DEFINICIÓN

Ciclo de Krebs. También denominado Ciclo Cítrico o ciclo tricarboxílico (TCA) fue

descubierto por primera vez por Hans Adolf Krebs, un bioquímico británico que
presentó este importante avance científico en 1937. Constituye una ruta metabólica, o
sea una ordenada serie de reacciones químicas que forma parte de la respiración celular
en todas las células aeróbicas. En células eucariotas se realiza en la mitocondria. En las
procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, específicamente en el Citosol.
Esta serie de reacciones representan la vía común por la que se encauza la degradación
final de los tres tipos principales de metabolitos: Glúcidos, Lípidos y Proteínas que se
divide frecuentemente en tres etapas, de las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda.
Durante su actuación se produce la mayor parte del CO2 y el agua resultante del
catabolismo de cadenas carbonadas y así mismo la mayor porción de la energía
necesaria para facilitar los procesos endergónicos vitales. Por esas circunstancias el
Ciclo Cítrico se ha codificado de turbina metabólica. Los enzimas y coenzimas
necesarios para su actuación se encuentran concentrados en las mitocondrias, junto a los
integrantes de la Cadena transportadora de electrones y de la fosforilación oxidativa con
los que colabora estrechamente.

HISTORIA
En 1920 Thumberg, Batelli y Stern descubrieron que ácidos
orgánicos como Succinato, Fumarato, Malato y Citrato, son
rápidamente oxidados, estimulando en forma catalítica el
consumo de Oxígeno y la producción de Dióxido de Carbono.
Posteriormente, descubrieron otros ácidos tricarboxílicos como
el Isocitrato y el cis-Aconitato, que tienen el mismo efecto
En 1935 Albert Szent-Görgyi propone una secuencia para la
oxidación enzimática del succinato:
Succinato  Fumarato  Malato  Oxalacetato
Además, descubre que la adición de Oxalacetato produce un
consumo de Oxígeno mucho mayor que el teóricamente
necesario.
Ese mismo año, Martius y Knoop determinan la secuencia
enzimática de oxidación de Citrato: Ilustración 1 Hans A. Krebs

Citrato  -Cetoglutarato  Succinato

En 1937 Hans Adolph Krebs descubre que en condiciones anaeróbicas, la adición de

Oxalacetato al medio provoca la acumulación de Citrato. También encuentra que la
inhibición específica de la enzima Succinato Deshidrogenasa (EC 1.3.99.1) con
Malonato, anula el efecto catalítico de todos los ácidos, con acumulación de Succinato
en forma proporcional a la cantidad añadida de ácido. También probó que, en estas
condiciones, la adición de Oxalacetato restablece el consumo de Piruvato, pero en
proporción 1 a 1 y no en forma catalítica, como descubrió Szent-Görgyi.
Con base en sus resultados, Krebs propuso el esquema general del ciclo y demostró la
existencia de todas las enzimas involucradas. Por la importancia de su contribución, el
Ciclo del Ácido Cítrico también se conoce como Ciclo de Krebs.
En 1945, Albert L. Lehninger y Eugene P. Kennedy, determinaron que el Ciclo de
Krebs se lleva a cabo en la Matriz Mitocondrial.

IMPORTANCIA
 Importancia del ciclo de Krebs como encrucijada metabólica. Formación del
acetil-coenzima-A: el complejo piruvato deshidrogenasa. Reacciones oxidativas
del ciclo. Balance energético. Naturaleza anfibólica del ciclo: conexiones con
rutas biosintéticas. Reacciones anapleróticas. Regulación del ciclo de Krebs

 El ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs, ciclo de los ácidos tricarboxílicos)
consiste en una serie de reacciones en las mitocondrias que oxidan residuos de
acetilo (en forma de acetil CoA) y reducen coenzimas que, en la reoxidación, se
forma ATP.

 El ciclo del ácido cítrico es la ruta oxidativa central de la respiración, el proceso

mediante el cual se catabolizan todos los combustibles metabólicos (hidratos de
carbono, lípidos y proteínas) en los organismos y tejidos aerobios. También
tiene una función fundamental en la gluconeogénesis, la lipogénesis y la
interconversión de aminoácidos; muchos de estos procesos ocurren en la mayor
parte de los tejidos, pero más en el hígado, por ello las repercusiones son
profundas cuando sé dañan grandes cantidades de células hepáticas como en la
hepatitis aguda, o se son reemplazadas por tejido conectivo, como en la cirrosis.

