci.
2014 Jul;53(3):306-15.
12.  Taler M, Gil-Ad I, Lomnitski L, Korov I, Baharav E, Bar M, et al. Immunomodulatory effect of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on human T lymphocyte function
and gene expression. Eur Neuropsychopharmacol. 2007 Dec;17(12):774-80.
13.  Haastrup E, Knorr U, Erikstrup C, Kessing LV, Ullum H. No evidence for an anti-inflammatory effect of escitalopram intervention in healthy individuals with a family history
of depression. J Neuroimmunol. 2012 Feb 29;243(1-2):69-72.
14.  Kubera M, Maes M, Budziszewska B, Basta-Kaim A, Leśkiewicz M, Grygier B, Rogóz Z, Lasoń W. Inhibitory effects of amantadine on the production of pro-inflammatory
cytokines by stimulated in vitro human blood. Pharmacol Rep. 2009 Nov-Dec;61(6):1105-12.
15.  Wang L, Wang R, Liu L, Qiao D, Baldwin DS, Hou R. Effects of SSRIs on peripheral inflammatory markers in patients with major depressive disorder: A systematic review and
meta-analysis. Brain Behav Immun. 2019 Jul;79:24-38.
16.  Na KS, Lee KJ, Lee JS, Cho YS, Jung HY. Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Prog Neuropsychophar-
macol Biol Psychiatry. 2014 Jan 3;48:79-85.
17.  Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R, Jones PB, Khandaker GM. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of
chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):335-343.
18.  Fourrier C, Sampson E, Mills NT, Baune BT. Anti-inflammatory treatment of depression: study protocol for a randomised controlled trial of vortioxetine augmented with
celecoxib or placebo. Trials. 2018 Aug 20;19(1):447.
19.  Talmon M, Chaudhari RD, Suryavanshi H, Chowdhury N, Quaregna M, Pin A, Bagchi A, Biswas G, Fresu LG. Design, synthesis and biological evaluation of vortioxetine de-
rivatives as new COX-1/2 inhibitors in human monocytes. Bioorg Med Chem. 2020 Sep 11;28(23):115760.
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 Linfocitos y sistema nervioso central (I)

En pacientes con depresión:1 

» La activación del sistema inmunológico tiene un papel relevante en el
sistema nervioso central (SNC).1

» Recientemente se descubrió
Disminución que
de la capacidad el SNC tiene una entradaDisminución
proliferativa del sistema
cognitiva
linfático. Los linfocitos periféricos regulan la neurogénesis y homeostasis
del cerebro. Aumento
Son células quedeliberan
de los niveles linfocitos Tgrandes
de cantidades de BDNF (factor
neurotrófico memoria
derivadocon la edad y riesgo de suicidio
del cerebro), una de las principales neurotrofinas
formadoras de redes neuronales. El BDNF es regulador de la homeostasis
Disminución de los niveles de Treg
del sistema
Linfocitos T inmunológico y cerebro, induciendo neuroprotección.1
Neuroinflamación
Aumento de Th17 Astrocitos y microglía
» En condiciones normales, cuando disminuyen los niveles de BDNF
plasmático se produce una disminución cognitiva.1
 Linfocitos y sistema nervioso central (II)


» En pacientes con trastornos mentales graves (depresión, esquizofrenia,
enfermedad bipolar) se pueden observar procesos de neuroinflamación.
Los linfocitos T reguladores son las células encargadas de prevenir la neu-
Previenen neuroinflamación excesiva
roinflamación excesiva.1
IL-4
Linfocitos T Th2 Crecimiento axonal
reguladores
» En pacientesDañoconcerebral
daño cerebral debido aAstrocitos
ictus o traumatismo craneoen-
cefálico ocurre liberación
Inflamación intestinal de IL-4 y aumento de los niveles de linfocitos
Th2 en la zona del daño. Además de sus funciones en el sistema inmuno-
↑↑↑ Th17 Neuroinflamación
lógico, ambos son capaces de inducir crecimiento axonal.1
Origen Th17 Microglía

» Se ha descrito un eje entre intestino, sistema inmunológico y cerebro. En

pacientes con depresión están elevados los niveles de linfocitos Th17, que
proceden principalmente del intestino. Estos linfocitos Th17 activan astro-
citos y microglía y, por consiguiente, se produce neuroinflamación.1
 Inflamación y depresión

Monocito Macrófago Th1 Th2

» La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunológi-
co a una infección o irritación.

