Tema-8: Linfocitos T

1. Todos los linfocitos T tienen TCR

2. Reordenamiento de los genes del TCR
3. Desarrollo de los linfocitos T: selección positiva y negativa
4. Activación de los linfocitos T
5. Drogas inmunosupresoras
6. Subtipos de linfocitos T
 1.- Todos los linfocitos T presentan en su membrana TCR

– TCR: Receptor de antígeno de la Célula T

– Siempre unido a membrana

– Su función es señalizar tras la unión de antígeno

para activar al linfocito T.

– Hay 2 tipos de TCR:

• Uno formado por cadenas α y β (mayoritario)
• Otro formado por las cadenas γ y δ.
Sólo existe uno de ambos tipos en cada linfocito T.

– El TCR está estructuralmente relacionado con las

inmunoglobulinas, y se parece al fragmento Fab
pero unido a membrana.

– El TCR reconoce conjuntamente a un péptido

extraño y a una molécula de HLA propia:
Restricción histocompatible (los TCRs son
específicos para una combinación única de un
péptido específico unido a un MHC concreto).
 El TCR forma parte de un complejo de proteínas de
membrana llamado complejo TCR

–Ambos tipos de TCR (αβ y γδ) comparten un

Complejo TCR: TCR + CD3 + proteínas ζ
conjunto de cadenas invariables (cadenas
CD3 y ζ). Todos los linfocitos T son CD3+.

–CD3 y ζ son proteinas transductoras de

señales que van a enviar las señales de
activación del TCR hacia el interior de la
célula.

–Los dominios citoplásmicos de CD3 y ζ

contienen ITAMs.

–Los LT cuentan con otras moléculas en su

membrana que diferencian subpoblaciones
de LT con distinta funcionalidad:
• CD4 y CD8: LT colaboradores (Th) y
citotóxicos (Tc) respectivamente.
Responsable del envio de
señales activadoras
• CD45RA y CD45RO: LT virgenes y de
memoria respectivamente.
 2.- Reordenamiento de los genes del TCR

La organización de los segmentos génicos en el TCR es homóloga a los de los

genes de las inmunoglobulinas (recombinación ó reordenamiento somático).

TCRα

TCRβ
Mecanismos de generación de la diversidad:

– Reordenamientos al azar de V, D, J y C

– Inserción o deleción al azar de nucleótidos entre V, D y J por la

enzima TdT

– Posibilidad de 3 marcos de lectura en los segmentos D sin que

aparezcan codones stop

– Combinación de cadena alfa con beta

– A diferencia de lo que ocurre con las Igs, en un TCR ya formado

no existe la hipermutación somática (no hay maduración de la
afinidad)
 3.- Desarrollo de los linfocitos T

• Primero se reordena la cadena β.

• Solo si se reordena de modo correcto la cadena β y se expresa un prerreceptor
formado por β y por pseudo α, se inicia el reordenamiento de la cadena α.
• El 98% de los timocitos que se desarrollan en el timo mueren allí
Desarrollo de los linfocitos T: selección positiva y negativa

Los linfocitos T provienen de la médula ósea pero maduran en el timo.

En el timo, los LT aprenden:

a)A reconocer antígenos presentados por moléculas HLA propias. Los

LT con TCR capaz de reconocer antígenos presentados por moléculas
HLA propias son seleccionados: SELECCIÓN POSITIVA

b)A respetar (no atacar) lo propio. Los LT que reconocen proteínas

propias no continúan su maduración: SELECCIÓN NEGATIVA

Debido a estos procesos de selección, del repertorio celular inicial (que

se genera al azar), sólo sobrevive el 2% de los LT.
 Repertorio
definitivo

Precursore Baja afinidad Alta afinidad

s

SELECCIÓN SELECCIÓN
POSITIVA NEGATIVA
Selección tímica:

Los precursores de la célula T se generan en la MO y llegan al timo como población CD4-

CD8- (doble negativa). La mayoría de estas células adquiere luego ambos marcadores
convirtiéndose en células CD4+CD8+ (doble positivas), que forman la población celular
más abundante en el timo.

