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artículo del
Anales de Oncología 23 (Suplemento 10): x92–x97, 2012
doi:10.1093/annonc/mds310

simposio
Nuevos agentes para el tratamiento del linfoma
A. Stathis* y M. Ghielmini
Instituto de Oncología del Sur de Suiza, Bellinzona, Suiza

A pesar de las mejoras en el diagnóstico y tratamiento de los linfomas, muchos pacientes siguen siendo incurables con los tratamientos
disponibles. Los avances en la investigación preclínica y una mejor comprensión de la biología molecular de los linfomas han permitido el
desarrollo de un gran número de agentes terapéuticos con mecanismos de acción innovadores. Muchos de estos nuevos agentes han
mostrado actividad en pacientes que no responden a los tratamientos estándar y hay optimismo de que su incorporación en el estándar de
atención puede resultar en mejores resultados del tratamiento. Aquí revisamos nuevos anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas
que recientemente ingresaron a la evaluación clínica para pacientes con linfomas.
Palabras clave:inmunotoxinas, linfomas, anticuerpos monoclonales, moléculas pequeñas

Introducción
Los avances recientes en la investigación preclínica han resultado en una
mejor comprensión de la patogenia molecular de los linfomas y han
permitido descubrir las vías involucradas en su desarrollo y progresión.1].
Se han desarrollado varios agentes nuevos que inhiben específicamente
los componentes de estas vías y que ahora se encuentran en evaluación
clínica para los linfomas. Además, los avances en la tecnología de
simposio
de mAbs y moléculas pequeñas que se dirigen a componentes de vías, que son
esenciales para el desarrollo y la progresión de los linfomas (Figura2). Algunos
de estos nuevos fármacos han mostrado una actividad clínica sustancial en
estudios de fase I y pequeños estudios de fase II en pacientes con enfermedad
recidivante y refractaria, con tasas de respuesta de hasta 50%–60% en algunos
casos. Estos resultados dan esperanza a los pacientes que tienen fracaso del
tratamiento estándar, pero su incorporación a los regímenes de uso común

también representa un gran desafío para el futuro.

artículo

anticuerpos monoclonales (mAb) han permitido la producción de una

gran cantidad de nuevos mAbs dirigidos contra los antígenos presentes
en la superficie de las células de linfoma.2,3]. Pocos agentes de
quimioterapia se incorporaron recientemente al tratamiento de los
linfomas (p. ej., bendamustina) y el interés en los últimos años se ha
centrado principalmente en el desarrollo de compuestos específicos.
Revisamos los avances clínicos recientes en el desarrollo de agentes
dirigidos para los linfomas.
nuevos mAbs
Según los antígenos de la superficie celular que reconocen, los mAb se pueden
dividir en aquellos dirigidos contra antígenos específicos del linaje de células B
(p. ej., CD20, CD19, CD22, CD23, CD37) y aquellos que están dirigidos contra
otros antígenos superficiales (no específicos de células B). , por ejemplo, CD40,
CD80, CD30).
CD20 es un antígeno de superficie celular específico de células B y

