Relajantes Musculares

Historia del uso de relajantes musculares

Los primeros relajantes musculares que se usaron fueron los denominados
“curare” que hacían referencia a diversos venenos de flechas que se usaban en
cacería. Entonces el químico Claude Bernard descubrió que el efecto paralizante
no era por daño tisular sino una sustancia que intervenía en la unión entre el
nervio y el musculo.
En 1850 se empezaron usaban como relajantes el éter, óxido nitroso y cloroformo
en los procedimientos quirúrgicos, el estado de relajación muscular se alcanzaba
en un estado profundo de analgesia cuando ya se estaba al borde de la muerte.
Empezando el siglo 20 Hunt hizo el descubrimiento de la acetilcolina, Luego se
dan cuenta que en la naturaleza hay sustancias que tienen estos mismos efectos
que esta. Entonces el químico Dale identificó los efectos de la muscarina en 1914
obtenía a partir de un hongo que una vez sale de tierra en 6 horas crece llamado
Amanita muscaria, también se descubre que la atropina bloquea los efectos de
esa muscarina e igualmente se identifica el papel de la nicotina como facilitador de
la actividad nerviosa. También se identifica la existencia de un fermento (termino
que se usaba para hablar de las enzimas) y era una esterasa que era capaz de
partir la acetilcolina en colina y ácido acético (el ácido acético recuerde que es la
base del vinagre) esta esterasa luego se llamara acetilcolinesterasa. Todo eso
paso prácticamente hace 100 años.
En 1930, otro bioquímico Loewi identifica específicamente la función de la
acetilcolinesterasa, y lo que se sabe de esta enzima es que tiene un sitio activo
donde va una serina que hace parte del enlace que une la acetilcolina y luego se
queda con el acetato. En este sentido la acetilcolinesterasa pertenece a la gran
familia de serin-esterasas.
La primera ves que se usa curares fue en 1942 esto propicio grandes avances en
cirugías.
Estructura de la sinapsis neuromuscular
Recordemos como está organizado la transmisión neuromuscular básica, si
hablamos del sistema que hace sinapsis con placa motora somática hay una
motoneurona cuyo axón hace contacto en el musculo y ese contacto transmite a
través de la acetilcolina sobre un
receptor, decimos que esta
sinapsis es colinérgica con
receptores nicotínicos. Y aquí es
donde van a actuar medicamentos
relajantes periféricos como los
derivados del curare. Pero hay otro
tipo de sinapsis para recordar, el
sistema nervioso autónomo tiene
dos ramas simpáticas y para
simpática. La neurona que nace de
la medula espinal hace contacto
ganglionar transmitiendo también
con acetilcolina sobre receptores
también nicotínicos. Los ganglios
están lejanos de la placa motora somática y usualmente están encerrados en
estructuras conjuntivas, de tal manera que la cantidad de medicamento que llega a
la placa motora esquelética no impacta grandemente sobre la sinapsis
preganglionar, aunque hay unos medicamentos que alcanzan a llegar a este nivel
y van a tener por lo tanto manifestaciones autónomas colinérgicas
(parasimpáticas) o simpáticas.
Con respecto al simpático la neurona postganglionar (que hace sinapsis sobre el
musculo) donde los axones transmiten principalmente por catecolaminas. La
noradrenalina es la que se libera en la placa motora sobre receptores de tipo alfa
1,2 o beta 1,2. La adrenalina también impacta sobre estos receptores
adrenérgicos.
La vía parasimpática, la vía preganglionar encuentra el ganglio muy cerca del
órgano blanco. También usan acetilcolina, pero a diferencia de los receptores
nicotínicos que se encuentran en la sinapsis preganglionar, los receptores
postganglionares son muscarínicos.
 Esta es la imagen histológica
de un axón que va hasta la
único muscular donde se
ramifica produciendo la unión
por los botones sinápticos.
Los botones sinápticos están
rodeados de serosa que sella
la hendidura y, además, esta
hendidura tiene una serie de
pliegues que aumentan la
disposición de receptores
para recibir las
neurotransmisiones liberados
en las vesículas del botón
sinápticos. Es importante
recordar que la liberación del neurotransmisor se hacer a partir de la
despolarización que llega a la membrana del botón terminal y abre los canales
propios de calcio. El calcio que entra va a permitir que se ensamblen los sistemas
de microtúbulos, que forman los rieles por los cuales se desliza la vesícula
sináptica que tiene el neurotransmisor. Luego se genera la unión de la vesícula y
la membrana del botón terminal el neurotransmisor se libera y, por difusión,
atraviesa la corta distancia de la hendidura sináptica para abrir los canales
postsinápticos (nicotínicos) que son inotrópicos que van a permitir la
despolarización de la membrana muscular. Cada uno de estos procesos al ser
bloqueado o inhibido puede propiciar que la membrana postsináptica no se
despolarice y por lo tanto el musculo este inactivo.