Enfermedades Mitocondriales
Son desordenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas que están en
las mitocondrias e involucradas en el metabolismo. Hay descritas unas 150 mutaciones
que acaban en enfermedades de distinto tipo. Las enfermedades mitocondriales causan
un grave daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculos esqueléticos, riñones
y del sistema endocrino y respiratorio debido a que los tejidos con mayor dependencia
del metabolismo mitocondrial son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales.
Dependiendo de cuales sean las células afectadas, los síntomas pueden incluir: pérdida
del control motor, debilidad muscular y dolor, desordenes gastrointestinales y
dificultades para tragar, retardo en el crecimiento, enfermedad cardíaca, 
Enfermedad hepática, diabetes, complicaciones respiratorias, crisis, problemas
visuales/auditivos, acidosis láctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a las
infecciones.

Causas:
La causa común entre las enfermedades, es la perdida de la capacidad metabólica por
parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. El metabolismo requiere de
reacciones químicas, y cuando no funcionan de forma adecuada, hay una crisis
energética. Dando como resultado, los productos del metabolismo incompleto, que
pueden almacenarse como veneno en el cuerpo.
 Este veneno puede interrumpir otras reacciones químicas de vital importancia para la
supervivencia celular, dificultando aún más la crisis energética. Además, estos venenos
pueden actuar como radicales libres (sustancias reactivas que por sí solas forman
compuestos dañinos con otras moléculas) causando un daño a las mitocondrias al pasar
el tiempo.
La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer
plano desmedido respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma
humano, si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular. No
obstante, este hecho no se debe a la pretensión de la naturaleza, sino que existen causas
determinadas y definidas que dan lugar a este hecho:
Todo el ADN mitocondrial es codificante, pero en el nuclear existen múltiples intrones
no codificantes de genes.
Además, menos mecanismos de reparación genética de algunas mutaciones o errores de
lectura en el núcleo.
La mitocondria es un orgánulo donde persiste una gran presencia de radicales libres.
Los dos últimos puntos hacen que la tasa de mutación llegue a ser diez veces mayor que
en el núcleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genéticas de origen
mitocondrial.
Para muchos, la enfermedad mitocondrial es una condición heredada. Un porcentaje
incierto de pacientes adquieren los síntomas debido a otros factores, incluyendo toxinas
mitocondriales. El tipo de herencia de las enfermedades mitocondriales es por herencia
materna.
CARACTERISTICAS DEL CICLO DE KREBS
 Tiene tres nombres:
 Ciclo de Krebs: en honor a su descubridor Hans Adolf Krebs

 Ciclo del ácido cítrico: por ser el citrato la primera molécula formada en las
reacciones del ciclo.

 Ciclo de los ácidos tricarboxílicos: por los tres grupos carboxílicos de los
primeros dos intermediarios (citrato e isocitrato).

 Los componentes de este ciclo se derivaron de bacterias anaerobias. Hay varias

alternativas al ciclo de Krebs, pero parece que este fue la más eficiente y, si
evolucionaron estos ciclos de manera independiente, terminaron convergiendo
en esta ruta.

 Según el tipo de célula esta se realiza en:

 Cell. Procariota: Citosol.

 Cell. Eucariota: Matriz mitocondrial.

 Es una ruta metabólica porque se compone de una serie de reacciones químicas.

 Forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas.

 A lo largo del ciclo intervienen ocho enzimas presentes en la matriz

mitocondrial.

 Es la segunda de las tres etapas que conforman la vía catabólica que oxida a los
glúcidos, grasas y proteínas.

 El acetil-CoA que se utiliza al inicio del ciclo de Krebs se genera en la primera

etapa de la vía catabólica a la que pertenece.

 La energía liberada proviene del acetil Co-A y, en forma de energía química, se

libera ATP.

 En una vuelta del ciclo se liberan dos moléculas de CO2 (provenientes del Ac-
CoA), 3 NADH, 1 FADH2 y una molécula de ATP o GTP.

 La producción final de ATP o GPT al final del ciclo es de una sola molécula,
pero esta cantidad aumenta indirectamente en la siguiente etapa.
  El NADH y FADH2 producidos en el ciclo de Krebs pasan a la tercera etapa de
la ruta metabólica donde se generará la mayor parte del ATP producido durante
la respiración celular.

 El Acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs es oxidado hasta convertirse en

dióxido de carbono (CO2).

 Se considera una vía anfibólica (catabólica y anabólica) ya que también

proporciona precursores para muchas biomoléculas y ciertos aminoácidos.

 Proporciona el agente reductor NADH (Nicotinamida adenina dinucleótido),

empleado en numerosas reacciones químicas.