aprobación de agentes dirigidos para los
linfomas en las últimas dos décadas
Tras la aprobación de rituximab en 1997 para el linfoma de células
B CD-20 positivo en recaída o refractario, otros cinco mAbs
(alemtuzumab, tositumomab, ibritumomab y, más recientemente,
ofatumumab y brentuximab vedotin) y una molécula pequeña
(bortezomib) han sido aprobados por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de los
linfomas de células B no Hodgkin (NHL) y de Hodgkin (HL), que en
conjunto representan∼90% de todos los linfomas (Figura1).
nuevos agentes en desarrollo clínico
Si bien la mayoría de los linfomas se curan con quimioterapia, el interés en los
últimos años se ha centrado principalmente en el desarrollo
* Correspondencia a:Dr. A. Stathis, MD., Instituto Oncológico del Sur de Suiza, Ospedale San
Giovanni, Bellinzona, Suiza. Teléfono: +41-91-811-8931; Fax: +41-91-811-9182; Correo
electrónico: anastasios.stathis@eoc.ch
representa un objetivo excelente para el tratamiento de los LNH de células B,
ya que se expresa de manera estable en la mayoría de las etapas de
diferenciación de células B (mientras que no se expresa en las etapas más
tempranas del desarrollo de células B). o en células plasmáticas diferenciadas
terminalmente) y está presente en la superficie celular de al menos el 95% de
las células B malignas. El antígeno CD20 no tiene un ligando conocido y su
función no se comprende completamente, aunque se cree que actúa como un
canal iónico que regula el flujo de calcio y que puede estar involucrado en la
activación, proliferación y diferenciación de las células B.4].
Se han identificado dos tipos distintos de mAbs anti-CD20: tipo I
(como rituximab u ofatumumab) y tipo II (como ibritumomab,
tositumomab y obinutuzumab). Los mAb tipo I inducen la agrupación de
moléculas CD20 en balsas lipídicas resistentes a los detergentes, lo que
mejora el reclutamiento y la asociación con C1q, lo que da como
resultado un aumento de la citotoxicidad dependiente del complemento
(CDC). También son eficientes a través de la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC), mientras que son relativamente
pobres en la inducción de la apoptosis. Por otro lado, los mAb CD20 tipo
II no inducen la agrupación de CD20 (y por lo tanto no inducen CDC)
pero inducen ADCC y, a diferencia del tipo

© The Author 2012. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Sociedad Europea de Oncología Médica. Reservados todos los
derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com.
Anales de Oncología
artículo del
I mAbs, promueven la apoptosis de las células B al desencadenar señales de simposio
ADCC relacionado con una unión mejorada a los diferentes alotipos del
muerte [5,6].
receptor Fcγ IIIa expresado por células asesinas naturales y monocitos y
Ofatumumab, es un mAb anti-CD20 humano IgG1κ de tipo I, que se
una mayor inducción directa de muerte celular relacionada con un
une específicamente a los bucles extracelulares pequeños y grandes del
intercambio de aminoácidos en bisagra del codo de la región de unión al
antígeno CD20. En comparación con rituximab, se une a un epítopo
antígeno del fragmento y unión de tipo II de la epítopo CD20 [9]. En
diferente del antígeno CD20 y en estudios preclínicos fue activo contra
estudios de fase II de agente único en pacientes con LNH recidivantes/
las células resistentes a rituximab que expresan niveles bajos de CD20.7].
refractarios, obinutuzumab ha mostrado actividad clínica con tasas de
Ofatumumab fue aprobado por la FDA y la Agencia Europea de
respuesta (RR) de hasta el 60 % en linfoma folicular (FL), 32 % en
Medicamentos (EMEA) para el tratamiento de la leucemia linfocítica
linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y 27% en linfoma de células
crónica (LLC) refractaria a fludarabina y alemtuzumab en base a los
del manto (MCL). Sin embargo, en el estudio DLBCL y MCL, solo 1/13
resultados de un ensayo internacional de fase II en pacientes con
pacientes con enfermedad refractaria a rituximab respondieron a
fludarabina y alemtuzumab refractarios o fludarabina refractarios con
obinutuzumab [10,11].
voluminosos linfadenopatía LLC [8].

La idoneidad de CD20 como diana para la terapia con anticuerpos en los

Obinutuzumab (anteriormente conocido como GA101) es un mAb de tipo II
linfomas de células B ha respaldado el desarrollo de muchos otros mAb
diseñado por glico-ingeniería humanizado con alta afinidad de unión a CD20.
nuevos, varios de los cuales se encuentran ahora en estudios clínicos. En
En comparación con rituximab, obinutuzumab ha aumentado
mesa1presentamos una lista de mAb anti-CD20 en desarrollo clínico.

