Tema 7.

Bioquímica de la respuesta postsináptica

1. Introducción
La neurona postsináptica libera el neurotransmisor y la liberación de este
neurotransmisor ejerce su función en proteínas de membrana que se
denominan receptores. Son receptores para neurotransmisores. En todos los
tipos de receptores se distinguen tres etapas en la acción que realizan.

 La primera etapa es la unión del ligando. Conocer cómo se une el NT,

dónde se une, cuáles son las concentraciones mínimas para que tenga un
efecto, es muy importante desde el punto de vista farmacológico, porque a
veces, lo que interesa es aumentar el efecto de esta acción o disminuirlo
(esto es muy importante en el desarrollo de la farmacología).
 En segundo lugar la unión del ligando produce un efecto.
 En tercer lugar ocurre la respuesta, cuando el ligando se une al receptor,
esto tiene un efecto sobre este receptor, y a partir de aquí se desencadena
una respuesta biológica.

Receptores y tres fases de acción: la unión del ligando, su efecto y la respuesta

biológica

2. Mecanismos de respuesta
Los cuatro grupos de receptores clasificados según su acción: ionotrópicos, con actividad guanilato ciclasa intrínseca,
con actividad tirosina quinasa, y los metabotrópicos

En base a los mecanismos de respuesta se clasifican en dos grandes subgrupos:

ionotrópicos y los metabotrópicos

Ionotrópicos: son aquellos receptores que son canales. Es decir, la unión

del ligando provoca la apertura de un canal. Es decir, que el efecto del ligando es
abrir un canal y la respuesta biológica dependerá.

Puede ser de dos tipos:

o Una despolarización de la membrana y entonces a este receptor se le denomina canal ionotrópico

excitador. Estos receptores abren un canal y se produce la despolarización. Como por ejemplo, el canal de
acetilcolina, es un receptor ionotrópico excitador. También el receptor ionotrópico para el glutamato. O
receptores ionotrópicos para la serotonina.
o El otro grupo son los canales ionotrópicos inhibidores. La apertura de este canal tiene como respuesta
biológica la hiperpolarización de la membrana. Vamos a ver con detalle el canal ionotrópico de GABA y de
glicina.

Al neurotransmisor cuya respuesta ionotrópica es excitadora se le llama neurotransmisor excitador, y al

neurotransmisor cuya respuesta ionotrópica es inhibidora se le llama inhibidor. Un NT que en su respuesta
ionotrópica podemos clasificarlo como excitador (glutamato) en su respuesta metabotrópica no siempre va a ser
excitador, dependiendo del receptor que use.
Metabotrópicos: tienen como característica que la unión del NT al receptor va a desencadenar una vía de
transducción de señales. Y dentro de estos receptores encontramos tres tipos que están presentes en el SN:

o Receptores con actividad guanilato ciclasa. El propio receptor lleva activad guanilato cilcasa, el ligando lo
que hace es activar esta actividad GC y liberar GMPc, y este GMPc es el segundo mensajero.
o Receptores con actividad tirosina quinasa: la unión del neurotransmisor (receptor muy usado por los NT
peptídicos) dimeriza, permitiendo que se autofosforilen en tirosina, lo que recluta un grupo de proteínas
SOS, Raf.. que a través de una serie de efectores va a cambiar el
estatus de fosforilación de determinadas proteínas en esa neurona, y
por tanto, su comportamiento.
o Receptores metabotrópicos asociados a proteínas G: son los más
abundantes en el SN, tanto central como periférico. La mayor parte
de receptores sensoriales son de este estilo y tienen en común dos
cosas: el receptor es de siete hélices transmembrana (ejemplo de
estructura por evolución convergente) y la segunda característica es
que está asociado a otro grupo de proteínas, las poritenas G (small
GTPasse), funcionan de manera trimérica. La mediación de este grupo
de proteínas G directa o indirectamente cambia el estatus de
determinadas proteínas en la neuronas y por tanto, su
comportamiento.

Hay una diferencia importante en la respuesta fisiológica. En el primer grupo, en los ionotrópicos la acción es
inmediata, en pocos milisegundos se observa el efecto, y además, es trasunte, es decir, cuando no haya NT no hay
cambio. En cambio los recetpores metabotrobicos la resputa es más lenta dependiendo del tipo de señalización
puede aparecer a los minutos, pero también tiene otra caractersitica, no es transiente, dependiendo de
determinadas condiciones puede mantenerse durante horas, días, meses, años o durante toda la vida. Es decir,
nuestros mecanismos de aprendizaje y memoria pueden durar toda la vida y transcurre a través de este tipo de
neurotransmisores.

3. Interacciones ligando-receptor
Ligando: cualquier molécula que se une a un receptor. Hay dos tipos de ligando: agonista (aquellos que activan al
receptor) y antagonistas (aquellos que bloquean el efecto del receptor). Los neurotransmisores son los agonistas
naturales, son siempre agonistas. No obstante hay agonistas no endógenos, como por ejemplo, el opio, que es un
ligando de un receptor que son los opioideos pero son moléculas exógenas es un alcaloide vegetal, es un agonista
hace lo mismo que el NT endógeno que son las endorfinas, aunque no con la misma intensidad.

Los ligando pueden ser endógenos o externos. A veces los receptores ionotrópicos los vamos a nombrar y clasificar a
partir de sus agonistas no endógenos porque estos agonistas son más selectivos que el propio neurotransmisor. Son
capaces de distinguir isoformas diferentes. Un antagonista por tanto, es aquel que uniéndose al receptor bloquea su
efecto (como el veneno de cobra que tiene un compuesto que junto con estreptabidina es el antagonista con mayor
afinidad por un receptor)*Acrilamida: resultado final de la combustión de cadenas hidrocarbonadas.

La bungarotoxina unida al receptor de acetilcolina estaría cinco días unido, es decir, el animal estaría cinco días
inmovilizado.

Cuando el efecto del ligando (NT) es hiperpolarizar la membrana no está inactivo.

La mayor parte de la farmacología va a bloquear la acción de un agonista, normalmente un NT, por ejemplo,
sobreeexcitación viene mediada por niveles altos de glutamato en el SN. Los efectos sobreexcitados es interesante
para usar bloqueadores de estos excitadores. Esto se mide cuando se une el ligando al receptor, para saber la
afinidad y la selectividad.

Acción directa de ligando y receptor se hacen mediante

ensayos de unión Binding. Son proteínas transmembrana, y
esto tiene una ventaja, la mb plasmática tiene un soporte muy
grande de tamaño y es fácil separarlo de cualquier otro resto.
La segunda condición para un ensayo (preparación se llama
sinaptosoma) de este estilo es tener un ligando que se pueda
marcar. La mayor parte de ello es fácil marcarlo por
intercambio isotópico, pero sino también es fácil marcarlo por
una sonda fluorescente. Ahora se combina una preparación de
membrana del grupo neuronal que se esté estudiando con el
ligando marcador, se incuba muy poco tiempo unos 5 minutos)
y ahora se separa la membrana del resto. Si se ha unido, la
cambida unida se va a unir con la mb (filtración) y luego a se
mide la cantidad de marca, lo que se hace a diferentes
concentraciones de ligando y se obtiene una curva.