 Permite el almacenamiento energético al dirigir el exceso de energía hacia la

biosíntesis de ácidos grasos

 Las enzimas del ciclo de Krebs se regulan por retroalimentación negativa. Las
enzimas catalizadoras de las primeras reacciones del ciclo se inhiben ante altas
concentraciones de ATP, produciéndose un frenado del ciclo cuando el nivel
energético de la célula es bueno.

PASOS DEL CICLO DE KREBS

Paso N°1. En el primer paso del ciclo del ácido cítrico, el acetil-CoA (2C) se une con
una molécula oxalacetato (4C), y libera el grupo CoA a la vez que forma una molécula
llamada citrato (6C).
Paso N°2. En el segundo paso, el citrato se convierte en su isómero isocitrato. En
realidad, este es un proceso de dos pasos en el que primero se retira una molécula de
agua que luego se vuelve a añadir.
Paso N°3. En el tercer paso, el isocitrato se oxida y libera una molécula de CO2, con lo
que queda el α-cetoglutarato (5C). Durante este paso el NAD+ reduce a NAD H. La
enzima que cataliza este paso, la isocitrato deshidrogenasa, es un importante regulador
de la velocidad del ciclo del ácido cítrico.
Paso N°4. Similar al tercero. En este caso, es el α-cetoglutarato que se oxida, lo que
reduce un NAD+ NADH y el proceso libera una molécula de CO2 La molécula de
cuatro carbonos resultante se une a la coenzima A y forma el inestable compuesto
succinil CoA. La enzima que cataliza este paso, α-cetoglutarato deshidrogenasa,
también es importante en la regulación del ciclo del ácido cítrico.
Paso N°5. La CoA, de la succinil-CoA se sustituye con un grupo fosfato que luego es
transferido a ADP para obtener ATP. En algunas células se utiliza el GDP guanidín
difosfato) en lugar de ADP, con lo que se obtiene GTP (guanidín trifosfato) como
producto. La molécula de cuatro carbonos producida en este paso se llama succinato.
Paso N°6. Se oxida el succinato y se forma el fumarato. En esta reacción se transfieren
dos átomos de hidrógeno (junto con sus electrones) a FAD para formar FADH2. La
enzima que realiza este paso se encuentra incrustada en la membrana interna de la
mitocondria, por lo que el FADH2 puede transferir sus electrones directamente a la
cadena de transporte de electrones.
Paso N°7. En el séptimo paso se le añade agua a la molécula de cuatro carbonos
fumarato, con lo que se convierte en otra molécula de cuatro carbonos llamada malato.
Paso N°8. En este último paso se regenera el oxalacetato (el compuesto inicial de cuatro
carbonos) mediante la oxidación del malato. En el proceso, otra molécula de NAD, se
reduce a NADH.
BALANCE ENERGÉTICO DEL CICLO DE KREBS
Por cada vuelta del ciclo de Krebs se produce
 Una molécula de ATP.
 Tres de NADH y una de FADH2. Estas moléculas, por fosforilación oxidativa,
formarán moléculas de ATP.
 Dos moléculas de CO2, que corresponden a los dos carbonos de una molécula de
acetil-CoA completamente oxidados.
A partir de una molécula de glucosa (dos vueltas de ciclo) se forman dos moléculas de
GTP, seis de NADH y dos de FADH2. El GTP transfiere su grupo fosfato al ADP,
produciendo una molécula de ATP. Aunque el ciclo de Krebs no tiene un gran
rendimiento energético en forma de ATP, sí obtiene nucleótidos reducidos de los que
obtendrá más ATP posteriormente.

Ciclo de Krebs:
Acetil-CoA + GDP + Pi + 3 NAD+ + FAD → 2 CO2 + CoA + GTP + 3 NADH + FADH2
RESUMEN Y RENDIMIENTO
El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos
tricarboxílicos) es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas,
que forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas. En células
eucariotas, se realiza en la mitocondria. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza
en el citoplasma, específicamente en el Citosol. En organismos aeróbicos, el ciclo de
Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y
aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poder reductor
y GTP). El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se
divide en tres etapas, de las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera
etapa, los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de
dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación
oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucolisis. La tercera etapa es la
fosforilación oxidativa, en el cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se
emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acoplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como
ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir catabólica y
anabólica al mismo tiempo.
 El paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y
dos CO2.
 El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para
formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
 A través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en
oxaloacetato.
 Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para
dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
  El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO 2. También consume 3
NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
 El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH
+3H+, 1 FADH2, 2CO2.
 Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 3 moléculas
de ATP (3 x 3 = 9), mientras que el FADH 2 dará lugar a 2 ATP. Por tanto, 9 + 2
+ 1 GTP = 12 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
 Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato,
que a su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada molécula de glucosa
en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total
24 ATP.
REGULACIÓN
Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa,
por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel
energético de la célula. Entre estas enzimas, se incluye el complejo del piruvato
deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a
partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos.
También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato
deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son
inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo
cuando el nivel energético de la célula es bueno. Ciclo de Krebs 4 Algunas enzimas son
también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es
elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibición competitiva por producto (por
NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros,
los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
 La regulación del ciclo de Krebs sucede principalmente a dos niveles:

