moléculas

Artículo

Polimorfismos de nucleótido único en HMGB1

Correlación con el riesgo de cáncer de pulmón en la población Han del
noreste de China

Min Jiang 1,2, Xuelian Li 1,2, Xiaowei Quan 1,2, Xiaoying Li 1,2 y Baosen Zhou 1,2, *
1
Departamento de Epidemiología, Facultad de Salud Pública, Universidad Médica de China, Shenyang 110122, China; mij9620@163.com (MJ);
xlli@mail.cmu.edu.cn (XL); quanxiaowei126@126.com (XQ); xyingl0608@163.com (XL)

2
Laboratorio clave de etiología y prevención del cáncer (Universidad de Medicina de China), Departamento de Educación de la provincia de
Liaoning, Shenyang 110122, China
* Correspondencia: bszhou@cmu.edu.cn ; Tel./Fax: + 86-133-8688-1563

Recibido: 7 de marzo de 2018; Aprobado: 1 de abril de 2018; Publicado: 4 de abril de 2018

Abstracto: El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte asociada al cáncer. HMGB1 se ha informado que está asociado con la
tumorigénesis. Este estudio tuvo como objetivo investigar la relación entre los polimorfismos rs1412125 y rs1360485 en HMGB1 y el riesgo y
la supervivencia del cáncer de pulmón. Se incluyeron 850 casos y 733 controles. Se realizaron análisis de regresión logística y análisis de
supervivencia para investigar la asociación entre los SNP y el riesgo y la supervivencia del cáncer de pulmón. Se utilizó un análisis cruzado
para analizar la interacción entre los SNP y la exposición al tabaco. Los resultados indicaron que el polimorfismo rs1412125 se asoció con el
riesgo de cáncer de pulmón, especialmente con el riesgo de adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Los
portadores con genotipos CT y CC tenían un menor riesgo de cáncer de pulmón (CT + CC frente a TT: OR ajustado = 0,736, p = 0,004). Se
obtuvieron resultados similares en el análisis de estratificación para no fumadores y población femenina. Para el polimorfismo rs1360485, los
genotipos AG y GG podrían disminuir el riesgo de adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón femenino en 0,771 veces y 0,789 veces.
Sin embargo, no se observó una interacción significativa entre los polimorfismos y la exposición al tabaco o una asociación entre los SNP y la
supervivencia del cáncer de pulmón. Este estudio indicó polimorfismos en HMGB1 puede ser un nuevo biomarcador para el riesgo de
adenocarcinoma de pulmón femenino.

Palabras clave: HMGB1; Polimorfismo de nucleótido simple; cáncer de pulmón; susceptibilidad; pronóstico

1. Introducción

El cáncer de pulmón, con su baja tasa de supervivencia a 5 años, es uno de los tumores diagnosticados con más frecuencia [ 1 ]. El
mecanismo de su progresión y desarrollo aún no está claro. Se ha reconocido que fumar es un factor de riesgo ambiental fundamental
para el cáncer de pulmón. Carcinógenos y sus metabolitos (es decir, NORTE- nitrosaminas e hidrocarburos aromáticos policíclicos) del
humo del cigarrillo pueden activar múltiples vías como la proliferación celular, migración y apoptosis involucradas en la promoción y
progresión de tumores [ 2 ]. Además de los factores ambientales, la susceptibilidad genética también puede participar en el desarrollo y
progresión del cáncer de pulmón. Para predecir la susceptibilidad y la supervivencia del cáncer de pulmón, se requiere cada vez más la
comprensión de los mecanismos genéticos, incluido el genotipado y la heterogeneidad del ADN, así como la asociación entre la
susceptibilidad genética y el tabaquismo [ 3 ].

Proteína de caja de grupo de alta movilidad 1 ( HMGB1), ubicada en el cromosoma humano 13q12, es una proteína nuclear que se
encontró en mamíferos [ 4 , 5 ]. HMGB1 incluye dos dominios de unión al ADN (caja A y caja B) y un terminal C cargado negativamente y
sirve como una proteína estructural de cromatina en el núcleo celular y una citocina proinflamatoria extracelularmente [ 6 , 7 ]. También
interviene en la supervivencia celular.

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y muerte por participar en la apoptosis, la respuesta inmune y la autofagia en la progresión tumoral [ 8 - 11 ]. En estudios recientes, HMGB1 se
ha demostrado que está relacionado con el desarrollo de tumores como el carcinoma gástrico [ 12 ], carcinoma colorrectal [ 13 , 14 ],
carcinoma de páncreas [ 15 ], glioma [ dieciséis ], tumores epiteliales tímicos [ 17 ], no linfoma de Hodgkin [ 18 ], cáncer de mama [ 19 ],
carcinoma cervical [ 20 ], cáncer de pulmón [ 21 - 23 ], carcinoma hepatocelular [ 24 , 25 ] así como el cáncer oral [ 26 , 27 ].

