Farmacovigilancia

 Farmacovigilancia
- Actividad de salud pública destinada a la identificación, evaluación y prevención
de los riesgos asociados a los medicamentos una vez comercializados.

- Está orientada a la toma de decisiones que permitan mantener la relación

Beneficio-Riesgo de los medicamentos en una situación favorable, o bien
suspender su uso cuando esto no sea posible.

- Su principal soporte científico la constituye la farmacoepidemiología.

- Farmacoepidemiología, ciencia que utiliza el conocimiento, método y

razonamiento epidemiológicos para el estudio del uso y de los efectos de los
medicamentos.

- Farmacoepidemiología, dedicada a la formulación de hipótesis y su refutación

empírica.

- Farmacovigilancia, orientada a la acción.

 Procesos que integran a la farmacovigilancia pueden agruparse desde dos fases:

- Análisis de riesgos.
- La gestión de riesgos.

1. Origen de la farmacovigilancia
- La primera advertencia, seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene
lugar en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce
la muerte de 107 personas, en su mayoría niños debido al Dietilenglicol que se
utilizaba como excipiente en su preparación.

- Episodio que provoca que se dicten normas legales para supervisar la

seguridad de los medicamentos antes de su distribución.

- Food and Drug administartion, primera agencia reguladora de medicamento

que aparece en el mundo.

- Segunda advertencia, Europa como escenario.

- Revolución de los medicamentos, se encuentra en pleno apogeo y la
confianza en ellos y en las posibilidades del hombre para combatir las
enfermedades que parecen ilimitadas.
 - Unos 70 principios activos nuevos se introducían cada año (hoy no son más de
30).
- En Alemania, un brote de una malformación congénita que hasta entonces era
extraordinariamente rara, llamada meromelia o focomelia.
- En 1958, se describía el primer caso.
- En 1959, ya eran 17.
- 1960, eran 129.
- 1961, ya eran 477.
- el brote no parecía confinado a Alemania, empezaron a describirse casos en
Gran Bretaña y Australia.
- Inicialmente se pensó en factores hereditarios, pero su carácter epidémico
indujo a pensar en la intervención de factores externos: infecciones víricas,
radiaciones, alimentos…
- Noviembre de 1961, W. Lenz en una reunión de la sociedad de pediatría de
Rumania, sugirió la asociación entre la malformación y el uso de un
medicamento durante el embarazo.
- Talidomida, fármaco hipnótico no barbitúrico que había alcanzado por la
época una enorme popularidad, debido a que presentaba margen de
seguridad en sobredosificación mucho más elevado que los barbitúricos.
- 27 de noviembre de 1961, se retiraba el medicamento de Alemania y
sucesivamente después en otros países.

 El desastre de la Talidomida
- Tuvo consecuencias positivas:
Los gobiernos empezaron a exigir a las compañas farmacéuticas
pruebas de toxicidad en animales más exhaustivas.
Los ensayos clínicos controlados se propusieron como
herramienta básica para que los nuevos medicamentos
demostraran eficacia y seguridad.
Se propusieron diversas estrategias para evitar accidentes
similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como
Farmacovigilancia.

El riesgo de los medicamentos

- Cuando un medicamento se autoriza, se sabe mucho de él.

- Su actividad farmacológica y su toxicidad potencial se ha probado exhaustivamente en
diversas especies de animales, con distintas dosis y tras diversos tipos de exposición.
- Se ha ensayado en un promedio de 1,500 seres humanos para demostrar su eficacia a
corto y medio plazo (<1 año) en indicaciones medicas concretas y habitualmente a diferentes
dosis.
- Estos ensayos han permitido también identificar y cuantificar una buena parte de sus
efectos adversos, aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes,
expuestos y que se presentan tras periodos de exposición cortos.
- Aquellos efectos adversos que ocurren con una frecuencia inferior a 1 a 500 o tienen una
incidencia basal alta o requieren para producirse periodos de exposición o inducción prolongados,
u ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los ensayos
clínicos.