La liberación de acetilcolina ocurre a

partir de estas vesículas que
contienen cantidades, más o menos,
conocidas y constantes de moléculas
de neurotransmisor. Por lo tanto, se de
la liberación de paquetes de
neurotransmisor que contienen de
6000 a 10000 moléculas, que son
suficientes para iniciar el proceso de
despolarización de la membrana
postsináptica muscular. Sin embargo,
en condiciones normales cuando el
potencial de acción viaja por el botón
terminal se liberan masivamente 300 a
400 paquetes lo que genera una lluvia molecular sobre los receptores
postsinápticos. En estado de reposo, normalmente se liberan vesículas que
mantienen moléculas de acetilcolina estimulando el receptor y generando lo que
se conoce como “tono muscular basal” y ese potencial de plata mantiene la
membrana muy cerca del umbral, cuando llega la tormenta el musculo ya esté
preparado para responder rápidamente a esa despolarización.
Se estima que hay alrededor de 10000 a 30000 receptores de acetilcolina por
micra^2 en la placa terminal, y hay alrededor de 30 a 50 micras^2 en la unión
sináptica. Estos receptores de acetilcolina nicotínicos postsinápticos son
ionotrópicos, tipo catiónicos dejando pasar todo el potasio y están hechos de 5
subunidades, de las cuales las alfas son el sitio donde se acomoda la acetilcolina.
La presencia de la acetilcolina va a mantener los canales abiertos, el pliegue
protéico del canal funciona como una válvula que lo inactiva cuando ocurre ese
cambio de la polaridad a través de la membrana.
Los receptores de ACh del musculo
adulto tiene una subunidad especial
llamada épsilon, a diferencia de los
receptores que hay en la etapa fetal que
es una subunidad gamma. Esto es
importante por que los receptores fetales
son de respuesta más lenta y, en la
etapa adulta, es posible que un musculo
vuelva a expresar subunidades
gammas. Estos receptores fetales se
producen cuando hay poco estimulo.

Los relajantes musculares se clasifican como, medicamentos sobre el neuro eje

que son de acción central que afectan tono muscular.
Y como relajantes de acción periférica que son los que se usan en anestesia. Los
hay no despolarizantes (derivados del curare: rocuronio, vecuronio, pancuronio,
atracurio o cisatracurio) y despolarizantes que solo nombramos uno “Succinil-
colina” análogo estructural de la acetilcolina.

Medicamentos periféricos
Tenemos tres formas de actuar en la periférica:
 1. Inhibiendo la síntesis
de acetil colina en la zona
presináptica, solo hay un
medicamento que tiene
este mecanismo la
hemicolin, este
medicamento no se usa
farmacológicamente.
2. Inhibición de la
liberación de acetilcolina.
El magnesio es un catión
parecido al calcio que
compite por el canal
catiónico presináptico, y si
en lugar de calcio entra
magnesio al botón terminal, este no es útil en el ensamble de las proteínas
que permiten la liberación de la vesícula. También encontramos el efecto de
la toxina botulínica que genera un efecto con las proteínas de liberación de
las vesículas. Los venenos de cobra y aminoglucósidos que también
presentan este mecanismo.
3. Los medicamentos que más se usan como relajantes musculares son los
que interfieren con la acetilcolina que ya se ha liberado. Estos se pueden
clasificar como despolarizantes (succinilcolina) y no despolarizantes
(derivados del curare).