Cada vez se realizan más análisis destinados a comparar las frecuencias de distribución de genotipos entre diferentes subgrupos para
evaluar la susceptibilidad y supervivencia de los cánceres [ 28 - 30 ]. Estudios anteriores han informado HMGB1 los polimorfismos podrían
predecir de manera eficiente el riesgo de susceptibilidad a diferentes cánceres como el carcinoma hepatocelular, la neoplasia de cuello uterino
y el cáncer colorrectal [ 31 - 34 ]. Por lo tanto, realizamos este estudio para evaluar la asociación entre los dos SNP (rs1412125 y rs1360485) en HMGB1
y la susceptibilidad así como la supervivencia del cáncer de pulmón para proporcionar un nuevo biomarcador para el diagnóstico, la
susceptibilidad y el pronóstico del cáncer de pulmón (como se muestra en la Figura 1 ).

Figura 1. Diagrama de flujo de este estudio para evaluar la influencia de los polimorfismos de un solo nucleótido en el riesgo y la supervivencia del cáncer de

pulmón.

2. Resultados

2.1. Características del estudio

Los datos de referencia de estos 850 casos y 733 controles en este presente estudio se resumieron, como se muestra en la Tabla 1 .
No hubo diferencia significativa en la distribución de la edad (58,63 ± 11,16 años para los casos y 57,46 ± 13,18 años para controles, p = 0,056)
y antecedentes familiares de cáncer ( p = 0,688) entre los dos subgrupos. Sin embargo, existieron diferencias significativas en la
distribución tanto del estado de tabaquismo como del género entre casos y controles (66,5% y 71,2% no fumadores, 35,38%). ± 10,81
embalaje-años para cajas y 29,41 ± 14,76 paquetes-año para los controles, 74,6% y 87,3% mujeres para los grupos de casos y controles
respectivamente, p < 0,001). Por lo tanto, todos los análisis estadísticos adicionales se ajustaron por edad, género y tabaquismo y también
se realizó un análisis de estratificación por género y tabaquismo para eliminar la influencia de su desigualdad entre grupos en los
siguientes resultados de análisis. Entre los 850 casos, hubo 507 casos con adenocarcinoma de pulmón (LAD), 212 casos con carcinoma
de células escamosas de pulmón (LSCC), 106 casos con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y 25 casos con otros tipos
histológicos. En cuanto al estadio clínico, 55 casos se encontraban en estadio I, 126 casos en estadio II, 488 casos en estadio III-IV y los
181 casos restantes no se obtuvo información del estadio clínico. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 18 meses entre los 365
casos cuya información de seguimiento se obtuvo.
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Tabla 1. Demografía de pacientes con cáncer de pulmón y control.

Variables Casos (%) Control S (%) pags- Valor

Edad (año) media ± Dakota del Sur 58,63 ± 11.16 57,46 ± 13.18 0,056
Género masculino 216 (25,4%) 93 (12,7%) <0,001
hembra 634 (74,6%) 640 (87,3%)

Fumar * Nunca 565 (66,5%) 522 (71,2%) <0,001

si 241 (28,3%) 82 (11,2%)
años de embalaje 35,38 ± 10,81 29,41 ± 14,76 0,011

Historia familiar de
si 66 (12,2%) 61 (13,1%) 0,688
cáncer *
No 473 (87,8%) 405 (86,9%)

Histología MUCHACHO 507 (59,6%)

LSCC 212 (24,9%)
SCLC 106 (12,5%)
otros 25 (3,0%)

Estadio clínico yo 55 (6,5%)

II 126 (14,8%)
III 332 (39,0%)
IV 156 (18,4%)
desconocido 181 (21,3%)

Tiempo de supervivencia * M (P 25 ~ PAGS 75) 18 (11,0 ~ 32,0)

Estado viva 54 (14,8%)
muerto 311 (85,2%)

LAD, adenocarcinoma de pulmón; LSCC, carcinoma de células escamosas de pulmón; SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas; * Faltaban valores.

2.2. Distribuciones de frecuencia de genotipos y asociaciones con cáncer de pulmón

Mesa 2 resume las distribuciones de los alelos y genotipos rs1412125 y rs1360485 entre casos y controles, así como las
asociaciones entre genotipos y la susceptibilidad al cáncer de pulmón.

Tabla 2. Distribución de rs1412125 y rs1360485 y riesgo de cáncer de pulmón.