Se hace con un fotómetro, se experimenta a diferentes

concentraciones de ligando y se llaman curvas isotermas de
unión, dependen de la T, no es la misma capacidad de unión de
un ligando a receptor 34 que a receptor 37 grados. Estas
isotermas de unión nos da la constante de disociación, Kd. La
Kd es una constante de equilibrio en el que un ligando unido a
un receptor va a dar el complejo LR. La cte de disociación es la
que lleva el equilibrio hacia el ligando a una parte y receptor por otra. Kd alta nos dice que la tendencia entre ligando
y receptor es a estar separados, nos indica poca afinidad. Kd muy baja indica que tenemos un ligando que es muy
afín por este receptor, por ejemplo, el ejemplo de la bungarotoxina, que tiene una constante de disociación de 10-15
M, con poco veneno se da el ligando al receptor de Ach y lo bloquea.

La ecuación de Arrhenius relaciona equilibrio entre concentraciones. Las constantes de disociación del curare son del
-9
orden de 10 M. Otro de los ligandos es la avidina, por su receptor que es muy ávido y la kd son del orden de 10-12M.
La constante de disociación se calcula al 50% de saturación (50% de concentración). Igual que ocurría con la cinética
enzimática, para conocer la Kd no es necesario llegar a la saturación. Normalmente el ligando que se ensaya, ligando
marcado isotópica o fluorescentemente es calcio=

 La ecuación de Arrhenius es una expresión matemática que se utiliza para comprobar la dependencia
de la constante de velocidad (o cinética) de una reacción química con respecto a la temperatura a la
que se lleva a cabo esa reacción.

Para buscar antagonistas o agonistas mejores que el

natural tenemos el equilibrio ligando receptor y
ahora un agonista que compite con el receptor, que
nos lleva a un complejo agonista-receptor donde
ligando no entra. Para comprobar eso, se vuelven a
hacer ligando y se titula a concentraciones
crecientes un determinado agonista o antagonista.
A diferentes concentraciones lo que se va a ir
viendo, para los diferentes agonistas es sus
diferentes kd. Las farmacologías tienen un
compuesto, hacen variaciones químicas y dan familias de
agonistas o antagonistas, si cada uno se llama de esa manera
si dan curvas de desunión. De los antagonistas que hay: A1,
A2, A3 y A4, es A1 el más efectivo pues es con el que menos
concentraciones desplaza al complejo del ligando, por lo que
es el que más interés podría tener para los ensayos clínicos.

Empieza el ensayo con el ligando único y añade diferentes

concentraciones de cada agonista y se van viendo cuánto
ligando va quedando unido. Cada una de las curvas
corresponde a diferentes concentraciones de un compuesto
antagonista y de cómo ha ido desplazando al ligando. Punto
uno, ligando unido a receptor en ausencia de agonista, así se
ve cómo va variando la unión del ligando a diferentes
concentraciones de antagonista.

Se puede hacer tocking o ajuste. Consiste en simular con un

PDB (expasy.org)

De esta manera se descubren determinadas cosas, como la

naloxone (fármaco antiinflamatorio no esteroideo).

4. Receptores ionotrópicos: excitadores e inhibidores

Receptores de Ach, también conocidos

como receptores nicotínicos porque uno de
sus ligando (un agonista) se llama nicotina,
que es un ligando que activa a este
receptor al igual que lo hace la Ach.

El torpedo califórnica mata a las presas mediante calambres, que realiza con
una placa motora repleta de canales de Ach, así ante cualquier estímulo
coordina la apertura de esos canales a la vez, localizados en una zona en una
alta densidad de receptores, prácticamente no hay mb, solo receptores. Esta
despolarización produce una descarga eléctrica de miles de vatios de potencia.
Por tanto, para estudiar estos canales hay que coger el modelo adecuado, así
se estudió este receptor en el torpedo. Encontraron que el receptor de Ach
está constituido por 5 subunidades, es un pentámero: 2 alfa, 1 beta, 1 gama y
1 delta. La subunidad alfa es el sitio de unión del ligando Ach y nicotina. Para
estimular al receptor hacen falta por tanto dos Ach.

El receptor fue purificado por la bungarotoxina, la unión de la bungarotoxina a

una resina, ponía la placa de torpedo, lo emitía en detergentes y lo metía en el
tubo donde estaba la resina y la bungarotoxina se diluye lo acumula y
empezaba varios días y así encontró 5 subunidades.

Cada subunidad es idéntica en el modelo estructural, tienen diferencias en la secuencia, pero todas ellas están
constituidas por cuatro hélices (un motivo estructural que se repite-manojo de cuatro hélices) que atraviesa la
bicapa lipídica. Cada hélice, en cada subunidad se nombra M1, M2, M3 y M4
(transmembranales). Tiene un dominio extracelular, que es donde se localiza el
sitio de unión de los ligando ( Ach y nicotina), que es también donde se unen los
antagonistas como la bungarotoxina y el curare.

Es un canal iónico que tiene una conductancia de alrededor de 40 pS y el potencial

de reversión es de 0mV. La conductancia estaba relacionada con el tamaño del
canal, entonces, es un canal pequeño.
Este canal está constituido por las hélices
2 de cada subunidad (todas las hélices 2
de cada subunidad están orientadas hacia
el interior, ahí está el canal).

Si el potencial de reversión es de 0mV

podemos decir que conduce sodio y
potasio.

De este modo, este modelo estructural queda así: 5 subunidades más o menos diferentes unas entre otras, cada
subunidad es un manojo de 4 hélices, con las hélices 2 hacia el interior es el más extendido en prácticamente todos
los receptores ionotrópicos, es decir, receptores con actividad canal. Hay dos que divergen: los ionotrópicos de
glutamato y los receptores purinérgicos (implicados en el dolor).

Hay diferentes isoformas de subunidades alfa, diferentes isoformas de subunidades beta, diferentes de gama de
gamma, etc., y hay diferentes combinaciones.

Recepores nicotínicos en el sistema nervioso hay muchos, que vienen de la diferente combinación de varias
subunidades tipo alfa, por ejemplo tipo beta, formando pentámeros. La combinación de isoformas de este estilo va a
dar lugar a diferentes receptores nicotínicos donde el agonista (la nicotina) en el SNC y SNP va a estimular a
receptores que tienen propiedades diferentes. Sigue siendo un canal y las condiciones cambian, y la afinidad por
Ach, son más sensibles a la Ach.

Se conocen unos 17. Todos funcionan igual. Nos basamos en el de la Ach:

En el primer registro es el potencial postsináptico, es

decir, como cambia el potencial de la mb plasmática
de la célula muscular cuando se añade Ach. Si no hay
ligando no hay apertura del canal. Este canal va a
depender del voltaje, no para su apertura, pero sí para
qué conduce, la apertura, el mecanismo de compuerta
depende del ligando. En estos canales, el mecanismo
de compuerta no depende del voltaje, sino del ligando,
pero qué conduce y en qué dirección si depende del
voltaje.

