La farmacocinética, que a veces se define como los efectos del organismo sobre el

fármaco, se refiere al movimiento de los medicamentos hacia el interior, a través del

organismo y hacia el exterior de este, es decir, el curso temporal de
su absorción, biodisponibilidad , distribución , metabolismo  y excreción.

La farmacocinética de un fármaco depende de sus propiedades químicas y de

factores relacionados con el paciente y de sus propiedades químicas. Algunos de
estos últimos (p. ej., función renal, dotación genética, sexo, edad) pueden utilizarse
para predecir los parámetros farmacocinéticos en ciertas poblaciones. Por ejemplo,
la semivida de algunos fármacos, en especial la de aquellos que son sometidos a
metabolismo y excreción, puede ser notablemente larga en los adultos mayores. De
hecho, los cambios fisiológicos asociados al envejecimiento afectan muchos
aspectos de la farmacocinética.

La absorción de un fármaco depende de sus propiedades fisicoquímicas, su

formulación y su vía de administración. Las formas farmacéuticas (p. ej.,
comprimidos, cápsulas, soluciones) están compuestas por el fármaco y otros
ingredientes, y se formulan de manera que puedan ser administradas por diversas
vías (p. ej., oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria). Cualquiera
sea la vía de administración, en primer lugar los fármacos deben disolverse para ser
absorbidos. Por ello, las formas sólidas (p. ej., comprimidos) deben ser capaces de
desintegrarse y desagregarse.

Salvo en el caso de la administración IV, un fármaco debe atravesar varias barreras

celulares semipermeables antes de alcanzar la circulación sistémica. Las membranas
celulares son barreras biológicas que inhiben selectivamente el flujo de las
moléculas de los fármacos. La composición fundamental de las membranas consiste
en una matriz lipídica bimolecular de la que depende su permeabilidad. Los
fármacos pueden atravesar las membranas celulares por

 Difusión pasiva
 Difusión pasiva facilitada
 Transporte activo
 Pinocitosis

En algunas ocasiones, existen diversas proteínas globulares inmersas en la matriz

que actúan como receptores y colaboran en el transporte de moléculas a través de la
membrana.
Administración oral

Antes de su absorción, un fármaco administrado por vía oral debe sobrevivir en

entornos de bajo pH y con numerosas secreciones digestivas, entre las que se
encuentran enzimas potencialmente degradantes. Los fármacos de naturaleza
peptídica (p. ej., insulina) resultan particularmente susceptibles a la degradación,
por lo que no pueden administrarse por vía oral. La absorción de los fármacos
administrados por vía oral implica el transporte a través de la membranas de las
células epiteliales del tracto digestivo. La absorción se ve afectada por

 Las diferencias de pH intraluminal a lo largo del tubo digestivo

 La relación entre la superficie y el volumen intraluminal

 La perfusión sanguínea

 La presencia de bilis y moco

 La naturaleza de las membranas epiteliales

La mucosa oral posee un epitelio delgado y está muy vascularizada, lo que favorece
la absorción; sin embargo, el tiempo de contacto suele ser demasiado corto como
para que se produzca una absorción significativa. Si el fármaco se deposita entre las
encías y la superficie interior de la mejilla (administración bucal) o bajo la lengua
(administración sublingual), el tiempo de contacto aumenta, lo que favorece la
absorción.