Genotipo Casos (%) Control S (%) OR (IC del 95%) * pags- Valor HWE

rs1412125 0.529
TT 511 (60,1%) 396 (54,0%) 1
Connecticut 296 (34,8%) 290 (39,6%) 0,744 (0,599; 0,924) 0,008
CC 43 (5,1%) 47 (6,4%) 0,684 (0,434, 1,077) 0.101

Modelo dominante
TT 511 (60,1%) 396 (54,0%) 1 0,004
CT + CC 339 (39,9%) 337 (46,0%) 0,736 (0,597; 0,906)

Modelo recesivo
TT + CT 807 (94,9%) 686 (93,6%) 1 0,247
CC 43 (5,1%) 47 (6,4%) 0,769 (0,493; 1,200)

Modelo de alelo
Alelo T 1318 (77,5%) 1082 (73,8%) 1 0.102
Alelo C 382 (22,5%) 384 (26,2%) 0,769 (0,561; 1,053)

rs1360485 0,945
Automóvil club británico 579 (68,1%) 464 (63,3%) 1
AG 245 (28,8%) 238 (32,5%) 0,836 (0,668, 1,046) 0,117
GG 26 (3,1%) 31 (4,2%) 0,667 (0,381; 1,168) 0,157

Modelo dominante
Automóvil club británico 579 (68,1%) 464 (63,3%) 1 0.066
AG + GG 271 (31,9%) 269 (36,7%) 0,816 (0,658, 1,013)

Modelo recesivo
AA + AG 824 (96,9%) 702 (95,8%) 1 0,219
GG 26 (3,1%) 31 (4,2%) 0,706 (0,405; 1,231)

Modelo de alelo
Un alelo 1403 (82,5%) 1166 (79,5%) 1 0.047
Alelo G 297 (17,5%) 300 (20,5%) 0,829 (0,689, 0,998)

HWE, equilibrio de Hardy-Weinberg; OR: Razón impar; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; * El OR se ajustó por edad, sexo y tabaquismo.
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Frecuencias de genotipo de rs1412125 ( p = 0.529) y rs1360485 ( p = 0.945) los polimorfismos fueron

satisfecho con HWE en los controles. Para la distribución del polimorfismo rs1412125, existió una diferencia significativa entre los genotipos
TT y CT de que los portadores con genotipo CT tenían un riesgo 0,744 veces menor de susceptibilidad al cáncer de pulmón que los
portadores con genotipo TT. La distribución del polimorfismo rs1412125 también fue notablemente diferente en el modelo dominante entre
los casos y los controles de que los sujetos con genotipos CT y CC tenían un riesgo 0,736 veces menor de susceptibilidad al cáncer de
pulmón que los que portaban el genotipo TT. Para la comparación de alelos del polimorfismo rs1360485, el alelo G redujo el riesgo de cáncer
de pulmón en 0,829 veces, mientras que los diferentes genotipos de rs1360485 no se asociaron con el riesgo de susceptibilidad al cáncer de
pulmón.

2.3. Análisis estratificado

Resultados en tablas 3 y 4 indicó que el polimorfismo rs1412125 podría tener un efecto sobre el riesgo de susceptibilidad a LAD y
SCLC. En relación con los portadores del genotipo TT, los individuos con genotipo CT tenían un riesgo 0,764 y 0,576 veces menor de LAD
y SCLC respectivamente, mientras que para los modelos dominantes los individuos que portaban los genotipos CT y CC tenían un riesgo
0,752 y 0,595 veces menor de LAD y SCLC respectivamente. Entre los no fumadores, el genotipo CT redujo el riesgo de cáncer de pulmón
en 0,756 veces, mientras que los portadores con genotipos CT y CC tenían un riesgo 0,750 veces menor de cáncer de pulmón. En cuanto
a la población femenina, las portadoras con genotipo CT tenían un riesgo 0,727 veces menor de cáncer de pulmón y las portadoras con
genotipos CT y CC tenían un riesgo 0,725 veces menor.

Tabla 3. Análisis de estratificación de polimorfismos de rs1412125 y riesgo de cáncer de pulmón.

Histología Genotipo Casos (%) Control S (%) OR (IC del 95%) * pags- Valor

MUCHACHO TT 302 (59,6%) 396 (54,0%) 1

Connecticut 180 (35,5%) 290 (39,6%) 0,764 (0,598,0,975) 0.031
CC 25 (4,9%) 47 (6,4%) 0,680 (0,405; 1,143) 0,146
Modelo dominante
TT 302 (59,6%) 396 (54,0%) 1 0,018
CT + CC 205 (40,4%) 337 (46,0%) 0,752 (0,595; 0,951)
Modelo recesivo
TT + CT 482 (95,1%) 686 (93,6%) 1 0,287
CC 25 (4,9%) 47 (6,4%) 0,759 (0,456, 1,262)

