MAESTRÍA EN MEDICINA ESTÉTICA Y

LONGEVIDAD

“Mecanismos de acción del proceso de fiebre,

dolor e inflamación”

Dra. Vania Yolanda González Colunga

Fecha de entrega: 27 de Febrero de 2020

Alumna:
Dra. Cindy Ibarra Castillo
 MECANISMO DE ACCIÓN DEL PROCESO DE FIEBRE

La fiebre se define como un trastorno de la

regulación de la temperatura corporal
caracterizado por una elevación de la
temperatura central.
Si la temperatura del cuerpo es superior a
37.2° C y está asociada con sudoración,
hiperventilación y vasodilatación en la piel,
hablamos de fiebre.
En su inicio se observa un incremento gradual
en la temperatura del cuerpo asociado con
contracciones musculares, vasoconstricción
en la piel y piloerección, aunque el aumento en
la temperatura corporal se produce bajando
las pérdidas de calor y por vasoconstricción en
la piel y el tejido subcutáneo, lo que es la razón
del color pálido de la piel y su resequedad, por
lo que la persona tiene la sensación de frío. Al
mismo tiempo que aumenta la producción de
calor en el organismo, el tono muscular
también aumenta y hay espasmos
musculares, que ocurren principalmente en
niños. La sensación de calor y aparición del
sudor ocurre cuando se inicia la vasodilatación
en la piel.
La fiebre puede ser provocada por numerosos
estímulos y frecuentemente se debe a la
presencia de bacterias y sus endotoxinas,
pero también por virus, levaduras,
espiroquetas, protozoarios, reacciones
inmunes, varias hormonas, medicamentos y
polinucleótidos sintéticos, compuestos que
comúnmente se denominan pirógenos
exógenos. Las células pueden ser
estimuladas por la formación de pirógenos
exógenos para producir citocinas llamadas
pirógenos endógenos, que afectan la termosensibilidad de las neuronas en el área
preóptica del hipotálamo, aumentado la producción de calor y disminuyendo sus pérdidas,
hasta que la temperatura corporal llega al valor de referencia. Esta información es
transferida por la temperatura de la sangre que fluye alrededor del hipotálamo. La
disminución de la temperatura es controlada por la activación de mecanismos que regulan
el aumento en la pérdida de calor y, en casos favorables, esto continúa hasta que se
alcanza un nuevo equilibrio.
Los pirógenos endógenos más importantes son las interleucinas IL-1, IL-6 y la caquectina,
también llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estas moléculas son
glicoproteínas que también tienen otros efectos importantes, ya que son producidas
especialmente por monocitos y macrófagos, pero también por células endoteliales y
astrocitos. También los interferones α, β y γ muestran actividad pirogénica.
El hipotálamo es nuestro termostato biológico y recibe e integra señales homeostáticas para
mantener la temperatura dentro de un pequeño intervalo.

El mecanismo de la fiebre puede describirse en la siguiente forma: 1) El primer paso es la

detección de lipopolisacáridos (LPS), que son parte de los componentes de la pared de
bacterias gramnegativas y a las que se une una proteína inmunológica llamada proteína de
unión lipopolisacárido (LBS); 2) en el segundo paso, el complejo LBP-LPS se une al
receptor CD14 de un macrófago cercano, lo que resulta en la síntesis y liberación de varios
factores citocinéticos, como las interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α); 3) esos factores citocinéticos son liberados en la circulación general y llegan
a los órganos circunventriculares del cerebro, donde la barrera hematoencefálica es
reducida; 4) los factores citocinéticos se unen a receptores endoteliales en la pared de los
vasos o interactúan con células microgliales locales, activando la vía del ácido araquidónico
y la parte de esta vía relacionada con la fiebre que es mediada por las enzimas fosfolipasa
A2 (PLA2), ciclooxigenasa-2 (COX-2) y sintetasa PGE (una proteína de membrana
involucrada en el metabolismo de los eicosanoides y glutatión, también conocida como
mPEGs-1), y; 5) finalmente, esas enzimas median la síntesis y liberación de prostaglandina
E2 (PGE2).

La PGE2 es el último mediador de la respuesta febril, actuando cerca del área preóptica
ventromedial (VMPO) del hipotálamo anterior y la porción parvocelular del núcleo
parvoventricular (PVH) y es en estas áreas donde emerge la fiebre.

Otros mecanismos efectores de la fiebre son mediados por el tallo cerebral y la activación
simpática medular premotora al sistema nervioso autónomo, lo que finalmente lleva a la
activación de tejido adiposo café. Entonces, el cuerpo puede inducir escalofríos o elevar la
presión sanguínea a través de un mecanismo de vasoconstricción; sin embargo, el valor de
referencia de la temperatura del cuerpo permanece elevado hasta que no haya PGE2
presente, lo que probablemente ocurre después de la desaparición del patógeno externo.

