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Artículo de revisión
Bogotá, Colombia
c Licenciada en Biología, Magíster en Ciencias Biológicas con énfasis en Genética Humana, Máster en Biología y Clínica del Cáncer,
Profesora Asistente de la Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Biológicas, Grupo de Estudios en Genética y Biología Molecular
(GEBIMOL), Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia
Historia del artículo: Introducción: El síndrome de deleción 22q11.2 (22q11.2 DS) se produce por microdeleciones
Recibido el 27 de abril de 2014 del brazo largo del cromosoma 22 en la región q11.2. Después del síndrome de Down, es
Aceptado el 12 de septiembre el segundo síndrome genético más común. En pacientes con esquizofrenia, el 22q11.2 DS
de 2014 tiene una prevalencia del 2%, mientras que en personas con esquizofrenia seleccionadas
On-line el xxx por características físicas específicas, aumenta un 32-53%.
Objetivo: Describir las generalidades del 22q11.2 DS, sus características clínicas, los aspectos
Palabras clave: genético-moleculares y la frecuencia de la microdeleción de 22q11.2 en diferentes poblacio-
Esquizofrenia nes.
Microdeleción 22q11.2 Métodos: Se hizo una revisión desde 1967 hasta 2013 en bases de datos de publicaciones
Síndrome de deleción 22q11.2 científicas, orientada a recopilar artículos sobre el 22q11.2 DS y su relación con la esquizo-
22q11.2DS frenia.
Resultados: El 22q11.2 DS es una entidad genética que se asocia a un fenotipo variable
relacionado con defectos congénitos en diferentes tejidos y órganos, así como a una alta
frecuencia de trastornos psiquiátricos, particularmente la esquizofrenia. Se ha identificado
alta prevalencia en grupos de personas con esquizofrenia seleccionadas por características
sindrómicas comunes, como dificultades de aprendizaje, rasgos faciales típicos, anomalías
palatales y defectos cardiacos congénitos. Las técnicas de FISH, qPCR, MLPA y, reciente-
mente, aCGH y NGS se están usando para diagnosticar esta microdeleción.
Conclusiones: En la práctica clínica es importante tener presente que las personas con
22q11.2 DS tienen alto riesgo de sufrir esquizofrenia, ya que la región 22q11.2 alberga genes
candidatos relacionados con vulnerabilidad a esquizofrenia. Se considera que la concomi-
tancia de esta enfermedad y 22q11.2 DS representa un subtipo genético de esquizofrenia.
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: cindy.huertas@uptc.edu.co (C.K. Huertas-Rodríguez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2014.09.002
0034-7450/© 2014 Asociación Colombiana de Psiquiatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Huertas-Rodríguez CK, et al. El síndrome 22q11.2D S como un subtipo genético de esquizofrenia. Rev Colomb Psiquiat.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2014.09.002
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Keywords: Introduction: The 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2 DS) is associated with the micro-
Schizophrenia deletion of this chromosomal region, and represents the second most common genetic
22q11.2 microdeletion syndrome after Down’s syndrome. In patients with schizophrenia, 22q11.2 DS has a preva-
22q11.2 deletion syndrome lence of 2%, and in selected groups can be increased to between 32-53%.
22q11.2DS Objective: To describe the generalities of 22q11.2 DS syndrome as a genetic subtype of schi-
zophrenia, its clinical characteristics, molecular genetic aspects, and frequency in different
populations.
Methods: A review was performed from 1967 to 2013 in scientific databases, compiling
articles about 22q11.2 DS syndrome and its association with schizophrenia.
Results: The 22q11.2 DS syndrome has a variable phenotype associated with other genetic
syndromes, birth defects in many tissues and organs, and a high rate of psychiatric disor-
ders, particularly schizophrenia. Likewise, it has been identified in clinical populations with
schizophrenia selected by the presence of common syndromic characteristics. FISH, qPCR
and MLPA techniques, and recently, aCGH and NGS technologies, are being used to diagnose
this microdeletion.
Conclusions: It is important in clinical practice to remember that people suffering the
22q11.2 DS have a high genetic risk for developing schizophrenia, and it is considered that
the simultaneous presence of this disease and 22q11.2 DS represents a genetic subtype
of schizophrenia. There are clear phenotypic criteria, molecular and cytogenetic methods
to diagnose this group of patients, and to optimize a multidisciplinary approach in their
monitoring.
© 2014 Asociación Colombiana de Psiquiatría. Published by Elsevier España, S.L.U. All
rights reserved.
