Reactividad de 1,3-azoles

46
 REACTIVIDAD DE OXAZOLES
Los oxazoles son electrónicamente deficientes comparados con furanos e imidazoles. Tienen un carácter
aromático débil con protones débilmente ácidos. Son pobremente reactivos bajo condiciones electrofílicas a
menos que estén sustituidos con grupos electrodonadores o el electrófilo esté activado con ácidos de Lewis. La
acidez de los hidrógenos de los oxazoles sigue el orden C-2 > C-5 > C-4.

El átomo de nitrógeno reacciona en presencia de ácidos fuertes o halogenuros de alquilo.

A diferencia de los oxazoles neutros, las sales de oxazolio son más reactivas frente a núcleófilos.
47
Metalación de oxazoles

Los oxazoles no sustituidos en la posición 2 reaccionan con n-butil litio en THF a -75 °C para dar 2-litio oxazoles.
2-litio oxazoles experimentan lenta apertura de anillo a temperatura ambiente para formar enolatos de litio de 2-
oxoetil isocianuro.

Por otro lado, la reacción del 2-litio oxazol con DMF da lugar a la formación de oxazol 2-carbaldehido

48
Oxazoles con reactivos electrofílicos
Bromación de oxazoles

La reacción con acetato de mercurio en ácido acético genera los productos de sustitución. El grupo acetoximercurio
puede ser sustituído por otros electrófilos.

49
Oxazoles con reactivos electrofílicos
Los oxazoles pueden reaccionar en la posición C-4 con aldehídos aromáticos electrofílicos bajo
condiciones de Friedel-Crafts (siempre y cuando la posición C-5 está funcionalizada con un grupo alcoxi)

Se podría decir que el átomo de nitrógeno (tipo piridina) impide las reacciones de sustitución electrofílica
sobre el sistema oxazol. Esto es particularmente evidente en la nitración de feniloxazoles.

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Oxazoles con reactivos nucleofílicos

Los oxazoles son atacados en la posición 2 por nucleófilos, incluso si ya hay un sustituyente presente. En este proceso se lleva a cabo
la apertura del ciclo y, dependiendo del reactivo, una nueva ciclización puede ocurrir. Al ser calentados con amoniaco, formamida o
aminas primarias, los oxazoles experimentan transformación en imidazoles

51
Oxazoles con reactivos nucleofílicos

Como consecuencia de la baja densidad electrónica p en C-2, las reacciones de sustitución nucleofílica de 2-halooxazoles proceden
rápidamente

Los oxazoles en los que el átomo C-4 esta enlazado a un grupo carbonilo experimentan isomerización. En este proceso dos
sustituyentes cambian de lugar.

52
 REACTIVIDAD DE TIAZOLES

La reactividad del tiazol tiene similitudes con las de

piridina y tiofeno.

Los ataques electrofílicos en los átomos de carbono se llevan a cabo

preferencialmente en la posición 5, posteriormente en la posición 4.

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 REACTIVIDAD DE TIAZOLES

Los tiazoles son más básicos que los oxazoles. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno reaccionan
rápidamente con ácidos, generando el producto de protonación, y con halogenuros de alquilo,
generando el producto de N-alquilación.

De manera semejante a los oxazoles, las sales de tiazolio reaccionan rápidamente con nucleófilos

54
Metalación de tiazoles

Los tiazoles no sustituídos en la posición 2 reaccionan con haluros de alquil magnesio y con reactivos organolitio

Los productos obtenidos pueden experimentar reacciones con electrófilos

55
Tiazoles con reactivos electrofílicos

Como en el caso de los oxazoles, el átomo de nitrógeno tipo piridina dificulta el ataque electrofílico hacia el sistema.
La molécula de tiazol no reacciona con halógenos.

La presencia de sustituyentes electrodonadores mejora la reactividad (alquil, OH, NH2). El orden de reactividad es C-5
> C-4, la sustitución en C-2 no se lleva a cabo.

56
Tiazoles con reactivos electrofílicos
De igual manera, la reacción de nitración se logra con la presencia de sustituyentes activadores

La sulfonación de tiazoles se
lleva a cabo en la posición C-5

57
Tiazoles con reactivos nucleofílicos

La sustitución nucleofílica de un átomo de hidrógeno ocurre solo en la posición 2. Se emplean reactivos altamente
nucleofílicos, como amiduro de sodio.