2.1 Reacciones adversas a medicamentos: definición y tipos

- Reacción adversa: es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el hombre a dosis

empleadas para el diagnóstico, la profilaxis o terapéutica, definición del programa
internacional de farmacovigilancia de la organización mundial de la salud.
- Efectos adversos y efectos indeseables, se pueden considerar sinónimos.
- Efecto colateral, efecto secundario o efecto tóxico, no son sinónimos y debe rechazarse
su uso.
- El término acontecimiento (que no “evento”), hace referencia a cualquier suceso que sea
nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administración de un fármaco,
tenga o no relación causal con él, es una práctica habitual recoger acontecimientos
adversos en los ensayos clínicos.

 Dos tipos de reacciones adversas clasificada por Rawlins y Thompson en 1977:

- Las de tipo A: aquellas reacciones adversas explicable por el mecanismo de acción
farmacológica del medicamento y que, por tanto, tendrían una relación directa
con la dosis.
- Ej. Hipotensión ortostática, producida por algunos antihipertensivos.

- Las de tipo B: no serian explicables por el mecanismo de acción del fármaco y

aparecerían con independencia de las dosis administradas, siendo por lo tanto
atribuibles a una respuesta idiosincrasia del organismo.
- Ej. Reacciones anafilácticas, mediadas por mecanismos inmunológicos.
 Reacción adversa de tipo A Reacción adversa de tipo B

● Relacionada con el mecanismo de ● No relacionada con el mecanismo

acción del fármaco. de acción del fármaco
● Dependiente de la dosis ● No dependiente de la dosis
● Predecible ● Impredecible
● Conocida antes de la ● Suele ser desconocida antes de la
comercialización comercialización
● Frecuente ● Suele ser infrecuente
● Menos grave (rara vez mortal) ● Grave (ocasionalmente mortal)

 Reacciones adversas de tipo A, las pruebas de toxicidad en animales básicamente

pondrán de manifiesto las reacciones adversas de tipo A.

 Reacciones adversas de tipo B, su capacidad predictiva es aun menor, de tal manera que
son frecuentes los falsos negativos y los falsos positivos.

 Reacciones de tipo C: se producen con dosis acumulativas.

 Reacciones de tipo D: reacciones que aparecen con un decalaje tras la exposición.

Desde el punto de vista de la salud pública tiene interés distinguir entre:

 Reacciones adversas evitables

- Ocurren por medicación de un error que puede estar situado en uno de los siguientes
pasos:
Fabricación.
Suministro.
Prescripción.
Dispensación p administración del medicamento.
La no aplicación de medidas no preventivas disponibles.
Ej. La solicitud del nivel plasmático de un fármaco o el seguimiento
frecuente de recuentos hematológicos.
 Reacciones adversas no evitables
- Se convierten en evitables a lo largo de la vida del fármaco, gracias al mayor conocimiento
que se posee de su naturaleza y de sus factores de riesgo.

2.2 El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos

- Las reacciones adversas a medicamentos son responsables del:

1-3% de las consultas de atención primaria.

3-4% en las consultas a los servicios de urgencias de los hospitales.
4-6% de todos los ingresos hospitalarios.
10-30% presenta reacciones adversas durante su estancia en el hospital.
18-29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por reacciones adversas.
5-20% incidencia de reacciones adversas entre los individuos expuestos a medicamentos,
en su mayor parte de carácter leve.

 Estimar la morbilidad causada por reacciones adversas que ocurren serian evitables, en
su mayoría debidas a errores de prescripción, lo cual subraya la importancia de la educación en
farmacología clínica y terapéutica.

 Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones adversas es a través de,
los servicios de salud en términos económicos.

 En la población general, Johnson y Bootman, han calculado que los problemas

relacionados con medicamentos, suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones de dólares
al año en gatos directos, lo cual le s sitúa entre los problemas médicos que más recursos
consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la obesidad.

3.Analisis de riesgos de la farmacovigilancia

 En epidemiologia se denomina riesgo, a la probabilidad de un acontecimiento (un daño)

tras la exposición a un determinado agente.
 Lenguaje coloquial (riesgo), tiene además otra dimensión, la magnitud del daño (su
gravedad y duración).
 El riesgo aumenta, no solo cuando aumenta su probabilidad, sino también cuando
aumenta su magnitud.

 El análisis de riesgos, que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente del que

se realiza en otras áreas donde se incorporan nuevas tecnologías que inciden de un modo
u otro sobre la salud humana.
  El primer paso del análisis consiste en la identificación del riesgo.

