Seminario

Tuberculosis
Keertan Dheda, Clifton E Barry tercero, Gary Maartens

Aunque la incidencia mundial de tuberculosis ha ido disminuyendo lentamente, la carga mundial de morbilidad sigue siendo Publicado En línea
sustancial (~ 9 millones de casos y ~ 1 · 5 millones de muertes en 2013), y la incidencia de tuberculosis y la resistencia a los medicamentos son 14 de septiembre de 2015

aumentando en algunas partes del mundo como África. Los modestos avances logrados hasta ahora se ven amenazados por la alta prevalencia http://dx.doi.org/10.1016/

del VIH, la pobreza mundial persistente y la aparición de formas de tuberculosis altamente resistentes a los medicamentos. La tuberculosis también es un S0140-6736 (15) 00151-8

problema importante en los trabajadores de la salud en entornos de carga baja y alta. Aunque el preventivo ideal Infección e inmunidad pulmonar Unidad, División de Neumología
El agente, una vacuna eficaz, aún falta algún tiempo, han surgido varias tecnologías de diagnóstico nuevas y dos nuevas andUCT Lung Institute
Los medicamentos antituberculosos se han autorizado después de casi 50 años sin que se hayan registrado medicamentos antituberculosos. Esfuerzos hacia ( Prof. K Dheda PhD) y división

una vacuna eficaz se ha visto frustrada por la escasa comprensión de lo que constituye la inmunidad protectora. A pesar de que de Farmacología Clínica
nuevas intervenciones e inversiones en programas de control permitirán el control, la erradicación solo será posible ( Prof GMaartens MMed), Departamento de Medicina y
mediante reducciones sustanciales de la pobreza y el hacinamiento, la voluntad política y la estabilidad, y conteniendo los co-impulsores de Instituto de Enfermedades Infecciosas

tuberculosis, como el VIH, el tabaquismo y la diabetes. y Medicina Molecular,

Facultad de ciencias de la salud

Introducción En 2013, se estimó que 1 · 1 millón de personas tenían ( CE Barry tercero), Universidad de
Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sur

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa transmisible, coinfección tuberculosis-VIH (13% del incidente mundial África; y tuberculosis
transmitida casi exclusivamente por aerosol para la tos, causó gran cantidad de casos). Aproximadamente el 80% de estos casos ocurrieron en África Sección de Investigación, Laboratorio de

por el Tuberculosis micobacteriana complejo y característico (mapa de la carga mundial de morbilidad que se muestra en el apéndice), Enfermedades Clínicas Infecciosas,
patológicamente por necrotización granulomatosa y las muertes por tuberculosis asociada al VIH representaron Instituto Nacional de Alergia y enfermedades infecciosas

Inflamación generalmente en el pulmón (~ 85% de los casos), alrededor del 25% del número total de casos de tuberculosis ( NIAID), Institutos Nacionales de
aunque casi cualquier sitio extrapulmonar puede causar la muerte. 5 En 2013, 480000 nuevos casos de multirresistencia Salud (NIH), Bethesda, MD,
involucrado. Probablemente surgió tuberculosis sobre (MDR) se estimó que había ocurrido tuberculosis ESTADOS UNIDOS ( Profesor K Dheda, CE Barry tercero,
Prof. GMaartens)
Hace 70000 años, acompañado de la migración de los modernos por todo el mundo, provocó alrededor de 210000 muertes. Seres humanos MDR fuera de África; 1 sigue siendo una plaga
mundial, la tuberculosis se notificó en aproximadamente el 3-5% de los casos nuevos Correspondencia a:
Prof Keertan Dheda, Pulmón

y sin tratamiento, tiene una mortalidad de ~ 70% en casos con baciloscopia positiva y 20,5% en casos tratados nuevamente (apéndice). 5 Varios Unidad de Infecciones e Inmunidad,

personas. 2 La tuberculosis ha matado a aproximadamente mil millones de personas existen tendencias preocupantes con la tuberculosis resistente a los medicamentos División de Neumología y

en los últimos dos siglos, 3 todavía se encuentra entre los primeros (apéndice), incluida la aparición generalizada de Instituto de Pulmón de la UCT, Departamento
diez causas de muerte en todo el mundo, resulta en una tuberculosis sustancialmente resistente a los medicamentos (XDR) 6 y resistencia de Medicina, Universidad de Cape Ciudad, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

discapacidad pulmonar crónica, y reduce la tuberculosis interna bruta más allá de XDR. 7 En 2013, 550000 casos de incidentes keertan.dheda@uct.ac.za
producto (PIB) sustancialmente en países endémicos. de tuberculosis en niños y 80000 muertes en niños. Se informaron enlaces de audio y video en el apéndice que
brindan información sobre el VIH. 5 Los niños son vulnerables y Ver En línea para el apéndice
en las condiciones de vida y los desafíos que enfrentan los pacientes subgrupo a menudo descuidado; otros aspectos del tratamiento de la tuberculosis en un
país endémico. de la tuberculosis en los niños se revisan en otra parte. 8,9
Factores de riesgo clave asociados con la tuberculosis (y la
Epidemiología de la tuberculosis magnitud del riesgo; tabla 1) 10,11 incluir pobreza y
La abrupta disminución de la carga de tuberculosis en el hacinamiento, la desnutrición, el abuso de alcohol, el VIH, el Reino Unido se produjo antes de
que se dispusiera de intervenciones como la tuberculosis, la silicosis, la insuficiencia renal crónica que necesita diálisis, la quimioterapia fibroapical,
destacando los cambios radiográficos, la diabetes, el tabaquismo, e importancia de los factores socioeconómicos (hacinamiento,

mala nutrición, etc.) en la génesis de la tuberculosis (apéndice). 4

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Aunque la incidencia mundial de tuberculosis ha disminuido lentamente

Se realizaron búsquedas en la Biblioteca Cochrane, PubMed, MEDLINE y Embase
durante los últimos 13 años (tasa de ~ 1 · 5% por año), 5
hasta el 31 de mayo de 2015 inclusive. Utilizamos los términos de búsqueda
La carga de morbilidad sigue siendo notablemente considerable. En 2013, se
"tuberculosis" o "TB" en combinación con los términos "epidemiología", "patogénesis" o
notificaron aproximadamente 9 millones de casos incidentes de tuberculosis
"diagnóstico", o "tratamiento", o "medicamentos", o "vacunas", o "pronóstico" o
(equivalente a 126 casos por 100000 habitantes). 5 con más del 60% de la carga
"prevención". Seleccionamos principalmente publicaciones en el pasado
concentrada en los 22 países de alta carga (mapa de epidemiología global que se
muestra en el apéndice). Sin embargo, la tasa de detección de casos fue sólo de
5 años, pero no excluyó las publicaciones más antiguas a las que se hace referencia con
alrededor del 64% y, de manera preocupante, se pasaron por alto alrededor de 3 ·
frecuencia y de gran prestigio. Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los
3 millones de personas con tuberculosis (no diagnosticadas o no notificadas). Por el
artículos identificados mediante esta estrategia de búsqueda y se seleccionaron los que se
contrario, la mortalidad por tuberculosis ha disminuido sustancialmente en los
consideraron relevantes. Se citan artículos de revisión y capítulos de libros para proporcionar
últimos 20 años, pasando de casi 30 por 100000 a alrededor de 16 por 100000
a los lectores más detalles y más referencias de las que este Seminario tiene espacio para.
personas en 2013. 5
Nuestra lista de referencias se modificó sobre la base de los comentarios de los revisores.

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inhalado en los alvéolos de un nuevo huésped. En algunos casos, la

Doble riesgo de desarrollar riesgo activo de progresión a tuberculosis activa
tuberculosis en aquellos con
transmisión es más alta dentro de las unidades familiares, pero los brotes en
presunta tuberculosis latente casi todos los entornos son comunes, desde las escuelas hasta las fábricas y

VIH* 20–40 50-110

el transporte público. Dos estudios 14,15 en entornos de baja incidencia utilizaron
métodos moleculares que incluían elementos genéticos repetitivos para
Silicosis 3–4 30
demostrar que una gran fracción de los casos, incluso en entornos de baja
CRF que necesita diálisis 7–50 10-25
incidencia, eran el resultado de una transmisión reciente y no de la
Inhibidores de TNFα 15 1 · 7–9 · 0
reactivación de una enfermedad latente. Estas técnicas han dado forma a
Tratamiento con glucocorticoides 2 4·9
nuestra forma de pensar sobre la transmisión de la tuberculosis, dieciséis pero
Diabetes 3 2 · 0–3 · 6
ahora están dando paso a la secuenciación del genoma completo (WGS), que
Desnutridos o con bajo peso 12 2-3
proporciona un mayor grado de confianza en las identidades de las cepas en
De fumar 2 2-3
comparación con los métodos convencionales. 17 WGS ha reabierto la cuestión
Exposición al combustible de biomasa 2 Datos insuficientes
de la reactivación frente a la transmisión reciente en entornos de baja
Consumo de alcohol 3 15
incidencia y se ha utilizado para establecer que M. tuberculosis Los clados
Sexo masculino (después de la 2 Datos escasos y discordantes
están restringidos geográficamente y coevolucionaron con los seres humanos
adolescencia) Edad Alta incidencia <4 años y 2 · 2–5 · 0 (edad joven cuando está
modernos. Esta restricción geográfica de los clados parece estar rompiendo
> 20 años infectado, es decir, ≤4 años)
con la aparición generalizada de clados que evolucionaron en Asia (ahora a
Malignidad 4-5 16 (carcinoma de cabeza y cuello)
menudo referidos como el linaje de Beijing).
1