CD19 es un antígeno específico de células B que se ha utilizado para el

tratamiento de linfomas. Blinatumomab, un anticuerpo acoplador de
células T biespecífico, está compuesto por un anticuerpo biespecífico
monocatenario que se dirige tanto a CD19 como a CD3, por lo que hace
que las células T citotóxicas CD3 positivas se acerquen a las células de
linfoma malignas CD19 positivas para destruirlas. Blinatumomab se
evaluó como agente único en un ensayo de fase I en pacientes con LNH
positivos para CD19 en recaída o refractarios. La dosis máxima tolerada
(DMT) fue de 60 µg/m2/día como infusión continua durante 4-8 semanas.
Se observó un alto RR con el 82% de los pacientes logrando una
respuesta objetiva en el MTD. Se observaron efectos tóxicos relevantes al
principio del tratamiento e incluyeron convulsiones, desorientación,
confusión y síntomas cerebelosos [12]. Si bien estos efectos tóxicos
Figura 1.Agentes dirigidos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos
fueron reversibles, es probable que representen un desafío para el
para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B y el linfoma de Hodgkin y año de la
desarrollo futuro de este compuesto tan activo.
primera aprobación.

Figura 2.Nuevos anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas con diana relativa que han entrado en evaluación clínica para linfomas (ver tambiénTabla 2). BCR, receptor de
células B.

Volumen 23 | Suplemento 10 | septiembre 2012 doi:10.1093/annonc/mds310 |X--

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simposio
Tabla 1.Nuevos mAb anti-CD20 en desarrollo clínico

Anticuerpo Tipo Características Etapa de desarrollo

Rituximab subcutáneo I Misma molécula que rituximab iv Fase IV: mantenimiento iNHL
AME-133v I IgG humanizada1optimizado a través de la ingeniería de proteínas, mayor potencia en Fase I/II: FL
portadores de 158-F de la región IIIa cristalizable en fragmentos, ADCC tipo

Veltuzumab I aumentada, humanizado, formulación iv y sc Fase I/II: agresivo y iNHL

PRO-131921 I IgG humanizada1con mutaciones en el codo y glicosilación Fc modificada, aumento Fase I/II: LLC, LNH
ADCC y apoptosis

Para ofatumumab y GA-101 ver texto.

ADCC, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; iv, intravenoso; SC, subcutáneo; LLC, leucemia linfocítica crónica; iNHL, linfoma no Hodgkin
indolente.

Tabla 2.Pequeñas moléculas en la evaluación clínica de los linfomas

AgenteObjetivoCaracterísticasEtapa de desarrollo

FostamatinibSik Fase I/IIsustancial

Efectos tóxicos: náuseas, diarrea, citopenia (RR: 56 % en CLL, 25 % en DLBCL) Bien tolerado, actividad en NHLde un solo agente (RR: 89 % en CLL y 68 % en NH
PCI32765btk Efectos tóxicos: gastrointestinales (RR: 35% en macroglobulinemia de Waldeström) Bien tolerado pero actividad limitada
Fase IIcomo
conagente único
quimioterapia en LLC Fase II en LNH
Toxicidad principal: trombocitopenia. Respuestas observadas en CLL y otros NHL en
SB1518Jak2 Fase II en MM
estudio fase I
perifosinaakt Fase I/II en NHL
Fase II con quimioterapia en DLBCL, CLL
enzastaurinaPKCβ
ABT-263bcl2

LLC, leucemia linfocítica crónica; MM, mieloma múltiple; LNH, linfoma no Hodgkin; LH, linfoma de Hodgkin; DLBCL, linfoma difuso de células B grandes; Syk, tirosina
quinasa de bazo; Btk, tirosina quinasa de Bruton; JAK2, Janus quinasa 2; PKC, proteína quinasa C.

