BIOQUÍMICA

CLINICA
Página deliberadamente en blanco
 Bioquímica
SEPTIMA CLINICA
EDICIÓN

William J. Marshall MA PhD MSc MB BS FRCP FRCPath FRCPEdin FSB FRSC

Clinical Director of Pathology, The London Clinic, London, UK
Emeritus Reader in Clinical Biochemistry, King's College London, London, UK
I M I WW ■ W W I I

Stephen K. Bangert ma mb BChir msc mba FRCPath

Consultant Chemical Pathologist, East Sussex Healthcare NHS Trust, Eastbourne, UK

Marta Lapsley mb BCh bao md FRCPath

Consultant Chemical Pathologist, Epsom and St Helier University Hospitals NHS Trust, Epsom, UK

Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres Madrid

ELSEVIER México Milán Múnich Orlando Paris Roma Sidney Tokio Toronto
ELSEVIER

Edición en español de la séptima edición de la obra original en inglés

Clinical chemistry

Copyright © 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved

Revision científica
Dr. José Miguel Escudero Fernández
Especialista en Bioquímica Clínica
Hospital Clinic de Barcelona

© 2013 Elsevier España, S.L.

Travessera de Gracia, 17-21 - 08021 Barcelona, España

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores,
editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones.
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Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por
la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción,
grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.

ISBN edición original: 978-0-7234-3703-1

ISBN edición española: 978-84-9022-115-0

Depósito legal: B.6735-2013

Servicios editoriales: Fotoletra, S.A.

Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que
aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en
los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada
fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad
ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del
conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran
generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
 índice de capítulos

Prefacio .................................................................. .. vii 15. Aparato locomotor y sistema

Lecturas recomendadas....................................... ix nervioso...................................................... ... 259
16. Enfermedades metabólicas
1. Análisis bioquímicos en medicina.... 1 hereditarias................................................. ... 277
2. Agua, sodio y potasio................................ .. 13 17. Trastornos de las hemoproteínas,
3. pH y gasometría......................................... .. 41 las porfirinas y el hierro........................... ... 289
4. Riñones........................................................ .. 63 18. Aspectos metabólicos
5. Hígado......................................................... .. 85 de las neoplasias malignas...................... ... 299
6. Aparato digestivo....................................... .. 105 19. Farmacovigilancia y aspectos
7. Hipotálamo y glándula hipofisaria... .. 117 químicos de la toxicología....................... ... 311
8. Glándulas suprarrenales........................... .. 137 20. Nutrición clínica........................................ ... 325
9. Glándula tiroides....................................... .. 153 21. La bioquímica clínica en los dos
10. Gónadas....................................................... .. 167 extremos de la vida................................... ... 337
11. Trastornos del metabolismo
de los hidratos de carbono........................ .. 181 Apéndice: Intervalos de referencia
12. Calcio, fosfato y magnesio........................ .. 207 en los adultos............................................. ... 347
13. Proteínas y enzimas plasmáticas............. .. 223
14. Lípidos, lipoproteínas y patología índice alfabético................................................... ... 349
cardiovascular............................................. .. 239

v
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 Prefacio
a la séptima edición

Pese a la abundancia de información que internet pone actualmente a disposición de los estudiantes
y profesionales de las ciencias de la salud, los libros impresos siguen siendo un valioso recurso de
aprendizaje y de referencia y, a juzgar por las ventas, la sexta edición de este libro tuvo la misma
popularidad que sus predecesoras; esperamos que esta séptima edición sea tan bien recibida como
las anteriores.
En su origen, el libro se escribió principalmente para los estudiantes de medicina, pero también tuvo
éxito entre los médicos que estudiaban para sus exámenes de posgrado, así como entre estudiantes y
profesionales de la medicina y la biomedicina. Cada uno de estos grupos tiene necesidades distintas:
en nuestro tratamiento del tema hemos intentado satisfacerlas todas. Para ello hemos contado con la
ayuda de los comentarios recibidos de lectores de todo el mundo. Les rogamos que sigan diciéndonos
de qué manera podríamos mejorar aún más el libro.
Cada capítulo incorpora un resumen de la bioquímica y la fisiología básicas de las que depende
la comprensión de la bioquímica clínica. Naturalmente, la mayor parte de cada capítulo trata sobre
la naturaleza, la elección, el uso y las limitaciones de las investigaciones realizadas en el laboratorio,
pero la bioquímica clínica es sólo una parte del laboratorio, y estas pruebas de laboratorio son
únicamente un grupo dentro de los muchos tipos de investigación que apoyan el diagnóstico y el
tratamiento. Por este motivo hemos esbozado también la importancia de otras investigaciones, como
por ejemplo las técnicas de diagnóstico por imagen, y hemos comparado el tipo de informaciones
que proporcionan con la proveniente de los resultados obtenidos en el laboratorio. Y en vista de que
los análisis bioquímicos se utilizan de forma generalizada para evaluar las respuestas de los pacientes
al tratamiento, también incluimos resúmenes de las opciones de tratamiento, si bien insistimos en
que este libro no es ni intenta ser un texto sobre metabolismo.
Los casos clínicos, todos ellos extraídos de la experiencia médica de los autores, resumen los puntos
clave de cada capítulo y constituyen un punto de partida útil para la preparación de los exámenes.
Muchas veces recordamos mejor lo que aprendemos de nuestros pacientes que lo que aprendemos
de los libros.
Somos conscientes de que este libro tiene muchos lectores en diferentes países, a lo que contribuyó
la publicación de su sexta edición en formato tanto internacional como estándar. En años recientes
ha sido práctica común publicar orientaciones y recomendaciones para el tratamiento de pacientes
con determinadas enfermedades.
Ambos autores originales tuvieron el placer de que la Dra. Marta Lapsley aceptara su invitación a
unírseles para preparar esta edición. Ahora que el autor principal está casi retirado, esta asociación
asegurará la continuidad de la obra en el futuro. Hemos disfrutado al trabajar juntos y al aprender
de nuestras mutuas opiniones y experiencias.
En esta edición no hay cambios fundamentales, pero sí se ha revisado cuidadosamente todo el texto
y ajustado allí donde fuera necesario. Además de incorporar las últimas novedades en bioquímica
clínica, hemos eliminado algún material ya obsoleto. Uno de nosotros tres se responsabilizó de
la revisión detallada de cada capítulo y luego otro repasó este material, pero el texto definitivo lo
comprobamos y aceptamos todos. Esperamos que este método de trabajo no solamente garantice la
veracidad de la información sino que mantenga la uniformidad de todo el estilo de la obra.

vii
 Prefacio a la séptima edición

En Elsevier, Timothy Home, el editor que recomendó varias de las ediciones anteriores, ya está
retirado y ahora su puesto lo ocupa Jeremy Bowes. Ha sido muy gratificante trabajar tanto con
Jeremy como con Carole McMurray, la editora de desarrollo, y con Anne Collett, la coordinadora
del proyecto. Como siempre, agradecemos la labor de los diseñadores, cuyo trabajo ha aportado al
libro un aspecto sumamente atractivo, que no desmerece el texto sino que lo complementa, y la de
los demás integrantes del equipo editorial.
Y, en nuestras casas, Wendy (Marshall), Lorraine (Bangert) y Michael (Lapsley) nos han apoyado
incansablemente durante nuestro trabajo en este libro; les agradecemos su aliento y su paciencia
durante todo el proceso.

William Marshall
Stephen Bangert
Marta Lapsley
 Lecturas
recomendadas

Las referencias bibliográficas quedan obsoletas con mucha rapidez. A los lectores que buscan las
informaciones más actualizadas acerca de un tema les recomendamos que utilicen una de las bases
de datos bibliográficos especializadas en revistas médicas y científicas, por ejemplo Medline (la base de
datos de la National Library of Medicine de Estados Unidos, que contiene más de nueve millones
de referencias de reseñas y documentos publicados en casi 4.000 revistas).
Las publicaciones que contienen artículos y reseñas relativas a la bioquímica clínica son Annals of
Clinical Biochemistry y Clinical Chemistry. Cada número de Endocrine and Metabolism Clinics of North
America incluye conjuntos de reseñas sobre temas relacionados, la mayoría de los cuales son directa­
mente pertinentes a la bioquímica clínica. Las revistas médicas generales, como British Medical Journal,
Lancet y New England Journal of Medicine incorporan de vez en cuando editoriales y reseñas de temas
relacionados con la bioquímica clínica. La recopilación de los números mensuales de Medicine configura
un libro de texto de medicina que se actualiza cada tres años y que recomendamos muy especialmente.
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo
Análisis bioquímicos en medicina
INTRODUCCIÓN
Uno de los objetivos básicos del laboratorio de bioquímica
clínica es dar información bioquímica para el tratamiento
de los pacientes. Esa información sólo tendrá valor si es
exacta y pertinente y si el médico tiene en cuenta la impor­
tancia de utilizarla de forma adecuada para que oriente sus
decisiones médicas. Este capítulo trata de cómo se obtienen
y cómo deben utilizarse los datos bioquímicos.
APLICACIÓN DE LOS ANÁLISIS
BIOQUÍMICOS
Los análisis bioquímicos se utilizan mucho en medicina,
tanto con respecto a enfermedades que tienen una base
metabólica evidente (diabetes, hipotiroidismo) como a
aquellas en que los cambios bioquímicos son consecuencia
de la enfermedad (insuficiencia renal, malabsorción). Las
aplicaciones principales de los análisis bioquímicos son el
diagnóstico, el pronóstico, el control evolutivo y el cribado
poblacional (fig. 1.1).
Diagnóstico
El diagnóstico médico se emite de acuerdo con la his­
toria clínica del paciente, si se dispone de ella, los signos
clínicos hallados en el examen médico, los resultados de
las pruebas complementarias realizadas y en ocasiones,
de forma retrospectiva, la respuesta al tratamiento. Con
frecuencia es posible establecer un diagnóstico fiable según
la historia clínica combinada con los hallazgos del examen
médico. Si esto fracasara, por lo general se puede alcanzar
un diagnóstico diferencial, que no es más que una breve
lista de posibles diagnósticos. En ese caso, para distinguir
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
1
entre esos diagnósticos se recurre a los análisis bioquímicos
y de otros tipos.
Se seleccionan los análisis para confirmar o refutar
un diagnóstico, por lo que es importante que el médico
conozca la utilidad de las pruebas elegidas para tal pro­
pósito. Aunque la investigación aún no esté completa, es
posible emitir un diagnóstico, como por ejemplo el de
hipoglucemia, sin conocer su causa, y esto permite iniciar
el tratamiento.
Pronóstico
Los análisis bioquímicos que se aplican principalmente al
diagnóstico también suelen aportar información sobre el
pronóstico, aunque existen otras pruebas que se utilizan
concretamente para este propósito. Por ejemplo: en el ca­
so de una nefropatía degenerativa se utilizan mediciones
seriadas de la concentración de creatinina en el plasma
para saber cuándo se necesitará diálisis. Las investigaciones
también pueden señalar la existencia del riesgo de padecer
una enfermedad en especial. Por ejemplo, el riesgo de co-
ronariopatía es mayor cuando aumenta la concentración
de colesterol en el plasma. Pero esos riesgos se calculan a
partir de datos epidemiológicos y no dan una predicción
exacta en el caso de una persona en particular.
Control evolutivo
Una aplicación importante de los análisis bioquímicos es
seguir el curso de una enfermedad y vigilar los efectos del
tratamiento. Para esto debe haber un analito adecuado, co­
mo por ejemplo la hemoglobina glucosilada en los pacientes
con diabetes. También se emplean los análisis bioquímicos
para detectar complicaciones del tratamiento, como por
ejemplo hipopotasemia en un tratamiento con diuréticos,
y se utilizan frecuentemente para averiguar una posible
toxicidad farmacológica, especialmente en estudios clínicos,
pero también en algunos casos de fármacos de uso crónico.
1
 Bioquímica clínica
Cribado Diagnóstico
Cribado de una Confirmación o rechazo
enfermedad asintomática del diagnóstico inicial
Control evolutivo Pronóstico
~^y~
Vigilancia del avance de la Información sobre
enfermedad o respuesta el probable resultado
al tratamiento de la enfermedad
Figura 1.1 Funciones principales de las pruebas bioquímicas.
Cribado
Los análisis bioquímicos se realizan de forma generalizada
para determinar si existe una enfermedad asintomática.
El ejemplo más conocido es la detección sistemática de
todos los neonatos que se lleva a cabo en muchos países,
entre ellos el Reino Unido y Estados Unidos, en busca de
fenilcetonuria (PKU, del inglés phenylketonuria), hipotiroi-
dismo congénito u otros trastornos. Este es un ejemplo
de cribado poblacional; los otros tipos son el cribado
en población de riesgo (p. ej„ de carcinoma de colon en
personas mayores por medio de la detección de sangre
oculta en heces), el cribado individual (como parte de
un «chequeo médico») y el cribado oportunista (p. ej.,
en busca de hipercolesterolemia en personas a quienes se
ha detectado hipertensión). Más adelante en este mismo
capítulo hablaremos del empleo de los «perfiles bioquími­
cos», combinaciones de análisis bioquímicos realizados en
analizadores automatizados.
OBTENCIÓN DE MUESTRAS
La solicitud de análisis
Para que los datos tengan valor clínico, la muestra que va
a ser analizada debe tomarse y transportarse al laboratorio
siguiendo un procedimiento específico. Este procedimiento
comienza cuando el médico solicita un análisis mediante
un formulario en papel o, cada vez con más frecuencia, por
vía electrónica. La solicitud debe incluir los siguientes datos:
• Nombre, sexo y fecha de nacimiento del paciente.
• Número del hospital u otro código identificativo.
• Sala/clínica/dirección.
• Nombre del médico solicitante (número de teléfono
o de busca en caso de pedidos urgentes).
• Diagnóstico médico/problema.
• Análisis solicitado (s).
• Tipo de muestra.
• Fecha y hora de la toma de la muestra.
• Tratamiento correspondiente (fármacos).
2
Es evidente que es fundamental proporcionar la informa­
ción suficiente para identificar con fiabilidad al paciente,
ya que la omisión de alguno de los datos descritos arriba
puede retrasar el análisis y el informe o imposibilitar la in­
terpretación de los resultados. Muchos laboratorios exigen
un conjunto de datos mínimos sin los cuales se niegan a
analizar muestras.
La información médica pertinente y los detalles del tra­
tamiento, especialmente con fármacos, son necesarios para
que el personal del laboratorio evalúe los resultados dentro
de su contexto médico. Los fármacos podrían obstaculizar
los métodos analíticos in vitro o bien causar modificaciones
in vivo que apunten a un proceso patológico; por ejem­
plo, algunos psicofármacos aumentan la concentración de
prolactina en plasma.
Todos los laboratorios tendrían que publicar guías para el
usuario, preferiblemente que se pudieran consultar en línea,
donde figurara información acerca de los análisis que realizan,
las condiciones de las muestras (véase más abajo), el tiempo
de respuesta del laboratorio para la entrega de los resultados
analíticos, los protocolos para las pruebas funcionales diná­
micas y las directrices locales o nacionales para la investiga­
ción o la vigilancia de determinadas enfermedades junto con
información de contacto para poder consultar al laboratorio.
El paciente
Algunas variables tales como la postura, la hora del día, etc.,
pueden afectar a los analitos y quizá sea necesario normalizar
las condiciones en las que se obtiene la muestra. Con respecto
a esto, los factores importantes se relacionan en la figura 1.2 y
se explican con más detalle en los capítulos siguientes.
Incluso cuando se toman muestras en condiciones nor­
malizadas, los resultados de análisis cuantitativos repetidos
(p. ej., las determinaciones diarias en ayunas de la concen­
tración de glucosa en la sangre) mostrarán una distribución
gaussiana, agrupándose alrededor del valor «habitual» de
esa persona. La dispersión, que se puede evaluar determi­
nando la desviación típica (DT), suele ser menor en el caso
de analitos sujetos a una regulación estricta (p. ej., glucosa
en el plasma en ayunas y concentraciones de calcio en el
plasma) que para el resto (p. ej., actividades enzimáticas
en el plasma). Esta variación biológica se puede expresar
como el coeficiente de variación (CV) para análisis repeti­
dos, donde CV = DT X 100/media aritmética.
La muestra
La muestra que se proporciona debe ser la adecuada para el
análisis solicitado. La mayor parte de los análisis bioquímicos
se llevan a cabo en suero o plasma, pero en ocasiones se
necesita la sangre total (p. ej., para la gasometría); también
suelen ser útiles los análisis de orina, de líquido cefalorraquí­
deo, de líquido pleural, etc. En la mayoría de los análisis en
suero o plasma es aceptable cualquiera de los dos líquidos,
pero en algunos casos resulta esencial utilizar uno u otro de
forma específica: por ejemplo, en la electroforesis de proteí­
nas se necesita suero, y para medir la actividad de la renina
hace falta plasma. Cuando se extrae sangre se debe evitar la
hemolisis, y si el paciente recibe tratamiento intravenoso,
 Análisis bioquímicos en medicina Capítulo

laboratorios deben suministrar directrices claras acerca de

Factor Ejemplo de variable
los tipos de muestra y, donde corresponda, las condiciones
afectada del muestreo para todos los análisis clínicos. Esto com­
prende también la instrucción sobre la secuencia en la que
Edad Fosfatasa alcalina, urato han de llenarse los tubos de muestra individuales con el
fin de evitar cualquier posibilidad de contaminación; por
Sexo Esferoides gonadales ejemplo, la sangre se recogerá en «tubos simples» (es decir,
que no contengan anticoagulantes u otros aditivos) antes
Etnia Creafincinasa de recogerse en un tubo que contenga, por ejemplo, EDTA.

Embarazo Urea

Postura Proteínas Caso clínico 1.1

Ejercicio Creafincinasa El personal del laboratorio se preocupó al analizar

una muestra de suero del control evolutivo de un paciente
Estrés Prolactina diabético y comprobar los resultados siguientes:

Analítica
Estado de nutrición Glucosa
Suero: potasio 12,2mmol/l
Tiempo Cortisol sodio 140mmol/l
creatinina 84 |jLmol/l
Fármacos Triglicéridos (alcohol), calcio 0,34mmol/l
7<jlutamiltransferasa fosfato 1,22mmol/l
(fenitoína) Comentario
Las concentraciones de potasio y calcio que se encontraron
Figura 1.2 Ejemplos de factores importantes que influyen no son compatibles con la vida. La investigación descubrió
sobre las variables bioquímicas; estas y otras variables que el encargado de la extracción de sangre había recogido
se tratan en otro capítulo de este libro. la muestra original en un tubo que contenía fluoruro
y oxalato (potásicos), que es el recipiente adecuado
para una determinación exacta de glucosa en la sangre,
la sangre se extraerá de una vena diferente de la utilizada pero había pasado el suero a un tubo simple. El oxalato
para la vía intravenosa (p. ej., el brazo opuesto) para evitar actúa como anticoagulante al unirse a iones de calcio
la contaminación. La hemolisis produce un aumento de las (cofactores en varias de las reacciones de la cascada
concentraciones de potasio y de fosfato en el plasma y au­ de coagulación) para formar oxalato calcico insoluble.
menta también la actividad de la aspartato aminotransferasa
que se libera del interior de los hematíes. Si la hemolisis es
consecuencia de un retraso en la centrifugación que separa Todas las muestras se deberán etiquetar debidamente y
las células sanguíneas del plasma, es posible que disminuya transportar al laboratorio sin demora. Habrá un protocolo
la concentración de glucosa. La hemolisis también puede escrito para el descarte de muestras erróneamente recogidas
afectar a otros analitos, dependiendo del método analítico o etiquetadas. En los análisis en suero o plasma, se separa el
que se emplee. Además, el laboratorio debe señalar siempre líquido de las células sanguíneas y después se analiza. Cuando
aquellos resultados que podrían ser falsos. Hay que destacar el análisis se retrasa o cuando las muestras se envían para su
que si las células sanguíneas están mucho tiempo en contacto análisis a laboratorios que están a cierta distancia, es necesario
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

con el suero in vitro, se libera potasio y fosfato, de modo evitar la degradación de los analitos lábiles por medio de la
que aumentan sus concentraciones plasmáticas, incluso en refrigeración o la congelación del suero o el plasma.
ausencia de una hemolisis evidente, en especial en pacientes También deberán adoptarse las mismas medidas de se­
con altos recuentos de leucocitos o de plaquetas. guridad en la recolección y el transporte de otras muestras,
Si se recoge una muestra de sangre en un recipiente ina­ como las de orina y de líquido cefalorraquídeo. Todas las
decuado, los resultados -evidentemente- serán erróneos muestras se considerarán posiblemente infecciosas y se
(caso clínico 1.1): el citrato y el EDTA, que se emplean manipularán tomando las precauciones adecuadas.
como anticoagulantes en recipientes que se utilizan para
algunas pruebas hematológicas, se combinan con calcio
Solicitudes urgentes
y causan concentraciones bajas en el plasma; lo mismo
ocurre con el oxalato (anticoagulante en recipientes para la Si bien es obligación de los laboratorios obtener resultados
medición de la glucosa en la sangre, que también contienen lo más rápido posible, algunas solicitudes serán urgentes, es
fluoruro para inhibir la glucólisis), y naturalmente no es decir, que es posible que los resultados influyan inmediata­
adecuado tomar una muestra de sangre para determinar mente en el tratamiento del paciente. Ejemplos de ello son
la concentración de litio en un recipiente cuyo anticoagu- la determinación de la concentración sérica de paracetamol
© lante sea la heparina lírica. Las guías para el usuario de los en un paciente que ha tomado una sobredosis de fármacos,

3
 Bioquímica clínica
la medición de la concentración de troponina en el suero
de un paciente con dolor de pecho, y la medición de la
concentración sérica de potasio en un enfermo con lesión
renal aguda (fallo renal). Se debe prever el procesamiento
rápido de esas muestras, lo cual no quita que se haga com­
pletamente de acuerdo con los procedimientos que asegu­
ran la calidad, y que los resultados se notifiquen al médico
solicitante en cuanto se hayan validado.
Solicitud de repetición
Cuando se realizan análisis bioquímicos para controlar la pro­
gresión de la enfermedad de un paciente, harán falta análisis
seriados, y aquí surge la pregunta de con qué frecuencia deben
realizarse. Esto dependerá de factores tanto fisiológicos como
patológicos. Por ejemplo, en los pacientes cuyo hipotiroidis-
mo se trata con tiroxina, pueden transcurrir varias semanas
hasta que la concentración plasmática de hormona estimu­
ladora de la tiroides (TSH) se estabilice en un valor nuevo
después de haber modificado la dosis de tiroxina: así, repetir
las pruebas de la función tiroidea en un paciente cuya dosis
de tiroxina se ha modificado hace menos de 1 mes puede
que proporcione información engañosa, y podría impulsar
a un médico que no está familiarizado con el tiempo de res­
puesta del eje tiroideo a realizar un nuevo cambio de dosis de
forma prematura. Por el contrario, es posible que las concen­
traciones plasmáticas de glucosa y potasio cambien muy
rápidamente en los pacientes que se tratan por cetoacidosis
diabética, y quizá sea adecuado hacer estas mediciones con
una frecuencia de 1 a 2 horas entre una y otra, al menos al
principio. Las guías para el usuario de los laboratorios tienen
que incorporar directrices sobre la repetición de las pruebas,
basadas en protocolos acordados con validez local o nacional.
Precisión
Cantidad
de Método A
resultados
Método
Resultado
medio
de la prueba
Figura 1.3 Precisión y exactitud de las pruebas bioquímicas. Los dos gráficos muestran la distribución de los resultados
de análisis repetidos de la misma muestra por métodos diferentes. Precisión: el valor medio es el mismo en cada caso, pero
la dispersión alrededor de la media es menor en el método A que en el método B. Por lo tanto, el método A es más preciso.
Exactitud: ambos son igualmente precisos, pero en el método D el valor medio difiere del valor real. La media del método
C es igual al valor real. Ambos métodos son igualmente precisos, pero el C es más exacto.
4
ANÁLISIS DE LAS MUESTRAS
Y NOTIFICACIÓN DE LOS RESULTADOS
Análisis
El método analítico ideal es exacto, preciso, sensible
y específico. Da un resultado correcto (exacto: fig. 1.3)
que es el mismo si se repite el análisis (preciso: fig. 1.3).
Mide bajas concentraciones del analito (sensible) y no
padece la interferencia de otras sustancias (específico).
Además, es preferible que sea barato, sencillo y rápido de
realizar. En la práctica, la prueba ideal no existe, pero el
bioquímico tiene que asegurarse de que los resultados son
lo suficientemente fiables para que el médico los considere
útiles. El personal de los laboratorios hace grandes es­
fuerzos para lograr todo esto y los métodos analíticos
pasan por rigurosos procedimientos de control de calidad
y de garantía de la calidad.
Aun así, siempre existe la posibilidad de que en un re­
sultado haya cierto grado de imprecisión o de variación
analítica, cuyo alcance se evalúa al repetir los análisis
(exactamente por el mismo método) de la misma muestra
(véase la variación biológica más arriba). Los resultados
se agrupan alrededor de una media, de la cual se calcula
la DT. La imprecisión del análisis se expresa como el CV,
donde CV = DT X 100/media aritmética. Como veremos
más adelante en este mismo capítulo, para interpretar
de manera correcta los datos del laboratorio es impres­
cindible conocer los conceptos de variación tanto analítica
como biológica. También tiene su importancia ser cons­
cientes de que los resultados obtenidos utilizando métodos
diferentes pueden no ser intercambiables. Cuando con
Exactitud
Cantidad
de Método Método
resultados CD
Valor Valor Resultado
real medio .
de la prueba
 Análisis bioquímicos en medicina
propósitos médicos se hace una comparación entre dos
resultados, en ambas ocasiones debe aplicarse el mismo
método analítico.
Muchas veces conviene hacer en una muestra un grupo
de pruebas relacionadas. Por ejemplo, las concentraciones
de calcio y fosfato en el plasma y la actividad de la fos-
fatasa alcalina proporcionan informaciones útiles para el
diagnóstico de osteopatías; varias pruebas de la «función»
hepática resultan útiles si se agrupan. Esas agrupaciones
suelen denominarse «perfiles bioquímicos». Actualmente
se dispone de una cantidad de analizadores capaces de
realizar muchos ensayos al mismo tiempo sobre una única
muestra. No obstante, y aunque quizá sea tentador hacer
todas las pruebas en cada una de las muestras, esta técnica
genera una enorme cantidad de información cuya mayor
parte o bien no se desea, o bien se ignora o se malinterpreta
(p. ej., que se tome como prueba de lesión miocárdica una
elevada actividad de la creatincinasa [CK] en una persona
que acaba de realizar un ejercicio intenso). Y lo peor de
todo es que también es probable que esto desvíe la atención
del médico de los resultados importantes. Es preferible un
análisis bien diferenciado, es decir, la realización de las
pruebas necesarias para responder únicamente a la pregunta
clínica (p. ej. «¿La ictericia de este paciente es colestática o
se debe a una enfermedad hepatocelular?»).
Notificación de los resultados
Una vez finalizados los análisis, y realizadas y consideradas
satisfactorias las verificaciones de control de la calidad, se
emite el informe. Los resultados históricos del paciente que
muestran tanto los resultados anteriores como los actuales
permiten que las tendencias que se repiten en los datos
se vean de inmediato. Quizá sea conveniente agregar un
comentario al informe con el fin de ayudar al médico en su
interpretación. Los resultados que indican la necesidad de
una acción médica inmediata deben comunicarse al médico
solicitante de forma urgente.
Análisis de cabecera
No todos los análisis han de efectuarse en un laboratorio.
Hace mucho tiempo que existen las tiras reactivas que
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
permiten analizar la orina en el hogar del paciente o en el
consultorio del médico. Con estas tiras es posible analizar
diversas sustancias, como la glucosa, las proteínas, la bili-
rrubina, las cetonas y los nitritos (que indican infección de
las vías urinarias).
También hace bastante tiempo que se puede analizar la
sangre en busca de analitos tales como la glucosa, el pH y
los gases (gasometría) desde el domicilio del paciente. La
facilidad de uso de los instrumentos para medir la glucosa
permite que los mismos enfermos con diabetes vigilen en
casa sus concentraciones en la sangre. En los últimos años
los fabricantes han creado instrumentos capaces de realizar
una amplia gama de pruebas y que se pueden utilizar para
un análisis inmediato. Estos instrumentos permiten obtener
más rápidamente los resultados analíticos de los pacientes
© que los necesitan con urgencia (p. ej., en las unidades de
Capítulo
cuidados intensivos), pero también se pueden emplear por
comodidad (p. ej., en los consultorios de los médicos).
Está claro que lo ideal es que estos instrumentos tengan la
capacidad de proporcionar resultados tan sólidos por lo que
se refiere a la exactitud y la precisión como los que suminis­
tra un gran laboratorio. Aunque se diseñan de forma que
sean fáciles de utilizar, es imprescindible que las personas
que los utilicen, y que por lo general no es el personal del
laboratorio, tengan la formación adecuada. Deben guiarse
por protocolos diseñados para asegurar la calidad de los
resultados y superar periódicamente auditorías de calidad
de tal manera que, por ejemplo, si un fabricante informa
sobre un problema con una prueba en particular, sea po­
sible identificar a los pacientes cuyos resultados puedan
haberse visto afectados por ese problema. El laboratorio
debe supervisar tanto los problemas de formación profe­
sional como de calidad.
Algunos análisis se realizan fuera de los entornos sanita­
rios tradicionales y sus resultados se dan directamente a los
pacientes. Ejemplo de esta modalidad es la determinación
de la concentración plasmática de colesterol en las farmacias
normales. Estos análisis deben ser sometidos a un control de
calidad apropiado, y un personal con formación debe infor­
mar a los pacientes sobre la importancia de los resultados.
CAUSAS DE ERROR
En el mejor de los casos, los resultados erróneos son una
molestia; en el peor, acarrean la posibilidad de causar daños
considerables. Los errores pueden minimizarse por medio
del estricto cumplimiento de protocolos bien elaborados
y acordados durante todas las fases del proceso analítico:
esto va mucho más allá de asegurarse de que el análisis se
lleva a cabo correctamente. Los errores pueden producirse
en diversas etapas del proceso:
• La preanalítica, que se produce fuera del laboratorio
(p. ej., cuando se recoge una muestra errónea,
se etiqueta mal, se conserva de forma inadecuada, etc.).
• La analítica, que se produce dentro del laboratorio
(p. ej., un error humano o instrumental).
• La postanalítica, que consiste en que se genera
un resultado correcto pero se registra de forma
incorrecta en el historial del paciente (p. ej., debido
a un error de transcripción).
Los errores analíticos son sistemáticos (lo que también se
conoce como sesgo: métodos analíticos diferentes arrojan
resultados que están por encima o por debajo -idealmente
sólo muy poco- del método definitivo o de referencia) o
aleatorios. Muchos de los pocos errores que efectivamente se
producen incluso en prestigiosos laboratorios se detectan
por los procedimientos de control de la calidad, como los
programas de procesamiento de datos o la verificación
personal de los informes por el personal del laboratorio.
Algunos errores son tan estrambóticos que se reconocen
fácilmente como tales. Los más sutiles conllevan el peligro
de pasar inadvertidos. Lamentablemente, nunca puede
eliminarse totalmente el riesgo de que se produzcan errores.
5
 Bioquímica clínica
INTERPRETACIÓN
DE LOS RESULTADOS
Una vez se tiene el resultado de una prueba bioquímica, se
deben tener en cuenta los puntos siguientes:
• ¿Es normal?
• ¿Es muy diferente de alguno de los resultados
anteriores?
• ¿Es coherente con los datos clínicos?
¿Es normal?
El uso de la palabra «normal» está plagado de dificultades.
Desde el punto de vista estadístico, se refiere a una dis­
tribución de los valores después de mediciones repetidas
de la misma cantidad y se describe por medio de la curva
de Gauss con forma de campana (fig. 1.4). Son muchas las
variables biológicas que muestran una distribución gaus-
siana: la mayor parte de las personas de una población
tendrán un valor que se aproxime a la media poblacional, y
la frecuencia con que se produce cualquier valor disminuye
a medida que aumenta la distancia de éste a la media.
En el caso de ciertos analitos, la distribución de los valores
está sesgada; ejemplo de ello es la concentración de bilirrubina
en el plasma. Muchas veces esos datos pueden transformarse
matemáticamente en una distribución normal: los datos dis­
tribuidos con un sesgo hacia la derecha de la media (como
sucede con la bilirrubina) se transforman en una distribución
normal si vuelven a trazarse en una escala semilogarítmica.
Si la variable que se está midiendo tiene una distribución
normal (gaussiana) en una población, la teoría estadís­
tica predice que aproximadamente el 95% de los valores
Figura 1.4 Distribución gaussiana. El intervalo de la media
± 2 desviaciones típicas (DT) comprende el 95,5% de la cantidad
total de resultados de las pruebas. El intervalo de la media ± 3 DT
comprende el 99,7% de la cantidad total.
6
de la población estarán dentro del intervalo dado por la
media+ 2 DT (fig. 1.4); del 5% restante, la mitad de los
valores será más alta y la otra mitad más baja que los límites
de este intervalo.
Cuando se establece el intervalo de valores de una variable
concreta en personas sanas, lo convencional es examinar pri­
mero una muestra representativa del tamaño suficiente para
determinar si los valores caen en una distribución gaussiana
o no. Luego se puede calcular el intervalo (media + 2 DT);
en términos estadísticos, este es el «intervalo normal». De
todo esto se desprenden varios puntos importantes:
• Aunque se supone que la población es sana,
por definición los valores del 5% de las personas
quedan fuera del intervalo normal. Esto indica
que si las mediciones se hicieran en un grupo
de personas comparables, una de cada 20 tendría
un valor fuera de este intervalo.
• El uso estadístico especializado del término «normal»
no se equipara con lo que generalmente quiere decir
el término, o sea «habitual» o «que se ve usualmente».
• El «normal» estadístico puede que no esté relacionado
con otro uso común de la palabra, que es el de
denotar la ausencia de riesgo. Por ejemplo, existe
una asociación entre el mayor riesgo de coronariopatía
y las concentraciones plasmáticas de colesterol incluso
dentro del intervalo normal, según se ha comprobado
en determinaciones en hombres aparentemente sanos.
Así, el intervalo normal de un analito, definido y calculado
como hemos descrito, tiene graves limitaciones. Sólo iden­
tifica el intervalo de valores que podemos esperar que se
produzca con más frecuencia en personas comparables con
aquellas de la población de la cual se derivó el intervalo. No
es necesariamente normal en el sentido de «ideal», ni se asocia
a la ausencia de riesgo de tener o contraer una enfermedad.
Además, por definición excluirá valores de algunas personas
sanas. En todos los casos, hay que comparar dos personas con
las mismas características. Cuando hay factores fisiológicos
que afectan a la concentración de un analito (v. fig. 1.2), el
resultado en una persona se ha de evaluar comparándolo con
el valor que es de esperar en personas sanas similares. Por lo
tanto, puede ser necesario establecer intervalos normales para
subconjuntos de la población, como por ejemplo diversos
grupos de edades o bien sólo hombres o mujeres.
Con el fin de mitigar los problemas relacionados con el
uso de la palabra «normal», el personal de los laboratorios
ha adoptado por consenso el término intervalo de refe­
rencia (IR), que muchas veces también se denomina «rango
de referencia», empleando valores numéricos (límites de
referencia) basados por lo general en la media + 2 DT. Se
pueden comparar los resultados con el IR sin que se hagan
suposiciones acerca del significado de «normal». Fuera
de los laboratorios, en la práctica médica aún se emplea
generalmente el término «rango normal». En este libro
se usa como sinónimo de «intervalo de referencia». En el
apéndice figuran los intervalos de referencia de algunos ana­
litos comunes: son los que se aplican en los laboratorios de
uno de los autores y son adecuados para los casos clínicos,
pero es posible que no sean aplicables a otros laboratorios
debido a las diferencias entre métodos analíticos y entre las
 Análisis bioquímicos en medicina Capítulo

características de la población en la que se basan los datos. que analizan múltiples parámetros para obtener «perfiles
Las diferencias entre rangos de referencia constituyen un bioquímicos» presenta inevitablemente el riesgo de generar
problema aparte en los inmunoensayos, ya que los distintos una cantidad de resultados falsamente «anómalos». Antes de
anticuerpos pueden variar en cuanto a su especificidad llegar a una decisión según esos resultados, se necesita cierta
por el analito y el punto hasta el cual exhiben reactividad información sobre la probabilidad de que estén indicando
cruzada con otras moléculas estructuralmente similares. la presencia de un proceso patológico. Este tema se trata en
Aun así, en el Reino Unido se están realizando esfuerzos la página 8.
para introducir normas comunes en diversas áreas de la
bioquímica, entre ellas rangos de referencia uniformes.
Al emplear el IR para evaluar la importancia de un re­ ¿Es diferente?
sultado en particular, se compara a la persona con una po­ Si tiene el resultado de una prueba anterior, el médico lo
blación. Algunos analitos muestran una variación biológica comparará con el nuevo y decidirá si las diferencias entre
considerable, pero las variaciones analíticas y biológicas ellos, de haberlas, son importantes. Esto dependerá de la pre­
combinadas por lo general serán menos en el caso de cisión del análisis mismo (como medida de su reproducibili-
una persona que en el de una población. Por ejemplo, dad) y de la variación biológica natural. La figura 1.5 muestra
aunque el IR en la concentración plasmática de creatinina algunos ejemplos de variación de los analitos comunes.
sea 60-120 (imol/l, la variación diaria en una persona es La probabilidad de que la diferencia entre dos resulta­
mucho más baja. Por lo tanto, es posible que un análisis dos sea analíticamente significativa por lo que respecta a
resulte anormal para una persona, pero que sin embargo p < 0,05 es 2,8 veces la DT analítica. Así, en la concentración
esté dentro del «rango normal» aceptado. de calcio en el plasma, con una DT analítica de 0,04 mmol/1,
No siempre un resultado anómalo señala la presencia un aparente aumento de la concentración de calcio de
de un proceso patológico, ni un resultado normal la
ausencia de dicho proceso. Pero cuanto más anómalo
sea un resultado, es decir, cuanto mayor sea su diferencia
con los límites del IR, mayor será la probabilidad de que Analito Variación Variación
efectivamente esté relacionado con un proceso patológico. analítica biológica
En la práctica casi nunca existe una separación absoluta
entre los valores normales y los que se aprecian en la en­ Sodio 1,1 mmol/l 2,0 mmol/l
fermedad; por eso, los resultados ambiguos deben inves­
tigarse con mayor profundidad. Si una decisión importante Potasio 0,1 mmol/l 0,1 9 mmol/l
relacionada con el tratamiento de un paciente se basa en
un resultado único, es vital que se escoja el valor de corte, Bicarbonato 0,5 mmol/l 1,3 mmol/l
o «nivel de decisión», para asegurarse de que las pruebas
funcionan de forma eficiente. Al realizar una detección sis­ Urea 0,4 mmol/l 0,85 mmol/l
temática en busca de PKU, por ejemplo, la concentración
de fenilalanina en la sangre elegida para que indique un Creatinina 5,0 fimol/l 4,1 (jmol/l
resultado positivo debe comprender a todos los bebés que
sufran la enfermedad: en otras palabras, no tiene que ha­ Calcio 0,04 mmol/l 0,04 mmol/l
ber falsos negativos. Puesto que los valores que se ven en
presencia y en ausencia de PKU en cierto modo se solapan, Fosfato 0,04 mmol/l 0,1 1 mmol/l
esto significa que será inevitable que algunos niños den
positivo (falsos positivos) y deban someterse a más inves­ Proteínas totales 1,0 g/l 1,66 g/l
tigaciones. Por lo general, no es usual tener que determinar
el tratamiento de un paciente con un solo resultado. Albúmina 1,0 g/l 1,44 g/l
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ya se ha expuesto que, por definición, el 5% de las personas

sanas mostrarán un valor de una variable determinada que es­
tá fuera del IR. Si se mide una segunda variable independiente,
la probabilidad de que este resultado sea «anómalo» también
es de 0,05 (5%). Pero es posible que los resultados anóma­
los no aparezcan en las mismas personas, y la probabilidad
global de un resultado anómalo de por lo menos una prueba
será > 5%. De ahí que cuantas más pruebas se realicen a una
persona, mayor será la probabilidad de que el resultado de
una de ellas sea anómalo: para 10 variables independientes
la probabilidad es de 0,4; en otras palabras, es de esperar al
menos un resultado anómalo en el 40% de las personas sanas.
Para 20 variables, la probabilidad es de 0,64.
Aun cuando con frecuencia los parámetros bioquímicos
son hasta cierto punto interdependientes (p. ej., albúmina y
© proteínas totales), el empleo de instrumentos automatizados
Aspartato 6,0 U/l 8,0 U/l
transaminasa
Fosfatasa 4,0 U/l 15,0 U/l
alcalina
Figura 1.5 Variación analítica y biológica. Variación analítica:
desviaciones típicas habituales para determinaciones repetidas
hechas utilizando un analizador automatizado para múltiples
parámetros sobre una única muestra de control de calidad
de suero con concentraciones dentro del intervalo normal.
Variación biológica: medias de las desviaciones típicas
de determinaciones repetidas hechas a intervalos semanales
en un grupo de personas sanas durante un período
de 10 semanas, corregidas según la variación analítica.

7
 Bioquímica clínica
2,54 mmol/1 a 2,62 mmol/1 (2 X DT) está dentro de los
límites de lo que se puede esperar en una variación analítica,
mientras que un aumento de 2,54 a 2,70 (4 X DT) no lo está.
Pero para decidir si una variación analítica es clínicamente
significativa es necesario tener en cuenta el alcance de la
variación biológica natural. Se evalúan los efectos de las
variaciones analítica y biológica calculando la desviación
típica total de la prueba, que resulta de:
DT = A¡DT2a + DT2
donde DTA y DTB son las DT de las variaciones analítica
y biológica, respectivamente. Si la diferencia entre ambas
pruebas supera las 2,8 veces la DT de la prueba, la diferencia
se considerará de posible importancia clínica: la probabilidad
de que esta diferencia sea resultado de variaciones analíticas
y biológicas es < 0,05 (caso clínico 1.2). Se debe entender,
sin embargo, que el establecimiento del nivel de significación
en una probabilidad < 0,05 es arbitrario (aunque convencio­
nal). No significa que una diferencia menor que la que se
equipara a esta probabilidad no sea significativa, y tampoco
que una diferencia mayor sea necesariamente significativa.
Si la decisión de emprender una intervención importante
depende de un resultado, es de desear que sólo se tome esta
decisión si la probabilidad de que el cambio no provenga de
una variación innata es considerablemente mayor.
Caso clínico 1.2
Un médico de cabecera determinó la concentración sérica
de creatinina en un hombre de 41 años con diagnóstico
reciente de diabetes e hipertensión. El resultado fue
de 105 (jumol/l. Seis meses más tarde ambos trastornos
estaban totalmente bajo control y se repitió el análisis.
Analítica
Creatinina en suero: 118|xmol/l
Este aparente aumento alarmó al paciente, pero
el médico no estaba seguro de que la diferencia fuera
significativa.
Comentario
La variación analítica de la creatinina es de 5,0(j,mol/l
y la variación biológica es de 4,1 |xmol/l (fig. 1.5).
La diferencia crítica es:
2,8 x ^4,12 + 5,02
Es decir, 18 (jumol/l. Por consiguiente, el aparente aumento
de la creatinina no es significativo al nivel de p = 0,05.
¿Es coherente con los datos clínicos?
Si el resultado es coherente con los datos clínicos, constituye
una prueba a favor del diagnóstico médico. Si no lo es, hay
que buscar una explicación. Quizá se haya producido un
error durante la recogida, el etiquetado o el análisis de la
muestra o en la notificación del resultado. Lo más senci­
llo será obtener una nueva muestra y repetir el análisis. Si
se confirma el resultado, se debe tomar en consideración
8
la utilidad de la prueba dentro del contexto médico y es
posible que haya que revisar el diagnóstico.
UTILIDAD MEDICA DE LAS PRUEBAS
ANALÍTICAS
Al aplicar el resultado de un análisis es importante conocer
la fiabilidad de ese análisis y si es realmente adecuado al
propósito para el que se necesita. Es por esto que, en la
medida en que sea posible, el personal del laboratorio debe
asegurar que los datos son exactos y precisos, y el médico
tiene que decidir si ese análisis resulta útil dentro del con­
texto en el que se utiliza. Para tener esta información hay
que calcular diversas propiedades de la prueba analítica.
Especificidad y sensibilidad
Al comienzo de este capítulo se han utilizado los términos
«sensibilidad» y «especificidad» para describir las caracterís­
ticas de los métodos analíticos. En el contexto de la utilidad de
las pruebas analíticas también se emplean estos términos de
forma generalizada. La especificidad de una prueba es la me­
dida de la incidencia de resultados negativos en personas que
se sabe que no tienen una enfermedad, es decir «verdaderos
negativos» (VN). La sensibilidad es la medida de la incidencia
de resultados positivos en pacientes que se sabe que tienen
una enfermedad, es decir, «verdaderos positivos» (VP). Una
especificidad del 90% significa que el 10% de las personas que
no tienen la enfermedad se clasificarían como si la tuvieran
de acuerdo con el resultado del análisis: tendrían un resultado
«falso positivo» (FP). Una sensibilidad del 90% significa que
sólo el 90% de las personas que se sabe que tienen la enfer­
medad recibirán el diagnóstico de que la tienen de acuerdo
con ese análisis: habría un 10% de «falsos negativos» (FN).
La especificidad y la sensibilidad se calculan así:
VN
Especificidad x 100
todos sin enfermedad (FP + VN)
VP
Sensibilidad = x 100
todos con enfermedad (VP + FN)
La prueba diagnóstica ideal sería sensible en un 100% y
daría resultados positivos de todos los pacientes con una
enfermedad en concreto, y también sería específica en un
100% y daría resultados negativos de todas las personas sin
la enfermedad. Debido a que los resultados de las pruebas
cuantitativas que se obtienen en personas sanas y en personas
enfermas casi siempre muestran cierto solapamiento, los
análisis individuales no alcanzan estándares tan altos. Los
factores que aumentan la especificidad de un análisis tienen
tendencia a disminuir su sensibilidad, y viceversa. Tomemos
un ejemplo extremo: si se decidiera diagnosticar hiperti-
roidismo únicamente si la concentración de tiroxina libre
plasmática estuviera en por lo menos 32 pmol/1 (el límite
superior del IR es de 26 pmol/1), efectivamente la prueba
tendría un 100% de especificidad: los resultados positivos
(>32 pmol/1) sólo se verían en la tirotoxicosis (la excepción es
una enfermedad muy poco frecuente en que los pacientes son
 Análisis bioquímicos en medicina Capítulo

resistentes a las hormonas tiroideas). Por otra parte, el análisis

tendría baja sensibilidad en el sentido de que se diagnosticaría
erróneamente a muchos pacientes con hipertiroidismo leve.
Si se utilizara una concentración de 20 pmol/1, la prueba sería
muy sensible (señalaría correctamente a todas las personas
con hipertiroidismo), pero tendría baja especificidad porque
también se diagnosticaría ese trastorno a muchas personas
que están normales. La figura 1.6 ilustra estos conceptos.
Que se desee maximizar la especificidad o la sensibili­
dad dependerá de las características de la enfermedad para
cuyo diagnóstico se aplica la prueba y las consecuencias de
emitir un diagnóstico incorrecto. Por ejemplo, en una prueba
de detección de un trastorno grave, lo más importante es la
sensibilidad, aunque ello implique mayor número de pacien­
tes con resultados falsos positivos que se tengan que someter
a más pruebas para confirmar o descartar el diagnóstico. Pero
por lo que respecta a la selección de pacientes con destino al
ensayo de un tratamiento nuevo, es más adecuada una prue­
ba de alta especificidad para garantizar que sólo se administra
el tratamiento a pacientes que tienen una enfermedad en
concreto. Puede que en algunos casos esta decisión no sea
fácil, por ejemplo en el contexto de un dolor torácico que nos
haga sospechar un infarto agudo de miocardio, en que las
posibles opciones son: identificar a todos los que han sufrido
un infarto de miocardio («inclusión») o bien identificar a los
que es seguro que no lo han tenido («descarte»). La opción se
elegirá dependiendo de las consecuencias que conlleve tratar
y no tratar a los pacientes en cada uno de los dos grupos.
Una manera de comparar la sensibilidad y la especificidad
de varias pruebas es trazar curvas de eficacia diagnóstica
(o curvas ROC, de receiver operating characteristic). Cada una
de las pruebas se realiza a cada grupo correcto de personas.
La especificidad y la sensibilidad se calculan por medio de
puntos de corte que indican si un resultado determinado
es positivo o negativo (fig. 1.7). Después se evalúan las
curvas para saber cuál de las pruebas funciona mejor en las
circunstancias concretas para las que se necesita.
En ocasiones, el uso especializado de los términos «sen­
sibilidad» y «especificidad» empleados aquí en el contexto
de la funcionalidad de las pruebas analíticas causa cierta
confusión, puesto que también se emplean para describir
propiedades puramente analíticas de las pruebas. Los lectores
observarán que en este último contexto, «sensibilidad» se re­
fiere a la capacidad de una prueba para detectar concentracio­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

nes bajas de un analito (sensibilidad analítica y funcional),
mientras que «especificidad» es la capacidad de una prueba
para determinar el analito que nos interesa y no alguna otra
sustancia (generalmente similar) (reactividad cruzada).
Eficiencia
La eficiencia de una prueba es la cantidad de resultados
correctos dividida por la cantidad total de pruebas. Por lo
tanto, la eficiencia es:
cantidad total de pruebas
Figura 1.6 Puesto que los Intervalos de valores del resultado
de una prueba producen un solapamlento entre salud
y enfermedad (A), los resultados de algunos pacientes
que tienen la enfermedad estarán dentro del intervalo
de referencia (falsos negativos), en tanto que los resultados
de algunas personas sin enfermedad estarán fuera de este
Intervalo (falsos positivos). Si a una prueba se le establece
un punto de corte diagnóstico demasiado alto (B), no habrá
falsos positivos pero sí muchos falsos negativos; aumenta
la especificidad pero disminuye la sensibilidad. Si el valor
de corte diagnóstico se fija demasiado bajo (C), aumentarán
la cantidad de falsos positivos y la sensibilidad a expensas
de una disminución de la especificidad.

Cuando la sensibilidad y la especificidad tienen la misma

importancia, se debe aplicar la prueba que tiene la mayor
© eficiencia.