El segundo registro es la corriente total positsináptica

y la tercera columna es, si tuviéramos un patch-calm
del canal, cómo se comporta un canal individual.

Tenemos también, a la izquierda el potencial de

reposo, que es de -90 mV es de la fibra muscular
(segunda por abajo). Si el potencial de mb es el de
reposo y añadimos el NT, se observa en el potencial postisnáptico un cambio de potencial de mb, se produce una
despolarización. La despolarización es coherente con una corriente de entrada de sodio (ya que el sodio está lejos de
su equilibrio y tiene más potencialidad). A este potencial de membrana (-90mv) podría producirse una pequeña
corriente de salida de potasio. La corriente global es la entrada de sodio, pero también se produce una leve salida de
k.

A +30mV, el músculo está excitado, está despolarizada la mb muscular, y aun así sigue llegando la Ach, se cambian
los papeles, ya que el equilibrio del k ahora está más lejos del equilibrio, y tiene más potencialidad. Así la apertura y
cierre depende del ligando, pero el flujo va a depender del voltaje. El k entraría y el sodio saldría, llevando el
músculo al potencial de reposo.

A 0mV aparénteme no hay corriente porque la corrientes de K y Na están equilibradas, no hay despolarización. Esto
va a ocurrir a todos los ionotrópicos que vamos a ver.

Mecanismo de compuerta. El canal está formado por cinco hélices transmembrana, por las hélices 2 de cada
subunidad concretamente. Estas hélices dos tienen tanto en la secuencia de la hélice,
como a la entrada y salida de la hélice riqueza en aa glutámico (carga negativa), tanto
en el inicio como en la continuación de la hélice transmembrana, y en el interior de las
cinco subunidades suelen aparecer treoninas y seorinas (cadena lateral OH) y
glutámicos y aspárticos (cadena lateral COOH). Esta carga negativa explica que es el
atractor de cationes, sea sodio o potasio. Esto es lo que media la densidad de cargas al
inicio y al final de las alfa hélices transmembrana. La unión del ligando provoca un
cambio conformacional del canal, que normalmente está cerrado en su interior. La
unión de ligando provoca que la zona interior se expanda y abra, dejando un canal
abierto. Esta transición desde la forma cerrada a la forma abierta es la que media el NT.
Dependiendo del potencial de membrana, el flujo a través del canal abierto cambiará.
Aquí está representada solo tres hélices, pero la estructura es un canal. Es un mecanismo
inducido por el ligando, el mecanismo de compuerta esta mediado por el NT. Todas las
isoformas, y las diferentes subunidades conservan la presencia de serinas y treoninas en
la zona central de la hélice y en el inicio y final hay una densidad de cargas negativas (las
da glutámico o aspártico), lo
que cambia son determinadas
posiciones, pero los
mecanismos de apertura están
formados por los mismos
elementos.

Ach y los receptores nicotínicos son muy mayoritarios en el SNP. Son receptores con actividad canal más numeroso
en el SN, también presentes en el SNC pero con mejor densidad.
Dos receptores que en este caso son inhibidores (el ligando en este caso, GABA y glicina producen la apertura de un
canal que va a conducir cloruro, y como consecuencia de la conducción de cloruro se va a producir hiperpolarización
de la membrana, de aquí que sean inhibidores, pero el mecanismo es el mismo). Tanto los receptores canal para
glicina como para GABA son estructuralmente muy similares al que hemos visto. Son pentámeros, y cada
monómero es un manojo de cuatro hélices transmembrana y la hélice dos es la que
se orienta hacia el interior. Aquí la selectividad viene porque conduce cloruro.

GABA es el receptor canal inhibidor mas extendido en el SNC, mientras que el de

glicina es el receptor canal inhibidor mas extendido en el SNP. El de glicina sueles
estar constituido por tres alfa y dos beta, y el de GABA tiene dos subunidades alfa,
dos tipo beta y una de tipo gamma.

Es muy interesante el de GABA, que además de su ligando natural

(ácido aminobutírico) tiene dos dominios de reconocimiento más,
fundamentalmente en la subunidades beta, es decir, no compite con
GABA, son los sitios de unión de barbitúricos (anestésicos) y las
benzodiacepinas (ansiolíticos). Los ansiolíticos y los anestésicos se
unen en el mismo sitio, en beta, no compiten por alfa. La acción de
barbitúricos y benzodiacepinas necesitan que también el NT se una al
receptor.

La acción de GABA en este registro, se ve que hiperpolariza el

potencial de membrana. Si hay además benzodiacepinas unidas se
produce una mayor hiperpolarización, se intensifica la acción de GABA
en el tiempo. Así los barbitruicos y anestésicos incrementan la acción de GABA, es decir, aumentan la conductancia
para el cloruro. De aquí que se usen los barbitúricos para anestesiar y las benzodiacepinas como relajantes para la
ansiedad.

Una proteína en su superficie está llena de surcos y valles, es rugosa, y dependiendo de qué cadenas laterales o qué
grupos estén expuestos hacia el exterior, que por norma general suelen ser los polares, can a unirse a una cosa u
otra. Pero en los valles hay huecos apolares. Las crestas y valles generan sitios de unión. La misión de cualquier
proteína es unirse a, debido a la estructura que tiene, a la superficie de exposición. La dinámica conformacional de
las proteínas se basa en enlaces débiles, ya que cualquier unión permite la realización de cambios conformacionales.
La desventaja es que son inestables, pero la ventaja es que son sitios de regulación, y pueden variar su forma y
actividad. Las proteínas tienen cantidad de superficie donde hay formas que se pueden unir.

Receptor de glutamato
Los receptores con actividad canal más interesantes desde el punto de vista funcional son los receptores para el
glutamato. Es el receptor excitador más abundante en el SNC. Receptores ionotrópicos para glutamato hay
tres, y se nombran en base a sus agonistas no endógenos:

 AMPA
 Kainato (KA)
 Receptores de tipo NMDA

Estos se parecen mucho al NT glutamato, químicamente son muy parecidos. Los tres receptores ionotrópicos se
abren con glutamato, se activan con este. Sin embargo, los de tipo AMPA solo se abren con AMPA, AMPA no puede
abrir a kainato o NMDA, Kainato solo activa a los de Kainato, Y NMDA solo activa a NMDA. No obstante, el
glutamato activa a los tres. Los tres son muy interesantes.
Cuando hay una excitación por glutamato no demasiado elevada, glutamato
fundamentalmente activa a los de AMPA y kainato. Los receptores de tipo
AMPA y Kainato conducen sodio y potasio, y producen una despolarización
rápida debida a la entrada de sodio.