La lista de mAbs en desarrollo clínico para linfomas es larga y

comprende también varios compuestos dirigidos a antígenos que
no son específicos de células B. Los ejemplos incluyen anti-CD40
dacetuzumab y lacatumumab, anti-CD80 galiximab, anti-TRAIL-R1
(receptor de ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor
de necrosis tumoral) mapatumumab y anti-TRAIL-R2 lexatumumab.
La actividad de estos compuestos como agente único ha sido
generalmente limitada.
inmunotoxinas
Otro antígeno específico de células B que se considera un objetivo para la
terapia con anticuerpos es el CD22. Si bien los primeros intentos dirigidos a
CD22 con epratuzumab, un mAb desnudo, no dieron como resultado una
actividad clínica sustancial, el desarrollo de inotuzumab ozogamicina
(CMC-544), un mAb CD22 conjugado con el potente agente quimioterapéutico
caliqueamicina, dio como resultado una actividad clínica sustancial de un solo
agente. actividad tanto en el LNH indolente como en el agresivo. CD22 se
expresa en el 60-90 % de los LNH de células B y representa un objetivo
excelente para la terapia con anticuerpos conjugados (ADC), dado que se
expresa en la mayoría de los linfomas de células B, pero no en las células
madre hematopoyéticas o cualquier otra célula hematopoyética o no
hematopoyética no linfoide; después de la unión con el anticuerpo, el
inmunoconjugado se internaliza rápidamente [13].
Tras el estudio de fase I que estableció la dosis recomendada de fase
II (1,8 mg/m2 iv cada 4 semanas), CMC-544 ha entrado en evaluación
clínica en combinación con rituximab, con regímenes de quimioterapia
de rescate y, más recientemente, con otros agentes dirigidos. Los
resultados preliminares muestran que el fármaco tiene una actividad
sustancial en pacientes con
linfomas refractarios o resistentes a los tratamientos estándar. Los principales
efectos tóxicos en los estudios de agente único fueron hematológicos
(principalmente trombocitopenia), náuseas y fatiga, pero también disfunción
hepática (aumento de las enzimas hepáticas) y casos raros de enfermedad
venooclusiva del hígado.14,15].
CD19 se ha dirigido también con SAR3419 (huB4-DM4), un ADC
compuesto por un mAB IgG1 humanizado, huB4, que se dirige
específicamente al antígeno CD19, conjugado con el derivado
maitansinoide DM4, un potente inhibidor de la tubulina. Después de
unirse al antígeno CD19, SAR3419 sufre
internalización y liberación intracelular de DM4 [dieciséis].
Se realizaron dos ensayos de fase I con dos programas diferentes (cada 3
semanas y semanalmente) de SAR3419 como agente único en LNH de células
B refractarios/recidivantes. En el programa de tres semanas, la MTD fue de
160 mg/m2 y mientras que los efectos tóxicos hematológicos fueron
principalmente de grado 1 o 2, los efectos tóxicos limitantes de la dosis
consistieron en cambios oculares (visión borrosa grave reversible, asociada
con cambios corneales epiteliales microquísticos). Se observó un RR del 20 %
entre los pacientes que habían completado dos ciclos de tratamiento [17].
Brentuximab vedotin (SGN35) es un ADC anti-CD30 que consiste
en el anticuerpo quimérico IgG1 cAC10, el agente disruptor de
microtúbulos monometilauristatina E (MMAE) y un enlazador
escindible por proteasa que une covalentemente MMAE a cAC10. El
mecanismo de acción postulado de brentuximab vedotin incluye
tanto un efecto citotóxico directo debido a la liberación intracelular
de MMAE (similar al resto de ADC) como la inducción de señales
apoptóticas tras la unión de CD30 y finalmente, en LH, un efecto
inhibitorio de MMAE en las células inmunitarias está presente en el
microambiente que favorece el crecimiento de las células del linfoma
[18]. La aprobación de SGN35