 Disponibilidad de sustrato; esto se debe a que la concentración de acetil-CoA

y oxalacetato es baja en la mitocondria con relación a la enzima que los utiliza,
el citrato sintasa. El aumento de la disponibilidad de estos sustratos estimula
fuertemente la síntesis de citrato y, por consiguiente, el ciclo de Krebs. La
disponibilidad de acetil-CoA depende en gran medida de la actuación de la
piruvato deshidrogenasa, mientras que la disponibilidad de oxalacetato depende
sobre todo de la actuación de la piruvato carboxilasa, enzimas ya estudiadas en
el capítulo 12. De tal forma que estas enzimas, ajenas al ciclo de Krebs, afectan
en gran medida a la regulación del mismo al determinar el grado de utilización
del piruvato.

 Modulación de enzimas clave. Diversas enzimas clave del ciclo de Krebs

(principalmente aquellas que catalizan pasos irreversibles) están finamente
reguladas mediante efectores alostéricos. Esta regulación afecta sobre todo a la
 citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa. La
citrato sintasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa se inhiben principalmente por
succinil-CoA y NADH + H+, mientras que la isocitrato deshidrogenasa se inhibe
principalmente por ATP y NADH + H+. El NADH + H+ está presente como
regulador alostérico en todas las enzimas reguladas, de tal forma que la relación
NADH + H+/NAD+ mitocondrial, que refleja el estado energético celular del
momento, es uno de los principales controladores del ciclo de Krebs. En general,
se podría decir que, en condiciones normales, las velocidades de la glucólisis y
del ciclo de Krebs están integradas de forma que sólo se metaboliza a piruvato la
cantidad de glucosa necesaria para abastecer al ciclo, y de esta forma cubrir las
necesidades energéticas de la célula. La velocidad de la glucólisis se acopla a la
del ciclo del ácido cítrico no sólo a través de su inhibición por altos niveles de
ATP y NADH, productos del ciclo, sino también por la inhibición por citrato,
producto de la primera etapa del ciclo. Diversos compuestos exógenos pueden
bloquear el ciclo de Krebs produciendo graves daños e incluso la muerte. Uno de
esos compuestos es el arsénico, motivo por el cual es un tóxico tan potente.

EFICIENCIA
El rendimiento teórico máximo de ATP a través de la oxidación de una molécula de
glucosa en la glucólisis, ciclo del ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa es treinta y
ocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y dos ATP
por FADH2). En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH en la glucólisis, que
se produce en el citoplasma. El transporte de estos dos equivalentes en la mitocondria
consume dos equivalentes de ATP, reduciendo de este modo la producción neta de ATP
a treinta y seis. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga
de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP
sintasa/bomba de protones normalmente reduce la producción de ATP a partir de
NADH y FADH2 por debajo del rendimiento máximo teórico. Los rendimientos
observados son, por lo tanto, más cercanos a ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por
FADH2, reduciendo aún más la producción total neta de ATP a aproximadamente
treinta. La evaluación del rendimiento total de ATP con recientemente revisado
relaciones de protones a ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula
de glucosa.
BIBLIOGRAFIA
https://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_de_Krebs
https://es.slideshare.net/Regaladiux/ciclo-de-krebs-10063165
https://es.khanacademy.org/science/biology/cellular-respiration-and-fermentation/
pyruvate-oxidation-and-the-citric-acid-cycle/a/the-citric-acid-cycle
https://www.monografias.com/trabajos92/ciclo-krebs/ciclo-krebs.shtml
https://vidacelularwordpress.wordpress.com/2016/07/07/ciclo-de-krebs/
http://www.bioquimica.dogsleep.net/Teoria/archivos/Unidad62.pdf
https://ocw.unican.es/pluginfile.php/800/course/section/857/Tema%252012.%2520Ciclo
%2520de%2520Krebs.pdf
http://www3.uah.es/bioquimica/Tejedor/bioquimica_quimica/R-T14-ciclokrebs.pdf