9
 Bioquímica clínica
Figura 1.7 Curvas de eficacia diagnóstica de tres pruebas
hipotéticas: A, B y C. El examen de las curvas revela
que la prueba A funciona menos bien que las pruebas
B y C, por lo que se refiere a la sensibilidad y la especificidad.
La prueba B tiene mejor especificidad que la C, pero la C tiene
mejor sensibilidad.
Valores predictivos
Aunque sumamente específica y sensible, es posible que
una prueba no sea necesariamente la adecuada en un con­
texto clínico determinado. Esto se debe a que la capacidad
de diagnosticar de una prueba depende de la prevalencia
de la enfermedad en la población que se está estudiando
(prevalencia es la cantidad de personas que tienen la enfer­
medad con relación a la población). Esta capacidad viene
dada por el «valor predictivo». El valor predictivo positivo
(VPP), el valor predictivo para un resultado positivo, es
el porcentaje de todos los resultados positivos que son
verdaderos positivos (VP), es decir:
VP
VPP = --------------x 100
VP + FP
Si la prevalencia de una enfermedad es baja y la prueba es
específica al 100%, habrá muchos falsos positivos (FP) y el
valor predictivo será bajo.
Es importante que una prueba positiva tenga un gran
valor predictivo si el tratamiento adecuado del paciente
con un resultado verdadero positivo pudiera ser peligroso
aplicado a alguien con un resultado falso positivo. No obs­
tante, cuando se aplica una prueba de cribado (es decir,
detectar una enfermedad en personas asintomáticas), lo
adecuado es realizar pruebas diagnósticas que confirmen
o descarten el resultado de la prueba de cribado; aunque
éstas puedan resultar molestas a las personas con resultados
falsos positivos, es poco probable que sean nocivas.
Para no pasar por alto ningún caso, la prueba de detec­
ción tiene que tener un valor predictivo negativo (VPN)
muy alto, y este valor será predictivo para un resultado
negativo; este es el porcentaje de todos los resultados
negativos que son verdaderos negativos (VN), es decir:
10
VPN = --------------- x 100
VN + FN
Esta conclusión deriva directamente del hecho de que la
prueba tiene que ser sumamente sensible.
Por motivos de claridad, esta explicación se ha centrado
en el uso de pruebas únicas con propósitos diagnósticos; en
la práctica, para emitir un diagnóstico, el médico combina
la información clínica y, en muchos casos, los resultados
de varias pruebas diagnósticas. Si las pruebas se utilizan
de forma racional, el valor predictivo de los resultados
positivos será mayor, ya que las pruebas se aplicarán úni­
camente a pacientes que tengan otros signos indicativos de
un diagnóstico concreto (la prevalencia de la enfermedad
en cuestión será más alta en un grupo de personas como el
que acabamos de describir que en la población general). Por
ejemplo, si bien la enfermedad de Cushing es infrecuente,
y existe un VPP bajo para esa enfermedad en la población
general, en la práctica se investigaría sólo a pacientes en los
que existe sospecha -fundamentada en datos clínicos- de
padecerla y en los que, por consiguiente, la prevalencia
será más alta. Esto sin duda cae por su propio peso, pero
es frecuente que los médicos soliciten pruebas basándose
en sospechas muy poco consistentes y no alcancen a darse
cuenta de la poca ayuda que les proporcionarán los resul­
tados, si no es que terminan induciéndoles a error.
Razón de verosimilitud
Para muchas personas, el concepto de valores predictivos
no es muy conocido: no posee equivalente en nuestra vida
diaria. Están más familiarizadas con el concepto de proba­
bilidades. Las razones de verosimilitud (RV) expresan la
probabilidad de que en una persona con un trastorno
concreto, por oposición a otra que no lo padezca, se
produzca un hallazgo determinado (p. ej., un resultado
en especial). La RV de un resultado positivo viene dada por:
RV positiva = sensibilidad / (1 - especificidad)
La RV negativa (la posibilidad de que una persona con un
trastorno concreto, por oposición a otra que no lo padezca,
tenga una prueba negativa) viene dada por:
RV negativa = (1 - sensibilidad) / especificidad
Las RV indican cuán más probable es que un paciente tenga
una determinada enfermedad tras hacerse la prueba res­
pecto a la probabilidad que tenía antes de hacérsela (en el
caso de una prueba de detección, esta probabilidad previa
a la prueba es la prevalencia). Cuanto mayor es el valor de
la RV, más eficaz habrá sido la prueba.
Bioquímica clínica basada
en la evidencia
La mayor parte de los médicos emplean pruebas analíticas
básicamente de acuerdo con su propia experiencia clínica
e interpretan los resultados intuitivamente. Lo ideal es que
se escojan las pruebas a solicitar según la evidencia de su
utilidad y que se utilicen sus resultados de acuerdo con los
criterios de valoración. Se recomienda este enfoque como
 Análisis bioquímicos en medicina
parte de la práctica de la medicina basada en la evidencia;
podría facilitarlo el empleo de las características de las prue­
bas, como se ha expuesto antes. Sin embargo, sigue dándose
el caso de haber introducido en la práctica médica análisis
bien establecidos pero que no se han evaluado adecuada­
mente, y se han hecho pocas revisiones sistemáticas de las
pruebas existentes. Es más: con frecuencia los laboratorios
introducen en sus listas pruebas nuevas a las que no se les
ha realizado una valoración sistemática de su utilidad y sus
limitaciones, características éstas que sólo saltan a la vista
durante la experimentación de su aplicación diaria.
AUDITORÍA CLÍNICA
La auditoría clínica es parte del proceso de control de
la calidad; en nuestro contexto, es la garantía de que se
proporciona un servicio analítico de alta calidad. A este
respecto, complementa las demás técnicas de control de la
calidad, que fundamentalmente se concentran en los as­
peaos analíticos del servicio, es decir, el suministro de resul­
tados precisos y exactos. La auditoría clínica es el proceso de
examen sistemático de la práctica analítica para comprobar
que es eficiente y beneficia a los pacientes. Comprende la
identificación de un área de trabajo, el establecimiento de
normas o directrices (p. ej., un protocolo para investigar
a pacientes sospechosos de padecer una enfermedad en
concreto), la implementación de modificaciones con el
propósito de satisfacer esas normas o directrices, y luego el
examen de su cumplimiento y sus efectos sobre la atención
de los pacientes. El ciclo se completa con la revisión de las
normas a la luz de este análisis y, si es necesario, su mo­
dificación. A esta auditoría debe seguir otra después de un
intervalo adecuado. Se realice o no a través de una auditoría
formal, es fundamental la interacción continuada entre
proveedores y usuarios de los servicios analíticos con el fin
de garantizar que estos servicios satisfacen las necesidades
de los usuarios. También constituye un foro para que el
personal de laboratorio informe a los usuarios acerca de los
cambios implementados para mejorar el servicio.
También se aplica el término «auditoría» a los procedi­
mientos que utilizan algunos organismos de acreditación de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los laboratorios para examinar su funcionamiento interno.
La descripción de estos procedimientos escapa al alcance
de este libro.
CRIBADO
Las pruebas de cribado (en inglés screening) se utilizan para
detectar alguna enfermedad en grupos de personas aparen­
temente sanas. Es posible aplicar esas pruebas a grandes
poblaciones (p. ej., la detección de PKU y otros trastornos
metabólicos hereditarios en los neonatos), a grupos que se
sabe que son de riesgo (detección de hipercolesterolemia
en los familiares de personas con coronariopatía precoz)
© o a grupos de personas seleccionadas por otros motivos
Capítulo
(pruebas bioquímicas preoperatorias, exámenes sanitarios a
directivos de empresas y detección de problemas habituales
en los ancianos).
Como se ha expuesto antes, es especialmente importante
que las pruebas de detección posean una gran sensibilidad
pero, para evitar hacer más pruebas innecesarias a personas
normales, también una gran especificidad constituye un
valor importante. Las pruebas de detección de la PKU están
diseñadas para maximizar la sensibilidad, pero también son
muy específicas. No obstante, la PKU tiene una incidencia
baja, de manera que incluso con una sensibilidad del 100%
y una especificidad del 99,9%, el valor predictivo de la
prueba es sólo del 10%, es decir, que sólo en 1 de cada 10
se confirmará el diagnóstico mediante una prueba adicional
y en los 9 restantes se comprobará que el resultado de la
prueba de cribado era un falso positivo. Esto se calcula de
la manera siguiente:
1. Incidencia de la PKU = 1 por cada 10.000 niños
nacidos vivos
1VP
2. Sensibilidad = 100% o------------------------------
1 caso de PKU
9 990 VN
3. Especificidad = 99,9% o---------- ;--------------
9.999 sin PKU
4. Cantidad de pruebas positivas por cada 10.000 bebés
_ 100 - 99,9 x !p pop _ ip
100
5. Cantidad de resultados VP y FP: VP = 1, FP = 9
6. Valor predictivo positivo = ^ x 100 = 10%
Por otra parte, el valor predictivo negativo será del 100%,
lo cual confirma que si se utiliza la prueba de cribado no
se pasará por alto ningún caso.
El cribado de enfermedades concretas se trata en otros
capítulos de este libro. Muchas veces esa detección se hace
con pruebas bastante menos específicas o sensibles, por
lo que tienen poca eficiencia para detectar la enfermedad.
Tampoco es eficiente hacer una investigación bioquímica
indiscriminada. Cuantas más pruebas se hagan, mayor será
la probabilidad de que surja un resultado aparentemente
normal y no el resultado de un proceso patológico.
Cuando se llevan a cabo muchos análisis y se encuen­
tra una anomalía inesperada, se debe tomar una decisión
sobre la acción que se va a emprender. En determinadas
circunstancias médicas la anomalía quizá se considere
insignificante, pero si no es así habrá que investigar más.
Incluso cuando estas investigaciones adicionales terminen
siendo beneficiosas para el paciente, es posible que éste
sufra ansiedad a corto plazo, y que su coste y sus conse­
cuencias económicas sean altos. Pero al menos se deberían
repetir los análisis para asegurarse de que la anomalía no
era consecuencia de un error analítico.
Lo fácil que resulta la petición de pruebas bioquímicas
muchas veces hace que se utilice sin necesidad o de forma
inadecuada. Hay que animar a los médicos a que sean se­
lectivos a la hora de solicitar pruebas. Antes de pedir una, el
médico tiene que saber cómo influirá el resultado sobre el
tratamiento del paciente: si no va a tener influencia alguna,
sería mejor no pedirla.
11
 Bioquímica clínica
RESUMEN
♦ Las investigaciones bioquímicas se utilizan
para el diagnóstico, el control evolutivo, el cribado
y el pronóstico.
♦ Las muestras para análisis deben tomarse
y transportarse al laboratorio en las condiciones
adecuadas.
♦ Tanto la variación analítica como la biológica
afectan a los resultados de los análisis.
♦ Los resultados pueden compararse tanto con los
intervalos de referencia como con los resultados
de pruebas anteriores.
K1 Plasma y suero
El plasma es la parte acuosa de la sangre, a la que se ha
añadido un anticoagulante, y para cuya obtención se han
eliminado las células sanguíneas. El suero es la parte acuosa
de la sangre que se ha permitido que coagule. Por motivos
técnicos, muchas determinaciones bioquímicas se realizan
con más comodidad en suero, pero las concentraciones
12
La utilidad de los resultados de las pruebas
depende de muchos factores: no se debe presuponer
que un resultado «anormal» está indicando
un proceso patológico, ni que otro «normal» excluye
una enfermedad presente o posible.
La utilidad de las pruebas se puede medir y describir
matemáticamente: la aplicación de esta información
es capaz de mejorar mucho el valor de los resultados
de la prueba analítica para el médico.
de la mayor parte de los analitos son las mismas en
cualquiera de los dos elementos. En este libro
empleamos el término «suero» solamente cuando nos
estamos refiriendo a determinaciones realmente efectuadas
en suero (p. ej., en los casos clínicos) y en los pocos
ejemplos en que para el análisis es necesario usar suero.
 Capítulo
Agua, sodio y potasio
INTRODUCCIÓN
Distribución del agua
El agua constituye aproximadamente el 60% del peso del
cuerpo de los hombres y el 55% del de las mujeres; la di­
ferencia se debe al mayor contenido de grasa corporal de
las mujeres. Alrededor del 66% de esa agua se encuentra
en el líquido intracelular (LIC) y el 33% en el líquido ex-
tracelular (LEC); el plasma es sólo el 8% del agua corporal
(fig. 2.1). El organismo no transporta activamente el agua:
en general, ésta fluye libremente por el LIC y el LEC, y
son los contenidos osmóticos de esos compartimentos
los que determinan su distribución. Salvo en los riñones,
las concentraciones osmóticas (u osmolalidades) de estos
compartimentos siempre son equivalentes: son isotónicas.
Cualquier modificación en el contenido en solutos de un
compartimento origina un traspaso del agua, lo que res­
tituye la isotonicidad.
Los principales aportadores a la osmolalidad del LEC
son el sodio y sus aniones asociados, fundamentalmente el
cloruro y el bicarbonato; en el LIC, el catión que predomina
es el potasio. Otros determinantes de la osmolalidad del
LEC son la glucosa y la urea. Las proteínas sólo representan
aproximadamente el 0,5%. Esto se debe a que la osmola­
lidad depende de las concentraciones molares de solutos:
aunque la concentración total de proteínas plasmáticas es
de alrededor de 70 g/1, su alto peso molecular hace que sus
concentraciones molares combinadas sean <1 mmol/1. Sin
embargo, como el endotelio capilar es relativamente imper­
meable a las proteínas, y como la concentración de proteínas
del líquido intersticial es mucho menor que la del plasma, el
efecto osmótico de las proteínas es un factor importante
a la hora de determinar la distribución hídrica entre estos
dos compartimentos. La aportación de las proteínas a la
presión osmótica del plasma se conoce como «presión os­
mótica coloidal» o «presión oncótica» (v. cap. 13).
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
2
En circunstancias normales, las cantidades de agua que
entran en el organismo y salen de él son iguales durante un
cierto período. El agua se obtiene de la alimentación y del
metabolismo oxidativo y se pierde por los riñones, la piel,
los pulmones y el intestino (fig. 2.2). Cada 24 horas los
riñones filtran unos 170 1 de agua y casi toda se reabsorbe.
La cantidad mínima de orina que se excreta en condiciones
normales es de unos 500 ml/24 h pero, como resultado de
pérdidas obligatorias por otras vías, la ingestión mínima
diaria de agua que se necesita para el mantenimiento del
equilibrio hídrico es de aproximadamente 1.100 mi. Es­
ta cantidad aumenta si las pérdidas son anormalmente
grandes, por ejemplo si se suda excesivamente o en caso
de diarrea. Habitualmente, la ingestión hídrica suele ser
considerablemente mayor que la mínima necesaria, pero
los riñones se encargan de eliminar el exceso.
Distribución del sodio
El organismo de un hombre adulto contiene alrededor
de 4.000 mmol de sodio, del que el 70% es libremente
intercambiable pero el resto está depositado en los huesos.
La mayor parte del sodio intercambiable es extracelular:
la concentración normal de sodio en el LEC es de 135-145
mmol/1, mientras que la del LIC es de sólo 4-10 mmol/1. La
mayor parte de las membranas celulares es relativamente
impermeable al sodio, aunque una mínima cantidad con­
sigue llegar al LIC, cosa poco importante, ya que la Na*,
IC-ATPasa bombea activamente el sodio desde el LIC hacia
el LEC y se restituye el gradiente normal del organismo.
Como ocurre con el agua, por lo general la entrada y la
salida de sodio están equilibradas. La ingesta normal de
sodio en el mundo occidental es de 100-200 mmol/24 h,
pero la pérdida obligatoria, por vía de los riñones, la piel
y el intestino, es <20 mmol/24 h. Es por esto que la toma
de sodio necesaria para mantener el equilibrio sódico es
mucho menor que la habitual, y el exceso se elimina por
la orina. Pese a ello, una ingestión excesiva de sodio puede
13
 Bioquímica clínica

ser perjudicial: hay pruebas de que es uno de los factores

que contribuyen a la hipertensión.
Es importante darse cuenta de que el recambio sódico
interno es enorme. Se segrega dentro del intestino a la
velocidad aproximada de 1.000 mmol/24 h, y los riñones
lo filtran a razón de 25.000 mmol/24 h, de los que la gran
mayoría vuelve a ingresar por absorción en el intestino y
los tribuios renales, respectivamente. Cuando se produce
un fallo incluso parcial de esta reabsorción, se deteriora la
homeostasis sódica.

Distribución del potasio

Figura 2.1 Distribución de agua, sodio y potasio
en el organismo de un hombre de 70 kg. Esta distribución
es similar en las mujeres, si bien la cantidad de agua como
porcentaje de su peso es menor. En los niños y los bebés,
el agua representa el 75-80% de su peso, con un cociente
del volumen de LEC/LIC mayor que en los adultos, pero
la proporción del agua total del organismo contenida
en el plasma es la misma. Nótese que, aunque el volumen
del plasma es de aproximadamente 3,5 I, el volumen de
sangre en un hombre de 70 kg es de unos 5,5 I.
El potasio es el catión intracelular más abundante. Alre­
dedor del 90% del potasio total del organismo es libre y,
por lo tanto, intercambiable; el resto está fijado a las células
plasmáticas, a los huesos y al tejido encefálico. Sin embargo,
en el compartimento extracelular, donde sí se puede deter­
minar fácilmente, sólo se localiza aproximadamente el 2%
(50-60 mmol) del total (v. fig. 2.1). Por consiguiente, la
concentración de potasio en el plasma no es un indicativo
exacto del estado de todo el potasio del organismo, pero
debido a su efecto sobre la excitabilidad de las membranas,
es una aproximación necesaria e importante. Su concen­
tración en el suero es 0,2-0,3 mmol/l más alta que la que
hay en el plasma, y esto sucede gracias a la liberación de
potasio por las plaquetas durante la coagulación, pero esta
diferencia no suele tener importancia práctica.
El potasio tiene una tendencia constante a difundirse por
su gradiente de concentración desde el LIC hacia el LEC,
y se le opone la acción de la Na\IC-ATPasa (la bomba del
sodio), que lo transporta hacia el interior de las células.
En este mismo capítulo describiremos la homeostasis del
potasio y sus trastornos.

HOMEOSTASIS DEL AGUA

Y EL SODIO

Agua y osmolalidad del líquido

Pérdidas mi Origen mi
extracelular
obligatorias
Las modificaciones del volumen corporal de agua que no
Piel 500 Agua 400 dependen de la cantidad de solutos alteran la osmolalidad
del metabolismo (fig. 2.3). Normalmente, la osmolalidad del LEC se man­
oxidativo tiene en el intervalo de los 282-295 mmol/kg de agua. Cual­
quier pérdida de agua del LEC, por ejemplo por carencia
Pulmones 400 Mínimo l.lOO
de agua, aumentará su osmolalidad y causará un traspaso de
Intestino 100 en alimentos
agua desde el LIC hacia el LEC. Esto no conseguirá equili­
Riñones 500 brar completamente la osmolalidad del LEC, que aún
estará ligeramente aumentada, cosa que estimulará el
Total l .500 Total l .500
centro de la sed en el hipotálamo desencadenando la sed
y, por lo tanto, el deseo de beber, así como la estimulación
Figura 2.2 Balance hídrico diario en un adulto. El consumo de los osmorreceptores hipotalámicos, lo que provoca la
mínimo necesario para mantener ese balance es de liberación de vasopresina (hormona antidiurética, ADH).
aproximadamente 1.100 mi. La ingesta real de agua por los La vasopresina hace que los conductos colectores rena­
alimentos y las bebidas suele ser mayor que la cifra de arriba, les sean permeables al agua (su unión a los receptores V2
y lo que excede las necesidades se excreta en la orina. causa la inserción de acuaporinas [canales del agua] en la

14

Figura 2.3 Respuestas fisiológicas a la pérdida de agua.
membrana plasmática apical, normalmente impermeable,
de las células de los túbulos colectores), lo que permite que
el agua se reabsorba y la orina se concentre; la concentración
máxima de orina que pueden alcanzar los seres humanos es
de alrededor de 1.200 mmol/kg. Los osmorreceptores son
extremadamente sensibles a la osmolalidad y responden a
cambios tan pequeños como el 1%. La concentración de
vasopresina en el plasma es prácticamente indetectable a una
osmolalidad normal de 282 mmol/kg, pero aumenta brus­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
camente si la osmolalidad se incrementa por encima de esta
concentración (fig. 2.4A). Si se produce un aumento de la
osmolalidad del LEC como consecuencia de un soluto como
la urea, los osmorreceptores no se estimulan, ya que fluye
rápidamente a través de las membranas celulares, aumen­
tando así la osmolalidad del LIC y modificando la del LEC.
Si la osmolalidad del LEC desciende, no hay sensación
de sed y la secreción de vasopresina queda suprimida. Se
produce una orina diluida debido a la mayor excreción de
agua y permite la restitución de la osmolalidad del LEC
hasta la normalidad. Rápidamente aparecen las reacciones
de la vasopresina a los cambios de la osmolalidad. En las
personas sanas, la ingestión de más cantidad de agua de
la necesaria induce de inmediato una diuresis; en cambio, la
hipovolemia hace aumentar rápidamente la concentración
© de la orina.
Agua, sodio y potasio Capítulo
Otros estímulos que afectan a la secreción de vasopresina
(fig. 2.5) son la angiotensina II, los barorreceptores arteria­
les y venosos y los receptores de volumen (que responden a
los cambios de la presión y el volumen de la sangre, respec­
tivamente). La hipovolemia y la hipotensión aumentan la
pendiente de la respuesta de la vasopresina a un aumento de
la osmolalidad (v. fig. 2.4A) y hacen descender el umbral
de osmolalidad necesario para estimular la secreción de
vasopresina. La respuesta de la vasopresina a un descenso
de la presión arterial es exponencial: es relativamente redu­
cida cuando el volumen plasmático se reduce levemente,
mientras que es mucho mayor si la reducción de la presión
arterial es más importante (v. fig. 2.4B). Los controles os-
molares quedan anulados, de manera que el volumen de
LEC se mantiene (por estimulación de la retención hídrica)
a pesar de un descenso de la osmolalidad.
Sodio y volumen del líquido
extracelular
El volumen del LEC depende directamente del contenido
total de sodio en el organismo, ya que la entrada y la salida
de agua están reguladas para mantener constante la os­
molalidad del LEC, y por consiguiente la concentración de
sodio, porque éste está prácticamente confinado en el LEC.
15
 Bioquímica clínica
Concentración de vasopresina
en el plasma (pmol/l)
_ Osmolalidad plasmática (mmol/kg)
Concentración de vasopresina
en el plasma (pmol/l)
B Descenso de la presión arterial (%)
Figura 2.4 (A) La secreción de vasopresina se estimula
por una elevación de la osmolalidad del LEC por encima
de un umbral de aproximadamente 282 mmol/kg;
en la hipotensión (línea azul), este umbral se reduce
y la respuesta es mayor. (B) La sensibilidad
de los osmorreceptores que estimulan la secreción de
vasopresina se incrementa de forma exponencial a medida
que aumenta el grado de hipotensión. Nótese la diferencia
en las escalas de los ejes verticales.
16
Control de la secreción de vasopresina
Factores de estimulación Factores de inhibición
Aumento de la osmolalidad Disminución de la
del LEC osmolalidad del LEC
Hipovolemia grave (por Hipervolemia
vía de la angiofensina II
y los receptores Alcohol
arteriales y venosos)
Estrés, incluido el dolor
Náuseas
Ejercicio
Fármacos
analgésicos opiáceos,
nicotina, algunas
sulfonilureas,
carbamazepina,
vincristina
Figura 2.5 Factores que Influyen en la secreción de vasopresina.
Normalmente el más importante de estos factores es la
osmolalidad del LEC.
La toma de sodio alimentario es muy variable: en la ali­
mentación occidental típica es del orden de 100-200 mmol/
día. Gran parte de esto se debe a la sal que se agrega a la
comida durante su preparación o fabricación. El equilibrio
sódico se mantiene gracias a la regulación de su excreción
por los riñones. La excreción de sodio depende del filtrado
glomerular, definido por el índice de filtrado glomerular
(IFG) parece ser solamente un factor limitante de la ex­
creción de sodio cuando la velocidad del filtrado es excesi­
vamente baja, lo que ocurre por ejemplo en la neuropatía
crónica avanzada, caracterizada principalmente por la clínica
asociada a la retención de sodio. En condiciones normales,
alrededor del 70% del sodio filtrado se reabsorbe activa­
mente en los túbulos contorneados proximales, con una re­
absorción adicional por las asas de Henle. La reabsorción del
sodio disminuye en los túbulos contorneados proximales si
aumenta el volumen de sangre (puesto que esto se asocia
a un descenso de la presión oncótica de la sangre capilar
peritubular) y si disminuye la actividad simpática (como
tiende a suceder también cuando aumenta el volumen de la
sangre). Sin embargo, aunque la mayor parte de la reabsor­
ción del sodio se produce en la nefrona proximal y menos
del 5% del sodio filtrado alcanza los túbulos contorneados,
son éstos y los conductos colectores los que constituyen el
sitio principal de control preciso de la excreción de sodio.
La aldosterona, segregada por la corteza suprarrenal en
respuesta a la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona, estimula la reabsorción del sodio en los segmentos
distales de los túbulos contorneados distales y los conductos
colectores, y es el principal factor de control de la excreción
de sodio por los riñones. El control de la secreción de renina

se trata más extensamente en el capítulo 8, pero, en pocas
palabras, esta secreción se estimula principalmente por un
descenso de la perfusión renal secundario a una disminución
del volumen sanguíneo: más concretamente, un descenso del
volumen sanguíneo arterial (volemia eficaz; v. más adelante).
También las hormonas natriuréticas participan en la
regulación de la excreción del sodio. El péptido natriu-
rético auricular (PNA) es un péptido de 28 aminoácidos
que pertenece a una familia de péptidos segregados por las
aurículas cardíacas como respuesta al estiramiento de las fi­
bras miocárdicas auriculares después de un aumento de
la presión auricular (p. ej., por un aumento del volumen
del LEC). El PNA actúa de forma directa al suprimir la re­
absorción del sodio por los túbulos distales y disminuir
la secreción de renina (y por lo tanto de aldosterona).
También antagoniza los efectos hipotensores de la nore-
pinefrina (noradrenalina) y la angiotensina II (tendiendo
así a incrementar el IFG) y ejerce un efecto vasodilatador
generalizado. Parece que proporciona el ajuste definitivo
de la homeostasis del sodio, pero probablemente es más
importante en los estados patológicos que fisiológicos. Se
han identificado otros dos péptidos estructuralmente simi­
lares: uno de ellos (el péptido natriurético cerebral, PNC)
segregado por los ventrículos cardíacos como respuesta al
estiramiento ventricular y con propiedades similares a las
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 2.6 Respuestas fisiológicas a una disminución del volumen del plasma. Comprenden las respuestas para restituir dicho
© volumen y para mantener la presión arterial.
Agua, sodio y potasio Capítulo
del PNA, y el otro (el péptido natriurético del tipo C) está
presente en altas concentraciones en el endotelio vascular
y es un vasodilatador. Es importante determinar el PNC de
los pacientes con sospecha de insuficiencia cardíaca para su
tratamiento (v. cap. 14). Se ha propuesto que el aumento
de la secreción de péptidos natriuréticos es responsable,
al menos en parte, de la natriuresis que se observa en la
pérdida de sal a nivel cerebrovascular (v. pág. 27).
En resumen: cuando estamos sanos, la secreción de al­
dosterona disminuye como respuesta a un aumento del
volumen del LEC sin que cambie el volumen de vasopresina
(p. ej., por infusión de solución salina isotónica), lo que
produce una natriuresis. Cuando hay hiponatremia, un
aumento de la secreción de aldosterona causa la retención
del sodio: la retención del agua libre sólo se ve estimulada
cuando la hiponatremia es grave. En general, los mecanis­
mos de control del volumen del LEC responden con menos
rapidez y son menos precisos que los de la osmolalidad. A
menos que la hipovolemia sea grave, el mantenimiento de
la osmolalidad es la prioridad. Las respuestas fisiológicas
a un descenso del volumen del LEC se ilustran en la figu­
ra 2.6. Además de las alteraciones de la excreción de sodio,
también incluyen cambios en el tono de los músculos lisos
de las arteriolas y, por lo tanto, en la resistencia vascular
periférica y en la presión arterial.
17
 Bioquímica clínica

suficiente para estimular el centro de la sed y la secreción

PÉRDIDAS DE AGUA Y DE SODIO
Si las pérdidas son mayores que la ingesta, se producirá una
deshidratación, o una deshidratación asociada a hipona-
tremia. La deshidratación sola es mucho menos frecuente
que la de agua y sodio juntas. Puesto que el sodio no puede
eliminarse del organismo sin agua, nunca hay hiponatremia
sola, sino que siempre le acompaña cierta pérdida de agua.
El líquido puede ser isotónico o hipotónico con respecto
al LEC.
Las características clínicas y bioquímicas de la deshidra­
tación y de la hiponatremia isotónica más pérdida de agua
son muy diferentes, como lo son las respuestas fisiológicas,
por lo que será mejor tratarlas por separado. Pero en la
práctica médica los estados de hipovolemia abarcan todo
el espectro entre los dos extremos, lo cual se refleja en las
características clínicas y bioquímicas. Además, se debe tener
en cuenta que esos estados pueden haberse modificado por
un tratamiento anterior.
Pérdida de agua
El agua del organismo disminuye si su ingesta no es la
suficiente o si las pérdidas son excesivas. Perder agua
en exceso pero no sodio no es usual salvo en la diabetes
insípida, pero incluso si al mismo tiempo se produce una
pérdida sódica, siempre y cuando ésta sea pequeña, las
consecuencias clínicas se referirán principalmente a la dis­
minución del agua (fig. 2.7).
La pérdida de agua del LEC causa un aumento de la os­
molalidad, que a su vez induce un movimiento del agua
del LIC hacia el LEC, con lo cual aquel aumento es menor.
Sin embargo, el incremento de la osmolalidad del LEC será
de vasopresina. Aumenta la concentración de sodio en el
plasma; las concentraciones de proteínas en el plasma y de
hematocrito suelen estar ligeramente elevadas. A menos que
la deshidratación se deba a una pérdida incontrolada por
los riñones, la orina se vuelve sumamente concentrada y
se produce una rápida disminución de su volumen. Como
es todo el sistema hídrico del organismo, y no solamente
el LEC, el que soporta la deshidratación (fig. 2.8), por lo
general no hay signos de una reducción del volumen del
LEC. Es más, el aumento de la presión osmótica coloidal
del plasma tiende a retener el agua extracelular en el com­
partimento vascular. La insuficiencia circulatoria es carac­
terística muy tardía de la deshidratación y es mucho más
probable que se produzca si también hay hiponatremia.
La pérdida excesiva de agua induce la deshidratación del
cerebro, lo que puede conllevar una hemorragia cerebral
por el desgarro de los vasos sanguíneos. A corto plazo, el
traslado de los iones extracelulares al interior de las células
cerebrales mitiga un poco el encogimiento del órgano. Si
la deshidratación persiste, las células cerebrales se adaptan
mediante la síntesis de unos compuestos orgánicos activos
(«osmolitos») que aumentan la presión osmótica intracelu-
lar, lo que puede llevar a que una rápida restitución hídrica
se complique con un edema cerebral, ya que el agua fluirá
al interior de las células (fig. 2.9B).
El tratamiento de la pérdida de agua exige tratar su
causa subyacente y compensar la deficiencia de líquido.
Es preferible que se administre el agua oralmente o por
una sonda nasogástrica. Si esto no fuera posible, se ad­
ministrará glucosa al 5% o, si también hay hiponatremia,
«glucosa-solución salina» (glucosa al 4%, cloruro sódico
al 0,18%) por vía intravenosa. Como orientación gene­
ral, el objetivo debe ser corregir aproximadamente dos
terceras partes de la deficiencia en las primeras 24 horas

Pérdida de agua
Causas Características clínicas

Menor ingestión Síntomas

Infancia Disfagia Sed
Vejez Restricción del consumo oral Sequedad de boca
Pérdida de conciencia Dificultad para tragar
Debilidad
Aumento de la pérdida Confusión
De los riñones De la piel:
Trastornos de los túbulos renales sudo ración Signos
Diabetes insípida De los pulmones: Pérdida de peso
Aumento de la carga osmótica hiperventilación Sequedad de las membranas
por diabetes mellitus, Del intestino: mucosas
diuréticos osmóticos o gran diarrea (bebés) Menor secreción de saliva
consumo de proteínas Menor volumen de orina
(al principio)*

Figura 2.7 Pérdida de agua. Causas y características clínicas de la pérdida predominante de agua. En la gastroenteritis
del neonato y en la aclimatación a elevadas temperaturas se pierde algo de sodio del intestino y de la piel, respectivamente,
pero pueden predominar los efectos de la pérdida de agua. *A menos que sea por pérdida de agua renal.

18
 Agua, sodio y potasio Capítulo 1BI
Efectos de la pérdida de liquido del LEC

Pérdida de 3 I de agua sola

del volumen
plasmático =
Volumen 240 mi
intracelular (7% del total)
261
Volumen
extracelular
1' I

Volumen
intersticial
9,741

Volumen
del plasma
3,261

Pérdida de 3 I de líquido isotónico

Descenso
del volumen
plasmático =
750 mi
Volumen
(23% del total)
intracelular
281
Volumen
extracelular
111

Volumen
intersticial
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

8,251

-- Volumen
del plasma
2,751

Figura 2.8 Comparación de los efectos de la pérdida de agua y de líquidos isotónlcos del compartimento extracelular.
Cuando sólo se pierde agua del LEC, el aumento de la osmolalidad hace que el agua se traslade desde el LIC, lo cual minimiza
la disminución del volumen del plasma. Cuando se pierde líquido isotónico del LEC, no se produce ningún desequilibrio
osmótico, no hay movimiento de agua desde el LIC y, por lo tanto, el efecto sobre el volumen del plasma es mucho mayor.
De forma similar, el exceso de líquido isotónico queda confinado al LEC, pero un exceso de agua se comparte por todos
los compartimentos hídricos del organismo y por eso el efecto sobre el LEC es mucho menor.

19
 Bioquímica clínica

A (a) Cerebro normal; tonicidad (b) La hipotonicidad extracelular causa un desequilibrio osmolar que induce
intracelular y extracelular ig uales el movimiento intracelular del agua y el edema cerebral

T=W

(c) Adaptación (1): la pérdida

rápida de agua y sales
intracelulares reduce
el edema; la tonicidad
sigue baja

(f) La corrección lenta Agua

de la hipotonicidad celular permite Sales
la inversión lenta de la adaptación
y la corrección de la tonicidad
intracelular (d) Adaptación (2): la pérdida
lenta de «osmolitos»
orgánicos intracelulares
yagua elimina el edema;
la tonicidad sigue baja

(
(e) La corrección rápida de la hipotonicidad
extracelular causa la salida del agua
intracelular, el encogimiento del cerebro
y la mielinólisis central pontina

Figura 2.9 Efectos de la hiponatremia (panel A) y de la hipernatremia (panel B) en el cerebro, modificaciones de adaptación
y efectos de la corrección rápida. T, tonicidad; N, normal.

y el resto en las siguientes 24 horas, al tiempo que se
evita una disminución de la concentración de sodio de
más de 10 mmol/l en las primeras 24 horas. La rapidez a
la que se normalizará la concentración de sodio depende
de la rapidez con la que se haya producido. Si ya lleva un
tiempo (como ocurre muchas veces en los ancianos) se
recomienda un aumento de no más que 0,5 mmol/l/h,
pero en la deshidratación aguda (más habitual en los
niños) quizá sea adecuada una corrección inicial más
rápida (1 mmol/l/h).
Disminución de sodio
En muchas ocasiones, la hiponatremia se debe únicamente
a una ingestión oral insuficiente, pero en otras es responsa­
bilidad de una aportación parenteral inadecuada. Lo más
frecuente es que sea consecuencia de una pérdida excesiva
(fig. 2.10). El organismo puede perder sodio de forma isotó-
nica (p. ej., por el plasma) o hipotónica (p. ej., por el sudor
o diluido en la orina). En cualquier caso, se producirá una
disminución del volumen del LEC (v. fig. 2.8), que será
menor si la deshidratación es hipotónica que si es isotó-
nica, ya que parte de la pérdida se compartirá con el LIC.
La sintomatología clínica de la disminución de sodio
(v. fig. 2.10) es principalmente resultado de una disminu­
ción del volumen del LEC.
Las respuestas normales a la hipovolemia son un
aumento de la secreción de aldosterona, que estimula la
reabsorción de sodio por los riñones en los túbulos con­
torneados distales, y un descenso del volumen de orina
como consecuencia de una reducción del IFG. El aumento
significativo de la secreción de vasopresina, que estimula
la producción de una orina muy concentrada, sólo se pro­
duce con una disminución acentuada del volumen del LEC
(v. fig. 2.4).
El descenso del IFG puede causar uremia prerrenal (v. caso
clínico 4.1). Contrariamente a los efectos de la deshidrata­
ción únicamente, la concentración plasmática de proteínas

20
 Agua, sodio y potasio Capítulo

B (a) Cerebro normal; tonicidad (b) La hipertonicidad extracelular causa un desequilibrio que induce
intracelular y extracelular iguales el movimiento extracelular de agua y el encogimiento cerebral

T = Tí

(c) Adaptación (1): la rápida

adquisición de agua
y sales intracelulares
reduce el encogimiento;
la tonicidad sigue alta
(f) La corrección lenta Agua
de la hipertonicidad extracelular Sales
permite la inversión lenta
de la adaptación y la corrección
de la tonicidad intracelular (d) Adaptación (2): la adquisición
lenta de «osmolitos»
intracelulares y agua elimina
el encogimiento; la tonicidad
sigue alta

(e) La corrección rápida de la hípotonicidad

extracelular causa el movimiento rápido
del agua intracerebral y edema del cerebro

Figura 2.9 (cont.)

y el hematocrito suelen aumentar notablemente cuando El tratamiento de la disminución de sodio exige que
disminuye el sodio, a menos que esto sea consecuencia se trate la causa subyacente y, de ser necesario, se res­
de la pérdida de plasma o sangre. Además, puesto que es tituya el volumen intravascular con la administración
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

básicamente el LEC el que soporta la pérdida de líquido, de líquido isotónico (solución salina normal [cloruro
suele haber signos de una reducción del volumen del LEC, y sódico al 0,9%] o coloidal [sucedáneos del plasma o la
existe mayor riesgo de insuficiencia circulatoria periférica que albúmina]) por infusión intravenosa. Generalmente eso
en la disminución del agua. En la figura 2.11 se comparan puede hacerse con rapidez, pero si hubiera una deficiencia
las características de la disminución de sodio y la de agua. de agua libre asociada, la corrección del problema debe
La concentración plasmática de sodio proporciona una ser más cauta.
indicación sobre las cantidades relativas de agua y de sodio
que se han perdido: el sodio plasmático será normal si el
líquido perdido es isotónico con respecto al LEC y estará
aumentado si es hipotónico. En una disminución grave de
EXCESO DE AGUA Y DE SODIO
sodio, el aumento de la vasopresina secundaria a la hipo­
volemia resultante puede provocar retención de líquido; El exceso de agua y de sodio suele ser consecuencia de un
en ese caso, el volumen plasmático se mantiene a expensas fallo en la excreción normal o de un consumo excesivo.
de la osmolalidad y se produce hiponatremia. Así pues, en Este último suele ser iatrógeno. Como ocurre con los sín­
un paciente con disminución sódica, la concentración de dromes de pérdida, es útil tener en cuenta por separado las
© sodio en el plasma puede ser baja, normal o alta (fig. 2.12). causas y las consecuencias de la hiperhidratación sola y de

21
 Bioquímica clínica

Pérdida de sodio
Causas Características clínicas

Pérdida excesiva Síntomas

De los riñones Debilidad
Fase diurética de la lesión renal aguda Apatía
Tratamiento diurético Mareo ortostático
Deficiencia de mineralocorticoides Desvanecimiento
Pérdida de sal por el cerebro Confusión, coma (tardío)
Otros estados de pérdida de sal
De la piel Signos
Gran aumento de la sudoración Pérdida de peso
Fibrosis quística Relacionados con un menor volumen
Dermatitis extendida del plasma:
Quemaduras Taquicardia
Del intestino Hipotensión (al principio ortostática)
Diarreas y vómitos Insuficiencia circulatoria periférica
Fístulas Oliguria
íleo Relacionados con menos
Obstrucción intestinal líquido intersticial:
Menor presión intraocular
Consumo insuficiente Signo del pliegue cutáneo
Habrá pérdida de sal siempre que su consumo sea insuficiente
para equilibrar las pérdidas excesivas; el consumo insuficiente
por sí solo rara vez es causa de pérdida.

Figura 2.10 Causas y características clínicas de la pérdida predominante de sodio. Los signos clínicos se deben a la hlpovolemia.
La oliguria aparece gradualmente: está causada principalmente por la disminución del IFG y no por efecto de la vasopresina.
La sed suele aparecer como característica tardía.

Figura 2.11 Resultados médicos

Resultados médicos y analíticos y analíticos de la pérdida de sodio
de la pérdida de sodio y agua y agua. *A menos que se deba
a pérdida de sangre.
Pérdida de sodio Pérdida de agua

Plasma (Na+) Normal o i T

Hematocrito TTT* Normal

o ligeramente T

Volumen de LEC J44' Generalmente normal

Plasma (urea) t Normal-alta

Volumen de orina i
Concentración de la orina T ttí

Sed Tardía Temprana

Taquicardia, hipotensión Temprana Tardía

22
 Agua, sodio y potasio Capítulo

la hipematremia con retención isotónica de agua, si bien de cerveza con bajo contenido en solutos, que conlleva
en la práctica siempre hay cierto solapamiento. una carga osmótica baja en la orina excretada y existe una
osmolalidad mínima por debajo de la cual la orina ya no
puede diluirse más. Las enfermedades cerebrales orgánicas
Exceso de agua (especialmente traumatismos y en el postoperatorio) suelen
Generalmente está relacionado con una dificultad para aumentar la sed del paciente, si bien es más común que la
eliminar líquido (fig. 2.13). Sin embargo, la capacidad sed disminuya. En la sobrecarga hídrica invariablemente
límite de eliminación de agua de los riñones sanos es de hay hiponatremia. El LIC y el LEC comparten el aumento
unos 20 ml/min y, algunas veces, una ingestión excesiva sola de la carga hídrica.
basta para causar hiperhidratación hipotónica. Esto sucede Las características clínicas de la sobrecarga hídrica (v.
a veces en pacientes con trastornos psiquiátricos. También fig. 2.13) tienen que ver con la hiperhidratación cerebral;
se ha descrito en personas que beben grandes cantidades su incidencia y su gravedad dependen del alcance de esa
hiperhidratación y su evolución temporal. Así, un paciente
con una concentración plasmática de sodio de 120 mmol/l
que ha estado reteniendo líquido a lo largo de varios días,
Mecanismo Concentración de puede estar asintomático, en tanto que es posible que otro
de la pérdida de sodio sodio en el plasma en quien este fenómeno es agudo muestre signos de hiper­
hidratación hipotónica grave. A corto plazo, los efectos de
Pérdida de sodio y agua, Aumentada la hipotonicidad quedan mitigados hasta cierto punto por
predominio de la pérdida un movimiento de los iones fuera de las células gliales;
de agua, p. ej., de forma más crónica (días), una disminución de los «os-
sudoración excesiva molitos» orgánicos intracelulares reduce más aun el conte­
nido en agua intracelular (v. fig. 2.9A). Como ocurre con
Pérdida de sodio y agua Normal la deshidratación, esta adaptación exige una aproximación
isotónicos, p. ej., cautelosa a su tratamiento, en especial en la sobrecarga
quemaduras, hemorragia hídrica crónica. La sobrecarga hídrica se trata, junto con la
hiponatremia, en la página 28.
Pérdida de sodio Disminuida
con retención de agua,
Exceso de sodio
p. ej., tratamiento de la
pérdida de sodio isotónico El exceso de sodio puede ser consecuencia de un aumento
con líquidos bajos en sodio en su consumo o una reducción de su eliminación. Sus
características clínicas están ligadas principalmente a la
Figura 2.12 Concentración plasmática de sodio con diversas reposición de la volemia del LEC (fig. 2.14). Cuando se
causas de su pérdida. La concentración plasmática de sodio relaciona con un exceso de consumo (p. ej., el uso inadecua­
por sí sola no es buen Indicador del estado del sodio del LEC. do de la solución salina hipertónica), un desplazamiento

Exceso de agua en el organismo

Causas Características clínicas

Aumento del consumo Trastornos de la conducta

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ingestión compulsiva de agua Confusión

Administración excesiva de líquidos por vía parenteral Cefaleas
Absorción de agua durante la irrigación de la vejiga Convulsiones
Coma
Disminución de la excreción Contracciones musculares
Insuficiencia renal (grave) Respuesta
Deficiencia de cortisol del extensor plantar
Secreción inadecuada o ectópica de vasopresina
Fármacos:
Estimulación de la secreción de vasopresina (v. fig. 2.5)
Potenciación de la acción de la vasopresina, p. e¡., clorpropamida
Agonistas de la vasopresina, p. ej., oxltocina
Interferencia con la capacidad dilutora de los riñones, p. ej., diuréticos

Figura 2.13 Causas y características clínicas del exceso de agua en el organismo.

23
 Bioquímica clínica

Figura 2.14 Causas y características

Exceso de sodio clínicas del exceso predominante
de sodio.
Causas Características clínicas

Aumento del consumo Edema periférico

Excesiva administración parenteral Disnea
Absorción a partir de eméticos salinos Edema pulmonar
Congestión venosa
Disminución de la excreción Hipertensión
Disminución del filtrado glomerular: Derrames
nefropatía aguda y crónica Aumento de peso
Aumento de la reabsorción
por los túbulos:
Síndrome de Cushing
Síndrome de Conn
Exceso de mineralocorticoides secundarios:
Insuficiencia cardíaca congestiva
Síndrome nefrótíco
Cirrosis hepática con ascitis
Estenosis de la arteria renal

rápido del agua del compartimento intracelular también es
capaz de causar deshidratación del cerebro. Cuando la so­
brecarga sódica se debe a un consumo excesivo, es habitual
que haya hipernatremia (v. caso clínico 2.5).
Con mayor frecuencia, lo que provoca la sobrecarga
sódica no es su consumo excesivo sino un deterioro en
su eliminación. La causa más frecuente es el aldosteronis-
mo secundario. Esto se ve en pacientes que, a pesar de las
evidencias clínicas de aumento de la volemia del LEC (p. ej.,
edema periférico), parecen tener una disminución del vo­
lumen sanguíneo arterial eficaz debida, por ejemplo, a un
encharcamiento venoso o a una alteración de la distribución
normal del LEC entre los compartimentos vascular y extravas-
cular. Este fenómeno se relaciona especialmente con la insu­
ficiencia cardíaca, la hipoalbuminemia y la cirrosis hepática.
Paradójicamente, muchos de esos pacientes con exceso de
sodio son hiponatrémicos, lo que apunta a la coexistencia
de un defecto en la excreción del agua libre. Es probable
que eso se deba en parte a un aumento de la secreción de
vasopresina como consecuencia de la hipovolemia eficaz. Así
mismo, la disminución del IFGy el consiguiente aumento de
la reabsorción de sodio por los túbulos proximales reducen
la aportación de sodio y cloruro a las asas de Henle y a los
túbulos contorneados distales. Esto reduce la capacidad de
dilución de los riñones, lo que a su vez afecta a la excreción
de agua. La nefropatía es causa relativamente poco común de
hipernatremia, lo mismo que el aumento de la secreción
de mineralocorticoides poruña enfermedad suprarrenal pri­
maria (como en el caso del síndrome de Conn; v. pág. 147).
Hay que observar, sin embargo, que el edema no es carac­
terístico del síndrome de Conn: es más, la administración
de altas dosis de mineralocorticoides a personas normales
causa inicialmente una retención de sodio y una modesta
reposición de la volemia del LEC (aunque hasta un punto
que no basta para causar edema), pero luego se restituye el
equilibrio sódico y se alcanza un nuevo estado estacionario.
Se cree que la repleción arterial provoca una disminución de
la actividad simpática y de la secreción de angiotensina II,
con el consiguiente aumento de la perfusión renal y del
IFG, junto con el incremento de la secreción de PNA. El
resultado neto es un aumento de la aportación de sodio
a la nefrona distal que, junto con el PNA, contrarresta la
acción retentiva del sodio de la aldosterona. En los estados
edematosos, el relativo infrallenado arterial conduce a un
descenso del IFG, mayor reabsorción de sodio por los tú­
bulos proximales y menor aportación de sodio a la nefrona
distal. Aun cuando existe un aumento de la secreción de
PNA, su capacidad de causar natriuresis se ve limitada por
la disminución de la entrega de sodio.
El tratamiento del exceso de sodio debe dirigirse a la
causa, siempre que sea posible. Además, se utilizan diu­
réticos para facilitar la excreción del sodio y se debe con­
trolar su ingesta. Si la función renal no es buena, puede
que se necesite diálisis, lo cual también es conveniente en
ocasiones en caso de sobrecarga sódica aguda asociada al
uso de líquidos hipertónicos.
EVALUACIÓN ANALÍTICA
DEL ESTADO HÍDRICO Y DEL SODIO
La concentración plasmática de sodio depende de las
cantidades relativas de sodio y agua en el plasma. La con­
centración plasmática de sodio sola no proporciona infor­
mación acerca del contenido en Na del LEC. Puede estar
elevado, normal o bajo, o bien en estado de hipernatremia
o hiponatremia según sea la cantidad de agua en el LEC.
La concentración de sodio en el plasma es una de las
determinaciones más frecuentes que se llevan a cabo en

24

los laboratorios de análisis (mayormente por motivos his­
tóricos), pero son pocas las indicaciones específicas para su
medición y con frecuencia se malinterpretan sus resultados.
La concentración de sodio en el plasma se debe medir en
los casos siguientes:
• Pacientes con deshidratación o pérdidas excesivas
de líquido, como orientación para su restitución
adecuada.
• Pacientes a quienes se está reponiendo líquidos
de forma parenteral y son incapaces de indicar
que tienen sed o de responder a ella (p. ej., los
comatosos, los bebés y los ancianos).
• Pacientes con confusión por causa desconocida,
comportamiento anómalo o signos de irritabilidad
del sistema nervioso central.
En la valoración del estado hídrico y sódico de un pa­
ciente, las observaciones clínicas como la medición de la
presión venosa central, el equilibrio de líquidos y el peso
corporal proporcionarán información vital. Un aumento de
la concentración de proteínas plasmáticas o del hematocrito
indica hemoconcentración. Otros resultados anormales in­
dican trastornos concretos: por ejemplo, la hiperpotasemia
en un paciente hiponatrémico con sintomatología asociada
a hiponatremia indica insuficiencia suprarrenal.
El análisis de orina proporciona información valiosa
pero sus resultados pueden inducir a error. Es necesario
establecer si el volumen y la composición de la orina son
los fisiológicamente adecuados al estado hídrico y sódico
del paciente. Si no lo fueran, hay que investigar el motivo.
Por ejemplo, es evidente que un paciente con hiponatremia,
es decir, cuyo sodio es escaso, excreta poco en la orina (a
menos que ello se deba a una hiponatremia renal: en ese
paciente, la natriuresis apuntaría a un fallo en la secreción
de aldosterona o la incapacidad del riñón de responder a
ésta [caso clínico 2.1]).
Determinación del sodio
La concentración de sodio solía medirse por medio de la
espectrofotometría de absorción atómica, que determina
la cantidad de átomos de sodio en un volumen definido
de solución. Ahora suele medirse con electrodos selectivos de
iones, que determinan la actividad del sodio, es decir, la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cantidad de átomos que actúan como iones verdaderos en
un volumen definido de agua.
En la mayoría de los casos las dos técnicas arrojan resul­
tados que, a efectos médicos, son los mismos. Sin embargo,
como la actividad es una medida del sodio en la fracción
acuosa del plasma (normalmente el 93% del volumen),
es posible que aparezcan discrepancias significativas entre
la actividad y la concentración si el contenido fraccio­
nario de agua del plasma ha disminuido, como sucede
en la hiperlipidemia o en la hiperproteinemia graves. La
concentración de sodio medida por espectrofotometría
de absorción atómica en mmol/1 de plasma será más baja
que la concentración que se infiere a partir de la actividad.
Esto se debe a que, si bien la concentración de sodio en el
agua del plasma permanece igual, hay menos agua y por
© consiguiente menos sodio en un volumen determinado de
Agua, sodio y potasio Capítulo
Caso clínico 2.1
Una mujer de 50 años con un largo historial de enfermedad
reumatoide refiere episodios de desvanecimiento
después de un ataque de gastroenteritis; en el examen
se comprueba que tiene hipotensión ortostática.
Analítica
Suero: sodio 118mmol/l
potasio 3,9mmol/l
urea 9,1 mmol/l
creatinina 74 (jumol/l (IFGe > 60 ml/min/1,73 m2)
Prueba rápida de ACTH (tetracosactrina, prueba
de Synacthen): respuesta normal del cortisol a la ACTH.
Aldosterona en plasma (tumbada) 720 pmol/l
Excreción de sodio en la orina de 24 horas 118 mmol
Comentario
La hipotensión ortostática puede deberse
a una hlpovolemia, una neuropatía autónoma o a
fármacos hlpotensores. Esta paciente no tomaba ninguna
medicación hipotensora y no mostraba otras evidencias
de neuropatía. La hiponatremia con una urea ligeramente
elevada es coherente con la pérdida de sodio que produce
hlpovolemia. El resultado de la prueba de Synacthen
es normal, lo que excluye una Insuficiencia suprarrenal,
y la aldosterona se muestra en las concentraciones
correctas. La excreción de sodio en la orina de la paciente
es excesiva: si bien no se evaluó la Ingesta, los riñones
normales deberían retener el sodio en una paciente
con hiponatremia e hipovolemla.
Se llegó a la conclusión de que la paciente presentaba
una natriuresis elevada que impedía a los riñones
responder a los estímulos fisiológicos normales
de retención sódica. Comenzó a tener síntomas únicamente
cuando la diarrea y los vómitos le hicieron perder más
líquido. Esto quedó confirmado más tarde por los estudios
del equilibrio sódico y se reveló que la paciente tenía
una necrosis papilar renal, complicación que a veces
causa el uso de determinados fármacos que afectan
principalmente al funcionamiento de los túbulos renales.
plasma. Los analizadores que usan electrodos, para los que
se diluye el plasma antes de la medición, también dan un
resultado falsamente bajo. Este efecto, que se conoce como
seudohiponatremia, sólo se aprecia cuando hay hiperlipi­
demia grave (cuando el plasma es turbio a simple vista) (v.
caso clínico 14.2) y cuando las proteínas totales aumentan
mucho debido a la paraproteinemia. Si hubiera sospechas
de esto, habría que medir la osmolalidad del plasma: se
trata de una osmolalidad regulada por el hipotálamo por
medio de la secreción de vasopresina. En un paciente con
seudohiponatremia la osmolalidad del plasma será normal.
Determinación de la osmolalidad
Puesto que es la osmolalidad, y no la concentración de
sodio, lo que controla el hipotálamo, quizá parezca lógico
25
 Bioquímica clínica
medir la primera en vez de la segunda. Pero la determina­
ción de la osmolalidad es menos precisa que la del sodio y
no se automatiza fácilmente. No obstante, en ciertos casos
resulta útil.
La medición de la osmolalidad ayuda a la interpretación
de las bajas concentraciones plasmáticas de sodio y es im­
prescindible en las pruebas de deshidratación. También
es útil en la investigación de pacientes que se sospecha
han ingerido sustancias como etanol o etilenglicol (v. caso
clínico 19.3), ya que si es así la osmolalidad plasmática
aumenta. Esto se ve al comparar la osmolalidad real deter­
minada con el valor esperado aproximado, con la fórmula:
osmolalidad = 2 x [Na+] + [urea] + [glucosa]
en que todas las concentraciones se miden en mmol/l. El
factor 2 es el que toma en cuenta los aniones principales
(cloruro y bicarbonato); hay otras fórmulas que incluyen
potasio y un multiplicador ligeramente más pequeño para
tomar en consideración el hecho de que algunos aniones
y cationes actúan como pares de iones combinados y no
como iones individuales.
Numéricamente, la osmolalidad medida (unidades:
mmol/kg de agua) y la calculada (mmol/l de solución)
son muy similares. Se producen discrepancias significativas
(un intervalo osmolar) cuando en el plasma hay sustancias
minoritarias osmóticamente activas (como suele ocurrir en
las intoxicaciones) y cuando disminuye la fracción de agua
en el plasma, como por ejemplo en la hiperlipidemia o la
hiperproteinemia graves.
Determinación de los aniones
(bicarbonato y cloruro)
A la modificación de la concentración de sodio en el plas­
ma debe corresponder un cambio en la concentración de
aniones. Los principales aniones del LEC son el cloruro
y el bicarbonato. Este último (estrictamente hablando es
el dióxido de carbono total, pero éste está formado fun­
damentalmente por iones de bicarbonato) se mide con
frecuencia porque refleja la capacidad amortiguadora ex­
tracelular (nótese que la determinación se debe realizar en
una muestra fresca para obtener un resultado exarto debido
a la pérdida de dióxido de carbono hacia la atmósfera si
se deja reposar la muestra durante algún tiempo), pero la
concentración de cloruro en el plasma con frecuencia no
agrega nada a la información que se obtiene del conoci­
miento de la concentración sódica sola, por lo que son
pocos los laboratorios del Reino Unido que la determinan
habitualmente. De todos modos, en ocasiones ayuda al
diagnóstico de pacientes con acidosis no respiratorias o
estados inexplicados de hipocloremia.
HIPONATREMIA
Es frecuente encontrar una concentración ligeramente
baja de sodio en el plasma. La concentración media de los
pacientes hospitalizados es ~5 mmol/l más baja que la de
26
los controles sanos. Se aprecia una leve hiponatremia
de origen multifactorial en una gran variedad de enferme­
dades (v. el «síndrome de la célula enferma», pág. 30). Se
trata básicamente de un fenómeno secundario que no hace
más que reflejar la presencia de una enfermedad, por lo que
el tratamiento debe dirigirse a la causa subyacente y no a la
hiponatremia. La hiponatremia misma puede justificar un
tratamiento, pero por lo general sólo cuando es grave o está
asociada a las características clínicas de la hiperhidratación
hipotónica (v. fig. 2.13).
Causas
Se ha insistido en que la concentración plasmática de
sodio depende de las cantidades tanto de sodio como
de agua en el plasma, por lo que una concentración de
sodio baja no necesariamente significa que haya hipona­
tremia. Ciertamente, con más frecuencia la hiponatremia
es consecuencia de un defecto de la homeostasis del agua,
que causa retención y por lo tanto dilución del sodio plas­
mático. Hay ttes mecanismos principales responsables de la
aparición y el mantenimiento de la hiponatremia, aunque
se suelen combinar entre ellos:
• Pérdida de sodio (hiponatremia hipovolémica).
• Exceso de agua (hiponatremia euvolémica).
• Exceso de agua y de sodio (hiponatremia
hipervolémica).
En la página 15 se explica la conexión entre el estado na-
trémico y el volumen plasmático.
Pérdida de sodio
El sodio no puede perderse sin agua y no es normal que
una pérdida isotónica o hipotónica cause un descenso de la
concentración de sodio en el plasma. Sin embargo, puede
haber hiponatremia en pacientes que han perdido sodio, lo
que se debe o bien a una restitución inadecuada de líquido
(p. ej., que contenga una cantidad insuficiente de sodio)
o bien, cuando la pérdida es grave, al estímulo hipotónico
de la secreción de vasopresina, que se antepone al control
osmótico y da lugar a la retención de agua a expensas de
un descenso de la osmolalidad. El caso clínico 8.1 presenta un
ejemplo de insuficiencia suprarrenal con hiponatremia
como resultado de la pérdida de sodio.
En los pacientes con hiponatremia por pérdida de sodio
puede haber signos de hipovolemia (v. fig. 2.10). A menos
que la pérdida de sodio tenga lugar por los riñones, el au­
mento de la secreción de aldosterona causaría una retención
máxima del sodio renal, y la concentración de sodio en la
orina sería bajo (generalmente < 20 mmol/l). Este resultado
es una valiosa ayuda para el diagnóstico de la pérdida de
sodio extrarrenal como causa de la hiponatremia. Por el
contrario, en la hipovolemia causada por pérdidas de sodio
por los riñones, la concentración de sodio en la orina suele
ser mucho mayor de 20 mmol/l.
El tratamiento de la hiponatremia por pérdida de sodio
comprende la corrección de la causa subyacente y una
reposición adecuada de líquido (p. ej., suero fisiológico
al 0,9% o sucedáneos del plasma). Es importante vigilar