x-- |Stathis y Ghielmini Volumen 23 | Suplemento 10 | septiembre 2012

Anales de Oncología
para LH se basó en los RR observados en un ensayo de un solo brazo en
102 pacientes que recayeron después de un trasplante autólogo de células
madre. La tasa de respuesta general (ORR) fue del 75 % con una remisión
completa (RC) del 34 % y una tasa de remisión parcial (RP) del 40 % [19].
La aprobación para el linfoma anaplásico de células grandes sistémico se
basó en un ensayo multicéntrico de un solo grupo en 58 pacientes que
habían recibido previamente quimioterapia multifarmacológica de primera
línea. El punto final primario, ORR, fue del 87 % con una tasa de RC del 57
% y una tasa de PR del 30 % [20].
Moléculas pequeñas en desarrollo clínico.
Junto con la expansión de los mAb, en los últimos años se ha producido
un aumento sustancial en el número de pequeñas moléculas que entran
en desarrollo clínico en los linfomas. Muchos de estos agentes han
mostrado actividad clínica con respuestas en pacientes previamente
tratados, proporcionando la prueba de concepto de que dirigirse a
componentes de vías alteradas puede ser clínicamente relevante en
diferentes subtipos de linfoma.
la vía PI3K/akt/mTOR
La vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/Akt/mTOR transmite
señales que son importantes en varios procesos celulares, incluida
la proliferación celular, la supervivencia, el crecimiento y la
motilidad. La activación aberrante de esta vía se ha asociado con
diferentes tipos de cáncer, incluidos los linfomas.21,22].
mTOR es una enzima que regula el crecimiento y la
proliferación celular. La inhibición de mTOR impide la
progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular.
Temsirolimus y everolimus, dos análogos de la rapamicina, son inhibidores de
mTOR con actividad clínica en una variedad de linfomas. Temsirolimus se ha
estudiado principalmente en MCL mostrando actividad en pacientes con
enfermedad recidivante/refractaria [23]. Además, se observó un RR del 28 %
en pacientes con LNH de células B sin LCM tratados con dosis semanales
bajas [24]. Everolimus es un inhibidor de mTOR oral que también se evaluó en
diferentes subtipos de linfoma. Tiene actividad como agente único con un RR
del 47 % en pacientes con LH recidivante/refractario, mientras que un estudio
de fase II informado recientemente en NHL agresivo mostró un ORR del 30 %
[25,26]. Un gran ensayo de fase III está evaluando el everolimus como
tratamiento de mantenimiento en pacientes con DLBCL de alto riesgo en
remisión después de la inmunoquimioterapia estándar.
PI3K forma una clase de enzimas que recientemente han ganado gran
atención en el desarrollo de tratamientos tanto para tumores sólidos
como para linfomas. Se dividen en tres clases y entre ellas, la clase I se
ha considerado como un objetivo para los agentes anticancerígenos. La
isoforma δ (PI3Kδ) se ha relacionado con el desarrollo de linfomas.
CAL101 es un inhibidor altamente selectivo disponible por vía oral de esta
isoforma PI3K, que ha sido evaluado en un estudio de fase I en pacientes
con LNH indolente y agresivo, mostrando un alto RR (63% en linfomas
indolentes y 48% en LCM). El tratamiento fue bien tolerado y el evento
adverso más frecuente de grado 3 y superior estuvo representado por un
aumento reversible de aspartato aminotransferasa/alanina
aminotransferasa que ocurrió en el 27 % de los pacientes [27]. La alta
actividad y el aceptable perfil de toxicidad hacen de este nuevo fármaco
un buen compañero para tratamientos combinados con rituximab y
quimioterapia.
Volumen 23 | Suplemento 10 | septiembre 2012
artículo del
simposio
inhibidores de la histona desacetilasa
La desacetilación de histonas es un mecanismo epigenético asociado con
el silenciamiento génico tanto en tumores hematológicos como sólidos.
Hay 18 histonas desacetilasas (HDAC) diferentes, que se clasifican en
cuatro clases y pueden expresarse de manera aberrante en los tumores.
El desarrollo de inhibidores de HDAC se ha basado en los resultados de
estudios preclínicos que muestran que la inhibición de HADC puede
volver a inducir la expresión de genes silenciados y provocar la inhibición
de tumores.in vitro y en vivo [28]. Hay al menos 12 inhibidores de HDAC
diferentes en desarrollo clínico para tumores sólidos y neoplasias
malignas hematológicas. En linfomas, se observó actividad en neoplasias
de células T, en particular con dos agentes, vorinostat (un HDACi de clase
I/II/IV oral) y romidepsina (un HDACi de clase I iv) que han sido
