Mitogenóma.

Estructura del ADN mitocondrial y

enfermedades relacionadas.

1. ¿Qué son las mitocondrias? ¿Como está organizada?

En la mitocondrias se produce la mayor parte de la energía que requieren las
células para su funcionamiento. En la membrana interna de estos orgánulos
se encuentra el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), ruta final del
metabolismo energético mitocondrial que conduce a la síntesis de ATP. Este
sistema está formado por cinco complejos multienzimáticos en los que
participan mas de 85 polipéptidos y que presentan la peculiaridad de estar
codificados por los dos sistemas genéticos de la célula: 13 están codificados
en el ADN mitocondrial (mtADN) y el resto lo está en el ADN nuclear (nADN)
.Algunos tipos de células tienen diferentes cantidades de mitocondrias
porque necesitan más energía. Así, por ejemplo, el músculo tiene una gran
cantidad de mitocondrias, al igual que el hígado, el riñón, y en cierta medida,
el cerebro, que se mantiene de la energía producida por esas mitocondrias.
Por este motivo, si usted tiene un defecto en las vías que las mitocondrias
utilizan habitualmente, va a tener síntomas en los músculos, en el cerebro, y
a veces también en los riñones; o sea, muchos tipos diferentes de síntomas.
Y eso que, probablemente, no conocemos todas las enfermedades causadas
por la disfunción mitocondrial.

2. Explique cómo es el genoma mitocondrial: Estructura, organización,

genes implicados, tamaño. Diferencia con el ADN genómico.
El genoma mitocondrial o ADN mitocondrial (ADNmt/ADNm) es el material genético presente en
las mitocondrias, los orgánulos que generan energía para la célula.1 El ADN mitocondrial se
reproduce por sí mismo semi-autónomamente cuando la célula eucariota se divide, es una molécula
bicatenaria, circular, cerrada, sin extremos (cromosoma mitocondrial). En los seres humanos tiene
un tamaño de 16.569 pares de bases, conteniendo un pequeño número de genes, distribuidos entre
la cadena H (de heavy, pesada en inglés) y la cadena L (de light, ligera)
El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37, 5 frente a los 20.000 - 25.000 genes del ADN
cromosómico nuclear humano.6 Codifica dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13
proteínas que participan en la fosforilación oxidativa. El cromosoma mitocondrial se organiza en
«nucleoides», de tamaño variable y de unos 0,068 nanómetros de tamaño en humanos, 7 y formados
por entre 5-7 cromosomas y algunas proteínas, como el factor de transcripción mitocondrial A, la
proteína de unión a ADN mitocondrial de cadena sencilla y la helicasa Twinkle. Su número por
mitocondria es muy variable, pero su distribución se realiza a intervalos fijos, y muchos de ellos
parecen localizarse en los «tubos mitocondriales». 8 Parece ser que los nucleoides mitocondriales
podrían tener un comportamiento «en capas», llevando a cabo la replicación en su centro, mientras
que en la periferia sitúan la traducción de las proteínas necesarias para la cadena respiratoria. 4 El
número de tales nucleoides sería de varios cientos (400-800) en células de cultivo,9 y mucho menores
en otras especies en que su tamaño es mayor.
El ADN mitocondrial es muy parecido al del los cromosomas
bacterianos, estando formado por dos cadenas
complementarias, cada una con 16569 pares de bases, pero
con un peso molecular diferente: la cadena pesada H (peso
molecular, 5.168.726 daltons) contiene muchas más G que
la cadena ligera L (peso molecular, 5.060.609 daltons). La
mayor parte de la cadena H constituye el molde para la
transcripción de la mayor parte de los genes, mientras que
la cadena L es la cadena codificadora (*)
El genoma mitocondrial contiene un total de 37 genes de los
cuales 13 genes que codifican para ARNs mensajeros, y por
lo tanto para 13 proteínas, 22 genes que codifican para 22
tARNs (ARNs de transferencia, que se representan
simbólicamente como hojas de trebol) (*) y 2 genes que
codifican para dos rRNAs mitocondriales (RNAs ribosómicos).
En la práctica, cuando se secuencia el ADN miocrondrial se
unna persona en particular, se observan un cierto número de
variaciones que son simplemente polimorfismos no tienen
ninguna consecuencia clínica. De hecho, una región del ADN-
mitocondrial llamada región de control, es tan polimórfica
que se utiliza en medicina forense para identificar al sujeto.