Cuando la estimulación por glutamato es mayor, AMPA y kainato se siguen activando y aparece una
despolarización mayor y más larga en el tiempo debido a los receptores de tipo NMDA. De manera que estos
receptores de tipo NMDA se van a abrir y van a conducir sodio y potasio, pero también calcio. Este es el mecanismo
que participa en nuestros procesos de aprendizaje y memoria.
Estos tres receptores y la liberación de glutamato son la base de
nuestro mecanismo de memoria. Y los tres cooperan para que se
abran los receptores de tipo NMDA, antes se ha tenido que
producir una despolarización de la membrana que esta mediada
por los receptores de AMPA y kainato. Es decir, que AMPA y
kainato, su actividad, la despolarización inmediata que produce
ayuda a abrir a los receptores NMDA. Es decir una estimulación
no muy intensa abriría AMPA y kainato, una má intensa
provocaría la apertura de los tres.

Por primera vez vamos a ver un receptor canal cuyo mecanismo de compuerta está basando en una molécula
externa a su estructura, y se trata del magnesio. El receptor de tipo NMDA para glutamato tiene en el interior del
canal un sitio de unión del magnesio, y el magnesio está metido en el canal. Para que el magnesio salga de ahí
necesita que el potencial de membrana se acerque a
valores de -20 o -30mV. El de reposo es de -70mV, para
alcanzarse estos potenciales de mb se necesitan AMPA y
KA, ya que al liberarse el glutamato estos se abren y
conducen NA y K, se produce despolarización. Si el
potencial de mb alcanza valores de -20 a -30mV se abre
también el de NMDA y sale el magnesio y el canal empieza
a conducir Na, K y calcio. La entrada de calcio al interior de
la neurona va a producir otros efectos más. Es un poco
peculiar en el canal de NMDA porque además de requerir
glutamato requiere la presencia de cantidad
submicromolares de glicina presentes normalmente en el
líquido cefalorraquídeo.

NMDA tiene un sitio de unión para Zinc y otro para PCP (polvo
de ángel, droga) y MK801, ambos bloquean la conductancia
para el canal de NMDA y ese bloqueo produce exactamente las
mismas visiones de la realidad que la esquizofrenia.
Determinadas mutaciones en el receptor de NMDA podrían
estar implicadas en esquizofrenia, es una de las hipótesis que
esta por evidenciar. No obstante si se usan en clínica porque
bloquean la conductancia de calcio. Experimentalmente lo que
hace es bloquear la conductancia de calcio.

La estructura para los receptores ionotrópicos para el glutamato. Estos receptores son un
tetrámero (cuatro subunidades) y cada monómero está
constituido por tres alfa hélices transmembrana: M1, M3 y M4, y
en lugar de la M2, lo que tiene es una cadena beta antiparalela
que es la que forma parte del canal. Es como un hibrido entre los
dependientes de voltaje y los ionotrópicos.

Cuando se descubrió esta estructura se vio que es idéntica para

AMPA, kainato y NMDA. Se pensó que si AMPA y Kainato solo
conducen K, Na y NMDA conduce K, Na y calcio, la diferencia
estará en una diferencia de secuencia de la cadena beta
antiparalela. Se estudió la secuencia y la posible posición en la
cadena beta antiparalela 2, y se secuencian para AMPA y Kainato
y para NMDA. En el del tipo NMDA en una posición muy importante para el canal lo que había era asparragina y para
AMPA y kainato lo que había era glutamina. La glutamina es la amida del carboxilo del glutámico (COOH-NH2) y la
cadena lateral de la asparragina es la misma. Así esto no puedo explicar la diferencia.

Lo que se descubrió fue que la glutamina de AMPA y Kainato

desaparece, es sustituida por arginina a partir de los dos tres
años, y no es que se cambie la secuencia genética, sino que se
edita el mRNA de los canales de AMPA y kainato (se modifica
su codón y en lugar de codificar para glutamina lo hace para
arginina por un mecanismo de splicing tipo II).
Arginina tiene carga positiva y esto explica porque no conduce el calcio. AMPA y KA son hasta los 2-3 años y después
que el NMDA y conducen calcio. A partir de 2-3 años AMPA y KA solo conducen sodio y potasio y NMDA los tres, y
esto es importante en aprendizaje y memoria. El receptor que participa fundamentalmente en procesos de
condición de la memoria necesita conducir calcio, es el de NMDA. Cuando se es más pequeño son los tres y se
necesitaría más intensidad en el estímulo por tanto. En estos periodos de edad hay enorme potencia 3 veces mayor
que ahora el aprendizaje y debido a lo que ocurre se pierde potencial. Como consecuencia del mecanismo se
necesitan mayor intensidad de estímulo.

El receptor de glutamato del tipo NMDA al conducir calcio, cuando se dan conducciones anormales, está
relacionado con procesos patológicos, y estos procesos patológicos en los que se produce una conductancia anormal
de calcio a través de los receptores NMDA se denomina excitotoxicidad por glutamato. Todo viene por una excesiva
y masiva liberación de glutamato. Cuando se produce una excesiva y masiva conducción de glutamato estos
receptores permanecen mucho tiempo abierto y aumentan mucho los niveles de calcio intracelular, y esto lleva
como consecuencia asociado la muerte de la neurona. Esto se da en algunas patologías conocidas, como el
Huntingong, en los ataque epilépticos prolongados y también en otras patologías asociadas a trauma cerebral
(accidentes de tráfico), en ictus cerebrales (bajada de oxigeno conduce a una masiva liberación de glutamato, es
decir, a una masiva conducción de calcio por los receptores NMDA).

Los niveles de calcio intracelular no se pueden reponer, no se pueden rebajar. En estas condiciones las neuronas van
a morir. Es un receptor maravilloso en términos de procesos de aprendizaje y memoria pero su excesiva actividad en
determinadas condiciones produce la muerte de la neurona.

Queda un grupo de receptores cuyo ligando endógeno es el ATP (también ADP y AMP). Hay receptores para ATP en
la neurona llamados purinérgicos. Las células tienen un grupo de proteínas quinasas que actúan en situaciones de
estrés. Cuando mueren las células liberan su contenido, libera ATP, y este señaliza dolor. Los receptores
purinérgicos son los del dolor. Las células que se han roto liberan ATP y estimulan los receptores purinérgicos. Las
neuronas mueren por apoptosis porque no producen inflamación, solo dolor. En la apoptosis no se libera el
contenido. Solo tienen dos hélices transmbembranas que forman oligómeros según la familia. Los hay de 6-10-12
subunidades. Tienen mucho internes desde el punto de vista de analgesia. Se conoce poco el excitador, produce
despolarización que llega al SNC y señaliza el dolor y además lo localiza.

Hay otros receptores, los termorreceptores, que son para la temperatura.

Integración neuronal
La acción inotrópica lleva a la apertura del canal, al intercambio de especies iónicas y
por tanto, al cambio del potencial de membrana. Los receptores ionotrópicos se
clasifican en la comunicación entre neuronas que unen un proceso que cambia el
potencia de mb de la siguiente neurona despolarizando o hiperpolarizandolas. Para que
esto siga se necesita un potencial de acción, sino puede haber recibido un estimulo y no
tener acción, porque en la integración neuronal se ha podido perder.