» Algunos pacientes con trastorno depresivo presentan niveles elevados de

diferentes
↑ IL-1 ↑ IL-6 citoquinas (IL-1, IL-6,
↑ TNF-α ↑ IL-18 ↑ PCRIL-18, TNF-α,
↑ IFN-γ IFN-γ,
↑ IL-2Rs etc.).↑ IL-6
↑ IL-1 La hipótesis
↓ IL-4 de
↓ IL-10

las citoquinas plantea que las diferencias en sintomatología y respuesta a

los antidepresivos observadas en pacientes con depresión podrían estar
asociadas a estas elevaciones de citoquinas que pueden haber en algu-
Desregulación del sistema inmunológico
nos pacientes. Todo esto trae como consecuencia la desregulación del
sistema inmunológico y que se cree está relacionado con los síntomas del
trastorno mental grave.2
Síntomas del trastorno mental grave
 ¿Cómo influyen los fármacos antidepresivos
en la inflamación? (II)

Hipótesis de la afectación inmunitaria 

en la fisiopatología de la depresión
» Como consecuencia de estrés crónico, infecciones, etc. se activan deter-
minadas células (microglía) que liberan mediadores de inflamación. Debi-
Eje HHA

do a ello se activa,
Antidepresivos
Inflamaciónpor una parte, el sistema enzimático de la indolamina
Estrés crónico
Activación de IL-1β Hipotálamo
Antiinflamatorios la microglía IL-6
2,3-dioxigenasa (IDO), bloqueando parcialmente
Infecciones
TNF-α la vía de la serotonina CRH y
IL-2
desviando
Datos muy variables hacia la producción de ácido IL-18 quinolínico, que activa el receptor
Hipófisis Anterior
IFN-γ
NMDA (N-metil-D-aspartato) y que, tras la entrada de calcio al interior ACTH
de
la neurona y activación de diversos sistemas enzimáticos,
Triptófano Ácido quinurénico ocasiona neu-
Glándula adrenal. Riñón
rodegeneración y se correlaciona5HTcon depresión mayor.
Ácido quinolínico Por otra parte, se

activa el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) con aumento Cortisol del cor-

