Mediante este enfoque genético combinado, detectamos variantes genéticas

potencialmente relevantes en el 25,8% de los pacientes con parkinsonismo familiar y

síndrome cognitivo y / o conductual.

Mutaciones genéticas en los genes: SNCA,GBA,PSEN1.

Los estudios anteriores se han centrado en el cribado genético de pacientes afectados por
enfermedades específicas. Realizó una secuenciación dirigida basada en la secuenciación
de próxima generación (NGS) de 32 genes asociados a varios fenotipos neurodegenerativos
en una cohorte de 85 pacientes italianos (ambulatorios de 18-90 años) entre junio de 2014
y diciembre de 2015. que presentaban parkinsonismo y síndrome cognitivo y / o conductual
y antecedentes familiares positivos de neurodegenerativos. Dentro del estudio un enfoque
original para estudiar la familiaridad en los síndromes neurodegenerativos.
El análisis de esta cohorte es importante para: (i) comprender la contribución de las
variantes monogénicas al fenotipo sindrómico caracterizado por parkinsonismo y síndrome
cognitivo y / o conductual; (ii) ampliar el espectro fenotípico asociado con mutaciones
genéticas específicas.
El parkinsonismo se definió por la presencia de uno o más de los siguientes síntomas:
bradicinesia, temblor en reposo o rigidez
Todos las personas se sometieron a un examen neurológico completo y encontraron
síntomas como signos piramidales, posturas distónicas y alteraciones de la mirada
vertical.
Se identificó en seis pacientes (7,1%) la presencia de seis variantes patogénicas conocidas
heterocigotas en el GBA, APLICACIÓN, GRN o TARDBP genestabla 1). Además, una
expansión patológica de repetición de hexanucleótidos enC9orf72 se detectó en otro
paciente (1,1%).
Dos de cada tres pacientes que llevan GBA variantes tenían un diagnóstico de enfermedad
de Parkinson (EP) complicado por alteraciones del comportamiento (es decir, trastorno del
control de impulsos, trastornos neurocognitivos menor o mayor y anomalías posturales.
Quince pacientes (17,6%) portaban VUS en los genes probados (tabla 1). Dos tercios de este
grupo tenían un diagnóstico clínico de EP, EP con demencia (PDD) o Demencia con cuerpos
de Lewy (DLB) (Figura 2C).
VARIANTES VARIANTES BENIGNAS / PROBABLES VARIANTES (BNIV). Sesenta y tres (74,1%)
los pacientes albergaban variantes clasificadas como benignas o probablemente benignas.
La mayoría de los pacientes de este grupo tenían un diagnóstico clínico de EP, enfermedad
de Alzheimer, EP con demencia (PDD) o demencia con cuerpos de Lewy (DLB) (Figura 2C).
KNOP: patógenos conocidos o variantes patógenas probables.
VUS: de 43 kDA de significado desconocido.
BNIV: probables benignas Variantes variante conductual.
Gen GBA: parkinsonismo con trastorno cognitivo menor, otros con inestabilidad postural, demencia
y sacudidas mioclónicas,

APP: deterioro del lenguaje, las memoria, las habilidades ejecutivas y visuoespeciales.

GRN: lentitud progresiva de movimientos y camptocormia. Excelente respuesta a levodopia.

TARDBP: desequilibrio y caídas seguidas de disartria, disfagia e incontinencia urinaria pero no

hiportensión ortostática.