Polimorfismos genéticos Muchos genes asociados con Los genes pueden estar asociados con riesgo

aumento del riesgo† de infección pero no de enfermedad †

Relacionados con el trasplante 15-20 20–74

inmunosupresión

EPOC 2 (en aquellos que usan Datos insuficientes

Existen grandes lagunas en nuestro conocimiento sobre la mejor manera de
corticosteroides inhalados)
reducir la transmisión, además de la obvia necesidad de mejorar la búsqueda de
Hacinamiento y pobreza Aumento del riesgo Aumento del riesgo
casos, ya que muchos casos de tuberculosis no se diagnostican. El trabajo que
Infección tuberculosa reciente (≤2 años) NA 15 · 0
utiliza las concentraciones de dióxido de carbono en el aire como sustituto de la
Cambios fbronodulares apicales en el tórax N/A 6-19
reinhalación ha sugerido un método práctico para medir el riesgo de transmisión en
radiografía
diferentes entornos 18 y volvió a hacer hincapié en el papel fundamental de la
La tabla con referencias completas está disponible en el apéndice. CRF = insuficiencia renal crónica. EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica. * Incidencia de ventilación en la reducción del riesgo. Los datos epidemiológicos sugieren que
tuberculosis cinco veces mayor incluso en personas coinfectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral. 10
algunas cepas podrían transmitirse más fácilmente que otras, pero los mecanismos
† Genes específicos descritos en las revisiones mencionadas en el apéndice. Adaptado de Lawn y colegas, 11 con permiso de LippincottWilliams &
Wilkins. moleculares que sustentan estas observaciones no están claros. Los factores del
huésped pueden tener un papel en la transmisión, pero los pacientes con VIH
Tabla 1: Factores de riesgo asociados a la tuberculosis

terapia inmunosupresora. Sin embargo, el riesgo atribuible, no parece ser ni más ni menos capaz de lo que varía según la carga global de
la tuberculosis transmisora asociada. 19
factor de riesgo, se ha estimado de la siguiente manera: VIH (11%), tabaquismo (15 · 8%), diabetes (7 · 5%), abuso de alcohol (9 ·

8%), Resultados después de la infección

desnutrición (26,9%) y contaminación del aire interior (22,2%). 12 Exposición a M. tuberculosis con poca frecuencia conduce a
Estos datos tienen implicaciones obvias para la enfermedad sintomática de salud pública. Así, aunque la estadística que interviene y destaca la necesidad
de integración de un tercio de la población mundial está infectada con servicios de salud para transmisibles y no transmisibles M. tuberculosis suena
alarmante, solo alrededor del 12% de las enfermedades. Los estudios de modelos, a pesar de que estos individuos inmuno-sensibilizados realmente
desarrollan limitaciones, sugieren que la eliminación de la tuberculosis es una enfermedad. 20 El desarrollo de la enfermedad es una función de lo que
probablemente solo se pueda lograr para 2050 si la inmunocompetencia terapéutica y del huésped; Las personas con VIH, para las intervenciones de
diagnóstico (detección temprana de casos y alto ejemplo, tienen mayor riesgo de progresión a tasas de curación activa) se combinan con estrategias
preventivas de enfermedades. Sin embargo, el desarrollo de la enfermedad también es un reflejo de la estrategia evolutiva de las vacunas y el tratamiento
del reservorio de tuberculosis latente. M. tuberculosis

en 2 mil millones de personas en alta y baja carga como patógeno, que durante la existencia humana tiene entornos). 13 La Estrategia para poner fin a la tuberculosis,
respaldada por la OMS, describe las necesidades para garantizar la transmisión al siguiente hospedador. estrategia mundial y metas para la prevención de la tuberculosis, M.
tuberculosis tiene que realizar un delicado acto de equilibrio: cuidado y control después de 2015 (apéndice).
causar suficiente enfermedad para asegurar la transmisión, pero no tanto que los
pacientes mueran rápidamente, llevándose consigo la progenie del patógeno. La
Patogenia de la tuberculosis solución a esta ecuación en poblaciones humanas modernas, principalmente
Transmisión urbanas de alta densidad
La transmisión de la tuberculosis ocurre cuando el organismo puede ser muy diferente que en la histórica baja densidad es aerosolizado por la tos de
un paciente infectado y poblaciones humanas de cazadores-recolectores, que podrían ser

2 www.thelancet.com Publicado en línea el 14 de septiembre de 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00151-8

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UNA si C re

IGRA / TST
+ + + +

Tuberculosis latente Tuberculosis activa

Figura 1: Resultados de la infección con Tuberculosis micobacteriana

Mtuberculosis la infección tiene resultados variables en diferentes hospedadores. El individuo (A) ha estado expuesto pero, a través de una función inmune innata o adaptativa, ha eliminado completamente los bacilos invasores. Las
pruebas de inmunodiagnóstico pueden ser positivas o negativas en estas personas. Este individuo fue positivo en el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA), pero no tiene riesgo de recaída de la enfermedad, y este resultado

ocurre en aproximadamente el 90% de los individuos infectados. Especulamos que dichos individuos tienen inmunidad esterilizante sin organismos viables en sus tejidos. Células infectadas que contienen vivas Mtuberculosis las

bacterias también pueden migrar a los ganglios linfáticos de drenaje (B; marcado con una flecha); en primates no humanos 23 y seres humanos, 26 esto a menudo puede ir acompañado de lesiones parenquimatosas muy pequeñas o

infiltrados que no son visibles en la radiografía de tórax pero que pueden ser visibles en la TC de tórax. La infección ha progresado (C), pero la enfermedad es bastante mínima, restringida al lóbulo inferior derecho. Los individuos con

una enfermedad menor pueden presentar síntomas variables o estar asintomáticos y este estado se ha denominado enfermedad subclínica; Los primates no humanos pueden mostrar de manera similar bacilos acidorresistentes en los

aspirados gástricos, pero parecen clínicamente sanos y se denominan percoladores. Un individuo tiene enfermedad consolidada extensa en los segmentos apical y posterior derecho y en el lóbulo inferior (D). Algunas personas tienen

tuberculosis activa recurrente, pero los mecanismos subyacentes a esta susceptibilidad no están claros. Las pruebas de inmunodiagnóstico en cualquier etapa de la enfermedad pueden ser negativas porque tanto la prueba cutánea de

tuberculina (TST) como la IGRA tienen una sensibilidad subóptima para el diagnóstico de tuberculosis latente y activa. Incluso para la tuberculosis activa, la sensibilidad de TST e IGRA es de alrededor del 80%.

re fl ejado en clados de cepas de reciente aparición. 21 Porque Inmunopatogenia

Esta situación en evolución, dogmas históricos sobre la Después de la inhalación, las bacterias son absorbidas por el ciclo de vida residente de M. tuberculosis
Los macrófagos están en constante revisión. Después de una serie de interacciones complejas y revisadas.
el anfitrión, incluido un retraso en el inicio de la inmunidad adaptativa,
Los resultados de los estudios en primates no humanos, que son más macrófagos son reclutados en el sitio, huéspedes naturales específicos de M.
tuberculosis, han mostrado que varias células T clave comienzan a acumularse, y un granuloma se forma características de lo que antes nos habríamos
referido como (apéndice). Aunque generalmente se cree que los granulomas son una infección de tuberculosis latente. 22 Al igual que en los seres humanos,
sea protector, los estudios en peces cebra infectados tienen infección de macacos cynomolgus que sólo ocasionalmente destacan la naturaleza dinámica de
estos celulares procede directamente a la infección sintomática en una fracción de lesiones granulomatosas y sugieren que el granuloma de los animales; el
resto controla la infección y, además, funciona como un nicho protector que permite una extensión variable. 23 Los animales infectados, asintomáticos
replicación bacteriana. 29 El destino de los granulomas individuales, parece ser clínicamente idéntico al de los seres humanos, incluso en una persona, parece
depender de factores locales. Si ocurre una tuberculosis latente, incluso mostrando una fuerte inflamación local, la propensión del granuloma a la reactivación
de la enfermedad cuando se trata con comienza a formar un área centralizada de necrosis que puede ser anti-TNF. 24 La necropsia de primates no humanos
que finalmente se licúan, proporcionando una rica fuente de tuberculosis latente infecciosa, muestra una sorprendente variedad de enfermedades,
organismos para la transmisión. El rango local y dinámico que va desde la infección subclínica que presenta la naturaleza activa del resultado de la infección
en lesiones individuales con replicación bacteriana, hasta granulomas estériles granulomas se ha demostrado mediante estudios de PET-CT seriados o
ganglios linfáticos infectados en animales individuales. 25 En pacientes con tuberculosis activa que no hubo variabilidad de la extensión de la enfermedad en
estos animales que respondieron a la terapia. 30 La inmunología celular de la causa de un replanteamiento sustancial de lo que podría constituir la respuesta
del huésped a la infección por tuberculosis ha sido revisada y conducida a una infección tuberculosa latente en seres humanos. 31 Sin embargo, la escasa
comprensión de la naturaleza del concepto de que la infección latente podría ser en realidad una inmunidad protectora contra la tuberculosis se puso de
relieve por la variedad de formas subclínicas de la enfermedad (figura 1). 26,27 Al fracaso de un gran ensayo de vacunas de fase 3. 32 Es necesario comprender
identificar el subconjunto de pacientes con tuberculosis latente de por qué la mayoría de las personas nunca desarrollan la enfermedad. Infección que tienen
un alto riesgo de progresión y diana Se ha renovado el interés en el estudio del 10-20% del tratamiento profiláctico para este pequeño grupo de pacientes, las
personas que están altamente expuestas pero que nunca se desarrollan podrían finalmente ser posibles. 28

sensibilización inmunológica. 33 Finalmente, estudios de desafío humano

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con Bacille-Calmette-Guérin (BCG) podría proporcionar microscopía (LED) (apéndice), respaldada y recomendada información adicional sobre
estas preguntas. 34 Aspectos clave de la OMS, tiene varias ventajas operativas y de costo. 56

sobre la patogenia de la tuberculosis farmacorresistente se subraya en el apéndice la microscopía de frotis automatizada de alto rendimiento.
investigación.
Cultivo líquido automatizado (límite de detección de ~ 10 organismos por
Diagnóstico ml) 57 es ampliamente considerada como la prueba de confirmación de
Diagnóstico de tuberculosis latente referencia para el diagnóstico y es más
Las pruebas disponibles comercialmente que se utilizan para diagnosticar latentes sensibles y rápidas, pero más costosas y propensas a la tuberculosis, y las
lecturas relevantes, se describen en la contaminación que los medios sólidos. 58 El apéndice de oro tradicional. En entornos de baja carga, las directrices tienen pocos
estándares para las pruebas de susceptibilidad a fármacos fenotípicos, el acuerdo sobre qué pruebas de inmunodiagnóstico utilizar en proporción al método de agar
sólido (umbral del 1%), está siendo el contacto cercano de los casos índice, en inmunodeprimidos reemplazado por estandarizado. métodos como MGIT 960
personas, y en algunos inmigrantes recientes a baja incidencia (BD). Los métodos internos incluyen entornos de observación microscópica. 35 Generalmente, en
entornos de baja incidencia, las pautas de susceptibilidad a los medicamentos, el ensayo de nitrato reductasa (NRA) y abogan por la exclusión de la tuberculosis
activa y luego los ensayos de indicador redox colorimétrico (CRI). 59 La elección de la quimioprofilaxis recomendada sobre la base de los resultados del método óptimo
depende del contexto y los recursos. pruebas de inmunodiagnóstico (ya sea prueba cutánea de tuberculina [PT])