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Tabla 1 – Frecuencia de casos con esquizofrenia entre los pacientes portadores de la microdeleción 22q11.2 o síndrome
velocardiofacial (VCFS)
Autor Año Población Casos, Edad de inicio Frecuencia Tipo de Criterios de Criterios de
n de psicosis esquizofrenia microdele- selección identificación
ción de población de población
Pulver et al 1994 Estados Unidos 14 20,5 (15-26) 1/14 (29%) NR MD-22q11.2 DSM-III-R
(VCFS)
Murphy et al 1999 Reino Unido 50 26 (16-41) 12/50 (24%) NR MD-22q11.2 DSM-IV
(VCFS)
Sporn et al 2004 Estados Unidos 75 12 (11-12) 4/75 (5,3%) 4/75 (5,3%) 3 MD-22q11.2 DSM-IV
Mb
Gothelf et al 2007 Estados Unidos 19 NR 7/19 (36,8%) NR MD-22q11.2 DSM-IV
Basset et al 2005 Canadá 31 NR 7/31 (23%) NR MD-22q11.2 DSM-IV
Raux et al 2007 Francia, Bélgica y 18 16,7 (12-27) 18/33 (60%) NR MD-22q11.2 DSM-III-R
Países Bajos
Bassett et al 2007 Canadá 33 21 (14-31) 33/73 (45,2%) 32/33 (97%) 3 MD-22q11.2 DSM-III-R,
Mb; 1/33 (3%) DSM-IV
atípica 2 Mb
Green et al 2009 Suiza, Israel 117 > 24 2/117 (1,1%) NR MD-22q11.2 DSM-IV
DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales; MD-22q11.2: microdeleción de 22q11.2; NR: no reporta; VCFS: síndrome
velocardiofacial.
diagnosticar en la infancia, otros por lo general se identifican esquizoafectivo referidos con dos o más características aso-
más tarde, como dificultades de aprendizaje, paladar hen- ciadas con el 22q11.2 DS (cardiacas, faciales u otras anomalías
dido y habla hipernasal, a menudo asociada con insuficiencia congénitas y/o dificultades de aprendizaje); esos pacientes no
velofaríngea11 . tenían ningún tipo de diagnóstico previo asociado a VCFS; 8
El 22q11.2 DS se puede identificar en poblaciones clínicas fueron diagnosticados de VCFS en el transcurso de la evalua-
con esquizofrenia seleccionadas por la presencia de carac- ción, por lo que se destaca que la tasa de asociación de la
terísticas sindrómicas comunes26,50 . Bassett et al6 proponen deleción 22q11.2 encontrada en el estudio en pacientes con
ciertos criterios de criba enmarcados en el 22q11.2 DS que esquizofrenia y rasgos característicos del 22q11.2 DS fue de
incrementan la probabilidad de identificar la microdeleción 8/15 (53,3%).
en poblaciones con esquizofrenia; ésta puede sospecharse en Este hallazgo es comparable con lo reportado en otros estu-
casos que presenten por lo menos dos de las siguientes carac- dios de pacientes con características sindrómicas. Gothelf et
terísticas: al59 diagnosticaron la microdeleción 22q11.2 en 15 pacien-
tes israelíes con esquizofrenia y características sindrómicas
• Problemas de comportamiento. relacionadas con esta alteración, todos sin sospecha previa
• Habla hipernasal, historia de terapia del lenguaje, incom- del VCFS. La microdeleción estuvo presente en 3/15 pacientes
petencia velofaríngea o paladar hendido (usualmente (20%). De manera similar, Bassett et al6 reportan la presencia
submucoso). de la microdeleción 22q11.2 en 9/28 pacientes (32%) con esqui-
• Rasgos faciales: cara estrecha y alargada, fisuras palpebrales zofrenia referidos por fuentes psiquiátricas por presentar
estrechas, pómulos hipoplásicos, nariz prominente, orejas dos o más de las características relacionadas con 22q11.2 DS
pequeñas, boca pequeña y/o retrognatia. (tabla 2).
• Dificultades del aprendizaje, historia de necesidad de edu-
cación especial, retardo mental.
• Defectos congénitos del corazón: defecto septal ventricular, Aspectos genéticos-moleculares de la
tetralogía de Fallot, arco aórtico derecho, doble arco aórtico. microdeleción 22q11.2
• Otras anormalidades congénitas: polidactilia, escoliosis,
anomalía renal, hipospadias. En la mayoría de los casos (90%), la deleción se presenta por
• Historia de hipocalcemia (neonatal, niñez, adolescencia, o una mutación de novo12,32,60 , que puede producirse durante la
adultez temprana) y/o hipoparatiroidismo. gametogénesis. En el 10% restante, se hereda por transmisión
• Atimia o inmunodeficiencia grave en la infancia. autosómica dominante de un padre afectado que puede pre-
sentar solo manifestaciones leves60,61 . Este patrón de herencia
Las frecuencias más altas de la microdeleción 22q11.2 osci- lo sospecharon inicialmente Shprintzen et al. en 1978, después
lan entre el 14 y el 53%7 y se han reportado en los estudios de observar los casos de VCFS con la transmisión de madre a
que seleccionaron a pacientes con esquizofrenia que tienen hija, y se confirmó en 1985, con la descripción de los primeros
varias de las características clínicas del VCFS26,39,59 . Entre esos casos de transmisión de padres a hijos62,63 .