Farmacodinamia: Lo normal es que la acetilcolina se una a las dos subunidades

alfa y esto propicia la apertura del canal y eso lleva a uqe la mambrana
postsinaptica se despolarice y lleve el potencial de acción. La enzima
Acetilcolinesterasa (AChE) se encuentra en la vecindad de los canales nicotínicos,
puede estar o haciando parte de los componentes de la membrana postsinaptica o
haciendo parte de la trama de proteinas enredadas en la hendidura sináptica.
 Despolarizantes: La
succinilcolina compite por el
sitio activo del canal
neurotrópico, por su
estructura amarra las dos
subunidades alfa
permaneciendo ligado al
canal dejándolo abierto. Si
deja el canal abierto se
cuela todo el sodio y la
membrana queda
permanentemente
despolarizada. En el caso
normal, la AChE
rápidamente destruye las
moléculas de acetilcolina y hay tiempo para que el canal se cierre. Con la
succinilcolina, no se destruye por la acetilcolinesterasa sino por una
pseudocolinesterasa plasmática que es sintetizado en el hígado y tiene que llegar
del hígado a la sangre y de la sangre a la hendidura sináptica, lo que permite
mantener el canal abierto por más tiempo.
Pregunta: ¿Ese efecto no produce una contractura muscular inicial?
RTA//Si, puede durar 5-8 min. Las moléculas de succinilcolina van propiciando la
despolarización de la membrana y provocando contractura de fasciculación, hasta
que los músculos quedan relajados, quedan relajados hasta que la
psudocolinesterasa hidroliza la succinilcolina. (Esto no me pareció que tenia
sentido, según Goodman la relajación se da por un bloqueo de la transmisión
neuromuscular (denominado bloqueo de fase 1) y es debió a que los canales de
sodio que se encuentras cercanos a la unión neuromuscular se cierran y no se
vuelven a abrir hasta que se repolariza la placa terminal y se repolariza hasta que
la pseudocolinesterasa hidroliza a la succinilcolina).
La succinilcolina es un medicamento de acción muy rápida pocos segundos. Pero
si se pone succinilcolina como único relajante, mientras las moléculas llegan a
todas las unidades motoras ocurren estas fasciculaciones. Una manera de evitarlo
es colocando un relajante muscular no despolarizante que bloquean el sitio de
acción de la ACh que se eliminan por otro mecanismo, que se quedan mas tiempo
bloqueando el receptor y que evitan que la succinilcolina habrá todos los
receptores de manera asincrónica. Entonces, la colocación de relajantes no
despolarizantes evita las fasciculaciones de los despolarizantes.
Cuando comparamos la estructura de la succinil colina con la ACh vemos que la
succinil colina son como dos ACh pegadas, entonces el grupo amino cuaternario
(sitio de unión con el receptor) puede reconocer a dos subunidades alfa.
 No despolarizantes: Evitan
que el canal ser abra, ocupa
el receptor nicotínico, por lo
que disminuye la unión del
receptor con la ACh. Para
eliminar este medicamento y
terminar el efecto se puede
usar inhibidores de AChE que
van a aumentar las
concentraciones de ACh en
la hendidura y van a poder
desplazar a los derivados del
curare del sitio de unión en el
receptor.
La estructura de los fármacos no despolarizantes es diferente a la ACh pero tiene
el mismo grupo amino cuaternario de reconocimiento al receptor. Tienen un núcleo
esteroideo y pueden llegar a tener tamaños inmensos. Tienen un tiempo de inicio
rápido 60s a 90s. Su vida media puede estar entre 20 y 50 min. No presenta
fasciculaciones. Estos medicamentos pueden hacer penetración a los ganglios
vegetativos y presentar manifestaciones simpáticas y parasimpáticas por el
bloqueo ganglionar.
Metabolismo genera moléculas que se eliminan por vía renal 30% y vía biliar el
70%. Estas moléculas tienen una característica especial, por su tamaño y por la
manera como están ensambladas, son frágiles a la temperatura corporal y son
frágiles ante el pH sanguíneo. La molécula en estas condiciones se fragmenta lo
que se denomina eliminación de Hoffman generando un fragmento de laudanosino
que va a ser eliminado por vía renal o biliar.