 El segundo en su estimación o cuantificación.

 El tercero en la evaluación de su aceptabilidad social.

 El análisis de riesgo, es realizado íntegramente por expertos, pero una demanda cada vez
más insistente de incorporar en el tercer paso del análisis la valoración de los propios
ciudadanos afectados.

3.1 la identificación del riesgo

 La detección de un nuevo problema de seguridad desconocido antes de la

comercialización del medicamento, o la sospecha razonable de su existencia.

 Cualquier estudio puede aportar información relevante, desde pruebas realizadas en

animales como las de cancerogénesis.

 Hasta estudios formales en grandes poblaciones.

 El procedimiento más habitual de identificación de nuevos riesgos tras la comercialización

es la detección clínica de casos individuales o series de casos en los que se sospecha que la
enfermedad pudiera estar asociada al uso de fármacos.

3.1.1 Notificación espontanea de casos individuales

 La notificación espontanea de sospechas de reacciones adversas por parte del profesional

sanitario ha demostrado se el método más eficiente para la identificación de riesgos
previamente no conocidos de los medicamentos.

 Se ha creados sistemas permanentes de información que pretenden:

- Facilitar al profesional sanitario la notificación de sospechas de reacciones adversas a
traces de un sencillo formulario.
- Recoger y validar dicha información
- Registrarla en una base de datos común que posibilite la generación de señales,
manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y del notificador.

 Las señales, eran constituidas por un grupo más o menos numeroso de sospechas de una
reacción adversa cuya asociación con el medicamento no es conocida en si naturaleza o
gravedad.
  Origen de una señal, frecuencia de notificación mayor a la esperada.

 La mayor parte de las reacciones adversas que se detectan como nuevas tras la
comercialización son de tipo B.

 Cuando la enfermedad que aparece es típicamente inducida por medicamentos, como

algunas reacciones cutáneas graves o hematológicas, el grado de sospecha del médico es
elevado.

 Las reacciones adversas, constituyen cuadros o enfermedades que no son típicamente

inducidas por fármacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de causas.

 La cuidadosa observación, la perspicacia clínica y la mente critica del médico, juegan un

papel fundamental.

 Primer paso, considerar la etiología iatrogpenica cuando se realiza el diagnostico

diferencial de cualquier grado clínico y de valorarla como plausible.

Ventajas y limitaciones de la notificación espontánea

 Principales valores de este método, sencillez y su carácter universal.

 Potencialmente abarca a toda la población, a todas las reacciones adversas y a todos los
medicamentos desde el comienzo mismo de comercialización.

Ventajas Limitaciones

● Método sencillo ● La infranotificación disminuye la

● Abarca toda la población sensibilidad

● Abarca a todos los medicamentos ● La tasa de notificación no es

desde el comienzo de su constante

comercialización
● No interfiere con los hábitos de ● Difícil detección de reacciones
prescripción
adversas de aparición retardada
● Permite detectar reacciones ● No se puede cuantificar incidencias
adversas poco frecuentes.
El problema de la infranotificación

 Baja tasa de notificación por parte del profesional sanitario, es una realidad.

 Países con más tradición en farmacovigilancia, el Reino Unido, el número de médicos que
notifica no supera el 10%

 Las causas de la infranotificación han sido objeto de diversos estudios y encuestas

realizadas a los profesionales sanitarios.

 Los siete pecados capitales del potencial notificador.

 Se han ideado estrategias para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas
y se anime a notificar, incluyéndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el
Vademecum. Más recientemente se tiende a facilitar la notificación a través del teléfono e
incluso por vía electrónica haciendo uso de las nuevas tecnologías de la información.

 Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la información que envía es
de utilidad, y que sólo la sospecha de que el medicamento ha podido participar en la
aparición de cualquier cuadro clínico, es suficiente para notificarla.

 El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificación se encargará de evaluar el

grado de relación causal, sin entrar a valorar ni enjuiciar la actuación médica.

Tabla de los siete pecados capitales del potencial notificado,

según Inman
 Complacencia o falsa idea de que únicamente se comercializan
Medicamentos seguros.

 Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

 Culpabilidad al pensar que el daño del paciente es debido al medicamento prescrito.

 Ambición de recoger y publicar series de casos.

 Ignorancia del procedimiento.