estudios se cita a Bassett et al26 , que reportaron una asociación La región 22q11.2 contiene regiones de repeticiones de bajo
del VCFS con trastornos psicóticos en adultos caucásicos en número de copias (LCR22) que probablemente predisponen a
Canadá; en ese estudio se evaluó a 15 sujetos diagnosticados alteraciones en la recombinación meiótica y a ulteriores reor-
de esquizofrenia mediante criterios DSM-IV o con trastorno denamientos estructurales en esta región64,65 . Existe tres tipos
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Karayiorgou 1995 Estados 100 22 78 5-41 2/100 (2%) 2 (100%) 1,5 SZ PCR y FSH
et al Unidos Mb
Lindsay et al 1995 Estados 92 20 72 5-41 2/92 (2,2%) NR SZ FISH
Unidos
Gothelf et al 1997 Israel 15 8 7 33,4 (16-67) 3/15 (20%) NR SZ PCR y FSH
Bassett et al 1998 Canadá 15 NR NR 27,2 (promedio) 8/15 (53,3%) NR SZ FISH
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Yan et al 1998 Estados 32 NR NR Adultos 1/32 (3%) NR SZ FISH
Unidos
Murphy et al 1998 Gales NR NR NR NR 2/28 (7,1%) NR SZ FISH
Bassett et al 1999 Canadá 28 NR NR Adultos 9/28 (32%) NR SZ FISH
Nicolson et al 1999 Canadá 47 28 19 14,3 (promedio) 5/47 (10,6%) NR SZ FISH
Chen et al 1999 China 177 81 96 47 (promedio) 0/177 NR SZ PCR
Usiskin et al 1999 Estados 47 NR NR Adultos 3/47 (6,4%) NR SZ FISH
Unidos
Sugama et al 1999 Japón 6 NR NR Adultos 1/6 (16,6%) 3 Mb, 1 (100%) SZ FISH
Arinami et al 2001 Japón 300 133 167 44,3 (19-78) 1/300 (0,3%) NR SZ PCR
Waite et al 2002 Reino Unido 15 NR NR Adultos 1/15 (6,6%) 1 (100%) 1,5 SZ PCR, qPCR y FISH
Mb
Ivanov et al 2003 Reino Unido 415 115 300 Adultos 1/415 (0,2%) NR SZ PCR
Semicuantitativa
Bulgaria 55 30 25 Adultos 0/55 NR SZ
Sporn et al 2004 Estados 75 28 47 Niños y 4/75 (5,3%) NR SZ MLPA y FISH
Unidos adolescentes
Wiehahn et al 2004 Sudáfrica 6 2 4 24 (18-54) 2/6 (33,3%) NR SZ FISH
85 33 52 31,8 (17-48) 2/85 (2,4%) NR SZ FISH
Horowitz et al 2005 Israel 634 232 402 45,8 (18-83) 6/634 (0,9%) 5 (83%) 3 Mb; SZ PCR
1 (17%) 1,5 Mb
Hoogendoorn 2008 Países Bajos 311 81 230 41 (Promedio) 0/311 NR SZ MLPA
et al
Koshiyama 2009 Brasil 30 12 18 0-16 3/30 (10%) NR SZ FISH
et al
Kook et al 2010 Corea 1 1 NR 25 1/1 (100%) NR SZ (estudio FISH
de caso)
FISH: hibridación in situ con fluorescencia; MLPA: amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples; NR: no reporta; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; SZ: esquizofrenia.
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Tuple 1
N25 elevadas71,74 ; el aumento de la concentración plasmática
de prolina se ha observado en poblaciones de pacientes
Centrómero Telómero
psicóticos75–78 y se ha asociado con problemas neurológicos
en el 22q11.2DS74,75,79,80 . También se ha planteado la hipótesis
de interacción epistática entre estos dos genes, ya que ambos
convergen funcionalmente en el sistema dopaminérgico81 .
22q 11.2 Así, en el contexto de la microdeleción 22q11.2, la reducción
simultánea de la actividad tanto de COMT y PRODH puede
Figura 1 – Esquema del cromosoma 22, que muestra la conducir a una desregulación sinérgica de los sistemas dopa-
localización de los tipos de microdeleción tipo I de 3 Mb (la minérgicos que resulta en un estado hiperdopaminérgico, que
más común) y la tipo II de 1,5 Mb, ambas relacionadas con puede predisponer a psicosis y esquizofrenia75,81 .
esquizofrenia. También la distribución de las sondas Todo lo anterior respalda que la región 22q11.2 alberga
comúnmente usadas para la detección de la región q11.2 genes implicados en la esquizofrenia, y es posible que el mayor
(TUPLE 1 y N25) (basado en Karayiorgou et al25 , Ivanov et riesgo asociado con esta microdeleción se deba a la contri-
al40 , Kurahashi et al67 , Weksberg et al84 , Waite et al85 , bución de más de un gen ligado físicamente al lugar de la
Carlson et al94 , Pereira et al95 , Gioli–Pereira et al96 , Nogueira microdeleción25,51 . La tabla 3 muestra los genes candidatos
et al97 y Garavelli et al98 ). destacados en la esquizofrenia que refiere la SzGene database
en la región 22q11.2.