La integración neuronal depende de que se supere un umbral, y para que esto se

supere es necesaria la suma de estímulos localizados en las dendritas y soma. Ahí
determinan la suma de los potenciales que van llegado. Solo cuando estos estímulos
superen un umbral en una determinada zona en el inicio del axón la señal pasará a la
siguiente etapa,. La integración depende de las propiedades pasivas de la mb (ley de
Ohm).

Es relativamente fácil distinguir las sinapsis excitadoras (grey tipo 1) e inhibidoras

(grey tipo 2).

 Las grey tipo I tienen las vesículas de NT muy redondeadas, típico de los
NT excitadores. La zona activa es muy amplia, produce sinapsis con zonas activas
del orden de 2-4micrometros cuadrados (muy grande). La hendiduras sináptica es
muy grande
 Las inhibidoras, las de grey tipo II, tiene vesículas un poco alargadas. En
segundo lugar, las zonas activas son más pequeñas. Suele haber varias zonas
activas y cada una de ellas es más pequeña. La hendidura sináptica es un poco
más pequeña.

El que una neurona produzca un solo NT (que es lo frecuente) no significa que no

pueda recibir señales de todo tipo, tanto excitadoras como inhibidoras, porque
una es la parte colectora de la información (dendritas y somas) donde puede
expresar los receptores que su entorno le haya hecho expresar, y otra es cómo
manda la señal a la siguiente etapa. Por tanto, una neurona
excitadora glutaminérgica puede tener receptores para
GABA, glicina, serotonina y acetilcolina. Así una cosa es el
imput (recibe la señal) y otra es qué mandas a la siguiente
etapa y esto forma parte también de la integración de la
neurona. Cualquier neurona recibe estímulos contrapuestos
y opuestos y es la acción de estos efectos lo que lleva que la

etapa continúe. Todas las neuronas tienen capacidad de

expresar cualquier tipo de receptor, pero depende de donde se
desarrolle.

El SN ha tenido un gran desarrollo hacia el exterior, pero

no hacia el interior.
 5. Receptores metabotrópicos. Segundos mensajeros asociados.
Estos receptores son la base de la individualidad. Todos ellos se dividen
en tres grandes grupos en cuanto su mecanismo de acción:

Tirosina quenas, actividad guanilato ciclasa y receptores asociados a

proteínas G

Tienen en común que el receptor es un mediador de la señal, es decir, el

lingando se une al receptor y necesita de más proteínas para que tenga
lugar los efectos. Se puede distinguir en dos etapas:

 El transductor que es una proteína que media hacia dónde va a ir el

mensaje
 El efector que es el que manda el mensaje el interior celular.

Ya sea a través del transductor o del efector primario se va a generar

una molécula, un segundo mensajero que va a llevar la acción a
diferentes direcciones dentro de la célula y van a cambiar ciertas cosas. Por ejemplo, pueden bloquear o activar
receptores ionotrópicos, o pueden bloquear canales dependientes de voltaje, pudiendo bloquear así asta un
potencial de acción.
Esto ya no sugiere algunas características:

- La acción no es tan inmediata como al de los receptores ionotropicos. Puede tener lugar a cabo de cierto
tiempo.
- En segundo lugar, el sitio. Los receptores ionotrópicos inician la acción en la hendidura sináptica en las zonas
con densidades postsinápticas donde se inicia el PDA. La acción metabotrópica puede estar totalmente
deslocalizada. Algunas pueden incluso afectar al núcleo, otras se inician en las dendritas y afectan a la
terminal sináptica. Otras pueden afectar incluso a la tasa metabólica. Ya no es solo el sitio, sino el tipo de
proceso. El sitio de acción puede ser más amplio. Esto puede cambiar las constantes temporales y espaciales,
por tanto se hablan de cosas más serias.
- Duración: estos efectos pueden durar eternamente.

Receptores asociados a proteínas G son los que vamos a estudiar, ya que son los más abundantes en el SN. De
hecho, prácticamente, la mayora de nuestros órganos sensoriales están basándose en este tipo de receptores: vista,
olfato, gusto, etc. Actualmente, en la especie humana se conoce del orden de 1500 genes diferentes. Todos ellos
producen proteínas que son estructuralmente iguales. Esto es una estructura de éxito, de las que permanecen, es
evolución convergente, en la que cosas muy diferentes convergen en un modelo estructural, que es el de proteínas
de siete hélices transmbembrana. El éxito está en conservar algunas cosas y variar otras. De estas siete hélices hay
regiones que están relativamente conservadas: look citoplasmático entre la hélice 5 y 6, que tiene una misión, es el
sitio de unión con el transductor (proteínas G), es el sitio de reconocimiento e interacción con las proteínas G
heterotriméricas. Otro sitio conservado es el carboxilo terminal que es intracelular. Este carboxilo tiene sitios de
fosforilación: bastantes son en serinas y treoninas. Estas fosforilaciones están asociadas a activar o desactivar sete
receptor.

El resto se organizan dejando un hueco hacia el interior, y es en este hueco al exterior donde se une el ligando, el NT
el odorante, la rodopsina. Este sitio es donde se producen las variaciones de uno a otro y es lo que va a determinar la
especificidad hacia el ligando, y en este sitio intervienen las hélices transmembrana, fundamentalmente la 2, la 4 y la
5. Estos se han conservado y está en la mayor parte de nuestro sistema de percepción del entorno y también
presente en todas las neuronas.

En cuanto al transductor, son las proteínas G heterotriméricas. Son de la misma familia que las small GTPase (Ras).
Se denomina heterotriméricas porque funcionan en una triada, en tres subunidades: alfa, beta y gamma. Hay del
orden de 35 isoformas de la subunidad alfa, 5 de la beta y 7 de la gamma. Esto lo que quiere decir es que la
combinación de estos genes va a dar proteínas G diferentes. Hay proteínas G que se denominan Olf, proteínas G que
se denominan T, proteínas G que se denominan S, proteínas G que se denominan I, proteínas G 1 hasta 19, y todas
tienen proteínas de acción similares pero lo que va a cambiar las diferentes subunidades alfa, beta y gamma es la
siguiente etapa, con que transduce, qué vía de señalización va a utilizar, con la combinación de esas isoformas, es
decir 15500 genes receptores mas una enorme combinación de proteínas G distintas. La potencialidad para
distinguir gran cantidad de moléculas es enorme. Por ejemplo, el sistema olfatorio, con 1200 genes diferentes de
proteínas y todas estas combinaciones de proteínas G heterotriméricas permiten distinguir 10000 odorantes
diferentes.