 Vergüenza a notificar meras sospechas.

 Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de interés, falta de tarjetas amarillas.
  Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los ámbitos asistenciales, los centros de
farmacovigilancia hacen hincapié en que el médico priorice la notificación de sospechas de
reacciones adversas graves, y las que involucran a medicamentos comercializados en los
últimos cinco años.

Evaluación de la relación de causalidad de casos individuales

 Para confirmar otras etiologías se suele disponer de pruebas histológicas, serológicas o

bacteriológicas, la etiología medicamentosa normalmente no puede confirmarse en los
casos individuales.

 Se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y presenta el mismo cuadro,

esta información solo está expuesta en una minoría de ocasiones.

Algoritmos que pretenden "etiquetar" cada sospecha de reacción adversa con un determinado
grado de probabilidad. Aunque existen publicados en la literatura más de 20 algoritmos
diferentes y se valoran los siguientes parámetros:

 Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de

la reacción adversa. Se analiza si dicha secuencia es compatible con la fisiopatología de la
enfermedad y el mecanismo de acción del fármaco.

 Conocimiento previo: Asociación fármaco-reacción en bases de datos de reacciones

adversas consultadas “ad hoc”. El hecho de que la reacción haya sido descrita previamente
apoyaría la relación causal; si es el primer caso descrito, la relación causal estaría
"condicionada" a la aparición de nuevos casos.
 Efecto de la retirada del medicamento: La relación fármaco-reacción adversa será más
probable si mejora al retirar la medicación, En reacciones adversas irreversibles, este
parámetro no podrá valorarse.

 Efecto de la reexposición al fármaco sospechoso: la reexposición será positiva si la

reacción adversa reaparece, o negativa si la reacción adversa ya no aparece.

 Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro fármaco u otros
factores que sean tanto a más verosímiles como causa de la reacción que la exposición al
fármaco sospechoso.
La tabla 5 muestra cómo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de los más
ampliamente utilizados.

Evaluación de causalidad Definida Probable Posible Condicional

Secuencia temporal SI SI SI SI

razonable

Conocimiento previo de la

reacción adversa SI SI SI NO

Mejora la reacción adversa

tras interrumpir el SI SI SI/NO SI/NO

tratamiento

Reaparece con la

readministración del SI ? ? ?

medicamento

Otra explicación NO NO SI NO

altenativa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna

Identificación del riesgo

 Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado a través del sistema de notificación
espontanea un número llamativo de casos de trastornos hepáticos asociados al uso de
amoxicilina-clavulánico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara con el número
de casos notificados en relación a amoxicilina sola (1 por cada 2 millones de
prescripciones). Las reacciones comunicadas comprenden trastornos de la función
hepática, hepatitis o ictericia, suelen aparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del
tratamiento, y hasta 6 semanas después de interrumpido.
El patrón de lesión hepática es de predominio colestático. Los ancianos predominan entre
los casos, pero es porque tienen más riesgo porque consumen la combinación con más
frecuencia.
 Ejemplo 2
El riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en usuarias (mujeres) de
anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la terapia hormonal de
sustitución también existe un aumento del riesgo, a pesar de que la dosis de estrógenos
que se utilizan en dichos preparados es más cercana a los niveles fisiológicos, a diferencia
de las que se utilizan en la contracepción hormonal.

Otras estrategias para la identificación del riesgo

 Las limitaciones de la notificación espontanean, básicamente el bajo grado de sospecha de

los profesionales sanitarios y la infranotificación, han forzado la puesta en marcha de otros
procedimientos que ayuden identificar riesgos de forma precoz.

 Caben dos alternativas genéricas:

- El seguimiento de pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las
reacciones adversas que puedan aparecer con el tiempo.

- La detección de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociación

con la exposición previa a medicamentos.
Primera estrategia:

- El seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente utilizada por las compañías

farmacéuticas en los llamados "estudios de farmacovigilancia o de fase IV".
Lamentablemente, estos estudios han servido en muy contadas ocasiones para identificar
nuevos riesgos y son frecuentemente utilizados de forma torticera para inducir la
prescripción del médico.