En resumen, cuando organismos como bacterias y virus entran al cuerpo, las células
fagocíticas reaccionan tratando de destruirlas y, conforme lo hacen, producen pirógenos
que estimulan las células del cerebro para liberar pequeñas proteínas llamadas citocinas.
Estas moléculas son las responsables de las respuestas hematopoyéticas, inmunes e
inflamatorias del cuerpo y cuando entran a la circulación, se sintetiza la prostaglandina E2,
haciendo que el tálamo eleve el valor de referencia de la temperatura del núcleo corporal.
 MECANISMO DE ACCIÓN DEL PROCESO DE DOLOR

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) define
el dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un daño
tisular real o potencial o descrita en términos de tal daño”.

Es importante tener en cuenta que el dolor es, en principio, un mecanismo de defensa, cuya
función es detectar y localizar los procesos que dañan las estructuras corporales, pero es
también un fenómeno subjetivo que puede estar o no vinculado a una lesión o patología
orgánica. Además, cuando esta vinculación existe, la intensidad del dolor no está
necesariamente relacionada con la gravedad de la alteración que lo produce.

Tampoco se debe olvidar que tiene una parte de sensación, que se describe a menudo
como un proceso que penetra o destruye los tejidos (lancinante, opresivo), y otra emocional
(ansiedad, excitación, miedo) en la que influyen aspectos físicos, psicológicos y sociales, lo
que con frecuencia complica su abordaje terapéutico.

Existen dos tipos de receptores del dolor o nociceptores: los que responden a estímulos
térmicos y mecánicos y transmiten con rapidez la señal a través de fibras mielinizadas (Aδ)
y los que están conectados a las fibras amielínicas (C), de conducción más lenta, que
responden a la presión, temperatura y otro tipo de estímulos.

En los tejidos lesionados o inflamados, la presencia de sustancias como la bradicinina e

histamina (las cuales excitan directamente los nociceptores), prostaglandinas
(responsables de una sensibilización de los nociceptores para disminuir su umbral),
leucotrienos o la serotonina provocan que los nociceptores aumenten su sensibilidad, de
manera que estímulos de muy poca intensidad (por ejemplo, un leve roce) son suficientes
para generar una señal dolorosa. A este fenómeno se le conoce como sensibilización y se
produce tanto a nivel somático como visceral. En las vísceras existe un gran número de
neuronas aferentes, que en ausencia de lesión o inflamación no responden a estímulos
mecánicos o térmicos (por lo que se denominan nociceptores silenciosos) y se vuelven
sensibles a estos estímulos en presencia de los mediadores químicos antes citados.
Esto explica el fenómeno de que las estructuras profundas sean relativamente insensibles
en condiciones normales y se conviertan en una fuente de intenso dolor cuando se
encuentran inflamadas.

Los nociceptores, además de desencadenar la señal, liberan mediadores, como la

sustancia P, que produce vasodilatación, desgranulación de mastocitos e induce la
producción y liberación de mediadores inflamatorios.

Las fibras aferentes penetran en la médula espinal a través de las raíces dorsales y
terminan en las astas posteriores de la sustancia gris. Ahí contactan con neuronas
medulares que llevan la señal a las regiones cerebrales encargadas de la percepción del
dolor. El hecho de que con una neurona medular contacten numerosas aferentes, provoca
que el cerebro pueda localizar erróneamente la fuente del dolor, dando lugar así al
fenómeno del dolor referido.

Las neuronas medulares transportan la señal al tálamo contralateral, desde donde es

conducida a la corteza frontal y a la somatosensitiva. Además de estos, existen otros
circuitos neuronales que intervienen en la modulación del dolor y que están implicados en
sus factores afectivos y emocionales. Las estructuras de estos circuitos moduladores
poseen receptores sensibles a los opioides endógenos (encefalinas, endorfinas) y
exógenos.

Las lesiones y los trastornos funcionales de los nervios periféricos producen dolores
intensos (como la neuropatía diabética o el dolor postherpético). Ese tipo de dolores
aparecen también cuando se afectan el tálamo y el haz espinotalámico y son bastante
difíciles de tratar. Estos fenómenos se deben a que las neuronas lesionadas se vuelven
muy sensibles a los estímulos e incluso se activan espontáneamente, generando impulsos
dolorosos.
 MECANISMO DE ACCIÓN DEL PROCESO DE INFLAMACIÓN

La inflamación, reacción de defensa que se manifiesta ante cualquier agresión (endógena

o exógena), actúa como un mecanismo homeostático y tiene como finalidad adaptar al
organismo a circunstancias anormales. Es una respuesta funcional del organismo activada
por la necrosis celular causada por la lesión tisular. Por lo tanto, es un proceso complejo,
que se presenta como respuesta tanto a infecciones como a una diversidad de estímulos
generadores de lesión tisular (traumáticos, tóxicos, isquémicos, autoinmunes, etcétera).

La respuesta inflamatoria tiene manifestaciones locales y sistémicas. Estas últimas

incluyen: fiebre, leucocitosis, neutrofilia y síntesis y secreción hepática de proteínas “de fase
aguda” (proteína C reactiva, macroglobulina-α2, fibrinógeno, α1-antitripsina y varios
componentes del complemento).