tisol periférico, alterando el ritmo circadiano.Depresión Esto mayor
también contribuye
Neurodegeneración a
neurodegeneración y depresión mayor.3
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Brintellix 5 mg comprimidos recubiertos con película Brintellix 10 mg comprimidos recubiertos con película Brintellix 15 mg com-
primidos recubiertos con película Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con película Brintellix 20 mg/ml gotas orales en solución. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA
Y CUANTITATIVA. Brintellix 5 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene vortioxetina hidrobromuro equivalente a
5 mg de vortioxetina Brintellix 10 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene vortioxetina hidrobromuro equivalente
a 10 mg de vortioxetina Brintellix 15 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene vortioxetina hidrobromuro equiva-
lente a 15 mg de vortioxetina Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene vortioxetina hidrobromuro
equivalente a 20 mg de vortioxetina Brintellix 20 mg/ml gotas orales en solución. Cada ml de solución contiene vortioxetina (D,L)-lactato equivalente a 20 mg de vor-
tioxetina. Cada gota contiene vortioxetina (D,L)-lactato equivalente a 1 mg de vortioxetina Excipiente(s) con efecto conocido: Cada gota contiene 4,25 mg de etanol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido): Brintellix 5 mg com-
primidos recubiertos con película. Comprimido recubierto con película, de color rosa y forma almendrada (5 x 8,4 mm), grabado con “TL” en una cara y con “5” en la
otra Brintellix 10 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimido recubierto con película, de color amarillo y forma almendrada (5 x 8,4 mm), grabado con “TL” en una cara y con “10” en
la otra Brintellix 15 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimido recubierto con película, de color naranja y forma almendrada (5 x 8,4 mm), grabado con “TL” en una cara y con “15” en
la otra Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimido recubierto con película, de color rojo y forma almendrada (5 x 8,4 mm), grabado con “TL” en una cara y con “20” en la
otra Gotas orales en solución: Solución transparente, de casi incolora a ligeramente amarillenta 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Brintellix está indicado para el tratamiento
de episodios de depresión mayor en adultos 4.2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis inicial y recomendada de Brintellix es de 10 mg de vortioxetina una vez al día en
adultos menores de 65 años Según la repuesta individual del paciente, la dosis se puede incrementar hasta un máximo de 20 mg de vortioxetina una vez al día o reducir hasta un mínimo de 5 mg
de vortioxetina una vez al día 5 mg correspondientes a 5 gotas 10 mg correspondientes a 10 gotas 15 mg correspondientes a 15 gotas 20 mg correspondientes a 20 gotas Después de la resolución
de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos 6 meses para consolidar la respuesta antidepresiva Interrupción del tratamiento. Los pacientes tratados con
vortioxetina pueden interrumpir el medicamento de forma repentina sin necesidad de reducir gradualmente la dosis (ver sección 5.1) Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada. La
dosis eficaz más baja de 5 mg de vortioxetina una vez al día debería siempre usarse como dosis de inicio en pacientes de ≥ 65 años de edad. Se recomienda precaución cuando se trata pacientes
de ≥ 65 años de edad con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día, para las cuales los datos son limitados (ver sección 4.4) Inhibidores del citocromo P450. Según la respuesta indi-
vidual del paciente, se puede considerar una dosis más baja de vortioxetina si se añade un inhibidor potente de la CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) al tratamien-
to con vortioxetina (ver sección 4.5) Inductores del citocromo P450. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar un ajuste de la dosis de vortioxetina si se añade un inductor del
citocromo P450 de amplio espectro (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) al tratamiento con vortioxetina (ver sección 4.5) Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y
eficacia de Brintellix en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos (ver sección 4.4) Insuficiencia renal o hepática. No se requiere un ajuste de la dosis sobre la base de la
función renal o hepática (ver secciones 4.4 y 5.2) Forma de administración. Brintellix se administra por vía oral Los comprimidos recubiertos con película se pueden tomar con o sin alimentos Las
gotas orales se pueden tomar con o sin alimentos Las gotas se pueden mezclar con agua, zumo u otras bebidas no alcohólicas El frasco debe ponerse completamente boca abajo. Si no salen
gotas, la base del frasco debe golpearse suavemente para iniciar el flujo. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 Uso
concomitante con inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAOs) o inhibidores selectivos de la MAO-A (ver sección 4.5) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Uso en población pediátrica. No se recomienda Brintellix para el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de vortioxe-
tina en este grupo de edad (ver sección 4.2). En estudios clínicos realizados en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos se observaron comportamientos suicidas (intento de suicidio
y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento oposicionista y reacción de ira) con mayor frecuencia que en los individuos tratados con placebo Suicidio/
pensamientos suicidas o empeoramiento clínico. La depresión se asocia a un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio).
Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como puede que la mejoría no ocurra durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrecha-
mente monitorizados hasta que tenga lugar dicha mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar durante las primeras fases de la recuperación Se sabe que los
pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento tienen un mayor
riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que se deben vigilar atentamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos con antidepresivos controlados con
placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos demostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de
25 años El tratamiento se debe acompañar de una supervisión estrecha de los pacientes, y en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente al principio del tratamiento y después de un