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síndrome de deleción, esta tendrá la mitad que la persona sin manifestaciones clínicas del 22q11.2 DS, particularmente en
deleción25,40,85 . cuanto al riesgo de enfermedad psiquiátrica.
Aunque FISH, qPCR y MLPA son los procedimientos están- Dicho estudio mostró que cuando la microdeleción 22q11.2
dar y más accesibles para el diagnóstico rápido de la se diagnostica en la infancia, es común que no se informe
microdeleción 22q11.2, es importante mencionar que recien- inmediatamente a los padres del riesgo aumentado de
temente se han desarrollado nuevas técnicas caracterizadas enfermedades psiquiátricas, sino que se hace en diferentes
por su alta resolución y sensibilidad que también permiten momentos de la vida del paciente. Aunque los médicos gene-
identificar la microdeleción. Estas son la hibridación genómica tistas coinciden en que es importante revelar el aumento del
comparativa en formato de microarreglos (conocida por las riesgo de sufrir una enfermedad psiquiátrica, los encuesta-
siglas aCGH) y la secuenciación masiva de nueva generación dos informan que la discusión de temas psiquiátricos con los
(NGS)86–89 . padres es difícil; por el contrario, otras anormalidades médicas
asociadas a la microdeleción se informan desde el diagnóstico
en la infancia.
El consejo genético oportuno permite brindar a los padres
Síndrome de deleción de 22q11.2 el conocimiento sobre riesgos de recurrencia de la enferme-
y asesoramiento genético dad en futuras generaciones, así como enfatizar a los padres
la importancia de llevar a cabo un manejo adecuado de los
El diagnóstico de la microdeleción 22q11.2 cambia significati- portadores de la microdeleción 22q11.2, quienes enfrentan un
vamente el consejo genético y el tratamiento de los pacientes. riesgo alto de psicosis en la edad adulta91 .
El diagnóstico temprano permite influir en la evolución de la
enfermedad y optimizar los resultados para un manejo ade-
cuado de la condiciones asociadas con ella53,90 . Los portadores Discusión
de la microdeleción esencialmente tienen que ser evalua-
dos multidisciplinariamente de manera regular, teniendo en En la práctica clínico-psiquiátrica, dos aspectos respaldan la
cuenta no solo el manejo médico, sino el psiquiátrico, gené- necesidad de seguimiento monitoreo y diagnóstico de posi-
tico, psicológico y lingüístico12,53 . Diferentes estudios reportan bles casos portadores de la microdeleción 22q11.2: el primero
que en adultos el tratamiento se ve afectado por el aislamiento es que las personas con esta microdeleción tienen un fac-
social, tendencias a la pasividad, y en el caso de trastornos tor de riesgo genético importante, que puede estar asociado
psiquiátricos, en ocasiones solo hay respuesta parcial a los con el desencadenamiento de la esquizofrenia, y en segundo
medicamentos antipsicóticos12 . lugar, que dentro de la población de personas con esquizofre-
El manejo de los trastornos psiquiátricos de los portadores nia, existe un grupo de pacientes que sufren el 22q11.2 DS y
de la microdeleción 22q11.2 presenta dificultades debido a los que en algunos casos puede estar subdiagnosticado.
estigmas asociados con las enfermedades mentales, como lo En relación con el primer aspecto, se debe tener presente
manifiesta un estudio realizado por Martin et al29 , en el que se que al estar establecido que el 22q11.2 DS es un factor de
encuestó a médicos genetistas en Canadá acerca del abordaje riesgo genético de esquizofrenia, la cual se desarrolla en un
y las perspectivas de manejo en materia de divulgación de las 10–30% de los portadores de la microdeleción 22q11.26,7,31 ,
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adolescents with 22q11.2 deletion syndrome. J Affect Disord. 35. Liu H, Abecasis G, Heath S, Knowles A, Demars S, Chen Y,
2010;136:222–8. et al. Genetic variation in the 22q11 locus and susceptibility
14. Pinquier C, Héron D, De Carvalho W, Lazar G, Mazet P. Cohen to schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:16859–64.
D. Microdeletion 22q11: apropos of case of schizophrenia in 36. Murphy K. Schizophrenia and velo-cardio-facial syndrome.
an adolescent. Encephale. 2001;27:45–50. Lancet. 2002;359:426–30.