La subunidad alfa es una GTPasa, por tanto hidroliza GTP. La subunidad beta-
gamma es la que ancla a la membrana y es la que esta isoprenilada esto permite
anclarse a la mb. En general las proteínas G heterotriméricas van a interaccionar
entre sí en determinadas condiciones con algún trímero, pero no es una
estructurar estable, se van a disociar, de manera que la subunidad alfa va a
quedar por un lado y la beta-gamma por otro. La forma heterotrimérica
interacciona o no con el receptor dependiendo del ligando, de manera que hay
un ciclo de funcionamiento:

- En ausencia de ligando, es decir de NT, nos encontramos a la

subunidad alfa con GDP unida y disociadas tanto del receptor
como del par beta-gamma (imagen D)
- Cuando esta subunidad gamma hidroliza su GTP queda como
GDP unido a la subunidad alfa, y es en este estado de la
subunidad alfa cuando se asocia beta-gamma formando el
heterotrímero. En estas condiciones sí se libera NT, y el NT se une al receptor. El complejo ligando receptor
gana afinidad por el complejo de la proteína G heterotrimérica. Esta propia unión afecta al subunidad alfa,
que pierde afinidad por GDP y la gana por GTP, de manera que intercambia el GDP por GTP. La unión de GTP
a alfa, a su vez disocia el complejo, de manera que queda la subunidad alfa por una parte, la subunidad beta-
gamma por otra, y el receptor con su ligando por otra. Dependiendo de qué proteína G hablemos, será la
subunidad alfa o la subunidad beta-gamma las que van a ejecutar la acción. Lo pueden hacer directamente o
indirectamente a través de una proteína quinasa que genera segundos mensajeros. En estas condiciones es
cuando la subunidad alfa o la subunidad beta-gamma se convierten en verdaderos mediadores de la acción.

Hay ejemplos en los que directamente alfa o beta-gamma modulan canales iónicos aumentando o disminuyendo su
probabilidad de apertura, o va a medir la acción a través de vías de transducción de señales, como por ejemplo la AC
que va a generar AMPc y la activación de la proteína quinasa a través de la fosfolipasa C y con esto se va a generar
DAG e IP3. O a través de fosfolipasa A2 generando araqidonato. Generación de fosfodiesteras y …..

La propia disociación va a tener a su vez dos efectos más, por una parte el receptor pierde afinidad por el ligando, y
por otra la proteína G hidroliza su GTP. Ha hecho su acción, hidroliza GTP y la hidrólisis de GTP hace que quede GDP,
y vuelve a ganar afinidad por beta-gamma, y queda por una parte al receptor sin ligando, y por otra parte a la
proteína G preparada para un nuevo ciclo. Es decir, llegados aquí ejercen su acción mediadora. Tanto alfa como beta
gana a través de las vías que sea, se activa la hidrólisis de GTP de la subunidad alfa, quedando unido GDP lo que
aumenta la afinidad por el NT.

Sistemas efectores y segundos mensajeros: AMPc, Ca2+ , PLC, DAG, IP, PLA 2,
araquidonato, NO, GMPc.
Uno de los ejemplos que vamos a ver es la vía de señalización a través de la adenilato ciclasa. Las proteínas G
heterotriméricas que median una acción a través de la AC, son denominadas Gs. El ciclo
es un NT que se une a su receptor metabotrópico y provoca la activación del complejo
heterotrimérico, y en este caso la
subunidad alfa, directamente activa a la AC.
La AC coge ATP y lo transforma en AMPc, y
el AMPc es un segundo mensajero que
difunde. Este AMPc ejerce su acción a
través de la proteína quinasa A (PKA). Esta
proteína tiene dos subunidades catalíticas y
dos reguladoras. La subunidad regladora
son las que contienen los sitios de unión
para el AMPc. En ausencia de AMPc las dos
subunidades reguladoras están unidas a las
catalíticas, y estas son inactivas.

Al activar AC aumentan AMPc, y unen a la

subunidad reguladora de PKA, se disocia la
subunidad reguladora de la catalítica y la
catalítica fosforila una serie de dianas,
entre ellas canales iónicos, y de esta
manera se modifica la acción.

Tenemos la vía de inositol fosfato. Son diversas proteínas G la que pueden hacerlo, pero en este caso el ligando se
une al receptor y activa a la proteína G correspondiente (a la que esté asociada) y la subunidad alfa en este caso
activa a una fosfolipasa C. La fosfolipasa C rompe el enlace correspondiente
a la posición 3 del glicerol, libera por una parte la cabeza apolar y por otra
parte el DAG. La cabeza polar suele ser fosfatidil inositol fosfato. Esto lo hace
en los lípidos que están en la cara interna, de manera que se generan dos
segundos mensajeros. Por una parte el inositol trifosfato que es un segundo
mensajero difusible en el citoplasma, y por otra parte se genera
diacilglicerol, que es un segundo mensajero pero que tiene su acción anclado
a la membrana plasmática. Hay dos segundos mensajeros: el inositol
trifosfato-en el citosol y el DAG que está anclado en la mb plasmática)

Los inositoles trifosfato tienen un receptor en el retículo endoplásmico que

es canal, a través del cual actúa. Este receptor canal cuando se une a su
ligando, el inositol trifosfato, se abre y conduce calcio. Como consecuencia
aumentan los niveles de calcio en el citoplasma desde el interior del retículo
endoplásmico. La principal diana de estos dos efectos, es decir, el aumento
de calcio citoplasmático y la presencia de DAG en la bicapa es la PKC, que
estructuralmente es un poco diferente a lo que hemos visto para la proteína
quinasa A. Es diferente en que la subunidad reguladora y catalítica forman
parte de la misma cadena polipetídica, no conoce cadenas diferentes. La reguladora tiene bloqueada a la catalítica y
solo la bloquea cuando hay calcio, de hecho, con calcio-calmodulina y este complejo se una a la parte reguladora de
la PKC. Y entones queda libre la subunidad catalítica. El complejo de la subunidad reguladora con Ca-calmodulina
ancla a la PKC al DAG de la mb y ejerce su acciones sobre proteínas que están próximas a la mb porque PKC
permanece activa ahí (la subunidad catalítica está libre y activada). La subunidad catalítica está libre y va a fosforilar
numerosos sustratos. Pero queda localizada en la zona de la mb. Los sustratos de PKC susceptibles de ser
modificados y que están en las mb son canales, receptores, citoesqueleto.

Si la estimulación continúa, este estimulo que ha provocado todo este efecto, si se hace varias veces, si se entrena,
lo que ocurre es que la subunidad catalítica de la PKC se libera por proteólisis, de manera que se proteoiliza y la
subunidad catalítica queda permanentemente activa, y además le hace accesible a posibles sustratos que están
alejados de la membrana. Este es uno de los mecanismos más importantes para nuestros procesos de aprendizaje y
memoria. Si esto ocurre, si la subunidad catalítica de la PKC quedan liberada y permanentemente activa de su parte
reguladora, esta proteolisis es dependiente de ubiquitina, lo que quiere decir, puede acceder a otro sustratos, tantos
como incluso factores de transcripción y de manera que altera el estado de fosforilación de factores de
transcripción, lo que supone cambiar el programa de expresión. Por ejemplo, pueden cambiarse las constantes
temporales y espaciales.

Hablamos de cambios en el patrón de expresión de una célula. El numero de sinapsis potencia la acción.