cambio de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados de la necesidad de monitorizar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamiento suicida o
cambios inusuales de la conducta, y consultar inmediatamente a un médico si aparecen estos síntomas Convulsiones. Las convulsiones son un riesgo potencial de los medicamentos antidepresivos.
Por lo tanto, vortioxetina se debe introducir con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia inestable (ver sección 4.5). El tratamiento se debe interrumpir en cual-
quier paciente que experimente convulsiones o un incremento en su frecuencia Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). La administración de vortioxetina puede dar
lugar al Síndrome Serotoninérgico (SS) o al Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), situaciones que podrían ser potencialmente mortales. El riesgo de Síndrome Serotoninérgico (SS) o Síndrome
Neuroléptico Maligno (SNM)aumenta con el uso concomitante de principios activos serotoninérgicos (incluyendo los triptanos), medicamentos que afectan al metabolismo de la serotonina (inclu-
yendo los IMAO), antipsicóticos y otros antagonistas dopaminérgicos. Los pacientes se deben someter a monitorización para detectar la aparición de cualquier signo o síntoma de Síndrome Se-
rotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (ver secciones 4.3 y 4.5) Los síntomas del Síndrome Serotoninérgico incluyen: cambios en el nivel de conciencia (por ejemplo, agitación, alucina-
ciones, estados de coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o
síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos o diarrea). Si esto sucede, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con vortioxetina e iniciar tratamiento sintomático Manía/
hipomanía. Vortioxetina se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de manía/hipomanía y se debe interrumpir su administración en cualquier paciente que entre en fase manía-
ca. Agresión/agitación Los pacientes tratados con antidepresivos, incluida la vortioxetina, también pueden presentar sentimientos de agresión, reacción de ira, agitación e irritabilidad. Se debe
vigilar estrechamente el estado del paciente y de su enfermedad. Se debe alertar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) de la necesidad de consultar a un médico si se produce o
agrava el comportamiento agresivo o agitado. Hemorragia. Se han notificado de forma rara alteraciones hemorrágicas, como equimosis, púrpura u otros acontecimientos hemorrágicos, como
sangrado gastrointestinal o ginecológico con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico, incluida la vortioxetina. Se recomienda precaución en pacientes tratados con anticoagulantes
y/o medicamentos que se sabe que afectan a la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) y ácido acetilsalicílico (AAS)) (ver sección 4.5), así como en pacientes con tendencia o trastornos hemorrágicos Hiponatremia. Con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico (ISRS,
IRSN), se ha notificado de forma rara hiponatremia, probablemente debida a una secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). Se debe tener precaución en pacientes de riesgo,
como pacientes de edad avanzada, pacientes con cirrosis hepática o pacientes tratados de manera simultánea con medicamentos que se sabe causan hiponatremia En pacientes con hiponatremia
sintomática se debe considerar la interrupción del tratamiento con vortioxetina e instaurar una intervención médica adecuada Glaucoma Con el uso de antidepresivos, incluida la vortioxetina, se
ha notificado midriasis. Este efecto midriático puede estrechar el ángulo ocular y producir un aumento de la presión intraocular y glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda precaución al rece-
tar vortioxetina a pacientes con presión intraocular aumentada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho. Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de Brintellix en pacientes
de edad avanzada con episodios de depresión mayores son limitados. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se traten pacientes de ≥ 65 años de edad con dosis superiores a 10 mg de
vortioxetina una vez al día (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2) Insuficiencia renal o hepática. Dado que los sujetos con insuficiencia renal o hepática son vulnerables y dado que los datos sobre el uso de
Brintellix en estas subpoblaciones son limitados, se debe tener precaución cuando se traten estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2) Contenido de excipientes: Brintellix gotas contiene etanol. Este
medicamento contiene 85 mg de alcohol (etanol al 96 %) en cada ml, que equivalen al 10,1 % v/v. Brintellix comprimidos contiene sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio
(23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el
hígado, principalmente por oxidación catalizado por las CYP2D6 y en menor grado CYP3A4/5y CYP2C9 (ver sección 5.2) Potencial de otros medicamentos para afectar a la vortioxetina. IMAO
irreversibles y no selectivos. Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, vortioxetina está contraindicada en combinación con IMAO irreversibles y no selectivos. No se debe iniciar la adminis-
tración de vortioxetina hasta por lo menos 14 días después de la interrupción del tratamiento con un IMAO irreversible y no selectivo. La administración de vortioxetina se debe interrumpir al
menos 14 días antes del inicio del tratamiento con un IMAO irreversible y no selectivo (ver sección 4.3) Inhibidor de la MAO-A reversible y selectivo (moclobemida). La combinación de vortioxetina
con un inhibidor de la MAO-A reversible y selectivo, como la moclobemida, está contraindicada (ver sección 4.3). Si la combinación fuera necesaria, la adición del medicamento debería darse a
dosis mínima y bajo estrecha monitorización clínica para detectar la aparición de síndrome serotoninérgico (ver sección 4.4) IMAO reversible y no selectivo (linezolida). La combinación de vortioxe-
tina con un IMAO reversible y no selectivo débil, tales como el antibiótico linezolida, está contraindicada (ver sección 4.3). Si la combinación fuera necesaria, el medicamento añadido debe darse
a la dosis mínima y bajo una monitorización estrecha del síndrome serotoninérgico (ver sección 4.4) Inhibidores de la MAO-B irreversibles y selectivos (selegilina, rasagilina). Si bien con los inhibi-
dores de la MAO-B selectivos se prevé un riesgo menor de síndrome serotoninérgico que con los inhibidores de la MAO-A, la combinación de vortioxetina con inhibidores de la MAO-B irreversi-
bles, como la selegilina o la rasagilina, se debe administrar con precaución. Si se utilizan de manera simultánea, se debe estrechar la monitorización para detectar la aparición de síndrome seroto-