La inflamación aguda ocurre en la microcirculación y se caracteriza por el paso de proteínas

plasmáticas y leucocitos de la sangre a los tejidos. El proceso es regulado por sustancias
que actúan directamente sobre las diferentes poblaciones celulares ubicadas en el entorno
del área afectada o lesionada; estas sustancias son secretadas principalmente por
mastocitos, basófilos, plaquetas, células fagocíticas y endoteliales.

Etapas:

1. Quimiotaxis: Es el desplazamiento, que, por atracción, realiza una célula a lo largo de

un gradiente de concentración de una molécula atrayente. A través de este proceso llegan
y se acumulan células en el sitio dañado. Por la acción de quimioatractantes como IL-8,
C5a, histamina, leucotrieno (LT) B4, lipopolisacáridos, restos de fibrina o de colágena, las
áreas lesionadas reclutan, además de células de la circulación, aquellas que se encuentran
en reposo adheridas a las paredes endoteliales. Inicialmente se captan neutrófilos y
posteriormente, en un lapso de 24 a 72 horas, participan monocitos, fagocitos y linfocitos.
Las células tisulares (cebadas, fibroblastos, queratinocitos, etcétera) adyacentes a la zona
infectada o lesionada, son las primeras en llegar, en ser activadas y en promover la
inflamación.

2. Aumento del diámetro vascular: Este cambio vascular, inducido principalmente por las
sustancias inflamatorias: histamina, bradicinina, eicosanoides, triptasas, que son
secretadas desde los primeros segundos por los mastocitos locales, los basófilos y las
células endoteliales activadas, aumentan el flujo de sangre hacia el área inflamada, lo que
genera elevación de la temperatura y enrojecimiento local (calor y rubor).

3. Aumento de la permeabilidad vascular: La dilatación capilar permite el paso de líquido y

proteínas sanguíneas (entre las que se encuentran complemento e inmunoglobulinas),
éstos al acumularse producen edema (tumor). La distensión de los tejidos, la acción de la
bradicinina y el estímulo que todo lo anterior ejerce sobre las terminaciones nerviosas,
originan el dolor, última de las cuatro manifestaciones clínicas cardinales de la inflamación:
calor, rubor, tumor y dolor, descritas por Celsus.

4. Adherencia y rodamiento celular: Inicialmente los neutrófilos (posteriormente los

monocitos) se unen a las células endoteliales a través de las moléculas de adherencia de
baja afinidad denominadas selectinas. Los leucocitos se desplazan sobre las células
endoteliales de las vénulas postcapilares mediante un mecanismo denominado rodamiento;
la velocidad de estas células, que normalmente viajan a 4,000 μm por segundo, se reduce
a 40. Las quimiocinas (IL-8) se adhieren a la superficie de los leucocitos en rodamiento e
inducen en ellos la expresión de otros grupos de moléculas de adherencia de alta afinidad,
las integrinas; a su vez la IL-1 y el TNF actúan sobre las células endoteliales para que
aumente la expresión de los ligandos (moléculas unidoras) para las integrinas de los
leucocitos, con lo que se establece una unión firme entre ambas células.

5. Estimulación de la vía extrínseca de la coagulación: En forma simultánea a los eventos

señalados, se inicia esta vía. El proceso culmina con la formación de fibrina y un estado
procoagulante, lo que impide la diseminación de gérmenes a través de la circulación
sanguínea.

6. Transmigración o diapédesis celular: El rodamiento de leucocitos sobre las células

endoteliales, culmina con el paso de los leucocitos hacia el foco infeccioso o el tejido
lesionado. Los leucocitos pueden pasar a través de las uniones intercelulares o pueden
pasar de manera transcelular. Para lograrlo, los neutrófilos extienden pseudópodos al
interior de la célula endotelial y migran a través de sus poros; esta vía es guiada
predominantemente por quimiocinas.

Una vez que los leucocitos han traspasado la barrera endotelial, pueden llegar al tejido
inflamado, guiados por las señales quimioatractantes que en él se generan. En el sitio de
la inflamación, las células fagocíticas endocitan al antígeno, lo procesan y lo convierten en
pequeños péptidos, los que unidos a moléculas de MHC (complejo principal de
histocompatibilidad) pueden ser presentados a los linfocitos T. De esta manera, se induce
la participación de la inmunidad específica o facultativa, con lo que se potencializa
notablemente la respuesta inmune ante los agresores o causantes de la inflamación. Si la
respuesta inflamatoria aguda local es exitosa: el agresor es eliminado, el daño no se
extiende, no hay manifestaciones sistémicas, la respuesta es inhibida oportunamente,
finaliza en poco tiempo y el tejido es reparado satisfactoriamente. Si, por el contrario, el
proceso no limitó el daño, la inflamación aguda inicialmente local, se transforma en un
proceso sistémico o crónico.
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