Deleción de GRN (SA470). Una mujer de 63 años fue evaluada por lentitud progresiva de
movimientos y camptocormia durante los 4 años anteriores. Los antecedentes familiares
fueron relevantes tanto para el parkinsonismo como para la demencia en sus dos hermanos.
Al examen neurológico presenta un síndrome parkinsoniano rígido-acinético leve con
excelente respuesta a levodopa, mioclonías, inestabilidad postural con tendencia a la caída
y limitación vertical de la mirada supranuclear, lo que sugiere el diagnóstico de PSP. El
diagnóstico de PSP se vio desafiado por varias señales de alerta, incluido el historial familiar
positivo, así como la excelente respuesta a la levodopa con el desarrollo de fluctuaciones
motoras manifiestas y discinesia y la ausencia de una progresión grave de la enfermedad [2
TARDBP (SA465). Una mujer de 59 años refirió una historia de 3 años de desequilibrio y
caídas seguidas de disartria, disfagia e incontinencia urinaria, pero no hipotensión
ortostática. Su historial familiar fue positivo para ELA. En el examen neurológico mostró
ataxia cerebelosa, parkinsoniano (rigidez, bradicinesia y temblor fino en reposo con más de
5 pasos con recuperación sin ayuda en la prueba de tracción) y síndrome piramidal, lo que
justifica el diagnóstico clínico de posible AM
GBA N370S (SA492). Una mujer de 44 años refirió una historia de 3 años de deterioro
progresivo de las capacidades visuoespaciales y visuo-motoras a pesar de una buena
agudeza visual. Los antecedentes familiares fueron positivos para trastornos
neurodegenerativos, ya que su padre fallecido había sido afectado por demencia con
cuerpos de Lewy. En
APLICACIÓN (SA474). Una mujer zurda de 52 años presentaba una historia de 2 años de
depresión y problemas de memoria seguidos de desequilibrio. Los antecedentes familiares
fueron positivos para parkinsonismo, demencia y alteraciones del comportamiento.
Presentó parkinsonismo y apraxia del lado izquierdo y demencia manifiesta.
Este estudio representa la primera aplicación de un panel de genes dirigidos a NGS en una
población caracterizada por parkinsonismo familiar y síndrome cognitivo y / o conductual,
y resultó en una frecuencia general de variantes patogénicas del 8.2% (siete de ochenta y
cinco sujetos). GBA fue el gen mutado con más frecuencia (tres de siete pacientes, 42,8%),
seguido de APLICACIÓN, C9orf72, GRN y TARDBP (una asignatura cada una, 14,2%). Este
enfoque nos permitió realizar diagnósticos genéticos imprevistos y describir fenotipos
clínicos novedosos y peculiares asociados con variantes patogénicas en genes conocidos.
Confirmando hallazgos anteriores [8], el paciente que alberga dos heterocigotos GBA Las
mutaciones ("D409H" clasificada como grave y "T369 M" clasificada como factor de riesgo)
revelaron una forma más grave de enfermedad caracterizada por demencia manifiesta y
anomalías posturales graves. Otro paciente que alberga elGBA "La mutación N370S
”presentó inesperadamente un diagnóstico de PCA con antecedentes familiares positivos
de demencia con cuerpos de Lewy [25].
De acuerdo con los criterios de inclusión, el parkinsonismo estuvo presente de manera
uniforme en los tres grupos (Figura 2A). La mayoría de los pacientes revelaron un
síndrome parkinsoniano rígido-bradicinético, mientras que el temblor en reposo fue poco
común. Sorprendentemente, las sacudidas mioclónicas fueron significativamente más
comunes en pacientes con variantes patogénicas y relativamente raras o completamente
ausentes en los otros dos grupos. También los signos piramidales, las posturas distónicas
y las alteraciones de la mirada vertical se asociaron con mayor frecuencia con una variante
genética patogénica. Tomados en conjunto, nuestros datos clínicos sugieren un fenotipo
neurológico complejo en estos pacientes, posiblemente reflejando la participación
simultánea de múltiples sistemas neurológicos.
ELA: esclerosis lateral amiotrófica;
Limitaciones
Nuestra cohorte solo incluyó pacientes caucásicos, por lo que los presentes resultados no
son aplicables en otros grupos étnicos.
Mediante la aplicación de análisis NGS plus CNV y C9orf72 Repita el cribado, detectamos
variantes patogénicas o VUS en el 25,8% de los pacientes con parkinsonismo familiar y
síndrome cognitivo y / o conductual. Esta observación respalda aún más el conocimiento de
que la mayoría de las condiciones genéticas presentan superposiciones fenotípicas en
diferentes enfermedades neurodegenerativas, lo que destaca las limitaciones de los
criterios de diagnóstico clínico actuales para definir los límites entre los distintos
diagnósticos.