Segunda estrategia

- La identificación de casos, parece más razonable si las reacciones adversas son muy
infrecuentes. Junto a los casos pueden escogerse uno o varios controles (estrategia que se
denomina “vigilancia caso-control”), lo cual permite no solo identificar riesgos sino
también cuantificarlos. La recogida de controles, no obstante, pierde eficiencia si la
prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La limitación más
importante de esta estrategia es que no permite detectar, obviamente, reacciones
adversas no incluidas en la vigilancia.

3.2 La estimulación del riesgo

 Una vez que un riesgo de un medicamento ha sido identificado, el siguiente paso consiste
en intentar cuantificar la fuerza de la asociación entre la reacción adversa y el fármaco y su
probabilidad de aparición (su incidencia). Si bien la notificación espontanea ofrece a menudo una
aproximación razonable al problema de la relación de causalidad entre el fármaco y la reacción
adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociación. Tampoco permite estimar la incidencia
con la que aparece la reacción adversa debido, por un lado, a la infranotificación, que impide
conocer un número real de casos (el numerador) a que no proporciona una estimación de la
población expuesta (el denominador).
3.2.1 Estudios epidemiológicos

El ensayo clínico controlado es el paradigma de la investigación clínica y la herramienta básica para

evaluar la eficacia de los medicamentos. se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos
casos en los que el problema de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemente
frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de confusión de difícil ajuste.

Lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en sus condiciones reales de uso, por
lo que no parece apropiado intervenir en la asignación del tratamiento.

 Los estudios experimentales, el investigador determina la asignación de la exposición de

forma aleatoria.

 Los estudios observacionales, investigador no interviene en el proceso. Los factores

relevantes para el objetivo del estudio no se distribuyan homogéneamente en los grupos
de comparación y por tanto estén más expuestos a errores sistemáticos.

 Los estudios analíticos observacionales, se clasifican en dos tipos:

 Estudios de cohortes:
Se seleccionan los pacientes atendiendo a la exposición al medicamento
(expuestos y no expuestos) se siguen a lo largo del tiempo con el objetivo
de detectar la aparición de las reacciones adversas de interés.
El periodo de observación debe prolongarse durante varios años, para
registrar un número suficiente de pacientes con el desenlace de interés.
Realizar a través de entrevistas periódicas, registros de mortalidad,
diagnósticos de alta hospitalaria, historias clínicas.
Estudian más de una reacción adversa.
El trabajo de campo que precisan es costoso y poco eficientes para
investigar reacciones adversas frecuentes o cuyo cuadro clínico tenga una
incidencia basal alta.
Son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen tras
periodos de exposición o de inducción muy prolongados.
Principal problema metodológico son las pérdidas de pacientes a lo largo
del seguimiento, pérdidas superiores a un 30%

 Estimación del riesgo

Ejemplo 1
Relación causal entre la combinación amoxicilina-clavulanico y la toxicidad
hepática no plantea dudas, pero se desea cuantificar la fuerza de la
asociación u estimar su incidencia en comparación con la que aparece en
los expuestos a amoxicilina.
Fuente de información base de datos General Practitioners Research
Database, GPRD. Un grupo de médicos de atención primaria del Reino
Unido registran diagnósticos prescripciones y otros datos de la historia
clínica de sus pacientes.
 La cohorte la constituyen todos los pacientes que reciben amoxicilina o
amoxicilina-clavulánico en un periodo de dos años, analizándose cuantos
de ellos sufrieron un trastorno hepático en el periodo comprendido entre
el inicio de tratamiento y 45 días después.

La incidencia y el riesgo relativo obtenidos fueron los siguientes

Incidencia

No. X 10,000
No. casos No. pacientes R R (95% IC)
prescripciones prescripciones*

(95% IC)

Amoxicilina 14 360.333 513.590 0,3 (0,2-0,5)

Amoxicilina 6,3(3,2-12,7)
21 93.433 120.987 1,7 (1,1-2,7)
Clavulánico

* El número de prescripciones se torna como indicador de la exposición persona-tiempo.

Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amoxicilina-clavulánico tienen 6
veces más probabilidades de daño hepático que los pacientes en tratamiento con amoxicilina.
Posibles factores de riesgo se identifican que la incidencia y el RR aumenta en pacientes mayores
de 65 años y con el tratamiento prolongado.