la concentración plasmática de sodio: la restitución del
volumen plasmático suprimirá cualquier estímulo hipovo-
lémico de la secreción de vasopresina, lo que causará una
cierta diuresis acuosa.
La concentración de sodio en el plasma suele ser normal
en los pacientes que se tratan con diuréticos, pero estos
fármacos ejercen efectos complejos sobre la homeostasis
del sodio y el agua. Aunque al principio tienden a causar
pérdida de sodio, el bloqueo de la reabsorción del sodio
en el segmento dilutor cortical de la nefrona dificulta la ex­
creción de agua libre. Esto, quizás exacerbado por el efecto
de la secreción de vasopresina secundaria a la hipovolemia
y por un aumento en la ingesta de agua debido a la sed,
puede provocar una hiponatremia. Generalmente ésta es
leve, pero a veces puede ser grave, en especial en pacientes
en tratamientos prolongados con tiazidas. Salvo en los
pacientes hospitalizados, la causa más frecuente de hipona­
tremia hipovolémica es el tratamiento con diuréticos.
La pérdida cerebral (o central) de sal es la combinación
de hiponatremia y natriuresis en presencia de una patología
del cerebro. Se asocia principalmente a las lesiones cerebra­
les y a la neurocirugía. Su patogenia es incierta: los mecanis­
mos pueden ser la liberación de péptidos natriuréticos por
el cerebro y la mayor actividad simpática inducida por el
sistema nervioso central, que causa la secreción de dopa-
mina y el aumento de la presión arterial renal. A veces se
confunde con el SIADH (síndrome de secreción inadecuada
de hormona antidiurética; v. más adelante). La diferencia
práctica más importante entre la pérdida central de sal y el
SIADH es que los pacientes que padecen la primera tendrían
que tener las características médicas y bioquímicas de la hi­
povolemia: está claro que no se debe diagnosticar a menos
que haya pruebas de hipovolemia (los pacientes con SIADH
suelen ser euvolémicos), de pronunciada natriuresis (sodio
en la orina > 100 mmol/1) y diuresis. La diferencia es vital,
ya que el tratamiento de ambos trastornos es totalmente
diferente: los pacientes con pérdida central de sal necesitan
solución salina isotónica intravenosa, muchas veces en
grandes cantidades, para sustituir el sodio que se pierde. El
SIADH, en que el problema fundamental es la retención de
agua, se trata con restricción hídrica o, en casos graves, con
solución salina hipertónica (v. pág. 28).
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Exceso de agua
Es lo que da origen a una hiponatremia dilucional con re­
ducción de la osmolalidad del plasma. Puede presentarse de
forma aguda por consumo excesivo de agua, pero esta cir­
cunstancia es rara. Los riñones normales están capacitados
para expulsar 11 de agua por hora: así, la hiperhidratación
hipotónica y la hiponatremia se ven únicamente cuando se
ingieren con rapidez cantidades muy elevadas de líquido,
como en algunos pacientes con psicosis. También sucede
en las personas que beben enormes cantidades de cerveza
con muy poco alcohol o sin él (v. pág. 23). Pero con mucha
mayor frecuencia la presentación aguda de exceso de agua
e hiponatremia es la consecuencia de una combinación de
excesiva ingesta de líquidos hipotónicos y del deterioro
de la diuresis. Como normalmente la osmolalidad se con-
© trola con precisión, la persistencia de una hiponatremia
Agua, sodio y potasio Capítulo
dilucional señala un fallo en la diuresis, causado ya sea por
la producción continua (e inadecuada) de vasopresina (o la
presencia de un fármaco que hace las veces de vasopresina)
o por un deterioro del mecanismo renal de dilución.
El síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética (SIADH) es básicamente un diagnóstico por
exclusión. Muchas veces se diagnostica con pocas pruebas
en relación con otras causas posibles de hiponatremia. Tan­
to la información clínica como los datos analíticos tienen
gran importancia. El caso clínico 2.3 muestra los criterios
analíticos para su diagnóstico. Es fundamental medir las
osmolalidades de la orina y el plasma: la osmolalidad del
plasma es baja y la orina debe estar menos diluida que
en la dilución máxima (osmolalidad > 50 mmol/kg). El
edema no es característico del SIADH: el exceso de agua se
distribuye completamente entre el LIC y el LEC y el efecto
sobre el volumen del LEC no es suficiente para causar un
edema. La medición de la concentración de vasopresina
pocas veces sirve de algo en el diagnóstico diferencial: los
valores son elevados en la mayoría de los pacientes con
hiponatremia, independientemente de su causa.
Es indudable que hay más de un tipo de SIADH. Los tu­
mores pueden producir la hormona (producción ectópica),
pero también los pacientes con muchos otros trastornos
(fig. 2.15) cumplen los criterios de diagnóstico del SIADH.
En algunos de ellos puede existir un estímulo de la secreción
de vasopresina que no sea el correcto, como por ejemplo
la estimulación de los receptores del volumen torácico
durante la respiración artificial, y en otros el «osmostato»
Secreción ectópica
Carcinomas bronquiales
Otros tumores,
p. e¡., del timo y de la próstata
Secreción inapropiada
Enfermedades pulmonares
Neumonía
Tuberculosis
Ventilación asistida con presión positiva
Enfermedades cerebrales
Traumatismo craneoencefálico
Encefalitis
Tumores
Aneurismas
Varios
Dolor, p. e¡., postoperatorio
Porfirio aauda intermitente
Síndrome de Guillain-Barré
Hipotiroidismo
Fármacos, p. ej., opiáceos, clorpropamida,
carbamazepina, oxitocina y alcaloides
de la vinca
Figura 2.15 Trastornos asociados al síndrome de la secreción
Inapropiada de hormona antidiurética (SIADH).
27
 Bioquímica clínica
se reprograma a un nivel más bajo y se necesitan cifras
menores de osmolalidad para que los osmorreceptores
estimulen la secreción de vasopresina. La disminución del
contenido en solutos orgánicos intracelulares («osmolitos»)
quizá sea uno de los mecanismos por los cuales el osmos-
tato se reprograma.
Se han comprobado casos de pacientes en quienes la
supresión de la secreción de vasopresina es incompleta
cuando la osmolalidad disminuye, en tanto que en otros la
producción de vasopresina es totalmente normal y se debe
sospechar una antidiuresis que refleja una respuesta anó­
mala a la hormona: se ha descrito al menos una mutación
que provoca el aumento de sensibilidad del receptor de
vasopresina. Y para terminar, algunos fármacos estimulan
la secreción de la vasopresina (v. fig. 2.5) o bien ejercen una
acción similar a la de la hormona en los riñones. De este
modo, en los pacientes que cumplen los criterios necesarios
para el diagnóstico del SIADH no siempre existe una se­
creción inadecuada de la hormona y quizá por eso sea prefe­
rible denominarlo «síndrome de antidiuresis inadecuada».
En las personas que toman parte en acontecimientos
deportivos de resistencia, como los corredores de maratón,
se ha identificado hiponatremia grave. Esto se debe a la
secreción de vasopresina provocada por el estrés en combi­
nación con una ingesta demasiado abundante de líquidos
con bajo contenido en solutos.
El tratamiento de la hiponatremia dilucional (es decir,
la sobrecarga hídrica) depende de su gravedad y del tiempo
a lo largo del cual aparece. Esto último es pertinente debido a
las respuestas adaptativas a la sobrecarga hídrica (v. fig. 2.9
y pág. 28). Como principio general, se debe corregir la
hiponatremia a una velocidad que sea reflejo de la velocidad
de su aparición, pero en pacientes que tienen síntomas
graves muchas veces es necesario efectuar rápidamente una
corrección parcial para controlar los síntomas.
Los pacientes con hiponatremia aguda leve y crónica
([Na+] 125-130 mmol/1) suelen estar asintomáticos. Hay
que centrarse en la causa subyacente, pero si esto no fuera
posible, el tratamiento lógico consiste en restringir el con­
sumo de agua del paciente a menos de lo que es necesario
para mantener un equilibrio hídrico normal, por ejemplo
Caso clínico 2.2
Se recoge sangre para realizar análisis bioquímicos
a un hombre que se había sometido a cirugía mayor
abdominal 36 horas antes.
Analítica
Suero: sodio 127 mmol/1
urea 4,0 mmol/1
creatinlna 68 jjlitioI/I (IFG > 60 ml/min/1,73 m2)
El potasio y el bicarbonato séricos estaban normales. El
paciente estaba consciente y no parecía hlpohidratado
ni hlperhidratado.
28
a 500-1.000 ml/24 h, hasta que se haya normalizado la
concentración plasmática de sodio. Pero la restricción de
agua es desagradable para el paciente y en los casos crónicos
poco práctica. A este efecto se ha utilizado la demeclocicli-
na, un fármaco que antagoniza la acción de la vasopresina
en los conductos colectores renales, pero puede ser causa de
fotosensibilidad y es probable que sea nefrotóxica. Para el
tratamiento de la hiponatremia dilucional, recientemente
se han presentado los antagonistas del receptor de la vaso­
presina V2 (vaptanes).
Si los pacientes tuvieran síntomas intensos (p. ej., si
tuvieran convulsiones, v. fig. 2.13), lo cual es probable si
la hiponatremia es grave o ha aparecido rápidamente, será
necesario corregirla de forma urgente. Se infundirá solución
salina hipertónica (al 1,8 o al 3%) a la velocidad suficiente
para aumentar la concentración plasmática de sodio, al
principio en 1 mmol/l/h (en la hiponatremia crónica 0,5
mmol/l/h) pero que no sea > 10 mmol/1 en 24 horas (nóte­
se que no se debe administrar solución salina hipertónica a
pacientes que tienen sobrecarga hídrica). Es paradójico que
sea beneficioso administrar al mismo tiempo un diurético
de asa: reduce el ligero incremento del volumen del LEC
existente, estimula la retención de sodio por los túbulos
renales distales y aumenta la excreción de agua libre. Es
imprescindible realizar evaluaciones médicas periódicas y
determinar la concentración de sodio en el plasma. Cuando
los pacientes estén asintomáticos hay que detener la infu­
sión, independientemente de la concentración de sodio o
cuando su concentración en plasma llegue a 120 mmol/1. En
la hiponatremia dilucional crónica, si se corrige demasiado
rápido la concentración de sodio, se corre el riesgo de provo­
car una mielinólisis central pontina (v. fig. 2.9A), síndrome
cerebral que se caracteriza por tetraplejía espástica, parálisis
seudobulbar y alteraciones cognitivas. La hipoxemia o la
presencia de una hepatopatía crónica suelen aumentar di­
cho riesgo. El pronóstico de esta enfermedad es malo.
Es posible calcular la velocidad aproximada de infusión
de la solución salina hipertónica necesaria para alcanzar un
aumento determinado de la concentración de sodio, pero
esto nunca debe utilizarse como sustituto de una estrecha
vigilancia médica y analítica.
Comentario
La hiponatremia es un hallazgo bastante común
en pacientes operados a quienes se Infunde líquido por vía
intravenosa. Suele ser reflejo de la excesiva administración
de líquidos hipotónicos (glucosa al 5% o glucosalina) en un
momento en que la capacidad del organismo para excretar
agua se encuentra deprimida como parte de la respuesta
metabólica normal al traumatismo, la cual incluye una
mayor secreción de vasopresina. Si, como suele suceder,
no hay signos clínicos de hlperhidrataclón hipotónica, lo
único que se necesita es ajustar la Ingesta de líquidos. Desde
la operación, a este paciente se le administró un total de
3,5 I de solución glucosalina y la gráfica del balance hídrico
de su historia clínica revelaba un balance positivo de 21.

W9 Caso clínico 2.3
Un anciano ingresa en el hospital en un estado de confusión
aguda. No se dispone de su historial, pero las manchas
de nicotina de los dedos Indican que se trata de un fumador
empedernido. El examen físico revela hipocratlsmo digital
y signos de derrame pleural derecho, pero no se detecta
ninguna otra anomalía. No está deshidratado ni edematoso.
Analítica
Suero: sodio 114 mmol/l
potasio 3,6 mmol/l
bicarbonato 22 mmol/l
urea 2,5 mmol/l
creatinina 55(j.mol/l (eGFR>60ml/
min/1,73m2)
glucosa 4,0 mmol/l
proteínas totales 48 g/l
osmolalidad 236mmol/kg
Orina: osmolalidad 350mmol/kg
sodio 50 mmol/l
Una radiografía de tórax confirmó la presencia del derrame
y mostró una masa en la zona Inferior derecha que tenía
el aspecto típico de un carcinoma.
Comentario
Existe hiponatremia Intensa. El paciente no está clínicamente
deshidratado y las bajas concentraciones séricas
de proteínas y urea Indican que se trata de una hiponatremia
dlludonal. La osmolalidad en suero es aproximadamente
igual a la calculada, lo cual incide negativamente
en la presencia de solutos adicionales en el plasma.
La respuesta normal sería la Inhibición de la secreción
de vasopresina, y esto causaría la producción de orina diluida.
Pero en este caso la orina está demasiado concentrada con
Combinación de los excesos
de agua y sodio
Esta es una causa frecuente de hiponatremia. Subyace a la
hiponatremia de la insuficiencia cardíaca congestiva, los
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
estados hipoproteinémicos y la insuficiencia hepática en
algunos pacientes. Su mecanismo se trata en la página 24.
Cuando hay exceso de sodio, son los signos de aumento
del volumen del LEC (p. ej., el edema periférico) los que
lo indican. En estos pacientes el tratamiento lógico com­
prende medidas para tratar la causa subyacente y eliminar
el exceso de sodio y de agua (p. ej., con diuréticos). A pesar
de la hiponatremia, por lo general no se debe administrar
solución salina, ya que estos pacientes están sobrecargados
de sodio.
Otras causas de hiponatremia
La disminución de la fracción de agua en el plasma, que
causa «seudohiponatremia», puede presentarse cuando
© hay hiperproteinemia e hiperlipidemia graves (v. pág. 25).
Agua, sodio y potasio Capítulo
relación al suero, lo que apunta a una secreción continuada
de vasopresina. La radiografía de tórax desvela el probable
origen: una secreción ectópica de vasopresina debido
a un carcinoma bronquial, ejemplo del síndrome
de secreción inapropiada de la hormona antidiurética
(SIADH). Las características diagnósticas del SIADH son:
• Hiponatremia.
• Disminución de la osmolalidad en el plasma.
• Orina demasiado concentrada (a veces se dice
que la osmolalidad de la orina debe ser mayor que
la del plasma, pero es suficiente con que no esté diluida
al máximo).
• Natriuresis continuada (>20 mmol/l).
• Ausencia de evidencias médicas de deshidratación ni
de sobrecarga.
• Función renal normal.
• Función suprarrenal normal.
• Respuesta médica y bioquímica a la restricción hídrica.
Cuando hay SIADH, la natriuresis es continua a pesar
de las bajas concentraciones plasmáticas de sodio porque
la retención hídrica mantiene el volumen del plasma
y, por lo tanto, no existe un estímulo hipovolémlco
de la secreción de aldosterona. La hiponatremia
con natriuresis también se presenta en la Insuficiencia
suprarrenal y en los trastornos renales, por lo que hay
que descartarlos antes de hacer un diagnóstico de SIADH.
Siempre se considerará que la hiperhidratación
hipotónica es una causa posible de un estado de confusión,
especialmente en las personas mayores, y ésta es una de
las pocas situaciones en las que la determinación urgente
de la concentración de sodio en el plasma
está perfectamente bien indicada.
Al añadir un soluto al plasma que está confinado en el
LEC (p. ej., glucosa, v. caso clínico 2.4) tenderá a aumentar
la osmolalidad del LEC. De forma aguda, esto provocará
un desplazamiento de agua desde el LIC hasta el LEC,
haciendo disminuir la concentración de sodio en el LEC
y estimulando la secreción de vasopresina, lo que causa
retención de agua. El aumento resultante del volumen del
LEC inhibe la secreción de aldosterona, y esto provoca una
natriuresis. Cuando hay uremia no se produce la trans­
ferencia de agua del LIC al LEC. La velocidad de aumento
en el plasma de la concentración de urea es baja en la
insuficiencia renal, lo que da tiempo para que la urea se
equilibre entre el LEC y el LIC, evitando así un desequili­
brio osmótico.
Un descenso de las proteínas plasmáticas, con carga
iónica negativa, que ayuda al desequilibrio aniónico,
hace disminuir el sodio que hay en el plasma. Esto es
poco usual pero es posible que contribuya a la hipona­
tremia en la hipoalbuminemia grave y también en las
paraproteinemias si las paraproteínas están cargadas
positivamente.
29
 Bioquímica clínica
Caso clínico 2.4
Una paciente diabética que se trata con insulina sintió
síntomas de hipoglucemia al despertar y bebió dos vasos
de una bebida muy azucarada, lo cual hizo desaparecer
los síntomas. Tenía programada una visita al hospital
para esa mañana y le preocupó volver a experimentar
hipoglucemia mientras conducía, de manera que decidió
saltarse la Inyección de Insulina habitual. Al llegar
al hospital se sentía perfectamente. Se le extrajo sangre
para su análisis.
Analítica
Sangre: glucosa 28 mmol/1
Suero: sodio 126 mmol/1
osmolalidad 290 mmol/kg
Las concentraciones séricas de urea, creatinina, potasio
y bicarbonato eran normales.
Comentario
La hiponatremia se produce por dilución. Ocurre
como consecuencia de un traslado de agua del LIC al LEC
con el fin de mantener la isotonlcidad a medida
que aumenta la concentración de glucosa en el plasma.
Durante ese corto período no hubo una diuresis osmótica
Importante y, por lo tanto, tampoco deshidratación.
Por el mismo motivo puede aparecer hiponatremia
cuando se administra glucosa por vía intravenosa
a más velocidad que la necesaria para metabolizarla,
como ocurre durante la nutrición parenteral. También
es posible que suceda después de una infusión de manitol.
El manitol se da a los pacientes con edema cerebral
para reducir el contenido intracelular de agua y también
se utiliza como diurético osmótico.
El «síndrome de la célula enferma»
En pacientes con una enfermedad aguda o crónica con fre­
cuencia se observa hiponatremia cuya causa no es evidente.
Para describir este fenómeno se ha acuñado el término
«síndrome de la célula enferma», que solía atribuirse a un
aumento de la permeabilidad de las membranas celulares
al sodio, con disminución de la actividad de la bomba del
sodio o sin ella. No obstante, sería lógico que a un despla­
zamiento transmembranoso acompañase un movimiento
isoosmótico del agua, que no tendría por qué afectar a la
concentración de sodio en el plasma, aunque sí es posible
que el sodio se fijara a las macromoléculas intracelulares,
anulando así su efecto sobre la osmolalidad. Muchos en­
fermos tienen cierto grado de estrés que hace aumentar la
secreción de vasopresina, u otra causa de SIADH. También
puede que contribuya el reajuste del osmostato, debido, por
ejemplo, a la pérdida de solutos orgánicos intracelulares.
Sin embargo, en la práctica, el mecanismo de hipona­
tremia del «síndrome de la célula enferma» es relativamente
poco importante. La hiponatremia refleja la presencia de la
enfermedad subyacente y es ésta la que hay que tratar y no
la hiponatremia.
30
Investigación de la hiponatremia
El apartado anterior tiene que habernos dejado claro que en
muchos casos es posible reconocer médicamente la causa
de la hiponatremia y que es posible que las investigaciones
adicionales no añadan nada al tratamiento del paciente.
Aun en casos aparentemente difíciles, una evaluación médi­
ca minuciosa y el estudio de las gráficas del balance hídrico
(si son de fiar) indicará el mecanismo (o los mecanismos)
subyacente, lo que hará posible el diagnóstico.
Como se ha dicho, la hiponatremia por pérdida de sodio
va acompañada de signos físicos de una disminución del
volumen del LEC, volumen que es normal en los pacientes
con exceso hídrico; en el exceso de sodio combinado con
exceso de agua los signos serán de reposición de la volemia
del LEC.
La figura 2.16 muestra un algoritmo para el diagnóstico
de la hiponatremia. Alguna de sus causas más comunes se
exponen en la figura 2.17, y algunos análisis útiles para
averiguar sus causas en la figura 2.18. Sin embargo, se debe
destacar que para la correcta interpretación de los resultados
es vital una evaluación de las causas subyacentes.
Tratamiento de la hiponatremia
Básicamente, la hiponatremia es la característica de un tras­
torno que afecta a la homeostasis del agua o del sodio, o de
ambos. Como ya hemos dicho, las medidas que se tomen
para tratar la enfermedad causante han de complementarse
con medidas directas para reparar el desequilibrio de sodio
y agua. Estos dos elementos variarán según sea el mecanis­
mo de la hiponatremia, por lo que es fundamental tanto
diagnosticar la causa como comprender la patogenia. Si
hubiera síntomas de hiperhidratación hipotónica, hará falta
una corrección urgente (si bien cautelosa).
HIPERNATREMIA
La hipernatremia es menos común que la hiponatremia,
pero con mucha mayor frecuencia tiene importancia clínica.
Sus causas son la pérdida de agua solamente, la pérdida
conjunta de sodio y agua pero en la que predomina la de
agua, o el exceso de sodio; de estas causas, el exceso de sodio
es la menos común. La hipernatremia es un trastorno que
se ve con frecuencia en los ancianos como consecuencia del
escaso consumo de agua; en el hospital suele ser iatrógena.
En la mayoría de los casos de hipernatremia, la causa
se descubre por el estudio de la historia clínica y por las
observaciones médicas. Una causa importante es la diabetes
insípida: en el capítulo 7 se trata la investigación de los
pacientes sospechosos de padecer esta enfermedad.
Independientemente de su causa, la hipernatremia se
debe tratar por medio de la administración de líquidos
hipotónicos como el agua (por vía oral) o glucosa al 5%
(por vía parenteral). En pacientes con sobrecarga sódica es
necesario tener en cuenta medidas para eliminar el exceso
de sodio. Como ya hemos señalado, es importante que
 Agua, sodio y potasio Capítulo

Aumentada Normal Disminuida

Hiperglucemia Lipidemia Evaluar

(infusión i.v. hipertónica, volumen
diabetes no controlada) Hiperproteinemia

Manitol Infusión i.v.

de glucosa
isotónica

Aumentada Normal Disminuida

Exceso de agua Exceso de agua Pérdida de sodio

y sodio
Agudo Crónico Renal
Insuficiencia cardíaca
congestiva Consumo excesivo Menor excreción, Gastrointestinal
± poca excreción, p. ej., uso
¡ar sin autorización es un delito.

Fallo hepático Cutánea

P- ej., inadecuado
postoperatorio de antidiuréticos,
Síndrome nefrótico
insuficiencia
Infusión salina renal, etc.
hipotónica

Figura 2.16 Algoritmo sencillo para el diagnóstico de la hiponatremia. En la práctica, ésta suele ser multifactorial,
pero es posible que haya una causa predominante que determina sus características clínicas.
 Bioquímica clínica

Algunas causas comunes de hiponatremia

Causa Mecanismo Volumen de LEC

Líquidos i.v. inadecuados Exceso de agua Normal o correcto

Tratamiento diurético Pérdida de sodio y retención de agua (v. texto) Disminuido

Inespecífíco Véase el texto Normal

(«síndrome de la célula enferma»)

Insuficiencia cardíaca congestiva Retención de agua y sodio Aumentado

y estados hipoproteinémicos

Carcinoma bronquial Exceso de agua Normal

Hiperglucemia, nutrición parenteral Redistribución isotónica Normal

Figura 2.17 Algunas causas comunes de hiponatremia.

Caso clínico 2.5

Un bebé varón de 15 semanas ingresó en el hospital pero es más común en la diarrea crónica debido a la pérdida
por episodios recurrentes de diarrea. Había estado bien de sodio sin una reposición adecuada. No obstante, cuando
hasta su octava semana de vida, que es cuando tuvo lugar hay deshidratación, los riñones tendrían que conservar
el primer episodio. Desde entonces hubo varios episodios el sodio. En este caso, la conjunción de gran excreción de
más, perdió peso y al ingresar estaba deshidratado. sodio en la orina e hipernatremla Indica una sobrecarga
de sal. La cromatografía de gases de las heces reveló
Analítica la presencia de un azúcar no habitual, que se identificó
Suero: sodio 167 mmol/l como lactulosa. La lactulosa es un laxante osmótico
potasio 4,9 mmol/l que no se ha absorbido. Un meticuloso examen confirmó
urea 2,6 mmol/l la sospecha de que la madre agregaba sal y lactulosa
Orina: sodio 310mmol/l a las comidas del niño. No se le permitió estar a solas
con él y la diarrea y la anomalía electrolítica se resolvieron
Comentario rápidamente. Este es un caso de maltrato infantil
La hipernatremla es característica de la pérdida de líquido (en ocasiones llamado «síndrome de Munchausen
hipotónlco, como suele ocurrir en la diarrea, por poderes»).

la hipernatremia por pérdida de agua no se corrija con
demasiada rapidez.
HOMEOSTASIS DEL POTASIO
El consumo de potasio alimentario se sitúa sobre los
75-150 mmol diarios, y cuando los valores superan este
intervalo es porque se consume gran cantidad de frutas y
verduras. El equilibrio del potasio extracelular se controla
principalmente en los riñones y, en menor medida, en
el aparato digestivo. En los riñones, el potasio filtrado se
reabsorbe casi por completo por los túbulos proximales.
En el segmento más distal de los túbulos contorneados
distales tiene lugar una cierta secreción activa de potasio,
pero la excreción de este elemento es fundamentalmente
un proceso pasivo. La reabsorción activa de sodio genera
una diferencia de potencial transmembrana neutralizado
por el movimiento de los iones de potasio e hidrógeno
desde las células tubulares renales hacia el lumen. Es por
esto que la excreción de potasio en la orina depende de
varios factores:
• La concentración de aldosterona en la circulación.
• La relativa disponibilidad de iones de hidrógeno
y potasio en las células de los túbulos contorneados
distales y los conductos colectores.
• La capacidad de secreción de iones de hidrógeno
por estas células.
• La velocidad de circulación del líquido
de los túbulos: una velocidad alta (p. ej., diuresis
osmótica, tratamiento con diuréticos) favorece
la transferencia de potasio al lumen de los túbulos.
• La cantidad de sodio que va a ser reabsorbida
por los túbulos contorneados distales y los conductos
colectores.

32
 Agua, sodio y potasio Capítulo

Caso clínico 2.6

Después de una intervención quirúrgica por heridas Comentario

abdominales importantes recibidas en el curso La aportación de sodio no es excesiva; es más probable
de una pelea con navajas, un joven recibió nutrición que la hipernatremia se deba a una pérdida de agua.
parenteral y respiración asistida. El quinto día después El consumo neto de líquidos es de sólo 400 mi, Insuficiente
de la operación, los resultados de la analítica en suero, para equilibrar las pérdidas Imperceptibles, aumentadas
que el día anterior habían sido normales, fueron por la fiebre y posiblemente también por la respiración.
los siguientes: La producción de orina no disminuyó, y por lo tanto esto
Analítica constituye una pérdida excesiva de líquido por los riñones.
Esto se debió a una diuresis osmótica como consecuencia
Suero: sodio 150mmol/l
de la glucosuria y de una gran producción de urea. La alta
potasio 4.2 mmol/l concentración de urea con relación a la de creatinlna
urea 10.2 mmol/l es típica de la pérdida de líquidos (v. fig. 4.5).
creatlnlna 106 (j.mol/1 (IFGe > 60 ml/min/1,73 m2) Lo que puede ser un problema en los pacientes
glucosa 25 mmol/l que reciben nutrición parenteral es la Intolerancia
a la glucosa empeorada por la Infección y que causa
Durante las 24 horas anteriores había tenido fiebre
resistencia a la insulina. La administración parenteral de
y posteriormente se obtuvieron hemocultlvos. Su Ingesta
nitrógeno en exceso desembocará en la mayor formación
de líquidos fue de 3.000 mi, la producción de orina
de urea, que también contribuirá a la diuresis osmótica: este
permaneció estable en los 90-100 ml/h y aspiró 300 mi
paciente recibía aminoácidos equivalentes a más de 100 g
de líquido por el tubo nasogástrlco. El consumo de sodio
de proteína al día, más que sus posibles necesidades. En tales
fue de 70 mmol.
circunstancias también la humldificaclón inadecuada del aire
que Inspiraba puede haber sido factor de la pérdida de agua.

El potasio se secreta en la nefrona distal a cambio del

Investigaciones de la hiponatremia ion de sodio o el ion de hidrógeno: a mayor producción
de sodio, mayor será la probable secreción de potasio. La
Estudio del suero en busca de lipidemia aldosterona estimula la eliminación de potasio tanto indi­
rectamente, al aumentar la reabsorción activa de sodio por
Suero
los túbulos contorneados distales y los conductos colecto­
Osmolalidad
res, como directamente al aumentar la secreción activa de
Potasio potasio por el segmento distal de los túbulos contorneados
Urea distales. La secreción de aldosterona a partir de la corteza
Creatinina suprarrenal se ve indirectamente estimulada por la activa­
Proteínas totales ción del sistema renina-angiotensina-aldosterona como
TSH y T4 libre respuesta a la hipovolemia (v. pág. 16), y directamente por
la hiperpotasemia.
Hematocrito
Puesto que los dos iones, el de hidrógeno y el de potasio,
Prueba de estimulación con ACTH pueden neutralizar la diferencia de potencial transmem­
(tetracosactida, Synacthen) brana generado por la reabsorción activa del sodio, existe
una relación estrecha entre la homeostasis de los iones
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Orina
Sodio
Osmolalidad
Figura 2.18 Algunas Investigaciones analíticas valiosas
para la investigación de la hiponatremia. ACTFI: hormona
adrenocorticotrópica; TSH: hormona estimuladora
de la tiroides.
•
El consumo de potasio alimentario (la capacidad
de los riñones para conservar el potasio aumenta
con su bajo consumo, y viceversa): no se conoce
totalmente este mecanismo.
• El volumen intravascular (la reducción estimula
© la secreción de aldosterona).
de potasio y de hidrógeno. En una acidosis se segregarán
iones de hidrógeno con preferencia sobre los iones de po­
tasio; en la alcalosis habrá menos iones de hidrógeno que
excretar, pero sí se producirá un aumento de la excreción de
potasio. Así pues, hay una tendencia a la hiperpotasemia
en la acidosis y a la hipopotasemia en la alcalosis. La
excepción a esta tendencia es la acidosis de los túbulos
renales causada por un defecto en la excreción de los iones
de hidrógeno (v. pág. 81). En esta enfermedad, debido a la
disminución de la excreción de los iones de hidrógeno,
la de potasio tiene que aumentar para equilibrar la reab­
sorción del sodio. Consecuencia de esto es la poco habitual
combinación de hipopotasemia con acidosis.
Además, la secreción activa de iones de hidrógeno en
la nefrona distal, necesaria para acidificar la orina, queda
equilibrada por un movimiento recíproco del potasio.

33
 Bioquímica clínica
Este efecto contribuye a la hiperpotasemia característica
de la acidosis generalizada. La segunda causa importante
es el movimiento recíproco de los iones de potasio y de
hidrógeno por las membranas de todas las células (v. más
abajo y el cap. 3). A la inversa, con excepción de la acidosis
tubular renal, la disminución de la excreción ácida tiende
a aumentar la excreción de potasio.
Los riñones sanos son menos eficientes a la hora de
conservar el potasio que el sodio: incluso si no se ha
consumido potasio, la excreción urinaria sigue siendo de
10-20 mmol/24 h. Puesto que también la piel y el intestino
pierden por obligación aproximadamente 15-20 mmol/24 h,
si el consumo cae muy por debajo de los 40 mmol/24 h
los riñones no pueden compensarlo. Aun cuando la ingesta
diaria promedio contenga más potasio que el mencionado,
puede haber pérdida de potasio incluso en una alimenta­
ción normal si aumentan las pérdidas del organismo.
El potasio se segrega en el jugo gástrico (5-10 mmol/1)
y gran parte de éste, junto con el potasio alimentario, se
reabsorbe en el intestino delgado. En el colon y el recto
se segrega potasio a cambio de sodio, proceso controlado en
parte por la aldosterona. Normalmente, las heces contienen
algo de potasio, pero es posible que las personas con fístulas
o con diarrea crónica (hasta 30 mmol/1), o pacientes que
pierden secreciones gástricas debido a vómitos persistentes
o aspiración nasogástrica pierdan cantidades mayores.
El movimiento del potasio entre los compartimentos
intracelulares y extracelulares es capaz de afectar profun­
damente a la concentración de potasio en el plasma. La
insulina estimula la captación del potasio por las células.
Los iones del potasio entran pasivamente a las células des­
de el LEC a cambio del sodio, que expulsa activamente la
bomba del sodio-potasio ATPasa fijada a las membranas
y que consume energía. Si la actividad de esta bomba del
sodio se altera o si se produce algún daño en las mem­
branas celulares, puede presentarse una hiperpotasemia.
La captación de potasio por las células es estimulada por
la insulina y los betaadrenérgicos; los alfaadrenérgicos
inhiben esta captación.
Los desplazamientos transcelulares de los iones de hi­
drógeno causan desplazamientos recíprocos del potasio,
y viceversa. En la acidosis generalizada, la amortiguación
intracelular de los iones de hidrógeno causa el despla­
zamiento del potasio al LEC. En la alcalosis hay un mo­
vimiento de los iones de hidrógeno desde el LIC hacia el
LEC y un desplazamiento neto de los iones del potasio en
la dirección opuesta, lo que tiende a producir hipopotase-
mia. De manera similar, la pérdida de potasio provoca una
alcalosis generalizada (v. cap. 3).
PÉRDIDA DE POTASIO
E HIPOPOTASEMIA
Cuando la salida es mayor que la entrada se produce una
pérdida de potasio. Salvo en los pacientes que ayunan, muy
rara vez el poco consumo es la única causa de la pérdida
de potasio. Sin embargo, una mayor pérdida de potasio,
34
ya sea por el intestino o (más a menudo) por los riño­
nes, es algo que sucede con frecuencia. Si la excreción
de potasio por los riñones es <40 mmol/1 en un paciente
con hipopotasemia, es poco probable que la causa sea un
exceso de dicha excreción. Muchas veces, en la patogenia de
la pérdida de potasio interviene la farmacoterapia. Aunque
por lo general sólo es leve (3-3,5 mmol/1), la hipopotasemia
es la anomalía electrolítica más frecuente.
La figura 2.19 muestra las causas de la hipopotasemia.
Con diferencia, las más comunes son la pérdida por el
intestino y el tratamiento con diuréticos. Cuando la hi­
popotasemia es consecuencia de una pérdida de potasio,
suele aparecer lentamente y sólo se corrige cuando se trata
la causa con eficacia. Por el contrario, la hipopotasemia
que es consecuencia de la redistribución de potasio del
compartimento extracelular al intracelular suele aparecer
de forma aguda y se normaliza rápidamente. Los síndromes de
Bartter, de Liddle y de Gitelman son trastornos heredi­
tarios raros causados por mutaciones en las proteínas
Causas principales de la hipopotasemia
Menos ingestión de K+
Oral (infrecuente)
Parenteral
Movimiento transcelular del K*
Alcalosis
Administración de insulina
Agonistas (i-adrenérgicos
Síndrome de la realimentación
Proliferación celular rápida
(p. e¡., fase anabólica que sigue a la inanición)
Mayor excreción de K*
Renal
Diuréticos
Fase diurética de la lesión renal aguda
Fármacos nefrotóxicos (p. ej., anfotericina)
Exceso de mineralocorticoides:
Aldosteronismo primario
Aldosteronismo secundario
Síndrome de Cushing
Carbenoxolona en regaliz (v. pág. 147)
Acidosis tubular renal (tipos 1 y 2)
Síndromes de Bartter, Liddle y Gitelman
Extrarrenal
Diarrea
Abuso de purgantes
Adenoma velloso del recto
Vómitos, aspiración gástrica
Fístulas enterocutáneas
Sudor excesivo
Figura 2.19 Causas principales de la hipopotasemia.

transportadoras de iones. Sus bases moleculares se resumen
en la figura 14.15.
Características clínicas
La hipopotasemia puede ser asintomática incluso si es grave.
Causa la hiperpolarización de las membranas plasmáticas,
lo cual disminuye su excitabilidad. Cuando hay síntomas,
éstos son principalmente trastornos del funcionamiento
neuromuscular (fig. 2.20): los problemas más habituales
son la debilidad muscular, el estreñimiento y el íleo pa­
ralítico.
Tratamiento
Aun cuando la concentración de potasio en el plasma es
un mal indicador del potasio total del organismo, por lo
general una concentración plasmática de 3,0 mmol/l indica
una deficiencia del orden de 300 mmol. El primer paso
del tratamiento de la hipopotasemia debe ser identificar
y tratar el trastorno causante, pero en muchas ocasiones
se necesita una restitución del potasio. Como cualquier
deficiencia potásica proviene casi exclusivamente del LIC
pero el potasio que se administra penetra primero en el
LEC, se debe tener cuidado al emprender la restitución, en
especial al utilizar la vía intravenosa.
Como orientación, indicamos las dosificaciones de po­
tasio que no hay que superar nunca sin un buen motivo:
velocidad de 20 mmol/h, concentración de 40 mmol/l en
el líquido intravenoso o bien un total de 140 mmol/24 h.
Es vital mezclar bien con el líquido que se va a infundir.
Durante el tratamiento hay que vigilar las concentracio­
nes en el plasma. Si fuera necesario infundir cantidades
w Caso clínico 2.7
Una mujer de 67 años se presenta con una grave debilidad
muscular. Estaba habituada a tomar grandes cantidades
de purgantes y recientemente se le había prescrito
un diurético tiazídico por hipertensión leve.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Analítica
Suero: potasio 2,4 mmol/l
bicarbonato 36 mmol/l
Comentario
La paciente presenta una hipopotasemia grave, y la gran
concentración sérica de bicarbonato refleja alcalosis
extracelular asociada.
El abuso de purgantes puede provocar una considerable
pérdida de potasio por el intestino. La acción de las tiazldas
es reducir la reabsorción del cloruro, y en consecuencia
la del sodio, en la parte distal de los miembros ascendentes
de las asas de Henle y en la primera parte de los túbulos
contorneados distales. El resultado es un aumento
de la cantidad de sodio procedente de los túbulos dlstales
Agua, sodio y potasio Capítulo
Características clínicas de la hipopotasemia
Trastorno Característica
Neuromuscular Debilidad
Estreñimiento, íleo
Hipotonía
Depresión
Confusión
Cardíaco Arritmias
Potenciación de la toxicidad
de digoxina
Alteraciones en el ECG (depresión
de ST, depresión/inversión de la
onda T, intervalo P-R prolongado,
onda U prominente)
Renal Deterioro de la capacidad
de concentración que causa
poliuria y polidipsia
Metabólico Alcalosis
Figura 2.20 Características clínicas de la hipopotasemia.
En este estado, las membranas excitables se hlperpolarlzan,
lo que disminuye su excitabilidad. El efecto sobre los riñones
se debe al aumento de la síntesis de prostaglandinas,
que antagonizan la acción de la ADH.
y disponibles para su reabsorción: esto ayuda a aumentar
la excreción de potasio por los riñones. De la misma
manera, los diuréticos del asa hacen aumentar la excreción
renal del potasio, si bien en menor medida. Sin embargo,
con cualquier tipo de diurético, las concentraciones
plasmáticas de potasio tienden a estabilizarse a menos que,
como en este caso, existan otras causas de hipopotasemia.
Muchas veces, junto con los diuréticos se prescriben
suplementos de potasio; existen preparaciones combinadas,
pero suelen ser caras, y lo habitual es que ofrezcan menos
de 10 mmol de potasio por comprimido. La hipopotasemia
potencia la toxicidad de la dlgoxina. Es importante tener
esto en cuenta, ya que en muchas ocasiones los diuréticos
y la digoxina se recetan juntos. Pero en general no habría
que alentar el uso habitual de suplementos de potasio:
son innecesarios a menos que la concentración en plasma
sea menor de 3,0 mmol/l, y es posible que sean peligrosos
en pacientes con Insuficiencia renal, ya que la consecuencia
podría ser una hiperpotasemia.
35
 Bioquímica clínica
w Caso clínico 2.8
Un hombre de 60 años se sometió a una gastrectomía total
por carcinoma. Antes de la intervención quirúrgica estaba
desnutrido y se decidió darle nutrición parenteral durante
el postoperatorio. Al quinto día su concentración de potasio
en el suero era de 3,0 mmol/l, pese a haberle dado 60 mmol
de potasio cada 24 horas en el alimento Intravenoso.
Comentario
El paciente presenta hipopotasemia a pesar de haberle dado
suficiente potasio para satisfacer sus pérdidas obligatorias
normales.
La excreción de potasio aumenta durante la respuesta
metabólica al traumatismo, pero una vez que el paciente
empieza a recuperarse, las necesidades del organismo
aumentan porque el potasio es captado por las células,
anormalmente grandes de potasio, y en especial si la fun­
ción renal está deteriorada, será útil una vigilancia elec-
trocardiográfica, ya que al modificarse las concentraciones
de potasio las ondas muestran alteraciones características.
EXCESO DE POTASIO
E HIPERPOTASEMIA
El exceso de potasio puede deberse a una ingesta exage­
rada o a una disminución de su excreción. Una ingestión
normal puede volverse exagerada si disminuye la excreción
(p. ej., en la insuficiencia renal). Por lo demás, la inges­
ta excesiva casi siempre es iatrógena y consecuencia de la
administración parenteral. Es frecuente la participación
de los fármacos en las causas de la hiperpotasemia: las
combinaciones de un diurético ahorrador de potasio, ya sea
con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA) o con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
son especialmente peligrosas. Los AINE tienen tendencia a
disminuir la excreción de potasio por los riñones a través
de su efecto sobre la síntesis de los eicosanoides.
Un exceso de potasio puede producir hiperpotasemia
(fig. 2.21), pero también puede producirla una redistribu­
ción del potasio del compartimento intracelular al extrace­
lular. En ocasiones este mecanismo origina hiperpotasemia
incluso en un paciente con hipopotasemia (p. ej., en la
cetoacidosis diabética). Igual que en la hipopotasemia,
en la hiperpotasemia suele intervenir más de una causa.
Muchas veces existe falsa hiperpotasemia, producida por
la fuga de potasio de las células plasmáticas in vitro. Si
se descubre que hay una hiperpotasemia inesperada es
necesario explorar la posibilidad de que sea falsa repitiendo
la determinación en una muestra nueva. Es posible que
haya falsa hiperpotasemia incluso en ausencia de hemo­
lisis franca. En pacientes con recuento alto de leucocitos o
de plaquetas (p. ej., los que tienen leucemia) se produce
rápidamente una liberación de potasio desde los glóbulos
hacia el plasma.
36
que aumentan su actividad enzimática. Además, la fuente
de energía que predomina durante toda la nutrición parenteral
con frecuencia es la glucosa, lo que proporciona un estímulo
importante a la secreción de insulina. Es por eso que las
necesidades de potasio pueden ser mucho mayores de lo
normal, ya que la insulina impulsa su captación por las células.
Este paciente acababa de someterse a cirugía abdominal,
y en estos casos suele producirse un íleo. Esto provoca
una disminución de la absorción de todo el potasio
segregado hacia el interior del Intestino y también ayuda
a la pérdida de potasio por el LEC.
La hipopotasemia grave es característica del síndrome
de realimentación que puede producirse cuando
se administra por primera vez una nutrición parenteral
inadecuada (v. págs. 332-3).
Causas principales de la hiperpotasemia
Falsa
Hemolisis
Retraso en la separación del suero
Contaminación
(p. e¡., con anticoagulante EDTA de potasio)
Células sanguíneas anormales, p. e¡., leucemia,
trombocitosis
Ingestión excesiva de K+
Oral (rara excepto si se toman simultáneamente
diuréticos ahorradores de K+)
Infusión parenteral
Transfusión de sangre almacenada a largo plazo
Movimiento transcelular de K+
Lesión tisular
(p. ej., traumatismo, síndrome de lisis tumoral)
Estados catabólicos
Acidosis generalizada
Falta de insulina
Ejercicio intenso (transitorio)
Menor excreción de K+
Lesión renal aguda
Nefropatía crónica
Diuréticos ahorradores de K+
Inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina (IECA)
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Deficiencia en mineralocorticoides:
Enfermedad de Addison
Adrenalectomía
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Figura 2.21 Causas principales de la hiperpotasemia.

Características clínicas
La hiperpotasemia es menos común que la hipopotasemia,
pero más peligrosa: por sus efectos sobre el corazón, mata
sin previo aviso. Hace descender el potencial transmem­
brana en reposo, acorta el potencial de acción cardíaca y
aumenta la velocidad de la repolarización. El primer signo
de la hiperpotasemia suele ser la parada cardíaca en asistolia
o una fibrilación ventricular lenta. El riesgo se incrementa
significativamente cuando las concentraciones de potasio
superan los 6,5 mmol/1 (en especial si el incremento ha
sido rápido); una concentración real de potasio mayor de
7,0 mmol/1 se considera una urgencia médica. Por tanto, es
necesario estar alerta a la aparición de este trastorno en las
circunstancias propicias, por ejemplo en una lesión renal
aguda, con el fin de garantizar que se aplica un tratamiento
eficaz y a tiempo. La parada cardíaca viene precedida de
alteraciones características en el electrocardiograma (ECG):
máximos en los picos de las ondas T al principio, luego
pérdida de las ondas P, y finalmente la aparición de com­
plejos QRS anormales. También pueden presentarse otras
características clínicas de la hiperpotasemia, como la debili­
dad muscular y, en la hiperpotasemia asociada a la acidosis,
la hiperventilación (respiración de Kussmaul; v. pág. 192).
Tratamiento
Se administra por vía intravenosa una solución al 10%
de gluconato de calcio (10 ml a lo largo de un minuto y
w Caso clínico 2.9
Un hombre joven ingresó en el hospital
después de fracturarse el fémur y desgarrarse el bazo
en un accidente de motocicleta. Unas 24 horas
después del ingreso, sólo había orinado 300 mi.
Analítica
Suero: urea 21,5 mmol/1
creatinina 168^mol/l
potasio 6,5mmol/l
Comentario
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Debido a que el paciente tenía oliguria con una alta
concentración de urea y creatinina en el suero (adviértase
que el cálculo del IFGe no es válido en la lesión renal
aguda; v. pág. 67), por definición tiene insuficiencia
renal, que podría ser reversible (es decir, prerrenal; v. pág. 69).
La hiperpotasemia se debe a una combinación de
disminución de la perfusión renal (choque hipovolémlco)
y pérdida de potasio, ya sea de las células lesionadas
directamente por el traumatismo o de aquellas que tienen
la Integridad de la membrana deteriorada por la hlpoxia.
En pacientes que han sufrido una hemorragia
gastrointestinal los resultados son similares.
La hemorragia causa un choque hipovolémlco que afecta
a la función renal. Además, habrá absorción de potasio
de los eritrocitos que están sometidos a llsis en el intestino,
y la síntesis de aminoácidos libera una mayor cantidad de urea.
Agua, sodio y potasio Capítulo 1BI
repetida tantas veces como sea necesaria) que proporciona
cierto grado de protección inmediata al miocardio al anta-
gonizar el efecto de la hiperpotasemia sobre la excitabilidad
miocárdica. La glucosa y la insulina intravenosas, por ejem­
plo 500 mi de glucosa al 20% con 20 unidades de insulina
soluble administradas a lo largo de 30 minutos, favorecen la
captación intracelular del potasio. El salbutamol, que activa
la bomba Na+,K*-ATPasa, ejerce un efecto similar. Si se em­
plea insulina, durante las 6 horas siguientes se deberá vigilar
la glucosa de la sangre debido al riesgo de hipoglucemia. En
un paciente acidósico se puede controlar temporalmente la
hiperpotasemia con una infusión de bicarbonato (solución
al 1,26%, no al 8,4%, que puede causar una hipervolemia
del LEC por causa de la alta concentración del sodio).
Caso clínico 2.10
El laboratorio recibe sangre de una paciente no ingresada
a quien se trata con diuréticos, para su análisis
bioquímico. La concentración de potasio en el suero
es de 6,7 mmol/l. No hay hemolisis visible y la sangre
acaba de extraerse.
Comentario
Se volvió a llamar a la paciente y se le pidió que trajera
consigo todos sus comprimidos. Era de suponer
que al principio se le había recetado un diurético
del asa y suplementos de potasio para una insuficiencia
cardíaca congestiva. Sin embargo, en una consulta
ambulatoria se le recetó espironolactona, antagonista de
la aldosterona que se utiliza como diurético ahorrador
de potasio, en lugar de los suplementos de potasio.
La paciente confundió las instrucciones que se le dieron
y continuó tomando tanto los suplementos
como el diurético. Se le pidió que dejase
los suplementos y, al controlarla una semana después,
la concentración sérica de potasio ya era la normal.
Los fármacos suelen ser causa común
de hiperpotasemia: los diuréticos ahorradores de potasio
y los Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA) tienen mayor riesgo, sobre todo en las personas
ancianas cuya función renal puede estar disminuida.
Los sustitutos de la sal (que contienen potasio) también
entrañan riegos.
En la lesión renal aguda y en otras circunstancias en que
no es posible controlar la hiperpotasemia se necesitará
diálisis o una hemofiltración. En la nefropatía crónica,
para prevenir una hiperpotasemia peligrosa suele ser eficaz
restringir la ingestión de potasio y administrar oralmente
resinas de intercambio iónico el tiempo que sea necesario
hasta que se precise diálisis por otros motivos.
Es importante controlar mediante ECG a los pacientes
con hiperpotasemia. Las alteraciones de la concentración
de potasio en el plasma se reflejan en los cambios de las
ondas electrocardiográficas más rápidamente de lo que sería
posible por medio de una determinación analítica.
 Terapia con líquidos intravenosos

En opinión del autor, la aportación de los líquidos adecuados
a los pacientes que no pueden mantener el equilibrio
correcto entre sodio, agua y potasio sin ayuda, se aprende
bien a la cabecera del paciente, pero ese aprendizaje debe
estar respaldado por una comprensión exhaustiva de los
principios fisiológicos y patológicos que constituyen la base
de este conocimiento. Es Importante medir exactamente
las pérdidas de líquido y evaluar las pérdidas imperceptibles.
Los análisis bioquímicos dan información muy valiosa,
pero que con frecuencia se mallnterpreta (p. ej., que la
hiponatremia necesariamente implica una pérdida de sodio).
Es Importante distinguir entre la aportación de líquidos
como parte de la reanimación, para reemplazar las pérdidas
(generalmente gastrointestinales) que se están produciendo
y para el mantenimiento del equilibrio hídrico. En la
reanimación suelen necesitarse sucedáneos del plasma
y de la sangre (o concentrados de hematíes). Para la restitución
de las pérdidas gastrointestinales, será la naturaleza de
los líquidos perdidos lo que determine la elección:
por ejemplo, los aspirados gástricos requieren
una restitución isovolumétrlca con cloruro sódico al 0,9%
(que en ocasiones se llama solución salina «normal»
o «fisiológica», aunque no es ninguna de las dos cosas).
La indicación más frecuente para el uso de líquidos
Intravenosos, con excepción de los cuidados Intensivos
y las unidades de cuidados intermedios, es la cirugía. Antes
de una operación se deben tomar los recaudos necesarios
para asegurarse de que el estado del agua, el sodio
y el potasio orgánicos sea normal. En casos de urgencia, a
veces es preciso realizar una reanimación rápida con líquidos
Intravenosos, sucedáneos del plasma o la sangre. Durante
una Intervención quirúrgica, las superficies mucosas expuestas
pierden una buena cantidad de agua, además de las pérdidas
de sangre y de las imperceptibles que sin duda continúan.
En el postoperatorio hay que mantener el equilibrio
hídrico hasta que el paciente esté en condiciones de tomar
líquidos por vía oral. Durante el período postoperatorio
inmediato la respuesta metabóllca al traumatismo causa
una relativa retención de agua debido al aumento de secreción
de vasopresina. También el estrés hace disminuir la excreción de
sodio y hay una pérdida de potasio desde las células dañadas
hacia el LEC. En las primeras 24 horas después de la cirugía,
suele bastar un total de 1.500 mi de líquidos intravenosos
(«glucosalina», es decir glucosa al 4% y cloruro sódico
al 0,18%) si se quiere evitar una sobrecarga, y por lo general
no se necesita potasio. Cuando esté resuelta la respuesta
metabólica al traumatismo, se puede aumentar la aportación
de líquido con el fin de mantener un nivel miccional correcto.
Un típico régimen de líquidos postoperatorios después
de las primeras 24 horas sería: 2,5 I de agua, 70 mmol de
sodio y 60 mmol de potasio, pero también hay que vigilar
la producción de orina, otras pérdidas adicionales
(p. ej., por fístulas o aspirados gástricos) y los resultados de
las determinaciones de las concentraciones plasmáticas
de sodio, potasio, urea y creatinina. Las pérdidas
gastrointestinales de deben restituir Isovolumétrlcamente
con cloruro sódico al 0,9%, pero también quizá sea preferible
la solución de Hartman a la restitución sódica,
ya que contiene menos cloruro y disminuye el riesgo
de Inducción de acidosis hiperclorémica (v. pág. 48).
El suministro postoperatorio de alimentos se trata
en el capítulo 20.
La composición de algunos de los líquidos intravenosos
más frecuentemente utilizados se puede ver en la figura 2.22.

