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Muy manejable
Esquemas sencillos
Diencéfalo humano
Sistema nervioso humano: Tálamo (derecho e izquierdo)
Integración de la corteza con
estructuras subcorticales
central y periférico Bandas de axones
mielinizados
Cerebelo
Hipotálamo
Control de la temperatura
corporal, las sensacionesde
hambre y sed, la fatiga, los
enfados y losritmos
circadianos.
Fórnix
Hipocampo
Papel primordial en el
Septum Amígdala procesado y memoriade las
reaccionesemocionales
Cuerpo
mamilar
Puente troncoencefálico Cerebelo
(protuberancia anular o puentede Varolio)
Mantenimiento postura corporal
Formación reticular Bulbo raquídeo
Papel regulador de la respiración, ritmo cardíaco, movimientos del mielencéfalo
oculares, actividad g.i., sueño/conciencia y modulación del dolor (médula oblongada)
Esquema de una célula neuronal La relación entre el comportamiento de cada célula
individual y la función del órgano es mucho menos
evidente para el cerebro que para otros órganos
La función encefálica es la característica fisiológica que mejor
define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las
especies animales.
Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema
social importante y un campo en el que la intervención
farmacológica desempeña un papel fundamental.
Las sustancias de acción central han tenido siempre un
significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su
autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína,
nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con
propósitos terapéuticos.
Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco
a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones
cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.
No siempre se conoce la base biológica de los trastornos
psiquiátricos.
Carbono
FDG: 2-F-desoxi-D-glucosa
Estudios con animales transgénicos en los que se El alcaloide fue utilizado durante años para tratar la hipertensión arterial:
un ~20% de los pacientes desarrollaban estados depresivos e incluso ideas suicidas.
muta o elimina (“deleción”) el gen codificante de un sus efectos fueron determinantes para el desarrollo de la hipótesis monoaminérgica de la
determinado receptor. depresión.
hoy sabemos que inhibe la recaptación y el almacenamiento de NA y DA en las vesículas
sinápticas al bloquear a los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT).
Cornezuelo delcenteno
(Claviceps purpurea)
Dietilamida del ácido lisérgico
(LSD-25)
Químico suizo que trabajaba en un programa para purificar y sintetizar principios
activos aislados de plantas medicinales para su posible uso como fármacos.
Probó con la punta de la lengua una cantidad minúscula de una sustancia que
estaba intentando cristalizar. La caja de Skinner
Al poco tiempo experimentó una “condición de intoxicación no-desagradable,
caracterizada por una imaginación extremadamente estimulada...”.
Repitió la experiencia (con una cantidad de 250 microgramos) tres días después en
presencia de su asistente: efectos psicodélicos. Test de Irwin
http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Hofmann Condicionamiento operativo
Estudios tradicionales en animales Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos) de experimentación (ejemplos)
Situación de conflicto para un ratón en una caja de Skinner Laberinto en forma de T con posibilidad de elegir luz/oscuridad
Laberinto elevado
Campo abierto en forma de cruz
Caja de actividad
Neuronapostsináptica
Elementopresináptico
Transportador de colina en la
Fundamental Neuroscience (Academic Press)
membrana plasmática
ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; ChAT: colina-acetiltransferesa; AcCoA: acetilcoenzima A
L-Dihidroxi-
fenilalanina
(DOPA)
DOPA
descarboxilasa
(L-AADC)
Célula glial
DA NE
F = locus coeruleus
(región implicada en la
Autoceptor moduladorde la liberación respuesta al pánico y al estrés,
y en el control descendente de
Autoceptor moduladorde la síntesis
las vías del dolor)
G = Núcleos del rafe
H = Formación reticular
J = Hipocampo
Neuronapostsináptica
Elementopresináptico L = Hipotálamo
Receptorpostsináptico N = Corteza prefrontal
Enzima metabolizadora S = Corteza frontal
Transportador vesicular
COMT=catecol-O-metil-transferasa
Transportador de lamembrana (soluble y unida a membrana)
plasmática (NET/DAT) Neuronas pontinas
Control:
Diana de alta afinidad para la cocaína que inervan el - Alerta
Tyr: tirosina; DA: dopamina; NE: noradrenalina (=norepinefrina); MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol Haz prosencefálico hipotálamo - Presión arterial
TH: tirosina hidroxilasa; L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa ; medial
DBH: dopamina--hidroxilasa (unida a membrana; ausente en neuronas dopaminérgicas)
A = Circunvolución callosa
B = Núcleo caudado
C = Tálamo
E = Sustancia negra
(locus niger)
G = Núcleos del rafe 1 = Globo pálido
L = Hipotálamo 2 = Putamen
M = Bulbo olfatorio 3 = Núcleo caudado
N = Corteza prefrontal 4 = Tálamo
P = Nucleus accumbens 5 = Núcleo rojo, cuerpo de Luys
Q = Globo pálido 6 = Corteza cerebral
R = Núcleos septales 7 = Formación reticular
S = Corteza frontal 8 = Tracto piramidal
9 = Circuito de control inhibidor
10 = Circuito de mando excitador
Apomorfina (agonista DA): provoca vómitos 11 = Sustancia negra
Metoclopramida (antagonista DA): antiemético
Metabolismo y
El modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson
MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (producto secundario de la síntesis
activación del
de petidina [meperidina], vendida ilegalmente como “heroína de la calle”) MPTP
Una vez activada, la MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
MPTP produce un tetrahidropiridina
daño a la vía
MPDP + = 1-metil-4-fenil-2,3-
dopaminérgica (DA) dihidropiridinio
nigroestriada que
es idéntico al MPP + = 1-metil-4-fenil-piridinio
observado en
pacientes de La MPTP atraviesa con rapidez la BHE desde la circulación sistémica, se
Parkinson, con la metaboliza por la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B) en células gliales a
excepción de que no MPDP+, el cual se oxida a MPP+.
aparecen las El verdadero compuesto tóxico, MPP+, es captado por el transportador de DA
inclusiones (DAT), por el que tiene alta afinidad.
intraneuronales Una vez en el interior de las neuronas dopaminérgicas, el MPP+ se concentra en
las mitocondrias mediante un proceso activo.
conocidas como
En las mitocondrias, el MPP+ inhibe al complejo I de la cadena de transporte
cuerpos de Lewy electrónico impide el flujo de electrones aumenta la producción de
Nature Reviews Neuroscience 4; 365-375 (2003) radicales libres estrés oxidativo activación de rutas moleculares de muerte
celular programada.