Amoxicilina-clavulánico Amoxicilina RR (95% IC)*

Densidad de Densidad de
incidencia x incidencia x
No. Casos No. casos
10.000 10.000
prescripciones prescripciones

10-64 12 1,3 (0,7-2,3) 11 0,3 (0,2-0,5) 4,8 (2,1-11,1)

Edad (años)

65-79 9 3,2 (1.7-6,1) 3 0,3 (0,2-0.5) 10,8(3,1-49,4)

Duración
tratamiento 1 16 1,5(0,9-2,4) 12 0,3 (0,1-0,4) 5,7 (2,7-12,4)
(No.
prescripciones)
2-4 5 5,0 (2,1-11,7) 2 0,6 (0,2-2,1) 8,5 (1,7-63,6)
El ajuste por sexo y uso de otros medicamentos hepatotóxicos no modifica prácticamente los
resultados.

Cuando ambos factores se combinan la incidencia de daño hepático en pacientes tratados con
amoxicilina-clavulánico aumenta a 1 caso por cada 1.000 prescripciones.

 Los estudios de cohortes, permiten estimar de forma directa tanto medidas de asociación
(riesgo relativo, RR) como de frecuencia (riesgo absoluto).
 Es posible estimar el riesgo atribuible (diferencia de incidencias de expuestos y no
expuestos), medida que tiene un gran interés desde el punto de vista de la salud pública.

Estudios de casos y controles

 Los pacientes son seleccionados según presenten o no una enfermedad determinada.

 Los casos serán pacientes con la enfermedad y los controles pacientes seleccionados
aleatoriamente de la misma población.
 En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos de interés de un intervalo
de tiempo (ventana de exposición) previo al inicio de la reacción adversa (día índice) para
los casos o el día correspondiente para los controles.
 La exposición previa a los medicamentos, se puede obtener mediante entrevistas al
paciente a través de un cuestionario estructurado o bien a través de la revisión de su
historia clínica.
 El método de obtención de dicha información deberá ser en todo igual en casos que en los
controles, para evitar la aparición de sesgos de información.
 Diseño útil cuando se quiere estudiar reacciones adversas poco frecuentes o que quieren
periodos largos de exposición o inducción para producirse, se garantiza la inclusión de un
número de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande.
 Ej. Estudio de la relación entre el cáncer vaginal de células claras en mujeres jóvenes y su
exposición intraútero a dietilestibestrol, basto un estudio de 8 casos y 32 controles; de los
8 casos, 7 habían estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identificó dicha
exposición para ninguno de los controles.
 Permiten analizar la asociación de la enfermedad con diversos factores simultáneamente.
 Los controles deben ser una muestra de la población de donde provienen los casos, a
veces es trasladar esta idea a un procedimiento operativo de selección.
 Se pueden conceptualizar como estudio de cohorte en el que la experiencia de exposición
persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de haberla
contabilizado en su totalidad.
 Es frecuente utilizar una medida de asociación conocida como razón de ventaja o odds
ratio (OR).
Estimación del riesgo

 El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el análisis ciertos parámetros de los que se

recogió información que podrían actuar como factores de confusión (índice de masa
corporal, historia previa de varices, grupo socioeconómico).

 Los estudios de casos y controles, no permiten estimar medidas de frecuencia (riesgo

absoluto) de forma directa ya que se desconoce el denominador.

 Uso de bases de datos sanitarias informatizadas

 El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales, consume
muchos recursos (materiales y humanos) y mucho tiempo.
 La utilización de bases de datos informatizadas ha permitido mejorar la
eficiencia de la recogida de información abaratando el costo de los
estudios y reduciendo el tiempo necesario para obtener el resultado.
 Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistémica
información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes
grupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias,
ingresos médicos con sus diagnósticos de alta).
 Responsables de su gestión son compañías de seguros médicos, sistemas
nacionales de salud o colectivos médicos.

 Existen dos tipos de sistemas:

 Bases de datos múltiples enlazadas por un identificador personal
único.
 Bases de datos globales que registran todos los datos de un
mismo paciente, y que generalmente son gestionados por el
médico de cabecera.
 Las bases de datos han permitido realizar estudios de cohortes
con cientos de miles de individuos.
 Simplifican de forma muy notable el procedimiento de selección
de controles en los estudios de casos y controles.