Composición de algunos líquidos intravenosos

Líquido Composición Uso

Cloruro sódico al 0,9% Sodio 150 mmol/l Restitución de líquido isotónico

(sol. salina fisiológica)0 Cloruro 150 mmol/l

Glucosalina Sodio 30 mmol/l Restitución de líquido hipotónico'3

Cloruro 30 mmol/l
Glucosa 222 mmol/l

Glucosa al 5% Glucosa 278 mmol/l Restitución de agua^

Bicarbonato sódico al 1,26% Sodio 150 mmol/l Tratamiento de la acidosis

Bicarbonato 150 mmol/l

Solución de Ringer Sodio 147 mmol/l Restitución de líquido isotónico,

Potasio 4,0 mmol/l especialmente durante
Calcio 2,2 mmol/l una intervención quirúrgica
Cloruro 156 mmol/l

Solución de Hartman Sodio 1 31 mmol/l Restitución de líquido isotónico,

(«lactato de Ringer», lactato Potasio 4,O mmol/l especialmente durante
sódico compuesto) Calcio 2,0 mmol/l una intervención quirúrgica
Cloruro 11 1 mmol/l
Lactato 29 mmol/l

Figura 2.22 Composición de algunos líquidos intravenosos. aA veces llamada salina normal. Esto no es correcto: una solución
normal se define como la que tiene una concentración de 1 mol/l. bEstas soluciones son isotónicas con el plasma,
pero el metabolismo elimina rápidamente la glucosa, de modo que en realidad son hipotónicas.

RESUMEN
♦ Las homeostasis del sodio, el potasio y el agua
están estrechamente ligadas. El sodio es el principal
catión extracelular y la cantidad de sodio que hay
en el organismo es el determinante clave
de la volemia del LEC. El potasio es el catión Intracelular
más Importante.
♦ El sodio y el potasio se transportan activamente
en el organismo; el agua se mueve de forma pasiva
como respuesta a las alteraciones de los contenidos
en solutos de los compartimentos de líquidos
del organismo.
♦ La excreción de sodio está controlada
fundamentalmente por la aldosterona, una hormona
segregada como respuesta a la disminución
de la volemia del LEC, que causa retención de sodio
y pérdida de potasio.
♦ La excreción de agua está controlada
por la vasopresina (hormona antidiurética).
Esta hormona favorece la retención de agua y se segrega
como respuesta a un aumento de la osmolalidad del LEC
y a un descenso de su volemia.
♦ La excreción de potasio se regula en parte gracias
a la aldosterona, pero también depende del pH
extracelular y de la excreción de agua y de sodio.
♦ Los trastornos de la homeostasis, ya sea del agua
o del sodio, pueden causar síntomas característicos
clínicos y bioquímicos, pero los trastornos de ambos
juntos son comunes y entonces los síntomas están
menos bien definidos.
♦ Las alteraciones de la concentración de sodio
en el plasma pueden deberse a cambios en
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Agua, sodio y potasio Capítulo 1BI
las cantidades extracelulares de sodio o de agua,
o de ambos. Es habitual la hiponatremia:
en ocasiones es una reacción fisiológica adecuada
a la enfermedad. La hiperpotasemia es menos
habitual que la hiponatremia, y generalmente
se debe a una disminución del agua del organismo.
♦ La concentración de potasio en el plasma es mal
indicador del estado total del potasio en el organismo.
Su pérdida no siempre se relaciona con la hipopotasemia,
ni ésta se debe siempre a una pérdida de potasio;
similares consideraciones se aplican al exceso de potasio
y a la hiperpotasemia.
♦ Lo más frecuente es que la hipopotasemia sea
consecuencia de una excesiva pérdida gastrointestinal
o renal de potasio, y una escasa ingesta puede
exacerbarla. También en ocasiones es consecuencia
de un aumento de la captación de potasio por las células
a partir del plasma. Causa debilidad esquelética
y de los músculos lisos y dificulta la contractilidad
miocárdlca y la capacidad de concentración de los riñones.
También potencia la toxicidad de la digoxina.
♦ Lo más frecuente es que la hiperpotasemia se deba
a una disminución de la excreción renal o a la pérdida
de potasio por las células; muchas veces la hiperpotasemia
es iatrógena y se produce como resultado
de una administración inadecuada de potasio. La falsa
hiperpotasemia, causada por la liberación de potasio
por las células in vitro, es habitual. La hiperpotasemia
es capaz de causar una parada cardíaca: esto sucede
sin síntomas o signos clínicos de advertencia.
39
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo
pH y gasometría
INTRODUCCIÓN
En el metabolismo de un individuo sano se generan 40-
80 mmol de iones de hidrógeno cada 24 horas, principalmente
a partir de la oxidación de aminoácidos con contenido sulfúri­
co. Los riñones excretan esta carga de iones de hidrógeno a la
orina. Además, como consecuencia del metabolismo fisiológico
se produce un importante recambio endógeno de iones de hi­
drógeno. La oxidación incompleta de los sustratos energéticos
genera ácidos (p. ej„ ácido láctico por glucólisis, oxoácidos
[cetoácidos] a partir de los triacilgliceroles [triglicéridos]), en
tanto que un metabolismo adicional de estos compuestos
intermedios los consume (p. ej., la gluconeogénesis a partir del
lactato, la oxidación de las cetonas). En general, el balance entre
producción y consumo de iones de hidrógeno está equilibrado
y no se altera su excreción global, aunque también se pueden
producir desequilibrios fisiológicos temporales (p. ej., la acu­
mulación de ácido láctico cuando se hacen ejercicios anae-
róbicos), pero en general están equilibrados, de manera que
no contribuyen a la excreción global de iones de hidrógeno.
Es probable que se genere mucho más ácido como dió­
xido de carbono en el curso del metabolismo oxidativo
que produce energía. De esta forma, se producen más de
15.000 mmol/24h de dióxido de carbono, que normalmen­
te expulsan los pulmones. Si bien el dióxido de carbono no
es propiamente un ácido, en presencia de agua se hidrata y
forma un ácido débil, el carbónico:
C02 + H20 H,C03 (3-1)
El dióxido de carbono sale del organismo por el aire exha­
lado. Como los iones de hidrógeno se generan en una reac­
ción enzimática equilibrada a partir del dióxido de carbono,
la producción diaria normal de éste puede ser equivalente
a por lo menos 15 moles de iones de hidrógeno. En una
persona sana, la respiración pulmonar está controlada de
tal modo que la expulsión de dióxido de carbono equivale
exactamente a la velocidad de su formación.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
3
Los mecanismos homeostáticos de los iones de hidrógeno
y de dióxido de carbono son muy eficientes. Los desequili­
brios temporales se absorben por amortiguación mediante
sustancias que actúan como tampones, y como resultado de
esto la concentración de iones de hidrógeno del organismo
se mantiene dentro de límites estrechos (35-45 nmol/1 [pH
7,35-7,46] en el líquido extracelular [LEC]). La concentra­
ción intracelular de iones de hidrógeno es ligeramente más
alta, pero también está rigurosamente controlada. Pero en
estado de enfermedad puede que aparezcan y persistan los
desequilibrios entre las velocidades de formación y excreción
de ácidos, lo que desemboca en una acidosis o una alcalosis.
Amortiguación de los iones
de hidrógeno
A medida que se generan, los iones de hidrógeno se van
amortiguando, y así se limitan las concentraciones de esos
iones que, de lo contrario, se producirían. Un sistema amor­
tiguador se basa en la unión de un ácido débil, es decir,
un ácido totalmente disociado, y su base conjugada. Si se
añaden iones de hidrógeno a un amortiguador, algunos de
ellos se combinarán con la base conjugada y la convertirán
en el ácido disociado. Así, el añadido de iones de hidrógeno
al sistema bicarbonato-ácido carbónico (ecuación 3.2) im­
pulsa la reacción hacia la derecha aumentando la cantidad
de ácido carbónico y consumiendo los iones de bicarbonato:
H+ + HC0¡^H2C03 (3.2)
A la inversa, si desciende la concentración de los iones de hi­
drógeno, el ácido carbónico se disocia y genera dichos iones.
La eficacia del amortiguador queda limitada por su concen­
tración y por el equilibrio de la reacción. Un amortiguador
opera con mayor eficacia a un pH en que las concentraciones
de ácido no disociado y de base conjugada son aproximada­
mente iguales. El sistema de amortiguación del bicarbonato es
el más importante en el LEC, y sin embargo, con concentracio­
nes normales de iones de hidrógeno en el LEC la concentración
41
 Bioquímica clínica
de ácido carbónico es de alrededor de 1,2 mmol/l, en tanto
que la de bicarbonato es veinte veces mayor. Pero la capacidad
del sistema del bicarbonato aumenta mucho en el organis­
mo porque a partir del dióxido de carbono se puede formar
inmediatamente ácido carbónico o bien se puede eliminar por
conversión en dióxido de carbono y agua (v. ecuación 3.1).
Por cada ion de hidrógeno amortiguado por el bicarbo­
nato se consume un ion de bicarbonato (v. ecuación 3.2).
El bicarbonato debe regenerarse con el fin de mantener la
capacidad del sistema amortiguador. Pero cuando se forma
bicarbonato a partir del ácido carbónico (indirectamente del
dióxido de carbono y el agua), simultáneamente se forman
cantidades equimolares de iones de hidrógeno (v. ecuación
3.2). La formación de bicarbonato sólo puede seguir ade­
lante si se eliminan estos iones de hidrógeno. Este proceso
tiene lugar en las células de los túbulos renales, donde se
segregan a la orina los iones de hidrógeno y donde se genera
el bicarbonato y se reabsorbe de nuevo hacia el organismo.
En la amortiguación también intervienen las proteínas,
incluso las intracelulares. La matriz proteica de los huesos
es un importante amortiguador en la acidosis crónica. El
fosfato es un amortiguador menor en el LEC, pero tiene
importancia fundamental en la orina. En la página 43 se
explica la participación especial de la hemoglobina.
42
Reabsorción de bicarbonato
y excreción de iones de hidrógeno
El filtrado glomerular contiene la misma concentración de
iones de bicarbonato que el plasma. A velocidades normales
de filtrado, los glomérulos renales filtran aproximadamente
4.300 mmol/24 h de bicarbonato. Si este bicarbonato no
se reabsorbiera, se expulsarían enormes cantidades por
la orina, disminuyendo la capacidad de amortiguación
del organismo y causando acidosis. Con buena salud, con
concentraciones plasmáticas de bicarbonato normales,
prácticamente todo el bicarbonato filtrado se reabsorbe.
La superficie luminal de las células de los túbulos renales
es impermeable al bicarbonato y, por lo tanto, no puede
haber reabsorción directa. Dentro de las células de estos
túbulos se forma ácido carbónico a partir del dióxido de
carbono y el agua (fig. 3.1). La enzima carbonato deshidra-
tasa (anhidrasa carbónica) cataliza esta reacción en los
riñones, que sería mucho más lenta sin ella (v. ecuación
3.1). El ácido carbónico que se forma así se disocia en iones
de hidrógeno y de bicarbonato. Estos últimos se difunden
a través del espacio entre las células hacia el líquido inters­
ticial. Los iones de hidrógeno se segregan por la membrana
luminal a cambio de los iones de sodio, que acompañan al
Figura 3.1 Reabsorción de bicarbonato
filtrado por las células de los túbulos renales.
El bicarbonato no se puede reabsorber
directamente. Los Iones de bicarbonato
y de hidrógeno se generan en las células
de los túbulos renales y los del hidrógeno
se segregan a cambio de sodio en el lumen
de los túbulos, donde se combinan con
el bicarbonato filtrado para formar dióxido
de carbono y agua. Los iones de bicarbonato
se difunden con el sodio desde las células
de los túbulos hada dentro del líquido
Intersticial y por este medio, en el plasma.

bicarbonato hasta dentro del líquido intersticial (v. fig. 3.1).
La formación de iones de bicarbonato y de hidrógeno se ve
favorecida por su continua eliminación y por la presencia
de la carbonato deshidratasa.
En el líquido tubular, los iones de hidrógeno se combinan
con el bicarbonato para formar ácido carbónico, la mayor
parte del cual se disocia en dióxido de carbono y agua. Parte
del dióxido de carbono se reabsorbe a través de las células
de los túbulos renales (y por vía del ácido carbónico se
convierte en iones de bicarbonato y de hidrógeno), en tanto
que el resto se excreta en la orina. Todo este proceso, que
tiene lugar principalmente en los túbulos contorneados pro­
ximales, causa la eficaz reabsorción del bicarbonato filtrado.
Aunque los iones de hidrógeno se segregan dentro del
líquido tubular durante la reabsorción del bicarbonato, esto
no representa una excreción global de ácido. La formación
de estos iones de hidrógeno se limita a proporcionar los
medios para la reabsorción del bicarbonato. La excreción
global de ácido depende de las mismas reacciones que
tienen lugar en las células de los túbulos renales, pero,
además, necesita la presencia de un sistema amortiguador
adecuado en la orina. Esto se debe a que el pH urinario
mínimo que se puede generar, 4,6, equivale a una con­
centración de iones de hidrógeno de aproximadamente
25 [¿mol/i. Si tenemos un volumen normal de orina de
1,51/24 h, la excreción de iones de oxígeno libres puede
representar menos de una milésima parte de la cantidad
total que se tiene que excretar. El amortiguador urinario
más importante es el fosfato. Está presente en el filtrado
glomerular, aproximadamente un 80% en forma de anión
divalente, HPO4“. Este se combina con los iones de hi­
drógeno y se convierte en H2POl.
HPOf + H+^H2PO¡ (3.3)
Con el pH urinario mínimo, prácticamente todo el fosfato
está en forma de H2P04~. De esta manera, cada 24 horas
se excretan normalmente unos 30-40 mmol de iones de
hidrógeno.
El amoníaco, producido por la desaminación de la glu­
tamina en las células de los túbulos renales, también es un
importante amortiguador urinario. La enzima que cataliza
esta reacción, denominada glutaminasa, se induce en es­
tados de acidosis crónica y permite una mayor producción
de amoníaco, y por lo tanto, un aumento de la excreción de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
iones de hidrógeno amortiguado a nivel renal por el amo­
níaco. El amoníaco es capaz de difundirse con facilidad
por las membranas celulares, pero los iones amónicos,
formados cuando el amoníaco amortigua los iones de hi­
drógeno (ecuación 3.4), no son capaces de hacerlo. Así se
evita la reabsorción pasiva de los iones amónicos.
NH3 + H+^NH; (34)
Con un pH normal, la mayor parte del amoníaco está pre­
sente como iones amónicos. La difusión del amoníaco fuera
de la célula altera este equilibrio, que se regula regenerando
el amoníaco intracelular y aumentando simultáneamente
la producción de iones de hidrógeno. Sin embargo, es­
tos iones se aprovechan para la glucogénesis, cuando se
combinan con el glutamato formado por la desaminación
© de la glutamina. Es posible que se desplace la síntesis de
pH y gasometría Capítulo
la urea hepática (proceso que genera iones de hidrógeno)
hacia la síntesis de la glutamina (que los consume). La
excreción urinaria de los iones de hidrógeno se resume
en la figura 3.2. La acidificación de la orina tiene lugar
principalmente en los segmentos distales de los túbulos
contorneados distales y en los conductos colectores, donde
una bomba de H* dependiente de la ATP en las células
alfa intercaladas segrega iones de hidrógeno a cambio de
iones de potasio. Además, la reabsorción de sodio por las
células principales crea un gradiente electroquímico que da
origen a la secreción de iones de potasio y de hidrógeno.
La aldosterona facilita la secreción de iones de hidrógeno
al estimular la bomba de H+ e indirectamente al aumentar
la reabsorción de sodio.
Es sabido que los iones de hidrógeno y de bicarbonato
se generan en cantidades equimolares en las células de los
túbulos renales. Esto es imprescindible para la reabsorción
del bicarbonato filtrado, pero también significa que, cuan­
do se excreta un ion de hidrógeno en la orina, se produce
y se conserva un ion de bicarbonato. Este proceso regenera
eficazmente los iones de bicarbonato que se consumen
cuando se amortiguan los de hidrógeno.
La secreción tanto de ácido (por el estómago) como de
bicarbonato (por el páncreas y el intestino delgado) den­
tro del intestino es considerable, pero normalmente estos
procesos están equilibrados, y en estados fisiológicos no
contribuyen a una mayor excreción de iones de hidrógeno.
Transporte del dióxido de carbono
El dióxido de carbono, producido por el metabolismo ae-
róbico, sale de las células y entra en el LEC. Una pequeña
cantidad se combina con agua para formar ácido carbónico,
aumentando así la concentración de iones de hidrógeno
del LEC.
En los eritrocitos, el metabolismo es anaeróbico y se pro­
duce poco dióxido de carbono. Por eso éste se difunde hacia
el interior de los eritrocitos por un gradiente de concentra­
ción descendente y se forma ácido carbónico, con ayuda de
la carbonato deshidratasa (fig. 3.3). La hemoglobina amor­
tigua los iones de hidrógeno formados cuando se disocia el
ácido carbónico. La hemoglobina es un amortiguador más
poderoso cuando no transporta oxígeno y este caso tiene
lugar de forma progresiva durante su paso por los capilares
sanguíneos a medida que cede el oxígeno a los tejidos.
El efecto general de este proceso es que, en los eritrocitos,
el dióxido de carbono se convierte en bicarbonato. Este
bicarbonato sale de los eritrocitos gracias a un gradiente
de concentración: se mantiene la neutralidad bioquímica
gracias a la difusión hacia adentro de los iones de cloruro
(desplazamiento del cloruro). En los pulmones sucede
a la inversa: la oxigenación de la hemoglobina reduce su
capacidad de amortiguación y libera iones de hidrógeno;
éstos se combinan con el bicarbonato para formar dióxido
de carbono, que se esparce dentro de los alvéolos para salir
por el aire exhalado, mientras el bicarbonato se difunde
dentro de las células a partir del plasma.
La mayor parte del dióxido de carbono de la sangre está
presente en forma de bicarbonato. El dióxido de carbono
disuelto, el ácido carbónico y los compuestos carbamino
43
 Bioquímica clínica
(compuestos de dióxido de carbono y proteína) representan
menos de 2,0 mmol/1 en una concentración total de dióxido
de carbono de aproximadamente 26 mmol/1. Con frecuen­
cia, los términos «bicarbonato» y «dióxido de carbono total»
se utilizan como sinónimos. No significan estrictamente lo
mismo, pero para la mayor parte de los propósitos médicos
puede considerarse que sí. Desde un punto de vista técnico
es difícil determinar la concentración de bicarbonato solo:
la mayoría de las técnicas analíticas que se aplican al bicar­
bonato también determinan el dióxido de carbono total.
EVALUACIÓN MÉDICA Y ANÁLISIS
DEL pH
Como veremos, hay muchos trastornos que se relacionan
con anomalías de la concentración de iones de hidrógeno
en la sangre (pH) y con la presión parcial del dióxido de
carbono (PC02). Las características clínicas asociadas tanto
44
Figura 3.2 Excreción de iones
de hidrógeno por los riñones. Los iones
de hidrógeno y el bicarbonato se generan
en las células de los túbulos renales
a partir de dióxido de carbono y agua
debido a la inversión de la reacción
amortiguadora. Los iones de hidrógeno
se excretan en la orina amortiguados
por el fosfato y el amoníaco, en tanto
que el bicarbonato entra en el LEC
y reemplaza lo que se ha consumido
en la amortiguación.
a estas anomalías como a la alteración de la presión parcial
del oxígeno (P02) se ven en la figura 3.4.
Es habitual medir el pH en sangre arterial anticoagulada
con heparina. La diferencia arteriovenosa de los [LP] es
pequeña (<2nmol/l), pero en cambio es significativa
para la PC02 (aproximadamente 1,1 kPa [8mmHg] más
alta en sangre venosa) y la P02 (aproximadamente 7,5 kPa
[56 mmHg] más baja en sangre venosa).
Es vital que se elimine el aire de la jeringuilla, tanto antes
como después de extraer la sangre, y que, si es posible, se re­
alice el análisis inmediatamente. (Los analistas suelen estar
situados cerca del paciente, p. ej. en las unidades de cuida­
dos intensivos, y no en laboratorios alejados [v. pág. 5[.)
Si hay que transportar la muestra de sangre, la jeringuilla,
cubierta por un capuchón ciego y dentro de una bolsa de
plástico, se mantendrá en agua con hielo. El análisis mide
el pH, la PC02 y la P02 empleando electrodos especiales; el
conjunto de estas mediciones se conoce como «gasometría»
y con frecuencia determina también otros analitos, por
ejemplo el lactato, la hemoglobina, el sodio y el potasio.

Figura 3.3 Transporte del dióxido de carbono en la sangre.
En los lechos capilares el dióxido de carbono se difunde
dentro de los eritrocitos y se combina con agua para formar
ácido carbónico; la carbonato deshidratasa cataliza
la reacción. El ácido carbónico se disocia para formar Iones
de hidrógeno que la hemoglobina amortigua, y bicarbonato
que se esparce fuera de la célula; el cloruro se difunde
para mantener la neutralidad electroquímica. El proceso
es a la inversa en los alvéolos: el bicarbonato produce dióxido
de carbono y lo excreta por el aire exhalado.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Según la ley de acción de masas, de las ecuaciones que
describen la disociación del ácido carbónico (ecuaciones
3.1 y 3.2) se desprende que el [H*] es directamente propor­
cional a la PC02 e inversamente proporcional a la concen­
tración de bicarbonato, es decir, que está determinado por
el cociente entre la PC02 y el bicarbonato:
PCO,
(3.5)
[HCO¡
La constante, que es la K, comprende las constantes
de disociación para las ecuaciones 3.1 y 3.2 y el coeficiente de
solubilidad del dióxido de carbono, que regula la concen­
tración del gas en la solución a una presión parcial determi­
nada. Cuando se miden los [LP] en nmol/1, el bicarbonato
en mmol/l y la PC02 en kilopascales (kPa), el valor de K es
pH y gasometría Capítulo
de aproximadamente 180 a 37 "C; si la PC02 se mide en
mmHg, el valor de K es 24.
De esto se infiere que es posible calcular la concen­
tración de bicarbonato a partir del [LP] y de la PC02 solos.
En los analizadores de gasometría, la concentración de
bicarbonato no se mide, sino que se calcula a partir de los
otros dos parámetros. No es lo mismo que el bicarbonato
(estrictamente hablando, el dióxido de carbono total)
medido por la mayor parte de los analizadores de los
laboratorios. Se ha discutido mucho sobre si es válido
derivar una concentración de bicarbonato en esta forma,
ya que los valores de las constantes que intervienen se
basan en observaciones de soluciones supuestamente
ideales cuyos líquidos biológicos no lo son. Sin embar­
go, la derivación es aceptable para una gran cantidad de
propósitos prácticos.
Para comprender la fisiopatología de la homeostasis de
los iones de hidrógeno es imprescindible tener en cuenta
la relación entre el [H*], la concentración de bicarbonato
y la PC02. En la ecuación 3.5 vemos que las relaciones entre
el [LP] y la PC02 y entre la concentración de bicarbonato
y la PC02 son lineales. Estas relaciones se cuantificaron
por medio de mediciones hechas in vivo, y por lo tanto es
posible predecir el efecto de un cambio en una variable o
en otra, por ejemplo el efecto de una subida aguda de la
PC02 en el [H*]. Esta información ayuda mucho a la inter­
pretación del metabolismo acidobásico.
Las relaciones entre el [H*], la PC02 y la concentración
de bicarbonato se representan en la figura 3.5. Este dia­
grama es útil como nota recordatoria para la interpretación
del metabolismo acidobásico, pero no debe emplearse
como sustituto de la comprensión total de los principios
subyacentes.
Muchos instrumentos para gasometría también generan
otras informaciones, como el exceso estándar de bicarbo­
nato y de base. Más adelante describiremos las definiciones,
las aplicaciones y los usos erróneos de estos términos.
ALTERACIONES DEL pH
En el estudio de las alteraciones fisiopatológicas del pH
(trastornos acidobásicos) se han de tener en cuenta cuatro
aspectos:
• Generación.
• Amortiguación.
• Compensación.
• Corrección.
Es útil tratar estos cuatro componentes por separado, si bien
en la realidad concurren aunque con duraciones diferentes.
Los trastornos acidobásicos se clasifican como respirato­
rios o no respiratorios (o metabólicos) según haya o no
una alteración primaria (causante) en la PC02. El término
acidosis significa que los [H+] tienden a estar por encima
de lo normal, mientras que en la alcalosis tienden a estar
por debajo de lo normal.
Son comunes los trastornos acidobásicos mixtos prima­
rios, es decir, los trastornos que tienen un origen compuesto
45
 Bioquímica clínica

Aumento Disminución

pco2 Vasodilatación periférica Parestesias

Cefalea Mareos
Pulso saltón Calambres musculares
Papiledema Cefalea
Temblor aleteante Signos tardíos Tetania
Somnolencia, coma

po2 Fibrosis pulmonary retiniana Falta de aliento

(sólo por uso prolongado de una alta Cianosis
PO2 inhalatorio, especialmente en bebés) Somnolencia, confusión y coma
Hipertensión pulmonar
(en la hipoxemia crónica)

pH Hiperventi lación Hipoventilación

Aumento de la secreción de catecolam i na Parestesias
Hiperpotasemia Calambres musculares
Menor contractilidad del miocardio Acidosis Mareos
Depresión del SNC intensa Cefalea
únicamente Tetania
Somnolencia, confusión y coma

Figura 3.4 Efectos del aumento o la disminución de los valores de PC02, P02 y pH en la sangre. Las parestesias, los mareos,
los calambres musculares y la tetania se relacionan con una disminución del calcio ionizado.

[H+] (nmol/l) 120 100

PC02
(mmHg)

ARAc = acidosis respiratoria

aguda

CFiAc = acidosis respiratoria

crónica

MAc = acidosis metabólica

ARAIk = alcalosis respiratoria

aguda

CRAIk = alcalosis respiratoria

crónica

MAIk = alcalosis metabólica

= intervalo normal
0
[HCO3] (mmol/l)

Figura 3.5 Relación entre la PC02, el pH y la concentración de bicarbonato. Las zonas sombreadas son los intervalos
de valores observados en alteraciones simples de la homeostasis acldobásica. Los datos que aparecen fuera de estas zonas
Indican alteraciones mixtas.

46

respiratorio y no respiratorio. Sin embargo, las respuestas
secundarias, o compensatorias, a una alteración primaria
del pH son capaces de causar alteraciones en los índices
medidos que no se distinguen de los que se ven en los tras­
tornos mixtos primarios.
Acidosis no respiratoria (metabólica)
La anomalía más importante de la acidosis no respiratoria
es el aumento de la producción o bien la disminución
de la excreción de iones de hidrógeno que no provienen
del dióxido de carbono. En algunos casos se ven ambas. La
pérdida de bicarbonato del organismo también provoca,
indirectamente, una acidosis. En la figura 3.6 se explican
las causas de la acidosis no respiratoria. El bicarbonato
(ecuación 3.1) y otros tampones amortiguan el exceso de
iones de hidrógeno. El ácido carbónico que se forma así
se disocia (ecuación 3.1) y el dióxido de carbono se pierde
en el aire exhalado. Esta amortiguación limita un posible
descenso del pH, pero a expensas de una reducción de la
concentración del bicarbonato, que es característica cons­
tante de la acidosis no respiratoria.
Esto se compensa por medio de la hiperventilación,
que aumenta la eliminación del dióxido de carbono y re­
baja la PC02. Desciende el cociente PC02/[HC03~], lo que
Causas principales de la acidosis
no respiratoria
Aumento de la formación de H+
Cetoacidosis
(generalmente diabética, también alcohólica)
Acidosis láctica
Intoxicación, por ejemplo con etanol, metanol,
etilenglicol y salicilato
Acidosis orgánicas hereditarias
Ingesta de ácidos
Intoxicación con ácidos
Exceso de administración parenteral de aminoácidos,
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por ejemplo arginina, lisina e histidina0
Disminución de la excreción de H*
Acidosis tubular renal (tipos 1 y 4)a
Insuficiencia renal generalizada0
Inhibidores de la carbonato deshidratasa0
Pérdida de bicarbonato
Diarrea0
lleostomíaa
Fístulas o drenajes pancreáticos o intestinales0
Acidosis tubular renal (tipo 2)°
Figura 3.6 Causas principales de la acidosis no respiratoria
© (metabólica). aAcidosis con desequilibrio aniónico normal.
pH y gasometría Capítulo
tiende a reducir el [H*] (ecuación 3.5). La hiperventilación
es resultado directo del aumento del [LT] que estimula
el centro respiratorio. La compensación respiratoria no
es capaz de normalizar totalmente el [H*], ya que es la
alta concentración misma la que estimula la hiperventila­
ción compensatoria. Además, el aumento del trabajo de los
músculos de la respiración produce dióxido de carbono,
lo que limita el alcance del descenso que puede lograr la
pco2.
Si no se corrige la causa de la acidosis se puede alcan­
zar un nuevo estado estacionario con una disminución
del pH, un bicarbonato bajo y una baja PC02. En el es­
tado estacionario, la disminución de la PC02 atribuible
a la compensación respiratoria es de aproximadamente
0,17kPa (1,3 mmHg) por cada mmol/1 de disminución en
la concentración de bicarbonato. Si la función respiratoria
se encuentra afectada, el punto hasta el cual se produzca la
compensación será limitado. Incluso con una función res­
piratoria normal, es excepcional que una PC02 < 1,5 kPa
(11,3 mmHg) quede registrada, no importa lo grave que
sea la acidosis no respiratoria.
En una persona sana, la hiperventilación produciría una
alcalosis respiratoria. En general, el mecanismo de com­
pensación de cualquier alteración acidobásica comprende
la generación de una segunda alteración que es opuesta.
En caso de una acidosis metabólica, la compensación se
produce por la generación de una alcalosis respiratoria (si
bien lo único que hace esto es disminuir la gravedad de la
acidosis: el paciente no se vuelve alcalótico). En una acido-
sis respiratoria, la compensación proviene de la generación
de una alcalosis metabólica (v. más adelante).
Si en un paciente con acidosis no respiratoria el funciona­
miento renal es normal, el exceso de iones de hidrógeno se
excreta en la orina. Pero en muchos casos la función renal
está deteriorada, si bien puede que ésta no sea la causa
principal de la acidosis.
La corrección total de una acidosis no respiratoria exige
la anulación de la causa subyacente, por ejemplo rehidra-
tación e insulina en la cetoacidosis diabética (v. caso clíni­
co 11.2) y la eliminación del salicilato en una sobredosis
de este fármaco. Es importante mantener una perfusión
renal adecuada para maximizar la excreción de los iones
de hidrógeno por los riñones. El empleo de bicarbonato
exógeno para amortiguar los iones de hidrógeno se trata
más adelante y en la página 193.
Aumento de la producción
de iones de hidrógeno
Es la causa de la acidosis en la cetoacidosis (diabética,
alcohólica), la acidosis láctica y la acidosis que se observa
en las intoxicaciones, por ejemplo por salicilato y por
etilenglicol.
Disminución de la excreción
de iones de hidrógeno
La acidosis se produce en la insuficiencia renal glomerular
(v. caso clínico 4.2), cuando una reducción del filtrado
47
 Bioquímica clínica
glomerular provoca una disminución de la cantidad de
sodio que se filtra y que, por lo tanto, está disponible para
su intercambio con los iones de hidrógeno. También dis­
minuye la cantidad de fosfato filtrado y disponible para
la amortiguación. La acidosis tubular renal se trata en el
capítulo 4.
Pérdida de bicarbonato
La pérdida de bicarbonato y la retención de iones de hi­
drógeno causan acidosis en los pacientes con exceso de
secreciones alcalinas por el intestino delgado (p. ej., por
fístulas). En el estómago, el bicarbonato que se genera del
dióxido de carbono y el agua se disemina en la sangre,
y los iones de hidrógeno se segregan dentro del lumen
(fig. 3.8). En el páncreas y el intestino delgado, los mo­
vimientos del bicarbonato y de los iones de hidrógeno
se producen en direcciones opuestas (v. fig. 3.8); así, los
iones de hidrógeno segregados en el lumen del estómago
terminan neutralizados por el bicarbonato en el intestino
delgado.
En circunstancias normales, puesto que la mayor parte
del líquido y de los iones que se segregan dentro del intes­
tino se reabsorben, el intestino, efectivamente, es un sistema
cerrado con respecto al equilibrio acidobásico. Si pese a ello
se pierden secreciones alcalinas, el paciente corre el riesgo
de volverse acidótico. Esto se puede prevenir por medio del
aumento de la secreción de iones de hidrógeno por los riño­
nes (con generación y retención de bicarbonato), pero una
pérdida excesiva de líquido por el intestino puede vaciar
el LEC hasta tal punto que el índice de filtrado glomerular
Causas de la acidosis láctica
Hipoxia tisular
Disminución de la perfusión
PO2 arterial baja
Fármacos, etc.
Etanol, metanol
Fenformina
Fructosa, sorbitol
Congénitas
Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
Otras enfermedades hereditarias con defectos
de la gluconeogénesis o de la oxidación
de los piruvatos
Figura 3.7 Causas de la acidosis láctica. En ocasiones
la acidosis láctica se clasifica como del tipo A (hipoxia tisular)
y del tipo B (todas las demás causas), con una subdivisión
del tipo B en B1 (con ácido láctico generado como resultado
de factores endógenos, p. ej. la cetoacldosis), B2,
en que intervienen toxinas, y B3 como resultado de trastornos
metabóllcos hereditarios.
48
desciende y los riñones dejan de estar en condiciones de
compensar.
La infusión excesiva de solución salina isotónica puede
originar acidosis por obra de un cuarto mecanismo; en parte
se trata de un sencillo efecto de dilución, pero, lo que es
más importante, la expansión del volumen del LEC reduce
la reabsorción de bicarbonato por los riñones.
Caso clínico 3.1
Un hombre de 60 años ingresa en el hospital con un
intenso dolor abdominal que comenzó 2 horas y media
antes. No tomaba ningún medicamento. Al examinarle
se le encuentra en shock y con el abdomen distendido y
rígido; no se palpa ningún pulso femoral.
Analítica
Sangre arterial: Ion de hidrógeno 90 nmol/l (pH 7,05)
PC02 3,5 kPa (26,3 mmHg)
P02 12 kPa (90 mmHg)
bicarbonato 7 mmol/l
(derivado)
Comentario
Este paciente presenta una acidosis (pH bajo) cuyo
origen no debe ser respiratorio, ya que la PC02 no ha
aumentado: más bien ha disminuido, lo que refleja una
hlperventilación compensatoria. La hiperventilaclón puede
ser evidente médicamente (respiración de Kussmaul;
v. caso clínico 11.2). En este caso se habría esperado
una PC02 incluso más baja como consecuencia de la
compensación respiratoria, pero la rigidez de los músculos
abdominales (el abdomen está duro) ha restringido los
movimientos de la respiración. La baja concentración
del bicarbonato es reflejo de la anomalía primaria: el
bicarbonato se consume a medida que se amortiguan
los iones de hidrógeno. Si la acidosis no tiene ningún
componente respiratorio, la concentración plasmática
de bicarbonato es una excelente indicadora de su gravedad.
El diagnóstico médico (confirmado durante la
laparotomía) es desgarro de un aneurisma de la aorta
abdominal. El paciente está en shock intenso debido a
la extravasación de sangre por el aneurisma. El deterioro
de la perfusión tisular ha causado una oxigenación
insuficiente pese a la P02 arterial normal, con el
consiguiente aumento del metabolismo anaeróbico
de la glucosa en ácido láctico.
El ácido láctico es un metabolito normal del músculo
que vuelve a convertirse en glucosa en el hígado (ciclo
de Cori). Sin embargo, al aumentar mucho su producción
y por el posible deterioro del metabolismo hepático
debido a una mala perfusión, el ácido láctico se acumula.
SI la fundón renal está afectada, por ejemplo por la
hipoperfusión, es posible que también esté deteriorada
la capacidad de los riñones de excretar el exceso de iones
de hidrógeno.
En la figura 3.7 se muestran otras causas de acidosis
láctica.
 pH y gasometría Capítulo

Sangre Célula parietal Lumen Sangre Célula pancreática Conducto

gástrica del estómago exocrina pancreático

co2 h2o co2 h 2o

I_______ I I_______ I

Carbonato Carbonato_
deshidra tasa deshidra lasa

H2C03 H2C03

1 1
n
HCO3 H+ ■*-H+ H +*
n
■ H+ HCO3 -► HCO3

cr cr ♦ cr Na -► Na -► Na+

Figura 3.8 Generación de secreciones gástricas acidas y pancreáticas alcalinas. Los iones de bicarbonato y de hidrógeno se
generan a partir del dióxido de carbono y el agua, y se catalizan por medio de la carbonato deshldratasa. En el estómago
se segregan los Iones de hidrógeno y se retienen los de bicarbonato. En el páncreas se produce el proceso Inverso.

El desequilibrio aniónico es normal. Por tanto, se ha propuesto que en el diagnóstico

de la acidosis es importante calcular el desequilibrio anió­
Cuando en una acidosis no respiratoria disminuye la
nico. Sin embargo, en la mayoría de los casos de acidosis,
concentración de bicarbonato, otros aniones tienen que
médicamente la causa es evidente y se confirma por los
mantener el equilibrio electroquímico. En muchos casos,
resultados de pruebas sencillas. El desequilibrio aniónico
los aniones se producen simultáneamente y en igualdad
puede ser útil para analizar complejos trastornos acidobá­
con los iones de hidrógeno; por ejemplo, el acetoacetato
sicos como el que se muestra en el caso clínico 3.7, pero
y el beta-hidroxibutirato en la cetoacidosis diabética y el
algunos laboratorios no miden habitualmente el cloruro
lactato en la acidosis láctica. Cuando no ocurre eso (p. ej.,
como parte del «perfil electrolítico» y entonces el desequili­
en la acidosis tubular renal y en la secundaria a la pérdida
brio aniónico no se puede calcular.
de bicarbonato por el intestino), los iones de cloruro cubren
Las alteraciones bioquímicas características que se obser­
esta deficiencia.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

van en la sangre en una acidosis no respiratoria se resumen

La diferencia entre las sumas de las concentraciones de
como sigue:
los cationes principales (sodio y potasio) y de los aniones
principales (cloruro y bicarbonato) se conoce como «des­
equilibrio aniónico»: Acidosis no respiratoria
[H1 t
Desequilibrio aniónico = ([Na+]+[K+])-([cr]+[HCO¡]) (3.6) pH 4-
pco2 i
En condiciones de buena salud, el desequilibrio aniónico [HCOJ]_____________ W__________
tiene un valor de 14-18 mmol/l y representa principalmente
la carga negativa neta, no medida, sobre las proteínas del La disminución de la PC02 es un cambio compensador y es
plasma. de aproximadamente 0,17 kPa (1,3 mmHg) por cada mmol/l
En una acidosis en la que aumentan otros aniones que no de disminución de la concentración de bicarbonato.
son de cloruro, el desequilibrio aniónico se amplía. Por el También habrá presentes alteraciones que se deben al
contrario, en una acidosis por pérdida de bicarbonato, por trastorno subyacente. En pacientes acidóticos es habitual la
ejemplo, la acidosis de los túbulos renales, la concentración hiperpotasemia, salvo en trastornos con disminución del bi­
© plasmática de cloruro aumenta y el desequilibrio aniónico carbonato, por los motivos que se explican en el capítulo 2.

49
 Bioquímica clínica
Tratamiento
El tratamiento de la acidosis no respiratoria debe centrarse
en resolver la causa subyacente. Cuando no es posible
hacerlo inmediatamente, a veces se administra bicarbonato
para amortiguar los iones de hidrógeno, si bien con la
excepción de determinadas indicaciones específicas (aci­
dosis tubular renal y la acidosis propia de la insuficiencia
renal aguda, en especial si existe hiperpotasemia), no existe
un consenso general sobre cuándo aplicarlo y tampoco
muchas pruebas de sus beneficios. No obstante, muchos
médicos considerarían juicioso administrar bicarbonato
cuando el [H*] arterial es > 100nmol/l (pH <7,0) y no
existen perspectivas inmediatas de que disminuya por
otros medios, particularmente en un paciente cuyo estado
clínico general es deficiente. Si se utiliza bicarbonato, se
debería administrar en pequeñas cantidades utilizando una
solución isotónica (1,26%, 150 mmol/1) y determinando
periódicamente su efecto sobre el pH arterial. Si en un
intento de corregir la acidosis se administran rápidamente
grandes cantidades de bicarbonato, es posible que se cause
un perjuicio. La sobreadministración causa alcalosis: la re­
acción del bicarbonato con los iones de hidrógeno produce
dióxido de carbono, que se añade a la carga que deben
expulsar los pulmones, y es posible que su rápida difusión
a las células haga aumentar la acidosis intracelular. Si se
usa bicarbonato hipertónico (8,4%, 1,0 mmol/1) se arriesga
a causar una expansión del volumen del LEC, ya que se
administra como sal sódica.
Acidosis respiratoria
La figura 3.9 muestra algunos de los muchos trastornos
que se relacionan con la acidosis respiratoria. Todos ellos
se caracterizan por un aumento de la PCO,. Por cada ion
del hidrógeno que se produce, también se genera un
ion de bicarbonato. Con una elevación aguda de la PC02,
a cada aumento de 1 kPa (7,5 mmHg) corresponde un
aumento concomitante de la concentración de bicarbo­
nato de menos de 1 mmol/1, pero en el [H*] ese aumento
es de sólo 5,5nmol/l: esta aparente discrepancia sucede
porque los amortiguadores intracelulares, especialmente
la hemoglobina (v. fig. 3.3) amortiguan la mayor parte
de los iones de hidrógeno. En la retención crónica del
dióxido de carbono, cuando la compensación renal es la
máxima, el [H*] aumenta en únicamente 2,5nmol/l por
cada aumento de 1 kPa (7,5 mmHg) en la PC02, mien­
tras que la concentración de bicarbonato aumenta en
2-3 mmol/1.
Una acidosis respiratoria sólo se puede corregir con
medios que devuelvan la PC02 a su valor normal; pero si
persiste una PC02 alta se produce una compensación por
vía de una mayor excreción de los iones de hidrógeno renal.
En la acidosis respiratoria aguda, a menos que sea muy
grave, la concentración de bicarbonato está aumentada,
pero generalmente dentro de los valores de referencia. Si la
concentración de bicarbonato está claramente elevada en
una acidosis respiratoria, puede que se esté produciendo
un ciclo más crónico con compensación renal (caso clíni­
co 3.3) o bien una alcalosis no respiratoria concomitante.
50
Principales causas de la acidosis respiratoria
Obstrucción de las vías respiratorias
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
por ejemplo bronquitis, enfisema
Broncoespasmo, por ejemplo en el asma
Aspiración
Depresión del centro de la respiración
Anestésicos
Sedantes
Traumatismo craneoencefálico
Tumores
Enfermedades neuromusculares
Poliomielitis
Síndrome de Guillain-Barré
Enfermedad de las motoneuronas
Tétanos, botulismo
Neurotoxinas, curare
Enfermedad pulmonar
Fibrosis pulmonar
Neumonía grave
Síndrome de dificultad respiratoria
Enfermedades torácicas extrapulmonares
Tórax inestable
Hiperescoliosis pronunciada
Figura 3.9 Principales causas de la acidosis respiratoria.
Si la concentración de bicarbonato está por debajo, ello
indicaría la coexistencia de una acidosis no respiratoria.
Tratamiento
Al tratar la acidosis respiratoria, el objetivo es mejorar la
ventilación alveolar y rebajar la PC02. Sin embargo, en
la hipoventilación alveolar aguda suele ser la hipoxemia
antes que la hipercapnia la que más amenaza la vida
salvo que se mantenga la P02 por medio del suministro
de más oxígeno. Si la ventilación cesara bruscamente,
sobrevendría la muerte por hipoxemia en aproximada­
mente 4 minutos; en comparación, la PC02 se eleva a
una velocidad que le haría alcanzar una altura letal en
más de 10 minutos.
En la acidosis respiratoria crónica, rara vez es posible
corregir la causa subyacente: el tratamiento se centra en la
maximización de la ventilación alveolar por medio de, por
ejemplo, fisioterapia, broncodilatadores y antibióticos. Si
se necesitara respiración asistida, es vital vigilar los gases
arteriales y el pH del paciente para evitar corregir demasiado
la acidosis respiratoria. En la página 60 se trata con más
detalle la respiración artificial.
 pH y gasometría Capítulo

Caso clínico 3.2

Un joven sufrió lesiones en el tórax durante un accidente Comentario

de tráfico. La ventilación eficaz quedó afectada por un gran
Hay una acidosis intensa, y la elevación de la PC02 indica
segmento costal inestable*. que su origen es respiratorio. La magnitud del aumento
Analítica del [H+] apunta a que no se ha producido una
compensación renal. Pueden pasar varios días hasta
Sangre arterial: P02 8 kPa (60 mmHg) que esa compensación se vuelva plenamente eficaz,
PC02 8 kPa (60 mmHg) como contraste a la rápida compensación respiratoria
ion de hidrógeno 58 nmol/l (pH 7,24) de los trastornos no respiratorios.
bicarbonato 25 mmol/l
(derivado)

* Cuando las costillas se fracturan por dos sitios, la pared torácica que aguantan es incapaz de expandirse durante la inhalación. En realidad,
la presión intratorácica negativa hace que se mueva hacia adentro, lo que afecta a la función respiratoria.

Caso clínico 3.3

Un hombre de 70 años, del que se sabe que tiene Incremento compensatorio de la excreción de iones de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ingresa en el hidrógeno. En realidad, las causas más comunes de una
hospital con una exacerbación aguda de su enfermedad. concentración elevada de bicarbonato en el plasma en las
En el momento de su Ingreso se lleva a cabo una personas mayores son la retención de dióxido de carbono y
gasometría (resultados A). Pese a la vigorosa fisioterapia y el la pérdida de potasio inducida por diuréticos (v. pág. 34).
tratamiento médico, su estado se deteriora (resultados B), y A continuación, la acidosis se vuelve más intensa (B), de
se decide comenzar con respiración asistida. Se repiten los acuerdo con la elevación de la PC02. Esto es consecuencia
análisis 6 horas más tarde (resultados C). A las 12 horas se de una mayor retención de dióxido de carbono sin el
produce un reajuste completo de su situación (resultados D). aumento correspondiente de excreción de iones de
hidrógeno.
Analítica La respiración asistida rebaja rápidamente la PC02 (C);
Sangre arterial: A B C D ahora el [H+] está normal, si bien la PC02 sigue siendo
PC02 (kPa) 9,5 11,0 7,7 5,7 elevada. Esto refleja la estabilidad del paciente, en el que
(mm Hg) 71,3 82,5 58,5 42,8 hay una compensación renal de la acidosis prácticamente
ion del hidrógeno 50 58 40 29 total.
(nmol/l) La continuación de la respiración asistida reduce la
pH 7,30 7,24 7,40 7,54 PC02 (D) hasta situarla dentro de los valores normales en
35 35 34 35 una persona sana, pero por debajo de la normal de este
bicarbonato (mmol/l)
paciente. Se ha vuelto alcalótlco y, como consecuencia,
(derivado)
sufre un reajuste del equilibrio acidobásico. La alcalosis se
Comentario debe al continuo alto índice de excreción renal de iones de
Los resultados obtenidos en el momento del ingreso hidrógeno como reacción a la PC02 crónicamente elevada.
(A) indican una acidosis que en este caso es de origen La adaptación de la excreción renal de iones de hidrógeno
respiratorio, puesto que la PC02 está elevada. Sin embargo, como respuesta a una alteración de la PC02 exige varios
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el pH está sólo ligeramente disminuido, lo que apunta a
que se está produciendo una compensación renal, como
es de esperar en un caso de retención crónica de dióxido
de carbono. El bicarbonato alto, que permite suponer
que hay una alcalosis no respiratoria, es consecuencia del
días. Por eso, la rápida reducción de la PC02 pone de relieve
la respuesta secundaria compensatoria, que entonces
parece ser la única anomalía acidobásica. El mecanismo
compensador de la acidosis respiratoria comprende la
generación de una alcalosis metabólica.

Se puede utilizar con seguridad a altas concentraciones en Conviene tener en cuenta que únicamente a partir de los
los pacientes que tienen insuficiencia respiratoria aguda. Sin datos no sería posible afirmar si los resultados C del caso
embargo, en muchos pacientes con retención crónica de dióxi­ clínico 3.3 representan un estado de retención compensada
do de carbono, el centro de la respiración se vuelve insensible a crónica del dióxido de carbono o bien aguda que aparece
él y lo que proporciona el principal estímulo a la respiración es en un paciente con una alcalosis metabólica preexistente. El
la hipoxemia. En estos pacientes es habitual vigilar la adminis­ tratamiento de estos dos estados no sería el mismo.
tración del oxígeno (p. ej., el 24% o el 28% del gas inhalado) Las alteraciones bioquímicas características de la sangre
con el fin de prevenir la anulación de ese estímulo, si bien en arterial en la acidosis respiratoria aguda y en la crónica se
© la actualidad esto no se considera tan importante como antes. pueden resumir como sigue:

51
 Bioquímica clínica
Acidosis respiratoria
Aguda Crónica
[H+] T Levemente T o normal-alto
pH i Levemente i o normal-bajo
PC02 t t
[HCOj] Levemente t T
Alcalosis (metabólica)
no respiratoria
La alcalosis no respiratoria se caracteriza por un aumento
inicial de la concentración de bicarbonato del LEC, con
el consiguiente aumento del pH (v. ecuación 3.5). En las
personas normales los aumentos de la concentración de bi­
carbonato en el plasma conducen a una reabsorción incom­
pleta del bicarbonato por los túbulos renales y su excreción
en la orina. Para que se produzca una alcalosis prolongada
se deben ingerir enormes cantidades de bicarbonato.
Dado que el organismo es un gran productor de ácido,
se debería suponer que la alcalosis no respiratoria se corrige
reduciendo la producción normal de ácido. En realidad, y
contrariamente a la acidosis no respiratoria y a los trastornos
respiratorios del equilibrio acidobásico, una alcalosis no respi­
ratoria es capaz de persistir incluso después de haberse resuelto
su causa principal. Así pues, es necesario tener en cuenta los
dos mecanismos que la causan y los que podrían perpetuarla.
La figura 3.10 muestra las causas de la alcalosis no res­
piratoria. Estas causas se dividen en las relacionadas con
la pérdida de cloruro o de volumen del LEC que responde
a la solución salina y aquellas en las que la pérdida es de
potasio; hay casos en los que las dos están presentes. Una
sobrecarga alcalina no causa más que una alcalosis transitoria,
a menos que estén en juego otros factores que la prolonguen.
El mantenimiento de una alcalosis no respiratoria exige una
reabsorción renal de bicarbonato y una excreción de iones
de hidrógeno inusualmente altas (por lo que se refiere a la
homeostasis de los iones de hidrógeno). Los factores respon­
sables de esto podrían ser un descenso en el volumen del LEC,
un exceso de mineralocorticoides y la pérdida de potasio.
La pérdida de ácidos gástricos es causa importante:
como ya hemos dicho, la formación de ácido gástrico (que
en realidad es ácido clorhídrico) provoca la formación
de iones de bicarbonato, que quedan retenidos. También
puede haber pérdida de cloruro en la parte baja del intes­
tino. En ambos casos también se pierde sodio y agua, con
lo que el volumen del LEC tiende a reducirse, estimulando
la retención de sodio en los riñones por vía de la renina y la
aldosterona, y la excreción simultánea de potasio y de iones
de hidrógeno (estos últimos siempre acompañados por
retención de bicarbonato). Nótese que, paradójicamente,
como resultado de la mayor excreción de iones de hidró­
geno por los riñones, la orina de los pacientes con alcalosis
no respiratoria puede ser ácida, es decir, exactamente lo
contrario a lo que se necesita para corregir la alteración.
Parecería que los mecanismos que protegen el volumen
del LEC tomasen precedencia sobre los que regulan el es­
tado acidobásico. En los pacientes sometidos a aspiración
nasogástrica puede producirse una alcalosis no respiratoria
debida a la pérdida de ácido gástrico, pero esto no suele ser
52
Causas principales de la alcalosis
no respiratoria
Relacionadas principalmente
con la hipovolemia o la hipocloremia
Gastrointestinales
Aspiración gástrica
Vómitos con estenosis del píloro
Diarrea congénita con pérdida de cloruro
Renales
Tratamiento diurético (no ahorradores de K+)
Relacionadas principalmente
con la pérdida de potasio
Poco consumo
Aumento de la excreción
Exceso de mineralocorticoides
Síndrome de Conn (aldosteronismo primario)
Síndrome de Cushing
Síndrome de Bartter y trastornos relacionados
(v. figs. 2.1 9 y 14.15)
Aldosteronismo secundario
Fármacos que aumentan la actividad
de los mineralocorticoides, carbenoxolona
Administración de álcalis
Tratamiento incorrecto de los estados acidóticos
Ingesta crónica de álcalis
Figura 3.10 Causas principales de la alcalosis no respiratoria.
Los diuréticos ahorradores de potasio suelen ser débiles:
aumentan el cloro en orina de forma más suave
que los diuréticos del asa y los de tlazida y no causan pérdida
del potasio. En algunos casos (p. ej., el aldosteronismo
secundario), se produce tanto una disminución eficaz
del volumen circulatorio como una pérdida de potasio.
característica de los vómitos cuando hay un píloro permea­
ble, ya que la pérdida adicional de secreciones alcalinas a
partir del intestino delgado superior contrarresta el efecto
de la retención de iones de bicarbonato generados por las
células de la pared gástrica. Los vómitos acompañados de
estenosis del píloro son causa poco usual de alcalosis no
respiratoria, pero la alteración puede ser grave; las demás
causas casi nunca originan una alteración tan intensa.
Los diuréticos que no respetan el potasio también causan
pérdidas de cloruro, sodio y agua y aumentan la aportación
de sodio a las partes más distales de la nefrona, aumentando
así la cantidad disponible para su reabsorción a cambio del
potasio y los iones de hidrógeno. Durante el tratamiento
del edema usando diuréticos a veces aparece una alcalosis
leve («alcalosis por contracción»): la pérdida de líquido
rico en cloruro causa una reducción del volumen del LEC
en el cual está diluido el bicarbonato, lo que hace aumentar
la concentración de éste, al tiempo que se estimula la re­
absorción de bicarbonato por los riñones.