Otro ejemplo, son otros grupos de receptores y de proteínas, son las que
median su acción a través de la activación de la fosfolipasa A2, que corta el
enlace dos del éster del glicerol con el acido graso. El acido graso es más
abundante en la posición dos el araquidónico (el más insaturado, con tres
posiciones cis). La activación a través de este grupo de proteínas G, se debe a
la subunidad betagamma, se libera la subunidad betagamma pero que la
ejecutara el betagamma que al interaccionar con la fosfolipasa A2 la activa y
corta a la posición 2 de los fosfoglicerolípidos y da araquidonato que es un
sustrato de dos proteínas, que es la lipooxigenasa y la cicloxigenasa.

 La ciclooxigenasa lo que hace es meter más oxigeno, y transforma el

araquidonato en prostaglandinas y tromboxanos (que median
inflamación), de hecho la ciclooxigenasa es la principal diana del
ibuprofeno. El sustrato es el araquidonato. En el SN no hablamos de
inflamación, sino de mensajeros y la prostaglandinas y tromboxaanos
por su naturaleza lipofílica difunden bien y ejercen sus acciones en las
neuronas que la generan y también en las vecinas.
 La lipooxigenasa genera los leucotrienos e hidroperóxido de
araquidonato, que son moduladores de canales iónicos. Estas son las vías principales, pero hay algunas más,
como la calcio calmodulina quinasa.

En el SN mediado sobre todo por un receptor de tipo NMDA se genera

también óxido nítrico y monóxido de carbono. El óxido nítrico genera la
oxido nítrico sintasa y el monóxido de carbono lo genera la hemoxigenasa.
Esta vía oxido nítrico, fundamentalmente (la monóxido de carbono se
conoce menos) genera muchos papeles mediados a través del receptor de
tipo NMDA y el calcio que conduce, ya que el calcio activa a las dos
encimas, a la NO y a la hemoxiganasa porque son Ca-calmodulina. La diana
de NO y CO es una proteína que es la PK dependiente de GMPc porque el
NO y CO generado activa a una guanilato ciclasa. El aumento de los niveles
de GMPciclico aumenta los niveles de pk dependiente de GMPc que es la
responsable de modular por fosforilación a determinados canales, receptores, etc.

No en procesos de aprendizaje y memoria (en el SN se produce inflamación

únicamente cuando células inmunes atraviesan la barrera hematoencefálica).

Acciones de proteínas G y sistemas efectores sobre

canales iónicos y receptores de membrana.
La acción metabotrópica:

1. No es inmediata
2. Se puede prolongar mucho en el tiempo, incluso llegar a ser permanente
3. El sitio donde se produce: acción inotrópica restringida a terminal postsináptico mientras que la
metabotrópica puede tener lugar en las células presináptica, en la célula postsináptica y dentro de la
postisináptica puede darse en la dendritas en soma, axón, terminal, núcleo, etc.
4. La acción ionotrópica solo podía ser de un tipo, cambiar el potencial postsináptico para hiperpolarizar o
despolarizar, la mebotrópica puede ser de muchos tipos, inositol? o se trata de cambiar el potencial
postsinático, puede ser anular la generación de pda, puede inducir que una vía degenere. Es decir, la
modulación postsinápica es muy versátil, y es la base de la INDIVIDUALIDAD, el cómo interpretamos de
diferentes maneras el mismo estímulo es debido a como ha tenido lugar nuestras acciones metabotrópicas.
 6. Acciones
cciones de proteínas G y sistemas efectores
efectores sobre canales
iónicos y receptores de membrana
Modulación directa por proteína G
En
n SNP a través de los ganglios estrellados tiene lugar. Tenemos neurona presináptica y postinsá
postinsáptica que es la que
continúa, por ejemplo, a inervar algún músculo. Cuando pre le llegó aun pda, en postsiná
postsináptico se observa un
potencial inmediato rápido y a continuación hay una despolarización de la mb que se mantiene más lenta y durante
más tiempo. Una única estimulación desde la célula
célula presinaptica ha producido un doble efecto sobre la célula
postsintaptico,
sintaptico, uno inmediato que era hiperpolarización
hiperpo y uno más lento y
prolongado que era despolarización.

Imagen A El mecanismo que está detrás de este comportamiento y sus

consecuencias: la neurona presinaptica es neuronacolinérgica es decir utiliza
como NT acetilcolina, este neurotransmisor es libera porcélula presinaptica
encuentra en la neurona possinaptico dos tipos de receptores, uno ionotrópico
para acetilcolina que se abre y conduce sodio y potasio y es el responsable de
la primera etapa. Además acetilcolina encuentra otro tipo de recetores en mb,
son receptores muscarinicos que tienen 7 hélices transmembranas. Se
denomina muscarinicos porque uno de sus agonistas es la muscarina, que se
una e a estos receptores que a través de estos activan a su grupo de proteína
G heterotrimérica y es la subunidad alfa directamente la que interacciona con
un canal de potasio.

Imagen B Ese canal de potasio que tiene una corriente de potasio,

cuando ese efecto es mediado con mu muscarina, la corriente de
potasio es más baja. La muscarina través de receptor
metabotrópicos muscarínico ico disminuye las corrientes de potasio y
por tanto el receptor es menos probable que se abra, lo cierra,
esto lo hace la subunidad
unidad alfa de la proteína G. A Acetilcolina en
cambio actúa sobre el receptor ionotrópico pero también sobre
este, por tanto, los canales de potasio los cierra igualmente.
Muscarínico o tiene efecto metabotrópico acetilcolina también
ionotrópico a parte de mtabotrópico.pico. Acetilcolina abre su canal
para él. Metabrotropico es cerrar un canal e potasio. Canal de
potasio sensible a muscarina se llama canal de potasio tipo M. es
decir la acción de Ach sobre los ganglios estrellados lleva a cerrar
los canales de potasio
sio tipo M que son aquellos que se abren a
potencial de reposo, los cierra y entonces el potencial de mb de
célula postsinaptica aumenta, es decir se despolariza, la corriente
de sodio seria más grande que la de potasio porque se cierran los canales de potasio
potasio y al despolitizarse, para que
neurona pueda producir un nuevo pda será más fácil porque está más cerca del umbral con un estímulo más
pequeño con intensidad menor generaría un pda. Mientras haya acción muscarínica nica ha hecho que una serie de
neuronas estén más despolarizadas el comportamiento del grupo neuronal es más sensible a cualquier otro
estimulo. ESTO ES UNA ACCIÓN MUSCARÍ ARÍNICA Y COLINERGICA.
 Laa que realiza la acción aquí es la subunidad
beta gamma en vez de la alfa.