15. Goodship J, Cross I, Liling J, Wren C. A population study of 37. Yan W, Jacobsen L, Krasnewich D, Guan X, Lenane M, Paul S,
chromosome 22q11 deletions in infancy A population study et al. Chromosome 22q11.2 interstitial deletions among
of chromosome 22q11 deletions in infancy. Arch Dis Child. childhood-onset schizophrenics and multidimensionally
1998;79:348–51. impaired. Am J Med Genet. 1998;81:41–3.
16. Scambler PJ. The 22q11 deletion syndromes. Hum Mol Genet. 38. Wiehahn G, Bosch G, Du Preez R, Pretorius H, Karayiorgou M,
2000;9:2421–6. Roos J. Assessment of the frequency of the 22q11 deletion
17. Basset A, Chow E, Abdelmalik P, Gheorghiu M, Husted J, in Afrikaner schizophrenic patients. Am J Med Genet B
Weksberg R. The schizophrenia phenotype in 22q11 deletion Neuropsychiatr Genet. 2004;129B:20–2.
syndrome. Am J Psychiatry. 2003;160:1580–6. 39. Usiskin S, Nicolson R, Krasnewich D, Yan W, Lenane M,
18. Baker K, Skuse D. Adolescents and young adults with 22q11 Wudarsky M, et al. Velocardiofacial syndrome in
deletion syndrome: psychopathology in an at-risk group. Br J childhood-onset schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 2005;186:115–20. Psychiatry. 1999;38:1536–43.
19. Cohen E, Chow E, Weksberg R, Bassett A. Phenotype of adults 40. Ivanov D, Kirov G, Norton N, Williams H, William N, Nikolov I,
with the 22q11 deletion syndrome: A review. Am J Med Genet. et al. Chromosome 22q11 deletions, velo-cardio-facial
1999;86:359–65. syndrome and early-onset psychosis. Br J Psychiatry.
20. Yang C, Huang C, Cheong M, Hung K, Lin L, Yu Y, et al. 2003;183:409–13.
Unambiguous molecular detections with multiple genetic 41. Sporn A, Addington A, Reiss A, Dean M, Gogtay N, Potocnik U,
approach for the complicated chromosome 22q11 deletion et al. 22Q11 deletion syndrome in childhood onset
syndrome. BMC Med Genet. 2009;25:1–8. schizophrenia: an update. Mol Psychiatry. 2004;9:225–6.
21. Du Montcel S, Mendizabal H, Ayme S, Levy A, Philip N. 42. Hoogendoorn M, Vorstman J, Jalali G, Selten J, Sinke R,
Prevalence of 22q11 microdeletion. J Med Genet. 1996;33:719. Emanuel B, et al. Prevalence of 22q11.2 deletions in 311 Dutch
22. Shprintzen RJ, Goldberg R, Golding-Kushner KJ, Marion RW. patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2008;98:84–8.
Late-onset psychosis in the velo-cardio-facial syndrome. Am J 43. Turk J, Hill P. Behavioural phenotypes in dysmorphic
Med Genet. 1992;42:141–2. syndromes. Clin Dysmorphol. 1995;4:105–15.
23. Pulver AE, Nestadt G, Goldberg R, Shprintzen R, Lamacz M, 44. Lindsay E, Morris M, Gos A, Nestadt G, Wolyniec P, Lasseter V,
Wolyniec P, et al. Psychotic illness in patients diagnosed with et al. Schizophrenia and chromosomal deletions within
velo-cardio-facial syndrome and their relatives. J Nerv Ment 22q11.2. Am J Hum Genet. 1995;56:1502–3.
Dis. 1994;182:476–8. 45. Scambler P, Kelly D, Lindsay E, Williamson R, Goldberg R,
24. Chow E, Bassett A, Weksberg R. Velo-cardio-facial syndrome Shprintzen R, et al. Velo-cardio-facial syndrome associated
and psychotic disorders: implications for psychiatric genetics. with chromosome 22 deletions encompassing the DiGeorge
Am J Med Genet. 1994;54:107–12. locus. Lancet. 1992;339:1138–9.
25. Karayiorgou M, Morris M, Morrow B, Shprintzen R, Goldberg R, 46. Driscoll D, Salvin J, Sellinger B, Budarf M, McDonald-McGinn
Borrow J, et al. Schizophrenia susceptibility associated with D, Zackai E, et al. Prevalence of 22q11 microdeletions in
interstitial deletions of chromosome 22q11. Proc Natl Acad DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications
Sci U S A. 1995;92:7612–6. for genetic counselling and prenatal diagnosis. J Med Genet.