En la pérdida de potasio que no responde a la solu­
ción salina, la pérdida de potasio intracelular causa un
desplazamiento de los iones de hidrógeno intracelulares,
lo que tiende a causar una alcalosis extracelular. Además,
debido a la pérdida de potasio, hay menos potasio dis­
ponible para su intercambio por iones de hidrógeno cuan­
do en la nefrona distal se produce una reabsorción de
sodio. Este efecto se exacerbará si hay mayor secreción
de aldosterona (que puede ser la causa de la pérdida del
potasio o bien resultado de una disminución del volumen
eficaz de sangre arterial). Un tercer factor de relación de
la pérdida de potasio y la alcalosis es que la primera es­
timula la formación de amoníaco, lo cual hace aumentar la
capacidad de excretar ácido de los riñones. En la alcalosis
metabólica causada por pérdida de potasio, la concen­
tración de cloruro en la orina suele ser >20 mmol/1; en
la alcalosis sensible a la solución salina generalmente
es <20 mmol/1.
La corrección de una alcalosis no respiratoria exige
la anulación tanto de la causa principal como del me­
canismo responsable de su perpetuación. El cambio
compensatorio de esperar sería un aumento de la PC02,
que aumentaría el cociente PC02/[HC03“] y por lo tanto
una disminución del pH (v. ecuación 3.5). Un pH al­
calino arterial inhibe el centro respiratorio provocando
Caso clínico 3.4
Un hombre de 45 años ingresa en el hospital debido a
vómitos persistentes. Tiene un largo historial de dispepsia
por el que nunca ha consultado, sino que ha preferido tratar
él mismo con fármacos no recetados. El examen revela una
evidente deshidratación y respiración superficial.
Analítica
Sangre arterial: iones de hidrógeno 28 nmol/I (pH 7,56)
PC02 7,2 kPa (54 mmHg)
bicarbonato 45 mmol/1
(derivado)
Suero: sodio 146 mmol/1
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
potasio 2,8 mmol/1
urea 34,2 mmol/1
La gastroscopia que se realizó una vez corregido su
desequilibrio metabólico mostró una estenosis del píloro,
que se consideró causada por una cicatriz secundaria a su
úlcera péptica.
Comentario
Este paciente presenta alcalosis, seguramente de origen
no respiratorio, ya que tiene la PC02 elevada. El aumento
de la PC02 es consecuencia de la hipoventilación
compensatoria que ha causado retención de dióxido de
carbono. En la alcalosis no respiratoria crónica, como es el
caso, cada aumento de 1 mmol/l en la concentración de
bicarbonato suele originar un incremento de la PC02
de aproximadamente 0,1 kPa (0,75 mmHg).
pH y gasometría Capítulo
hiperventilación, y con ello un aumento de la PC02. Sin
embargo, como el aumento de la PC02 es por sí mismo un
poderoso estímulo de la respiración, esta compensación,
especialmente en la alcalosis no respiratoria aguda, puede
resolverse espontáneamente. En los trastornos crónicos
se produce una compensación importante, posiblemente
porque el centro respiratorio se vuelve menos sensible al
dióxido de carbono. No obstante, si la hipoventilación
causa una hipoxemia importante, ésta será un estímulo
poderoso de la respiración y evitará una compensación
adicional.
Tratamiento
El tratamiento de una alcalosis no respiratoria depende
de la gravedad del trastorno y de su causa. Cuando hay
hipovolemia e hipocloremia, se corrigen simultáneamente
por medio de una infusión de solución isotónica de clo­
ruro sódico («suero fisiológico»), que también mejora la
perfusión renal y permite la excreción de la sobrecarga de
bicarbonato. En estos casos, lo habitual es administrar su­
plementos potásicos, aunque muchas veces no es necesario.
Muy rara vez hay que intentar una corrección rápida de la
alcalosis no respiratoria, por ejemplo mediante la adminis­
tración de cloruro amónico.
La alcalosis es consecuencia de una pérdida de iones
de hidrógeno no amortiguados en el jugo gástrico, con
retención simultánea de bicarbonato. El aumento de la
urea es coherente con los signos clínicos de deshidratación
por pérdida de líquidos. (Hay que notar que cuando la
deshidratación es consecuencia de trastornos que no
sean la pérdida de líquido gástrico, es más probable que
el aumento de la concentración de urea en el plasma
vaya acompañada de una baja concentración plasmática
de bicarbonato y alta de potasio, como consecuencia del
deterioro de la perfusión renal.) La pérdida de líquidos
estimula la reabsorción de sodio por los riñones, pero el
sodio sólo se puede reabsorber con el cloruro o a cambio
de los iones de hidrógeno y de potasio. El jugo gástrico
tiene una alta concentración de cloruro, y los pacientes que
pierden secreciones gástricas se vuelven hlpoclorémicos.
Esto significa que, junto con el cloruro, es posible que
se reabsorba menos sodio que lo habitual. Sin embargo,
parece que la protección del volumen del LEC toma
precedencia sobre la homeostasis acidobásica, y a cambio
de los iones de hidrógeno se produce una reabsorción
adicional de sodio (lo cual perpetúa la alcalosis) y de iones
de potasio (que lleva a la pérdida de potasio). Esto explica
el descubrimiento aparentemente paradójico de orina ácida
en pacientes con alcalosis no respiratoria grave. También se
pierde potasio en el jugo gástrico, razón por la cual muchas
veces los pacientes tienen hipopotasemia, pese a lo cual
siguen perdiéndolo en la orina.
53
 Bioquímica clínica

El tratamiento de la alcalosis no respiratoria relacionada tamente, igual que en la acidosis respiratoria. Si se mantiene
con la pérdida de potasio debe ir dirigido a la causa subya­ una PC02 estable, entre las 36 y las 72 horas aparece la
cente, si bien es necesario restituir el potasio para corregir compensación máxima con un nuevo estado estacionario.
la hipopotasemia, y quizá con esto baste para corregir la
alcalosis, especialmente si, como suele suceder, es de carác­
ter leve. En el capítulo 8 se habla sobre el tratamiento del
Tratamiento
estado de exceso de mineralocorticoides. Como sucede con otras alteraciones de la homeostasis aci-
Las características bioquímicas de la alcalosis no res­ dobásica, el tratamiento de los pacientes con alcalosis res­
piratoria se resumen como sigue: piratoria debe centrarse en la causa subyacente, si bien con
frecuencia esto no es posible. Afortunadamente, una alcalosis
Alcalosis no respiratoria respiratoria compensada crónica no es peligrosa por sí mis­
ma. Si se aumenta la PC02 inhalada pidiendo al paciente
[H*| i
pH t
que respire repetidamente dentro de una bolsa de papel es
posible detener las características clínicas de la hipocapnia
PC02 t
aguda en la hiperventilación aguda, pero se trata sólo de una
|[ico,|________________________ Tí
medida temporal y existe el riesgo de causar una hipoxia.
Las características bioquímicas de la alcalosis respiratoria
se resumen como sigue:
Alcalosis respiratoria
La figura 3.11 muestra las causas principales de la alcalosis Alcalosis respiratoria
respiratoria. El rasgo y la causa comunes de la alcalosis es Aguda Crónica
el descenso de la PC02, que reduce el cociente entre PC02
[H*j i Levemente 1 o normal-bajo
y la concentración de bicarbonato (v. ecuación 3.5). En la
pH T Levemente T o normal-alto
alcalosis respiratoria aguda, el [H*] se reduce en aproxi­
PC02 i i
madamente 5,5nmol/l por cada 1,0kPa (7,5mmHg) de
[HCOj] Levemente 1 4-
descenso de la PC02.
Este descenso de la PC02 causa una pequeña disminu­
ción de la concentración de bicarbonato. La compensación
se produce por medio de una disminución de la excreción
de iones de hidrógeno por los riñones, que reduce más INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS
aún la concentración de bicarbonato en el plasma. En la
alcalosis respiratoria, la compensación renal tiene lugar len­
ACIDOBÁSICOS

Para interpretar correctamente los datos analíticos es im­

prescindible conocer perfectamente la fisiopatología de la
Causas principales de la alcalosis homeostasis acidobásica, pero siempre hay que tener en
respiratoria cuenta estos datos dentro de su contexto clínico.
En todas las evaluaciones, el punto de partida debería
Mayor esfuerzo respiratorio secundario ser la concentración de iones de hidrógeno o el pH. Esto
nos dirá si la alteración que predomina es una acidosis o
a hipoxia
una alcalosis. Pero un valor normal no excluye la presencia
Gran altitud
de un trastorno acidobásico. Incluso puede que haya una
Anemia grave
alteración plenamente compensada o dos alteraciones
Enfermedad pulmonar, p. e¡., embolia, edema primarias cuyos efectos sobre la concentración de iones de
hidrógeno se anulan mutuamente.
Otras causas de mayor esfuerzo Si la PC02 no es normal, tiene que haber un componen­
respiratorio te respiratorio. Si en una acidosis la PC02 está elevada, esa
Trastornos cerebrales, p. ej., traumatismo, acidosis es respiratoria y la comparación de la concentración
infección y tumores de iones de hidrógeno con la prevista en el caso de una
Estimulantes de la respiración, modificación aguda de la PC02 (teniendo en cuenta que un
por ejemplo salicilatos aumento o una disminución de la PCO, de 1 kPa habitual­
Insuficiencia hepática mente causa un aumento o una disminución de 5,5 nmol/1
Septicemia por gramnegativos en el [H*]) indicará si hay un componente metabólico adi­
Síndrome de hiperventilación primaria cional, aunque es importante pensar en la posibilidad de
Hiperventilación voluntaria que se trate de una modificación compensatoria. Si la PC02
está baja en una acidosis, la acidosis será no respiratoria y
Exceso de respiración asistida habrá un componente respiratorio adicional que en muchos
casos reflejará la compensación. A los estados alcalóticos se
les aplica una base teórica similar. En la figura 3.12 se ofrece
Figura 3.11 Causas principales de la alcalosis respiratoria. un algoritmo para el análisis de los datos acidobásicos.

54
 pH y gasometría Capítulo

Vigilar pH

Bajo Normal Alto

Predomina la alcalosis Predomina la acidosis

Vigilar Vigilar Vigilar PC02

PC02 PC02

Baja Normal
Z-
Alta
JÉ Baja Normal Alta

Alcalosis Alcalosis no Alcalosis Acidosis Acidosis Acidosis

respiratoria respiratoria no respiratoria no respiratoria no respiratoria respiratoria
sola* y acidosis y alcalosis sola
respiratoria^ respiratoria?

-------- —v
¿pH adecuado ¿pH adecuado
Baja Normal Alta
a la PCO2? a la PCO2?
1-------
Alcalosis No hay alteración Acidosis
respiratoria acidobásica respiratoria
y acidosis y alcalosis
no respiratoria^ no respiratoria?
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Alcalosis respiratoria Alcalosis respiratoria Acidosis respiratoria Acidosis respiratoria

y acidosis y alcalosis y acidosis y alcalosis
no respiratoria5 no respiratoria no respiratoria no respiratoria?

Figura 3.12 Algoritmo para el análisis de los datos acldobáslcos. Donde se muestran dos alteraciones, la que predomina está
en negrita. 5Alteración que se esperaría que apareciera como consecuencia de una compensación fisiológica, pero que pudiera
ser un proceso patológico coexistente. *Puesto que la compensación por los trastornos respiratorios se forma tan rápido,
los trastornos no respiratorios «puros» (es decir, no compensados) no aparecerán a menos que se evite la respuesta respiratoria
(p. ej., en un paciente con respiración asistida). De forma aguda, la compensación de la alcalosis no respiratoria es menos eficaz
que la de la acidosis.

55
 Bioquímica clínica

:a Caso clínico 3.5

Una estudiante de medicina se ofrece como voluntaria para Comentario

que le extraigan una muestra de sangre arterial para realizar
La alumna tiene alcalosis, con la PC02 baja, y por lo
un experimento en su clase de fisiología. El profesor se toma
tanto la alteración es de origen respiratorio. El alcance
cierto tiempo para explicar el procedimiento a los alumnos, del aumento del pH indica que no hay compensación, y
durante el cual va aumentando la ansiedad de la voluntaria. tampoco una alteración acidobásica adicional. La PC02 baja
Cuando le extraían la sangre, la joven informó que sentía un es consecuencia de una hiperventilación inducida por la
cosquilleo en los dedos de las manos y los pies. ansiedad, y no es de esperar que se hubiera producido una
Analítica compensación en un período tan breve. Los síntomas son
consecuencia de una disminución de la concentración de
Sangre arterial: iones de hidrógeno 30 nmol/l (pH 7,52)
calcio ionizado en el plasma, efecto de la alcalosis.
PC02 3,5 kPa (26,3 mmHg)
bicarbonato 21 mmol/l
(derivado)

Caso clínico 3.6

Una mujer joven ingresa en el hospital inconsciente después Comentario

de una lesión en la cabeza. La radiografía muestra Estamos ante una alcalosis respiratoria compensada.
fractura de cráneo y la tomografía computarizada (TC) La PC02 es baja como resultado de la hiperventilación.
revela extensas contusiones cerebrales. La frecuencia El pH está en el límite más alto de la normalidad. En
respiratoria ha aumentado hasta las 38 respiraciones pacientes con lesiones craneoencefállcas son comunes las
por minuto. Tres días después de su ingreso, el estado anomalías respiratorias (hipoventilación e hiperventilación).
de la paciente no ha cambiado. La hiperventilación se produce cuando las lesiones afectan
Analítica al tronco encefálico, y también es consecuencia de la
elevación de la presión Intracraneal. Aunque una PC02 baja
Sangre arterial: iones de hidrógeno 36 nmol/l (pH 7,44) es característica también de la compensación respiratoria en
PC02 3,6 kPa (29,3 mmHg) la acidosis no respiratoria, el historial de la paciente y
bicarbonato 19 mmol/l su pH normal descartan este diagnóstico. En una acidosis no
(derivado) respiratoria también sería de esperar una concentración de
bicarbonato mucho más baja.

m Caso clínico 3.7

Una mujer joven es hospitalizada 8 horas después de haber
tomado una sobredosis de aspirina.
Analítica
Sangre arterial: iones de hidrógeno 30 nmol/l (pH 7,53)
PC02 2,0 kPa (15 mmHg)
bicarbonato 12 mmol/l
(derivado)
Comentario
La paciente presenta alcalosis y su PC02 baja denota
que la causa es respiratoria. Sin embargo, el pH no está tan
alto como sería de esperar después de un descenso agudo
de la PC02. Los datos serían coherentes con una alcalosis
respiratoria compensada, pero una PC02 tan baja sería
excepcional y esta interpretación no se corresponde con
el historial. La alternativa es que podría haber una alcalosis
respiratoria aguda concomitantemente con una acidosis
no respiratoria. Esta combinación es típica de la Intoxicación
por salicilato, en que la estimulación respiratoria inicial
causa una alcalosis respiratoria, pero más tarde tienden
a predominar los efectos metabólicos del salicilato,
que causan una acidosis.
Este caso clínico ilustra la importancia de tener
en cuenta el hecho de que la paciente estaba ingresada
cuando se analizan datos acidobásicos. Aquí habría sido
útil calcular el desequilibrio amónico. Se hubiera visto
aumentado por la presencia de aniones orgánicos,
que indican una acidosis no respiratoria coexistente,
pero en la alcalosis respiratoria compensada esto es
normal. Nótese que, aunque el bicarbonato bajo señala
la presencia de una acidosis no respiratoria, para llegar
a esta conclusión no es necesario conocer
la concentración del bicarbonato.

56
 pH y gasometría Capítulo

Caso clínico 3.8

Un anciano ingresa en el hospital en estado de confusión. de lo que estaría en una acidosis respiratoria aguda con
Presenta disnea y tiene tos productiva. No es capaz de una PC02 a ese nivel. Por lo tanto, tiene que haber, además,
explicarse con coherencia, pero uno de los residentes un componente no respiratorio en su acidosis.
de guardia le conoce y sabe que es diabético tratado De acuerdo con estos datos, solamente, no es posible
con insulina y que tiene una bronquitis crónica desde determinar si el trastorno respiratorio es agudo o crónico.
hace mucho tiempo. Estos resultados bien podrían representar los de la
aparición simultánea de una acidosis respiratoria y otra
Analítica no respiratoria. Por otra parte, también son coherentes con
Sangre arterial: Iones de hidrógeno 66 nmol/I (pH 7,18) la presencia de acidosis no respiratoria en un paciente
PC02 7,4 kPa (55,5 mmHg) con retención crónica de dióxido de carbono. Puesto
bicarbonato 20 mmol/l que se sabe que el hombre sufre bronquitis crónica, la
(derivado) segunda Interpretación es la más probable.

Comentario
El paciente presenta acidosis y la PC02 elevada Indica un
componente respiratorio. Sin embargo, el pH está más bajo

Acidosis Alcalosis

No respiratoria Respiratoria No respiratoria Respiratoria

Aguda Crónica Aguda Crónica

[H1 t Levemente T o 1 Levemente i o

fW. )&
normal-alta normal-baja

PH 4 i Levemente i o t T Levemente T o
normal-bajo normal-alto

Pco2 1 T t t i 4

[HCOa] 41 Levemente t ÍT Levemente i

T 4

Figura 3.13 Modificaciones bioquímicas características de las alteraciones de la homeostasis acidobásica.

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El bicarbonato derivado se calcula a partir de la PC02
y del [H*], y no proporciona ninguna información más
que las mencionadas. Pero si conocemos la concentración
de bicarbonato, esto puede simplificar la interpretación de
los datos acidobásicos. En la acidosis no respiratoria su
concentración siempre está disminuida y en la alcalosis
no respiratoria está aumentada, independientemente de la
existencia o no de una compensación.
Las alteraciones acidobásicas mixtas se presentan con
frecuencia y parecen complejas. El diagnóstico correcto
exige un planteamiento lógico y la clara comprensión tan­
to de la fisiopatología pertinente como de las relaciones
cuantitativas entre el pH y la PC02. En la figura 3.13 se
pueden ver los cambios bioquímicos que son caracterís­
ticos de las diversas alteraciones acidobásicas. Con este
© enfoque fisiológico, los parámetros calculados, como
por ejemplo «bicarbonato estándar» y «exceso de base»,
sobran.
El bicarbonato estándar es una estimación aproximada
de la concentración de bicarbonato que habría con una
PC02 normal, y por lo tanto sólo refleja las influencias no
respiratorias sobre el bicarbonato. El exceso de base es una
estimación aproximada de las influencias no respiratorias
sobre la capacidad amortiguadora total. Estos parámetros
se introdujeron con el propósito de distinguir entre los
componentes respiratorios y los no respiratorios de los tras­
tornos acidobásicos, pero no tienen en cuenta las respuestas
fisiológicas normales. Un bicarbonato estándar anormal
o un exceso de base señalan la presencia de una acidosis o
alcalosis no respiratorias. Pero no indican si forman parte de
una alteración mixta de la homeostasis acidobásica o si están
relacionados con una compensación fisiológica normal.

57
 Bioquímica clínica
EL TRANSPORTE DEL OXIGENO
Y SUS TRASTORNOS
En pacientes con trastornos respiratorios, una alteración
de la presión parcial del oxígeno arterial (Pa02) puede ser
médicamente más importante que una PaC02 o un pH anor­
males. Aunque tanto el oxígeno como el dióxido de carbono
se transportan entre los alvéolos y el torrente circulatorio,
si bien en direcciones opuestas, sus presiones parciales res­
pectivas no necesariamente cambian de forma recíproca. Los
motivos de esto son dos: primero, generalmente el dióxido de
carbono es más difundible que el oxígeno, con el resultado
de que en el edema pulmonary en la enfermedad pulmonar
intersticial aparece hipoxemia, pero puede que la PaC02
no aumente; segundo, es muy poco el oxígeno que lleva la
sangre en solución física y la hemoglobina está normalmente
saturada de oxígeno casi por completo. Como consecuencia,
la hiperventilación no aumenta significativamente la Pa02,
pero puede reducir la PaC02. Sólo en pacientes a quienes
se administra oxígeno suplementario se ve un aumento de
la Pa02, ya que se incrementa la proporción de oxígeno en
el gas inhalado (Fi02) y su consecuencia es un aumento de
la P02 inhalada. Para interpretar correctamente la Pa02 es
fundamental conocer el FiQ2.
% de saturación
42,3-DPG
¿[H+]
slPC02
t 5 T 10
Pso PVO,
normal
Figura 3.14 Curva de la disociación de la hemoglobina. Se muestran las P02 arterial y venosa normales. Se indica el efecto
de una desviación hacia la derecha o hacia la izquierda de la cantidad de oxígeno suministrado a los tejidos. Una desviación
hacia la derecha causa aumento y hacia la izquierda disminución. La P50 es la P02 a la cual la hemoglobina se satura
en un 50% con oxígeno. 2,3-DPG, 2,3-difosfoglicerato.
58
La curva de disociación de la hemoglobina, que rela­
ciona la P02 de la sangre con el porcentaje de saturación
máxima de la hemoglobina con oxígeno, es sigmoidea
(fig. 3.14). Por consiguiente, puede haber un descenso
considerable de la P02 sin efectos significativos sobre la
cantidad de oxígeno que lleva la sangre. La saturación sólo
disminuye por debajo del 90% cuando la P02 desciende por
debajo de alrededor de 8 kPa, pero si la P02 disminuyera
más, la saturación declinaría rápidamente.
La hipoxemia tiene muchas causas (fig. 3.15). Los mo­
tivos de una hipoxemia por hipoventilación, por comu­
nicación arteriovenosa y por obstrucción en la difusión
del oxígeno se explican por sí mismos. Pero en muchas
enfermedades respiratorias, como la atelectasia pulmonar
y la neumonía, existe un desequilibrio entre la ventilación y
la perfusión de los alvéolos. Al salir la sangre mal ventilada,
los alvéolos bien perfundidos tendrán una P02 baja y una
PC02 elevada. En alvéolos normalmente perfundidos y
ventilados, el efecto en la PC02 se puede compensar por
hiperventilación. Esto elimina el dióxido de carbono adi­
cional pero no remedia la baja P02 de la sangre debida a
alvéolos mal ventilados, ya que la hemoglobina de la sangre
proveniente de alvéolos bien perfundidos estará totalmente
saturada; por eso la cantidad de oxígeno transportado no
se puede aumentar de forma significativa, ni siquiera al
aumentar la proporción de oxígeno en el gas inhalado, ya
% de oxígeno
arterial suministrado
a los tejidos
| 15
Pa02
normal
Presión parcial
del oxígeno (kPa)
 pH y gasometría Capítulo

Hipoxemia 1

Causa Mecanismo

Bajo oxígeno inhalado Baja PC>2 alveolar

Presión barométrica baja
Bajo % de oxígeno en aire inhalado

Hipoventilación alveolar Baja P02 alveolar

Depresión respiratoria
Enfermedad neuromuscular

Comunicación arteriovenosa Mezcla de sangre arterial (PO2 alta)

Cardiopatía cianótica congénita con sangre venosa (PO2 baja)

Deterioro de la difusión Oxigenación arterial insuficiente

Fibrosis pulmonar a pesar de una PO2 alveolar normal

Desequilibrio entre La sangre perfunde sectores

ventilación y perfusión no aireados del pulmón,
Enfermedad pulmonar y no se oxigena
obstructiva crónica

Figura 3.15 Causas y mecanismos de la hlpoxemia.

que esto sólo incrementará el contenido (relativamente
pequeño) de oxígeno transportado en la sangre en forma
diluida. Los alvéolos mal perfundidos son, en realidad,
espacio muerto. En un desequilibrio entre ventilación y
perfusión de grado moderado, la Pa02 disminuye y la
PaC02 está normal o incluso reducida. Si el desequilibrio
es grave, no se puede compensar la hiperventilación por
medio de aumentar la eliminación del dióxido de carbono
de unos alvéolos normalmente ventilados y perfundidos y
la PaC02 se eleva.
Si bien para la oxigenación normal de los tejidos es
imprescindible una Pa02 correcta, no es el único factor
que interviene. La cantidad de oxígeno que va a los tejidos
depende del contenido en oxígeno de las arterias y de su
suministro sanguíneo.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
curva de disociación de la oxihemoglobina, lo que facilita
la captación de oxígeno por los tejidos (v. fig. 3.14). En la
hipoxia crónica aumentan las concentraciones de 2,3-DPG
en los eritrocitos. La acidosis y un incremento de la PC02
también desvían la curva hacia la derecha.
Al conocer la Sp02 se puede calcular la P02 de la sangre
capilar (Pc02) a partir de la curva de disociación de la oxi­
hemoglobina. Esta cifra se puede utilizar como sustituto
de la Pa02, aunque su valor suele ser más bajo (nunca
más alto). En los pacientes con respiración asistida se
puede utilizar como sustituto de la PaC02 el dióxido de
carbono al final de la espiración (ExC02), y en ambos
casos se obvia la necesidad de obtener una muestra de
sangre arterial.
El suministro de sangre a los tejidos depende del gasto

El contenido en oxígeno de la sangre depende de la
concentración de hemoglobina y de su saturación, que a
su vez depende de la afinidad de la hemoglobina con el
oxígeno y la P02. La saturación de hemoglobina se puede
medir in vitro o, más habitualmente en la práctica, in vivo
por medio de un pulsioxímetro. Los pulsioxímetros son
aparatos ligeros que están diseñados para enganchar en
el lóbulo de la oreja o en la punta de un dedo. Miden la
saturación del oxígeno (Sp02) (donde p significa «perifé­
rica») al vigilar la absorción de la luz por la oxihemoglo-
bina y la desoxihemoglobina en el tejido subyacente. Hay
varios factores capaces de afectar la afinidad de la hemo­
globina y el oxígeno, y de aquí la saturación porcentual a
una P02 determinada. El 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
es un importante regulador fisiológico. Un incremento de
© 2,3-DPG en el eritrocito causa un desvío a la derecha de la
cardíaco y de la resistencia vascular capilar. De esta manera,
la hipoxia tisular es consecuencia no sólo de la hipoxemia,
sino también de la anemia, del deterioro de la actividad
de la hemoglobina, de la disminución del gasto cardíaco
o de la vasoconstricción. Aunque el suministro de oxígeno
a los tejidos sea el adecuado, algunos venenos, como el
cianuro, pueden impedir su utilización.
Muchas veces, el aumento de la concentración de lac-
tato en el plasma (como consecuencia del metabolismo
anaeróbico) es característico de la hipoxia tisular, pero hay
que tener en cuenta que se trata de un signo relativamente
tardío. Cuando se detecta ese aumento, el daño de los te­
jidos ya puede ser irreversible. También el ácido láctico se
puede acumular en pacientes septicémicos que no están
hipóxicos, posiblemente debido a un efecto tóxico en la
función mitocondrial.

59
 Bioquímica clínica

normal o baja; en la del tipo 2 (causada por la enfermedad

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA
Y ASISTENCIA A LA RESPIRACIÓN
El aparato respiratorio está formado por los pulmones
(donde tiene lugar el intercambio gaseoso) y una bomba
de ventilación (los músculos respiratorios que actúan en el
tórax). La insuficiencia respiratoria (es decir, la oxigenación
inadecuada o la dificultad de eliminación del dióxido de
carbono de la sangre) se divide tradicionalmente en el tipo 1
(hipoxémica, en que el principal problema tiene que ver
con el intercambio gaseoso) y el tipo 2 (hipercápnica, o in­
suficiencia ventilatoria). Lo habitual es que en la del tipo 1
(causada por lesión pulmonar parenquimatosa, p. ej., neu­
monía, edema pulmonar), la Pa02 está baja y la PaC02
pulmonar obstructiva crónica y por trastornos que debilitan
los músculos de la respiración), la Pa02 está baja y la PaC02
alta. Nótese, sin embargo, que a veces se produce un sola-
pamiento y que pacientes con ciertas enfermedades (prin­
cipalmente asma grave) avanzan desde el tipo 1 al tipo 2
o contraen cualquiera de los dos tipos de insuficiencia res­
piratoria.
Si un paciente no logra mantener una Pa02 apropiada
al respirar el aire ambiente, este problema se supera con el
aumento del suministro de oxígeno, por ejemplo con algún
tipo de mascarilla o de lentillas nasales. Esto aumenta la
P02 alveolar en las zonas mal ventiladas, pero no vale en
la hipoxemia causada por comunicaciones arteriovenosas. La
eficacia se comprueba por pulsioximetría y determinación
de la Pa02. Es habitual que en la insuficiencia respiratoria

Técnicas de ayuda a la respiración

No invasivas

Presión negativa de las vías La presión negativa se aplica al tórax

respiratorias (PNVR) • Coraza; cuerpo entero («pulmón de acero») (casi nunca
se emplea en la insuficiencia respiratoria aguda)
Aplicada con una máscara que se adapta a la cara.
Adecuada para pacientes conscientes y capaces de colaborar
y de proteger sus vías respiratorias
• A presión constante durante todo el ciclo respiratorio
(continua: CPAP)
• A dos presiones (más alta en la inhalación) (dos niveles: bi-PAP)
• Intermitente (ventilación por presión positiva no invasiva (NIPPV)

Invasiva Exige intubación

Ayuda parcial Aumenta la respiración propia del paciente

• Ventilación obligada intermitente sincronizada (VOIS) que
permite respiraciones voluntarias entre respiraciones obligadas
y puede emplearse con o sin presión positiva telerrespiratoria
(PEEP), diseñada para prevenir la atelectasia alveolar
• Ventilación con ayuda a la presión (PSV) (la presión positiva
hace aumentar las respiraciones propias del paciente:
presión constante en bi-PAP)
Ayuda total Necesita sedación; un ventilador controla la respiración
• Ventilación obligada controlada (VOC): velocidad constante
con control ya sea del volumen o de la presión, con PEE
(ventilación con presión positiva continua) o sin ella;
no permite respiraciones espontáneas
Extracorporal No utiliza respirador mecánico
• Intercambio extracorporal de gases (IECG), ya sea de oxigenación
de membranas o de eliminación de dióxido de carbono; exige
un puente veno-venoso a través del «pulmón artificial».

Figura 3.16 Técnicas de ayuda a la respiración.

60

aguda del tipo 1 (p. ej., causada por una neumonía) se
prescriban concentraciones elevadas (40-60%) por medio
de una mascarilla con alta velocidad de flujo, pero para
la insuficiencia del tipo 2 se prefiere concentraciones más
bajas (al 24% o al 28%, con mascarillas de baja velocidad
de flujo del tipo Venturi) (v. pág. 51).
Si no se lograse una oxigenación adecuada (es decir,
Pa02 > 8,0) únicamente con un complemento de oxígeno, in­
cluso añadiéndole, por ejemplo, la aplicación de una fisiotera­
pia enérgica para eliminar las secreciones y broncodilatadores
para reducir la resistencia de la vía respiratoria, se necesitará
alguna forma de apoyo de la respiración. Otros factores que
suelen tenerse en cuenta son la presencia de acidosis, la ta-
quipnea y el uso de músculos respiratorios accesorios.
La descripción detallada de estas técnicas escapa al alcan­
ce de este libro, pero la figura 3.16 resume sus caracterís­
RESUMEN
♦ La homeostasis de los iones de hidrógeno depende
de la amortiguación en los tejidos y el torrente
circulatorio, de la excreción de ácidos por los riñones y la
expulsión de dióxido de carbono (cuya hidratación forma
ácido carbónico) a través de los pulmones.
♦ La concentración de iones de hidrógeno en
la sangre es directamente proporcional a la
presión parcial del dióxido de carbono (PC02),
e inversamente proporcional a la concentración
de bicarbonato, que es el principal amortiguador
extracelular.
♦ La acidosis (pH bajo) puede estar provocada por la
retención de dióxido de carbono (acidosis respiratoria),
o por la ingesta, la mayor producción o la menor
excreción de ácido o pérdida de bicarbonato (acidosis
metabólica o no respiratoria). La alcalosis puede
estar provocada por una hiperventilación (alcalosis
respiratoria), que cause un descenso de la PC02, o una
mayor excreción de ácido (alcalosis metabólica o no
respiratoria).
♦ Los mecanismos compensatorios fisiológicos actúan
para oponerse al cambio en el pH: la compensación
causa la generación eficaz de una alteración opuesta:
por ejemplo, en la acidosis respiratoria la compensación
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pH y gasometría Capítulo
ticas principales. Se dividen en presión negativa y presión
positiva: esta última puede ser no invasiva o invasiva (es
decir, aportada por medio de un tubo endotraqueal o de
traqueostomía). La presión positiva es la que se utiliza con
mayor frecuencia en los hospitales: las técnicas abarcan des­
de apoyar la respiración propia del paciente hasta hacerse
cargo totalmente de la labor respiratoria. Los respiradores
modernos son capaces de operar de muchas maneras. La
técnica que se aplique dependerá de las circunstancias
clínicas.
Sin embargo, la respiración asistida también tiene as­
pectos adversos, como pueden ser lesiones pulmonares
(debido a la presión positiva del gas inhalado) y una dis­
minución del retorno venoso al corazón (lo que causa
una reducción del gasto cardíaco y la retención de sodio
y de agua).
se efectúa por medio un aumento de la excreción de
ácido.
♦ La corrección definitiva de una acidosis o alcalosis suele
exigir la corrección de su causa subyacente.
♦ Son frecuentes las alteraciones mixtas, que tienen
componentes respiratorios y no respiratorios. Incluso en
estos casos se puede hacer un diagnóstico de acuerdo
con la evaluación clínica y una valoración lógica
de la concentración de iones de hidrógeno arterial
y de la presión parcial del dióxido de carbono.
♦ El mantenimiento de una P02 arterial normal
necesita un contenido adecuado de oxígeno en el gas
Inhalado y una ventilación y una perfusión alveolares
normales. El contenido en oxígeno de la sangre
depende de la P02, de la hemoglobina estructural y
funcionalmente normal en los eritrocitos; el suministro
de oxígeno a los tejidos depende, además, de que la
perfusión tisular sea la correcta.
♦ Los pacientes con insuficiencia respiratoria disponen
de diversas técnicas de ayuda a la respiración, que van
desde el simple aumento de oxígeno en un paciente que
es capaz de respirar con normalidad, hasta la respiración
mecánica total o bien, ocasionalmente, un Intercambio
gaseoso extracorporal.
61
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo
Riñones
INTRODUCCIÓN
Los riñones desempeñan tres funciones principales:
• Eliminación de residuos.
• Mantenimiento del volumen y la composición del
líquido extracelular (LEC), incluido el equilibrio
acidobásico.
• Síntesis de las hormonas.
También contribuyen a la provisión de glucosa en estados
de ayuno por medio de la gluconeogénesis. Cada riñón
está formado por aproximadamente un millón de unidades
funcionales, denominadas nefronas.
Los riñones disfrutan de un rico suministro sanguíneo:
normalmente reciben alrededor del 25% del gasto cardíaco,
la mayor parte del cual se distribuye en primera instancia a
los capilares glomerulares, que actúan como filtros de alta
presión. Tres capas separan la sangre del lumen de la ne­
frona: las células endoteliales de los capilares, la membrana
basal y las células epiteliales de la nefrona (fig. 4.1). Las
células endoteliales y epiteliales están en contacto íntimo
con la membrana basal; hay espacios tanto entre las células
endoteliales como entre las epiteliales, de manera que la
membrana está expuesta a la sangre por un lado y al lumen
de la nefrona por el otro, facilitando el filtrado de la sangre.
El filtrado glomerular es un ultrafiltrado del plasma;
es decir, tiene una composición similar a la del plasma, con
la diferencia de que prácticamente carece de proteínas de
alto peso molecular. Esto se debe a que el endotelio cons­
tituye una barrera frente a los eritrocitos y los leucocitos y
a que la membrana basal, aunque es permeable al agua y a
las sustancias de bajo peso molecular, es impermeable casi
por completo a las macromoléculas. Esta impermeabilidad
tiene que ver tanto con el tamaño de las moléculas como
con su carga eléctrica. Son filtrables las proteínas con pesos
moleculares más bajos que el de la albúmina (68 kDa); las
que tienen carga negativa se filtran con menos facilidad que
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
4
aquellas cuya carga es positiva. Las células de los túbulos
contorneados proximales reabsorben y catabolizan todas
las proteínas del filtrado glomerular, lo que produce una
excreción urinaria normal de proteínas <150 mg/24 h.
La filtración es un proceso pasivo. El índice total de fil­
tración de los riñones viene determinado principalmente
por la diferencia entre la presión de la sangre en los capi­
lares del glomérulo y la presión hidrostática que hay en el
lumen de la nefrona, la naturaleza de la membrana basal
glomerular y la cantidad de glomérulos. La diferencia entre
las presiones osmóticas del plasma y del ultrafiltrado cons­
tituye una pequeña fuerza que se opone a la filtración. La
cantidad de filtrado que se forma disminuye a lo largo de
los capilares glomerulares a medida que desciende la dife­
rencia entre presiones hidrostáticas y aumenta la presión
osmótica. El índice de filtrado glomerular (IFG) normal
es de aproximadamente 120 ml/min, el equivalente a un
volumen de unos 170 1/24 h. Sin embargo, la producción
de orina es sólo de 1 a 21/24 h, dependiendo del consumo de
líquidos; la mayor parte del filtrado vuelve a reabsorberse
por toda la nefrona.
El filtrado glomerular va a los túbulos contorneados
proximales, donde gran parte se reabsorbe. En circuns­
tancias normales, toda la glucosa, los aminoácidos, el
potasio y el bicarbonato, y alrededor del 75% del sodio, se
reabsorbe aquí de forma isotónica por medio de mecanis­
mos independientes de la energía.
El sistema de contracorriente, que se resume en la figu­
ra 4.2, genera la hiperosmolalidad en la médula renal, vital
para la posterior reabsorción del agua. A partir de las ramas
ascendentes de las asas de Henle se bombean los iones de
cloruro, acompañados por sodio, hacia el líquido inters­
ticial circundante y desde ahí se difunden hacia las ramas
descendentes. Como las ramas ascendentes de las asas de
Henle son impermeables al agua, el efecto general es un
intercambio de iones de sodio y de cloruro entre las ramas
ascendentes y las descendentes. Esto altera la osmolalidad
tanto del líquido en el interior de las nefronas como del
63
 Bioquímica clínica
Figura 4.1 Diagrama de un capilar glomerular, que muestra
espacios entre las células endotellales, en la membrana basal
y en las células epiteliales (podocitos) con poros hendidos
entre los pedicelos interdigltados.
líquido intersticial circundante. Se establece un gradiente
de osmolalidad entre la unión corticomedular isotónica y
la médula profunda extremadamente hipertónica (apro­
ximadamente 1.200 mmol/l). También la difusión de la
urea desde los conductos colectores hacia el intersticio y
desde éste hasta las asas de Henle contribuye de manera
importante a la hipertonicidad medular. Hay que destacar
que en los niños desnutridos la capacidad de concentración
de la orina está muy disminuida pero que se puede restituir
aumentando su consumo diario de proteínas o bien, de
forma experimental, añadiendo urea a la alimentación.
El líquido de los túbulos se diluye cada vez más a medida
que sube por las ramas ascendentes de las asas de Henle, co­
mo consecuencia de la eliminación constante de los iones de
cloruro y del sodio. El líquido que entra en los túbulos con­
torneados distales es hipotónico (alrededor de 150 mmol/l)
con respecto al filtrado glomerular. Se produce una dilución
adicional en la primera parte de los túbulos contorneados
distales.
Cuando el filtrado glomerular alcanza el comienzo de los
túbulos contorneados distales, aproximadamente el 90%
64
del sodio filtrado y el 80% del agua filtrada se han reabsor­
bido. En los túbulos distales tiene lugar otra reabsorción de
sodio, controlada en parte por la aldosterona; esto genera
un gradiente electroquímico que queda equilibrado por
la secreción de iones de potasio y de hidrógeno. El túbulo
distal también segrega amoníaco y amortigua los iones
de hidrógeno, que se excretan como iones de amoníaco
(v. pág. 43).
Así como los túbulos proximales son responsables de
la mayor parte de la reabsorción del filtrado glomerular,
los distales ejercen un control fino de la composición del
líquido tubular, según las necesidades del organismo.
Después, el líquido tubular pasa a los conductos colec­
tores, que atraviesan la médula renal hipertónica hasta la
pelvis renal, donde llega la orina. Normalmente, las células
que recubren los conductos colectores son impermeables
al agua. La vasopresina (hormona antidiurética, ADH) las
vuelve permeables al estimular la incorporación de acua-
porinas (canales de agua) a las membranas celulares, que
permiten que el agua se reabsorba pasivamente como reac­
ción al gradiente osmótico entre el lumen de los conductos
y el líquido intersticial. Así, en ausencia de vasopresina
se produce una orina diluida y en su presencia la orina se
concentra. También en los conductos colectores tiene lugar
cierta reabsorción de sodio estimulada por la aldosterona.
Los conductos colectores desembocan en las pelvis renales,
desde donde la orina pasa a la vejiga por los uréteres.
Como el IFG es de aproximadamente 120 ml/min, cada
2 horas se filtra un volumen de líquido equivalente a todo
el LEC. Por lo tanto, los procesos patológicos que afectan al
riñón tienen muchas posibilidades de afectar a la homeos­
tasis del agua, de las sales y del pH, así como a la excreción
de productos de desecho.
Los riñones son importantes órganos endocrinos que
producen renina, eritropoyetina y calcitriol. Una enferme­
dad renal es capaz de alterar la secreción de estas hormo­
nas. Además, hay varias otras hormonas que los riñones
inactivan o bien secretan, y por este motivo sus concen­
traciones en la sangre también pueden verse afectadas por
una nefropatía.
INVESTIGACIÓN BIOQUÍMICA
DE LA FUNCIÓN RENAL
Las enfermedades que atacan los riñones suelen dañar se­
lectivamente el fúncionamiento de los glomérulos o de los
túbulos, pero los trastornos aislados de la función tubular
son bastante poco comunes. En la insuficiencia renal aguda
y crónica hay, efectivamente, una pérdida de la función de
nefronas enteras, y puesto que el proceso de filtración es im­
prescindible para la formación de orina, invariablemente
se piden pruebas de la función renal para la investigación
y el tratamiento de los pacientes con una nefropatía. La
función principal de los glomérulos consiste en filtrar agua
y los componentes de bajo peso molecular de la sangre,
pero no pueden filtrar las células y los componentes de alto
peso molecular. Las pruebas que se emplean con mayor
 Riñones Capítulo

Glomérulo Túbulo Asa Túbulo

proximal de Henle distal

Figura 4.2 Movimiento de los principales iones, movimiento pasivo del agua y alteraciones de la osmolalidad de la nefrona.
En el asa ascendente de Henle, los iones de cloruro son transportados activamente y los iones de sodio los acompañan
para mantener la neutralidad electroquímica.

frecuencia son las que evalúan ya sea el IFG o la integridad
de la barrera glomerular.
Hay que destacar que el IFG disminuye con la edad (más
en los hombres que en las mujeres) y esto es algo que se debe
tener en cuenta al interpretar los resultados de las pruebas.
Medición del índice de filtrado
glomerular
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
relativamente constante, ya que depende de la masa mus­
cular total. Del consumo de carne se obtiene una pequeña
cantidad de creatinina. El aclaramiento de creatinina se
calcula con esta fórmula:
Aclaramiento = mi / min (4.1)
U=concentración de creatinina en la orina (|j,mol/l)
V =caudal de orina (ml/min o [l/24h]/l,44)
P=concentración de creatinina en el plasma (jjumol/1)

Aclaramiento En los adultos, el aclaramiento de creatinina suele ser de

Es posible estimar el IFG midiendo la excreción en la unos 120 ml/min, regulados según una superficie corporal
orina de una sustancia totalmente filtrada por los glomé- normal de 1,73 m2. Nótese que la fórmula del aclaramiento
rulos a partir de la sangre y no segregada, reabsorbida o es válida solamente en un estado estacionario, es decir,
metabolizada por los túbulos renales. Se ha descubierto cuando la función renal no cambia rápidamente.
experimentalmente que la inulina (polisacárido de una Es difícil medir exactamente el aclaramiento de creatini­
planta) cumple con dichas condiciones. El volumen de na, especialmente en pacientes ambulatorios, ya que para
sangre del que se aclara o elimina totalmente la inulina en ello se necesita una muestra de orina completa y obtenida
1 minuto se conoce como aclaramiento de la inulina, y es en el momento adecuado. El tiempo habitual de obtención
equivalente al IFG. de la muestra es de 24 horas, pero es probable que los
Para medir el aclaramiento de inulina es necesario pacientes olviden el plazo u omitan alguna de las recogidas
infundirla en la sangre, por lo que habitualmente no se de orina. A los pacientes incontinentes puede resultarles
determina. La prueba bioquímica de aclaramiento más imposible realizar una obtención correcta de la muestra.
utilizada es la que determina la creatinina en el plasma y en Se conocen casos en que algunos pacientes añadieron agua
la orina. Esta sustancia endógena deriva principalmente del o la orina de otra persona a su propia muestra, esperando
© recambio muscular de la creatina, y su producción diaria es la aprobación del médico por haber sido tan espléndidos.

65
 Bioquímica clínica

Quizá sea más conveniente y fiable que el paciente recoja Creatinina plasmática
la orina de acuerdo con sus hábitos normales (p. ej., toda la
La concentración plasmática de creatinina es la prueba
noche). Se toma nota de la última micción antes de retirarse
bioquímica sencilla más fiable de la función glomerular. La
a dormir; se recoge cualquier cantidad de orina que se pue­
ingesta de una comida rica en carnes aumenta la concen­
da expulsar durante la noche junto con la que produce el
tración plasmática de creatinina en tanto como 20 |j,mol/l
paciente al levantarse. Se apunta la hora, y por la mañana
durante las 10 horas siguientes, de manera que lo ideal
se extrae una muestra de sangre para medir la creatinina
sería recoger las muestras de sangre después de un ayuno
en el plasma. Mientras se conozca el tiempo a lo largo del
de toda la noche. También el ejercicio muy intenso causa
cual se ha recogido la orina, y ésta esté completa, cualquier
un aumento transitorio y ligero de esas concentraciones. La
momento será apropiado, ya que se podría extrapolar al
concentración de creatinina en el plasma tiene relación con
valor que le corresponde en 24 horas.
la masa muscular y, por lo tanto, un valor de 120 p.mol/1
Los túbulos renales segregan activamente la creatinina,
sería normal para un hombre joven y deportista, pero en
por lo que su aclaramiento es mayor que el verdadero
una mujer delgada de 70 años indicaría un deterioro renal.
IFG. Esta diferencia es poco significativa cuando el IFG es
Aun cuando la masa muscular tiende a disminuir con la
normal, pero cuando está bajo (<10 ml/min), la secreción
edad, el IFG hace lo propio, y por eso las concentraciones
de los túbulos hace una gran contribución a la excreción de
de creatinina en el plasma permanecen bastante constantes.
creatinina, y su aclaramiento supera ampliamente el IFG.
Algunos métodos analíticos para la medición de la crea­
El efecto de la degradación de la creatinina en el intestino
tinina sufren alguna interferencia, por ejemplo por parte
también se vuelve importante cuando el IFG es muy bajo.
de la bilirrubina y las cetonas. En casos individuales, el
Algunos fármacos, como la espironolactona, la cimetidina,
laboratorio tendría que estar en condiciones de explicar si
el fenofibrato, el trimetoprim y la amilorida disminuyen
esto constituye un problema.
la secreción de creatinina y, por lo tanto, también su
El intervalo de referencia de la creatinina plasmática en
aclaramiento. Finalmente, para calcular el aclaramiento
la población adulta es de 60-120 jjimol/1, pero la variación
de creatinina se necesitan dos mediciones de la concen­
diaria en una persona está muy por debajo de este intervalo.
tración de creatinina y una del volumen de orina. Cada
La ecuación 4.1 indica que la concentración plasmática de
una de esas mediciones posee una imprecisión inherente
creatinina tiene una relación inversa con el IFG. Éste puede
que es capaz de afectar a la exactitud del resultado global.
disminuir hasta un 50% antes de que la concentración plas­
Incluso en personas perfectamente motivadas y estudiadas
mática de creatinina se eleve por encima del intervalo normal;
en condiciones ideales, el coeficiente de variación de las
a partir de este punto de corte normal, cada vez que el IFG
mediciones del aclaramiento de creatinina puede alcanzar
se reduce a la mitad, la concentración plasmática de creatinina se
hasta el 10%, y hasta dos o tres veces más que esta cifra en
duplica. Por consiguiente, una creatinina plasmática normal
pacientes normales.
no necesariamente indica un funcionamiento renal normal,
Por este motivo, y aunque hasta hoy se aplican en la
si bien cuando está elevada sí suele indicar un deterioro de ese
práctica hospitalaria, las determinaciones del aclaramien­
funcionamiento (fig. 4.3). Además, una modificación de la
to de creatinina son poco fiables desde el punto de vista
concentración de creatinina, siempre y cuando esté fuera de
preanalítico y ya no se recomiendan en la práctica diaria.
Si se necesita un cálculo fiable del IFG, por ejemplo en
la evaluación de posibles donantes de riñón, en la inves­
tigación de pacientes con anomalías menores de la función
renal y para el cálculo de las dosis iniciales de fármacos
posiblemente tóxicos que se eliminan del organismo por
excreción renal, se deben utilizar métodos alternativos.
La práctica médica dispone de dos técnicas alternativas
principales para la determinación del IFG: emplear marca­
dores exógenos del aclaramiento o hacer una estimación del
IFG (IFGe) a partir de la concentración de creatinina en el
plasma (v. pág. 67). Se puede determinar el IFG midiendo
el porcentaje de desaparición de la sangre de una sustancia
marcada radiactivamente inyectada sin necesidad de recoger
la orina y que los glomérulos filtren por completo y que
los túbulos no segreguen ni reabsorban. Las sustancias
adecuadas a este propósito son: EDTA (ácido etilendiami-
notetraacético) marcado con 51Cr, 125I-iotalamato (para lo
cual se vigila la disminución de la radiactividad del plasma)
e iohexol, un medio de contraste no radiactivo para radio­
logía que es sencillo de medir con cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC). Lo habitual es extraer muestras de
sangre 2, 3 y 4 horas después de la inyección, si bien en
caso de deterioro renal es posible que se necesiten muestras Figura 4.3 Relación entre el aclaramiento de creatinina
tomadas durante un período más prolongado. y la concentración de creatinina en el plasma.

66
 Riñones Capítulo

los límites de las variaciones biológica y analítica asociadas
a la técnica de laboratorio, indudablemente apunta a una
modificación del IFG, incluso si los dos valores están dentro
del intervalo de referencia de la población (v. caso clínico 1.2).
Independientemente de la función renal, es posible que
se produzcan cambios en la concentración plasmática de
creatinina debidos a alteraciones de la masa muscular. Pue­
de haber una disminución como consecuencia de inanición
y en las enfermedades consuntivas, inmediatamente des­
pués de una operación y en pacientes que se tratan con
corticosteroides; en cambio, se puede producir un aumento
durante la reanudación de la alimentación. Pero este tipo de
cambios en la concentración de creatinina por los motivos
mencionados difícilmente confunde el diagnóstico.
El IFG aumenta durante el embarazo. Esto suele equili­
brar con creces el efecto de la mayor síntesis de creatinina
durante la gestación, y el resultado suele ser una disminu­
ción de su concentración en el plasma.
Estimación del IFG
Una alternativa a la determinación formal del adaramiento de
creatinina es hacer una estimación de dicho adaramiento a
partir de la concentración de creatinina en el suero. Con este
propósito se han elaborado varias fórmulas que incorporan
factores como la edad, d peso, el sexo (la producción de crea­
tinina tiende a ser menor en las mujeres que en los hombres
con el mismo peso debido a su masa muscular relativamente
más redudda) y el origen radal. El estudio Modification of Diet
in Renal Disease (MDRD) [Modificación de la alimentación
en las enfermedades renales] nos ha proporcionado varias de
esas fórmulas. La que utiliza cuatro variables es:
IFGe = 175 x [sCr x 0,011312]"U54 x edad-0'203
donde [sCr]=concentración sérica de creatinina (jjimol/1), y la
edad se mide en años. Esta fórmula es de aplicación a varones
de raza blanca: para las mujeres el resultado debe multiplicarse
por 0,742 y para personas afrocaribeñas por 1,21. (En la página
www.renal.org se puede calcular con una calculadora.)
Una fórmula con seis variables incorpora, además, las
concentraciones séricas de albúmina y urea. Dado que es
posible que los laboratorios midan la creatinina por medio
de técnicas diferentes, se pueden utilizar factores de co-
rrecdón para relacionar el IFGe calculado con el método de
referencia de determinación de la creatinina, lo que supues­
tamente nos asegura que todos los valores del IFGe son
comparables. Sin embargo, aunque la fórmula que se reco­
mienda habitualmente a los laboratorios del Reino Unido
es la de cuatro variables del estudio MDRD, se debe tener
en cuenta que esta fórmula se originó en estudios hechos en
pacientes con nefropatía crónica y es posible que no pueda
aplicarse en personas con la función renal normal o casi
normal. Desde luego, se recomienda que los valores de IFGe
superiores a 60 ml/min se notifiquen como «>60 ml/min»
y se consideren normales en ausencia de pruebas dínicas
o analíticas de nefropatía (p. ej., anomalías en imágenes
radiográficas, proteinuria o hematuria). Tampoco se aplica
en casos de nefropatía aguda, embarazo, enfermedades con
gran deterioro muscular, trastornos edematosos, en personas
en quienes se han realizado amputaciones ni en niños. Uno
de los usos principales del IFG estimado según el MDRD
es como instrumento para la detección sistemática de la
nefropatía crónica (NPC). Las directrices del Reino Unido
recomiendan la detección sistemática anual por medio del
IFGe y las proteínas urinarias en pacientes que tienen riesgo
de NPC, tal como se resume en la figura 4.4. Una fórmula
más reciente, la CKD-EPI (de Chronic Kidney Disease Epide­
miology Collaboration [Colaboración Epidemiológica con
la Nefropatía Crónica]), se basa en los datos combinados
provenientes de varios estudios y se correlaciona mejor con
el IFG determinado que la fórmula original del MDRD, es­
pecialmente a valores por endma de 60 ml/min.

Identificación temprana de la nefropatía crónica

Ofrezca análisis anuales, incluyendo el IFGe y la excreción de proteínas en la orina

(preferiblemente albúmina) a los pacientes que tengan los siguientes factores de riesgo:
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Diabetes
Hipertensión
Patología cardiovascular
Cardiopatía isquémica
Insuficiencia cardíaca crónica
Vasculopatía periférica
Patología cerebrovascular
Enfermedad estructural de las vías renales, cálculos renales o hipertrofia prostática
Trastornos generalizados que se sabe que afectan los riñones, como el lupus eritematoso sistémico
Antecedentes familiares de insuficiencia renal establecida o nefropatía hereditaria
Hematuria o proteinuria detectada por otros motivos
Uso crónico de fármacos nefrotóxicos, como el litio, y antiinflamatorios no esteroideos

Figure 4.4 Identificación temprana de la nefropatía crónica.