Normalmente, el estómago es el primer órgano en el que se produce un contacto

estrecho entre un fármaco administrado por vía oral y líquidos gastrointestinales
(para una revisión, véase [1]). Aunque rel estómago presenta una superficie epitelial
relativamente extensa, el espesor de su capa mucosa y el corto período de tránsito
limitan la absorción del fármaco. Estas propiedades del estómago pueden influir en
la formulación y el comportamiento del fármaco. Dado que la mayor parte de la
absorción se produce en el intestino delgado, la evacuación gástrica suele ser el
factor limitante de la velocidad de absorción. Los alimentos, en especial los de alto
contenido graso, reducen la velocidad de la evacuación gástrica (y la de absorción
de fármacos), lo que explica por qué la administración en ayunas de algunos
fármacos acelera la absorción. Los fármacos que afectan la evacuación gástrica (p.
ej., agentes parasimpaticolíticos) afectan la velocidad de absorción de otros
fármacos. Los alimentos pueden incrementar el grado de absorción de fármacos
poco solubles (p. ej., griseofulvina), reducirlo en el caso de aquellos que se
degradan en el estómago (p. ej., penicilina G) o presentar poco o ningún efecto
sobre éste.
El intestino delgado presenta la mayor superficie de absorción de fármacos de todo
el tubo digestivo, y sus membranas son más permeables que las gástricas. Por ello,
la mayoría de los fármacos se absorben fundamentalmente en el intestino delgado, y
los ácidos, pese a la capacidad de atravesar membranas de los fármacos no
ionizados, se absorben con mayor rapidez en el intestino que en el estómago (para
una revisión, véase [1]). El pH en la luz del duodeno está comprendido entre 4 y 5,
pero se va alcalinizando en forma progresiva y llega a alcanzar un valor de 8 en el
íleon distal. La microflora gastrointestinal puede reducir la absorción. La
disminución del flujo sanguíneo (p. ej., en casos de shock) puede disminuir el
gradiente de concentración a través de la mucosa intestinal y reducir la absorción
mediante difusión pasiva.
El tiempo de tránsito intestinal puede afectar a la absorción de fármacos, sobre todo
en el caso de aquellos que son absorbidos mediante transporte activo (p. ej.,
vitaminas B), que se disuelven lentamente (p. ej., griseofulvina) o que son polares
(es decir, con baja liposolubilidad; p. ej., muchos antibióticos).

Para maximizar la adherencia, los médicos deben prescribir suspensiones orales y

tabletas masticables para los niños < 8 años. En los adolescentes y los adultos, la
mayoría de los fármacos se administran por vía oral en forma de comprimidos o
cápsulas primariamente por cuestiones de comodidad, economía, estabilidad y
aceptación por parte de los pacientes. Como las formas farmacéuticas sólidas deben
disolverse para que el fármaco pueda ser absorbido, la disponibilidd del fármaco
depende de la velocidad de disolución. Cuando ésta es más lenta que la absorción,
se convierte en el factor limitante de la velocidad. Modificando la formulación (es
decir, administrando el fármaco en forma de sal, cristalizado o como hidrato) puede
alterarse la velocidad de disolución y, por lo tanto, controlarse el proceso global de
absorción.

Administración parenteral
Los fármacos que se administran IV ingresan directamente en la circulación
sistémica. Sin embargo, los que se administran por vía IM o por vía subcutánea
deben atravesar una o varias membranas biológicas para alcanzar la circulación
sistémica. Cuando se inyectan por vía IM o subcutánea fármacos proteicos con
masas moleculares > 20.000 g/mol, su desplazamiento a través de las membranas
capilares es tan lento que la mayor parte de la absorción se produce a través del
sistema linfático. En estos casos, la entrega del fármaco es lenta y a menudo
incompleta por el efecto del metabolismo del primer paso (metabolismo de un
fármaco antes de que alcance la circulación sistémica) de las enzimas proteolíticas
del sistema linfático.
La perfusión (flujo sanguíneo/gramo de tejido) afecta mucho la absorción capilar de
las moléculas pequeñas administradas por vía IM o SC. Por lo tanto, el sitio de la
inyección puede afectar la velocidad de absorción. La absorción de sales de bases o
ácidos poco solubles (p. ej., la forma parenteral de la fenitoína) administradas IM o
por vía subcutánea puede ser retardada o errática; lo mismo ocurre en los pacientes
con mala perfusión periférica (p. ej., durante la hipotensión o el shock).

Biodisponibilidad de los fármacos

Se denomina biodisponibilidad al grado y la velocidad con que una forma activa (el
fármaco o uno de sus metabolitos) accede a la circulación, y alcanza de esta manera
su lugar de acción.

La biodisponibilidad de un fármaco depende en gran medida de las propiedades de

la forma farmacéutica, que a su vez dependen en parte de su diseño y fabricación.
Las diferencias de biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo
fármaco pueden tener importancia clínica; por ello, es esencial saber si distintas
formulaciones de un fármaco son o no equivalentes.