26. Bassett A, Hodgkinson K, Chow E, Correia S, Scutt L, Weksberg 1993;30:813–7.
R. 22Q11 deletion syndrome in adults with schizophrenia. Am 47. Kelly D, Goldberg R, Wilson D, Lindsay E, Carey A, Goodship J,
J Med Genet. 1998;81:328–37. et al. Confirmation that the velo-cardio-facial syndrome is
27. Murphy K, Owen M. Schizophrenia. CATCH 22 and FISH. Br J associated with haplo-insufficiency of genes at chromosome
psychiatry. 1996;168:397–8. 22q11. Am J Med Genet. 1993;45:308–12.
28. Murphy K, Jones L, Owen M. High rates of schizophrenia in 48. Shprintzen R. Velo-cardio-facial syndrome: a distinctive
adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry. behavioral phenotype. Ment Retard Dev Disabil Res Rev.
1999;56:940–5. 2000;6:142–7.
29. Martin N, Mikhaelian M, Cytrynbaum C, Shuman C, Chitayat 49. Shprintzen R. Velo-cardio-facial syndrome: 30 Years of study.
D, Weksberg R, et al. 22q11.2 deletion syndrome: attitudes Dev Disabil Res Rev. 2008;14:3–10.
towards disclosing the risk of psychiatric illness. J Genet 50. Murphy K, Jones R, Griffiths E, Thompson P. Owen M.
Couns. 2012;21:825–34. Chromosome 22qII deletions. An under-recognised cause of
30. Horowitz A, Shifman S, Rivlin N, Pisanté A, Darvasi A. idiopathic learning disability. Br J Psychiatry. 1998;172:
A survey of the 22q11 microdeletion in a large cohort of 180–3.
schizophrenia patients. Schizophr Res. 2005;73:263–7. 51. Bassett A, Chow E, Husted J, Weksberg R, Caluseriu O, Webb G,
31. Drew L, Crabtree G, Markx S, Stark K, Chaverneff F, Xu B, et al. et al. Clinical features of 78 adults with 22q11 deletion
The 22q11.2 microdeletion: fifteen years of insights into the syndrome. Am J Med Genet A. 2005;138A:307–13.
genetic and neural complexity of psychiatric disorders. Int J 52. Debbané M, Van der Linden M, Glaser B, Eliez S. Source
Dev Neurosci. 2011;29:259–81. monitoring for actions in adolescents with 22q11.2 deletion
32. Philip N, Bassett A. Cognitive, behavioural and psychiatric syndrome (22q11DS). Psychol Med. 2008;38:811–20.
phenotype in 22q11.2 deletion syndrome. Behav Genet. 53. Bassett A, McDonald-McGinn D, Devriendt K, Digilio M,
2011;41:403–12. Goldberg R, Habel A, et al. Practical guidelines for managing
33. Stoddard J, Beckett L, Simon T. Atypical development of the patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr.
executive attention network in children with chromosome 2011;159:332–9.
22q11.2 deletion syndrome. J Neurodev Disord. 2011;3:76–85. 54. Vantrappen G, Devriendt K, Swillen A, Rommel N, Vogels A,
34. Arinami T, Ohtsuki T, Takase K, Shimizu H, Yoshikawa T, Eyskens B, et al. Presenting symptoms and clinical features
Horigome H, et al. Screening for 22q11 deletions in a in 130 patients with the velo-cardio-facial syndrome. The
schizophrenia population. Schizophr Res. 2001;52:167–70. Leuven experience. Genet Couns. 1999;10:3–9.
Cómo citar este artículo: Huertas-Rodríguez CK, et al. El síndrome 22q11.2D S como un subtipo genético de esquizofrenia. Rev Colomb Psiquiat.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2014.09.002
RCP-38; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
10 r e v c o l o m b p s i q u i a t . 2 0 1 4;x x x(x x):xxx–xxx
55. Greenhalgh K, Aligianis I, Bromilow G, Cox H, Hill C, Stait Y, 74. Magnée MJCM, Lamme VAF, De Sain-van der Velden MGM,
et al. 22q11 deletion: a multisystem disorder requiring Vorstman JAS, Kemner C. Proline and COMT status affect
multidisciplinary input. Arch Dis Child. 2003;88:523–4. visual connectivity in children with 22q11.2 deletion
56. Oskarsdóttir S, Persson C, Eriksson B, Fasth A. Presenting syndrome. PLoS One. 2011;6:e25882.
phenotype in 100 children with the 22q11 deletion syndrome. 75. Raux G, Bumsel E, Hecketsweiler B, Van Amelsvoort T,
Eur J Pediatr. 2005;164:146–53. Zinkstok J, Manouvrier-Hanu S, et al. Involvement of
57. Motzkin B, Marion R, Goldberg R, Shprintzen R, Saenger P. hyperprolinemia in cognitive and psychiatric features of the
Variable phenotypes in velocardiofacial syndrome 22q11 deletion syndrome. Hum Mol Genet. 2007;16:83–91.
with chromosomal deletion. J Pediatr. 1993;123:406–10. 76. Afenjar A, Moutard M-L, Doummar D, Guët A, Rabier D,
58. Ravnan J, Chen E, Golabi M. Lebo R. Chromosome 22q11.2 Vermersch A-I, et al. Early neurological phenotype
microdeletions in velocardiofacial syndrome patients in 4 children with biallelic PRODH mutations. Brain Dev.
with widely variable manifestations. Am J Med Genet. 2007;29:547–52.