LSCC TT 125 (59,0%) 396 (54,0%) 1

Connecticut 75 (35,4%) 290 (39,6%) 0,807 (0,560; 1,162) 0,249
CC 12 (5,6%) 47 (6,4%) 0,706 (0,333; 1,498) 0.364
Modelo dominante
TT 125 (59,0%) 396 (54,0%) 1 0,191
CT + CC 87 (41,0%) 337 (46,0%) 0,792 (0,558; 1,123)
Modelo recesivo
TT + CT 200 (94,3%) 686 (93,6%) 1 0.487
CC 12 (5,7%) 47 (6,4%) 0,770 (0,368, 1,610)

SCLC TT 69 (65,1%) 396 (54,0%) 1

Connecticut 31 (29,2%) 290 (39,6%) 0,576 (0,364; 0,911) 0,018
CC 6 (5,7%) 47 (6,4%) 0,719 (0,291, 1,777) 0.475
Modelo dominante
TT 69 (65,1%) 396 (54,0%) 1 0,019
CT + CC 37 (34,9%) 337 (46,0%) 0,595 (0,386; 0,918)
Modelo recesivo
TT + CT 100 (94,3%) 686 (93,6%) 1 0,787
CC 6 (5,7%) 47 (6,4%) 0,885 (0,363; 2,154)

LAD, adenocarcinoma de pulmón; LSCC, carcinoma de células escamosas de pulmón; SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas; OR: Razón impar; IC del 95%, intervalo de
confianza del 95%; * El OR se ajustó por edad, sexo y tabaquismo.
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Cuadro 4. Análisis de estratificación de polimorfismos de rs1412125 y riesgo de cáncer de pulmón.

Variables Genotipo Casos (%) Control S (%) OR (IC del 95%) * pags- Valor

Fumar-no TT 339 (60,0%) 276 (52,9%) 1

Connecticut 199 (35,2%) 215 (41,2%) 0,756 (0,589; 0,971) 0,028
CC 27 (4,8%) 31 (5,8%) 0,709 (0,413; 1,217) 0,213
Modelo dominante
TT 339 (60,0%) 276 (52,9%) 1 0,019
CT + CC 226 (40,0%) 246 (47,1%) 0,750 (0,589; 0,954)
Modelo recesivo
TT + CT 538 (95,2%) 491 (94,1%) 1 0.393
CC 27 (4,8%) 31 (5,9%) 0,794 (0,467, 1,349)

Fumar-si TT 141 (58,5%) 41 (50,0%) 1

Connecticut 87 (36,1%) 34 (41,5%) 0,756 (0,441, 1,296) 0.308
CC 13 (5,4%) 7 (8,5%) 0,518 (0,192, 1,399) 0,194
Modelo dominante
TT 141 (58,5%) 41 (50,0%) 1 0,198
CT + CC 100 (41,5%) 41 (50,0%) 0,713 (0,427, 1,192)
Modelo recesivo
TT + CT 228 (94,6%) 75 (91,5%) 1 0,272
CC 13 (5,4%) 7 (8,5%) 0,582 (0,222; 1,529)

Género masculino TT 127 (58,8%) 49 (52,7%) 1

Connecticut 77 (35,6%) 36 (38,7%) 0,848 (0,492; 1,462) 0.553
CC 12 (5,6%) 8 (8,6%) 0,492 (0,176, 1,373) 0,175
Modelo dominante
TT 127 (58,8%) 49 (52,7%) 1 0.350
CT + CC 89 (41,2%) 44 (47,3%) 0,781 (0,466, 1,311)
Modelo recesivo
TT + CT 204 (94,4%) 85 (91,4%) 1 0,208
CC 12 (5,6%) 8 (8,6%) 0,526 (0,193, 1,431)

Género femenino TT 384 (60,6%) 341 (54,2%) 1

Connecticut 219 (34,5%) 254 (39,7%) 0,727 (0,573; 0,922) 0,009
CC 31 (4,9%) 39 (6,1%) 0,709 (0,427; 1,176) 0,182
Modelo dominante
TT 384 (60,6%) 347 (54,2%) 1 0,006
CT + CC 250 (39,4%) 293 (45,8%) 0,725 (0,577; 0,911)
Modelo recesivo
TT + CT 603 (95,1%) 601 (93,9%) 1 0.388
CC 31 (4,9%) 39 (6,1%) 0,804 (0,489, 1,321)

OR: Razón impar; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; * El OR se ajustó por edad, sexo y tabaquismo.