En comparación, el relajante despolarizante, su efecto es muy rápido menos de

30s hay flacidez suficiente para entubar la vía aérea. Su tiempo de acción van a
ser 5-8min y su efecto y va a producir fasciculaciones. Como el canal esta abierto
el potasio se sale lo que puede producir hiperkalemia llevando a arritmias
cardiacas, por lo tanto, en un paciente con enfermedad renal se prefiere no usar
este medicamento. Si uno bloquea la AChE en presencia de relajante
despolarizante va a haber ACh y succinilcolina actuando sobre los canales y por lo
tanto el efecto se va a prolongar.
La ruptura de la Succinilcolina va a ser por la acción de la pseudocolinesterasa
que es de acción muy rápida, por lo tanto, también explica porque el tiempo de
acción de la succinilcolina es corto. En los pacientes con enfermedad hepática,
tiene menos producción de pseudocolinesterasa y por lo tanto va a aumentar la
duración de la succinilcolina.
Los relajantes re pueden clasificar según su tiempo de acción, los intermedios son
los mas utilizados en la práctica.
 La colinesterasa es
una serin-colinesterasa que fundamentalmente libera el acetato y la colina. Esta
puede ser bloqueada de forma reversible, bloquean parcialmente la enzima. Estos
son los medicamentos que se le dan a personas con Miastenia gravis, para que
allá suficiente ACh para impactar sobre los receptores que pueden estar alterados
por la presencia de anticuerpos. En anestesia se usan para bloquear
transitoriamente la AChE y facilitar que la acetilcolina desplaza al relajante no
despolarizante con lo que se recupera la fuerza muscular. Esto con el objetivo de
recuperar los centros respiratorios. Estos bloqueadores reversibles son
endovenosos, tiene un efecto rápido que permite la recuperación.
Hay inhibidores de la ACh irreversibles,
que dañan la enzima, en este grupo se
encuentran sustancias tóxicas, la mayoria
son organofosforados.
La AChE se deja reactivar de manera
temprana (cuando no hay mucho
bloqueadores irreversibles) con la
pralidoxima, una molécula capaz de
revertir parcialmente a la AChE cuando
es bloqueada de manera irreversible, hay
que usarlo tempranamente y en dosis
grandes.
 Sugammedex: Es una ciclodextrina que
funciona como un imán que atrae al relajante
neuromuscular no despolarizante arrancándolo
del sitio de unión al receptor nicotínico. Este
sugammadex se utiliza en dosis de 1-8mg/kg y
revierte la acción del relajante no despolarizante
en 1-4 min. Dejando sin necesidad de inhibir la
AChE, entonces el problema con el uso de
bloqueadores reversibles de AChE es que
aumenta la ACh en todo lado, aumentando
secreciones respiratorias y propicia el broncoespasmo. La solución para ese
efecto es usar atropina. Cuando se termina la cirugía y se busca la recuperación
del paciente se usa bloqueador reversible y atropina. Po lo tanto, con el
sugammadex no tenemos este problema por que no se inhibe la AChE.
Cuando se compara el efecto de la
neostigmina (bloqueador reversible de
AChE) con el sugammadex. Con el
sugammadex se recupera la fuerza
rápida y completamente, con el uso de
la neostigmina el tiempo de
recuperación es más prolongado.
Tren de cuatro (Train of four TOF): Se
usa para evaluar la recuperación
funcional. Consiste en la aplicación de
cuatro corrientes eléctricas en el
trayecto de un nervio para generar
cuatro contracturas. Esta prueba puede producir cuatro estímulos de la misma
potencia o puede producir estímulos en decaimiento (el primero grande, el
siguiente mas pequeños, hasta que el ultimo sea el más pequeño de todos). Con
el sugammadex el tren de cuatro resulta con los cuatro estímulos con el mismo
potencial, con la neostigmina se producen cuatro contracciones cuya fuerza va
disminuyendo, indicando que no todos los receptores están libres.

Monitoreo de funcion muscular:

Los músculos que más fácil se relajan son los de la vía aérea superior, luego el
masetero. El anestesiólogo, cuando administra el medicamento, mueve la
mandíbula para percibir si el efecto ha relajado los músculos de la vía aérea
superior y poder entubar al paciente. Luego se va a disminuir el tono de los
músculos abdominales, las extremidades, músculos faciales. El ultimo es el
diafragma.
 El monitorea de la función neuromuscular
utiliza estimuladores de nervio periférico
que, con dos contactos o electrodos en el
trayecto de un nervio, permite general unos
estímulos en serie del que ya hablamos
(tren de cuatro). Dependiendo del tipo de
relajante neuromuscular cambia el
resultado, si es despolarizantes todos los
cuatro estímulos se acortan en la misma
proporción, si es no polarizantes la
atenuación de la fuerza de contracción es
en escalón. Usualmente buscamos que, con el efecto del relajante muscular no
despolarizante, tengamos una ocupación del 80 al 90% de los receptores, es
decir, que solo quede un 10-20% de respuesta.

Otros efectos
Los relajantes musculares no solo actúan en el musculo esquelético, sino también
pueden manifestar efectos ganglionares vegetativos.