Las pruebas con fi rmatorias disponibles comercialmente incluyen

o ensayo de liberación de interferón gamma [IGRA], como se propugna en varias pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT), algunas de las pautas de la
OMS, o TST seguida de IGRA) en las que se incluyen pruebas de resistencia a los medicamentos (apéndice). en conjunto con la estratificación del riesgo (por
ejemplo, la infecciosidad de las muestras de esputo se puede evaluar directamente con el caso índice o la edad del contacto). 36–38 Inmune - Gene Xpert MTB / RIF
respaldado por la OMS 60 y Hain
condiciones comprometedoras, incluida la coinfección por VIH, ensayos MTBDRplus. 61,62 El ensayo Xpert funciona bien para reducir la
sensibilidad de TST e IGRA 39 y reduce a los pacientes con sospecha de tuberculosis pulmonar y cuto ff para una PT positiva (5 mm en lugar
de 10 mm para formas específicas de induración de tuberculosis extrapulmonar). El reemplazo de TST por IGRA no es (meningitis en
personas con VIH 63 y linfadenitis, pero se recomienda en entornos de incidencia media a alta. 38
no tuberculosis pleural, pericárdica o abdominal). 60,64
La sensibilidad de Xpert fue de alrededor del 89% en baciloscopia positiva y
Diagnóstico de tuberculosis activa alrededor del 67% en baciloscopia pulmonar negativa.
La capacidad de diagnóstico global es baja y la detección de casos de tuberculosis, sesenta y cinco con alta especificidad, y el nivel de tasa es subóptimo (64% en 2013). 5 La
expansión de la detección activa en el esputo es de alrededor de 150 microorganismos por ml. 66

en lugar de ser pasivo, se necesita la búsqueda de casos para cerrar el ensayo. El ensayo Xpert podría realizarse de manera factible mediante una brecha de detección mínima.
Diagnóstico de tuberculosis latente, trabajadores sanitarios óptimamente capacitados en establecimientos periféricos. 67

Enfoques pasivos de búsqueda de casos, grupos a los que se dirigirá Xpert es rentable en entornos endémicos 68 y permite la búsqueda activa de casos y el efecto
sobre la mortalidad y el diagnóstico rápido de la tuberculosis resistente a la rifampicina (por lo tanto, la carga de la enfermedad se describe en el panel 1. 39–53 Una
comunidad (que puede afectar a la transmisión). Sin embargo, Xpert está basado, es de bajo costo, sensible, fácil de usar, de alto rendimiento, no puede detectar la
tuberculosis mono-resistente a la isoniazida, y la prueba de detección (triaging) en el lugar de atención el mismo día puede dar un resultado positivo después La
finalización de la tuberculosis es claramente necesaria. 40 Tales pruebas deben tratar, 69 y no se puede utilizar para el seguimiento del tratamiento. tienen una alta
sensibilidad y valores predictivos negativos, y los ensayos controlados no han podido mostrar reducciones en las pruebas de descarte. Por el contrario, la
morbilidad de reglas más específicas, 67 mortalidad, 70,71 o carga de tuberculosis. 67,70,71 En las pruebas, que incluyen la detección de poblaciones con resistencia a los
medicamentos con una prevalencia de tuberculosis MDR menor (figura 2), se podría realizar en centros de atención de salud centralizados que el 10%, el valor
predictivo positivo de rifampicina (p. Ej., Centros de microscopía y hospitales de distrito) . En particular, es probable que la resistencia sea inferior al 85%, y es
aconsejable que alrededor del 15% de la carga de tuberculosis se confirme con la prueba con un método alternativo. 72 También se necesita la tuberculosis
extrapulmonar (40-50% en la decisión de contexto de si continuar la tuberculosis MDR de la coinfección por VIH) y un tratamiento no orientado al esputo cuando los
resultados de susceptibilidad al fármaco son una estrategia diagnóstica discordante (panel 1). Por lo tanto, idealmente es un desafío debido a la heterorresistencia
(se necesita la presencia de una prueba en el lugar de atención sin esputo que se pueda usar para una población más grande de pacientes totalmente susceptibles
para diagnosticar todas las formas de tuberculosis.

micobacterias, subpoblaciones con menor susceptibilidad)

A pesar de la sensibilidad subóptima (~ 50%; límite de detección y puede estar guiado por rpoB secuenciación genética y de ~ 10⁴ organismos por ml), la
microscopía de frotis son las características clínicas (p. ej., presencia de factores de riesgo para la atención estándar en la mayoría de los entornos de alta carga.
Para tuberculosis MDR).
minimizar el abandono del paciente, a costa de una insignificante Varias tecnologías NAAT de próxima generación están en
Se recomienda una disminución en el rendimiento diagnóstico, microscopía en el mismo día, etapas avanzadas de desarrollo (apéndice), incluyendo (dos muestras
recolectadas en la misma visita). 54
Cartuchos Xpert con tecnología alternativa capaces de
La centrifugación de muestras y la microscopía de fluorescencia detectan la resistencia a los fármacos de segunda línea. El fármaco genotípico mejora la sensibilidad en

aproximadamente un 10%. 55 Las pruebas de resistencia a diodos emisores de luz, incluso a medicamentos de segunda línea, podrían

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Panel 1: Diagnóstico de tuberculosis latente y activa

Diagnóstico de tuberculosis latente Estrategia activa de búsqueda de casos

• El diagnóstico de tuberculosis latente no se puede hacer con certeza y la carga
de micobacterias en personas con presunta tuberculosis latente no es medible
• La probabilidad de tuberculosis latente se infiere indirectamente a través de la cuantificación
del efecto memoria de la respuesta de las células T en la piel (prueba cutánea de
tuberculina [TST] y pruebas cutáneas específicas de RD-1, como C-TB) 39,40 o la sangre
(ensayos de liberación de interferón gamma [IGRA], QuantiferonGold In-Tube y Plus y
TSPOT-TB; apéndice)
• Se recomienda la detección selectiva de grupos de alto riesgo (contactos cercanos, personas
con VIH, prisioneros, mineros [especialmente mineros expuestos a sílice], personas con
lesiones radiográficas de tórax fibróticas sin tratar, personas en entornos de alta
prevalencia [> 1% de prevalencia de tuberculosis], personas que buscan atención médica
pasivamente y personas en albergues, barrios marginales y barrios marginales, donde
predominan varios factores de riesgo) 49
• La OMS describe en detalle el valor predictivo de los diferentes algoritmos de
detección. 49

• Las células T de memoria detectables pueden significar tuberculosis activa,
tuberculosis previa, exposición reciente o remota, tuberculosis latente o exposición
a micobacterias ambientales específicas; 41 por lo tanto, ni los IGRA ni la TST
pueden distinguir la tuberculosis latente de la activa
• Los resultados de los estudios de modelado sugieren que los diagnósticos mejorados en el
lugar de atención podrían tener efectos transformadores solo si se utilizan en el contexto
de la detección selectiva y la búsqueda activa de casos. 51

• Sobre la base de tres revisiones sistemáticas, solo la evidencia limitada o de baja

calidad sugiere que la búsqueda activa de casos basada en el frotis de baciloscopia
• Los resultados de los ensayos controlados aleatorios sugieren que el tratamiento de
personas con TST positivo reduce el riesgo a corto plazo de desarrollar tuberculosis detecta enfermedades más tempranas y menos graves, y afecta la carga o los
en aproximadamente un 70%. 42 resultados de la enfermedad 49

• Las medidas de rendimiento sustitutivas sugieren que la sensibilidad de IGRA en la • Se necesitan con urgencia métodos y enfoques mejorados para la búsqueda activa de
tuberculosis activa es de alrededor del 80%, 43 especificación es mejor que inTST casos para minimizar la transmisión y aumentar la detección.
(especialmente cuando

Bacille-Calmette-Guérin se administra después del nacimiento), 44 La reversión de

Limitaciones de la recolección de muestras
IGRA ocurre espontáneamente en un número sustancial de casos, 45,46 y el valor
• Una estrategia basada en esputo expectorado espontáneamente es inadecuada en
predictivo a corto plazo para la tuberculosis activa es pobre (~ 1–2%) para IGRA y
aproximadamente un tercio de los casos de tuberculosis (más inadecuada en niños y
TST 47,48
coinfección por VIH) debido a varios factores (p. Ej., Casos de tuberculosis
• Una prioridad de investigación es identificar qué pacientes con tuberculosis latente extrapulmonar [~ 15%], muestras de esputo de mala calidad, volúmenes de esputo
tienen un alto riesgo de progresión a tuberculosis activa
subóptimos, concentraciones de bacilos por debajo del umbral de detección de la
prueba o incapacidad para obtener esputo [~ 10% de los casos])