ninérgico (ver sección 4.4) Medicamentos serotoninérgicos. La administración conjunta de medicamentos con efecto serotoninérgico (por ejemplo, tramadol, sumatriptán y otros triptanos) puede
provocar síndrome serotoninérgico (ver sección 4.4) Hierba de San Juan. El uso concomitante de antidepresivos con efecto serotoninérgico y remedios fitoterápicos que contienen hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) puede aumentar la incidencia de reacciones adversas, incluido el Síndrome Serotoninérgico (ver sección 4.4) Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo.
Los antidepresivos con efecto serotoninérgico pueden disminuir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución cuando se utilicen de manera simultánea con otros medicamentos capaces de
disminuir este umbral (por ejemplo, antidepresivos [tricíclicos, ISRS, IRSN), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol] (ver sección 4.4) Terapia
electroconvulsiva (TEC). No hay experiencia clínica sobre la administración concomitante de TEC y vortioxetina, por lo que se recomienda precaución Inhibidores de la CYP2D6. La exposición a
vortioxetina produjo un aumento de 2,3 veces del área bajo la curva (AUC) al administrar 10 mg/día de vortioxetina conjuntamente con bupropión (un inhibidor potente de la CYP2D6 150 mg dos
veces al día) durante 14 días en sujetos sanos. La administración conjunta causó una mayor incidencia de reacciones adversas al añadir bupropión a vortioxetina que al añadir vortioxetina a bupro-
pión. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar una dosis más baja de vortioxetina si se añade un inhibidor potente de la CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina,
fluoxetina o paroxetina) al tratamiento con vortioxetina (ver sección 4.2) Inhibidores de la CYP3A4, la CYP2C9 y la CYP2C19. Al co-administrar vortioxetina tras 6 días de ketoconazol 400 mg/día (un
inhibidor de la CYP3A4/5 y la glucoproteína P) o tras 6 días de fluconazol 200 mg/día (un inhibidor de las CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en sujetos sanos, se observó un aumento de 1,3 y de 1,5
veces, respectivamente, del AUC de vortioxetina. No se requiere un ajuste de la dosis No se observó ningún efecto inhibidor de una dosis única de 40 mg de omeprazol (inhibidor de la CYP2C19)
sobre la farmacocinética de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos Interacciones en metabolizadores pobres de la CYP2D6. La administración conjunta de inhibidores potentes de la
CYP3A4 (como el itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, conivaptan, y muchos de los inhibidores de la proteasa del VIH) e inhibidores de la CYP2C9 (como fluconazol y
amiodarona) en pacientes metabolizadores lentos de la CYP2D6 ( ver sección 5.2) no se ha estudiado especificamente, pero se cree que provocará un aumento más importante de la exposición
de la vortioxetina en estos pacientes comparado con el efecto moderado descrito antes. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar una dosis más baja de vortioxetina si se
administra de forma conjunta un inhibidor potente de la CYP3A4 o la CYP2C9 en pacientes metabolizadores lentos de la CYP2D6 Inductores del citocromo P450. Al administrar conjuntamente una
dosis única de 20 mg de vortioxetina tras recibir durante 10 días 600 mg/día de rifampicina (un inductor de amplio espectro de las isoenzimas CYP) en 14 sujetos sanos, se observó una disminución
del 72% del AUC de vortioxetina. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar un ajuste de la dosis si se añade un inductor del citocromo P450 de amplio espectro (por ejemplo,
rifampicina, carbamazepina o fenitoína) al tratamiento con vortioxetina (ver sección 4.2) Alcohol. No se observó ningún efecto en la farmacocinética de vortioxetina o etanol y no se observó un
deterioro significativo de la función cognitiva respecto placebo al administrar conjuntamente una dosis única de 20 mg o 40 mg de vortioxetina con una dosis única de etanol (0,6 g/kg) en sujetos
sanos. Sin embargo, no se aconseja la ingesta de alcohol durante el tratamiento antidepresivo Ácido acetilsalicílico. Tras la administración de dosis múltiples de 150 mg/día de ácido acetilsalicílico
no se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de dosis múlti- SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS FRECUENCIA REACCIÓN ADVERSA
ples de vortioxetina en sujetos sanos Potencial de la vortioxetina para Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida* Reacción anafiláctica
afectar a otros medicamentos. Anticoagulantes y antiagregantes pla-
quetarios. No se observaron efectos significativos, en comparación Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuencia no conocida* Hiponatremia
con placebo, en los valores de INR, protrombina o concentraciones Trastornos psiquiátricos Frecuente Sueños anormales
plasmáticas de warfarina R y S, tras la administración conjunta de Frecuencia noconocida* Insomnio
dosis múltiples de vortioxetina con dosis estables de warfarina en Frecuencia noconocida* Agitación, agresión (ver sección 4.4)
sujetos sanos. Tampoco se ha observado un efecto inhibidor signifi- Trastornos del sistema nervioso Frecuente Mareo
cativo, en comparación con placebo, sobre la agregación plaqueta-
ria o la farmacocinética del ácido acetilsalicílico o el ácido salicílico al Frecuencia noconocida* Síndrome Serotoninérgico
administrar conjuntamente 150 mg/día de ácido acetilsalicílico tras Trastornos oculares Rara Midriasis (que puede producir glaucoma
recibir dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos. Sin embargo, agudo de ángulo estrecho; ver sección 4.4)
se debe tener precaución al combinar la vortioxetina con anticoagu- Trastornos vasculares Poco frecuente Rubefacción
lantes o antiagregantes plaquetarios orales, debido al potencial au- Frecuencia no conocida* Hemorragia (incluyendo contusión, equimosis,
mento del riesgo de hemorragia atribuible a una interacción farma- epistaxis, sangrado gastrointestinal o vaginal)
codinámica (ver sección 4.4) Sustratos del citocromo P450. In vitro, la Trastornos gastrointestinales Muy frecuente Náuseas
vortioxetina no mostró ningún potencial relevante para la inhibición
Frecuente Diarrea, Estreñimiento, Vómitos
o inducción de las isoenzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2)
Tras la administración de dosis múltiples de vortioxetina, no se obser- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente Prurito, incluyendo prurito generalizado
vó un efecto inhibidor en sujetos sanos sobre las isoenzimas del cito- Poco frecuente Sudores nocturnos
cromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestra- Frecuencia no conocida* Angioedema, Urticaria, Erupción
diol, midazolam), CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida,
S-warfarina), CYP1A2 (cafeína) o CYP2D6 (dextrometorfano) No se observaron interacciones farmacodinámicas. No se observó deterioro significativo de la función cognitiva respecto a placebo con
vortioxetina tras la administración conjunta con una dosis única de 10 mg de diazepam. No se observaron efectos significativos, respecto placebo, en los niveles de hormonas sexuales después de
la administración conjunta de vortioxetina con el anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol 30 μg/ levonorgestrel 150 μg) Litio y triptófano. No se observó un efecto clínico relevante durante
la exposición en estado estacionario a litio tras la administración conjunta de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos. Sin embargo, se han notificado casos de potenciación de los efectos
al administrar antidepresivos con efecto serotoninérgico junto con litio o triptófano; por lo que, el uso concomitante de vortioxetina con estos medicamentos se debe realizar con precaución Inter-
ferencia con pruebas toxicológicas en orina Se han notificado resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos en orina para determinar la presencia de metadona en pacientes que to-
maban vortioxetina. Se recomienda precaución a la hora de interpretar resultados positivos de pruebas toxicológicas en orina, y debe considerarse su confirmación mediante una técnica analítica
alternativa (por ejemplo, métodos cromatográficos). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Hay datos limitados relativos al uso de vortioxetina en mujeres embarazadas Los estudios
realizados en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3) Los siguientes síntomas pueden aparecer en recién nacidos de madres que han utilizado medicamentos
serotoninérgicos en las etapas finales del embarazo: dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, temperatura inestable, dificultad de alimentación, vómitos, hipoglucemia, hipertonía, hi-
potonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad, letargia, llanto constante, somnolencia y dificultad para dormir. Estos síntomas pueden ser debidos tanto a los efectos de la retirada como
a un exceso de la actividad serotoninérgica. En la mayoría de los casos, estas complicaciones aparecieron inmediatamente o poco tiempo después (menos de 24 horas) del parto Los datos epide-
miológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente al final del mismo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente (HPPN) en el recién nacido Aunque
no se han realizado estudios sobre la asociación entre HPPN y el tratamiento con vortioxetina, no se puede descartar este posible riesgo teniendo en cuenta el mecanismo de acción relacionado
(aumento de las concentraciones de serotonina) Solo debe administrarse Brintellix a mujeres embarazadas si los beneficios previstos superan el posible riesgo para el feto Lactancia. Los datos
disponibles en animales muestran excreción de vortioxetina/metabolitos de vortioxetina en leche. Se espera que la vortioxetina se excrete en la leche materna (ver sección 5.3) No se puede excluir
un riesgo en lactantes Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de iniciar el tratamiento con Brintellix tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño
y el beneficio del tratamiento para la madre Fertilidad. Los estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, no han mostrado ningún efecto de la vortioxetina sobre la fertilidad, la calidad del es-
perma o el apareamiento (ver sección 5.3) Se han notificado casos en humanos con medicamentos de la clase farmacológica relacionada de antidepresivos (ISRSs) que han demostrado un efecto
sobre la calidad del esperma que es reversible. Hasta la fecha no se ha observado un impacto en la fertilidad humana 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La in-
fluencia de Brintellix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, ya que se han notificado efectos adversos tales como mareos, los pacientes deben
tener precaución al conducir o utilizar máquinas peligrosas, especialmente al iniciar el tratamiento con vortioxetina o al cambiar de dosis 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad.
La reacción adversa más frecuente fue náuseas. Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran a continuación utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); fre-
cuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
La lista se basa en la información obtenida de los ensayos clínicos y la experiencia posterior a la comercialización. * Sobre la base de casos posteriores a la comercialización Descripción de reaccio-
nes adversas seleccionadasNáuseas. Las náuseas fueron en su mayoría leves o moderadas y se produjeron en las primeras dos semanas de tratamiento. Estas reacciones fueron, por lo general,
transitorias y no requirieron la suspensión del tratamiento. Las reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas, ocurrieron con más frecuencia en mujeres que en hombres Pacientes de edad
avanzada. Para dosis de vortioxetina ≥ 10 mg una vez al día, la tasa de abandono en los estudios fue mayor en pacientes ≥ 65 años Para dosis de 20 mg de vortioxetina una vez al día, la incidencia
de náusea y estreñimiento fue más elevada en pacientes ≥ 65 años (42% y 15% respectivamente) que en pacientes < 65 años (27% y 4% respectivamente) (ver sección 4.4) Disfunción sexual. En
estudios clínicos, la disfunción sexual fue evaluada usando la escala ASEX. Dosis de 5 a 15 mg no mostraron diferencia respecto a placebo. De todas formas, la dosis de vortioxetina de 20 mg se
asoció con un incremento en disfunción sexual (TESD) (ver sección 5.1) Efecto de clase. Estudios epidemiológicos, realizados principalmente en pacientes de 50 o más años de edad, mostraron un
incremento del riesgo de fracturas óseas en pacientes que recibieron medicamentos de la clase farmacológica antidepresivos (ISRS o ATC). El mecanismo detrás de este riesgo es desconocido, y
se desconoce si el riesgo también es relevante para vortioxetina Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras
su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a
través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. La ingestión de vortioxetina en ensayos clínicos en el margen de
dosis de 40 mg a 75 mg ha provocado un empeoramiento de las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo postural, diarrea, molestia abdominal, prurito generalizado, somnolencia y rube-
facción La experiencia posterior a la comercialización aborda principalmente las sobredosis de vortioxetina de hasta 80 mg. En la mayoría de los casos, se notificaron síntomas leves o ningún sín-