aprobados para el tratamiento de T-cutánea. linfoma de células [29,30].
Algunos inhibidores de HDAC se han evaluado clínicamente como agente
único en pacientes con LNH de células B, pero solo han mostrado una
actividad limitada.31]. Hay evidencia de estudios preclínicos de que la
combinación de inhibidores de HDAC con otros agentes (p. ej., rituximab o
el inhibidor del proteasoma bortezomib) puede aumentar la actividad
antitumoral y actualmente algunos ensayos están evaluando los
inhibidores de HDAC en combinación con otros agentes dirigidos. Por otro
lado, al menos dos inhibidores de HDAC diferentes (panobinostat y
mocetinostat) han mostrado una actividad clínica sustancial en estudios de
fase II en pacientes con LH recidivante/resistente al tratamiento.32,33].
inhibidores del proteasoma
El proteasoma regula la homeostasis de las proteínas y su inhibición
altera el contenido celular de una variedad de proteínas del ciclo celular y
de supervivencia (como p53, NFkB, cdk), lo que da como resultado la
detención del ciclo celular y la apoptosis. Bortezomib, un inhibidor
reversible de la actividad similar a la quimotripsina del proteosoma 26S,
fue aprobado para el tratamiento de pacientes con LCM que habían
fallado en una línea de terapia previa según los resultados de un ensayo
de fase II que mostró una ORR del 31 % y una mediana duración de la
respuesta de 9,3 meses [34]. Recientemente, se probó bortezomib en un
estudio de fase I/II en pacientes con DLBCL no tratado (norte = 40) y
MCL ( norte = 36) en combinación con inmunoquimioterapia con
rituximabciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina-prednisona (R-CHOP).
Se observó un alto RR (ORR, 100 % en DLBCL y 91 % en LCM) y,
curiosamente, el resultado de los pacientes en la cohorte de DLBCL fue
similar tanto para células B similares al centro germinal (GCB) como para
no GCB (que generalmente responden menos bien). Esto se interpretó
como debido a la activación constitutiva de NFkB en no GCB, que se
inhibió con bortezomib.35].
agentes inmunomoduladores
Lenalidomida es un análogo de la talidomida con actividad
antitumoral en mieloma múltiple, y que actualmente se encuentra
en ensayos clínicos tanto como agente único como en combinación
con quimioterapia o agentes dirigidos en tumores sólidos y
linfomas. Su mecanismo de acción no está del todo dilucidado pero
se cree que se basa en diferentes propiedades (inducción de
apoptosis, inmunorregulación y disrupción del estroma tumoral).
Como agente único ha mostrado actividad en estudios de fase II en
diferentes linfomas.
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artículo del
simposio
subtipos que incluyen algunas respuestas en HL recidivante y
refractario. Recientemente, ha entrado en evaluación clínica en
combinación con rituximab en linfomas indolentes y agresivos. La
combinación fue bien tolerada y resultó en una actividad muy
prometedora en FL con un RR del 90% en pacientes no tratados
previamente [36]. También se ha combinado con quimioterapia R-
CHOP en el tratamiento de primera línea de DLBCL mostrando una
toxicidad y actividad aceptables tanto en subtipos GCB como no
GCB [37].
otras moléculas pequeñas en desarrollo clínico
Varios otros compuestos nuevos están en desarrollo clínico en
estudios de fase I o fase II en pacientes con linfomas. En mesa2
informamos algunos nuevos agentes dirigidos actualmente en
evaluación clínica para linfomas.
resumen
Entre los mAb y las moléculas pequeñas desarrollados recientemente para los
linfomas, existen algunos agentes que han mostrado una actividad
prometedora en pacientes con linfomas en recaída y refractarios, como lo
demuestran las altas tasas de remisión y control de la enfermedad. En la
actualidad, sin embargo, no está claro si existe una correlación entre las
respuestas observadas en los ensayos pequeños de fase I/II y los resultados de
estudios posteriores que podrían afectar el resultado de los pacientes. Muchos
de estos medicamentos ahora se han trasladado a estudios de combinación,
principalmente con rituximab o con quimioterapia estándar. Se esperan los
resultados de estos estudios para establecer si estos nuevos medicamentos
pueden incorporarse al estándar de atención de los pacientes con linfomas.
divulgar
MG: Roche, Pfizer, Celgene, Bayer. AS no ha declarado ningún
conflicto de interés.
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Volumen 23 | Suplemento 10 | septiembre 2012
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Volumen 23 | Suplemento 10 | septiembre 2012 doi:10.1093/annonc/mds310 |X--