2.4. Interacción entre los SNP y la exposición al tabaco

Los resultados del análisis cruzado se resumieron en la Tabla 5 . En comparación con los no fumadores
portadores de los genotipos CT y CC, portadores del genotipo TT con exposición al tabaco, portadores de CT y CC con exposición al
tabaco y portadores del genotipo TT sin exposición al tabaco obtuvieron 3,456 veces,
2.467 veces y 1.399 veces mayor riesgo de susceptibilidad a cáncer de pulmón respectivamente para el polimorfismo rs1412125. Sin
embargo, no hubo interacción adictiva o multiplicativa entre los polimorfismos rs1412125 o rs1360485 y la exposición al tabaco (Tablas 6 y 7
).

Cuadro 5. Análisis cruzado de la interacción entre los SNP y la exposición al tabaco en la población del noreste de China.

Genotipo De fumar Casos (%) Control S (%) OR (IC del 95%) * pags- Valor

rs1412125
CT + CC - 226 (28,0%) 246 (40,7%) 1
TT - 339 (42,1%) 276 (45,7%) 1.339 (1.053, 1.703) 0,017
CT + CC + 100 (12,4%) 41 (6,8%) 2,467 (1,571, 3,875) <0,001
TT + 141 (17,5%) 41 (6,8%) 3.465 (2.222, 5.401) <0,001
rs1360485
AG + GG - 188 (23,3%) 192 (31,8%) 1
Automóvil club británico - 377 (46,8%) 330 (54,6%) 1,169 (0,911, 1,500) 0,220
AG + GG + 70 (8,7%) 31 (5,2%) 2.150 (1.297, 3.566) 0,003
Automóvil club británico + 171 (21,2%) 51 (8,4%) 3.173 (2.074, 4.855) <0,001

OR: Razón impar; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; * La OR se ajustó por edad y sexo.
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Cuadro 6. Interacción adictiva entre los SNP y la exposición al tabaco en la población del noreste de China.

Genotipo Medida * Estimación * Inferior * Superior *

rs1412125 RERI 0,008 - 0.538 0.554

AP 0,008 - 0.550 0.567
S 0,750 0.000 101,194,884.087

rs1360485 RERI 0,010 - 0.560 0.580

AP 0,010 - 0.573 0.594
S 0,720 0.000 36,041,230.440

RERI, exceso de riesgo relativo debido a la interacción; AP, proporción atribuible debido a la interacción; S, índice de sinergia;
* Todos los valores fueron ajustados por edad y sexo.

Cuadro 7. Modelo logístico de interacción multiplicativa entre SNP y exposición al tabaco.

Genotipo Variables OR (IC del 95%) * pags- Valor

rs1412125 rs1412125 0,747 (0,587; 0,950) 0,017

de fumar 2.587 (1.672, 4.004) <0,001
Interacción 0,954 (0,546; 1,666) 0,868

rs1360485 rs1360485 0,855 (0,666, 1,098) 0,220

de fumar 2.714 (1.809, 4.071) <0,001
Interacción 0,792 (0,442; 1,419) 0.433

OR: Razón impar; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; * La OR se ajustó por edad y sexo.

2.5. Análisis de supervivencia

Los resultados del análisis de regresión de COX demostraron que no existía una asociación significativa entre estos dos SNP y la
supervivencia del cáncer de pulmón (Tabla 8 ). Además, no se pudo observar una diferencia significativa en la distribución de los
polimorfismos rs1412125 o rs1360485 en diferentes estadios clínicos (Tabla S3).

Cuadro 8. La asociación entre los SNP y la supervivencia del cáncer de pulmón.

SNP Casos Fallecidos MST (meses) HR (IC del 95%) * pags- Valor

rs1412125
TT 218 185 18 1
Connecticut 129 110 19 0,934 (0,733; 1,189) 0.579
CC 18 dieciséis 12 1,267 (0,759; 2,115) 0.366

rs1360485
Automóvil club británico 255 216 19 1
AG 102 88 19 0,877 (0,668; 1,152) 0.347
GG 8 7 12 0,924 (0,693, 1,252) 0.589

HR, Hazard Ratio; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; * La FC se ajustó por edad, sexo y tabaquismo.

3. Discusión

El cáncer de pulmón con alta morbilidad y mortalidad es uno de los cánceres más malignos del mundo. Por tanto, reducir la
morbilidad y la mortalidad se convierte en un reto importante para la sanidad pública. El desarrollo y la progresión del cáncer de pulmón
contienen múltiples procesos que podrían verse afectados por factores ambientales y regulaciones genéticas o epigenéticas. Las
mutaciones genéticas implican la tumorigénesis, la progresión del cáncer y el pronóstico, mientras que los SNP podrían regular la
expresión del gen o afectar las funciones del gen y luego alterar los fenotipos.