67
 Bioquímica clínica
Aunque actualmente se utiliza menos y no está validada
para aplicarse a la detección sistemática de la NPC, la fór­
mula de Cockcroft-Gault, que se aplica a un intervalo más
amplio de IFG, también proporciona una estimación de la
aclaración de creatinina, y por lo tanto, del IFG, En ella se
basan muchas posologías, como por ejemplo algunas de
las empleadas en la quimioterapia por cánceres, pese a su
falta de ajuste para la calibración local de la creatinina. La
fórmula tiene en cuenta el peso corporal añadido al sexo, la
edad y la concentración de creatinina en el suero:
Aclaramiento estimado (ml/min) =
(140 - edad en años) x (peso en kg)
suero (creatinina) (|imol/1) x 0,81 x (para mujeres) 0,85
Urea plasmática
La urea se sintetiza en el hígado, principalmente como sub­
producto de la desaminación de los aminoácidos. Su elimi­
nación por la orina es la principal vía de excreción del ni­
trógeno. Los glomérulos la filtran de la sangre, pero hay una
importante reabsorción por los túbulos por difusión pasiva.
La concentración plasmática de la urea es indicadora me­
nos fiable de la función glomerular renal que la creatinina. La
producción de urea aumenta cuando hay un gran consumo
de proteínas, en los estados catabólicos y por la absorción de
aminoácidos y péptidos después de una hemonagia gastroin­
testinal. A la inversa, su producción disminuye en pacientes
cuyo consumo de proteínas es escaso y a veces en enfermos
del hígado. Su reabsorción por los túbulos aumenta a índices
bajos de caudal urinario (p. ej., cuando hay deshidratación),
y esto puede causar una mayor concentración de urea en el
plasma aun con una función renal normal.
La figura 4.5 resume los factores que afectan el cociente
plasmático urea/creatinina. El aumento de la concentración
plasmática de la urea puede indicar fallo renal, pero es im­
portante tener en cuenta posibles influencias extrarrenales
sobre la concentración de la urea antes de adjudicar esos
cambios a una alteración del fúncionamiento renal.
La urea se difunde fácilmente por las membranas dia-
líticas; durante una diálisis renal, una disminución de la
Causas de una proporción anormal
entre urea plasmática y creatinina
La aumenta La disminuye
Alto consumo de proteínas Bajo consumo
Hemorragia gastrointestinal de proteínas
Estado hipercatabólico Diálisis
Deshidratación Hepatopatía grave
Estasis urinaria
Deterioro muscular0
Amputación0
Figura 4.5 Causas de una proporción anormal entre urea
plasmática y creatinina. aCausas de una menor síntesis
de creatinina; otras enfermedades afectan principalmente
a la concentración de la urea.
68
concentración plasmática de urea no es un indicador fiable
de la eficacia del proceso en cuanto a eliminar otras sus­
tancias tóxicas de la sangre.
Cistatina C
Este péptido de bajo peso molecular (13 kDa) lo producen
todas las células nucleadas. Se depuran del plasma por el
filtrado glomerular, y su concentración plasmática refleja
con más exactitud el IFG que la creatinina. No le influyen
el sexo ni la masa muscular, pero puede aumentar cuando
hay cáncer, hipertiroidismo o tratamiento con corticos-
teroides. Su determinación no está extendida en todos los
laboratorios, pero su medición puede resultar útil en la de­
tección de un comienzo de deterioro renal en pacientes que
tienen afectada la creatinina por una masa muscular fuera
de lo común (p. ej., personas que practican la musculación,
varones adolescentes y mujeres de baja estatura y ancianas).
Evaluación de la integridad
glomerular
La alteración de la integridad glomerular hace que se filtren
moléculas de alto peso molecular que normalmente se reten­
drían, y se manifiesta como una proteinuria. Sin embargo, la
proteinuria se puede producir por otros motivos (v. pág. 79).
La proteinuria clínica se detecta fiablemente por medio de
las tiras reactivas de la orina y es > 300 mg/1. El capítulo 11
trata de la importancia de la microalbuminuria (aumento
de la excreción de albúmina por la orina, pero no hasta un
punto en que se pueda detectar con las tiras reactivas).
Cuando la alteración glomerular es grave, se detectan
eritrocitos en la orina (hematuria). Del mismo modo que
se produce hematuria como consecuencia de lesiones en
cualquier punto de las vías urinarias, con frecuencia los
eritrocitos tienen una morfología anormal en la enfermedad
glomerular debido a su paso a través de la membrana basal.
La presencia de cilindros hemáticos (glóbulos incrustados
en una matriz proteica) en los sedimentos urinarios indica
con fuerza una disfunción glomerular.
Pruebas de funcionamiento
de los túbulos renales
Las pruebas estándar del funcionamiento de los túbulos re­
nales se realizan con menos frecuencia que los de la función
glomerular. Muchos de ellos se basan en la detección del
aumento de las cantidades de sustancias en la orina, que
normalmente se reabsorben por los túbulos. La presencia
de glucosuria en una persona con concentraciones normales de
glucosa en la sangre apunta a un mal funcionamiento de los
túbulos proximales que puede ser aislado (glucosuria renal)
o formar parte de un defecto tubular generalizado (síndrome
de Fanconi). Cuando hay defectos tubulares puede producirse
una aminoaciduria que se investiga con cromatografía de ami­
noácidos. Para evaluar la acidosis tubular renal proximal se
necesita hacer pruebas de la capacidad de reabsorción tubular
del bicarbonato. La pequeña cantidad de proteínas (princi­
palmente de bajo peso molecular) que filtran los glomérulos
habitualmente se reabsorbe y se cataboliza en las células de

los túbulos renales proximales. La presencia de proteínas
de bajo peso molecular en la orina suele indicar un trastorno de
los túbulos. Para esto se ha empleado fS2-microglobulma, pero
ésta es inestable en la orina ácida o infectada. Es más fiable
la medición de la proteína fijadora del retinol o de la o^-mi-
croglobulina pero, en la práctica, rara vez existe la necesidad
clínica de realizar pruebas específicas de una alteración tubu­
lar. Hay que señalar que normalmente la albúmina también
se filtra en pequeñas cantidades y que una alteración de los
túbulos proximales provocaría un aumento de la excreción
urinaria dentro del intervalo de la microalbuminuria.
Las únicas pruebas del funcionamiento de los túbulos
distales que se aplican de forma generalizada son la prueba
de privación de líquidos, que evalúa la capacidad de con­
centración renal (v. pág. 133) y las pruebas de acidificación
urinaria para diagnosticar la acidosis tubular renal distal.
IMÁGENES Y BIOPSIA RENAL
Es importante tener presente que las pruebas bioquímicas de
la función renal sólo son parte del repertorio de análisis con
el que cuenta el nefrólogo. Las otras técnicas son: la ecografía
(con inclusión de los estudios por Doppler para valorar la
circulación sanguínea), la radiografía simple y con contraste
(p. ej., la urografía intravenosa, la arteriografía), la tomografi'a
computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) -que
proporcionan información anatómica-, la gammagrafia, tan­
to estática como dinámica -que da información funcional-,
y la biopsia renal percutánea, que suministra un diagnóstico
histopatológico. La detección de anticuerpos concretos en
el suero (p. ej., los anticuerpos antimembrana basal glo­
merular, positivos en el síndrome de Goodpasture, un tipo
de glomerulonefritis, y los anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos [ANCA], positivos en la vasculitis generalizada)
y otras proteínas (p. ej., componentes del complemento, que
muchas veces están bajos en el lupus eritematoso sistémico)
también nos da valiosa información para el diagnóstico.
TRASTORNOS RENALES
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La nefropatía es un problema mundial que va en aumento y
que causa un impacto económico importante, especialmente
en el mundo desarrollado. Varias organizaciones han publica­
do orientaciones para ampliar la detección y el tratamiento de
los trastornos renales por medio de una nomenclatura acorda­
da intemacionalmente para describir el estadio y el tipo de la
enfermedad. Esta normalización de la nomenclatura permite
comparar mejor los datos de diferentes países y organizaciones
sanitarias. De este modo, las antiguas expresiones «insuficien­
cia renal crónica» e «insuficiencia renal aguda» hace tiempo se
han sustituido por «nefropatía crónica» y «lesión renal aguda».
Igualmente, el término «insuficiencia renal terminal» se ha
reemplazado por «insuficiencia renal establecida».
La insuficiencia o fallo del funcionamiento renal puede
suceder muy rápido y causa el síndrome de la lesión renal
aguda (LRA). Este síndrome se puede curar puesto que, si el
Riñones Capítulo
paciente sobrevive a la enfermedad aguda, es posible restaurar
una función renal normal. Pero la nefropatía crónica (NPC)
es una enfermedad que suele ir desarrollándose de manera
gradual a lo largo de muchos años y es irreversible, condu­
ciendo finalmente a la insuficiencia renal establecida (termi­
nal, IRE). Para sobrevivir, los pacientes con IRE necesitan un
tratamiento prolongado de sustitución de la fúnción renal de
filtración (diálisis) o un trasplante de riñón que tenga éxito.
Los análisis bioquímicos son imprescindibles para el diagnós­
tico y el tratamiento de la insuficiencia renal, pero pocas veces
proporcionan información que ayude a determinar su causa.
El término «glomerulonefritis» comprende un grupo de
nefropatías que se caracterizan por alteraciones patológicas
en los glomérulos, habitualmente con una base inmuno-
lógica como la sedimentación de inmunocomplejos. La
glomerulonefritis se presenta de muchas maneras, por ejem­
plo como un síndrome nefrítico agudo con hematuria, hi­
pertensión y edema, como una nefropatía aguda o crónica,
o como una proteinuria que desemboca en el síndrome
neffótico (proteinuria, hipoproteinemia y edema).
Hay muchos trastornos que afectan principalmente al
funcionamiento de los túbulos renales, pero la mayoría de
ellos son raros. Sus consecuencias metabólicas y clínicas van
desde la poca importancia (como una glucosuria renal ais­
lada) hasta lo más grave (como en la cistinuria; v. pág. 82).
Lesión renal aguda
La LRA se caracteriza por una rápida pérdida de la función
renal, con retención de urea, creatinina, iones de hidrógeno
o de otros productos del metabolismo y, con frecuencia
pero no siempre, oliguria (<400 ml orina/24 h). Si bien
puede curarse, los daños sufridos por los mecanismos
homeostáticos son tan profundos que esta enfermedad
suele asociarse a una alta mortalidad. Además, muchas
veces la LRA aparece en pacientes que ya están gravemente
enfermos, con afectación de muchos órganos.
La LRA se divide de ordinario en tres categorías, según
si el deterioro funcional de los riñones se debe a una dis­
minución del suministro de sangre (prerrenal), a una lesión
intrínseca de los riñones (intrínseca), o a una obstrucción
de las vías urinarias (posrenal). Si alguna de estas tres for­
mas se presentara en un paciente que ya tiene deteriorada
la fúnción renal, es muy probable que las consecuencias
fueran más graves. El caso clínico 4.3 da algunas claves para
detectar la enfermedad crónica en un paciente con LRAC
(lesión renal «aguda sobre crónica»).
El término «uremia» se utiliza a menudo como sinó­
nimo de insuficiencia renal (tanto aguda como crónica),
aunque haya otras enfermedades que la puedan causar, y
agrupa todos los síntomas asociados a la acumulación de
productos tóxicos secundaria al fallo renal. «Azotemia»
se emplea en un contexto similar y se refiere a un aumento de
la concentración de compuestos nitrogenados en la sangre.
Lesión renal aguda prerrenal
Tiene como causa una insuficiencia circulatoria, como
sucede en las hemorragias intensas, las quemaduras, la
pérdida de líquidos, la insuficiencia cardíaca, la septicemia
69
 Bioquímica clínica

Lesión renal aguda Prerrenal Intrínseca

Concentración de sodio en orina <20 mmol/l >40 mmol/l

Concentración de orina:urea plasmática >20:1 <10:1

Osmolalidad orina:plasma >1,5:1 <1,1:1

Figura 4.6 Valores bioquímicos en una oliguria por lesión renal prerrenal e Intrínseca. En la lesión renal intrínseca incipiente hay
valores intermedios.

o la hipotensión, que llevan a una hipoperfusión renal y a

Algunas causas importantes
una disminución del IFG. Esto se debe en parte directamente
de lesión renal aguda
a un descenso de la presión arterial general hasta por debajo
del nivel en que la autorregulación es capaz de preservar el
Causas Ejemplos
IFG, pero puede suceder incluso si se mantiene la presión ar­
terial, ya que se consigue por activación del sistema nervioso
Enfermedades renales Glomerulonefritis
simpático, que induce a una vasoconstricción renal intensa.
específicas rápidamente progresiva
Al principio la consecuencia es una disminución del IFG con
relativa conservación de la función de los túbulos (lo que y enfermedad Lupus eritematoso
permite conservar el sodio y el agua y por lo tanto el volumen sistémica que afecta sistémico
del LEC). Sin embargo, si no se restituye rápidamente una a los riñones
perfusión adecuada, la uremia prerrenal avanzará hasta
convertirse en insuficiencia intrínseca («necrosis tubular Nefrotoxinas Antiinflamatorios
aguda»). Los pacientes de más edad con NPC, diabetes o hi­ no esteroideos
pertensión, o los que están expuestos a fármacos nefrotóxicos (AINE)
(p. ej., aminoglucósidos) o a agentes de contraste para rayos X Aminoglucósidos
corren un riesgo especial de tal avance. Quizá sea posible Cefalosporinas
prevenir esto si se puede restaurar la perfusión renal antes Cisplatino
de que se hayan producido daños estructurales. Muchos otros fármacos
La uremia prerrenal es ni más ni menos que el resultado
y toxinas
de una respuesta fisiológica normal a la hipovolemia o al
descenso de la presión arterial. Si se estimula el sistema
Medios de contraste para radiología0
renina-angiotensina-aldosterona y la secreción de vaso­
presina, el resultado típico es que se produce un pequeño Hipoperfusión renal Hipotensión
volumen de orina muy concentrada con baja concentración
Hemorragia
de sodio (lo cual puede ser de ayuda para distinguir entre
Septicemia
LRA prerrenal e intrínseca [caso clínico 4.1; fig. 4.6]). El
funcionamiento de los túbulos renales es normal, pero la
Bajo gasto cardíaco
disminución del IFG causa la retención de sustancias que Quemaduras
normalmente se excretan por filtración, como la urea y la Lesiones por aplastamiento
creatinina. La reducción de la excreción de iones de hidró­
geno y de potasio trae aparejada una tendencia a la acidosis Obstrucción intrarrenal Proteína de Bence Jones
metabólica y a la hiperpotasemia (esta última muchas veces
se ve exacerbada por la lesión tisular). Figura 4.7 Algunas causas importantes de lesión renal aguda.
aEspecialmenteen la deshidratación.

Lesión renal aguda intrínseca

Causas y patogenia
La LRA puede ser la consecuencia de una gran cantidad
de enfermedades (fig. 4.7). Muchas veces se debe a los
fármacos nefrotóxicos o a una isquemia renal secundaria
a la hipoperfusión, que provoca «necrosis tubular aguda».
Sus causas son infección, hemorragia grave, quemaduras e
insuficiencia cardíaca. Las nefropatías y también las enfer­
medades generales que afectan a los riñones son importan-
tes pero menos comunes. La patogenia de este trastorno
es compleja: es posible que los factores que intervienen
sean varios. Si bien se emplea mucho la expresión «ne­
crosis tubular aguda» como sinónimo de LRA intrínseca, no
son estrictamente la misma cosa: si se realiza una biopsia,
seguramente revelará una lesión isquémica de las nefronas,
pero por lo general no muestra una necrosis manifiesta.
La determinación en orina de la molécula I asociada al
fallo renal, o de la gelatinasa asociada a la lipocaína de los

70

Caso clínico 4.1
Un hombre de 25 años sufre múltiples lesiones en un
accidente de motocicleta. Recibe transfusiones de sangre
y también le operan; 24 horas después del ingreso sólo
ha orinado 500 mi. Está clínicamente deshidratado y su
presión arterial es de 90/50 mmHg.
Analítica
Suero: potasio 5,6 mmol/l
urea 21,0 mmol/l
creatinina 140 (j.mol/1 (IFGe 57 ml/min/1,73 m2)
Orina: sodio 5 mmol/l
urea 480 mmol/l
Comentario
El diagnóstico es uremia prerrenal. La orina contiene poco
sodio y la concentración de la urea se ha multiplicado por
22. Se trata de respuestas fisiológicas normales, lo que
nos señala que la función renal intrínseca está intacta
y que la capacidad de funcionar normalmente de los
riñones sólo está contenida por la hipoperfusión. No se
ha medido la osmolalidad, pero en la uremia prerrenal
el cociente de osmolalidad entre orina y plasma suele
ser> 1,5:1.
La figura 4.6 muestra las características distintivas
de la uremia prerrenal por oposición a la lesión renal
intrínseca. Estas cifras no son absolutamente fiables: todas
ellas quedan invalidadas si se ha administrado diuréticos
al paciente, y las osmolalidades se invalidan por haber
utilizado medios de contraste para las radiografías. En
la práctica muchas veces no es posible distinguir entre la
lesión renal prerrenal y la intrínseca aplicando análisis
bioquímicos; además, si no se trata, la uremia prerrenal
avanza hasta convertirse en lesión renal intrínseca. Una
orina concentrada y pobre en sodio es indicador más
fiable de uremia prerrenal que la orina que contiene sodio
diluido de la lesión renal intrínseca, ya que esta última es
adecuada en una persona bien hidratada. No obstante, la
oliguria, aunque suele estar presente, no es característica
constante de lesión renal aguda.
En este paciente, el aumento de la concentración
sérica de urea es mayor que el aumento de la creatinina.
Esto se debe en parte a la reabsorción pasiva de la urea
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
y al aumento de la síntesis a partir de los aminoácidos
liberados como consecuencia de la lesión tisular.
Se administró al paciente líquido adicional por vía
intravenosa y esto provocó una diuresis. El haber obtenido
esta respuesta es la única manera cierta de distinguir la
lesión renal prerrenal de la Intrínseca. Cuarenta y ocho
horas más tarde, su urea y su creatinina en el suero eran
normales.
La mayoría de los laboratorios informan sobre el
IFGe incluyendo todas las concentraciones plasmáticas
de creatinina que se determinan en un adulto. Pero en
los pacientes con lesión renal aguda este cálculo es muy
engañoso, ya que el aumento de la concentración de
creatinina suele aparecer entre horas y días después del
descenso del índice de filtrado glomerular.
Riñones Capítulo
Alteraciones bioquímicas del plasma
en la lesión renal aguda
Aumentan Disminuyen
Potasio Sodio
Urea Bicarbonato
Creatinina Calcio
Fosfato
Magnesio
Iones de hidrógeno
Urato
Figura 4.8 Alteraciones bioquímicas del plasma en la lesión
renal aguda.
neutrófilos (N-GAL) contribuye a identificar a los pacientes
con alto riesgo de avanzar hacia la lesión renal intrínseca.
Aunque en la LRA la lesión glomerular es poco común,
el IFG desciende como resultado de la hipoperfusión de los
glomérulos, ella misma consecuencia de una vasoconstricción
de las arteriolas aferentes. Es habitual la incapacidad del IFG de
recuperarse después de haber corregido la deficiencia circu­
latoria. Los factores que contribuyen a ello son la secreción
intranenal de sustancias vasoactívas, la obstrucción del lumen
de los túbulos por desechos y cilindros, o por un edema in­
tersticial, la filtración retrógrada del filtrado glomerular por el
epitelio tubular dañado y la lesión por reperfusión.
Consecuencias metabólicas
Las alteraciones plasmáticas características de la LRA se
resumen en la figura 4.8. Es habitual la hiponatremia. Se
debe básicamente a un exceso de agua con relación al sodio:
los factores que intervienen en ello son un aumento de la
formación de agua debido al metabolismo oxidativo, dis­
minución de la excreción, consumo constante de agua o
administración de líquidos incorrecta. La hiperpotasemia
aparece como consecuencia de la menor excreción de potasio
junto con una pérdida del potasio intracelular que va al LEC
(por desgarro del tejido) y la amortiguación intracelular de
los iones de hidrógeno retenidos. En casos graves, la concen­
tración plasmática de potasio llega a aumentar 1-2 mmol/1
en pocas horas, si bien por lo general ese aumento no es
tan rápido. La disminución de la excreción de iones de
hidrógeno provoca una acidosis no respiratoria.
La retención renal de fosfato y la filtración de fosfato
intracelular hacia el líquido intersticial causa una hiperfos-
fatemia, que impide la la-hidroxilación de 25-hidroxi-
colecalciferol a calcitriol (v. pág. 210). El descenso que se
produce en la concentración de calcitriol en el plasma pro­
voca la resistencia del esqueleto a la acción de la hormona
paratiroidea, lo que desemboca en una hipocalcemia. Una
hipercalcemia en la fase oligúrica de la LRA propone un
diagnóstico de cáncer (v. pág. 213). También suele haber
hipermagnesemia como resultado de la menor excreción
de magnesio. En la LRA establecida, la orina que se produce
tiene la misma osmolalidad y la misma composición iónica
que el plasma. En todos los casos hay proteinuria y la orina
 Bioquímica clínica

es oscura por la presencia de pigmentos hematógenos pro­ En la fase de recuperación, a medida que se regeneran
venientes de la sangre. las células tubulares y se restituye la fúnción de los túbulos,
la diuresis remite poco a poco y se resuelven las diversas
Historia natural anomalías de la fúnción renal. Los pacientes que sobreviven
Habitualmente, la evolución de la necrosis tubular aguda suce­ a la enfermedad aguda suelen recuperarse por completo.
de en tres fases: la fase oligúrica inicial, la diurética y la de recu­ En ocasiones queda cierta dificultad residual en la fúnción
peración. La fase oligúrica suele durar entre 8 y 10 días, pero renal, pero no suele ser de importancia médica y es posible
en ocasiones es mucho más corta o bien se extiende a lo largo que no aparezca en los análisis más comunes.
de varias semanas. Por lo que se ve, cada vez menos pacientes En los casos muy graves de LRA, como puede ocurrir des­
presentan la fase oligúrica. Generalmente se aprecia una LRA pués de una gran hemorragia antes del parto, la lesión que
no oligúrica en la nefrotoxicidad por aminoglucósidos y en sufren los riñones puede superar su capacidad de regene­
las quemaduras, y suele tener mejor pronóstico que la LRA ración: se produce una necrosis de la corteza renal y no se
oligúrica. Cuando la hay, a esta fase le sigue una fase diurética recupera el funcionamiento de los riñones. En el capítulo 5
con mayores volúmenes de orina. Esto es consecuencia de un se explica un tipo de insuficiencia renal que se produce en
aumento del IFG y al principio la mejoría del funcionamiento los pacientes con nefropatía crónica.
de los túbulos suele ser escasa. La composición de la orina
es similar a la del plasma sin proteínas. Durante esta fase,
Lesión renal aguda posrenal
el volumen de orina llega a superar los 5 1/día y, por su alta
concentración de iones, existe un riesgo importante tanto de Si el caudal urinario se obstruye, esto provoca un aumento de
deshidratación como de pérdida de sodio y potasio. la presión hidrostática dentro de los conductos colectores que
Si bien es cierto que el comienzo de la fase diurética augura obstaculiza la filtración glomerular y, si se prolonga, acarrea da­
una mejoría clínica, las concentraciones de urea y creatinina ños a los túbulos renales. Las causas de la obstrucción son los
en el plasma no descienden inmediatamente, ya que el IFG cálculos renales, el agrandamiento (hipertrófico o neoplásico)
sigue siendo mucho más lento de lo normal e insuficiente de la próstata, otros neoplasias de las vías urinarias y la fibrosis
para permitir la expulsión de los desechos. La persistencia retroperitoneal. La obstrucción que se produce por encima de
de una concentración elevada de urea en la sangre, y por lo la unión vesicouretral tiene que ser bilateral para que tenga
tanto en el filtrado glomerular, contribuye a la diuresis por un efecto importante en el flujo urinario. La anuria total se
un efecto osmótico. También persiste la acidosis hasta que se considera rara en la LRA por otras causas, y por lo tanto indica
restaura la fúnción de los túbulos. Durante esta fase es posible con poco lugar a dudas la presencia de una obstrucción. Con
que se eleve la concentración plasmática de calcio, en especial mayor frecuencia es intermitente o incompleta, y la producción
cuando se han producido lesiones por aplastamiento, por la de orina hasta puede que sea normal en la obstrucción con
liberación de calcio por el músculo lesionado. La persistencia rebosamiento. Hasta cierto punto, el grado de reversibilidad
temporal de una elevación de la concentración plasmática de del daño que sufren los riñones en la insuficiencia renal obs­
la hormona paratiroides estimulará la síntesis del calcitriol, tructiva depende de la antigüedad de la obstrucción. Es más
y posiblemente esto también contribuya a la hipercalcemia. probable que sea reversible si la obstrucción es aguda.

Caso clínico 4.2

creatinina 225 (j.mol/1 (IFGe 33 ml/min/1,73 m2)

Un varón joven ingresa en el hospital con graves lesiones
abdominales después de que un coche lo hubiera calcio 1,72 mmol/l
atropellado. El examen comprueba que está en shock y con fosfato 2,96 mmol/l
el abdomen hinchado y doloroso. Se le administran líquidos albúmina 28 g/l
Intravenosos y se le lleva al quirófano. La laparotomía revela Orina: urea 50 mmol/l
que tiene el bazo desgarrado: se realiza una esplenectomía. sodio 80 mmol/l
También hay daños en el mesenterio y un desgarro en el
duodeno: se reseca el Intestino lesionado.
Comentario
Tres días después está hipotenso y con fiebre, y se le Estos son los resultados típicos de una lesión renal aguda
vuelve a llevar al quirófano. Se encuentra líquido libre en la en un paciente séptico y catabólico (v. fig. 4.8). Se le trató
cavidad peritoneal secundario a un segmento de intestino con hemofiltración y nutrición parenteral; se continuó con
delgado gangrenado. Se realizan los procedimientos los antibióticos y se resolvió su fiebre. Ocho días después
quirúrgicos necesarios. Después de esto el paciente muestra del accidente la orina del paciente comenzó a aumentar,
oliguria a pesar de una hidratación adecuada. como se ve en la figura 4.9, donde se muestran también las
alteraciones bioquímicas que tuvieron lugar antes y después
Analítica de la fase diurética, hasta la recuperación de la función
Suero: sodio 128 mmol/l renal normal. Nótese que el IFGe calculado en este caso
potasio 5,9 mmol/l puede inducir a engaño (v. pág. 84).
bicarbonato 16 mmol/l
urea 22,0 mmol/l

72
 Riñones Capítulo

sérico
(mmol/l)

Fase oligúrica Fase diurética Fase de recuperación

Volumen 5-
de orina (I)
4-
3-
2-
1
O-1-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tiempo (dias)

Figura 4.9 Urea, creatinina y potasio séricos en un caso de lesión renal aguda (v. caso clínico 4.2).

Tratamiento de la lesión renal aguda comprenden el uso de fúrosemida, un diurético del asa,
o dopamina a dosis bajas, o los dos fármacos, pero los
En un paciente con insuficiencia renal siempre hay que des­
estudios clínicos no han logrado demostrar los beneficios
cartar una obstrucción, por ejemplo mediante la realización
de ninguno de ellos con respecto al desenlace. Si la prueba de
de una ecografía. Si la hubiera, es necesario aliviarla y, si es­
las tiras reactivas es positiva en cuanto a sangre, se explorará
to no es posible inmediatamente, se establecerá un drenaje
inmediatamente al paciente con el fin de descartar una
urinario con el procedimiento adecuado.
glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Muchos casos de lesión renal intrínseca se pueden pre­
venir y, si se considera que el paciente es de alto riesgo, Si persistiera la oliguria y se diagnosticara necrosis tubular
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

es importante intentar evitar que la lesión avance hasta aguda, se hace necesario minimizar las graves consecuencias
ser una necrosis tubular aguda adoptando medidas para adversas de la insuficiencia renal. Los principios generales
mantener la perfusión renal (administración de líquidos del tratamiento son: estricto control del consumo de sodio
intravenosos desde el principio para mantener el volumen y agua para mantener la normovolemia; control alimen­
del LEC). Se ha discutido bastante sobre si es preferible tario, con cierta limitación de las proteínas pero con los
administrar un líquido cristaloide o uno coloide: a pesar de carbohidratos necesarios para minimizar la descomposición
que un metaanálisis demostró que el empleo de coloides no de las proteínas endógenas; prevención de las complicacio­
aporta beneficios (y de que hay pruebas de que en algunos nes metabólicas, como la hiperpotasemia y la acidosis, y
pacientes la albúmina llega a ser muy perjudicial), muchos prevención de la infección. Se debe poner atención en evitar
médicos siguen utilizando al menos un poco de coloides. el uso de fármacos posiblemente nefrotóxicos.
La reposición de la volemia se debe vigilar por medio de Cuando la lesión renal es de corta duración y también en
mediciones de la presión venosa central y comparando el la LRA no oligúrica, puede que baste con aplicar medidas
balance hídrico que sale y entra del organismo. De haberla, conservadoras. Sin embargo, muchos pacientes necesitarán
la hipoxemia se debe corregir. Se ha demostrado que un terapia de sustitución renal (p. ej., hemofiltración o hemo-
buen control de la glucemia es beneficioso para los pacien- diálisis). La decisión de comenzar uno de estos tratamientos
© tes en estado crítico. Las medidas adicionales propuestas suele ser principalmente médica, si bien los datos analíticos

73
 Bioquímica clínica
también son informativos. En general, la sustitución renal
debe comenzar más pronto que tarde. Los factores clave para
tomar dicha decisión son cualesquiera de estos: evidencias
de encefalopatía urémica; edema pulmonar; hiperpotase­
mia grave (p. ej., potasio plasmático >6,5 mmol/); acidosis
grave (p. ej., [HC03_] <12mmol/l, [LP] >80 nmol/l); o
concentraciones elevadas (o en rápido ascenso) de urea
(p. ej., >35 mmol/1) o de creatinina (p. ej., >500 jjumol/1).
La diálisis o la hemofiltración tendrán que ser continuas
durante la primera parte de la fase diurética, hasta que el IFG
se haya recuperado lo suficiente para que la concentración
plasmática de creatinina comience a descender. Durante
la fase diurética el problema principal es el suministro de
agua y electrolitos suficientes para compensar las excesivas
pérdidas. La reposición de líquidos no debe ser automática­
mente isovolémica porque la diuresis se debe en parte a la
movilización y excreción del exceso de LEC. Desde la apari­
ción de la LRA hasta su resolución es imprescindible vigilar
las concentraciones plasmáticas de creatinina, sodio, pota­
sio, bicarbonato, calcio y fosfato del paciente, su volumen
urinario y su excreción de sodio y potasio. Los principios
generales del tratamiento son los mismos sea cual fuere la
causa de la LRA. Además, para determinadas enfermedades
se indican medidas especiales, por ejemplo el control de la
infección o de la hipertensión, y el uso de fármacos inmuno-
supresores en la nefropatía de origen inmunológico. Resulta
fundamental insistir en la importancia de reconocer las
circunstancias que ponen al paciente en riesgo de LRA
(p. ej., infección, hipovolemia, el empleo de medios de
contraste radiológico en pacientes deshidratados o en los
que ya tienen la función renal deteriorada, y el uso de fár­
macos posiblemente nefrotóxicos) y de intentar prevenir
la insuficiencia renal adoptando las medidas adecuadas.
Nefropatía crónica
Causas, historia natural y detección
Muchos procesos patológicos llevan a un deterioro gradual e
irreversible del funcionamiento renal. La glomerulonefritis,
la diabetes mellitus, la hipertensión, la pielonefritis, las vas-
culopatías renales y los riñones poliquísticos son responsables
de la mayor parte de los casos en que es posible identificar una
causa. En efecto, todas estas enfermedades causan una dis­
minución de la cantidad de nefronas funcionantes. Es posible
que los pacientes estén asintomáticos hasta que el IFG des­
cienda hasta por debajo de los 15 ml/min o menos. La historia
natural es la del avance hasta la insuficiencia renal establecida
(terminal, IRE), estado en el que ya no bastan las medidas
conservadoras y en el que para salvar la vida del paciente hay
que recurrir a la diálisis o al trasplante. El tiempo que trans­
curre entre su aparición y la IRE es muy variable: puede ser
cuestión de semanas o bien durar varios años, y esto depende
de muchos factores, como la etiología y un buen control de la
presión arterial. En la mayoría de los pacientes, la gráfica de
la concentración recíproca de creatinina sérica comparada con
el tiempo se aproxima a una recta. Estas gráficas permiten al
médico predecir cuándo es probable que sea necesario recurrir
al tratamiento sustitutivo. Un aumento en la pendiente (que
indica un aumento de la velocidad del deterioro de la función
74
renal) debe alertar al médico con respecto a una causa posi­
blemente tratable (p. ej., hipovolemia o infección).
El cálculo del IFGe proporciona un motivo para explorar
en busca de NPC. En ausencia de otras pruebas de nefropa­
tía (p. ej., proteinuria o una anomalía estructural), los valo­
res >60 ml/min se consideran normales. Los que están por
debajo de esta cifra indican una NPC y exigen más inves­
tigaciones y el tratamiento adecuado. La figura 4.10 muestra
la clasificación de la NPC acordada intemacionalmente.
Consecuencias metabólicas
En todos los pacientes con IRE, independientemente de
cuál sea su causa, las principales características patológicas
y clínicas son similares. Las características metabólicas se
resumen en la figura 4.11. Aunque hay un empeoramiento
de la concentración urinaria, la poliuria nunca es pronun­
ciada (no más de 4 1/día) porque el IFG está muy bajo. La
orina suele tener una osmolalidad constante, similar a la
del plasma. El paciente advierte esa falta de concentración
urinaria, especialmente por la noche, y una de las quejas
más habituales es la de nicturia. Bien avanzado el curso
de la NPC se puede perder la capacidad de diluir la orina
y los pacientes se vuelven muy sensibles a los efectos de la
pérdida de líquido o a su sobrecarga. Finalmente, a medida
que desciende el IFG, el paciente se vuelve oligúrico.
El equilibrio sódico se mantiene hasta que el IFG cae por
debajo de los 20 ml/min. La mayoría de los pacientes tiene
tendencia a retener el sodio, pero en ocasiones se observa
una grave consunción del sodio renal. Este síndrome de
«nefritis con pérdida de sal» aparece con mayor frecuencia
en los pacientes cuya nefropatía afecta especialmente a los
túbulos, por ejemplo la nefropatía analgésica, la poliquis-
tosis y la pielonefritis crónica.
La hiperpotasemia es una característica tardía de la IRE:
la puede precipitar un repentino deterioro del funciona­
miento renal o el uso poco juicioso de diuréticos ahorra­
dores de potasio.
Los pacientes con IRE suelen ser acidóticos. La capacidad
amortiguadora de la orina queda disminuida por la menor
excreción de fosfato y síntesis de amoníaco. Muchas veces se
altera la capacidad individual de las nefronas de reabsorber
el bicarbonato filtrado. No obstante, aunque la concen­
tración de iones de hidrógeno en el plasma aumenta y la
del bicarbonato disminuye, estos cambios se producen muy
lentamente debido a la amortiguación del exceso de iones
de hidrógeno en los huesos.
La mayoría de los pacientes con NPC se vuelven hipo-
calcémicos y con el tiempo pueden sufrir osteodistrofia
renal. Esto comprende un hiperparatiroidismo secundario,
u osteomalacia, o ambos («osteodistrofia renal mixta»).
Cada vez se identifica más un cuarto tipo, la osteopatía
adinámica, que se caracteriza por la disminución de la
formación y resorción de hueso trabecular, en especial en
pacientes a los que se administra calcitriol u otros derivados
la-hidroxilados de la vitamina D.
La patogenia de la osteodistrofia renal es compleja
(fig. 4.12). La retención de fosfatos trae aparejada una ten­
dencia a la hiperfosfatemia, a inhibir la síntesis del calcitriol
y a desembocar en hipocalcemia mediante la reducción
 Riñones Capítulo

Clasificación internacional de la nefropatía crónica

Estadio Descripción IFG Comentarios

(ml/min/1,73m2)

1 Lesión renal con IFG
normal o elevado
2 Lesión renal con IFG
levemente elevado
3a IFG moderadamente
disminuido
3b IFG moderadamente
disminuido
4 IFG gravemente
disminuido
5 Insuficiencia renal
establecida
>90 Requiere presencia de proteinuria, hematuria u otra
anomalía renal, por ejemplo en las imágenes
60-89 Requiere presencia de proteinuria, hematuria u otra
anomalía renal, por ejemplo en las imágenes
45-59 Aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares
30-44 Muchos pacientes están asintomáticos
15-29 Muchos pacientes están sintomáticos
<15 Generalmente hace falta terapia de reposición renal

Figura 4.10 Clasificación Internacional de la nefropatía crónica. Se emplea el sufijo «p» en todos los estadios de la NPC para
señalar la presencia de proteinuria. Por ejemplo, 3bp indica un IFG estimado o determinado de 30-44 ml/min con proteinuria
confirmada por análisis.

Nefropatía terminal
Características metabólicas Alteraciones bioquímicas en el plasma

Aumento Disminución

Deterioro de la concentración y dilución de la orina Potasio Sodio

Deterioro de la homeostasis electrolítica y de los iones de hidrógeno Urea Bicarbonato
Retención de los productos de desecho del metabolismo Creatinina Calcio
Disminución de la síntesis de calcitriol Iones de hidrógeno
Disminución de la síntesis de eritropoyetina Fosfato
Disli pidem ia Magnesio
Reducción de la degradación de insulina y la resistencia a la insulina
Otras anomalías endocrinas

Figura 4.11 Consecuencias metabólicas y bioquímicas de la insuficiencia renal establecida.

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de la absorción del calcio por el intestino. En la NPC, las palmente en los vasos sanguíneos y contribuye en parte a
concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) están los depósitos escleróticos que aparecen en los huesos. En el
elevadas por efecto de la hipocalcemia, de las bajas concen­ paciente con insuficiencia renal avanzada, la disminución
traciones de calcitriol y del descenso de la sensibilidad al de tejido renal funcionante también contribuye al descenso
calcio y de los receptores de vitamina D, cuya activación de la producción de calcitriol. Otro factor importante es la
normalmente reduce la secreción de la PTH. Las menores regulación del pH a través de sustancias amortiguadoras
concentraciones de calcitriol también contribuyen a la resis­ localizadas en el hueso, lo que conduce a una desminera-
tencia a la acción de la PTH sobre los huesos que se presenta lización. En el siguiente apartado se habla del tratamiento
en la insuficiencia renal avanzada. Las altas concentraciones de la osteodistrofia renal.
de FLH reducen la absorción del fosfato por cada una de las El aluminio causa osteomalacia. Antiguamente, la presen­
nefronas, pero finalmente el IFG en descenso se convierte en cia de aluminio en el agua descalcificada que se utilizaba
el factor de limitación de la excreción de fosfato, de lo que para preparar el líquido de la diálisis causaba problemas, lo
resulta una hiperfosfatemia persistente. Si la concentración mismo que la absorción de aluminio de las sales adminis­
de fosfato aumenta tanto que se sobrepasa el producto de tradas por vía oral para fijar el fosfato en el intestino y así
la solubilidad del calcio y el fosfato ([Ca2+] X [P04]), puede prevenir la hiperfosfatemia. Aunque actualmente la expo­
© producirse una calcificación metastásica. Esto se ve princi­ sición general al aluminio es mucho menor, los pacientes

75
 Bioquímica clínica

Figura 4.12 Patogenia de la osteodlstrofia renal. PTH, hormona paratlroidea.

TV9 Caso clínico 4.3

Un hombre de 56 años se presenta ante su médico Comentario

de familia con pérdida de peso, debilidad generalizada La primera idea del médico fue que el paciente tenía
y letargo que ya duran 6 meses. Durante estos meses diabetes, pero la ausencia de glucosuria no era coherente
el paciente ha orinado más de lo habitual, especialmente con ese diagnóstico, y además los otros resultados eran
por la noche. Se ha vuelto impotente. En la exploración los típicos de la nefropatía crónica. El historial indica una
se le encuentra ligeramente anémico y con una presión insuficiencia renal que progresa lentamente y no es aguda.
arterial de 180/112 mmHg. Su orina contiene proteínas La presencia de anemia y la fosfatasa alcalina elevada (por
pero no glucosa. Se le extrae sangre para su análisis. la osteodlstrofia renal) apoyan el diagnóstico, si bien no se
Analítica trata de resultados definitivos.
En la mayor parte de los casos de nefropatía crónica
Suero: sodio 130 mmol/l los riñones son pequeños (a menos que la enfermedad sea
potasio 5,2 mmol/l amllolde o multiquística) y la confirmación de unos riñones
bicarbonato 16 mmol/l pequeños por radiografía o ecografía en un paciente con
urea 43,0 mmol/l nefropatía es otro indicador de cronicidad. También lo es
creatinina 640 (jLmol/l (IFGe 8 mi/ la presencia de hipertensión.
mln/1,73 m2) Hay otras muchas características clínicas presentes en
glucosa (aleatoria) 6,4 mmol/l pacientes con IRE (fig. 4.13). Se desconoce la causa de
calcio (corregido) 1,92 mmol/l muchas de ellas, pero se supone que están relacionadas
fosfato 2,42 mmol/l con la retención de toxinas que no se pueden excretar.
fosfatasa alcalina 205 U/l Estas «toxinas urémicas» son los ácidos fenólicos, los
hemoglobina 9,1 g/dl polipéptidos, las poliaminas y varias otras sustancias.

76
 Riñones Capítulo

habría que tenerla en cuenta si la gravedad de la anemia fuera

Características clínicas de la insuficiencia desproporcionada al grado de insuficiencia renal.
renal establecida Otras complicaciones son la dislipidemia (hipertrigliceri-
demia y un aumento de la concentración de partículas rema­
Neurológicas nente en el plasma), que contribuye al alto riesgo de patología
Letargo cardiovascular característico de la NPC, y la mala alimentación.
Neuropatía periférica
Tratamiento de la nefropatía crónica
Musculoesqueléticas
Si es posible establecer la causa de la NPC, un tratamiento
Falta de crecimiento
adecuado es capaz de reducir la velocidad de la pérdida de
Dolor de huesos
la función renal, pero pocas veces la previene. Generalmente,
Miopatía los pacientes avanzan inexorablemente hacia la IRE, pero si se
aplican medidas conservadoras antes de que se necesite el trata­
Gastrointestinales miento de reposición renal, es posible obtener una importante
Anorexia mejoría de los síntomas y las anormalidades bioquímicas.
Hipo Cuando los riñones se vuelven incapaces de controlar
Náuseas y vómitos el equilibrio de sodio y agua, es imprescindible que el
Hemorragia gastrointestinal consumo equipare las pérdidas obligatorias. Muchas veces
se utilizan diuréticos para favorecer la excreción de sodio,
Cardiovascular ya que es posible que el paciente no acepte la restricción
Anemia de la sal alimentaria. Al mismo tiempo, hay que evitar la
hipovolemia porque hace disminuir el caudal sanguíneo
Hipertensión
renal y por lo tanto el IFG.
Pericarditis
La hipertensión es una complicación frecuente de la NPC
e incluso la empeora. Se ha comprobado que los inhibidores
Dérmicas de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reducen
Prurito la velocidad de avance del deterioro renal en pacientes con
Palidez nefropatía diabética independientemente de su efecto sobre
Púrpura la presión arterial, y puede que sean beneficiosos en la NPC
por otras causas. Sin embargo, en pacientes con estenosis de
Genitourinarias la arteria renal o con NPC avanzada, los IECA deterioran el
Nicturia funcionamiento y provocan hiperpotasemia. Es necesario
Impotencia vigilar las concentraciones de creatinina y potasio en el
plasma de los pacientes una o dos semanas después de haber
comenzado el tratamiento o de aumentar la dosis.
Figura 4.13 Características clínicas de la Insuficiencia renal El bicarbonato se administra por vía oral para controlar
establecida. la acidosis. En la NPC, la hiperpotasemia suele ser de menor
importancia que en la LRA porque evoluciona con más
que están en diálisis son incapaces de excretar el exceso de lentitud. Por lo general se controla con resinas de intercam­
aluminio, por lo que todavía es obligatorio controlar sus bio iónico administradas en sus formas de calcio o sodio.
concentraciones plasmáticas. La hiperfosfatemia se controla con fijadores del fosfato
Además de su efecto sobre la síntesis del calcitriol, otras administrado por vía oral (p. ej., el carbonato de calcio, que
consecuencias endocrinas de la IRE son la disminución de también ayuda a corregir la acidosis). Es posible prevenir
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la síntesis de testosterona y estrógeno, anormalidades en las
pruebas de funcionamiento de la tiroides (que generalmen­
te no se relacionan con la enfermedad tiroidea médica, si
bien la incidencia tanto del bocio como del hipotiroidismo
primario aumenta significativamente en la NPC), y una
tolerancia anormal de la glucosa con hiperinsulinemia
que se debe a la resistencia a la insulina. Sin embargo, los
pacientes diabéticos tratados con insulina que contraen
nefropatía suelen tener menores necesidades de insulina,
ya que ésta se metaboliza en el riñón.
En la IRE es usual encontrar una anemia normocítica
normocrómica debida a la disminución de la función de
la médula ósea por las toxinas retenidas y a un descenso de la
producción renal de eritropoyetina. Puede que se observe una
tendencia a las hemorragias, lo cual exacerbaría la anemia.
© La deficiencia de hierro también contribuye a la anemia, y
la osteodistrofia, o tratarla si aparece, con calcitriol u otros
derivados la-hidroxilados de la vitamina D, pero hay que
tener cuidado y evitar que aparezca una hipercalcemia.
En los pacientes con NPC es fundamental una buena
alimentación. Conviene limitar un tanto las proteínas ali­
mentarias con el fin de reducir la formación de productos
de desecho nitrogenados, pero esa limitación no debe ser
tan estricta como para que cause un equilibrio negativo del
nitrógeno (en la práctica, el mismo efecto anorexiante de
la uremia es capaz de poner en peligro una alimentación
adecuada). Sin embargo, en los pacientes que no son can­
didatos a la diálisis de mantenimiento ni al trasplante, un
consumo muy bajo de proteínas podría traer aparejada una
mejoría sintomática importante en la etapa terminal de la
insuficiencia renal, e incluso sería capaz de reducir la velo­
cidad de declinación de la función renal. Es imprescindible

77
 Bioquímica clínica
mantener un consumo adecuado de aminoácidos esenciales
y de hidratos de carbono.
El tratamiento de la anemia con eritropoyetina recom-
binante o con análogos de la eritropoyetina ha logrado
mejorar mucho la calidad de vida de los pacientes con IRE
tanto antes del tratamiento sustitutivo como después de éste.
El tratamiento suele comenzar cuando la hemoglobina des­
ciende por debajo de los 11 g/dl. Es eficaz en presencia de las
reservas de hierro adecuadas y siempre tiene efectos benefi­
ciosos adicionales (p. ej., sobre la isquemia de miocardio).
Sus efectos adversos son la hipertensión y el aumento del
hematocrito, con la consiguiente hiperviscosidad.
Se deben vigilar las osteopatías por medio de mediciones
periódicas de las concentraciones séricas de calcio, fosfato y
PTH, la actividad de la fosfatasa alcalina y los estudios por
la imagen que hicieran falta. Lo ideal sería que las concen­
traciones de PTH resultaran normales de dos a cuatro veces,
lo que refleja la resistencia a la PTH característica de la
uremia. Los valores más bajos indican mayor riesgo de os-
teopatía adinámica. La prevención y el tratamiento se basan
en intentar evitar la hiperfosfatemia y la hipocalcemia.
Habitualmente esto exige la combinación de un fijador
del fosfato oral y de calcitriol oral u otra forma activa de
vitamina D. De vez en cuando, las paratiroides se vuelven
autónomas (hiperparatiroidismo terciario): las concen­
traciones enormemente elevadas de PTH causan una hiper-
calcemia grave, que hace necesaria una paratiroidectomía.
La principal causa de muerte de los pacientes con NPC
es la patología cardiovascular. Además de tratar la hiper­
tensión, hay que ocuparse correctamente de otros factores
de riesgo cardiovascular. El tratamiento de la dislipidemia
reduce el riesgo de patología cardiovascular al tiempo que
ayuda a preservar el funcionamiento renal.
Terapia de reposición renal
Los pacientes con LRA (v. pág. 73) y los que tienen IRE sue­
len necesitar una terapia de sustitución renal. Las técnicas
de sustitución son la diálisis, la hemofiltración y combi­
naciones de ambas; en pacientes con IRE es el trasplante.
Las técnicas relacionadas con la diálisis no sustituyen las
funciones endocrinas del riñón: los pacientes en diálisis
prolongada necesitan tratamiento con eritropoyetina y
derivados de la vitamina D y deben seguir una alimentación
especial. Los que se someten con éxito a un trasplante renal
quedan libres de estas restricciones, pero han de tomar
fármacos inmunosupresores para evitar el rechazo.
El principio de la diálisis es que se expone la sangre a los
líquidos dialíticos de los que está separada por una mem­
brana semipermeable. En la hemodiálisis se emplea un cir­
cuito extracorporal y una membrana artificial, y las sustancias
se trasladan por difusión desde el plasma hasta el líquido
de diálisis. Para eliminar el líquido se utiliza un gradiente de
presión controlado. En la diálisis peritoneal se instila el lí­
quido de diálisis en la cavidad peritoneal, donde el peritoneo
hace las veces de membrana semipermeable. Por lo general,
la hemodiálisis se realiza de forma intermitente; en cambio, la
mayoría de las veces la diálisis se lleva a cabo continuamente.
En la hemofiltración se emplea una membrana con una
velocidad de transferencia de líquido muy alta pero no hay
78
ningún líquido dializado. Un gradiente de presión lleva al lí­
quido y a los solutos a través de la membrana por un proceso
llamado convección. El equilibrio de los líquidos y los elec­
trolitos se mantiene por infusión de un líquido adecuado en
el circuito extracorporal. La hemofiltración suele efectuarse
de forma continua. La técnica denominada hemodiafil-
tración elimina el líquido y los solutos por medio de una
combinación de difusión y convección y proporciona mayor
eliminación de la urea y las moléculas medianas (peso mole­
cular > 1.000 Da) que la hemodiálisis sola. La acumulación
de moléculas medianas, como la (32-microglobulina, puede
hacer que se depositen de manera generalizada en los tejidos,
provocando una forma de amiloidosis.
Los factores que impulsan a elegir una técnica de reposi­
ción renal sobre las otras son complejos. En la LRA, la técnica
que se prefiere es casi siempre la hemofiltración semiconti-
nua o hemodiafiltración; la mayoría de los pacientes con IRE
que necesitan un reemplazo renal crónico se tratan con he­
modiálisis intermitente (lo habitual es tres veces a la semana)
o diálisis peritoneal. Ésta se suele realizar de forma continua
(diálisis peritoneal ambulatoria continua, DPAC), y por lo
general hace intercambios de 2 1 de líquido cuatro veces al
día. La DPAC es una técnica relativamente simple y se puede
llevar a cabo sin equipo especializado. En ella, el dializado
se hipertonifica con glucosa para facilitar la eliminación
de líquido, pero la difusión de esta glucosa por el torrente
circulatorio podría causar diabetes e hipertrigliceridemia.
La diálisis peritoneal también podría causar la pérdida de
proteínas. Todas las técnicas de reposición renal acarrean
pérdida de aminoácidos, de oligoelementos y de vitaminas.
Las velocidades de aclaramiento por difusión descienden
rápidamente cuando aumenta el peso molecular, pero la
convección, que refleja con más exactitud el funcionamien­
to normal de los glomérulos, da lugar a un aclaramiento
bastante uniforme de todas las sustancias capaces de pasar
por la membrana semipermeable y generalmente desciende
mucho sólo cuando los pesos moleculares superan los
10 kDa. Sin embargo, como las «toxinas urémicas» son
básicamente sustancias de bajo peso molecular, la diálisis
resulta una técnica de sustitución renal eficaz.
Se puede medir la eficacia de la diálisis en la IRE calcu­
lando la fúnción Kt/V, donde K es la aclaración de urea del
dializador (ml/min), f es la duración de la diálisis (minu­
tos) y Ves el volumen de distribución de la urea (mi) (igual
a toda el agua del organismo). Kt/V se correlaciona con el
resultado clínico: el control eficaz de los síntomas necesita
un valor de Kt/V de 1 o más; es decir, el aclaramiento de
urea por sesión debe ser igual al contenido total de agua del
cuerpo. Actualmente en el Reino Unido los objetivos son un
valor de Kt/V> 1,2 en pacientes con tres sesiones semanales
de hemodiálisis, y > 1,7 en los que están en DPAC.
Los pacientes que se han sometido a un trasplante nece­
sitan una vigilancia médica y bioquímica concienzuda a fin
de evaluar el funcionamiento del injerto y de saber cuándo
hay un incipiente rechazo. Las características del rechazo del
injerto son la oliguria y la fiebre, pero es posible que éstas no
se presenten y entonces el primer signo sería una elevación
de la concentración plasmática de creatinina. Sin embargo,
la creatinina puede aumentar también debido a una nefro-
toxicidad por ciclosporina, fármaco inmunosupresor de uso