Agonistas dopaminérgicos:
- Bromocriptina: (D2, también utilizado para inhibir
la secreción de prolactina).
generalmente en conjunción con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa No ergólicos:
periférica (DDC, dependiente de piridoxina [vitamina B6]), como la carbidopa - Ropinirol (D2 y D3, también en el síndrome de las
o la benserazida, ambas incapaces de atravesar la BHE.
piernas inquietas).
también se puede asociar con un inhibidor de la COMT, como la entacapona
(inhibe sólo la COMT periférica; corta duración) o la tolcapona (inhibe también - Pramipexol (D , 2también en el síndrome de las
la central y larga duración; potencial hepatotóxico) piernas inquietas).
Rutas metabólicas de levodopa y dopamina Relación estructural entre DA y sustancias
psicoestimulantes tipo anfetamina
Dopamina
BHE
Prolintano Anfetamina Metanfetamina
Efedrina
Catinona (β-cetoanfetamina)
alcaloide presente en el khat o qat
(Catha edulis)
MDMA (éxtasis)
(3,4-metilendioximetanfetamina)
MDE, MDEA
LeWitt (2008) (3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina)
NEJM 359,2468–2476 MDA (tenanfetamina)
Moclobemida NO TRICÍCLICOS
Trp: triptófano
Hipotálamo
Autoceptor modulador
5-HTP: 5-hidroxitriptófano de la liberación
5-HT: serotonina
MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol
Núcleos del rafe
TrypOHase: triptófano hidroxilasa Amígdala
L-AADC: aminoácidoaromático descarboxilasa
MAO: monoaminooxidasa
Transportador vesicular
de monoaminas (VMAT) Hipocampo Corteza cerebelosa
Receptor
postsináptico
Transportador de la membrana Hacia la médula espinal
plasmática (SERT) Simplificado del Nestler, Figura 9-3
Doxilamina:
GABA
ácido -aminobutírico GABA
Elementopresináptico
Receptorpostsináptico
Transportador vesicular
(GABAA)
de aminoácidos
inhibitorios (VIAAT)
el GABA liberado es captado por los
Transportador de la transportadores de GABA de alta afinidad (GAT)
membrana plasmática (GAT) presentes en neuronas y células gliales
Fármacos que actúan sobre los Barbitúricos: depresores no selectivos
receptores GABAA del SNC
Derivados del ácido barbitúrico, formado por condensación de la
Barbitúricos urea con el malonato de dietilo.
Benzodiazepinas e imidazopiridinas (zoplicona, Muy utilizados en el pasado por sus propiedades
zaliplón y zolpidem) sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.
Neuroesteroides Potenciadores de la acción del GABA por unión R R’
Anestésicos generales a un sitio alostérico diferente del sitio de unión de benzodiazepinas.
Centenares de derivados, con acción desde ultracorta a larga.
Anestésicos esteroideos: alfaxolona
Uso muy limitado en la actualidad por:
Bicuculina: antagonista de GABA convulsivante (uso
- desarrollo de tolerancia y dependencia: potencial de abuso
exclusivamente en experimentación) - dosis altas pueden producir la muerte por depresión respiratoria y
cardiovascular: potencial de sobredosis letales
Tiopental (Pentotal®): anestésico intravenoso
Fenobarbital (Luminal®): antiepiléptico
Baclofeno (Lioresal®):
que no sólo no inhibían GABA-AT sino que ensayados, no afecta a la captación o la degradación - Dolor neuropático
resultaron ser activadores de GAD y poseían de GABA, y no modifica las concentraciones (diabetes y neuralgia
postherpética)
actividad anticonvulsivante: [GABA] R.B. Silverman cerebrales de GABA. - Fibromialgia
Angew. Chem. Int. Ed. 47, 3500 – 3504 (2008) Ventas globales en 2006: 1.200.000.000 $
Características de una sinapsis glutamatérgica Neurofarmacología de la transmisión sináptica glutamatérgica
O
O
Neurotransmisor endógeno: HO
Célula glial O
+ HO
OH NH3 O
O O O
N
Glutamato O
O
O O HO O
Glutamato NH3
+ HN
NH
CH3
sintetasa CH3
Autoceptor modulador
(Phosphate-Activated de la liberación Agonistas:
Glutaminase)
Receptor postsináptico
Transportador
vesicular
Canales iónicos operados por glutamato
Transportador de la Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E.
Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic
membrana plasmática Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1 AMPA: (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; NMDA: N-metil-D-aspartato
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Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders
Gerard Sanacora, Carlos A. Zarate, John H. Krystal & Husseini K. Manji
Nature Reviews Drug Discovery 7, 426-437 (2008)
Rimonabant
(agonista
inverso)
Nabilona
(agonista)
bulbo
raquídeo médula
(ZQR) espinal
Activación “bajo demanda” del sistema Sistema endocannabinoide
endocannabinoide: neurotransmisiónretrógrada Síntesis: A partir de ácidos grasos
precursores presentes en la membrana
mediante la acción de fosfolipasas.