La equivalencia química implica que dos productos farmacológicos contienen la

misma cantidad del mismo compuesto activo y cumplen con los requisitos oficiales
vigentes; sin embargo, pueden diferir en su contenido en ingredientes inactivos.
La bioequivalencia significa que dichos productos farmacológicos dan lugar a
concentraciones equivalentes del fármaco en plasma y tejidos cuando se
administran a un mismo paciente empleando las mismas dosificaciones.
La equivalencia terapéutica indica que dichos productos provocan los mismos
efectos terapéuticos y adversos cuando se administran a un mismo paciente
empleando la misma dosificación.
En principio, los productos bioequivalentes también son terapéuticamente
equivalentes. La ausencia de equivalencia terapéutica (p. ej., más efectos adversos,
menos eficacia) suele descubrirse al administrar un nuevo fármaco no equivalente
con otra formulación a un paciente en tratamiento crónico que se encontraba
estable.

En algunas ocasiones, puede existir equivalencia terapéutica a pesar de las

diferencias en la biodisponibilidad. Por ejemplo, el índice terapéutico (cociente
entre la concentración tóxica mínima y la mediana de la concentración eficaz) de la
penicilina es tan amplio que su eficacia y seguridad no suelen verse afectadas por
diferencias moderadas de la concentración plasmática debidas a diferencias en la
biodisponibilidad de los distintos preparados de penicilina. Por el contrario, en el
caso de fármacos con índices terapéuticos relativamente estrechos, las diferencias
en la biodisponibilidad pueden inducir una notable divergencia en su equivalencia
terapéutica.

Distribución del fármaco en los tejidos

Una vez que un fármaco penetra en la circulación sistémica, se distribuye entre los
tejidos corporales. Esta distribución no suele ser uniforme, debido a diferencias en
la perfusión sanguínea, la fijación a los tejidos (p. ej., debido a su contenido graso),
el pH regional y la permeabilidad de las membranas celulares.

La velocidad de acceso de un fármaco a un tejido depende de la velocidad del flujo

sanguíneo hacia dicho tejido, de la masa tisular y de los coeficientes de partición
entre la sangre y el tejido. El equilibrio de distribución (momento en que las
velocidades de entrada y de salida son iguales) entre la sangre y un tejido se alcanza
más rápidamente en las regiones más vascularizadas, excepto cuando el paso
limitante de la velocidad es la difusión a través de las membranas celulares. Una
vez que se alcanza el equilibrio, las concentraciones del fármaco en los tejidos y en
los líquidos extracelulares vienen dadas por su concentración plasmática. Al mismo
tiempo que se produce la distribución, se están llevando a cabo también los
procesos de metabolismo y excreción, por lo que se trata de un proceso dinámico y
complejo.

Una vez que un fármaco ingresa en los tejidos, la velocidad de distribución en el

líquido intersticial depende fundamentalmente de la perfusión. En los tejidos poco
perfundidos (p. ej., muscular, adiposo), la distribución es muy lenta, en especial si
el tejido presenta una alta afinidad por el fármaco.

Metabolismo de los fármacos

El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado (para una revisión,
véase [1]). Aunque los fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los
metabolitos de algunos de ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso
mayor que la de su precursor. Una sustancia inactiva o débilmente activa que da
lugar a un metabolito activo se denomina profármaco, en especial cuando ha sido
diseñada para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino.
Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis,
hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía
elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en
muchos tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad del
metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el
metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se alcancen
concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros puede ser
muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos tóxicos. La
velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos depende de
factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades
hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones
farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del
metabolismo).
En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las
reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o hidrólisis)
un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las reacciones de
fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p. ej., ácido
glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los
metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por lo
tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que
los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo
experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las
fases es una clasificación funcional, no secuencial.

Los transportadores hepáticos de fármacos están presentes en todas las células del
parénquima hepático y afectan el manejo, el metabolismo y la eliminación del
fármaco por parte del hígado (para una revisión, véase [1, 2]). Los dos tipos
principales de transportadores son los de influjo, que translocan las moléculas al
interior del hígado, y los de eflujo, que median la excreción de fármacos en la
sangre o la bilis. Los polimorfismos genéticos pueden afectar de manera variable la
expresión y la función de los transportadores hepáticos de fármacos para alterar
potencialmente la susceptibilidad del paciente a los efectos adversos de los
fármacos y a desarrollar una lesión hepática inducida por fármacos . Por ejemplo, los
portadores de ciertos genotipos de transportadores exhiben niveles sanguíneos
elevados de estatinas y son más susceptibles a la miopatía inducida por estatinas
cuando estos fármacos se usan para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Excreción de los fármacos

Los riñones son los órganos principales para la excreción de sustancias

hidrosolubles. El sistema biliar colabora también en la excreción siempre y cuando
el fármaco no sea reabsorbido a partir del tubo digestivo. En general, la
contribución del intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los pulmones a la
excreción es pequeña, excepto en el caso de la exhalación de los anestésicos
volátiles. La excreción a través de la leche materna puede afectar al lactante que es
amamantado (véase tabla Algunos fármacos contraindicados en madres durante la
lactancia ).
El metabolismo hepático a menudo incremena la polaridad de los fármacos y su
hidrosolubilidad. De esta forma, los metabolitos resultantes suelen excretarse más
fácilmente.