SNP rs1412125 ( - 1615T / C), ubicado en - 1615 pares de bases aguas arriba de HMGB1, actúa como represor de la transcripción
para inhibir el proceso de transcripción [ 35 , 36 ]. El alelo mutante C perdería la función de inhibición y daría como resultado la
sobreexpresión de HMGB1. SNP rs1360485 se encuentra en la región del intrón de HMGB1. Aunque el polimorfismo rs1360485 no pudo
cambiar la secuencia de HMGB1
proteína, podría regular el proceso de transcripción de HMGB1 u otro gen. Una serie de estudios han
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informó la asociación entre los polimorfismos rs1412125 o rs1360485 y el riesgo de cánceres como el carcinoma oral de células
escamosas [ 27 ], carcinoma hepatocelular [ 31 ], neoplasia de cuello uterino [ 33 ], cáncer colonrectal [ 34 ] así como la respuesta a la
quimioterapia del cáncer de pulmón [ 37 ]. Lin y col. realizó un estudio para verificar la asociación entre cuatro SNP (rs1412125, rs2249825,
rs1045411 y rs1360485) en HMGB1 y el riesgo de carcinoma oral de células escamosas (COCE). Encontraron que solo el polimorfismo
rs1045411 podría afectar el riesgo de OSCC, mientras que otros tres SNP podrían no estar relacionados con la susceptibilidad a OSCC [ 27 ].
El estudio de Wu mostró una asociación de SNP de HMGB1 con el riesgo de susceptibilidad a la neoplasia cervical uterina para las mujeres
taiwanesas. Los resultados indicaron que el riesgo de cáncer de cuello uterino invasivo fue 1,85 veces mayor para las mujeres con CT y
1,99 veces para las mujeres con CT / CC en comparación con las portadoras de TT en HMGB1 polimorfismo rs1412125 [ 33 ]. La asociación
de HMGB1

También se investigaron polimorfismos con riesgo de carcinoma colorrectal en una población china. Sin embargo, no hubo una asociación
significativa entre el polimorfismo rs1412125 y el riesgo de susceptibilidad al cáncer colorrectal [ 34 ]. Wang y col. informó los efectos de
cuatro HMGB1 Los SNP (rs1412125, rs1045411, rs2249825 y rs1360485) sobre la susceptibilidad y el desarrollo de cáncer hepatocelular y
los resultados indicaron que los portadores con genotipo TT tenían un mayor riesgo de metástasis a distancia en comparación con los
individuos portadores de al menos un alelo C para el polimorfismo rs1412125 [ 31 ]. Se encontraron asociaciones significativas entre el
polimorfismo rs1412125 y la respuesta a la quimioterapia basada en platino tanto en modelos genotípicos como recesivos. El mismo
resultado también se observó en el subgrupo de casos mayores de 55 años en los modelos aditivo y recesivo, así como en los genotípicos
[ 37 ].

En este estudio actual, estimamos la asociación entre SNP (rs1412125 y rs1360485) en

HMGB1 y la susceptibilidad al cáncer de pulmón entre 850 casos y 733 controles. Hay dos razones principales por las que no estudiamos
los otros dos SNP (rs2249825 y rs1045411): (1) los resultados de nuestro estudio GWAS anterior indicaron que una asociación entre los
dos SNP (rs1412125 y rs1360485) y el riesgo de cáncer de pulmón podría existe. Sin embargo, los otros dos SNP (rs2249825 y
rs1045411) no existían en los loci GWAS del cáncer de pulmón; (2) según los resultados de la base de datos ensembl (el sitio web de la
base de datos ensembl: http://www.ensembl.org/index.html ) y los artículos anteriores, existe un fuerte desequilibrio de ligamiento no solo
entre rs1360485 y rs1045411 sino también entre rs1360485 y rs2249825 [ 27 , 38 , 39 ]. Significa que solo necesitamos estudiar un solo SNP
para explorar la asociación entre el SNP y el riesgo de cáncer de pulmón y el resultado del análisis puede representar los tres SNP. Entre
estos tres SNP, rs1360485 es el más común, por lo que seleccionamos el rs1360485 como tagSNP en lugar de estudiar todos estos tres
SNP. Por lo tanto, en este estudio solo se incluyeron rs1412125 y rs1360485. Los resultados indicaron que el polimorfismo rs1412125 en HMGB1