1996;66:250–6. 77. Jacquet H, Berthelot J, Bonnemains C, Simard G,
59. Gothelf D, Frisch A, Munitz H, Rockah R, Aviram A, Mozes T, Saugier-Veber P, Raux G, et al. The severe form of type I
et al. Velocardiofacial manifestations and microdeletions in hyperprolinaemia results from homozygous inactivation
schizophrenic inpatients. Am J Med Genet. 1997;72: of the PRODH gene. J Med Genet. 2003;40:e7.
455–61. 78. Jacquet H, Demily C, Houy E, Hecketsweiler B, Bou J, Raux G,
60. Dallapiccola B, Pizzuti A, Novelli G. How many breaks do we et al. Hyperprolinemia is a risk factor for schizoaffective
need to CATCH on 22q11. Am J Hum Genet. 1996;59:7–11. disorder. Mol Psychiatry. 2005;10:479–85.
61. Lévy A, Michel G, Lemerrer M, Philip N. Idiopathic 79. Bender HU, Almashanu S, Steel G, Hu CA, Lin WW, Willis A,
thrombocytopenic purpura in two mothers of children et al. Functional consequences of PRODH missense
with DiGeorge sequence: a new component manifestation of mutations. Am J Hum Genet. 2005;76:409–20.
deletion 22q11. Am J Med Genet. 1997;69:356–9. 80. Kempf L, Nicodemus KK, Kolachana B, Vakkalanka R,
62. Williams MA, Shprintzen RJ, Goldberg RB. Male-to-male Verchinski BA, Egan MF, et al. Functional polymorphisms
transmission of the velo-cardio-facial syndrome: a case in PRODH are associated with risk and protection for
report and review of 60 cases. J Craniofac Genet Dev Biol. schizophrenia and fronto-striatal structure and function.
1985;5:175–80. PLoS Genet. 2008;4:e1000252.
63. Rosa F, Zen P, Roman T, Graziadio C, Paskulin G. Síndrome 81. Paterlini M, Zakharenko SS, Lai W-S, Qin J, Zhang H, Mukai J,
de deleção 22q11.2: compreendendo o CATCH22. Rev Paul et al. Transcriptional and behavioral interaction between
Pediatría. 2009;27:211–20. 22q11.2 orthologs modulates schizophrenia-related
64. Edelmann L, Pandita R, Spiteri E, Funke B, Goldberg R, phenotypes in mice. Nat Neurosci. 2005;8:1586–94.
Palanisamy N, et al. A common molecular basis for 82. Nicolson R, Giedd J, Lenane M, Hamburger S, Singaracharlu S,
rearrangement disorders on chromosome 22q11. Hum Mol Bedwell J, et al. Clinical and neurobiological correlates of
Genet. 1999;8:1157–67. cytogenetic abnormalities in childhood-onset schizophrenia.
65. Shaikh TH, Kurahashi H, Emanuel BS. Evolutionarily Am J Psychiatry. 1999;156:1575–9.
conserved low copy repeats (LCRs) in 22q11 mediate 83. Fernández E, Ferrer A, Torrebadell M, Carrio A. El síndrome
deletions, duplications, translocations, and genomic velocardiofacial en la interconsulta psiquiátrica en un
instability: an update and literature review. Genet Med. hospital general. Acta Esp Psiquiatr. 2006;34:67–8.
2001;3:6–13. 84. Weksberg R, Hughes S, Moldovan L, Bassett A, Chow E, Squire
66. Weksberg R, Stachon A, Squire J, Moldovan L, Bayani J, Meyn J. A method for accurate detection of genomic microdeletions
S, et al. Molecular characterization of deletion breakpoints using real-time quantitative PCR. BMC Genomics. 2005;6:
in adults with 22q11 deletion syndrome. Hum Genet. 180.
2007;120:837–45. 85. Waite S, Thomas N, Barber J. Absence of 22q11 deletions in
67. Kurahashi H, Nakayama T, Osugi Y, Tsuda E, Masuno M, 211 patients with developmental delay analysed using PCR.
Imaizumi K, et al. Deletion Mapping of 22q1 1 in CATCH22 J Med Genet. 2002;39:e18.