Diagnóstico de tuberculosis activa

Estrategia pasiva de búsqueda de casos

• La búsqueda pasiva de casos (pruebas desencadenadas por síntomas en personas que se • Pueden ser necesarias técnicas de muestreo alternativas
presentan en centros de salud) no detecta entre el 40% y el 50% de la carga total 49
(p. ej., inducción de esputo, broncoscopia, aspiración gástrica y aspiración o

biopsia de órganos específicos)

• Los algoritmos de prueba óptimos son específicos del contexto (dependen de la prevalencia de • La motivación y la instrucción de los trabajadores de la salud sobre cómo obtener una muestra
la tuberculosis, el VIH y la prevalencia de la tuberculosis multirresistente, la disponibilidad, de esputo adecuada es fundamental. 52 y es el primer paso preferido en personas con
los umbrales de costo-efectividad y el acceso a los métodos y la capacidad de diagnóstico). 49,50 tuberculosis con escasez de esputo o baciloscopia negativa 53

realizarse con el Hain MTBDR sl ensayo (con aislamientos o esputo Enfoques novedosos alternativos para el diagnóstico (figura 2)
con frotis positivo), 73 basados en matrices que necesitan validación incluyen la detección de orgánicos volátiles

métodos, o compuestos de genoma completo dirigidos o de próxima generación en el aliento y el sudor, 79 secuenciación fluorescente dirigida. La viabilidad y el
efecto de las sondas basadas en enzimas específicas de tuberculosis marcadas de detección rápida, 40

de la farmacorresistencia con secuenciación del genoma 74 necesita firmas transcriptómicas del huésped basadas en sangre, 80,81 y
validación prospectiva. diagnóstico de radiografía de tórax asistido por computadora. 40 Observación-

La determinación de lipoarabinomanano en orina (LAM) es digno de mención, las pruebas de inmunodiagnóstico con el ensayo de flujo lateral de anticuerpos de cuidado
basado en suero (apéndice) es una prueba útil de bajo costo y la detección de antígenos todavía se usa en países endémicos, prueba reglamentaria en personas con VIH con
un recuento de células CD4 de a pesar de su mala precisión probada y menos de 200 células por μL de la OMS, especialmente en aquellos que tienen recomendaciones en
contra de su uso. 82,83

esputo escaso o frotis negativo. 75,76 La sensibilidad aumenta con la disminución del recuento de células CD4. 77 Si la orina LAM Presentación
clínica de la tuberculosis
El ensayo puede afectar la mortalidad en entornos donde el VIH es endémico. La presentación clínica de la tuberculosis no ha sido clara. Varias otras proteínas
y ácidos nucleicos candidatos revisados en detalle en otra parte. Las manifestaciones clínicas dianas antigénicas se han identificado en la orina. 78

de la tuberculosis son proteicos porque cualquier órgano puede ser

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Desarrollo temprano Desarrollo tardío o completo En camino a la evaluación de la OMS

Detección molecular o DST

• NewTruArray MDR-TB (Akkoni) • TRC RapidMTB (Tosoh) • GenoTYPE MTBDRsl (Hain)

• COBASTaqManMTB + DST (Roche) • VereMTB (Laboratorios Veredus) • LiPAMDR-TB (Nipro)
• Hydra 1K (Insilixa) • LiPA pirazinamida (Nipro) • REBAMTB-Rifa (YD Diagnostics)
• MycobacteriumReal-time MDR (CapitalBio) • Fluorotipo MTBDR (Hain)
• MTB Detect (Great Basin Scienti fi c) • TBMDx (Abbott)
Ensayos de alta complejidad

• Aries (Luminex) • Meltpro (Zeesan)

• PNAClamp (Panagene) • RT PCR para micobacterias (CapitalBio)

• AccuPower TB y MDR (Bioneer) • REBAMTB-XDR (Diagnóstico YD)

• EasyNATTB (Ustar)
• BDMax (BD)

Detección basada en cultivo o DST

• BNPMiddlebrook (NanoLogix) • MYCOTB sensible a TREK (Trek)

DST colorimétrico rápido

Detección molecular o DST

• Xtend XDR (cefeida) • Genedrive MTB / RIF (Epistem) • TB LAMP (Eiken)

• Alere Q (Alere) • Truelab / Truenat MTB (Molbio)
• Enigma ML (Diagnóstico de Enigma) • Plataforma Xpert Ultra / Omni (Cepheid)
• Q-POC (QuantuMDx)
• EOSCAPE (Wave80)
• Sistema TBDx (KGI)
• X1 (Xagenic)
• Detección de MTB (Tangen Biosciences)
• TB POC (Qiagen)
• Savanna (NWGHF / Quidel)

Detección de respuesta celular / progresión latente y latente a activa

• T-TrackTB (Lophius) • QuantiFERON-TB PLUS (Qiagen)

Ensayos de complejidad moderada

• TAM-TB (LMU / Alere) • Diaskin (Generium)

• Prueba cutánea ESAT-6 / CFP-10 (SSI)

Detección de biomarcadores de respiración

• BreathLink (Menssana)
• Prototipo de analizador de respiración (Next Dimensions Tech)

• Alcoholímetro de TB (sistemas de biosensores rápidos)

• Aeonose (The eNose Company)

• Instrumento de análisis de la respiración (Metabolomx)

Detección de imágenes y microscopía automatizada

• TBDx (Ciencias Visuales Aplicadas) • Microimager (BD)

• Microscopía fluorescente (ID-FISHTech.) • CAD4TB (Delft Imaging Systems)
• Detector automático de TB (Fluorobot)
• Cellscope (UCSF)

Detección de antígenos, anticuerpos y biomarcadores

Ensayos de baja complejidad

• LAM en esputo (diagnóstico estándar) • Alere DetermineTB-LAM en orina (Alere)

• IRISA-TB: líquido pleural, pericárdico o ascítico (AntrumBiotech)

Detección enzimática o DST

• Reportero de β-lactamasa (Global BioDiagnostics)

Figura 2: Resumen de pruebas diagnósticas en diversas fases de desarrollo.

Las fases de desarrollo incluyen la etapa inicial del prototipo, bloqueada en la fase de diseño, disponible comercialmente y en el camino hacia la evaluación de la OMS. Los fármacos se clasifican según la complejidad del ensayo.

DST = prueba de susceptibilidad a fármacos. MDR = multirresistente. TB = tuberculosis. MTB = Tuberculosis micobacteriana. XDR = extensamente resistente a los medicamentos. Coproducido con la Foundation for Innovative

NewDiagnostics (FIND).

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involucrado. Los síntomas clásicos de la fiebre, la noche empapada de terapia, un fenómeno denominado adaptación hepática. los sudores y la pérdida de peso,
acompañados de síntomas de médicos sin experiencia que podrían interrumpir de manera inapropiada los órganos afectados, son pistas importantes sobre la
presencia o el cambio de terapia en pacientes con adaptación hepática. tuberculosis. Varias presentaciones clínicas de la tuberculosis No se describen en el
apéndice la monitorización de rutina de las pruebas de función hepática.
recomendado, incluso en países de ingresos altos, 92 a menos que el paciente
tenga un alto riesgo de hepatotoxicidad (p. ej., abuso de alcohol, hepatitis viral
Tratamiento de la tuberculosis crónica o embarazo). Los fármacos potencialmente hepatotóxicos deben
Tuberculosis sensible a fármacos retirarse si el cuadro clínico
La base de pruebas para el régimen recomendado para la hepatitis se produce, y se añaden dos fármacos de segunda línea a la tuberculosis sensible a
fármacos (isoniazida y rifampicina para el etambutol. Cuando la hepatitis se estabilice, vuelva a desafiar con 6 meses, junto con pirazinamida y etambutol,
rifampicina e isoniazida. , y posiblemente también durante los primeros 2 meses) se estableció hace cuatro décadas, debe considerarse la pirazinamida.
Resultados de tres, pero el régimen es muy eficaz. Aunque los llamados regímenes de repetición breve no difirieron de manera significativa, y el principal
inconveniente del curso es la duración de los regímenes tuvieron éxito en aproximadamente el 90% de los participantes en la terapia. La proporción de
pacientes que abandonaron la terapia en un ensayo controlado aleatorio. 93 Nuestra preferencia es usar un aumento lineal después de 4 semanas y varió
entre el 7% del régimen de re-desafío de la American Thoracic Society 92

y 53 · 6% en una revisión sistemática. 84 porque es bastante simple.