El genoma es el conjunto de genes que tiene un organismo. Y como dices en

tu pregunta, en un organismo hay dos tipos de genoma, el nuclear y el
mitocondrial. El nombre ya hace referencia al lugar en el que se encuentra y
esa es la primera diferencia, pero no la única. El ADN nuclear lo encontramos
dentro del núcleo de las células eucariotas, que son las que nos conforman
a los animales, las plantas o los hongos, entre otros. Nuestros organismos
están constituidos por células que son la unidad estructural más básica. Y
dentro de estas células hay un núcleo que es dónde está el ADN nuclear.
Fuera del núcleo está lo que llamamos citoplasma y en él hay unos
elementos a los que llamamos orgánulos. Las mitocondrias, que se encargan
de las funciones de respiración de las células, son uno de esos orgánulos y
dentro de ellas está el genoma mitocondrial.
3. ¿Qué es la teoría endosimbiótica?
4. ¿Cómo está conformado el ADNmt humano? Incluya un gráfico.

El ADNmt está constituido por una doble cadena circular de ADN de 16.569
pares de bases de longitud. Contiene 37 genes que codifican dos ácidos
ribonucleicos ribosómicos (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13
proteínas que forman parte de cuatro de los cinco complejos que
constituyen la cadena de transporte de electrones:
- siete del complejo I o NADH:ubiquinona oxido-reductasa: ND 1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6
- una del complejo III o ubiquinol: citocromo c oxido-reductasa: cyt b
- tresdel complejo IV citocromo c: COI, II, III
- dos del complejo V o la ATP sintasa.
El complejo II, la coenzima Q y el citocromo c están codificados por el
ADNn.
OH y OL representan el origen de replicación de la cadena pesada y
ligera

Los 37 genes que contiene se disponen unos a continuación de los otros sin
nucleótidos intermedios ni intrones. Existe una pequeña región del ADN
que no codifica para ningún gen, llamada bucle D, que es donde se localizan
los elementos de control para la expresión y replicación del ADN.

5. ¿Por qué se dice que la herencia mitocondrial es de carácter materno?

Las mitocondrias, como los cloroplastos, tienden a heredarse
solamente de un padre o el otro (o al menos, se heredan de forma
desigual de los dos padres). En el caso de los humanos, es la madre
la que contribuye mitocondrias al cigoto, o embrión de una célula,
por medio del citoplasma del óvulo. Los espermatozoides sí
contienen mitocondrias, pero generalmente el cigoto no las
hereda. Se ha reportado un caso de herencia de mitocondrias
paterna en un humano, pero esto extremadamente raro.
Debido a que las mitocondrias se heredan de la madre de una
persona, proporcionan una forma de rastrear la ascendencia
matrilineal (línea de ascendencia a través de una cadena
ininterrumpida de ancestros femeninos).
Para entender cómo las mitocondrias te conectan con tus
antepasados femeninos, considera de dónde vienen tus
mitocondrias. Fueron recibidas de tu madre, en el citoplasma del
óvulo de donde surgiste tú. ¿De dónde obtuvo sus mitocondrias
tu madre? De su madre, es decir, tu abuela materna.
Si sigues haciendo esta pregunta, puedes regresar en el tiempo a
través de tu árbol familiar, al seguir tus ancestros matrilineales y
rastrear la vía de transmisión de tu ADN mitocondrial.