Imagen B: El ejemplo es parecido al anterior

en cuanto que es a la inervación del musculo
vago, es también acción colinérgica. De
manera que es también un receptor sensible
a muscarina, por ta
tanto este receptor también
se llama muscarínico
muscarínico. El nervio vago lo que
hace es enlentece
enlentecer la frecuencia cardiaca.
Cuando se estimula el nervio vago, la
frecuencia cardiaca disminuye. El efecto
tiene lugar de inmediato el neurotra
neurotransmisor
modulador tb acetilcolina. Tiene lugar a
través de la acción metabotrópica del
receptor de 7 hélices transm
transmembrana
muscarínico.
carínico. Tanto acetilcolina como
muscarina lo activa. Activa a proteína G
heterotrimérica y es la subunidad beta
gamma la que directamente abre canales de
potasio rectificadores, aumenta su
probabilidad de apertura. Las consecuencias
d esto es que la mayor probabilidad de
apertura de los canales de potasio, lo que va hacer es que en reposo la conductancia de potasio es todavía mayor y
el potencial de membrana se hiperpolariza, se aleja más del umbral, a igual estimulo por tanto la frecuencia car
cardiaca
disminuye porque está hiperpolarizada. A esos canales de potasio para distinguirlos de los de antes de tipo M,
aunque muscarina hace lo mismo en este caso de llama canales de potasio de tipo G y se simbolizan por GIRK y están
en las mb de las fibras musculares cardiacas.

Modulación por nucleótidos cíclicos. Modulación de canales por fosforilación

En este caso se ve una interneurona.
erneurona. Es la imagen A. La interneurona
i no solo recibe información de la neurona
sensorial sino que además es
capaz de regular la secreción de
neurotransmisor de esa neurona
sensorial. Si hubiera otro circuito
que conecta con la interneurona,
que a lo mejor viene de otra
zona de otra región y si recibe un
estímulo pero de una zona
diferente puede regular su
percepción sensorial. Por
ejemplo
ejemplo, la neurona sensorial es
de ojo y el otro crucita del oído,
con este circuito diferentes
regiones pueden regular una
determinada percepción. A esos
procesos los vamos a llamar
procesos asociativos y constituyen la base de la memoria asociativa y del aprendizaje asociativo. Ejemplo de esos
procesos los perros de Paulov. Proceso típico en mecanismos de aprendizaje. Un caracol marino tiene proceso e
aprendizaje y memoria que tiene los mismos mecanismos que nuestro cerebro.

Normalmente la neurona sensorial estimulada libera sobre la neurona motora una cantidad de neurotransmisor que
conducen a que esa neurona motora inerva un músculo. En estos caracoles la neurona sensoria se localiza en el
manto, la neurona motora va a hacia los músculos de manto. Al estimularse el caracol controla el músculo del
manto, utiliza propulsión a chorro y escapa. Si la internaron sensorial es estimulada, lo que hace es liberar
serotonina y la neurotransmisión por serotonina tiene un receptor metabotrópico asociado a proteínas G. esa
estimulación por serotonina en este caso la subunidad alfa activa una adenilato ciclasa y esta lo que hace es
aumentar los niveles de AMPc. Ese aumento de niveles de AMPc activa a la proteína quinasa A y PKA lo que hace es
fosforilar canales de potasio rectificadores y al fosforilarlo lo cierra, a esos canales de potasio sensible a la acción de
serotonina se les denomina canales rectificadores de potasio tipo S, la neurona está más sensibilizada, mientras dure
esta modificación esta fosforilación, tendremos al caracol sensibilizado, la sensibilizada es al neurona sensorial.

Imagen C: potencial de mb de neurona sensorial una vez sensibilizada con serotonina lo que ocurre es que potencial
de mb esta más despolarizado. Mientras dure la modificación, la neurona necesita menos estímulo para
comportarse como antes, es decir con un estímulo idéntico respondería más intensamente.

Si entrenamos lo suficiente al caracol se puede hacer que la sensibilidad sea muy duradera.

Modulación por hiperóxidos

Este proceso se da también en el caracol del que se ha
hablado y en las personas, porque el neurotransmisor
peptídico lo produce en nuestro SNC. El neurotransmisor es
FMRF amida (fenilalanina-metionina-arginina-fenilalanina
grupo amida en el carboxilo). Tiene un receptor que es de 7
hélices transmembranas. Estimulado este receptor se activa
grupo de proteínas G la subunidad alfa es la responsable de
la activación de la fosfolipasa A2, que rompe el enlace éster
en la segunda posición de los fosfoglicerolípidos donde era
más abundante ácido graso araquidónico que es sustrato
entonces de la lipooxigenasa que genera una serie de
hidroperóxidos que actúan sobre un canal de potasio
llamado canales de potasio tipo F y en este caso lo que hace
es abrirlo, aumenta probabilidad de apertura. Lo que ocurre
por tanto es que hay hiperpolarización y es menos sensible
a estímulos posteriores. Es menos sensible la neurona
sensorial. Es el proceso por el cual el caracol ante un
estímulo lo que ocurría es que cada vez respondería con
menos huida, incluso conseguir a tocar el caracol sin huir. Estos mecanismos son los de adiestramiento de todos los
animales. Hay diferentes estímulos o bien activa la vía de sensibilización o desensibilización sensorial.
 7. Desensibilización de receptores
Las vías de señalización implicadas
deben de buscar nuevas dianas. En el
entrenamiento las vías de señalización
fosforilan factores de transcripción y
estos van a cambiar el patrón de
expresión de esa neurona. El cambio de
ese patrón de expresión de esa
neurona lleva como consecuencia un
comportamiento aprendido que
permanece en el tiempo y pude
permanecer en toda la vida del
individuo. El paso de ahí a cambiar
patrones de expresión depende del
aprendizaje. Esto lo entendemos
nosotros a través de la experiencia más
o menos repetida. Esto se le denomina
plasticidad y ahí es donde radica la
individualidad. Sí que hay patrones de aprendizaje que se pueden trasladar a grupos de animales pero lo que nadie
controla es la experiencia previa y posterior después del aprendizaje eso no quita individualidad. La modificación
postraduccionales se pueden ir modificando. Es una acción metabotrópicosa través de receptores de 7 hélices
transmembrana que son los implicados en procesos de memoria y aprendizaje, alguna ve también intervienen
receptores tirosina quinasa.

1- la propia acción metabotrópica puede llevar a fosforilar el receptor metabotrópico, consiguiendo que se
anule su acción, y esto se denomina desensibilización de receptores. Algo que explica en porque llega un
momento que nos saturamos de un estímulo, estimulo puede estar presente pero se anula su percepción, es
también acción metabotrópica. El receptor que estimula una vía de transducción y hace acción
metabotrópica si sigue mucho el estímulo a veces fosforila al propio receptor y queda anulado su acción. No
es una acción para siempre pero si perdura en el tiempo lo quedaré el estado fosforilado.

2- Receptores metabotrópicos lo hay en neurona pre y postinaptica. Es decir que cuando se vea alguna de esa
acciones la liberación de NT no solo va modificar la neurona post sino que también la neurona pre haciendo
que la cantidad de neurotransmisor liberado sea diferente, que el potencial de reposo de la neurona
presináptica sea diferente y al decir diferente es la posibilidad de despolarizar e hierpolarizar, es decir
aumentar o disminuir la acción. Luego hay mucha potencialidad de la acción metabotrópica puede ir en
todas las direcciones además puede ir hacia atrás, sierpe suele está presente la acción metabotrópica.

ExPASy.org: mayor base de datos de ácidos nucleicos proteínas, modificaciones de ácidos nucleicos y proteínas.
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