se asoció con el riesgo de susceptibilidad a cáncer de pulmón, especialmente con el riesgo de susceptibilidad a LAD y SCLC. Los sujetos que
portaban el genotipo TT tenían mayor riesgo de LAD y SCLC que aquellos que portaban los genotipos CT y CC. En el análisis de estrati fi
cación para no fumadores y población femenina también se obtuvieron los mismos resultados. Para el polimorfismo rs1360485, el alelo G
podría reducir el riesgo de cáncer de pulmón y los resultados de los análisis estratificados demostraron que los genotipos AG y GG podrían
reducir el riesgo de LAD y cáncer de pulmón femenino en comparación con el genotipo AA. Los resultados de nuestro estudio fueron
incompatibles con el anterior realizado por Hu et al. [ 39 ]. Examinaron cuatro HMGB1 SNP (rs2249825, rs1360485, rs1045411 y rs1412125) en
190 casos de cáncer de pulmón y 187 controles sanos. Los resultados indicaron que los genotipos CT o TT + CT del polimorfismo rs1045411
podrían reducir el riesgo de cáncer de pulmón y los haplotipos T / C / G de rs1045411, rs2249825 y rs1360485 también redujeron el riesgo de
cáncer de pulmón en 0,486 veces, mientras que no se encontró una asociación significativa entre polimorfismo rs1412125 y el riesgo de
susceptibilidad al cáncer de pulmón. Sus resultados fueron inconsistentes con los nuestros y las razones pueden provenir de los siguientes
aspectos diferentes: (a) los diferentes tamaños de muestra. Este estudio actual inscribió 850 casos y 733 controles, mientras que solo 190
pacientes y 187 controles participaron en el análisis de frecuencia genotípica para el estudio de Hu; (b) las diferentes áreas. Nuestro estudio se
realizó en el noreste de China, mientras que el este de China fue seleccionado por Hu et al. Aunque todos los participantes pertenecían a la
población Han de China en estos dos estudios, los resultados aún podrían ser inconsistentes como resultado de algunos factores ambientales
desconocidos debido a diferentes áreas; (c) los diferentes criterios de inclusión. Hallazgos de Hu
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podría haber sido influenciado por la inclusión de casos que habían sido diagnosticados como pacientes con cáncer de pulmón antes de que

comenzara su estudio, lo que podría resultar en un sesgo de prevalencia-incidencia. Este estudio actual solo inscribió el nuevo diagnóstico para que

pudiera evitar este problema.

Para este estudio, aún existían algunas limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño, especialmente en el

análisis de estratificación. En segundo lugar, todos los participantes de este estudio eran del noreste de China y esto podría provocar el sesgo de los

resultados. Por tanto, se necesitan estudios con muestras de gran tamaño y una población más diversificada para con fi rmar estos resultados.

A pesar de los defectos anteriores, este estudio presenta algunas ventajas. Una fortaleza fue que se trataba de un estudio
multicéntrico y de gran tamaño de muestra, lo que podría mejorar la confiabilidad de los resultados. Además, todos los casos fueron
diagnosticados recientemente como pacientes con cáncer de pulmón para prevenir el sesgo prevalencia-incidencia y que los resultados de
este estudio fueran más creíbles. Finalmente, no solo se realizó el análisis agrupado, sino también el análisis estratificado según el estado
de tabaquismo, los géneros y los tipos patológicos para proporcionar un análisis detallado de la asociación entre el polimorfismo de un solo
nucleótido en HMGB1 y el riesgo de cáncer de pulmón.

En resumen, este estudio proporcionó evidencia de que los polimorfismos en la tabla (rs1412125 y rs1360485) podrían alterar la susceptibilidad

individual al cáncer de pulmón. Sin embargo, aún se requieren estudios más amplios en el futuro con diferentes poblaciones étnicas y regionales para

con fi rmar estos hallazgos actuales.

4. Materiales y métodos

4.1. Sujetos de estudio

Este es un estudio epidemiológico molecular del cáncer de pulmón en Shenyang, ubicado en el noreste de China. Se incluyeron 850
casos y 733 controles en nuestro estudio de casos y controles en el hospital. Todos los casos fueron reclutados en el Primer Hospital
Afiliado de la Universidad Médica de China, el Cuarto Hospital Afiliado de la Universidad Médica de China y el Hospital Oncológico de
Liaoning (entre enero de 2010 y enero de
2014). Inclusiones de grupos de casos como sigue: (a) recién diagnosticados histológicamente como pacientes con cáncer de pulmón; (b) sin
quimioterapia ni radioterapia. Los criterios de exclusión incluyeron el cáncer previo o el cáncer metastatizado de los diferentes cánceres.
Mientras tanto, se reclutaron 733 controles sanos sin cáncer de pulmón del centro de exámenes médicos del mismo hospital. Los controles
se emparejaron en frecuencia con los casos por edad ( ± 5 años). Todos los participantes eran de la población china Han no relacionada.

Se recopilaron algunos datos, incluidos la edad, el sexo, el tabaquismo, el estadio clínico y los tipos patológicos. Las personas que
fumaron menos de 100 cigarrillos durante toda su vida se consideraron no fumadores. Mientras tanto, se hizo un seguimiento de los casos
durante al menos dos años. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki, y el protocolo fue aprobado por la Junta de
Revisión Institucional de la Universidad Médica de China y cada sujeto había firmado el formulario de consentimiento informado.