Los programas de control de la tuberculosis implementaron ampliamente la terapia de observación directa (DOT)
como Corticosteroides adyuvantes
La estrategia para mejorar la adherencia y reducir el incumplimiento sin corticosteroides adyuvantes reduce la inflamación y hay pruebas sólidas de que fue
eficaz. DOT basado en la clínica, mejora los resultados en algunas formas de tuberculosis. que se practica ampliamente, aumenta sustancialmente los costos de
los corticosteroides, reduce la muerte y los residuos neurológicos tanto de los proveedores como de los pacientes, 85 y es un déficit paternalista en la meningitis
tuberculosa. 94 Un metaanálisis 95 del método de apoyo a la adherencia. Los defensores del DOT argumentan en los ensayos en la era de la rifampicina en todas las
formas de tuberculosis que es “el único medio actualmente documentado” para asegurar un beneficio de mortalidad reportado para los corticosteroides en la
curación de los pacientes y limitar la aparición de resistencia a los medicamentos. 86 Sin embargo, con meningitis tuberculosa y pericarditis, pero no en un
metanálisis que compara los resultados de DOT con aquellos con tuberculosis pulmonar. Sin embargo, ninguna terapia autoadministrada informó que no hubo
diferencias en la curación, se informó un beneficio en la mortalidad para los corticosteroides en recaída o resistencia a los medicamentos adquirida, pero el DOT
disminuyó la proporción de pacientes con pericarditis tuberculosa en el IMPI grande la proporción de pacientes que abandonaron la terapia. 87 OMS sin juicio, 96 que
se publicó después del metanálisis. ya recomienda DOT universal y alienta a Los participantes asignados al azar a corticosteroides en el enfoque flexible de IMPI
para la supervisión del tratamiento en el ensayo tenían un riesgo tres veces mayor de desarrollar cánceres, centros de atención médica, el lugar de trabajo o la
comunidad, que en su mayoría estaban asociados al VIH —Un importante con la excepción de poblaciones seleccionadas (p. Ej., Recordatorio inyectable de los
peligros de los corticosteroides en pacientes consumidores de drogas o prisioneros) para quienes el DOT todavía está inmunodeprimido. Actualmente
recomendado. 88

la evidencia es insuficiente para apoyar el uso de adyuvantes

En entornos de recursos limitados, la terapia se controla con corticosteroides en cualquier forma de tuberculosis en pacientes con
baciloscopia pulmonar positiva con VIH.
tuberculosis por repetición del frotis de esputo a los 2 meses y 5 meses. El éxito del tratamiento
se define por Coinfección por VIH
finalización de la terapia con esputo de seguimiento negativo Los pacientes con tuberculosis asociada al VIH tienen un frotis. El tiempo medio hasta la
conversión del cultivo de esputo aumentó la tasa de recurrencia, que resulta de la reinfección en la tuberculosis pulmonar con frotis de esputo positivo en lugar
de recaída. 97 Si la terapia de ciclo corto de 4 a 6 semanas, pero es más prolongada en pacientes africanos después de la tuberculosis, es más tóxica en
pacientes con VIH que el ajuste por factores de confusión. 89 Se desconoce el menor observado en aquellos sin VIH. 98 Asignación de concentraciones de
rifampicina de causalidad en pacientes africanos, 90 cuál de los eventos adversos a medicamentos individuales es difícil en los pacientes se ha relacionado con
la alta frecuencia de alelos de a con VIH porque a menudo tienen comorbilidades y toman el polimorfismo como el SLCO1B1 gene, 91 podría explicar la lentitud
de muchos medicamentos concomitantes. tiempos de conversión de la cultura.

La rifampicina induce fuertemente a muchos fármacos metabolizadores

La terapia de corta duración generalmente se tolera bien. Las enzimas y transportadores. Las concentraciones de muchas reacciones adversas medicamentosas
más graves son las drogas antirretrovirales hepáticas inducidas por medicamentos que se reducen por una lesión coadministrada, que puede ser causada por
rifampicina, isoniazida o rifampicina, lo que requiere mayores dosis de antirretrovirales pirazinamida. La incidencia informada de cambios inducidos por fármacos o de
rifampicina a rifabutina, 99 que es una lesión hepática varía del 5% al 33%, 92 pero la mayoría de los estudios son inductores débiles. incluyen una gran proporción de
pacientes con asintomáticos
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI)
elevación de transaminasas. La elevación transitoria de es una respuesta inmunopatológica a subclínicas o transaminasas ocurre comúnmente en las
primeras semanas de tuberculosis tratada, por lo general se presenta alrededor de 2 semanas.

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Panel 2: Manejo médico y quirúrgico de perfiles de resistencia específicos a fármacos

Tuberculosis monorresistente a isoniazida XDR tuberculosis y resistencia más allá de la XDR tuberculosis

• Trate durante 6 meses con rifampicina, pirazinamida y • Los regímenes deben basarse en los patrones predominantes de fármacos

etambutol, 107–109 o durante 9 meses con rifampicina y resistencia y en principios similares a los descritos para
rifampicina en la fase intensiva de 2 meses y rifampicina MDR tuberculosis (es probable que el uso de cuatro o más medicamentos

y etambutol en la fase de continuación 36 eficaz)

• Eventos adversos como insuficiencia renal, hipopotasemia,
Tuberculosis multirresistente (MDR)
hipomagnesemia y pérdida de audición se asocian con
• Lo ideal es utilizar al menos cuatro medicamentos para los que la cepa haya demostrado
capreomicina 116
o susceptibilidad probable (medicamentos previamente tomados durante 3 meses
• Puede ocurrir una susceptibilidad diferencial a las fluoroquinolonas; 117
o más generalmente se evitan; excluye pirazinamida y
clofazamina, linezolid e isoniazida en dosis altas (guiado por
etambutol) 110
pruebas genotípicas) podría ser útil para optimizar la
• Utilice una columna vertebral de una fl uoroquinolona de última generación
régimen 118
(p. ej., moxi fl oxacina o levo fl oxacina), más un fármaco inyectable
• Otro grupo 4 (fármacos bacteriostáticos orales de segunda línea) y
(amikacina, kanamicina o capreomicina) 110
fármacos del grupo 5 (fármacos con eficacia o función poco claras
• Agregue
grupo 4 cualquier medicamento de primera línea y medicamentos adicionales del
tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente) 6 se utilizan a menudo, pero
(p. ej., cicloserina, terizidona, etionamida o protionamida)
su efectividad es incierta
al que el aislado es susceptible
• Los medicamentos inyectables se utilizan generalmente durante 6 a 8 meses y Manejo quirúrgico de la tuberculosis MDR y XDR
Se recomiendan 21-24 meses de tratamiento 110 • Los candidatos para la cirugía incluyen pacientes con
• Las oxazolidinonas (linezolid) se pueden utilizar para un efecto enfermedad (o enfermedad apical bilateral en casos seleccionados) con

régimen de MDR resistente a las fluoroquinolonas (y ampliamente función pulmonar adecuada que no han respondido al médico
tuberculosis resistente a fármacos [XDR]), pero monitorizando la toxicidad tratamiento 119

(neuropatía y depresión de la médula ósea) es necesaria 111-113 • La intervención quirúrgica podría ser apropiada en pacientes en

• Se puede agregar bedaqualine o delaminid al régimen si alto riesgo de recaída o fracaso del tratamiento a pesar de la respuesta a

la toxicidad o la resistencia de alto grado excluye un régimen terapia (p. ej., tuberculosis XDR o resistencia más allá de XDR

que contienen cuatro o más fármacos que probablemente sean efectivos (ambos tuberculosis) 119
los fármacos prolongan el intervalo QT, por lo que necesitan supervisión) 114,115 • Las instalaciones para la resección pulmonar quirúrgica están restringidas y a menudo

• El apoyo psicosocial y financiero es fundamental para mantener inaccesible

adherencia • PET-CT podría ser útil para aclarar la presencia de

• Se debe vigilar a los pacientes para detectar reacciones adversas a los medicamentos, contralateral y puede tener uso pronóstico, pero su
que son comunes 116 El papel en este contexto necesita validación (las imágenes PET-CT son

• No se debe agregar un solo medicamento a un régimen fallido se muestra en el apéndice) 120,121

después de iniciar la terapia antirretroviral (ART), con fiebre Tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente y
acompañado de un ganglio linfático nuevo, recurrente o que empeora aparición de cepas incurables
agrandamiento, infiltrados pulmonares o serositis (apéndice). Los principios del tratamiento para la tuberculosis MDR y XDR La incidencia de IRIS aumenta
exponencialmente con la disminución se describen en el panel 2. 107-121 El recomendado
Recuento de células CD4. 100 Aplazar el inicio del TAR a 8 semanas del régimen antituberculoso MDR es tóxico, se tolera mal en lugar de 2 semanas después de
comenzar el tratamiento para la tuberculosis (apéndice), prolongado (hasta 24 meses) y sin base reduce el riesgo de SIRI, pero aumenta el riesgo de muerte en los
pacientes sobre datos de ensayos controlados. Las tasas de éxito del tratamiento con recuentos de células CD4 de menos de 50 células en muchos países son
solo alrededor del 50%. 6 La carga de
μL. 101 Tuberculosis-IRIS tiene una baja mortalidad, 100 a excepción de MDR, la tuberculosis en países endémicos ha necesitado casos con afectación
neurológica. 102 La descentralización del tratamiento de la tuberculosis-IRIS a las clínicas periféricas, en las que se caracteriza por un aumento de las
concentraciones de pro-resultados son equivalentes o mejores. 122 Emergencia de
citocinas inflamatorias y antiinflamatorias, 103 y de tuberculosis incurable (fallos de tuberculosis XDR y marcadores proinflamatorios de resistencia celular
innata y mieloide más allá de la tuberculosis XDR), activación totalmente farmacorresistente. 104 Los datos de estudios en ratones de IRIS debido a
tuberculosis (TDR) pueden resultar en infecciones por micobacterias de base comunitaria sugieren que una mayor transmisión de cepas intratables, 7 y ha
aumentado la capacidad de respuesta legal de los macrófagos infectados a la señalización de dilemas éticos y logísticos sobre la colocación de la
restauración rápida de pacientes CD4 específicos de antígenos micobacterianos y sus derechos a viajar y trabajar sin restricciones. 123

Los linfocitos T subyacen a la inmunopatología observada. 105

La prednisona redujo la duración de los ingresos hospitalarios y Nuevos fármacos y regímenes antituberculosos
la necesidad de procedimientos terapéuticos en un lugar controlado con placebo Después de décadas de estancamiento, una serie de nuevos ensayos 106 de participantes con
tuberculosis – IRIS. los medicamentos antituberculosos (apéndice) se encuentran en

8 www.thelancet.com Publicado en línea el 14 de septiembre de 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00151-8