Como se muestra en el diagrama anterior, el patrón de la herencia

del ADN mitocondrial es diferente del patrón del ADN nuclear. El
ADN nuclear de una persona es una "mezcla" de segmentos
heredados de muchos ancestros diferentes, mientras que el ADN
mitocondrial de una persona es heredado a través de una sola
línea ininterrumpida de ancestros femeninos.
https://es.khanacademy.org/science/ap-biology/heredity/non-
mendelian-genetics/a/mitochondrial-and-chloroplast-dna-
inheritance

6. ¿Cómo ocurre la fecundación? Donde quedan las mitocondrias

Cuando el espermatozoide fecunda al óvulo, sus mitocondrias quedan fuera del huevo.
El cigoto fecundado hereda sólo las mitocondrias de la madre.

7. ¿Qué significa el concepto de Eva mitocondrial?

El método principal para determinar nuestros orígenes, ha sido el análisis del ADN
mitocondrial Debido a que son relativamente “independientes”, su ADN va cambiando más
lentamente a través de las generaciones, por lo que ha sido utilizado para trazar los
desplazamientos geográficos de los seres humanos a través de los milenios
Específicamente, el método ha sido el siguiente: se toman muestras de ADNmt de miles de
personas alrededor del mundo y se realiza el mapeo genético del ADNmt. Luego, se
establecen los parentescos entre las distintas muestras y esto permite tener un “árbol
genealógico” genético.

A través del estudio mitocondrial, se ha descubierto que todos los seres humanos
descienden por línea materna, de una mujer que vivió alrededor de 200 mil años atrás,
aproximadamente en la frontera entre Namibia y Angola. Esto quiere decir, básicamente,
que de todas las mujeres que vivían en esa época, sólo una logró tener una línea materna
ininterrumpida hasta nuestros días, pues en uno u otro punto de la historia, cada una de las
otras mujeres tuvo sólo descendientes masculinos.
Lopez B., A. (2015, 17 diciembre). ¿Eva mitocondrial? Este es el origen de la
humanidad, según la genética. El Definido.
https://eldefinido.cl/actualidad/plazapublica/6230/El-origen-de-la-humanidad-
segun-la-genetica/

8. ¿Qué es la segregación replicativa del ADNmt y por qué es importante?

Segregación replicativa: La primera característica específica del
cromosoma mitocondrial es la ausencia de la segregación estrechamente
controlada que se observa durante la mitosis y la meiosis de los 46
cromosomas nucleares. Durante la división celular, las múltiples copias de
mtDNA de cada mitocondria de una célula presentan replicación y
distribución aleatoria entre las mitocondrias recién sintetizadas. A su vez,
las mitocondrias se distribuyen también aleatoriamente entre las dos
células hijas.

Importancia: La segregación replicativa permite que no todos los

descendientes procedentes de una mujer enferma vayan a ser enfermemos,
pudiendo coexistir descendientes sanos y enfermos en función de la proporción
de mitocondrias mutadas.

9. ¿Por qué se dice individuo heteroplásmico e individuo homoplásmico?

Cuando se produce una mutación en el mtDNA, inicialmente sólo aparece
en una de las moléculas de mtDNA de una sola mitocondria. Sin embargo,
con la segregación replicativa:, una mitocondria que contiene un mtDNA
mutante adquiere múltiples copias de la molécula mutante. Durante la
división celular, una célula que contiene una mezcla de mtDNA normales y
mutantes puede distribuir proporciones muy diferentes del DNA
mitocondrial mutante y natural a sus células hijas.
- Homoplasmia: Una célula hija puede recibir por azar mitocondrias que
contienen solamente una población pura de mtDNA normal o bien una
población pura de mtDNA mutante.
-Heteroplasmia: la célula hija puede recibir una mezcla de mitocondrias,
unas con la mutación y otras sin ella.

10. ¿Cuáles son las características de la herencia mitocondrial?

1. Todos los hijos de las mujeres homoplásmicas para una mutación heredarán
dicha mutación; sin embargo, no lo harán los hijos de los hombres portadores de
una mutación similar.