4.2. Genotipado de aislamiento de ADN

El ADN genómico de cada participante se extrajo de la muestra de sangre venosa con el método de fenol-cloroformo. La
genotipificación de SNP se realizó mediante el sistema de PCR en tiempo real rápido 7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.)
Y las sondas y cebadores de PCR Taqman fueron diseñados por la misma empresa (ID de ensayo C___8690889_10 para rs1412125 y
C___8690872_10 para rs1360485). La condición de reacción de la PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) se estaba calentando a 95 ◦ C
durante 10 min, 30 sa 92 ◦ C y 1 min a 60 ◦ C durante 47 ciclos. Para controlar la calidad, se eligieron aleatoriamente muestras del 5% de
los subgrupos de casos y controles para analizar nuevamente y los resultados fueron consistentes con los anteriores. Los alelos
ancestrales y derivados del polimorfismo rs1412125 son T y C respectivamente, mientras que los alelos ancestrales y derivados del
polimorfismo rs1360485 son A y G respectivamente. Por lo tanto, el homocigoto salvaje de los SNP rs1412125 y rs1360485 es TT y AA
respectivamente, y el homocigoto mutante de los dos SNP es CC y GG respectivamente. El heterocigoto es CT y AG respectivamente.
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4.3. Análisis estadístico

Los estudiantes t- La prueba se realizó en variables continuas mientras que Pearson χ 2 La prueba se realizó en las variables
categóricas. Una bondad de ajuste χ 2 Se realizó una prueba para investigar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo de control.
Los Odds Ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se calcularon mediante un análisis de regresión logística
incondicional después del ajuste por edad, sexo y tabaquismo para evaluar la asociación entre los dos SNP y el riesgo de susceptibilidad
pulmonar. cáncer. La interacción entre los SNP y la exposición al tabaco se evaluó mediante análisis cruzado. La interacción multiplicativa
fue estimada por OR y su IC del 95% con el modelo de regresión logística incondicional. El riesgo relativo excesivo debido a la interacción
(RERI), el índice de sinergia (S) y la proporción atribuible debido a la interacción (AP) se utilizaron para estimar la interacción adictiva. Si el
IC del 95% de RERI y AP no contenía 0 y el IC del 95% de S no contenía 1, 40 ]. Los cocientes de riesgo (HR) y los IC del 95% se
calcularon mediante análisis de regresión COX para evaluar la posible asociación entre estos dos SNP y la supervivencia del cáncer de
pulmón. Todos los análisis estadísticos fueron de dos caras y se llevaron a cabo con el software SPSS (visión 22.0, IBM SPSS, lnc.
Chicago, IL, EE. UU.). El criterio de signi fi cación estadística fue p < 0,05.

5. Conclusiones

Los resultados de este estudio actual sugirieron que los polimorfismos en HMGB1 mostró una asociación con el riesgo de cáncer de
pulmón en no fumadores y población femenina y podría utilizarse como un biomarcador del riesgo de cáncer de pulmón, especialmente del
riesgo de LAD y SCLC. Sin embargo, podrían ser necesarios estudios con tamaños de muestra más grandes para validar estos hallazgos y
las funciones biológicas de estos dos polimorfismos en el cáncer de pulmón se explorarán en el futuro.

Materiales complementarios: Los materiales complementarios están disponibles en línea.

Expresiones de gratitud: Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81502878) y el Proyecto de
Investigación Doctoral de la provincia de Liaoning (No. 201601117). Gracias a todas las personas de los grupos de casos y controles y gracias por los
esfuerzos de todos los autores.

Contribuciones de autor: Baosen Zhou, Xuelian Li y Min Jiang concibieron y diseñaron este estudio. Min Jiang y Xiaoying Li realizaron el experimento y
analizaron los datos. Xiaowei Quan contribuyó a las herramientas de análisis y al análisis estadístico. Min Jiang y Baosen Zhou escribieron y revisaron el
documento.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Abreviaturas

HMGB1 Polimorfismo de un solo nucleótido de la proteína 1 de la

SNP caja de grupo de alta movilidad

NSCLC cáncer de pulmón de células no pequeñas

qRT-PCR Minuto cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real

min
HWE Equilibrio de Hardy-Weinberg
O Razón impar

IC del 95% Intervalo de confianza del 95%

RERI Exceso relativo de riesgo debido a la interacción Proporción

AP atribuible debido al índice de sinergia de interacción

HORA Cociente de riesgo

MUCHACHO adenocarcinoma de pulmón

LSCC carcinoma de células escamosas de pulmón cáncer de

SCLC pulmón de células pequeñas

OSCC carcinoma oral de células escamosas

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Disponibilidad de la muestra: Las muestras de la base de datos en los archivos complementarios están disponibles de los autores.

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