La mayor parte de la excreción de los fármacos se lleva a cabo mediante excreción

renal. Aproximadamente un quinto del plasma que llega a los glomérulos es filtrado
a través de los poros del endotelio glomerular, casi toda el agua y gran parte de los
electrolitos son reabsorbidos de forma pasiva y activa hacia el torrente circulatorio
en los túbulos renales. Sin embargo, los compuestos polares, entre los que se
encuentran la mayoría de los metabolitos de los fármacos, no pueden difundir de
nuevo hacia la sangre y son excretados, a no ser que existan mecanismos
específicos de transporte para su absorción (p. ej., como en el caso de la glucosa, el
ácido ascórbico o las vitaminas B). La excreción renal de fármacos  disminuye con
el envejecimiento (véase tabla Efecto del envejecimiento sobre el metabolismo y la
eliminación de los fármacos ); a los 80 años, la depuración suele encontrarse
reducida a la mitad del valor a los 30 años. La excreción renal de fármacos también
puede cambiar con diversas condiciones de salud. En pacientes críticos, la  lesión
renal puede disminuir temporalmente la excreción renal de fármacos; en cambio, la
depuración renal aumentada (por ejemplo, en pacientes críticos que pueden ser más
jóvenes y tener función renal intacta) puede aumentar la excreción renal de
fármacos, lo que resulta en concentraciones plasmáticas subterapéuticas de ciertos
fármacos, especialmente antibióticos, tanto en niños como en adultos (para una
revisión, véase [1]).
El manejo renal de los fármacos se rige por los principios del paso transmembrana.
Los que se encuentran unidos a proteínas plasmáticas permanecen en el torrente
circulatorio; el filtrado glomerular sólo contiene fármaco libre. Las formas no
ionizadas de los fármacos y de sus metabolitos tienden a ser reabsorbidas con
facilidad a partir de los líquidos tubulares.

El pH de la orina oscila entre 4,5 y 8,0, y puede afectar de manera importante la

reabsorción y la excreción de los fármacos porque el pH de la orina determina el
estado de ionización de un ácido o base débil (ver Difusión pasiva ). La
acidificación de la orina aumenta la reabsorción y disminuye la excreción de los
ácidos débiles, y por el contrario, reduce la reabsorción de las bases débiles. La
alcalinización de la orina produce el efecto inverso. En algunos casos de sobredosis,
se pueden aprovechar estas propiedades para promover la excreción de ácidos o
bases débiles; p. ej., se puede alcalinizar la orina para promover la excreción de
ácido acetilsalicílico. El grado en el que afectan los cambios en el pH urinario a la
velocidad de eliminación de un fármaco depende de la contribución de la vía renal a
su eliminación total, de la polaridad de la forma no ionizada y del grado de
ionización de la molécula.
La secreción tubular activa en el túbulo proximal interviene de manera importante
en la eliminación de muchos fármacos. Este proceso requiere aporte de energía y
puede ser bloqueado mediante inhibidores metabólicos. Cuando la concentración
del fármaco es alta, la secreción mediante este tipo de transporte tiene una
capacidad limitada (transporte máximo); cada sustancia tiene un valor de transporte
máximo característico.

Los aniones y los cationes son transportados mediante diferentes mecanismos.

Normalmente, el sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con
glicina, sulfato o ácido glucurónico. Los diferentes aniones compiten entre sí por
este mecanismo de secreción. Este fenómeno competitivo puede ser explotado
terapéuticamente; p. ej., el probenecid bloquea la secreción tubular de penicilina,
que normalmente es rápida, lo que causa concentraciones de penicilina más
elevadas y persistentes. El sistema de transporte de cationes permite la secreción
por parte de los túbulos renales de cationes o bases orgánicas (p. ej., pramipexol,
dofetilida); este proceso puede ser inhibido con cimetidina, trimetoprima,
proclorperacina, megestrol o ketoconazol.