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Fase Mecanismo de Aprobación Mecanismo de resistencia Adverso común Interacciones farmacológicas con En curso o
acción completada eventos o advertencias rifampicina y ensayos planificados †

antirretrovirales *

Bedaquilina / TMC 207 2b Inhibición de Estados Unidos (FDA); europeo AtpE mutación genética Aumento de las tasas de La rifampicina reduce estable STREAM2,
(clase: diarilquinolina) Mycobacterium Unión (EMA); Ruso (codifica la subunidad c de la Federación ATP muertes inexplicables Estado de bedaquilina en un 79% NIX-TB,
tuberculosis ATP sintasa) (11 · 4 vs 2 · 5% en el Efavirenz reduce PRACTECAL en estado estacionario,

sintasa (Pharmstandard); Mutaciones en la codificación Rv067 grupo de control) bedaquilina en un 52% END-TB,
Corea del Sur (MFDS); para represores de QTc prolongado Aumentos de lopinavir-ritonavir NExT RCT, A5343
Sudáfrica (MCC) Mtuberculosis bomba e ffl ux ‡ Precaución en pacientes con bedaquilina en estado estacionario por

disfunción hepática 288%

No clínicamente significativo

interacción con nevirapina

PA-824 / pretomanida 2b Inhibición de micólico Ninguno Mutaciones en fbiA, fbiB, fbiC Precaución en pacientes con rifampicina reduce PA-824 por STAND-TB conduce a una alteración de la

(clase: nitroimidazol) biosíntesis ácida y coenzima disfuncion renal 66% (NC-006), NIX-TB,
generación de Síntesis F420 tracto gastrointestinal Efavirenz reduce PA-824 35% PRACTECAL,
micobactericida Mutación en la codificación Rv3547 toxicidad Sin interacción significativa con NC005, APT
oxido de nitrógeno para dependiente de deaza fl avin lopinavir – ritonavir
derivados (latentes nitroreductasa (inhibir
Mtuberculosis) activación de profármacos)

Delamanid / OPC 2b Inhibe el ácido micólico Unión Europea Mutación en micobacterias QTc prolongado La rifampicina reduce las concentraciones de delamanid

67683 (clase: biosíntesis (EMA) Rv3547 evita la activación Toxicidad potencial del SNC A5343 en un 45% END-TB,
nitroimidazol) de delaminid cuando se usa con No hay interacción significativa con delamanid efavirenz y lopinavir
isoniazidor en fase 3. ensayo (en curso),
fluoroquinolonas ritonavir C213 (planificado)

SQ-109 (clase 2a Inhibe Ninguna Mutación en el mmpL3 Tracto gastrointestinal No hay datos clínicos disponibles para Panacea; en marcha
diaminas) célula micobacteriana gen potencialmente toxicidad interacciones estudio de fase 3 en

síntesis de pared conferir resistencia pacientes rusos

focalización específica con MDR

transmembrana tuberculosis
transportador codificado

por mmpL3 gene

Sutezolid / PNU- 2a Inhibe la proteína Ninguna MIC más bajo para Mtuberculosis Neuropatía periférica No hay datos clínicos disponibles para Planificación en

100480; AZD5847 síntesis que linezolid Transaminitis interacciones. Progreso

(clase: oxazolidinonas)

La tabla con referencias completas con detalles adicionales sobre los estudios de fase 2 está disponible en el apéndice. En el texto se describen ensayos de fase 3 relacionados con fl uoroquinolonas recientemente publicados. Los resultados de los estudios publicados de rifamicinas en dosis altas, incluida la rifapentina, se

describen en el texto, aunque otros están en curso o aún no se han publicado. El estudio STAND evaluará un régimen de 4 meses para la tuberculosis sensible a fármacos. Además, ACTG 5312 está evaluando la eficacia de la isoniazida en dosis altas. Los hallazgos recientes de los estudios de fase 2 y 3 de agentes

nuevos y reutilizados se han revisado en otra parte. FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos. EMA = Agencia Europea de Medicamentos. MCC = Consejo de Control de Medicamentos. MDR = multirresistente. MFDS = Ministerio de Seguridad Alimentaria y Farmacéutica. MIC = concentración inhibitoria mínima. *

Una reducción en las concentraciones del fármaco original debido a un fármaco inductor coadministrado podría compensarse con un aumento en las concentraciones del metabolito activo. A menos que se indique lo contrario, los cambios porcentuales están en el área bajo la curva. † Ensayos de tuberculosis

farmacorresistente actuales o planificados (lista actualizada). Se completaron los estudios de actividad bactericida temprana de fase 1 utilizando AZD5847 (ClinicalTrials.gov, número NCT01516203) y memeropenem y faropenem (un carbapenem disponible por vía oral; ClinicalTrials.gov, número NCT02349841), pero los

datos no estaban disponibles en el momento de redactar este artículo. ‡ Este mecanismo también confiere resistencia a la clofazimina. † Ensayos de tuberculosis farmacorresistente actuales o planificados (lista actualizada). Se completaron los estudios de actividad bactericida temprana de fase 1 utilizando AZD5847

(ClinicalTrials.gov, número NCT01516203) y memeropenem y faropenem (un carbapenem disponible por vía oral; ClinicalTrials.gov, número NCT02349841), pero los datos no estaban disponibles en el momento de redactar este artículo. ‡ Este mecanismo también confiere resistencia a la clofazimina. † Ensayos de tuberculosis farmacorresistent

Tabla 2: Medicamentos nuevos o reutilizados contra la tuberculosis activa en ensayos clínicos de fase 2 y 3

desarrollo (tabla 2), dos de los cuales, bedaquilina y tasas de conversión de cultivo durante 8 semanas. Aunque ambos Para el lista actualizada de actual
delamanida, se han registrado para su uso en enfoques farmacorresistentes tienen limitaciones, son herramientas valiosas para o planificado resistente a los medicamentos
tuberculosis, mientras que otros como el SQ109 han demostrado identificar las dosis óptimas de fármacos individuales y ensayos de tuberculosis ver http: //
www.resisttb.org/?page_
eficacia limitada en los primeros estudios. 124 Varias combinaciones de fármacos antimicrobianos selectos. Los medicamentos id = 1602

desarrollados para otras enfermedades infecciosas han

actividad útil contra M. tuberculosis. Estos supuestos Regímenes más cortos para la tuberculosis sensible a fármacos
los fármacos reutilizados son el fl uoro de última generación. Uno o más fármacos utilizados en regímenes de ciclo corto: quinolonas, moxifloxacina,
levo fl oxacina y gatifloxacina; rifampicina y pirazinamida: se utilizarán en la novedosa oxazolidinona, linezolid; y el fármaco contra la lepra,
regímenes para acortar la duración del tratamiento. Resultados de la clofazimina.
Los primeros estudios de actividad bactericida muestran que un aumento

Los modelos de ratón son importantes en las dosis preclínicas de rifampicina o la rifapentina aumentan la tasa de desarrollo de nuevos
fármacos y regímenes. Aunque la disminución de los cultivos de esputo cuantitativos. 125-127 los
Los modelos de tuberculosis en ratones no se parecen mucho a las concentraciones de rifampicina y pirazinamida que eran enfermedades humanas clave; a
menudo se utilizan para evaluar los determinantes de duración de la actividad esterilizante durante 8 semanas en un estudio de terapia. Desarrollo clínico de
nuevos fármacos y de pacientes con tuberculosis pulmonar, 128 lo que sugiere que los regímenes se llevan a cabo en pacientes con pulmón que deben usarse
dosis aumentadas de pirazinamida y rifampicina tuberculosis mediante la evaluación de su efecto sobre el esputo en estudios futuros de concentraciones
bacilares que acortan el tratamiento durante 7 a 14 días en los regímenes iniciales. El aumento de la exposición a la rifapentina, un estudio de actividad
bactericida o mediante la evaluación de la rifamicina de acción prolongada en el esputo, también se asocia con

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conversión del cultivo de esputo en 8 semanas. 127 Varios (apéndice). 142 Estos trastornos causan regímenes sustanciales y novedosos con fl uoroquinolonas,
bedaquilina o discapacidad pulmonar progresiva, que culmina en pretomanida respiratoria, o una combinación, que ha mostrado potencial de falla o
hemoptisis masiva. Los aspergilomas se presentan con una duración de tratamiento más corta en los ensayos clínicos de fase 2. 129,130

cavidades residuales (se muestran ejemplos de pulmones explantados

Tres ensayos controlados aleatorios 131-133 de 4 meses en el apéndice) y podría causar regímenes de hemoptisis masiva que en ratones necesitan
una duración más corta de la necesidad de cirugía o embolización de la arteria bronquial (la terapia con las fluoroquinolonas gati fl oxacina o la
estrategia de manejo óptima no está clara), o moxi fl oxacina crónica (junto con rifampicina , pirazinamida, aspergilosis invasiva. 143 Se han
informado series de casos e isoniazida, o etambutol) mostraron resultados alentadores de recaída más altos con voriconazol en pacientes con
tasas que la terapia de ciclo corto estándar. Aspergilomas por cultivo de esputo que se niegan o no son aptos para la cirugía, 144

la conversión fue más rápida en los grupos de moxifloxacina que en los grupos, pero se necesitan datos controlados. En los países en desarrollo, el grupo de terapia
estándar en el ensayo REMoxTB, 133 Dado que la tuberculosis es una causa importante de EPOC, fue principalmente el caso en los estudios de 8 semanas, 134 lo que
provocó debido a la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas y el atrapamiento de gases en lugar de ensayos de acortamiento del tratamiento. Sin embargo, la
muestra más grande que el enfisema. 145 La historia natural del postamaño en el ensayo REMoxTB permitió una mayor precisión en la EPOC tuberculosa y las
respuestas a la detección convencional de la magnitud de la diferencia en el tratamiento de la EPOC con cultivo de esputo no están claras. Los pacientes con
conversión progresiva y sugirieron que el acortamiento del tratamiento por bronquiectasia postuberculosa a menudo se maneja alrededor de un mes podría ser
posible con moxifloxacino, erróneamente con ciclos repetidos de regímenes basados en tratamiento empírico. 133 Ensayos de fase 3 de acortamiento del tratamiento
para la tuberculosis. La patogenia de los disfuncionales se realizará con regímenes de cinco meses, y continúa la búsqueda de mecanismos de depuración y
deposición de matriz extracelular con regímenes más potentes.