2. Las mujeres heteroplásmicas para mutaciones puntuales y duplicaciones las

transmitirán a todos sus hijos. Sin embargo, el porcentaje de mitocondrias
mutantes en los descendientes y, por tanto, el riesgo y la gravedad de la
enfermedad pueden variar considerablemente según el porcentaje de
mitocondrias mutantes existente en la madre y según la distribución aleatoria
del pequeño número de mitocondrias por célula en el «cuello de botella» del
ovocito. En general, las deleciones heteroplásmicas no se transmiten por
mecanismos hereditarios.
 3. El porcentaje de mitocondrias mutantes en los diferentes tejidos de un individuo
heteroplásmico para una mutación puede variar de manera muy importante, lo
que hace que la enfermedad se manifieste en forma de un espectro de gravedad
en los miembros de una familia con heteroplasmia respecto a una mutación
mitocondrial. En los diferentes familiares afectados son frecuentes el
pleiotropismo y la expresividad variable.

4. Efecto umbral: En cada órgano o tejido particular es necesaria la presencia de

un porcentaje mínimo de ADNmt mutado para producir disfunción mitocondrial
(generalmente >80-90%). Este fenómeno se conoce como efecto umbral y es
distinto para cada célula y tejido, lo que condiciona una gran variabilidad en la
expresión fenotípica de estos trastornos.

Pleitropismo: es el fenómeno por el cual un solo gen o alelo es responsable de efectos fenotípicos
o caracteres distintos y no relacionados.
Expresividad variable: Variabilidad clínica que se encuentra en pacientes para una
misma enfermedad.

11. ¿Qué enfermedades tienen relación con el ADN mitocondrial de

acuerdo con OMIM?
Las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el mtADN
son un grupo de patologías que tienen como característica común el estar
producidas por una deficiente síntesis de ATP, puesto que este ADN
solamente codifica proteínas componentes del sistema OXPHOS y los ARNs
necesarios para su síntesis. Por tanto, dentro de las enfermedades debidas
a defectos en el metabolismo mitocondrial, son enfermedades producidas
concretamente por defectos en la cadena respiratoria y fosforilación
oxidativa, que afectan a los componentes de los complejos
multienzimáticos I, III, IV y/o V. Las primeras mutaciones en el mtADN que
causan enfermedades humanas se describieron en 1988 y desde entonces
el número de mutaciones y el espectro de enfermedades asociadas ha
crecido de modo espectacular.
Como las mitocondrias son componentes vitales de todos los tipos de
células, estas enfermedades son generalmente multisistémicas y las
manifestaciones clínicas muy variadas con solapamiento entre diversos
síndromes. Prácticamente pueden afectar a casi cualquier órgano o tejido,
pero fundamentalmente a aquellos que más dependen de la energía
mitocondrial como son el sistema nervioso y el músculo cardiaco y estriado.
Hasta el momento, se han descrito mas de 150 mutaciones puntuales
patológicas distribuidas a lo largo de los 37 genes que codifica el mtADN y
que, en general, responden a un tipo de herencia materna. Entre estas,
algunas aparecen frecuentemente y están asociadas a síndromes concretos
por lo que se han denominado mutaciones comunes.
MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de
accidentes cerebro vasculares; MERRF: Epilepsia mioclónica con fibras rojo-
rasgadas; NARP: Neuropatía Ataxia y retinitis pigmentosa; MILS: Síndrome
de Leigh de herencia materna; LHON: Neuropatía óptica hereditaria de
Leber; CPEO: Oftalmoplejia progresiva externa crónica; MNGIE:
Encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal

12. Consulte una enfermedad mitocondrial, describa sus principales

manifestaciones clínicas y genes alterados
Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS)
El síndrome de Leigh, es una enfermedad neurodegenerativa multisistémica muy grave
que suele aparecer en el primer año de vida y está considerada como debida a un fallo
grave en la producción de energía en el cerebro en desarrollo. se presenta con una
incidencia hasta de 1 en 40 000 recién nacidos vivos, sin predilección por género o raza
Las manifestaciones clínicas más evidentes son:

1 disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales: Los ganglios basales forman
parte de las estructuras más primitivas del cerebro humano. Estos grupos de células
nerviosas se encargan de llevar a cabo procesos relacionados con el aprendizaje implícito, el
sistema de incentivos y la realización de movimientos

2 desmielinización: es un proceso patológico en el cual se daña la capa de mielina de las fibras

nerviosas. esta destrucción puede implicar el mal funcionamiento de órganos o músculos
3 regresión psicomotora
3 retraso en el desarrollo
4 convulsiones
4 ataxia: Problemas para coordinar los movimientos
5 neuropatía periférica: Debilidad, entumecimiento y dolor, generalmente en las manos y
los pies, ocasionado por un daño neurológico
6 hipotonía: se refiere a un bajo tono muscular que se traduce en que el niño es más
'blandito'. La elasticidad del músculo es excesiva y su consistencia es blanda, las
articulaciones no se encuentran bien fijadas,
7 mioclonías: son movimientos involuntarios, breves y rápidos, de amplitud variable, que
se originan habitualmente en el sistema nervioso central.
8 atrofia óptica: es una condición que afecta al nervio óptico, el cual lleva
impulsos desde el ojo hacia el cerebro. (Atrofia significa desgaste o deterioro?
9 dificultades en la alimentación
10 vómitos

MUTACION: el gen implicado en el desarrollo del sindrome es MT-ATP6 (o ATP6 ) es un gen

mitocondrial con el nombre completo 'subunidad 6 de membrana de ATP sintasa codificada
mitocondrialmente' que codifica la subunidad 6 de ATP sintasa F o (o subunidad / cadena A) Funcion:
Esta subunidad es un componente clave del canal de protones y puede desempeñar un papel directo
en la translocación de protones a través de la membrana. La catálisis en el complejo F 1 depende de
la rotación del tallo central y del anillo F o c, que a su vez es impulsado por el flujo de protones a
través de la membrana a través de la interfaz entre el anillo C F0 y la subunidad A.

la mutacion esta causada fundamentalmente por la presencia transversión

heteroplasmática de T a G en el par de nucleótidos 8993 que resultó en el
cambio de una leucina hidrófoba a una arginina hidrófila en la posición 156
en la subunidad 6 de la H (+) - ATPasa mitocondrial. la misma que causa el
síndrome de NARP pero, en este caso, aparece con un porcentaje superior al 90%.

El complejo V (ATP sintasa) de la mitocondria comprende de 10 a 16

subunidades codificadas por ADN nuclear y 2 subunidades (ATPasa 6 y
ATPasa 8) codificadas por ADNmt. La subunidad 6 de la ATP sintasa
mitocondrial (complejo V) está codificada por los nucleótidos 8527-9207 del
genoma mitocondrial. La inserción de una arginina en la secuencia hidrófoba
de la ATPasa 6 probablemente interfiere con el canal de iones de hidrógeno
formado por las subunidades 6 y 9 de la ATPasa, provocando así un fallo en
la síntesis de ATP

DIAGNOSTICO: El diagnóstico del síndrome se basa en la resonancia magnética

cerebral que muestra la topología específica de las lesiones en los ganglios
basales y el tronco cerebral, a menudo asociadas a leucodistrofia y atrofia
cerebral. Las concentraciones de lactato están aumentadas constantemente
en el líquido cefalorraquídeo y, a menudo, en la sangre. El diagnóstico
etiológico se basa en los análisis bioquímicos en busca del defecto
subyacente en la producción de energía. La piruvato-deshidrogenasa se
analiza en leucocitos o en cultivos de fibroblastos de piel, mientras que la
fosforilación oxidativa se analiza de forma más completa en el músculo o el
hígado.