frecuente. Se han estudiado los indicadores de lesión tubular,
por ejemplo la actividad en la orina de la enzima tubular
N-acetil-P-D-glucosaminidasa, como posibles indicadores
del inicio de un rechazo, pero ninguno de ellos es exclusivo del
proceso y por eso no se usan de forma generalizada.
La proteinuria y el síndrome nefrótico
En condiciones normales, los glomérulos filtran 7-10 g de
proteínas cada 24 horas, pero casi todas se reabsorben por
endocitosis y luego se catabolizan en los túbulos proximales.
La excreción normal de proteínas en la orina es < 150 mg/24 h.
Aproximadamente, la mitad es proteína de Tamm-Horsfall,
una glucoproteína segregada por las células tubulares; y
menos de 30 mg, albúmina.
La presencia o ausencia de proteinuria se evalúa mediante
una tira impregnada en un reactivo (tira reactiva), que se su­
merge en la orina. Esta tira detecta de forma fiable la albúmina a
concentraciones de más de 200 mg/1, pero es menos sensible
a las otras proteínas. En una orina alcalina, o contaminada
por diversos antisépticos, o que contiene algún medio de con­
traste para radiología, se obtienen resultados falsos positivos.
Se debe tener en cuenta que una concentración en especial de
proteína será más significativa si se excreta un gran volumen
de orina, puesto que representará una excreción total mayor
que si el volumen urinario es bajo. Por este motivo la concen­
tración urinaria de proteína se puede comparar con la de
creatinina en una muestra de orina recogida en el momento:
una concentración de albúmina >50 mg/mmol de creatinina
(aproximadamente equivalente a 500 mg/24 h) predice fia­
blemente una proteinuria importante.
La figura 4.14 resume los mecanismos de la proteinuria. La
glomerular puede ser lo suficientemente abundante para
causar hipoproteinemia y edema (síndrome nefrótico).
La microalbuminuria (excreción de cantidades de albú­
mina que son patológicas pero insuficientes para causar
una reacción positiva en las tiras reactivas convencionales)
se trata en el capítulo 11. Aunque de interés especial con
relación a la diabetes, puede presentarse en cualquier en­
fermedad que ponga en peligro la integridad de la barrera
endotelial de los capilares, y es un importante pronostica-
dor de patología cardiovascular en todas las poblaciones.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Investigación de la proteinuria
Si la orina de un paciente tiene una reacción positiva a las
proteínas en una prueba con tiras reactivas, debe confirmarse
la presencia de proteínas por medio de un análisis aparte en
un laboratorio, preferiblemente con una muestra de primera
hora de la mañana. Si se sospecha una proteinuria de Bence
Jones se aplicará una prueba especial, ya que esta proteína
no es detectable con las tiras reactivas. Antes de investigar
el funcionamiento renal es necesario descartar las causas de
proteinuria fortuitas y extrarrenales como la fiebre, el ejerci­
cio extenuante o las quemaduras: generalmente la gravedad
de esa proteinuria no dura mucho tiempo. También hay que
descartar la proteinuria ortostática (v. más adelante).
Una vez confirmada la presencia de proteinuria y cuan­
do se haya descartado una infección, se deberán realizar
© pruebas sencillas del funcionamiento renal y una ecografía
Riñones Capítulo
Mecanismos de la proteinuria
Rebosamiento
Debido a la presencia en el plasma de altas
concentraciones de una proteína de bajo peso
molecular que se filtra en una cantidad que
supera la capacidad reabsorbente de los túbulos;
por ejemplo, la proteína de Bence Jones
Glomerular
Debido al aumento de la permeabilidad
glomerular; por ejemplo, la albúmina
Tubular
Debido al deterioro o la saturación de la reabsorción
de proteína filtrada por los glomérulos normales;
por ejemplo, la proteína fijadora de retinol
Secretora
Debido a la secreción por los pulmones o por
el epitelio de las vías urinarias; por ejemplo,
la proteína de Tamm-Horsfall
Figura 4.14 Mecanismos de la proteinuria.
renal. Si todos los resultados son normales y la excreción
proteica es de menos de 50 mg/mmol de creatinina, no es
necesario someter al paciente a más investigaciones, aunque
es necesario controlarle. Con una excreción de proteínas
mayor, o con resultados anormales en el análisis, se necesita
investigar más, incluso con una biopsia, para establecer
la causa. Una proteinuria de más de 100 mg/mmol casi
siempre es patológica y suele señalar una glomerulopatía.
La proteinuria ortostática es un trastorno benigno en el
que la proteinuria se presenta sólo cuando los pacientes están
de pie. Se presenta en alrededor del 5% de los adultos jóvenes
y su prevalencia disminuye al aumentar la edad. La proteinuria
ortostática es resultado de un aumento de la presión hidros-
tática en las venas renales, lo que a su vez es consecuencia de
la presión del hígado sobre la vena cava inferior. No tiene
importancia clínica y se puede diagnosticar con toda con­
fianza cuando una muestra de orina recogida por la mañana
inmediatamente después de levantarse carece de proteínas.
En una muestra concentrada de orina la electroforesis ayuda
a distinguir entre los diferentes tipos de proteinuria. En la
tubular, por ejemplo, las proteínas que predominan son las de
bajo peso molecular, es decir, proteínas filtradas que no se han
reabsorbido por completo. En la proteinuria glomerular hay
proteínas de alto peso molecular. La mejor técnica para detec­
tar la proteinuria de Bence Jones es la electroforesis de orina
concentrada (seguida de inmunofijación si fúera necesario).
En la glomerulonefritis de cambios mínimos, la causa más
frecuente del síndrome nefrótico en los niños, la proteinu­
ria suele ser muy selectiva, es decir, que se tiende a retener
proteínas de un peso molecular más alto que la albúmina,
mientras que en la mayor parte de las demás causas de la
enfermedad también se excretan las proteínas de mayor peso
79
 Bioquímica clínica
molecular (selectividad baja). La medición de la selectividad,
que se realiza comparando los aclaramientos de la inmuno-
globulina G (IgG) y la albúmina o transferrina, ya casi no
se usa porque se relaciona muy mal con el diagnóstico his­
tológico. Sin embargo, la selectividad de las proteínas puede
ser útil para señalar un pronóstico, ya que los pacientes con
una proteinuria altamente selectiva suelen responder mejor al
tratamiento. Para la mayoría de los nefrólogos, habitualmen­
te, el tratamiento en primera instancia del síndrome nefrótico
en los niños consiste en la administración de esteroides, y sólo
se recurre a la biopsia en aquellos casos que no responden.
La enfermedad de cambios mínimos es menos comúnmente
causa del síndrome nefrótico de los adultos, y por lo general
la biopsia se considera imprescindible.
El síndrome nefrótico
Si en la orina se excretan grandes cantidades de proteínas
puede aparecer una hipoproteinemia con edema. Para que
esto suceda, generalmente la proteinuria debe superar los
3 g/24 h. Aun cuando la capacidad del hígado para sintetizar
proteínas es mayor que esta cifra, las células de los túbulos
renales catabolizan gran parte de las proteínas filtradas des­
pués de la endocitosis, y así la circulación las pierde aunque
no se excreten en la orina. La figura 4.15 muestra las enfer­
medades en las que puede presentarse el síndrome nefrótico.
La cantidad de la proteinuria no es necesariamente una
guía útil de la gravedad de la nefropatía. Por ejemplo, en
Caso clínico 4.4
Una niña de 8 años ingresa en el hospital con edema
generalizado. La orina es espumosa y el médico de familia
ha encontrado proteinuria.
Analítica
Suero: sodio 130 mmol/l
potasio 3,6 mmol/l
bicarbonato 32 mmol/l
urea 2,0 mmol/l
creatinina 45 ^mol/l
calcio 1,70 mmol/l
proteínas totales 35 g/l
albúmina 15 g/l
triglicéridos 16 mmol/l
colesterol 12 mmol/l
excreción de proteínas en la orina 12 g
de 24 horas
El suero estaba abundantemente lipémico.
Comentario
La presencia de proteinuria, hipoproteinemia y
edema constituye el síndrome nefrótico. En parte,
el edema es consecuencia de la redistribución del LEC
entre los compartimentos vascular e intersticial; como
consecuencia, muchas veces existe aldosteronismo
secundario, con evidencias de pérdida de potasio.
La pérdida de proteínas no se limita a la albúmina.
Las concentraciones plasmáticas de proteínas fijadoras
80
la glomerulonefritis de cambios mínimos, que tiene buen
pronóstico, es posible que la proteinuria exceda la que se en­
cuentra en pacientes con lesiones glomerulares más agresivas.
La figura 4.15 resúmelas características clínicas y bioquí­
micas del síndrome nefrótico. El tratamiento consiste en dos
pasos: tratar el trastorno subyacente en los casos en que se
puede identificar, y luego tratar las consecuencias de la pérdida
de proteínas. Muchas veces la glomerulonefritis de cambios
mínimos responde a los corticosteroides o los fármacos in-
munosupresores, pero los otros tipos de glomerulonefritis
por lo general son mucho menos sensibles al tratamiento.
Las medidas generales para contrarrestar las consecuencias
de la pérdida de proteínas consisten en ofrecer una alimenta­
ción hiperproteica y baja en sal, aun cuando esto puede verse
limitado por la disminución del apetito y la dificultad en la
absorción de los nutrientes por causa del edema intestinal.
Cuando hay una insuficiencia renal simultánea, la alimenta­
ción hiperproteica se debe introducir tomando precauciones.
Es importante no provocar una diuresis demasiado rápida,
ya que esto suele causar hipovolemia y, por lo tanto, dete­
riorar el funcionamiento de los riñones; también se evitará
la pérdida de potasio. La primera elección en diuréticos es la
espironolactona, pero es posible que sea necesario agregarle
tiazidas o diuréticos del asa. Es de importancia vital evitar
las infecciones y controlar atentamente la hipertensión. El
riesgo de trombosis, especialmente de la vena renal, que es
capaz de causar un rápido aumento de la proteinuria, quizá
justifique el uso preventivo de anticoagulantes.
de hormonas, transferrina y antitromblna III también están
reducidas. Por otra parte, generalmente hay un aumento de
las concentraciones de proteínas de alto peso molecular, como
la o¡2-macroglobul¡na, los factores de coagulación (fibrinógeno,
factor VIII, etc.) y las apollpoproteínas. El aumento de estas
últimas causa una hipercolesterolemia y una hlpertrigllceridemla
secundarlas, y estas a su vez causan una falsa hiponatremia.
En los adultos con síndrome nefrótico persistente puede
presentarse una aterosclerosls acelerada. Las alteraciones en
las concentraciones de los factores de coagulación predisponen
a una trombosis venosa, especialmente en las venas renales. Las
concentraciones totales de calcio están bajas por la disminución
de la fijación a la albúmina, aunque el calcio ionizado suele
estar dentro del Intervalo de referencia, pese a la pérdida
renal de los metabolltos de la vitamina D fijados a la globulina
fijadora de vitamina D. La pérdida de Inmunoglobullnas y
componentes del complemento predispone a los pacientes con
síndrome nefrótico a la Infección.
En las personas con este síndrome el IFG puede estar
bajo, normal o alto. En la glomerulonefritis de cambios
mínimos suele estar elevado, lo que se refleja por las bajas
concentraciones de urea y creatinina. La cantidad
de proteína excretada se debe tener en cuenta con relación
al IFG: por lo general, un descenso en su excreción se debe
a una reducción de la permeabilidad glomerular, pero
también podría deberse a un descenso del IFG, el cual
podría estar relacionado con la enfermedad subyacente
o con un descenso del volumen plasmático.
 Riñones Capítulo

Síndrome nefrótico
Causas Características médicas y bioquímicas

Característica Mecanismo

Glomerulonefritis de cambios mínimos Proteinuria Lesión glomerular

Glomerulonefritis membranosa Edema Albúmina en plasma baja
idiopática
Asociada a carcinoma, fármacos Mayor predisposición Hiperaldosteronismo secundario
o infección; por ejemplo, malaria, a las infecciones
hepatitis B
Lupus eritematoso sistémico Tendencia a trombosis Inmunoglobulinas
y complemento en plasma bajos

Nefropatía diabética Hiperfibrinogenemia y baja

antitrombina III
Otras formas de glomerulonefritis; Hiperlipidemia Aumento de la síntesis
por ejemplo, glomeruloesclerosis de apolipoproteína
esclerosante focal, proteína amiloide AL

Figura 4.15 Síndrome nefrótico: sus causas y sus características médicas y bioquímicas.

Trastornos de los túbulos renales Causas del síndrome de Fanconi

Estos trastornos pueden ser congénitos o adquiridos y afectan
a uno o varios aspeaos del funcionamiento tubular. Los con­ Enfermedad metabólica heredada
génitos son heredados, y todos ellos se consideran raros: sus Cistinosis (enfermedad de Lignac-Fanconi)
secuelas clínicas tienen que ver con la pérdida de sustancias Galactosemia
que en condiciones normales reabsorben los túbulos total Intolerancia a la fructosa
o parcialmente. Aquí hablaremos de algunos de ellos; otros
Enfermedades del almacenamiento de glucógeno
(p. ej., el síndrome de Liddle causado por la hipertensión)
Tirosinemia
se tratan en otros capítulos a tenor de sus consecuencias.
Enfermedad de Wilson, enfermedad de Dent,
síndrome de Lowe
Síndrome de Fanconi
Nefrotoxinas
Es una enfermedad generalizada del funcionamiento tubu­
Metales pesados
lar que se caracteriza por glucosuria, aminoaciduria, fosfa-
turia y acidosis. Este síndrome es idiopático o bien aparece Fármacos
como secundario a diversas enfermedades (fig. 4.16). Una
de ellas es la cistinosis, una rara enfermedad autosómica Paraproteinemia
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

recesiva en la que existe un defecto en el transporte de la

cistina fuera de los lisosomas debido a una mutación inac- Amiloide
tivadora que hay en la cistinosina, una proteína de mem­
brana lisosómica. Esto provoca una acumulación de cistina
Figura 4.16 Causas del síndrome de Fanconi.
y el depósito de cristales de cistina en muchos tejidos del
organismo, entre ellos los riñones. Los bebés que sufren este
del tipo 2 puede ser un componente del síndrome de Fanconi,
síndrome no se desarrollan, contraen raquitismo y poliuria
pero también se presenta como fenómeno aislado. En los be­
con deshidratación, y finalmente llegan a la insuficiencia
bés aparece en forma transitoria. Si la concentración plasmática
renal. El avance de la enfermedad se puede lentificar por
de bicarbonato es baja, el bicarbonato puede reabsorberse
medio de un tratamiento con cisteamina, que agota la cis­
totalmente y así los pacientes excretarán cantidades normales
tina lisosómica. No se debe confundir la cistinosis con cis-
de ácido, pero a expensas de una acidosis generalizada. El
tinuria, que es un trastorno del transporte por los túbulos.
tratamiento consiste en administrar grandes cantidades de
bicarbonato, por ejemplo 10 mmol/kg de peso corporal/24 h.
Acidosis tubular renal La ATR distal (del tipo 1 o clásica) se ve con más frecuen­
El defecto que causa la acidosis tubular renal (ATR) proximal cia. Puede ser heredada o adquirida, por ejemplo secundaria
© (del Upo 2) es la dificultad de reabsorber el bicarbonato. La ATR a una hipercalcemia o a enfermedades autoinmunitarias.

81
 Bioquímica clínica
Hay un defecto en la excreción de iones de hidrógeno y
la orina no se acidifica. Las consecuencias comprenden
hipercalciuria, nefrocalcinosis, cálculos renales y muchas
veces hipopotasemia. En general, en estados acidóticos es
más frecuente la hiperpotasemia, pero en estos tipos de
ATR el deterioro de la capacidad renal de excretar iones
de hidrógeno requiere un aumento de la excreción de
potasio cuando los túbulos distales reabsorben el sodio,
y esto causa pérdida de potasio e hipopotasemia. El trata­
miento de la ATR del tipo 1 comprende la administración
de bicarbonato en cantidades suficientes para amortiguar
la producción normal de iones de hidrógeno (1-3 mmol/kg
de peso corporal/24 h) y de complementos potásicos.
El tipo de ATR que vemos con mayor frecuencia es el ti­
po 4, que por lo general se contrae. Se asocia al hipoaldos-
teronismo, ya sea secundario a una enfermedad suprarrenal
o a la nefropatía con disminución de la secreción de renina
(hipoaldosteronismo hiporreninémico; p. ej., en la ne­
fropatía diabética) o resistencia a la aldosterona (p. ej., en
la nefropatía obstructiva). Contrariamente a otros tipos
de ATR, en este hay hiperpotasemia. La orina puede estar
acidificada al máximo, pero sólo a expensas de una acidosis
generalizada. Sus características clínicas son principalmente
las de su causa subyacente. El tratamiento se centra en la
causa subyacente y en la corrección de la hiperpotasemia.
El diagnóstico de ATR exige un alto grado de sospecha.
Lo habitual es que haya hipercloremia y un desequilibrio
aniónico normal. Hay que descartar otras causas de esta
combinación (p. ej., la pérdida de líquido alcalino del intes­
tino y un tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbó­
nica). Por lo general, la determinación del pH urinario y de
la concentración plasmática de potasio nos darán el diagnós­
tico correcto. Si se confirma el diagnóstico de ATR del tipo 1,
se necesita una prueba formal de acidificación de la orina, ya
sea con una carga de cloruro amónico o por provocación con
furosemida. La imposibilidad de acidificar la orina hasta un
pH de 5,3 o menos indica un defecto de la acidificación. En
ocasiones el diagnóstico de una ATR del tipo 2 exigirá que
se determine el umbral renal del bicarbonato.
Anomalías de la concentración de la orina
El trastorno de la concentración de la orina es una caracterís­
tica de la diabetes insípida nefrógena, un grupo de trastornos
tubulares primarios. También es característica de la diabetes
insípida central o craneal y la NPC, y pueden causarla la hi-
percalcemia, la hipopotasemia y determinados fármacos, en
especial el litio. En la diabetes insípida nefrógena heredada,
la secreción de vasopresina es normal pero hay una mutación
que afecta a su receptor (el receptor de V2) o a la acuaporina 2.
La hipercalcemia y la hipopotasemia obstaculizan la vía
de señalización intracelular del monofosfato de adenosina
(AMP) cíclico que causa la inserción de acuaporinas en las
membranas celulares de los conductos colectores.
Glucosuria
La glucosuria renal benigna se trata en la página 198. Tam­
bién puede haber glucosuria renal junto con otras anomalías
tubulares, por ejemplo como parte del síndrome de Fanconi.
82
Aminoaciduria
Como consecuencia de la reabsorción defectuosa por los
túbulos, la aminoaciduria renal suele aparecer combinada
con concentraciones plasmáticas normales de aminoácidos,
por ejemplo la enfermedad de Hartnup y la cistinuria. La
aminoaciduria por rebosamiento se presenta cuando hay
elevadas concentraciones plasmáticas debido a que el me­
canismo de transporte de los túbulos está saturado, como,
por ejemplo, en la fenilcetonuria.
La incidencia de la cistinuria es de alrededor de 1 en cada
7.000 nacidos vivos. La reabsorción tubular defectuosa de
cistina, ornitina, arginina y lisina obliga a su excreción
por la orina. La pérdida de estos aminoácidos solamente
sería de poca importancia, pero la cistina es relativamente
insoluble y la cistinuria predispone a los pacientes a la
formación de cálculos renales. El tratamiento de la cis­
tinuria figura en la página 289.
Raquitismo por hipofosfatemia
Esta enfermedad, conocida también como raquitismo resis­
tente a la vitamina D, tiene una pauta hereditaria dominan­
te ligada al cromosoma X. Es un defecto de la reabsorción
del fosfato por los túbulos, lo que causa raquitismo grave
y retarda el crecimiento. No responde al tratamiento con
vitamina D únicamente, aunque se administre a grandes
dosis, pero se trata con eficacia con una combinación de
complementos del fosfato y vitamina D, generalmente ad­
ministrada como un derivado la-hidroxilado, por vía oral.
También se ha descrito una variante autosómica dominante.
No debe confundirse el raquitismo hipofosfatémico con
el raquitismo heredado del tipo 1 dependiente de la vitami­
na D, que es una enfermedad autosómica recesiva. El defec­
to está en la la-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol. Se
puede tratar con derivados la-hidroxilados de la vitamina D
solamente; de esto, junto con el raquitismo del tipo 2 depen­
diente de la vitamina D, se habla en el capítulo 15 (pág. 259).
Cálculos urinarios
Patogenia
Cuando la orina está sobresaturada con los componentes
cristaloides de los cálculos, se pueden formar en ella pie­
dras o cálculos. Los factores que predisponen a esto, así
como los tipos más comunes de cálculos que se observan
en medicina, se describen en la figura 4.17.
Hasta el 30% de los pacientes que tienen cálculos de oxa­
lato cálcico/fosfato presentan hipercalciuria. A veces está
asociada a hipercalcemia, por ejemplo por hiperparatiroidis-
mo primario. Sin embargo, con frecuencia la hipercalciuria
es idiopática: los pacientes son normocalcémicos y la ano­
malía principal suele ser o bien un aumento de la absorción
intestinal o bien una pérdida renal de calcio.
La hiperoxaluria predispone a la formación de cálculos
renales. Cuando es primaria se trata de un raro trastorno
metabólico heredado. Se han descrito dos tipos, y en los
dos hay aumento de la síntesis del oxalato hepático. En
el tipo 1 existe un aumento de la excreción de los ácidos
oxálico, glioxílico y glicólico en la orina; en la mayoría de

Cálculos renales
Factores que predisponen a su formación
Deshidratación
Infección de las vías urinarias
Orina persistentemente alcalina
Hipercalciuria
Hiperuricosuria
Hiperoxaluria
Estancamiento de la orina (por obstrucción)
Carencia de inhibidores urinarios
de la cristalización (p. e¡.; hipocitraturia)
Composición
Oxalato de calcio (± fosfato)
Fosfato de calcio
Fosfato amonio magnesio
(«fosfato triple»)
Acido úrico
Cistina
Análisis bioquímicos
Análisis del cálculo (si es posible)
Plasma:
Calcio
Bicarbonato
Fosfato
Ura to
Ori na:
pH
Aminoácidos
Volumen de 24 h
Excreción de sodio, calcio, oxalato, urato
y citrato en 24 horas
Piénsese en un análisis de acidificación
de la orina para la ATR
Figura 4.17 Cálculos renales: composición, factores que
predisponen a su formación e investigaciones bioquímicas.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
los casos aparece insuficiencia renal y se forman cristales
de oxalato cálcico en muchas secreciones del organismo.
La del tipo 2 es muy rara y consiste en el aumento de la
excreción urinaria de ácidos oxálico y glicérico; si bien se
considera más leve, ha habido informes de pacientes con
esta enfermedad que avanzan hacia la IRE. La hiperoxaluria
secundaria suele ser consecuencia de una mayor absorción
del oxalato alimentario por el intestino, con aumento de
la ingesta de oxalato o sin ella. Se puede ver en pacientes
con una cantidad de trastornos gastrointestinales diferentes,
pero particularmente con enfermedad inflamatoria intes­
tinal y trastornos de malabsorción. En tales circunstancias,
los ácidos grasos libres no absorbidos se fijan al calcio.
Esto pone un límite a la cantidad de calcio disponible para
combinarse con el oxalato y formar oxalato cálcico, que es
© insoluble y habitualmente se excreta por las heces. La con­
Riñones Capítulo
secuencia es que quedan mayores cantidades de oxalato en
solución y pueden absorberse en la circulación sanguínea.
El citrato forma complejos solubles con el calcio e inhibe
de forma endógena la formación de cálculos de calcio. La
excreción de citrato en la orina depende hasta un punto
importante de su toma en la alimentación, pero disminuye
en la acidosis y la pérdida de potasio, las cuales, ambas,
hacen aumentar su absorción renal.
Analítica
El historial y el examen del paciente quizá indiquen la causa
subyacente de los cálculos urinarios, como por ejemplo escaso
consumo de líquidos. Los análisis bioquímicos que se deben
realizar en plasma y orina se exponen en la figura 4.17. Si fue­
ra posible convendría analizar un cálculo, ya que su composi­
ción puede indicar su tratamiento específico. Hay que buscar
evidencias de infección en la orina de todos los pacientes que
tienen cálculos urinarios. El aspecto de un cálculo retenido
en una radiografía suele ser característico: por ejemplo, los
cálculos coraliformes muchas veces contienen fosfatos mixtos
y quizá se relacionen con una infección crónica; los de ácido
úrico puro (sin contenido de calcio) son radiotransparentes
y suelen asociarse a una orina persistentemente ácida. Los de
cistína son visibles a los rayos X pero no son tan densos como
los que contienen calcio. Si existiera una anomalía anatómica
predisponente sería posible detectarla mediante un urograma
intravenoso. La ecografía permite localizar muchos cálculos,
aunque suele necesitarse una exploración porTC para encon­
trar los más pequeños.
Tratamiento
Casi siempre los cálculos pequeños se expulsan espon­
táneamente. Los más grandes tienen que eliminarse por
cirugía o desintegración con ultrasonidos (litotricia). Hay
que tratar la infección de las vías urinarias que pudiera
haber. Cuando se identifica la causa de formación de los
cálculos urinarios podemos diseñar un régimen eficaz de
prevención de nuevas formaciones. Esto es especialmente
importante en el caso de pacientes con tendencia recurrente
a la formación de cálculos.
En la página 287 se habla del tratamiento de la cistinuria.
La hiperuricemia se tratará con alopurinol (v. pág. 267). La
alcalinización de la orina aumenta la solubilidad de la cis­
tina y del ácido úrico, pero puede ser difícil de conseguir.
Todos los pacientes con tendencia a formar cálculos deben
ingerir grandes cantidades de líquido.
Si los pacientes que forman cálculos son hipercalcémicos,
es necesario tratar la causa subyacente. En la mayoría de
los normocalcémicos se impone una manipulación de los
alimentos a fin de corregir el excesivo consumo de sodio,
calcio u oxalato. Sin embargo, se contraindica la restricción
de calcio por debajo de los niveles de mantenimiento, pues­
to que podría aumentar la absorción de oxalato con más
efectos adversos sobre los huesos. En los pacientes que no
responden a esas medidas, los diuréticos tiazídicos (que
disminuyen la excreción de calcio en la orina) y un com­
plemento de citrato potásico pueden ser eficaces en prevenir
la recurrencia.
83
 Bioquímica clínica
II índice de filtrado glomerular estimado
Se han creado varias fórmulas para estimar el IFG a partir
de sencillas mediciones de la creatinina en el plasma
(v. pág. 67). Todas ellas presuponen que en cualquier
persona la concentración plasmática de creatinina no cambia
rápidamente y que el paciente tiene una masa muscular
normal y un contenido total de agua en el organismo
también normal. Actualmente, la mayoría de los laboratorios
Informan automáticamente el IFGe junto con los valores de
creatinina de los adultos, sea o no válido ese cálculo para la
situación clínica. Por eso es importante darnos cuenta de que
los valores del IFGe que se notifican pueden ser engañosos
en muchas circunstancias, como por ejemplo:
• Lesión renal aguda.
• Aumento del volumen de distribución de la creatinina,
como insuficiencia cardíaca o síndrome nefrótico.
• Embarazadas.
RESUMEN
♦ Las principales funciones de los riñones son tres:
controlar el volumen y la composición del liquido
extracelular, regular el pH y excretar los productos
de desecho del metabolismo y la producción
hormonal.
♦ El análisis que más se utiliza para comprobar el
funcionamiento renal global es la concentración
de creatinina en el plasma. Se usa en los cálculos,
junto con datos adicionales, como la edad y el sexo, para
obtener un índice de filtrado glomerular estimado
(IFGe). La presencia de proteinuria es un indicador
sensible, aunque no específico, de lesión renal.
♦ La lesión renal aguda (LRA) es un trastorno que pone
en peligro la vida y en el cual se produce un deterioro
posiblemente irreversible del funcionamiento renal. Sus
causas son la hlpoperfusión renal, nefropatías específicas
y los fármacos nefrotóxlcos. Cuando se produce por una
hipoperfusión, quizá sea posible prevenir la aparición
de una lesión renal intrínseca por medio de restaurar
la perfusión normal. Las características bioquímicas
de la LRA comprenden aumentos de las concentraciones
plasmáticas de urea y de creatinina, hiperpotasemia,
hiperfosfatemia, acidosis y retención de líquidos. Con
frecuencia los pacientes tienen oliguria y necesitan
tratamiento de reposición (la opción preferida suele ser la
hemofiltración) hasta recuperar el funcionamiento propio.
♦ En la nefropatía crónica (NPC), el funcionamiento renal
se pierde de manera irreversible, hasta que los pacientes
necesitan un trasplante o diálisis prolongada. La causan
la diabetes, las vasculopatías, la glomerulonefritis y la
pielonefritis. La NPC suele aparecer lentamente y, como
los riñones poseen reservas funcionales importantes, los
84
• Disminución de la masa muscular, como sucede con la
paraplejía o en enfermedades que conllevan un deterioro
muscular.
• Aumento de la masa muscular, como en los deportistas
y las personas que se musculan.
• Los dos extremos de la vida.
• Grupos étnicos en los que no se ha validado la fórmula.
• Desnutrición y obesidad.
• Después de una comida rica en carnes.
• Tratamiento con fármacos que obstaculizan la secreción
de insulina por los túbulos renales.
El IFGe no es lo suficientemente fiable en situaciones en
que se necesita saber exactamente cuál es el IFG, como
por ejemplo para calcular las dosis de algún fármaco tóxico
y para la evaluación de posibles donantes vivos de riñón.
En estas circunstancias se recomienda una determinación
formal del IFG.
pacientes tienden a presentarse en la consulta cuando
la enfermedad ya está avanzada. Son características la
retención de urea, de creatinina y de otros productos
de desecho, así como la alteración de la homeostasis
del sodio y del agua; la acidosis y la hiperpotasemia
graves son características tardías de la enfermedad.
Del deterioro del funcionamiento endocrino renal son
consecuencia la osteopatía junto con hipocalcemia e
hiperfosfatemia, y la anemia. El cribado en la población
con riesgo de NPC permite intervenir al principio y así
disminuir el índice de progresión.
♦ El síndrome nefrótico comprende proteinuria,
hipoproteinemia y edema, y suele ser consecuencia
de una diversidad de enfermedades que afectan a los
glomérulos. Las características médicas y bioquímicas
surgen de la pérdida de proteínas por el organismo.
Además de la albúmina, cuya pérdida es responsable
del edema, la de otras proteínas tiende a aumentar la
susceptibilidad a la Infección, a la hipercoagulabilidad y
a la hiperlipidemla. Puede haber uremia o no, según la
naturaleza de la lesión glomerular subyacente.
♦ La formación de cálculos urinarios es
fundamentalmente una sobresaturación de la orina. Los
factores que predisponen a su formación son la excreción
de grandes cargas de solutos (p. ej., de caldo, oxalato o
urato), insuficiente consumo de agua e infección.
♦ Los trastornos del funcionamiento de los túbulos
renales son responsables de una disminución de la
excreción de sustancias liberadas por los túbulos
(p. ej., iones de hidrógeno) o del aumento de la excreción
de sustancias que normalmente se reabsorben
(p. ej., glucosa). Pueden ser heredados o contraídos.
 Capítulo
Hígado
INTRODUCCIÓN
El hígado tiene una importancia vital en el metabolismo
intermediario y en la separación y eliminación de las sus­
tancias tóxicas (fig. 5.1). Un daño leve no dará señales de
insuficencia hepática, ya que tiene gran cantidad de reservas
funcionales y, por tanto, las sencillas pruebas de la función
hepática (p. ej., concentraciones de bilirrubina y de albú­
mina en el plasma) no indican casos de hepatopatía leve.
En este sentido suelen ser superiores los análisis que reve­
lan las lesiones celulares (especialmente la determinación
de las actividades de las enzimas hepáticas en el plasma).
Es evidente que clasificar estos análisis como «pruebas de
la función hepática» es erróneo, pero todo indica que tal
clasificación va a perpetuarse. Se han creado varios análisis
que proporcionan una valoración cuantitativa de la activi­
dad funcional de las células hepáticas (v. pág. 90), pero no
son apropiados para su uso habitual por parte del médico.
Las pruebas bioquímicas estándar de la función hepá­
tica rara vez proporcionan un diagnóstico preciso por sí
solas, puesto que reflejan los procesos patológicos básicos
que son comunes a muchas enfermedades. Pero los análisis
bioquímicos son baratos, no invasivos y fáciles de obtener,
y también son valiosos para indicar la necesidad de realizar
otras pruebas diagnósticas, principalmente las pruebas
por la imagen y la biopsia del hígado. También son útiles
para detectar la presencia de una hepatopatía y para seguir
su evolución. Las pruebas serológicas (p. ej., en busca de
anticuerpos y de evidencias de infección vírica) también
son importantes en la investigación de una hepatopatía.
El suministro de sangre del hígado es doble: aproxima­
damente las dos terceras partes vienen de la vena porta, que
transporta desde el intestino hasta el hígado la mayor parte
de los nutrientes, y el tercio restante de la arteria hepática,
que suministra el grueso del oxígeno del hígado. La sangre
sale del órgano por las venas hepáticas, que desembocan
en la vena cava inferior.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
5
La actividad metabólica del hígado tiene lugar dentro de
las células parenquimatosas que constituyen el 80% de la
masa orgánica; el hígado contiene también células de Kupffer
(reticuloendoteliales) y células estrelladas (el principal tipo de
células responsable de la fibrosis). Las células parenquimatosas
están contiguas a los sinusoides venosos que llevan sangre
desde la vena porta y la arteria hepática, y a los canalículos
biliares, que son las ramificaciones más pequeñas de las
vías biliares (fig. 5.2). Los hepatocitos segregan dentro de los
canalículos las sustancias destinadas a su excreción en la bilis, y
esas sustancias pasan a través de los conductos intrahepáticos
y llegan al duodeno por la vía del conducto biliar común.
Las enfermedades que más comúnmente afectan al hí­
gado son:
• La hepatitis, que puede ser aguda, crónica, o
una combinación de ambas, en la que las células
hepáticas se lesionan y se destruyen.
• La cirrosis, en la que aumenta la formación de tejido
fibroso que ocasiona el encogimiento del hígado,
disminuye el número de hepatocitos y se reduce
el funcionamiento hepatocelular; también hay
hipertensión en el sistema venoso portal y colestasis
(obstrucción del caudal biliar).
• Los tumores, primarios y, con más frecuencia,
secundarios; por ejemplo, metástasis de cánceres del
intestino grueso, del estómago y de los pulmones.
Los pacientes con hepatopatía presentan síntomas y signos
característicos, en especial ictericia, que es la coloración
anaranjada o amarillenta de la piel causada por una gran
concentración de bilirrubina en el plasma; sin embargo, las
características clínicas pueden ser inespecíficas y en algunos
pacientes se descubre la hepatopatía de forma casual. Debi­
do a la estrecha relación entre el hígado y las vías biliares,
a veces la enfermedad biliar extrahepática se presenta con
características clínicas que apuntan a una hepatopatía, o
quizá tienen efectos secundarios que afectan al hígado. Por
ejemplo, la obstrucción del conducto biliar común puede
causar ictericia y, si se prolonga, una forma de cirrosis.
85
 Bioquímica clínica

uridildifosfato (UDP) glucuronosiltransferasa cataliza es­

Principales funciones del hígado
te proceso. La bilirrubina conjugada resultante es hi­
drosoluble y se segrega dentro de los canalículos biliares,
Metabolismo de los hidratos de carbono y finalmente llega al intestino delgado por los conductos
Gluconeogénesis de las vías biliares. La secreción en los canalículos biliares
Síntesis y descomposición del glucógeno retrasa el metabolismo de la bilirrubina al acumularse el
producto final de la reacción enzimática. En el intestino
Metabolismo de las grasas se convierte en urobilinógeno, un compuesto incoloro,
Síntesis de los ácidos grasos por acción de las bacterias. Parte del urobilinógeno pasa por
Síntesis y excreción del colesterol absorción del intestino a la sangre portal. En cambio, su
Síntesis de las lipoproteínas captación hepática es incompleta: una pequeña cantidad
Síntesis de cuerpos cetónicos llega a la circulación general y se excreta en la orina. La
mayor parte del urobilinógeno del intestino se oxida en el
Síntesis del ácido biliar
colon y pasa a ser un pigmento marrón, la estercobilina,
25-hidroxilación de la vitamina D
que se excreta por las heces.
Diariamente se producen unos 300 mg de bilirrubina,
Metabolismo de las proteínas pero el hígado sano es capaz de metabolizar y excretar diez
Síntesis de las proteínas plasmáticas veces esta cantidad. Por lo tanto, la medición de la concen­
(incluso de algunos factores de coagulación tración plasmática de la bilirrubina es una prueba poco
pero no de las ¡nmunoglobulinas) sensible de la función hepática: en la hepatopatía incipiente
Síntesis de la urea a partir del amoníaco o leve con frecuencia está normal.
La bilirrubina normalmente presente en el plasma es
Metabolismo de las hormonas esencialmente (aproximadamente el 95%) no conjugada;
Metabolismo y excreción como se fija a las proteínas, los glomérulos renales no la
de las hormonas esteroideas filtran y en las personas sanas no se detecta en la orina. La
Metabolismo de las hormonas polipeptídicas bilirrubinuria es un aumento de la concentración plas­
mática de bilirrubina conjugada y siempre es patológica.
Fármacos y xenocompuestos Si bien es una característica frecuente de las hepatopatías,
Metabolismo y excreción es posible que la ictericia no sea clínicamente evidente
a menos que la concentración plasmática de bilirrubina
supere en más de dos veces y media el límite superior de
Almacenamiento
la normalidad, es decir, más de 50 (jimol/1. La hiperbili-
Glucógeno
rrubinemia tiene como causas una mayor producción de
Vitamina A bilirrubina, el deterioro del metabolismo, la disminución
Vitamina B12 de su excreción o una combinación de todas ellas. En la
Hierro figura 5.4 se enumeran las causas de la ictericia.

Metabolismo y excreción de bilirrubina

Figura 5.1 Principales funciones del hígado. EVALUACIÓN BIOQUÍMICA

DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La bilirrubina proviene de la degradación del grupo hemo
de la hemoglobina que se produce cuando el sistema reti-
culoendotelial elimina de la circulación los eritrocitos muy
viejos (fig. 5.3); el hierro hemático se reutiliza pero el anillo
de tetrapirrol se degrada para formar bilirrubina. También
hay otras fuentes de bilirrubina, como la mioglobina y los
citocromos.
La bilirrubina no conjugada no es hidrosoluble: se
transporta en el torrente circulatorio fijada a la albúmina.
En el hígado la recogen los hepatocitos en un proceso en
el que participan proteínas portadoras específicas. Después
se transporta hasta el retículo endoplásmico liso, donde se
conjuga, principalmente con ácido glucurónico, para
formar monoglucurónidos y diglucurónidos; la enzima
Concentración de bilirrubina
en el plasma
Los pacientes con hepatopatía no siempre tienen hiperbili-
rrubinemia, ni tampoco ésta se asocia exclusivamente a una
hepatopatía. Por ejemplo, no suele presentarse en pacientes
con una cirrosis bien compensada pero es característica
habitual del carcinoma de páncreas avanzado.
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Cuando hay exceso de bilirrubina no conjugada, la concen­
tración en los adultos rara vez supera los 100 (imol/l. En
ausencia de hepatopatía, la mayoría de las veces la hiperbili­
rrubinemia no conjugada se debe a la hemolisis o al sín­
drome de Gilbert, anomalía hereditaria del metabolismo
de la bilirrubina (v. pág. 98).

86
 Hígado Capítulo

Figura 5.2 Microestructura del hígado. Este

órgano está compuesto por ácinos, que son
agrupaciones de hepatocitos colocados de Rama de la arteria
Canalículos biliares Conducto
forma lineal en una monocapa y rodeados
por sinusoides permeables (flecha negra) biliar
que van desde las vénulas portales y las
arterlolas hepáticas hacia la vena central.
Los hepatocitos segregan la bilis (flecha
roja) dentro de los canalículos, que la vierten
dentro de los conductos billares.

Sinusoide
venoso
Célula Célula Rama
de Kupffer endotelial de la vena
porta

Hemoglobina Bazo;
células
Globina Hemo \ reticuloendoteliales

.Hierro Bilirrubina/

Bilirrubina-albúmina
(no conjugada)

Bilirrubina,
Diglucurónido
Albúmina de bilirrubina
(conjugada)/
Hepatocito
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Conducto biliar
Intestino
Bilirrubina
delgado
Urobilinógeno
Urobilinógeno
Intestino
Vena porta grueso
(circulación
Urobilinógeno enterohepática) Urobilinógeno
y estercobilina

Figura 5.3 Excreción de bilirrubina por el hígado. La bilirrubina, que está fijada a la albúmina en el plasma, es absorbida por
los hepatocitos, conjugada en el retículo endoplásmico liso y excretada dentro del Intestino por vía de los conductos billares; en
el Intestino se convierte en urobilinógeno. La mayor parte del urobilinógeno se oxida para formar estercobilina en el colon y se
expulsa en las heces. Parte del urobilinógeno se absorbe a partir del Intestino delgado y penetra en la circulación enterohepática.
© La mayor parte se excreta en la bilis, pero cierta cantidad llega a la circulación general y se excreta en la orina.

87
 Bioquímica clínica

Causas principales de la ictericia

Prehepática Posthepática

Hemolisis Cálculos biliares

Eritropoyesis ineficaz Estenosis biliar
Carcinoma del páncreas o del árbol biliar
Colangitis

Hepática

Premicrosomal Posmicrosomal
Fármacos, como la rifampicina, que dificu Ita Alteración de la excreción
la absorción de bilirrubina Hepatitis
Microsómica Fármacos, como la metiltestosterona
Prematuridad o la rifampicina
Hepatitis, vírica o farmacológica Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Gilbert Obstrucción íntrahepática
Síndrome de Crígler-Najjar Hepatitis
Cirrosis
Infiltraciones, por ejemplo linfoma, amiloide
Atresia biliar
Tumores
Infección extrahepática

Figura 5.4 Clasificación de la Ictericia y sus causas principales. En la hepatitis, el metabolismo de la bilirrubina se puede afectar
en diversas etapas. Generalmente, la ictericia es producto de la bilirrubina conjugada.

En la hemolisis, la hiperbilirrubinemia se debe a un

aumento en la producción de bilirrubina, que supera la
Hallazgos analíticos que pueden estar
capacidad del hígado de eliminar y conjugar el pigmento. presentes en la ictericia hemolítica
Sin embargo, cuanta más bilirrubina se excreta en la bilis,
más aumenta la cantidad de urobilinógeno que penetra en Bilirrubina No conjugada
la circulación enterohepática y la del urobilinógeno urina­ en el plasma Rara vez > 1 00 fimol/l,
rio. Los hallazgos bioquímicos de la ictericia hemolítica excepto en neonatos
(prehepática) se resumen en la figura 5.5.
Generalmente, al nacer, la actividad de las enzimas con­ Enzimas Ligero aumento de aspartato
jugadoras del hígado suele ser baja, pero a partir de en­ en el plasma amínotransferasa y lactato
tonces aumenta rápidamente; esto lo refleja perfectamente deshidrogenasa
la ictericia «fisiológica» transitoria del neonato. Cuando la
hemolisis es excesiva, como sucede en la incompatibilidad
Rh, o cuando falta actividad enzimática, como en los pre­ Haptog lobinas Disminución
maturos y en el síndrome de Crigler-Naj jar, puede haber un en el plasma
aumento muy grande de la concentración de bilirrubina no
conjugada en el plasma. Si la concentración de bilirrubina Urobilinógeno Aumento
supera aproximadamente los 340 jjumol/1 en los bebés, su en la orina
captación por el encéfalo puede causar daños cerebrales gra­
ves e irreversibles (encefalopatía bilirrubínica o kemicterus). Sangre periférica Aumento de reticulocitos
Disminución de hemoglobina
Hiperbilirrubinemia conjugada Eritrocitos de morfología
anómala en frotis de sangre
Esta enfermedad se debe a la fuga de bilirrubina, ya sea de los Prueba de Coombs positiva
hepatocitos o de las vías biliares, y a su entrada en la circula­ (antiglobulina directa)
ción general cuando su vía de excreción normal está bloquea­
da. La bilirrubina conjugada hidrosoluble que penetra en la
circulación general se excreta por los riñones, con el resultado Figura 5.5 Hallazgos analíticos que pueden estar presentes
de que la orina adquiere un color naranja amarronado en la ictericia hemolítica.

88

oscuro. En la obstrucción biliar completa, la bilirrubina no
llega al intestino, no se forma estercobilina y las heces son
de color muy pálido. El diagnóstico diferencial de la ictericia
debida a bilirrubina conjugada se presenta en la pág. 97.
La hiperbilirrubinemia puede deberse a un exceso de
bilirrubina conjugada, o no conjugada, o de ambas. En el
diagnóstico de la ictericia neonatal es útil determinar estas
entidades por separado, ya que puede haber dudas acerca
de la relativa contribución de una conjugación defectuosa
y otras causas; es menos necesario hacer esto en los adultos y
de todas maneras los métodos químicos no son del todo fia­
bles con respecto a la detección de pequeños incrementos en
cualquiera de las dos fracciones. Si la concentración de bili­
rrubina en el plasma es < 100 |xmol/l y las otras pruebas de
la función hepática son normales, se puede deducir que las
concentraciones elevadas se deben a la forma no conjugada
del pigmento. Para confirmar esto se analiza la orina, ya que
en la hiperbilirrubinemia no conjugada no hay bilirrubina en
la orina. En los adultos, la ictericia grave es casi siempre
producto de la hiperbilirrubinemia conjugada.
En el plasma de pacientes con hiperbilirrubinemia con­
jugada de larga duración se aprecia una tercera fracción de
la bilirrubina, que consiste en bilirrubina conjugada fijada
de forma covalente a la albúmina. Esta sustancia tiene una
semivida similar a la de la albúmina. Su persistencia en el
plasma durante la resolución de la hepatopatía o después de
haberse solucionado la obstrucción, explica la persistencia
de la ictericia en ausencia de bilirrubina que tiene lugar en
estas circunstancias.
Enzimas en el plasma
Las enzimas que se emplean para la evaluación del hígado
son la aspartato aminotransferasa y la alanina amino-
transferasa (anteriormente denominadas transaminasas y
que se siguen abreviando AST y ALT, respectivamente), la
fosfatasa alcalina (ALP) y la ■y-glutamil transferasa (GGT).
En general, estas enzimas no son indicadoras específicas de
la disfunción hepática. La excepción es la isoforma hepática
de la ALP, y la ALT es más propia del hígado que la AST.
El aumento de la actividad de las aminotransferasas
indica afectación celular; en los pacientes con hepatitis
sus concentraciones en el plasma pueden estar 20 veces más
altas que el límite superior de la normalidad (LSN). En la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
colestasis (obstrucción de la vía biliar) aumenta la activi­
dad de la ALP en el plasma. Esto se debe principalmente
a un incremento de la síntesis de las enzimas (inducción
enzimática) estimulada por la colestasis. En la ictericia obs­
tructiva grave, la actividad plasmática de la ALP puede ser
hasta de 10 veces el valor normal.
Pero en la práctica los aumentos de las actividades plas­
máticas tanto de las aminotransferasas como de la ALP
muchas veces están presentes en pacientes con hepatopatía,
aunque es posible que predomine una de ellas. En la enfer­
medad básicamente colestática pueden producirse lesiones
hepatocelulares secundarias y un aumento de las activi­
dades plasmáticas de las aminotransferasas, mientras que
la colestasis se presenta con frecuencia en la enfermedad
principalmente hepatocelular. Se aprecia un aumento de la
© actividad de la GGT tanto en la colestasis como en la lesión
Hígado Capítulo
hepatocelular: esta enzima es un indicador sumamente sen­
sible de enfermedad hepatobiliar, pero no es específica. Por
eso, aunque en diversos tipos de hepatopatía se observan
con frecuencia ciertos incrementos de actividad plasmática
de la enzima, dichas actividades no son diagnósticas.
Las enzimas AST y ALT suministran fúndamentalmente
la misma información, y muchos laboratorios determinan
una sola de ellas, pero a veces la AST está desproporciona­
damente elevada en las hepatopatías de origen alcohólico.
Las actividades plasmáticas de las enzimas son muy útiles
para seguir el avance de la hepatopatía una vez hecho el diag­
nóstico. Un descenso en la actividad de las aminotransferasas
indica disminución del trastorno hepatocelular, y un descenso
en la actividad de la ALP indica la resolución de la colestasis.
No obstante, una disminución de la actividad de las amino­
transferasas en la insuficiencia hepática grave puede inducir
erróneamente a pensar en una mejoría, cuando en realidad se
debe a la destrucción casi total de las células parenquimatosas.
Es importante tener en cuenta que existen muchas causas
extrahepatobiliares para el aumento de las actividades plas­
máticas de las aminotransferasas, la GGT y la ALP. De esto
se trata en el capítulo 13.
Proteínas en el plasma
La albúmina se sintetiza en el hígado y su concentración
en el plasma es, en parte, reflejo de la capacidad funcional
del órgano. La concentración de albúmina en el plasma
tiende a disminuir en la hepatopatía crónica pero suele ser
normal en las primeras etapas de la hepatitis aguda gracias
a su prolongada semivida (aproximadamente 20 días).
Hay muchas otras causas de hipoalbuminemia, como se
explica en la página 226, pero una concentración normal
de albúmina en el plasma de un paciente con hepatopatía
crónica indica una función de síntesis correcta; su descenso,
en cambio, significa un deterioro importante.
El tiempo de protrombina, que por lo general se expresa
como un cociente (el cociente normalizado internacional o
INR, por sus siglas en inglés) con respecto a un valor de con­
trol, es una prueba de la capacidad de coagulación del plas­
ma y se refiere a la actividad de los factores de la coagulación
dependientes de la vitamina K sintetizados por el hígado, de
los cuales la semivida más breve es la del factor VII (4-6 horas).
Un aumento del tiempo de protrombina suele ser una de
las primeras manifestaciones de la hepatopatía aguda, pero
también podría significar que hay una insuficiencia de vitami­
na K (en cuyo caso, una única dosis parenteral de vitamina
K normalizaría el tiempo de protrombina antes de 18 horas).
El aumento policlonal de inmunoglobulinas es un ha­
llazgo frecuente en pacientes con hepatopatía crónica (es­
pecialmente si es de origen autoinmunitario) y puede causar
un aumento de la concentración de proteínas totales en
el plasma incluso habiendo descendido la concentración
de albúmina. La inmunoglobulina plasmática A (IgA) au­
menta muchas veces en la hepatopatía alcohólica, la IgG
aumenta en la hepatitis autoinmunitaria y la IgM en la cirrosis
biliar primaria, pero estas alteraciones son inespecíficas. Se
obtiene información diagnóstica más útil al medir los au-
toanticuerpos individualmente: el anticuerpo antimitocon-
drial está aumentado en casi todos los pacientes con cirrosis
89
 Bioquímica clínica

Frecuencias típicas (%) de aparición de autoanticuerpos en las hepatopatías inmunitarias

Antinucleares Antimitocon- Microsomales Perinucleares
o del músculo driales anti-hígado-riñón anticitoplasma
liso de neutrófilos
(pANCA)

Hepatitis autoinmunitaria 80 0 <5 0

Cirrosis biliar -30 >95 0 raros

primaria

Colangitis esclerosante - 25 0 0 -75

Figura 5.6 Frecuencias (%) de aparición de autoanticuerpos en las hepatopatías inmunitarias.