anismos, cavitación pulmonar, 146 y la remodelación pulmonar debida a la

tuberculosis no se comprenden completamente. 143 Enfoques
Nuevos medicamentos y regímenes para la tuberculosis farmacorresistente inmunoterapéuticos para minimizar o prevenir
Se necesitan con urgencia nuevos fármacos y regímenes para la MDR de la cavitación y la fibrosis, las cuales pueden provocar una tuberculosis XDR. La isoniazida
en dosis altas resultó en enfermedad pulmonar postuberculosa, se necesitan más estudios. conversión de cultivo de esputo más rápida en un pequeño grupo

ensayo controlado, 135 pero causó un riesgo diez veces mayor de Prevención de la tuberculosis
neuropatía periférica y es probable que solo se beneficie Terapia preventiva
pacientes con baja resistencia a la isoniazida. Una terapia preventiva de 9 meses para personas con alto riesgo de padecer tuberculosis, que incluye
clofazimina e isoniazida en dosis altas, es un componente importante de las estrategias para lograr altas tasas de curación en una cohorte no
aleatorizada para eliminar la tuberculosis descrita por la OMS en su estudio. 136 —Resultados de un ensayo controlado aleatorio posterior a 2015
estrategia. 147 En alta carga países,
La comparación de este régimen con la terapia preventiva estándar de 21 a 24 meses generalmente se limita a las personas con el régimen del VIH en
espera. Bedaquilina, 137 delamanida, 138 y niños menores de 5 años con linezolid domiciliario 139 todos han mostrado mejores contactos en el cultivo de esputo.
En los países con baja carga, los inmigrantes de las tasas de conversión cuando se agregan a los países con antecedentes optimizados de alta carga y
todos los contactos cercanos con la terapia en pacientes con tuberculosis pulmonar latente resistente a los medicamentos son el objetivo de la terapia
preventiva. tuberculosis. Aclaración de la combinación óptima El régimen más utilizado para la terapia preventiva de fármacos y la duración de la terapia
para la tuberculosis multirresistente en personas con y sin VIH es la isoniazida para la necesidad de estudios adicionales (tabla 2), pero menos tóxico,
más corto, 6-12 meses, con mayor eficacia en general y con regímenes más efectivos es probable que se desarrollen en una duración más prolongada. 148

el futuro cercano. La eficacia de la terapia preventiva en adultos infectados por el VIH está
determinada por su estado de PT. 149 Disminución del recuento de linfocitos
Pronóstico y enfermedad pulmonar postuberculosa CD4 en pacientes con VIH no tratado
Las tasas de letalidad a 10 años son del 70% para las infecciones no tratadas y se asocian con un mayor riesgo de tuberculosis con frotis positivo y del 20%
para las PT con frotis negativo 150 y tuberculosis. 151 El hecho de que TST tuberculosis negativa. 2 La correspondiente letalidad positiva se asocia con el beneficio de
las tasas preventivas para las personas con VIH: 83% para la terapia con baciloscopia positiva es difícil de explicar debido a la capacidad de la prueba para los
pacientes y 74% para los pacientes con baciloscopia negativa. 2 La infección por tuberculosis latente con mayor diagnóstico es la más pobre en edad, la
enfermedad más extensa y la coinfección por el VIH son las personas con mayor riesgo de tuberculosis. En personas con asociado con un aumento de la
mortalidad. La mortalidad con la infección por el VIH, en cierta medida el tratamiento de inmunidad celular, es de alrededor del 2 · 5% para las personas sin VIH
y para la tuberculosis, para la cual un TST positivo es un proxy, parece alrededor del 14% en las personas con VIH. 140,141

necesario para que la terapia preventiva sea eficaz.

La tuberculosis pulmonar puede causar una enfermedad crónica sustancial. Desafortunadamente, la duración del beneficio después de la morbilidad por
isoniazida debido a la terapia bronpreventiva pos-tuberculosa residual es corta. 152 OMS recomienda
quiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica isoniazida durante 36 meses para personas con EPOC positiva o
aspergilomas, y pulmón Destrucción Estado TST desconocido, 153 después de los resultados del BOTUSA

10 www.thelancet.com Publicado en línea el 14 de septiembre de 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00151-8

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Panel 3: Prevención de la tuberculosis: rastreo de contactos, control de infecciones y vacunas

Cerrar contactos Vacunas

• Identi fi cación y tratamiento temprano de contactos con activos • Bacille-Calmette-Guérin (BCG) es eficaz para prevenir
tuberculosis debe reducir la morbilidad y el riesgo de formas severas de tuberculosis infantil pero, durante varios

transmisión, pero está mal implementado en la mayoría razones, la protección aumenta por la adolescencia

países de alta carga • Actualmente, 15 vacunas candidatas están en ensayos clínicos.

• La OMS recomienda la investigación de contactos cercanos para (apéndice)

tuberculosis o infección latente cuando el caso índice tiene alguna • Estas vacunas están diseñadas para reemplazar la BCG

una de las siguientes características: tuberculosis pulmonar (vacuna de preexposición), administrarse en la infancia o la adolescencia a

con esputo positivo, multirresistente aumentar la protección mediada por BCG (estrategia prime-boost),

tuberculosis, un niño menor de 5 años o coinfección por VIH o para acortar o potenciar el tratamiento (vacuna terapéutica)
• La prevalencia de tuberculosis activa es del 3,1% en • Las categorías de vacunas incluyen virus vivos atenuados

países de ingresos bajos a medianos y 1 · 4% en países de ingresos altos Tuberculosis micobacteriana, BCG rediseñado,
países, y prevalencia de tuberculosis latente en contactos células completas de micobacterias o extracto, complejado con adyuvante

fue del 51,5% en los países de ingresos bajos a medianos y del 28,1% en proteínas específicas de tuberculosis simples o de fusión, y

paises de altos ingresos; rastreo de contactos domésticos proteínas micobacterianas expresadas a través de un vector viral o

reducir la incidencia de tuberculosis en un 2% estimado por año si ADN plasmídico

Se identificaron y trataron casos de tuberculosis activa. • Los candidatos a vacuna se han seleccionado sobre la base de

protección en animales (estasis micobacteriana en el

Control de infección
cobayas y primates no humanos) y su capacidad para
• Existe evidencia muy limitada de la eficacia de los diversos
inducir respuestas inmunes de células CD4T basadas en T-helper-1 en
intervenciones recomendadas para personal y
seres humanos; este enfoque está siendo cuestionado porque
protección del medio ambiente
MVA85A indujo una respuesta muy fuerte de CD4T-helper 1 en
• Los pacientes con sospecha de tuberculosis pulmonar deben
estudios iniciales pero no proporcionaron protección en la fase 2b
atendido en salas de aislamiento de presión negativa con al menos
ensayo clínico
12 cambios de aire por hora, lo que no es factible en condiciones de alta carga.
• El desarrollo de vacunas se ve obstaculizado por varios desafíos,
países
incluyendo escasez de correlatos de inmunidad protectora, pobre
• La OMS recomienda la ventilación natural en los
correlación de eficacia entre animales y seres humanos,
configuración; La apertura de ventanas proporciona ventilación natural que
y financiación y capacidad restringidas para ensayos clínicos
excede los 12 cambios de aire por hora, y techo impulsado por el viento
• Se están desarrollando varios enfoques alternativos y conceptos de vacunas.
Las turbinas logran un elevado número de cambios de aire por hora y
investigado, incluido ensayo clínico alternativo y desafío
no son bloqueados fácilmente por el personal o los pacientes
modelos (incluidos humanos), interrogatorio de dosis infecciosa,
• Protección personal con mascarillas faciales debidamente ajustadas que
uso de antígenos no proteicos e identificación de alternativas
tienen la capacidad de filtrar núcleos de gotitas deben ser utilizados por
componentes del sistema inmunológico que pueden ser relevantes para
personal sanitario expuesto a pacientes con sospecha
inmunidad del huésped (p. ej., componentes innatos y reguladores, y
tuberculosis pulmonar
revisando el papel de los anticuerpos en la protección)
• Mascarillas faciales quirúrgicas, que son mucho más económicas que N95

máscaras, reducen la infecciosidad cuando las usan pacientes con El panel con referencias completas está disponible en el apéndice.

tuberculosis multirresistente

estudiar, 154 que mostró que 36 meses de isoniazida fueron bien tolerados, y son tan efectivos como 6-12 meses de sustancialmente más efectivos para la
prevención de la tuberculosis con isoniazida en personas con o sin VIH. 148 Resultados de más de 6 meses en participantes con estado positivo de PT. Su
modelo matemático sugiere que la rifamicina es importante para descartar la tuberculosis activa antes de que los regímenes puedan curar la tuberculosis
latente en personas con el inicio de la terapia preventiva en personas infectadas por el VIH, mientras que la monoterapia con isoniazida no lo hace. 152

limitar la selección de la resistencia a los medicamentos. Ausencia de los síntomas clásicos de tuberculosis como fiebre, sudores nocturnos y peso. Seguimiento

de contactos y control de infecciones

Las pérdidas para excluir la tuberculosis activa funcionan peor en Limitación de la transmisión de patógenos aerotransportados, tales como personas en TAR. 155 La terapia
preventiva con isoniazida reduce como M. tuberculosis en los establecimientos de salud es un desafío. el riesgo de tuberculosis en las personas que reciben TAR, pero, el
diagnóstico rápido y el inicio inmediato de la eficacia a diferencia de los ensayos en la era previa al TAR, el beneficio que se vio en la terapia son los fundamentos de la
infección por tuberculosis independientemente del estado de la PT. 156

controlar. Cuando se deben rastrear contactos cercanos,

Está aumentando el interés en el uso de regímenes basados en rifamicina para obtener beneficios potenciales, puntos clave para el rastreo de contactos y terapia
preventiva. Los regímenes de evidencia de 3 meses para la eficacia de las intervenciones de control de infecciones rifampicina o rifapentina más isoniazida
generalmente se describen en el panel 3.