toma. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron náuseas y vómitos La experiencia es limitada con sobredosis de vortioxetina superiores a 80 mg. Tras dosis varias veces superiores al
margen de dosis terapéutico, se han notificado episodios de convulsiones y síndrome serotoninérgico En caso de sobredosis se deben tratar los síntomas clínicos y someter a una monitorización
adecuada. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Brintellix 5 mg comprimidos recubiertos con película. Nú-
cleo del comprimido. Manitol. Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa. Almidón glicolato sódico (tipo A) Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido. Hipromelosa Macrogol 400.
Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172). Brintellix 10 mg comprimidos recubiertos con película. Núcleo del comprimido. Manitol. Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa. Almi-
dón glicolato sódico (tipo A) Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido. Hipromelosa Macrogol 400. Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172). Brintellix 15 mg com-
primidos recubiertos con película. Núcleo del comprimido. Manitol. Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa. Almidón glicolato sódico (tipo A) Estearato de magnesio. Recubrimiento del
comprimido. Hipromelosa Macrogol 400. Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro amarillo (E172). Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con película. Núcleo del
comprimido. Manitol. Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa. Almidón glicolato sódico (tipo A) Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido. Hipromelosa Macrogol 400. Dióxido
de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172). Brintellix 20 mg/ml gotas orales en solución Hidroxipropilbetadex. Etanol (96%) Agua purificada. 6.2 Incompatibilidades. Brintellix comprimidos: No
procede Brintellix 20mg/ml gotas orales en solución: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros 6.3 Periodo de validez. Brintellix comprimidos
4 años Brintellix 20mg/ml gotas orales en solución 3 años Una vez abierto el envase, las gotas se deben utilizar antes de 8 semanas 6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medica-
mento no requiere condiciones especiales de conservación 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Brintellix 5 mg comprimidos recubiertos con película Blíster: transparente; blíster de PVC/
PVdC/aluminio Tamaños de envases de 14, 28 y 98 comprimidos recubiertos con película Blísteres unidosis perforados: PVC/PVdC/aluminio Envases de 56 x 1 y 98 x 1 comprimidos recubiertos con
película Envase múltiple con 126 (9x14) y 490 (5 x (98 x 1)) comprimidos recubiertos con película Envase de polietileno de alta densidad (HDPE) de comprimidos. Tamaños de envases de 100 y 200
comprimidos recubiertos con película Brintellix 10 mg comprimidos recubiertos con película Blíster: transparente; blíster de PVC/PVdC/aluminio Tamaños de envases de 7, 14, 28, 56 y 98 compri-
midos recubiertos con película Blísteres unidosis perforados: PVC/PVdC/aluminio Envases de 56 x 1 y 98 x 1 comprimidos recubiertos con película Envase múltiple con 126 (9 x 14) y 490 (5 x (98 x
1)) comprimidos recubiertos con película Envase de polietileno de alta densidad (HDPE) de comprimidos. Tamaños de envases de 100 y 200 comprimidos recubiertos con película Brintellix 15 mg
comprimidos recubiertos con película Blíster: transparente; blíster de PVC/PVdC/aluminio Tamaños de envases de 14, 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película Blísteres unidosis perforados:
PVC/PVdC/aluminio Envases de 56 x 1 y 98 x 1 comprimidos recubiertos con película Envase múltiple con 490 (5 x (98 x 1)) comprimidos recubiertos con película Envase de polietileno de alta
densidad (HDPE) de comprimidos. Tamaños de envases de 100 y 200 comprimidos recubiertos con película Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con película Blíster: transparente; blíster de
PVC/PVdC/aluminio Tamaños de envases de 14, 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película Blísteres unidosis perforados: PVC/PVdC/aluminio Envases de 56 x 1 y 98 x 1 comprimidos recu-
biertos con película Envase múltiple con 126 (9x14) y 490 (5 x (98 x 1)) comprimidos recubiertos con película Envase de polietileno de alta densidad (HDPE) de comprimidos. Tamaños de envases
de 100 y 200 comprimidos recubiertos con película Brintellix 20mg/ml gotas orales en solución. 15 ml en un frasco de vidrio de color ámbar (tipo III) y cierre de rosca (polipropileno) con cuentago-
tas (polietileno de baja densidad), (cierre de seguridad a prueba de niños) Envase de 1 frasco de vidrio Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases 6.6 Precauciones
especiales de eliminación. Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3) La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local 7. TITULAR DELA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9. 2500 Valby Dinamarca. 8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Brintellix 5 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/13/891/001-007. EU/1/13/891/037-038. Brintellix 10 mg comprimidos
recubiertos con película EU/1/13/891/008-017. EU/1/13/891/039. Brintellix 15 mg comprimidos recubiertos con película EU/1/13/891/018-026. Brintellix 20 mg comprimidos recubiertos con pelícu-
la EU/1/13/891/027-035. EU/1/13/891/040. Brintellix 20 mg/ml gotas orales en solución EU/1/13/891/036. 9. FECHA DELA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN.
Fecha de la primera autorización: 18 Diciembre 2013 Fecha de la última renovación: 20 Noviembre 2018. 10. PRESENTACIÓN Y PRECIO PVP (IVA). Brintellix 5 mg 28 comprimidos recubiertos
con película: P.V.P. 16,39€, P.V.P. I.V.A. 17’05€ Brintellix 10 mg 28 comprimidos recubiertos con película: P.V.P. 32,78€, P.V.P. I.V.A. 34’09€ Brintellix 15 mg 28 comprimidos recubiertos con película: P.V.P.
42,61€, P.V.P. I.V.A. 44,32€ Brintellix 20 mg 28 comprimidos recubiertos con película: P.V.P. 52,45€, P.V.P. I.V.A. 54’54€ Brintellix 20 mg/ml gotas orales en solución: P.V.P. 34,18€, P.V.P. I.V.A. 35,55€. 11.
CONDICIONES DE DISPENSACIÓN POR LA SEGURIDAD SOCIAL. Con receta médica. Especialidad reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Cícero de aportación reducida 12. FE-
CHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 07/2020. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.euro-
pa.eu/
 Brinte
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BRINTELLIX® GOTA mato
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vo fo con