La reacción es más rápida si se tiene un buen grupo saliente

La cuaternización mejora fuertemente la reactividad del anillo de tiazol con nucleófilos.

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 REACTIVIDAD DE IMIDAZOLES
1. Los imidazoles pueden ser considerados como una
combinación pirrol-piridina. En consecuencia, se esperaría 2. También eperaríamos que un ataque electrofílico, sobre los
que los reactivos electrofílicos atacasen al nitrógeno de la carbonos, tuviese lugar preferiblemente en la posición C-5 del
posición N-3. imidazol. Sin embargo, lo anterior falla al considerar la
equivalencia tautomérica de C-4 y C-5…

Los imidazoles con nitrógenos no sustituidos experimentan un

proceso rápido llamado tautomerismo anular, produciendo un
par inseparable de especies químicas.

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Formación de sales

Dado que tienen carácter básico, los imidazoles reaccionan con muchos ácidos, generando diversas sales
(cloruros, nitratos, oxalatos y picratos)

Los imidazoles no sustituidos en la posición 1 son bases débiles. El valor de pKa del imidazol es de 14.52.
La sal de sodio es formada con etóxido de sodio en etanol.

Los imidazoles sustituidos en la

posición 1 reaccionan con n-BuLi en
Et2O para dar 2-litioimidazol

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Metalación de imidazoles

Los imidazoles sustituidos en la posición 1 reaccionan con n-BuLi en Et2O para dar 2-litio imidazol. Muchos imidazoles 1,2-
disustituidos son accesible mediante la formación del derivado de litio y la posterior funcionalización con electrófilos. Por
ejemplo, la reacción de 2-litio imidazol con yoduro de metilo produce 1,2-dimetil imidazol

La litiación con imidazoles 1,2-disustituidos ocurre en la posición 5.

También es posible sintetizar imidazoles metalados a partir de haloimidazoles mediante intercambio metal-halogeno

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Imidazoles con reactivos electrofílicos

Las reacciones de alquilación, acilación, sulfonación y sililación ocurren en los átomos de N. Los imidazoles reaccionan con halogenuros de
alquilo en ausencia de bases fuertes, la sal cuaternaria puede experimentar rápida desprotonación seguida de una nueva N-alquilación.

Se pueden lograr buenos rendimientos en reacciones de N-funcionalización (desprotonación seguida de adición de halogenuro de
alquilo, halogenuro de acilo, halogenuro de trimetilsililo, cloruro de sulfonilo, etc.) empleando bases fuertes.

Por otro lado, debido al carácter ambivalente del anión imidazolil, los
imidazoles 4- o 5-sustituidos dan lugar a la formación de imidazoles 1,4-
y 1,5-disustituidos

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Imidazoles con reactivos electrofílicos
Los imidazoles experimentan halogenación y azo-acoplamientos similares a los de los pirroles.

63
Imidazoles con reactivos electrofílicos
La nitración y la sulfonación proceden muy lentamente debido a que las condiciones ácidas conducen a la formación de cationes
imidazolio.

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Imidazoles con reactivos nucleofílicos
Las reacciones con nucleófilos son muy lentas y al igual que los tiazoles demandan condiciones vigorosas. Por ejemplo, 4,5-
difenilimidazol 1-sustituido reacciona a 300 °C con el ion hidróxido para dar la imidazolin-2-ona.

Generalmente, las aminas son débiles nucleófilos en presencia de imidazoles. Las reacciones de sustitución nucleofílica de 2-halo
imidazoles son posibles bajo condiciones drásticas.

La presencia de grupos electroatractores activa al sistema imidazol para recibir ataques electrofílicos.

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 HEMOS VISTO:
✓ Reactividad de 1,3-azoles

En la siguiente entrega :

❑ Síntesis de 1,2-azoles

TAREA 10 Hacer los ejercicios del capítulo “1,3-azoles” del libro “Química Heterocíclica
Aromática” del Dr. Héctor García Ortega (referencias 17-48, páginas 77-85)

OBSERVACIONES:
-No es necesario colocar los mecanismos
-Formato libre (Procure plantear sus respuestas de manera clara y organizada)

FECHA LÍMITE DE ENTREGA: domingo 12 de abril, 23:59 h

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