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 Seminario
Vacunas y prioridades de investigación
Se necesita una vacuna eficaz contra la tuberculosis para erradicar la
tuberculosis. Incluso una vacuna de eficacia limitada (~ 60%) administrada a
solo el 20% de la población podría salvar millones de vidas. 157 La efectividad de
las vacunas existentes, el proceso de evaluación planificado, los nuevos
enfoques y otros aspectos clave de las vacunas contra la tuberculosis se
describen en el panel 3 y en el apéndice.
Las prioridades de investigación en tuberculosis, la importancia de la
investigación operativa y centrada en el paciente y la importancia de un
enfoque de sistemas de salud se han examinado en detalle en otro lugar. 158,159 Las
prioridades de investigación clave en términos de patogénesis y transmisión,
diagnóstico, medicamentos y tratamiento, vacunas, investigación operativa,
económica y de salud pública, y temas transversales se describen en el
apéndice.
Conclusión
La incidencia de la tuberculosis está disminuyendo mucho más
lentamente de lo esperado y sigue siendo un flagelo mundial. Es
alentador que, después de varias décadas de inercia, se hayan
logrado avances en forma de varios diagnósticos y fármacos nuevos.
Sin embargo, estos avances por sí solos no lograrán el ambicioso
objetivo establecido en la Estrategia End TB (apéndice). Se necesita
con urgencia una prueba de detección de bajo costo ampliamente
disponible para mejorar las tasas de detección, y se necesitan una
nueva vacuna eficaz y una terapia preventiva más eficaz para
erradicar la tuberculosis. Sin embargo, estos avances necesitan una
mejor comprensión de la patogénesis de la tuberculosis. Al mismo
tiempo, se necesitan esfuerzos de salud pública para reducir los
principales impulsores de la tuberculosis, incluidos el tabaquismo, la
diabetes, la exposición al combustible de biomasa y la coinfección
por el VIH. Finalmente,
Colaboradores
KD, CEB y GM contribuyeron igualmente a la preparación de este Seminario.
Declaración de intereses
KD informa subvenciones de Foundation of Innovative New Diagnostics (FIND), eNose Company,
Statens Serum Institut y bioMeriux, y subvenciones y honorarios personales de ALERE, Oxford
Immunotec, Cellestis (ahora Qiagen), Cepheid, Antrum Biotec y Hain Lifescience. Además, KD tiene
pendiente una patente "Caracterización de nuevos biomarcadores urinarios específicos de
tuberculosis", una patente "Una mascarilla inteligente para el seguimiento de enfermedades
infecciosas relacionadas con la tos" y una patente "Dispositivo para el diagnóstico de EPTB" emitida.
CEB informa subvenciones de Cepheid, Hain Life science, YD Daignostics y FIND. GM participó en
la junta de vigilancia y seguridad de datos de Janssen para los ensayos de fase 2 de TMC207 C208
y C207 en pacientes con tuberculosis MDR resistente a múltiples fármacos, 2007–12.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Helen Wainwright, Graeme Meintjes,
Qonita Said-Hartley, Sulaiman Moosa y Gregory Calligaro por las imágenes
radiográficas y de cortes de tejido en el apéndice, y
Grant Theron, Aliasgar Esmail y Laurene Viljoen por su ayuda con los encartes específicos y el
procesamiento de manuscritos.
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 Seminario

Tuberculosis y su epidemiología
• La tuberculosis es una enfermedad infecciosa transmisible causada por Tuberculosis micobacteriana complejo y caracterizado patológicamente por una inflamación granulomatosa
necrosante que suele afectar a los pulmones, aunque puede afectar casi cualquier sitio extrapulmonar.

• La tuberculosis constituye un espectro de enfermedades, pero predominan dos subtipos principales (latente y activa).
• Aunque la incidencia mundial de tuberculosis ha ido disminuyendo lentamente, la incidencia está aumentando en algunas partes del mundo, como África; la carga mundial de la enfermedad es
considerable (casi 9 millones de nuevos casos y ~ 1 · 5 millones de muertes en 2013).

Presentación y diagnóstico
• Los síntomas de presentación de la tuberculosis incluyen fiebre persistente, pérdida de peso, sudores nocturnos abundantes, tos persistente (a menudo con producción de esputo) y, a
veces, hemoptisis. La presentación radiológica clásica incluye infiltrados unilaterales de la zona superior, a menudo con cavitación; sin embargo, la presentación atípica es común,
especialmente en individuos inmunodeprimidos. La tuberculosis extrapulmonar incluye linfadenitis tuberculosa, tuberculosis pleural, tuberculosis pericárdica, tuberculosis abdominal y
tuberculosis-meningitis, aunque casi cualquier órgano puede estar afectado.

• El diagnóstico de tuberculosis a menudo se retrasa porque la búsqueda de casos es pasiva y es un desafío porque el muestreo biológico puede ser no representativo y las herramientas de diagnóstico
tradicionales tienen una precisión subóptima. La microscopía de frotis solo detecta alrededor del 50% de los casos y el cultivo del microorganismo tarda entre 4 y 6 semanas.

• Los enfoques de diagnóstico alternativos disponibles comercialmente incluyen pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT). Las variantes de NAAT incluyen ensayos de sonda de línea, por
ejemplo, el HAIN MTBDRplus y el ensayo GeneXpert MTB / RIF, aunque es probable que pronto surjan varias tecnologías.

• Las NAAT son bastante caras, pasan por alto aproximadamente un tercio de los casos con baciloscopía negativa, generalmente en algunas formas de tuberculosis extrapulmonar y no son pruebas ideales en el lugar
de atención.

• El ensayo de flujo lateral Determine lipoarabinomannan (LAM) detecta el antígeno LAM en la orina, pero es útil sólo en una población muy seleccionada (personas infectadas por el VIH con
CD4 <200 células / ml).

• La prueba de susceptibilidad a fármacos (DST) se realiza tradicionalmente cultivando el organismo en medios selectivos (DST fenotípica), aunque las NAAT se utilizan para la DST genotípica
rápida. Las DST genotípicas rápidas (p. Ej., Gene Xpert y Hain MTBDRplus) tienen un alto valor reglamentario para la tuberculosis multirresistente (MDR) con muestras clínicas y cepas, pero
los resultados falsos positivos pueden ser problemáticos en entornos con baja prevalencia de tuberculosis MDR.

Tratamiento y prevención
• La tuberculosis sensible a fármacos no complicada se trata con un régimen de cuatro fármacos, a menudo administrados en forma de comprimidos combinados de dosis fija durante un total de 6 meses. Los eventos
adversos que requieren un cambio en la dosis o la frecuencia ocurren con poca frecuencia e incluyen hepatitis, reacciones cutáneas, náuseas y vómitos.

• Varias situaciones necesitan un cambio en la selección de medicamentos, la dosis o la duración de la terapia, incluida la enfermedad hepática preexistente, la disfunción renal, el embarazo, el
tratamiento en la unidad de cuidados intensivos y la participación de órganos como el cerebro y los huesos. .

• El tratamiento de la tuberculosis en personas infectadas por el VIH se complica por las interacciones farmacológicas (terapia antirretroviral [TAR] y tratamiento de la tuberculosis), la cantidad de
píldoras, la toxicidad superpuesta, el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y el momento óptimo del TAR en relación con el tratamiento de la tuberculosis según el recuento de células
CD4 .

• Los mecanismos que facilitan la adherencia, incluidos el asesoramiento, el apoyo psicosocial, el apoyo económico y financiero, la ayuda con el cuidado y la satisfacción de las necesidades de transporte, son una
parte crucial de la gestión, pero a menudo se pasan por alto.

• La tuberculosis MDR generalmente se trata con al menos cuatro medicamentos a los que el organismo es susceptible. La duración del tratamiento es de 21 a 24 meses y consta de una fase intensiva
(por lo general, de 6 a 8 meses) con un agente inyectable. Sin embargo, el régimen estandarizado de la OMS tiene una base de pruebas deficiente, una duración inconvenientemente larga y una
toxicidad sustancial, y el tratamiento se acompaña de inyecciones dolorosas durante seis a ocho meses.

• Varios medicamentos contra la tuberculosis más nuevos, como la bedaquilina y la delamanida, podrían permitir acortar y mejorar la eficacia y la tolerabilidad del régimen actual de MDR, y
estos medicamentos se han registrado condicionalmente en varios países, antes de los datos publicados del ensayo de fase 3, por primera vez después de casi 50 años sin registrar
medicamentos para la tuberculosis. Se están realizando y planificando estudios para abordar su uso óptimo en el contexto de la tuberculosis farmacorresistente y sensible a los
medicamentos.

• Las estrategias para prevenir la tuberculosis incluyen: abordar los factores socioeconómicos (pobreza, hacinamiento e inestabilidad política); reducir la susceptibilidad mediante el control y la
prevención de la coinfección por VIH, la diabetes, el tabaquismo y la deficiencia nutricional; minimizar la transmisión mediante la búsqueda activa de casos; rápido diagnóstico e inicio del
tratamiento; y tratamiento de la tuberculosis latente.

• Los métodos tradicionales para el diagnóstico de tuberculosis latente, como la prueba cutánea de la tuberculina (TST), están siendo reemplazados en algunas partes del mundo por los ensayos de
liberación de interferón gamma (IGRA). Sin embargo, ambas pruebas tienen escasa concordancia, sensibilidad subóptima, escasa especificidad en algunos contextos y escaso valor predictivo
positivo (VPP) para aquellos con tuberculosis latente con mayor probabilidad de desarrollar tuberculosis activa a corto plazo (VPP ~ 2%). La tuberculosis latente se trata con fármacos únicos o
combinados durante varios meses, y el tratamiento es necesario si se quiere erradicar la tuberculosis, especialmente en países de baja carga.

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