Precisión y validez de la estimación

 Precisión de la estimulación, esta inversamente relacionada con el papel que el azar juega
en los resultados obtenidos.
 El error aleatorio viene medido en las pruebas de significación estadística por el valor de la
“P”.
 El problema de este parámetro es que no refleja la influencia del tamaño de la muestra:
un RR irrelevante (1,10) puede ser estadísticamente significativo, si la muestra es muy grande y al
contrario un RR importante (5,20) puede no alcanzar la significación estadística debido a que la
muestra es pequeña.
 Cuando menor sea el intervalo, más precisa será la medida, lo que refleja que la muestra
es suficientemente grande.
 La validez de la estimación, se relaciona inversamente con la presencia de errores
sistemáticos: sesgos y factores de confusión.

 Los sesgos se clasifican en:

 Sesgos de selección: ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los
grupos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan la
medida de efecto.

 Sesgos de información: aparecen cuando las diferencias entre los grupos de

comparación son debidas a los procedimientos de obtención de la información.

 Farmacoepidemiología: la llamada confusión por indicación, es una de las más

frecuentes y difíciles de resolver.

 Los sesgos, no pueden corregirse en el análisis de los datos, por lo que un

cuidadoso diseño del estudio será la mejor manera de prevenirlos.

 La distorsión, que inducen los factores de confusión, suele poderse corregir o

ajustar en el análisis.

De la asociación a la relación causal

 Las medidas de asociación (RR, OR o Riesgo atribuible), se consideran suficientemente

validas y precisas, el siguiente paso es considerar si dicha asociación es de tipo causal.

 Deberá tenerse en cuenta toda la información disponible y valorar los resultados del
estudio en su contexto.

 Los parámetros que apoyan la relación causal son los siguientes:

o Fuerza de asociación: cuanto mayor sea la magnitud de la asociación,
menor será la posibilidad de que el hallazgo sea debido a otros factores.

o Posibilidad o coherencia biológica: la reacción causal cobrara fuerza si

existe algún mecanismo biológico que la explique.

o Consistencia con los resultados de otros trabajos: la existencia de

resultados similares de diferentes estudios apoyaría la relación causal.

o Secuencia temporal: la causa tiene que preceder al efecto. Aunque

parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer,
especialmente en los estudios de casos y controles.
 o Relación dosis-respuesta: el riesgo aumenta con una exposición más
intensa (solo valido para reacciones adversas tipo A).

Evaluación del riesgo:

 Tercer paso del análisis, es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es aceptable para
la sociedad y en qué condiciones.

 Además de los datos sobre el riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio
potencial y los riesgos y beneficios de las alternativas terapéuticas.

 Quien debe realizar la evaluación, expertos o comités de expertos (España, comisión

Nacional de Farmacovigilancia).
 La identificación y la estimación del riesgo pertenecen fundamentalmente al
ámbito científico.
 Un mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y no para otro, argumento
que considera que los expertos se bastan por si solos para las dos primeras etapas:
Análisis de riesgos (las cuestiones de hecho).
Insuficiencia para la tercera (las cuestiones de valor).

 Tratamiento de la incontinencia urinaria, terodílina. El medicamento se asociaba a un

riesgo elevado de muerte súbita por arritmia, en algunos subgrupos podía tener una probabilidad
de hasta 1 por cada 1.000 expuestos.

 Una viejecita Sueca de 80 años, llamo al centro de farmacovigilancia de su país para pedir
explicaciones sobre la retirada del fármaco que para ella había sido muy eficaz (se quedó
sin alternativa, como no fuera el uso de pañales). Cuando el director del centro le explico
los hechos irrebatibles que habían conducido a la decisión, la viejecita le interpeló:
'tMuchacho - por el director - desde luego prefiero morir súbitamente pero seca, en vez de
vivir mojando mi ropa interior todo el día, y por cierto, ¿quién le ha dado a ud. el derecho
a decidir de qué tengo yo que morir?"

La gestión del riesgo en farmacovigilancia

 Concluida la fase de análisis queda dispuesto para llevar a cabo las acciones oportunas, lo
que denominamos como gestión del riesgo.

 Farmacovigilancia y sus tres acciones relevantes:

o Adoptar medidas administrativas de reducción del riesgo.
o Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pacientes la existencia del riesgo,
de las medidas adoptadas y las reacciones al respecto.
 o Establecer estrategias específicas de prevención.