Syndrome: Identification of a Second Critical Region. Am J 86. Bretelle F, Beyer L, Pellissier MC, Missirian C, Sigaudy S,
Hum Genet. 1996;58:1377–81. Gamerre M, et al. Prenatal and postnatal diagnosis of 22q11.2
68. Urban A, Korbel J, Selzer R, Richmond T, Hacker A, Popescu G, deletion syndrome. Eur J Med Genet. 2010;53:367–70.
et al. High-resolution mapping of DNA copy alterations in 87. Chen C-P, Huang J-P, Chen Y-Y, Chern S-R, Wu P-S, Su J-W,
human chromosome 22 using high-density tiling et al. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome: prenatal
oligonucleotide arrays. Proc Natl Acad Sci U S A. diagnosis, array comparative genomic hybridization
2006;103:4534–9. characterization using uncultured amniocytes and literature
69. Sánchez M, Corredor Z, Forero R. Descripción molecular review. Gene. 2013;527:405–9.
de 26 genes asociados a la esquizofrenia. Ciencia en 88. Chen C-P, Su Y-N, Chang T-Y, Chern S-R, Tsai F-J, Hwang JK,
Desarrollo. 2010;1:1–12. et al. 22q11.2 microdeletion in a fetus with double-outlet right
70. Allen NC, Bagade S, McQueen MB, Ioannidis JPA, Kavvoura FK, ventricle, pulmonary stenosis and a ventricular septal defect:
Khoury MJ, et al. Systematic meta-analyses and field synopsis prenatal diagnosis by array comparative genomic
of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene hybridization. Taiwan J Obstet Gynecol. 2009;48:437–40.
database. Nat Genet. 2008;40:827–34. 89. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, Boone B, Plummer B, Levy S, et al.
71. Zinkstok J, Schmitz N, Van Amelsvoort T, Moeton M, Baas F, Exome sequencing supports a de novo mutational paradigm
Linszen D. Genetic variation in COMT and PRODH is for schizophrenia. Nat Genet. 2011;43:864–8.
associated with brain anatomy in patients with 90. Kapadia R, Bassett A. Recognizing a common genetic
schizophrenia. Genes Brain Behav. 2008;7:61–9. syndrome: 22q11.2 deletion syndrome. Can Med Assoc J.
72. Gothelf D, Schaer M, Eliez S. Genes, brain development and 2008;178:391–3.
psychiatric phenotypes in velo-cardio-facial syndrome. Dev 91. Young A, Shashi V, Schoch K, Kwapil T, Hooper S. Discordance
Disabil Res Rev. 2008;14:59–68. in diagnoses and treatment of psychiatric disorders in
73. Goldstein M, Deutch AY. Dopaminergic mechanisms in the children and adolescents with 22q11.2 deletion syndrome.
pathogenesis of schizophrenia. FASEB J. 1992;6:2413–21. Asian J Psychiatr. 2011;4:119–24.
Cómo citar este artículo: Huertas-Rodríguez CK, et al. El síndrome 22q11.2D S como un subtipo genético de esquizofrenia. Rev Colomb Psiquiat.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2014.09.002
RCP-38; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b p s i q u i a t . 2 0 1 4;x x x(x x):xxx–xxx 11
92. Prasad S, Howley S, Murphy K. Candidate genes and the 96. Gioli-Pereira L, Pereira A, Mesquita S, Lopes A, Krieger J. PCR
behavioral phenotype in 22q11.2 deletion syndrome. Dev screening for 22q11.2 microdeletion: development of a new
Disabil Res Rev. 2008;14:26–34. cost-effective diagnostic tool. Clin Chim Acta. 2006;369:
93. Gothelf D, Frisch a, Munitz H, Rockah R, Laufer N, Mozes T, 78–81.
et al. Clinical characteristics of schizophrenia associated with 97. Nogueira S, Bellucco F, Kulikowski L, Christofolini D, Cernach
velo-cardio-facial syndrome. Schizophr Res. 1999;35:105–12. M, Melaragno M. 22q11.2 deletion in patients with
94. Carlson C, Sirotkin H, Pandita R, Goldberg R, McKie J, Wadey conotruncal heart defect and del22q syndrome phenotype.
R, et al. Molecular definition of 22q11 deletions in 151 Arq Bras Cardiol. 2009;92:307–11.
velo-cardio-facial syndrome patients. Am J Hum Genet. 98. Garavelli L, Rosato S, Wischmeijer A, Gelmini C, Esposito A,
1997;61:620–9. Mazzanti L, et al. 22q11.2 distal deletion syndrome:
95. Pereira A, Corrêa R, Mota G, Kim C, Mesquita S, Krieger J. High description of a new case with truncus arteriosus type 2
specificity PCR screening for 22q11.2 microdeletion in three and review. Mol Syndromol. 2011;2:35–44.
different ethnic groups. Brazil J Med Biol Res. 2003;36:1359–65.
Cómo citar este artículo: Huertas-Rodríguez CK, et al. El síndrome 22q11.2D S como un subtipo genético de esquizofrenia. Rev Colomb Psiquiat.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2014.09.002