En el epitelio cortical los linfocitos doble positivos que encuentran y reconocen los
péptidos propios presentados por moléculas MHC clase I o II, con baja afinidad se
seleccionan respectivamente como células CD8+ o CD4+, (positivas simples). Este proceso
se denomina selección positiva.

Las células CD8+ o CD4+ positivas simples que reconocen péptidos propios unidos a MHC
clase I o clase II (respectivamente) con alta afinidad, son eliminados por muerte celular
programada (apoptosis). Este proceso se denomina selección negativa.

Los objetivos de la selección tímica son:

- La generación de un repertorio de células T que sea útil
- Permitir la tolerancia mediante la eliminación de clones T autorreactivos (tolerancia
central)
 4.- Activación de los linfocitos T

Tras la activación de los linfocitos T:

-Los linfocitos T antígeno-específicos proliferan
-Los linfocitos T naive se diferencian a LT efectores y memoria
-Los linfocitos T secretan citoquinas
 ¿Qué pasa cuando las células T se activan?

Linfocitos T CD4:
El reconocimiento antigénico y la activación de linfocitos T CD4
resulta en la activación de otras células efectoras y el desarrollo
de una respuesta inmune frente al patógeno.
Los LT CD4 pueden reconocer Ag presentado por:
- Células dendríticas en los gg linfáticos:
lleva a la diferenciación de LT naive a célula
efectora (y a célula de memoria)
- Linfocitos B: resulta en producción de Ac.
- Macrófagos: resulta en la activación del
macrófago para destruir patógenos
intracelulares.

Linfocitos T CD8:
El reconocimiento antigénico por parte de linfocitos T CD8 resulta
en la activación de estos linfocitos, que matan a las células
infectadas (los LT CD8 reconocen sobre todo péptidos derivados
de virus y antígenos tumorales).
 Pasos necesarios para la activación del linfocito T
Citoplasma de la APC

HLA
Moléculas de B7 Class II IL12
IL4
adhesión CD4
CD28
intercelular IL4-R TCR IL12-R
CD3

Citoplasma del LT
Sinapsis Primera Segunda Tercera
Inmunitaria señal señal señal

Adhesión Presentación y activación Coestimulación Señalización

(Ag-específica) (señal de conformidad) por citoquinas
 Si falta alguna de las señales no hay activación

No hay reconocimiento Reconocimiento antigénico

antigénico. sin 2ª señal

B7

CD28 CD28

Solo 2ª señal
Solo 1ª señal

No hay activación ANERGIA

(reconocimiento sin
respuesta)
LA SEÑAL PACIFICADORA: CTLA-4 (CD152)

Tras la activación del linfocito T, éste

pasa a expresar en su membrana la
molécula CTLA4 (CD152) que
interactúa con B7, (desplazando a
CD28) y manda señales inhibitorias
al citoplasma para que la célula pase
a un estado de reposo. Promueve la
contracción de la respuesta inmune y
la vuelta a la homeostasis.

Therapeutic costimulatory blockade

 Vías intracelulares de activación en el LT
(CD4 o CD8)

(CD3 y ζ) TCR

1. Vía PLC
2. Cascada de Ras/MAP kinasas
3. Vía PKC
5.- Dianas de las principales drogas inmunosupresoras en el LT

B7
(CD80/86)

Anti CD25

Abatacept
Belatacept
(CTLA4-Ig) (CD25)

CD28 CD3

M-TOR

Corticoides
 6.- Subtipos de Linfocitos T

LT colaboradores (Th) CD4+

- Colaboran en la activación
de otros LT, LB, macrófagos.
-Lo hacen generando señales
sobre la célula con la que
cooperan, de dos maneras:
1) a través de moléculas de
la membrana plasmática
2) sintetizando citoquinas

LT citotóxicos (Tc) CD8+

- Lisan la célula que les

presenta el antígeno
utilizando perforina o CD95L
Las células T efectoras se dividen en varios grupos, en función de las citoquinas
que secretan:
Factor de transcripción
Tfh cell característico
Treg cell
Tbet

CD4 Gata-3

RORγt
FIN