CONSIGUE LA
RECUPERACIÓN
FUNCIONAL DEL
PACIENTE CON TDM1-3

La eficacia de vortioxetina fue

mayor con el aumento de la dosis4
1. Mahableshwarkar AR, et al. A Randomized, Placebo-Controlled, Active-Reference, Double-Blind,
Flexible-Dose Study of the Efficacy of Vortioxetine on Cognitive Function in Major Depressive Disorder.
Neuropsychopharmacology. 2015; 40(8): 2025–2037. 2. Greer TL, et al. Defining and measuring
functional recovery from depression. CNS Drugs. 2010; 24(4): 267–284. 3. Jacobson W, et al. Effect
of vortioxetine on functional capacity in patients with major depressive disorder and self-reported
cognitive dysfunction. Presentado en: Edición 168 de la reunión anual APA. 2015; Toronto, Canadá. 4.
Ficha Técnica Brintellix ®. Lundbeck S.A. Disponible en: https://www.aemps.gob.es.
 1 Brintellix® consigue la
recuperación funcional
del paciente con TDM 2-4
Eficacia en el tratamiento del TDM* similar a venlafaxina y
duloxetina2,5,6

Mejoría objetiva y subjetiva de la sintomatología cognitiva7

Alteraciones cardiovasculares, del peso, sueño y sexualidad

similares al placebo7,8,9

Incidencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

nula o insignificante**7

Nueva forma galénica líquida que facilita su deglución y

dosificación exacta

BR104-320
Escanee el siguiente código
para más información

TDM: Trastorno Depresivo Mayor. ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. IRSN: Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
*Venlafaxina y duloxetina se incluyeron como referencia activa para la validación del estudio, no para comparar las magnitudes de los efectos. **Sin embargo, los
pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas peligrosas, especialmente al iniciar el tratamiento con vortioxetina o al cambiar de dosis.
1. CANMAT Depression work group. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major
Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Pshychiatry. 2016;61(9):540-60. 2. Mahableshwarkar AR, et al. A Randomized, Placebo-Controlled,
Active-Reference, Double-Blind, Flexible-Dose Study of the Efficacy of Vortioxetine on Cognitive Function in Major Depressive Disorder. Neuropsychopharmacology.
2015; 40(8): 2025–2037. 3. Greer TL, et al. Defining and measuring functional recovery from depression. CNS Drugs. 2010; 24(4): 267–284. 4. Jacobson W, et al. Effect
of vortioxetine on functional capacity in patients with major depressive disorder and self-reported cognitive dysfunction. Presentado en: Edición 168 de la reunión
anual APA. 2015; Toronto, Canadá. 5. Katona C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the
efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27(4):215–223. 6. Alvarez E, et al. A double-blind,
randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15:589–600.
7. Ficha Técnica Brintellix®. Lundbeck S.A. Disponible en: https://www.aemps.gob.es. 8. Baldwin DS, et al. The safety and tolerability of vortioxetine: Analysis of
data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies. J Psychopharmacol. 2016;30(3):242-52. 9. Wang Y, et al. Effect of Vortioxetine on
Cardiac Repolarization in Healthy Adult Male Subjects: Results of a Thorough QT/QTc Study. Clin Pharmacol Drug Devel. 2013; 2(4): 298–309.