Eliminación de hoffman: el atracurio ante el pH y temperatura corporal se

fragmenta en un laudanosio y un monocrilato cuaternario que van a ser eliminados
por vía renal o biliar. En la tabla se ven los diferentes derivados del curare con sus
caracteristicas de dosis y elimincación.
Relajantes de acción central
Tiene que ver con vía
motora principalmente
asociados a los
segmentos medulares
donde se establecen
los arcos reflejos o a
las vías
corticoespinales
pasando por los
sistemas estriados los
núcleos subtalámicos,
en donde de la corteza
al núcleo estriado el
glutamato es el
principal
neurotransmisor, luego
hacia la medula y los
nucleos subtalámicos se utiliza GABA y glutamatos como los principales
neurotransmisores.
Sobre estos terrenos es que actúen los espasmolíticos o relajantes musculares de
acción central: Diazepam, Baclofeno y Tizanidina.
 El dibujo muestra una musculo la
forma en que actúan estos
medicamentos:
2 1. Benzodiacepinas: actuando
sobre el receptor postsináptico
3
abriendo un receptor de tipo
Neurona corticoespinal GABA A hiperpolarizando esa
Neurona Gabaergica neurona, no fluyen potenciales
de acción hacia el musculo.
2. Tizanidina: Neurona
corticoespinal que hace contacto
con la motoneurona espinas, allí
Motoneurona alfa 1 la tizanidina inhibe la liberación
de glutamato y ese efecto va a
silenciar la motoneurona.
3. Baclofeno: actúa sobre receptores GABA de tipo B, el receptor de tipo B en
la neurona corticoespinal va a inhibir la liberación de glutamato. Y el
baclofeno actuando sobre el receptor GABA B directamente sobre la
motoneurona hiperpolariza la membrana evitando la formación de potencial
de acción. Tiene un efecto doble.

Aquí lee las diapositivas y no dice más, por favor leanlas :3

Tienen efectos sedantes y efectos antimuscarínicos. Esto son los que usualmente
el medico general formula en caso de contracturas musculares como lumbalgia. Y
también en sedación en personas ansiosas que mantienen tonos musculares
altos. Estos se pueden dar de forma oral a diferencia de los periféricos que son
intravenosos.
Las reacciones adversas son producto de la activación muscarínica, mareo,
vértigo, visión borrosa, ataxias, cefalea, insomnio, hipotensión, asma. Estos
medicamentos no se pueden ingerir junto con alcohol, por la potenciación del
efecto GABA.
Medicamentos con Acción directa en
el musculo
No intervienen en el neuro eje o en la hendidura sináptica.

Dantroleno: Es un medicamento
que bloquea el receptor de
rianodina, que es un canal de calcio
que está en el retículo
sarcoplásmico. Al bloquear el canal
de rianodina disminuye la liberación
de calcio al citoplasma, por lo tanto,
menos contracción muscular. El
dantroleno es un derivado la
dantoina su mecanismo es sobre el
musculo, disminuyendo el acople
electromecánico muscular, por
bloqueo de liberación de calcio. Tiene una vida media de 8 horas, su uso es de 25
a 100mg/kg y puede producir astenia muscular generalizada.
Hipertermia maligna: La hipertermia maligna se define como una condición
hipermetabólica en pacientes genéticamente susceptibles tras la exposición a un
agente analgésico desencadenante Esta condición ligada a una enfermedad
hereditaria dominantes asociada al cromosoma 19, que afecta a los canales de
rianodina lo que disminuye la recaptación de calcio al retículo sarcoplásmico
necesaria para la terminación de la contracción muscular. En consecuencia, se
mantiene una contracción muscular produciendo un sindrome hipermetabólico que
incluye: taquicardia, acidosis, hipercapnia, hipoxemia e hipertermia. El dantroleno
se usa por sus efectos en el bloqueo del canal de rianodina lo que disminuye la
liberación de Ca++ al citoplasma.
Se debe administrar de 1-
2,5mg/kg intravenoso que debe
repetirse cada 5 o 10 min hasta
lograr una concentración de
10mg/kg.
Toxina botulínica: En amarillo
se encuentra la región
presináptica, y las tiras azules
son las proteínas que permiten la
fusión de los lípidos de la
vesícula con los lípidos de la
membrana para liberar el
neurotransmisor. Esto es lo
normal. En presencia de toxina
botulínica (imagen de abajo) que es incorporada por endocitosis, y al liberarse
dentro del citoplasma, esta toxina fragmenta la sinaptobrevina, la sintaxina de tal
manera que no se ensamblan la proteína que propician la liberación del
neurotransmisor. Como es una proteína se va a degradar más lentamente y
porque degrada las proteínas de la unión sináptica va a ser de larga duración. Por
esto, puede tener semanas de relajación muscular.