Medidas administrativas de reducción del riesgo

 La administración sanitaria y las compañías farmacéuticas, como responsables de la

autorización y de la comercialización del medicamento respectivamente, son las
encargadas de tomar medidas necesarias para reducir el riesgo que pueda presentar su
uso.
 Debe tener en cuenta la aceptabilidad social del riesgo en función del beneficio.
 Las medidas pueden ser diversas, oscilando entre informar un nuevo riesgo, hasta la
retirada inmediata del medicamento del mercado.

Aceptabilidad del riesgo Medidas reguladoras

⮚ Riesgo aceptable en las condiciones de ⮚ Restricción de indicaciones y medidas

uso autorizadas para prevenirla (si se conoce)

⮚ Riesgo aceptable en ciertas condiciones ⮚ Introducción de contraindicaciones

⮚ Restricción a ciertos grupos de
población
⮚ Realización de pruebas clínicas o
analíticas
⮚ Restricción del ámbito de la
prescripción
=> Diagnóstico hospitalario

=>Uso hospitalario

=>Prescripción por especialista

=>Restricción de ciertas
presentaciones

⮚ Retirada
=> Inmediata
⮚ Riego inaceptable en cualquier situación
=> Progresiva

Tabla 6.- Medidas administrativas de reducción del riesgo

Comunicación del riesgo

 Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de forma completa sobre los
riesgos que para la salud compartan nuevas tecnologías.
 Planteamiento que es radicalmente ético constituye también el modo más eficaz de
gestionar las situaciones de riesgo.
 Compartir la información y hacer partícipe a los ciudadanos consigue transformar un
riesgo involuntario, muy mal aceptado en un riesgo autonormalmente asumido.

Evaluación del riesgo y medidas a tomar

 Los expertos consideran que los beneficios que aporta el fármaco superan los riesgos
estimados, son aceptables excepto para algunos subgrupos de población o condiciones de uso.

Ejemplo 1

Para amoxicilina-clavulánico, se incluyó en la ficha técnica información de la reacción adversa y de

sus factores de riesgo (edad superior a 65 años y prolongación del tratamiento). Se recomienda
que la duración del tratamiento no sea superior a 14 días, salvo expresa indicación médica.
También se informa al paciente a través del prospecto.

Ejemplo 2

El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposición a THS Cs do 2-3/10.000 mujeres por

año (el riesgo absoluto de la enfermedad en la población de 1/10.000 mujeres por año). El riesgo
además parece concentrarse en el primer año de tratamiento y es reversible al retirar el
medicamento; la letalidad de esta enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha técnica
como en el prospecto para el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichos preparados
en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; además se advierte que se utilicen con
precaución en mujeres con factores de riesgo de tromboembolismo (varices, obesidad,
inmovilización igual o superior a 3 semanas).

 Grado de información dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones clave que
deben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo:
Cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes:
 Cuando se trata de un riesgo conocido, debe formar parte de la rutina de
la práctica clínica diaria.
 Cuando es un riesgo emergente, se ha discutido mucho sobre el modo de
informar a los ciudadanos para que tomen decisiones consecuentes sin
crear innecesarias situaciones de pánico y alarma social.

 Debate ético y jurídico, es muy amplio y excede las pretensiones, la información debería
se los mas completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz de ir asumiendo.
 El sentido de la responsabilidad y la prudencia son parámetros maestros que deben
orientar a los diferentes agentes.
 Farmacovigilancia, existe un cierto consenso en considerar que el procedimiento más
apropiado, salvo en casos de verdadera urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios
como receptores primarios de la información, lo que les permite actuar como referencia para el
ciudadano.
 Solo después de esta primera fase, es cuando la noticia del riesgo debería ponerse en
conocimiento de la población, bien sea a través de los medios de comunicación de masas 0 de
otros procedimientos.

Estrategias de prevención del riesgo

 La prevención debe realizarse de forma rutinaria extremando la vigilancia para evitar la

comisión de errores.
 Prevención ad hoc, que ejerce mediante programas específicos sobre determinados
fármacos o bien sobre determinados grupos de riesgo.
 A las reacciones adversas, se debe pretender al menos su dirección precoz, lo que no deja
de ser una medida de prevención de la magnitud del daño.