Proteínas plasmáticas de importancia diagnóstica en la hepatopatía

Pro teína Enfermedad Cambio en concentración

Albúmina Hepatopatía crónica 1

^globulinas Cirrosis, especialmente autoinmunitaria T

ai-antitripsina Cirrosis por deficiencia de a,-antitripsina 1

Ferroxídasa Enfermedad de Wilson 1

a-fetoproteína Carcinoma hepatocelular primario Muy t

Transferrina Hemocromatosis Normal pero saturado al 100% por hierro

Ferritina Hemocromatosis Muy T

Figura 5.7 Proteínas plasmáticas de importancia diagnóstica en la hepatopatía.

biliar primaria, y se observan anticuerpos antimúsculos lisos
y antinucleares en muchos pacientes con hepatitis autoin-
munitaria (fig. 5.6). La infección por virus, causa importante
de hepatopatía tanto aguda como crónica, se detecta al de­
terminar los antígenos víricos y los anticuerpos contra ellos.
Las alteraciones que son útiles para el diagnóstico en las
concentraciones de otras proteínas del plasma se relacionan
en la figura 5.7.
Otras pruebas de la función hepática
Teniendo en cuenta las imperfecciones de las sencillas
pruebas de la fúnción hepática que acabamos de describir,
no es extraño que se hayan ideado muchas pruebas nuevas
con el propósito de disponer de sensibilidad y especificidad
diagnósticas superiores. Existen diversas pruebas dinámicas
capaces de dar una idea de la funcionalidad de la masa
hepática, pero no se utilizan mucho. Se pueden considerar
análogas al empleo de las determinaciones del aclaramiento
en la fúnción renal. Se emplean sustancias marcadoras que
el hígado excreta o metaboliza y se determina la veloci­
dad de su eliminación de la sangre, o bien la velocidad de
formación de un metabolito. No obstante, estos procesos
dependen del caudal sanguíneo hepático tanto como del
metabolismo del hígado, más aun en el caso de sustancias
que se metabolizan y excretan por vía hepática. Las sus­
tancias que se utilizan son la aminopirina, la antipirina, el
verde de indocianina, la galactosa y la lidocaína (lignocaí-
na). Estas pruebas son más sensibles que las convenciona­
les, pero llevan más tiempo; es probable que su aplicación
quede limitada a situaciones especiales (p. ej., la vigilancia
de tratamientos muy nuevos, evaluaciones de pronósticos,
etc.). El más sencillo de estos análisis cuantitativos de la
fúnción hepática (que exige una sola muestra de sangre)
es la medición de la formación de monoetilglicinaxilidi-
na (MEGX) después de la administración de un bolo de
lidocaína. Lamentablemente, el intervalo de referencia es
amplio y es probable que resulten más útiles las mediciones
seriadas y no las aisladas. Así, el panel normal de los análisis
bioquímicos para las enfermedades hepatobiliares sigue

90

siendo, como lo ha sido durante muchos años, las concen­
traciones de albúmina y de bilirrubina total y las actividades
de una u otra aminotransferasas, las fosfatasas alcalinas y
la GGT, junto con el tiempo de protrombina.
Las concentraciones de ácido biliar en el plasma aumentan
en una hepatopatía, pero mientras este es un resultado muy es­
pecífico, en general las determinaciones de ácido biliar no son
más sensibles que los análisis convencionales. Sí que intervie­
nen, sin embargo, en la aparición de las hepatopatías durante
el embarazo (v. pág. 101). El empleo de análisis bioquímicos
para detectar la fibrosis hepática se explica en la página 93.
Estudios no bioquímicos
de las enfermedades hepatobiliares
Hay muchos otros tipos de investigación capaces de damos
información valiosa sobre los pacientes sospechosos de tener
una enfermedad hepatobiliar. Las técnicas por la imagen
proporcionan principalmente información anatómica.
El examen por ecografía percutánea es barato y seguro, y se
utiliza mucho como técnica de imagen de primera elección.
Revela los cálculos biliares, la dilatación de las vías biliares,
los tumores y la hiperreflectividad característica de la infil­
tración de grasa hepática. La ecografía endoscópica también
es particularmente útil para visualizar el páncreas y la vena
porta. En el Reino Unido ya no se utiliza la colecistografía
oral (para ver la vesícula biliar). Con la colangiografía se
examinan las vías biliares empleando un medio de contraste
para radiografías que se administra de forma endoscópica
(colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, CPRE)
o percutánea dentro del hígado (colangiografía transhepática
percutánea, CTP); ahora ya hace tiempo que la colangiografía
está superada. La arteriografia revela la circulación patológica
típica de los tumores del hígado. Existen diversas técnicas de
tomografía computarizada (TC) y de resonancia magnética
(RM) que son capaces de demostrar las anomalías estructu­
rales del aparato hepatobiliar y las lesiones que ocupan es­
pacio en él. La colangiografía por resonancia magnética está
comenzando a sustituir a la que utiliza contraste, aunque aún
no está generalizada. Las técnicas de gammagrafía isotópica
(medicina nuclear) son de uso restringido, pero se emplean
para la evaluación de tumores y para valorar la permeabilidad
del conducto cístico. El método diagnóstico de referencia,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
especialmente por lo que se refiere a la hepatopatía crónica
y al cáncer, es la histología, realizada generalmente en tejido
obtenido por una biopsia percutánea.
HEPATOPATÍAS
Hepatitis aguda
Habitualmente la causa de la hepatitis aguda es una infec­
ción vírica (en especial en el caso de las hepatitis por virus
A, B, C, D y E, pero también el virus de Epstein-Barr y el
citomegalovirus) o toxinas (p. ej., alcohol, tetracloruro de
carbono, diversas toxinas fungicas y una cantidad de fárma­
cos, de los cuales es probable que el más frecuentemente
© implicado sea el paracetamol [acetaminofeno]). Existe una
Hígado Capítulo
considerable variación en cuanto a la gravedad y la evolu­
ción temporal de la enfermedad, pero la configuración de
las modificaciones en las pruebas estándar de la función
hepática refleja el proceso patológico subyacente, que es
similar independientemente de cuál sea la causa.
Aveces los pacientes se presentan con ictericia, pero suele
haber un estadio preictérico con síntomas relativamente
inespecíficos, como anorexia y malestar general. La infec­
ción por hepatitis A generalmente se produce en niños y
con frecuencia es asintomática (no así en los adultos); la
hepatitis E es endémica en muchas regiones del mundo,
pero en el Reino Unido los casos son contados.
A comienzos de la evolución de la hepatitis aguda, la
bilirrubina y el urobilinógeno se detectan fácilmente en
la orina con una simple tira reactiva. Todo el tiempo que la
bilirrubina esté elevada en el plasma, se continúa excretando
por la orina. El urobilinógeno puede desaparecer de la orina
en el momento máximo de la ictericia cuando, debido a la
colestasis, la bilirrubina no llega al intestino, pero reaparece
al resolverse la hepatitis y normalizarse la excreción biliar. Es­
tas alteraciones (fig. 5.8) no tienen ningún valor práctico para
el tratamiento de la hepatitis, pero la detección de bilirrubina
en la orina es un marcador diagnóstico sencillo y valioso de
la hepatitis en el estadio preictérico de la enfermedad.
Muchos casos de hepatitis vírica se curan por completo. En
los casos graves puede sobrevenir una insuficiencia hepática
(hepatitis fulminante), pero la mayoría de los pacientes que
sobreviven después de una enfermedad aguda terminan por
recuperarse totalmente y las actividades de las aminotrans­
ferasas vuelven a la normalidad a las 10-12 semanas. En algu­
nos casos de infección con los virus de las hepatitis B y C, las
actividades de las aminotransferasas siguen altas, persiste la
antigenemia y a continuación aparece una hepatopatía cróni­
ca. La infección por hepatitis A o E nunca llega a la cronicidad,
si bien algunos pacientes experimentan colestasis prolongada
con la del tipo E. Esta hepatitis conlleva un riesgo especial
(para la madre y también para el feto) durante la gestación.
Modificaciones bioquímicas típicas
durante la hepatitis aguda
Preictéricas Ictéricas
Bilirrubina en el plasma N/T n
Ami notransferasas ttt T
en el plasma
Fosfatasa alcalina N N/T
en el plasma
Bilirrubina urinaria t T
Urobilinógeno urinario t Ausente
Figura 5.8 Modificaciones bioquímicas típicas durante
la hepatitis aguda. N, normal.
91
 Bioquímica clínica
Caso clínico 5.1
Un estudiante de 20 años contrae una enfermedad similar
a la gripe, con falta de apetito, náuseas y dolor en el
hipocondrio derecho. En la exploración apenas se puede
palpar el hígado, que está dolorido. Dos días después,
el paciente tiene Ictericia, su orina es más oscura y sus
deposiciones son claras.
Analítica
En la 1 semana
presentación después
Suero: bilirrubina 38 n.mol/1 230 n.mol/1
albúmina 40 g/l 38 g/l
AST 450 U/l 365 U/l
ALP 70 U/l 150 U/l
GGT 60 U/l 135 U/l
Orina: bilirrubina positivo positivo
urobilinógeno positivo negativo
Comentario
La primera tanda de resultados es característica de
una hepatitis incipiente, con elevada actividad de la
aminotransferasa (AST), que revela lesión celular. Por lo
general, esto precede al aumento de la bilirrubina y a
la aparición de la ictericia. El deterioro de la secreción de
bilirrubina conjugada por el hígado y de la captación
de urobilinógeno en la sangre portal hace que estas
dos sustancias se excreten en la orina.
La segunda tanda de resultados muestra, tal como se
esperaba, el aumento de la bilirrubina sérica, pero con
un descenso de la AST, puesto que la fase de máximo
perjuicio celular ya ha pasado. En este estadio es común un
aumento de la ALP, habitualmente de no más de tres veces
el valor normal. En la hepatitis, la bilirrubina plasmática es
tanto conjugada como no conjugada, aunque predomina
la primera. La bilirrubina conjugada se excreta en la orina y
las deposiciones claras deben su coloración a la disminución
de la excreción biliar. En esta enfermedad aguda la
concentración de albúmina ha sido siempre normal.
Hepatitis crónica
La hepatitis crónica se define como la inflamación hepática
que persiste más de 6 meses. Las causas son muchas, pero
de especial importancia son la hepatitis autoinmunitaria, la
infección crónica con hepatitis B o C y el consumo de alcohol.
La hepatitis autoinmunitaria (antes llamada hepatitis
activa crónica) tiene una edad mediana de aparición de 45
años, si bien puede presentarse a cualquier edad; es tres veces
más frecuente en las mujeres que en los hombres. También
se presenta de forma aguda. Se desconoce su etiología, pero
hay una estrecha relación con otras enfermedades autoin-
munitarias. No existe una prueba patognomónica única que
se aplique a todos los pacientes: en todos los casos primero
hay que descartar una etiología vírica. Los autoanticuerpos
(antinucleares y antimúsculos lisos) suelen estar presentes
en el suero en altas concentraciones. Los anticuerpos mi-
crosomales antihepáticos y renales son característicos de
92
un tipo de hepatitis autoinmunitaria que se presenta con
preferencia en la niñez y que muchas veces es más aguda en su
aparición y tiene una evolución más agresiva. Pero es posible
que ninguno de estos anticuerpos pueda detectarse durante
la primera consulta en hasta el 10% de los pacientes, y sin
embargo están (especialmente el anticuerpo contra los mús­
culos lisos) en el 10-15% de los afectados por hepatitis vírica.
En la hepatitis crónica, las actividades de la aminotrans­
ferasa en el plasma suelen estar elevadas, pero a menos que
aparezca cirrosis, las demás pruebas de la fúnción hepática
son normales. Aun cuando la historia natural de la hepatitis
autoinmunitaria es su evolución hacia la cirrosis, muchas ve­
ces ésta se puede prevenir si muy al inicio de la enfermedad
se comienza a administrar un tratamiento inmunosupresor
(por lo general con azatioprina o corticosteroides, o ambos).
Insuficiencia hepática aguda
Este nombre se refiere a una cantidad de síndromes de
disfunción hepática grave y encefalopatía (disfunción
neuropsiquiátrica) que aparecen dentro de los 6 meses de
la primera evidencia clínica de la enfermedad. También se
denomina insuficiencia hepática fulminante.
La insuficiencia hepática aguda puede ser hiperaguda (la
encefalopatía aparece dentro de los 7 días posteriores al ini­
cio de la ictericia), aguda (7-28 días) o subaguda (la ictericia
precede a la encefalopatía en 5-12 semanas). Se trata de una
enfermedad rara: sus causas más frecuentes son las toxinas
y los fármacos (p. ej., paracetamol) y la hepatitis vírica.
Por lo general, la lesión hepática subyacente es reversible, ya
que el hígado tiene una enorme capacidad de regeneración,
pero el trastorno metabólico es profundo y su pronóstico
es malo: en esos casos, la insuficiencia hepática aguda suele
estar acompañada por insuficiencia renal.
Las características metabólicas de la insuficiencia hepática
aguda son la hiponatremia, la hipocalcemia y la hipoglucemia
graves. Con frecuencia se altera el pH. La acidosis láctica es
consecuencia de la imposibilidad de que se realice la gluconeo-
génesis hepática a partir del lactato, pero podría enmascararse
detrás de una alcalosis respiratoria causada por la estimulación
tóxica del centro de la respiración. La depresión generalizada
del tronco encefálico puede causar parada respiratoria. En
algunos casos (si bien no es habitual en la intoxicación por
paracetamol) se produce una notable alcalosis metabólica: en
parte tiene que ver con una excesiva excreción de potasio por
la orina, causada por la pérdida del potasio intracelular y un
aldosteronismo secundario, y en parte por la acumulación de
sustancias básicas en la sangre, como el amoníaco.
A pesar de que es posible que también haya insuficiencia
renal, la concentración de urea en el plasma suele ser relati­
vamente baja y esto apunta a una disminución de la síntesis
hepática. Teóricamente, la concentración plasmática de crea­
tinina es una guía más fiable tanto de la fúnción renal como
de la conveniencia de someter a hemodiálisis al paciente, pero
algunos métodos de medición de la creatinina se ven obstacu­
lizados por la bilirrubina y arrojan resultados no válidos en los
pacientes que tienen ictericia. El tiempo de protrombina está
muy prolongado como consecuencia de la síntesis defectuosa
de los factores de coagulación por el hígado, y las hemonagias
constituyen un problema médico prácticamente universal.

Encefalopatía hepática es el término que describe el sín­
drome neuropsiquiátrico reversible que puede presentarse
en la insuficiencia hepática tanto aguda como crónica y
se explica en la página 94. Los pacientes con insuficiencia
hepática aguda corren especial riesgo de aumento de la
presión intracraneal, para lo que el tratamiento de prime­
ra línea es el manitol. Este fármaco actúa por aumento de
la hiperosmolalidad del plasma y debe controlarse.
Tratamiento
El tratamiento consiste en administrar soporte vital y co­
rregir los desequilibrios metabólicos. La insuficiencia res­
piratoria exige ventilación artificial y si se produjera una
insuficiencia renal es posible que se necesite un tratamiento
de sustitución. Cuando se trata una insuficiencia hepática,
la estrecha colaboración entre el laboratorio y el personal
médico es crucial. Las técnicas artificiales de sustitución
hepática comprenden sistemas basados en la diálisis con una
membrana de flujo impregnada de albúmina y dispositivos
bioartificiales basados en hepatocitos cultivados. Ambas
técnicas han demostrado ser eficaces, pero sólo son una sus­
titución temporal mientras el hígado del paciente emprende
su propia regeneración. Cuando la enfermedad es grave,
el hígado puede estar deteriorado hasta tal punto que la
regeneración ya no sea posible, entonces sólo un trasplante
podría ofrecer posibilidades de supervivencia prolongada.
El empleo del trasplante de hígado como tratamiento
de la insuficiencia hepática aguda ha sacado a la luz la
necesidad de una buena información sobre el pronóstico.
Los factores que hay que tener en cuenta son la etiología
de la insuficiencia, la rapidez de su manifestación, la gra­
vedad de la acidosis, la presencia de insuficiencia renal, la
gravedad de la encefalopatía y las contraindicaciones, ya
sean relativas o absolutas. El análisis más útil es el tiempo
de protrombina, en que un valor >50 s (INR>4) es signo de
muy mal pronóstico.
Cirrosis
La cirrosis es un proceso en el que la muerte de las células
hepáticas que se regeneran desemboca en fibrosis, esclero­
sis y destrucción de la estructura normal del hígado. Las
causas de la cirrosis son: consumo crónico de cantidades
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
excesivas de alcohol, una enfermedad autoinmunitaria
(p. ej., hepatitis autoinmunitaria), cirrosis biliar primaria,
infección crónica por los virus de la hepatitis B o C y diver­
sas enfermedades metabólicas hereditarias, como la enfer­
medad de Wilson, la hemocromatosis y la deficiencia de otr
antitripsina. Sus consecuencias (véase más adelante) son la
colestasis y el deterioro del funcionamiento del hígado, que
avanza hasta la insuficiencia. Esta última suele precipitarla
un acontecimiento concreto, como una hemorragia dentro
del intestino (en especial por varices esofágicas; véase más
adelante) y una infección.
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmu­
nitaria progresiva que se caracteriza por la destrucción de
los conductos biliares intrahepáticos y afecta mayormente
a las mujeres de mediana edad. Una de las caracterís-
© ticas de esta enfermedad es la presencia de anticuerpos
Hígado Capítulo
antimitocondriales en el plasma, pero hay excepciones; es
posible que también haya otros autoanticuerpos y, por lo
tanto, solapamiento de síndromes con otras hepatopatías
autoinmunitarias.
Caso clínico 5.2
Una mujer de mediana edad, propietaria de un bar,
ingresa en el hospital después de un episodio de
hematemesis. La endoscopla revela la presencia de varices
esofágicas. La única anomalía bioquímica es una GGT
elevada (245 U/l). Las varices se tratan por medio de
esderoterapla y se acaba con el sangrado. Se aconseja
a la paciente que se abstenga de beber alcohol. Un año
más tarde reingresa con ictericia, aletargada y con signos
clínicos de hepatopatía crónica.
Analítica
Suero: albúmina 25 g/l
bilirrubina 260 (jLmol/l
ALP 315 U/l
AST 134 U/l
GGT 360 U/l
Comentario
La paciente ha seguido bebiendo y el perjuicio causado
al hígado finalmente ha afectado a su funcionamiento.
La disminución de la albúmina sérica, la elevación
de la bilirrubina y las alteraciones enzimáticas indican
la presencia de cirrosis y lesión activa de las células
hepáticas; también el tiempo de protrombina era
prolongado.
En la hepatopatía crónica, la Infección, la hemorragia
hacia el intestino, por ejemplo por varices, las erosiones,
las úlceras, así como diversos fármacos, entre ellos los
diuréticos, precipitan la descompensación hepática.
Se pueden recetar diuréticos para tratar la ascitis,
característica habitual de la hepatopatía crónica, pero hay
que administrarlos con precaución.
Estudios bioquímicos
Por la gran capacidad funcional del hígado es posible que
las anomalías metabólicas y médicas no se dejen ver has­
ta que la enfermedad esté avanzada; hasta ese momento,
se dice que la cirrosis está «compensada». No existen aná­
lisis bioquímicos sencillos y fiables que diagnostiquen la
enfermedad latente; aunque es posible hacerlo mediante
pruebas dinámicas de la función hepática (v. pág. 90), és­
tas llevan mucho tiempo y no son habituales. Ha habido
mucho interés en la creación de métodos no invasivos para
detectar la fibrosis hepática en pacientes con riesgo de
cirrosis (p. ej., pacientes con hepatitis C, o con esteatosis
hepática, alcohólica o no), con la idea de instituir un trata­
miento que desacelere la enfermedad o prevenga su avance.
Se considera que la biopsia es la técnica definitiva para esto,
pero es invasiva, tiene una morbimortalidad baja pero aun
así importante y puede dar lugar a falsos negativos debido
a errores de muestreo. Por consiguiente, se han realizado
93
 Bioquímica clínica
Caso clínico 5.3
Una mujer de 40 años presenta ictericia. No tiene
antecedentes de contacto con personas con hepatitis,
no ha realizado viajes recientes al extranjero, ni se le han
administrado inyecciones ni transfusiones. No suele beber
alcohol. Anteriormente se encontraba bien pero durante
los últimos 18 meses ha padecido prurito de intensidad
creciente.
Analítica
Suero: proteínas totales 85 g/l
albúmina 28 g/l
bilirrubina 340 n,mol/l
ALP 522 U/l
AST 98 U/l
GGT 242 U/l
Comentario
La altísima fosfatasa alcalina apunta a una ictericia
colestática; la albúmina baja es propia de la hepatopatía
crónica. La pista que nos lleva al diagnóstico es la
elevación de las proteínas totales, que significa unas
concentraciones séricas de ¡nmunoglobulinas de
57 g/l. Esto se ve con frecuencia en la hepatopatía
autoinmunitaria. Las investigaciones posteriores revelaron
un valor elevado de anticuerpos antimitocondriales,
característico de la cirrosis biliar primaria. El examen
histológico de tejido obtenido por una biopsia hepática
percutánea confirmó este diagnóstico. El cansancio, el
prurito y la ictericia son característicos de la cirrosis biliar
primarla, en que muchas veces el prurito precede la
aparición de la ictericia.
En la hepatopatía crónica el prurito se debe a
la acumulación de sales biliares. Se ha propuesto que la
determinación de estas sales es un indicador sensible del
funcionamiento hepatocelular, pero no se ha adoptado
para su uso habitual, salvo en embarazos (v. pág. 101).
esfuerzos para crear pruebas bioquímicas que indiquen la
presencia de fibrosis.
El péptido procolágeno del tipo 3 (P3NP) es un péptido
que se produce durante la síntesis del colágeno: su concen­
tración en el plasma indica la velocidad de desarrollo de
la fibrosis, una de las características de la cirrosis, si bien
también la inflamación y la necrosis aumentan la fibrosis.
La determinación del P3NP es parte de la vigilancia de los
pacientes a quienes se trata con metotrexato, fármaco cito-
tóxico capaz de inducir la fibrosis (v. pág. 317), si bien su
concentración en el plasma también puede verse aumenta­
da por la inflamación y la necrosis. En los pacientes tratados
con metotrexato se recomienda realizar una determinación
anual del P3NP, y cada 3 meses si se encontrase un valor
elevado (> 4,2 mg/1). Se han descrito una serie de pruebas
para la fibrosis hepática que comprenden combinaciones
de los resultados de diversos análisis a fin de crear un índice
fibrótico. Probablemente la más ampliamente utilizada sea
FibroTest®, que se basa en las mediciones de la actividad
94
plasmática de GGT y las concentraciones de bilirrubina,
haptoglobina, apolipoproteína A y a2-macroglobulina.
Combinado con un método recientemente creado para
medir la elasticidad hepática, que se basa en los ultrasoni­
dos y no es invasivo, es posible que resulte ser superior a la
biopsia para detectar la fibrosis incipiente.
Complicaciones
Tanto la disminución del funcionamiento del hígado como
las alteraciones de su estructura originan muchas com­
plicaciones. Con frecuencia, en la cirrosis descompensada
también se aprecia una encefalopatía hepática, síndrome
neuropsiquiátrico posiblemente reversible que se caracte­
riza por una disminución de la consciencia y el deterioro
de las funciones superiores, y que también puede ser señal de
insuficiencia hepática grave. No conocemos con certeza su
patogenia, pero se cree que se debe a la acumulación de
amoníaco (aunque indirectamente, ya que la correlación
entre concentraciones de amoníaco en la sangre y gravedad
de la encefalopatía es mala). Normalmente el amoníaco
se metaboliza en el hígado, y su aumento es consecuencia
a la vez de la disminución del metabolismo y el desvío
de sangre desde el sistema portal hacia la circulación ge­
neral. En el cerebro, el aumento de amoníaco favorece la
conversión del glutamato en glutamina, y se cree que los
cambios consiguientes en las concentraciones de ambas
sustancias son nocivos. La hemorragia de las varices eso­
fágicas (conexiones anormales entre los sistemas venosos
portal y general) puede precipitar una encefalopatía como
resultado de la absorción de aminoácidos a partir de la
sangre digerida.
Así, el tratamiento de la encefalopatía hepática se cen­
tra en medidas que reducen la absorción del amoníaco
del intestino. Estas medidas son: el manejo adecuado de
cualquier factor precipitante, como una hemorragia gas­
trointestinal, la restricción de las proteínas alimentarias
(p. ej., a 40-60 g/día, frente a lo normal que es ~80 g/día),
y la administración de enemas o laxantes (p. ej., lactulosa)
para eliminar del intestino el material que contenga ni­
trógeno. (La lactulosa también inhibe la proliferación de
las bacterias amoniógenas.) Para esterilizar el intestino a
fin de reducir la producción de toxinas por las bacterias se
pueden emplear antibióticos no absorbibles. Sin embargo,
con un consumo muy restringido de proteínas hay riesgo de
exacerbación o de desnutrición, y por lo tanto debe evitarse.
Es fundamental un consumo calórico adecuado y también
mantener un equilibrio hidroelectrolítico. Si hubiera as­
citis, hay que limitar el sodio. La ascitis es la acumulación
de líquido libre en la cavidad peritoneal: la cirrosis causa
hipertensión portal, la cual induce la vasodilatación visceral
que lleva a una disminución de la volemia eficaz y produce
la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
del sistema nervioso simpático y la secreción de vasopresi­
na. Otro factor que es muy probable que contribuya es la
hipoalbuminemia.
La insuficiencia renal es una complicación conocida de la
hepatopatía crónica y especialmente de la cirrosis alcohólica
terminal. A veces adopta la forma de una necrosis tubular
aguda debido, por ejemplo, a hemorragias o infección, pero

con mayor frecuencia es de naturaleza funcional: esto es, los
riñones son histológicamente normales y el funcionamiento
de los túbulos intacto, pero la orina está concentrada y su
contenido en sodio es bajo. Sin embargo, la reposición de la
volemia extracelular no proporciona beneficios continuados.
Este «síndrome hepatorrenal» puede originarse o precipi­
tarse por la pérdida de líquidos (diarrea, uso inadecuado
de diuréticos). El tratamiento generalmente no es eficaz y
aparece una azotemia progresiva, retención de líquidos e
hipotensión grave, si bien la muerte suele sobrevenir por
insuficiencia hepática y no renal. No se conoce bien su
patogenia: una vasoconstricción renal intensa, probable­
mente secundaria al llenado incompleto de las arterias de
la circulación general es un factor importante.
En los pacientes con hepatopatía crónica son comunes las
alteraciones de la función endocrina. La más evidente de
ellas es la feminización de los varones, con ginecomastia,
impotencia, disminución del vello corporal, atrofia de los
testículos, etc. Se cree que esto se debe a una alteración
del metabolismo tanto de los andrógenos como de los es-
trógenos y a un aumento de la concentración plasmática
de la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG)
(v. pág. 168).
Tratamiento
Una vez establecida, la cirrosis hepática es irreversible.
De ser posible, sus causas subyacentes deben tratarse de la
forma adecuada. Algunas complicaciones concretas, como
la ascitis, la hemorragia (p. ej., de las varices esofágicas
que son resultado de la hipertensión portal) y la falta de
absorción, también son tratables. Entre las causas de muerte
están la encefalopatía hepática, las hemorragias incontrola­
bles y la septicemia.
El trasplante de hígado como tratamiento de la cirrosis ha
hecho necesario contar con pruebas pronosticas exactas. Se
han creado varios índices pronósticos (p. ej., las tablas de
Child-Pugh y de MELD [Model for End stage Liver Disease o
modelo para la hepatopatía terminal]) según una combi­
nación de características clínicas y los resultados de análisis
bioquímicos, como el del tiempo de protrombina y los de
las concentraciones plasmáticas de albúmina y bilirrubina.
No se debe optar por la cirugía mientras el pronóstico del
paciente a corto plazo siga siendo bueno, ni tampoco se
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
debe retrasar hasta que el enfermo esté moribundo.
El alcohol y el hígado
El alcohol es causa habitual de hepatopatía. Existen tres
categorías principales: una es la acumulación de grasa en el
hígado (esteatosis hepática), que se produce con frecuen­
cia en las personas que consumen grandes cantidades de
alcohol; puede causar una hepatomegalia asintomática, con
modestos aumentos de las aminotransferasas plasmáticas, y
un incremento más pronunciado en la actividad de la GGT,
pero la concentración de bilirrubina sigue normal. Se trata
de una enfermedad benigna siempre y cuando el paciente se
abstenga totalmente de consumir alcohol. En pacientes con
un historial de excesiva ingesta de alcohol muchas veces se
© presenta una hepatitis alcohólica manifiesta después de un
Hígado Capítulo
nuevo episodio de gran consumo etílico: si es grave, pone
en peligro la vida. Y como tercera categoría, el consumo
de alcohol es causa habitual de cirrosis. Este es un riesgo
mayor en las mujeres que en los hombres, pero incluso
entre los muy bebedores la cirrosis no es inevitable: sólo la
contrae alrededor del 10% de los grandes bebedores. Son
factores de riesgo la obesidad y la diabetes, pero también
existe un componente genético. La faceta más importante
del tratamiento, además de las medidas generales de apoyo
y del tratamiento de las complicaciones que hubiera, consis­
te en convencer al paciente de que se abstenga absoluta­
mente de consumir alcohol. Si se logra esto, el pronóstico
de la cirrosis alcohólica es mejor que el de la cirrosis por
otras causas. La patogenia de la hepatopatía alcohólica es
multifactorial. La acumulación grasa es secundaria a la
inhibición de la oxidación de los ácidos grasos, a la mayor
absorción y síntesis de los ácidos grasos por el hígado y a
la reducción de la secreción de triglicéridos; la hepatitis
incluye estrés oxidativo y activación de las citocinas, lo que
causa daño a las membranas intracelulares, y una reacción
inmunológica a los antígenos creados a partir de los com­
plejos de inclusión del acetaldehído y los productos de la
peroxidación de los lípidos en proteínas.
No existen marcadores diagnósticos bioquímicos es­
pecíficos de la hepatopatía alcohólica, aunque en pacientes
que se sabe que tienen una hepatopatía, apuntan con fúerza
a tal diagnóstico la presencia de una GGT elevada (que sea
desproporcionada a los aumentos de otras enzimas hepá­
ticas), un cociente de las actividades plasmáticas de AST a
ALT (cociente AST/ALT) de más de 2, la hipertrigliceridemia,
el aumento de la concentración de IgA en el suero y una
macrocitosis. En el plasma de los grandes bebedores suele
haber un aumento de la concentración de una forma de
la transferrina (transferrina deficiente en carbohidratos,
CDT), si bien muchas veces se obtienen falsos negativos y
falsos positivos. Otros aspectos de la toxicidad alcohólica
se describen en el capítulo 19.
Esteatosis hepática no alcohólica
Este término comprende una variedad de trastornos que van
desde la simple esteatosis hepática (depósito de grasa so­
lamente) a la esteatohepatitis no alcohólica (en la que hay
inflamación), que suele desembocar en cirrosis. Se ve con
frecuencia en pacientes que tienen el síndrome metabólico
(resistencia a la insulina, obesidad troncal e hiperlipidemia;
v. pág. 335). También hay otras causas, como la nutrición
parenteral (especialmente con sustratos hipercalóricos;
v. pág. 333), la inanición, ciertos trastornos metabólicos
hereditarios (p. ej., glucogenosis del tipo 1) y fármacos,
especialmente amiodarona, que es un antiarrítmico.
A veces los pacientes se quejan de incomodidad en el
hipocondrio derecho, pero por lo general están asintomá­
ticos; las concentraciones de bilirrubina y albúmina en el
plasma son normales, pero las actividades de las amino­
transferasas pueden ser de dos a cuatro veces mayores que
el límite superior de la normalidad, y el cociente AST/ALT
habitualmente es <1; la actividad de la GGT suele estar
elevada, hasta tal punto que da a conocer la cantidad de
grasa depositada. La concentración sérica de ferritina está
95
 Bioquímica clínica
elevada en más del 50% de los pacientes, pero esto suele ser
más reflejo de la lesión hepática que de la sobrecarga férrica.
La biopsia del hígado muestra infiltración grasa, pero,
como sucede con la paciente del caso clínico 5.4, por lo
general el diagnóstico se hace de acuerdo con las carac­
terísticas clínicas y por eliminación de otras causas. El
pronóstico es bueno en la mayoría de los pacientes, y la
enfermedad se cura si es posible tratar con eficacia la causa
subyacente. Pero en algunos casos evoluciona pasando por
la esteatohepatitis hasta la fibrosis, el deterioro del funcio­
namiento hepático y, finalmente, la cirrosis. No se conoce la
causa de esta evolución, pero podría estar relacionada con
un aumento del estrés oxidativo. En algunos pacientes que
han avanzado hasta la hepatopatía terminal, la enfermedad
ha recurrido.
El tratamiento consiste en una terapia adecuada de los
factores de riesgo cardiovascular y en adelgazar. Se utilizan
la metformina, agonistas de receptores activadores de la
Caso clínico 5.4
Se remite a una clínica diabética para su investigación y
tratamiento a una mujer de 54 años con diabetes acabada
de diagnosticar. La exploración física no revela nada
especial, salvo un índice de masa corporal de 36 kg/m2
(el Ideal es 20-25 kg/m2).
Análisis
Suero: creatinina 102 (jLmol/l (IFGe >60 mi/
min/1,73 m2)
bilirrubina 16 |jLmol/l
AST 72 U/l
ALP 142 U/l
GGT 98 U/l
albúmina 43 g/l
colesterol 5,2 mmol/l
triglicéridos (en ayunas) 7,4 mmol/l
Sangre: HbA,c 78 mmol/mol (9,2%)
Comentario
Se Investiga a la paciente con más profundidad debido
a los resultados anómalos de sus pruebas de la función
hepática. Los análisis serológicos en busca de virus de
la hepatitis y autoanticuerpos son negativos y no hay
evidencias de hemocromatosis; la ecografía hepática
muestra una hiperreflectlvidad típica de la infiltración
de grasa. La paciente niega con vehemencia un
consumo excesivo de alcohol y afirma que sólo bebe
una copa de vino de vez en cuando, «para ser sociable,
cuando salimos». Se emite un diagnóstico provisional
de esteatosis hepática no alcohólica; se aconseja a la
paciente con respecto a su alimentación y se le prescribe
metformina. Seis meses después, su índice de masa
corporal ha descendido hasta 31 kg/m2 y su HbA1c es de
53 mmol/mol (7%), lo que indica un control glucémlco
satisfactorio. Las nuevas pruebas de la función hepática
son normales y la concentración de triglicéridos en ayunas
es de 3,2 mmol/l.
96
proliferación de los peroxisomas (PPAR) gamma, que tie­
nen efectos favorables sobre las modificaciones bioquímicas
a corto plazo, pero no hay seguridad sobre su efecto en el
desenlace de la enfermedad.
Tumores e infiltraciones
Las metástasis de los pacientes con cáncer se localizan
con frecuencia en el hígado. En el mundo occidental, los
tumores hepáticos primarios son raros, pero en otras zo­
nas del mundo son frecuentes. Los tumores primarios se
relacionan con la cirrosis, la persistencia de marcadores
Caso clínico 5.5
Una mujer anciana consulta a su médico de cabecera
por adelgazamiento y estreñimiento. Ha perdido
aproximadamente 8 kg en 2 meses y también el apetito.
Antes presentaba un ritmo intestinal diario adecuado pero
últimamente pasan varios días sin ir al baño, e incluso en
esos casos la cantidad de deposiciones es pequeña. La
exploración revela anemia y una evidente pérdida de peso.
El hígado está agrandado y con un borde irregular; se
palpa una masa en la fosa ilíaca derecha.
Analítica
Suero: albúmina 30 g/l
ALP 314 U/l
bilirrubina, AST y GGT normales
melena positivo
El estudio realizado con un enema opaco muestra un
carcinoma en el ciego; el examen ecográflco del hígado
revela varias lesiones que tienen las características de las
masas tumorales.
Comentario
El aumento de la ALP sérica en un paciente con carcinoma
podría deberse a metástasis óseas o hepáticas. Cuando
no se tienen evidencias clínicas de su origen, es
posible deducirla con estudios de sus isoformas.
Con metástasis hepáticas, muchas veces no hay aumento
de la concentración de bilirrubina en el plasma a menos
que afecten a los ganglios linfáticos de la porta hepática
y obstruyan los principales conductos biliares. Aunque los
depósitos tumorales que hay en el hígado obstruyan
los conductos biliares pequeños, lo cual se deduce
del aumento de la ALP, la bilirrubina que se vierte
en la circulación puede ser absorbida y excretada
por sectores del hígado que no están afectados por
el tumor.
En el cáncer, la hipoalbuminemia es frecuente y
por lo general multifactorial. Una mala alimentación,
un aumento del catabolismo (caquexia cancerosa) y la
sustitución del tejido hepático normal por tumoral son,
todos ellos, posibles contribuyentes en este caso.
Muchas veces el carcinoma del ciego es clínicamente
aslntomático y no se anuncia hasta que aparece una
diseminación secundaria extensa.
 Hígado Capítulo

serológicos de las hepatitis B y C y varios carcinógenos, Las causas y la investigación de la ictericia que aparece
entre ellos las aflatoxinas. La a-fetoproteína plasmática después de la cirugía se examinan en el caso clínico 5.7. La
está elevada en el momento del diagnóstico en alrededor colestasis, que a veces desemboca en ictericia, es una com­
del 70% de los pacientes con carcinomas hepatocelulares plicación reconocida de la nutrición parenteral. Se trata con
primarios y constituye un valioso marcador de este tumor, detalle en el capítulo 20.
si bien también puede estar aumentado, aunque menos,
en la hepatitis aguda y crónica y en la cirrosis. Las enfer­
medades infiltrantes que pueden afectar al hígado son los
linfomas y la amiloidosis. Los pacientes que padecen esas
enfermedades, y los que tienen tumores intrahepáticos,
con frecuencia no tienen ictericia. La única anomalía bio­
química puede ser un aumento en la actividad plasmática Caso clínico 5.6
de la ALP.
El propietario de un bar, ya retirado, se presenta a
su médico de cabecera con antecedentes de dolor
La colestasis y la investigación epigástrico que se irradia hacia la espalda y no tiene
relación con las comidas, de 3 meses de duración. Le
de la ictericia recetan antiácidos pero vuelve un mes después con
La ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada suele ser intensificación del dolor y adelgazamiento. Durante
leve en los adultos. Sus principales causas son el síndrome la última semana la orina es de color oscuro y las
deposiciones son de color claro; también muestra
de Gilbert, la hemolisis y la dificultad de absorción de la
signos de ictericia. No se encuentra ninguna anomalía
bilirrubina por el hígado que provocan algunos fármacos.
en el examen, aparte de la ictericia y de signos de
Los demás análisis de la función hepática son normales y
adelgazamiento reciente.
no hay bilirrubina en la orina. El diagnóstico suele ser sen­
cillo. Generalmente se diagnostica el síndrome de Gilbert Analítica
(v. pág. 98) por exclusión de otras causas; las características Suero: proteínas totales 72 g/l
de la ictericia hemolítica se pueden ver en la figura 5.5. albúmina 40 g/
Colestasis es la disminución o alteración del flujo nor­ bilirrubina 380 (jumol/l
mal de la bilis. Puede ser una de las características de la ALP 510 U/l
hepatopatía (especialmente de la cirrosis) y también de AST 80 U/l
enfermedades extrahepáticas (p. ej., carcinoma de la cabe­ GGT 115 U/l
za del páncreas, que obstruye el conducto biliar común).
La exploración por ecografía muestra los conductos
Además de las características clínicas propias de su causa,
biliares dilatados.
las consecuencias de la colestasis son el cansancio, una
Un examen con contraste opaco y otro del tránsito
deficiencia de la absorción (especialmente de las vitaminas gastroduodenal revelan unas muescas en la segunda
liposolubles) y la osteoporosis (más común en hombres). porción del duodeno causadas por una masa extrínseca,
Aunque está presente invariablemente en la colestasis grave, que se piensa que puede ser un carcinoma de la cabeza
la ictericia puede no estarlo en las primeras etapas. En la del páncreas.
ictericia colestática, la mayor parte del exceso de bilirrubina Se realiza una TC del abdomen que también indica la
es conjugada, incluso en la hepatopatía, cuando es posible presencia de un tumor dentro del páncreas, que luego se
que también la absorción y la conjugación de la bilirrubina confirma por una laparotomía.
hayan disminuido.
El diagnóstico diferencial de la ictericia colestática com­ Comentario
prende en primer lugar la citólisis y la obstrucción biliar, Los resultados de los análisis indican que la ictericia
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tanto intrahepática como extrahepática (v. fig. 5.4). El se debe a obstrucción biliar, lo que contradice, si bien
historial médico y el examen proporcionan información no descarta, la presencia de una hepatopatía. Las
diagnóstica valiosa. Los análisis bioquímicos también características clínicas indican sólidamente un carcinoma
aportan información importante: por ejemplo, una gran de la cabeza del páncreas que obstruye el conducto biliar
común en su entrada en el duodeno. Pero los resultados
actividad plasmática de la aminotransferasa indica la pre­
de los análisis, aunque compatibles con el diagnóstico,
sencia de lesión hepatocelular, en tanto que una actividad
también pueden ser consecuencia de un cálculo que
alta de la ALP indica colestasis. Es imprescindible hacer
obstruye el conducto biliar común, un tumor metastásico
una serología para detectar autoanticuerpos o la presencia
que afecta a los ganglios linfáticos en el hilio hepático
de una infección vírica.
o una colestasis intrahepática.
Con poca frecuencia es posible distinguir fiablemen­ En muchas ocasiones el cáncer de páncreas se
te entre colestasis intrahepática y extrahepática a partir presenta con dolor e Ictericia colestática. La concentración
únicamente de los resultados de los análisis. Una vez des­ plasmática del marcador tumoral CAI 9-9 suele estar
cartada una hepatitis, el paso siguiente suele ser el examen elevada (v. pág. 307), pero para cuando se diagnostica
ecográfico, seguido por otros estudios apropiados, según la enfermedad por lo general ya está demasiado avanzada
si dicho examen muestra evidencias de obstrucción biliar para que el tratamiento tenga éxito.
© (fig. 5.9 y pág. 91).

97
 Bioquímica clínica

1*1 Caso clínico 5.7 Evaluación

de los conductos
Un anciano ingresa en el hospital con dolor abdominal biliares por ecografía
agudo. Desde el punto de vista médico tiene una
peritonitis generalizada y la radiografía muestra
una viscera perforada. La laparotomía revela un dlvertículo
del colon sigmoideo que está roto. Se lleva a cabo un
lavado peritoneal y se realiza una colostomía transversal.
Unas 72 horas más tarde sigue muy enfermo; está
hipotenso a pesar de una reposición de la volemia Dilatados Normales
apropiada y del tratamiento con fármacos inotróplcos;
la herida drena materia fecal y el paciente presenta
una ligera ictericia.

Los datos clínicos* Los datos clínicos

Analítica
indican trastorno indican enfermedad
Suero: bilirrubina 84 |xmol/l de los conductos intrahepática
AST 124 U/l
ALP 152 U/l

Comentario
La Ictericia postoperatoria es un problema médico común.
Sus causas son:
• Aumento de la formación de bilirrubina (p. ej.,
por hemolisis de la transfusión de sangre almacenada
o por reabsorción de hematomas).
• Lesión hepatocelular (p. ej., por fármacos, shock,
hepatitis transmitida por una transfusión
o concomitante).
• Colestasis intrahepátlca (p. ej., por septicemia,
hipotensión, fármacos o nutrición parenteral).
• Obstrucción extrahepátlca (p. ej., por cálculos o daños
perioperatorios a los conductos billares).
En muchas ocasiones la ictericia postoperatoria es
multifactorial, como es el caso de este paciente, que
presenta a la vez hipotensión y septicemia. La elevación
de la ALP concuerda con una colestasis, pero la
amlnotransferasa elevada podría deberse al daño de otros
tejidos además del hígado. No conocemos con certeza
la causa de la colestasis en pacientes septicémicos:
alteración de la capacidad secretora del hígado,
obstrucción por hinchazón de la células de Kupffer y
modificaciones en la composición de la bilis, todas ellas
son posibles.
Se comienza a administrar antibióticos por vía
intravenosa al paciente, pero sigue hipotenso y fallece
antes de poder llevarlo otra vez al quirófano.
Anomalías hereditarias del
metabolismo de la bilirrubina
Hay cuatro enfermedades en las que la ictericia tiene co­
mo causa una anomalía hereditaria del metabolismo de
la bilirrubina: los síndromes de Gilbert, de Crigler-Naj-
jar, de Dubin-Johnson y de Rotor. La figura 5.10 resume
las características de todos ellos. El síndrome de Gilbert
afecta al 5-7% de la población, pero los demás son raros.
CPRM/CPRE Biopsia del hígado
Figura 5.9 Procedimientos para investigar la ictericia
colestática. CPRE, colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica; CPRM, colangiopancreatografía por resonancia
magnética. *Por ejemplo, dolor de las vías billares.
Lo causa una mutación del promotor del gen de la UDP-
glucuronosiltransferasa (UGT1A1), que causa una reduc­
ción de la expresión genética y por lo tanto una dis­
minución de la actividad enzimática.
La ictericia del síndrome de Gilbert normalmente es
leve y sólo se presenta de forma intermitente. Muchas ve­
ces se observa después de una infección o de un período
de disminución de la ingesta alimentaria, posiblemente
porque el ayuno aumenta las concentraciones plasmáticas
de los ácidos grasos libres, que compiten con la bilirrubina
por su transporte por la albúmina y su absorción por las
células hepáticas. Puede que haya un malestar y un dolor
hepático leves, pero ningún otro signo físico anormal. El
hígado está histológicamente normal y no quedan secuelas
importantes.
Por lo general se diagnostica el síndrome de Gilbert de
acuerdo con las características clínicas y la exclusión
de hemolisis. Ahora es posible efectuar pruebas genéticas
del alelo mutado (UGT1A1 *28), pero en los sitios en que
no hubiera tales pruebas son útiles las de provocación. Es
característico un aumento de la concentración plasmática
de bilirrubina de 20 ^mol/1 como respuesta ya sea a una
ingesta de alimentos por valor de 800 kcal durante 48 horas,
o una infusión de ácido nicotínico (50 mg por vía intrave­
nosa durante 30 segundos, con extracción de muestras de
sangre cada 30 minutos durante 2 horas y luego cada hora
durante 3 horas).

98
 Hígado Capítulo

Trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina

Síndrome Defecto Característica clínica

de Gilbert Menor conjugación de la bilirrubina Hiperbilirrubinemia no conjugada fluctuante

y en algunos casos menor leve que aumenta con ayuno
absorción Biopsia normal
(autosómico dominante) Esperanza de vida normal

de Crigler- Tipo 1 (autosómico recesivo), Hiperbilirrubinemia no conjugada grave

Najjar ausencia de la enzima conjugada Muerte prematura por ictericia nuclear
Respuesta parcial a la fototerapia,
sin respuesta al fenobarbital

Tipo 2 (autosómico dominante con Hiperbilirrubinemia no conjugada grave pero

penetración variable), defecto buena respuesta al fenobarbital y la fototerapia
parcial de la enzima conjugada Suelen llegar a adultos

de Dubin- Disminución de la excreción Hiperbilirrubinemia conjugada fluctuante leve

Johnson hepática de bilirrubina Depósito de pigmentos hepáticos (melanina)
(autosómico recesivo) Aumento de la proporción l/lll
de coproporfirina en la bilírrubinuria de la orina
Esperanza de vida normal

de Rotor No se conoce el defecto preciso Similar al de Dubin-Johnson pero

(autosómico recesivo) sin pigmentación hepática

Figura 5.10 Trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina. No se conoce la naturaleza exacta del defecto
en el síndrome de Dubin-Johnson.

Caso clínico 5.8

Un estudiante de medicina que se recupera de un episodio Comentario

de gripe presenta una ligera ictericia. Como le preocupa la La bilirrubina negativa en la orina indica que la bilirrubina
posibilidad de una hepatitis, se hace extraer sangre para su que hay en exceso en el suero es no conjugada. No hay
análisis. signos de alteración hepatocelular y el recuento normal
Analítica de hemoglobina y de reticulocitos nos dice que es
improbable que la causa del aumento de la bilirrubina sea
Suero: bilirrubina 60 jjLimol/1 una hemolisis. Por eliminación, el diagnóstico es el síndrome
ALP 74 U/l de Gilbert.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

AST 35 U/l La hiperbilirrubinemia se debe a un defecto del promotor

Sangre: hemoglobina 16 g/dl del gen que codifica la UDP-glucuronosiltransferasa de la
reticulocitos 1% bilirrubina; en algunos casos también disminuye la absorción
Orina: bilirrubina negativo de bilirrubina por el hígado. En los casos en que existen
antecedentes familiares, la pauta hereditaria es característica
de un defecto genético autosómico dominante y único.

Anomalías aisladas • Un aumento aislado de la ALP generalmente se

debe a una osteopatía (especialmente la enfermedad
de las «enzimas hepáticas»
de Paget); las causas hepáticas suelen provocar un
Con la universalización del empleo de las analíticas, mu­ aumento de la GGT, y cuando ambas se combinan se
chas veces sin un objetivo clínico claro, las anomalías de las debe investigar más.
enzimas hepáticas suelen descubrirse de manera fortuita, • Un aumento aislado de la GGT generalmente se
es decir, en ausencia de pruebas clínicas de enfermedad debe a una inducción enzimática (p. ej., por alcohol
© hepatobiliar. o fármacos) y no a una alteración hepática.

99
 Bioquímica clínica
• Los aumentos aislados de las aminotransferasas son
habituales. Pueden indicar una hepatitis clínicamente
asintomática (p. ej., vírica o autoinmunitaria), que
se debe descartar, si bien es causa más frecuente la
esteatosis hepática no alcohólica (v. pág. 95). Siempre
es necesario tener en cuenta la posibilidad de que
los responsables sean fármacos (ya sea recetados,
comprados sin receta, utilizados con fines recreativos
o presentes en remedios a base de hierbas).
• En los análisis de pacientes con una patología aguda
siempre se ven anomalías hepáticas: las causas son
colestasis intrahepática secundaria a una infección y
congestión hepática secundaria a insuficiencia cardíaca.
Si no existe una causa evidente del aumento aislado de
una de estas «enzimas hepáticas», y si dicho aumento es
moderado (hasta 1,5 veces el límite superior de la norma­
lidad), se suele recomendar que se repita el análisis después
de un tiempo corto (p. ej., 2 meses). Si persiste elevado o
aumenta se realizarán más estudios, pero si ha descendido
ya se puede tranquilizar al paciente.
Hepatopatías poco comunes
La enfermedad de Wilson es una anomalía (autosómica
recesiva) del metabolismo del cobre que se caracteriza por
una reducción de la excreción biliar de cobre y una menor
incorporación de cobre en la ferroxidasa, una proteína plas­
mática. La causa puede ser cualquiera de los varios cientos de
mutaciones del gen ATP7B que codifica una ATPasa responsa­
ble del transporte de cobre por las membranas intracelulares,
especialmente en los hepatocitos. La prevalencia promedio
en todo el mundo es de 1 en 30.000 (la prevalencia de porta­
dores es de aproximadamente 1 en 90). El cobre se deposita
en el hígado, en los ganglios basales del cerebro y en las
córneas de los ojos. Las personas que tienen la enfermedad
de Wilson pueden presentar ya en la infancia una hepato­
patía aguda, acompañada en muchos casos por hemolisis y
un defecto de los túbulos renales (debido a la toxicidad del
cobre libre segregado por los hepatocitos), o en la juventud
cirrosis o manifestaciones de trastorno de los ganglios basales
(p. ej., disartria, temblores y movimientos coreiformes). A
veces también hay manifestaciones psiquiátricas.
Las características bioquímicas de la enfermedad de Wil­
son son una disminución de la concentración de ferroxidasa
en el plasma y cobre plasmático de bajo a normal (con
aumento de la fijación a la albúmina). La disminución de
la ferroxidasa no es exclusiva de la enfermedad de Wilson,
sino que también se observa en la hepatitis crónica y en la
desnutrición. La excreción urinaria de cobre basal aumenta
(>0,6 (jLmol/24 h) y se produce un incremento asombroso
(lo clásico es >25 |j,mol/24 h) después de la administración
de D-penicilamina, que quela el cobre libre. La prueba diag­
nóstica definitiva es la demostración de un contenido alto
en cobre en el tejido hepático obtenido con una biopsia; en
la cirrosis biliar primaria y en la atresia biliar neonatal
también se ve, aunque a menor escala, un aumento de
los depósitos de cobre hepático, pero esas enfermedades
también tienen otras características que las distinguen.
La posibilidad de un diagnóstico genético es limitada, ya
100
que se conocen muchas mutaciones y la mayoría de los
pacientes son heterocigotos compuestos.
La enfermedad de Wilson se trata con penicilamina, que
hace aumentar la excreción urinaria de cobre; en casos cró­
nicos muchas veces esto detiene el avance de la enfermedad.
Una alternativa a la penicilamina es la trientina, que se pue­
de utilizar junto con cinc oral, lo que induce la metalotieni-
na en los enterocitos. Esta proteína fija el cobre alimentario
y reduce su absorción. Cuando los pacientes presentan una
hepatopatía aguda, el único tratamiento eficaz es el tras­
plante de hígado. Puesto que el defecto genético se expresa
en el hígado, el trasplante cura efectivamente la enfermedad.
La hemocromatosis (v. pág. 296), un trastorno heredita­
rio que se caracteriza por una excesiva absorción de hierro
por el intestino y su depósito en los tejidos, afecta a muchos
órganos, entre ellos el hígado.
La deficiencia de arantitripsina (v. pág. 226), enfer­
medad hereditaria caracterizada ya sea por la ausencia de
esta proteína del plasma o por la presencia de una forma
anómala de la proteína, es otra de las causas infrecuentes
de cirrosis.
Trasplante de hígado
Cada vez es más habitual el trasplante hepático para el tra­
tamiento de las hepatopatías graves e irreversibles, tanto
agudas como crónicas. Los órganos disponibles son escasos
y es vital seleccionar cuidadosamente al paciente. Se pueden
trasplantar los lóbulos izquierdo y derecho a diferentes recep­
tores. Si bien anteriormente se habían utilizado únicamente
hígados provenientes de cadáveres, actualmente se practica
la hemihepatectomía izquierda a uno de los padres para
obtener injertos para los niños. El trasplante parcial temporal
también se emplea para apoyar a los pacientes que tienen
insuficiencia hepática aguda y están a la espera de una an­
siada recuperación del funcionamiento del órgano propio.
Después de una intervención quirúrgica, las principales
complicaciones son la hemorragia, el fallo renal, la falta de
funcionamiento inmediato del injerto y el rechazo. A largo
plazo, es posible que la hepatopatía original recurra en el
órgano trasplantado. Los resultados de las determinaciones
plasmáticas de aminotransferasas y de otras pruebas de
la función hepática podrían indicar la aparición de com­
plicaciones, pero por lo general el diagnóstico depende de
las imágenes o de la biopsia. La mayor parte de los fármacos
inmunosupresores tiene efectos adversos; el capítulo 19 trata
sobre la vigilancia de esos tratamientos inmunosupresores.
Cálculos biliares y enfermedad
de la vía biliar
Los cálculos biliares están formados principalmente por coles-
terol, con diversas cantidades de bilirrubina y sales cálcicas.
El colesterol se mantiene disuelto gracias a las propiedades
tensioactivas de las sales biliares y la lecitina, pero así como un
cambio en la proporción de estos componentes predispone a
la formación de cálculos, también intervienen otros factores.
En pacientes con anemia hemolítica crónica se forman cálcu­
los principalmente de diglucurónido de bilirrubina.

Los cálculos biliares son clínicamente asintomáticos en mu­
chos casos. No obstante, son capaces de causar cólico y obs­
trucción biliares y predisponen a la colecistitis, la colangitis y
la pancreatitis. Los análisis químicos son importantes para el
tratamiento de estos trastornos, pero el análisis de los cálculos
biliares no tiene importancia en el diagnóstico habitual ni
en el tratamiento quirúrgico de los pacientes con cálculos.
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una he­
patopatía colestática que se caracteriza por inflamación y
fibrosis progresiva de las vías biliares, que desemboca en
cirrosis e insuficiencia hepática. Pese a que puede aparecer
a cualquier edad, la mayoría de los pacientes son hombres
jóvenes, y alrededor de las dos terceras partes de ellos tienen
una enfermedad inflamatoria intestinal (generalmente colitis
ulcerosa). No se conoce la causa, pero parece probable que
tenga una base inmunológica. La mayor parte de los pacientes
(60-80%) dan positivo en la determinación perinuclear de los
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (pANCA), pero de
ninguna manera esos anticuerpos son exclusivos de este tras­
torno, sino que aparecen, por ejemplo, en hasta el 50% de los
afectados de hepatitis autoinmunitaria. Entre el 10 y el 30%
de los que tienen colangitis esclerosante primaria contraen un
colangiocarcinoma, tumor agresivo de los conductos biliares.
La determinación de los marcadores tumorales tiene gran va­
lor en la vigilancia de la CEP. Las concentraciones plasmáticas
de CA19-9 están elevadas en la CEP y reflejan la actividad de
la enfermedad; esas concentraciones llegan a niveles muy
altos en el colangiocarcinoma. Las concentraciones plas­
máticas de antígeno carcinoembrionario (CEA; v. pág. 306)
suelen estar normales en la CEP no complicada y se elevan
con mucha mayor moderación en el colangiocarcinoma. Un
aumento de la concentración de ambos marcadores pronos­
tica la aparición de un colangiocarcinoma en la mayoría de
los casos. No existe un tratamiento médico curativo, pero
el tratamiento sintomático tiene sus ventajas (p. ej., coles-
tiramina para el prurito). Se realizan trasplantes de hígado
pero siempre existe el riesgo de recurrencia.
Hepatopatías en los niños
La ictericia es habitual en los neonatos y con frecuencia es
fisiológica (v. cap. 21). Se debe a la bilirrubina no conjugada
y no dura más de 2 semanas a partir del nacimiento. Es útil
realizar una determinación por separado de la bilirrubina
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
conjugada («bilirrubina fraccionada»). Si más del 25% de la
bilirrubina plasmática es conjugada, se debe pensar en una
enfermedad hepatobiliar. Las características clínicas que
apuntan a una hepatopatía son las deposiciones pálidas y
la orina oscura, moratones o hemorragias, hepatomegalia,
desarrollo ponderal retrasado y (con muy poca frecuencia)
rasgos dismórficos. Las causas de la hiperbilirrubinemia
conjugada en el neonato son: una hepatitis neonatal (por
infección intrauterina, por ejemplo por citomegalovirus, ru­
béola o toxoplasmosis; o una infección perinatal, por ejem­
plo por herpes simple), anomalías biliares (atresia biliar,
quistes del colédoco) y trastornos metabólicos (deficiencia
de ctrantitripsina, tirosinemia del tipo 1, galactosemia,
fibrosis quística, etc.). Existen varias formas de colestasis
intrahepática familiar progresiva (CIFP). LaCIFP-1 (enfer-
© medad de Byler) y la CIFP-2 (deficiencia de la bomba de
Hígado Capítulo
expulsión de sales biliares, BSEP) se caracterizan por las
bajas actividades plasmáticas de la GGT, actividad que se
ve aumentada en un tercer tipo, la CIFP-3. Algunos casos de
estas enfermedades poco frecuentes parecen ser esporádicos.
El síndrome de Alagille es otra causa rara (hereditaria) de
colestasis crónica, en la que sí se ve la característica de dis­
morfia facial y con frecuencia también anomalías cardíacas.
Pasado el período neonatal, las causas de la hepatopatía
comprenden la hepatitis vírica, las enfermedades autoinmu-
nitarias y los trastornos del metabolismo. Contrariamente a la
que presentan los bebés en el período neonatal, hay niños de
más edad con hepatopatía que no muestran signos de ictericia.
Hepatopatía durante la gestación
A veces el embarazo revela hepatopatías no diagnostica­
das antes o bien exacerba la enfermedad preexistente y
conocida, en especial la cirrosis biliar primaria. Pero hay
algunas hepatopatías que únicamente aparecen durante
la gestación.
Hay dos enfermedades que suelen causar colestasis: la
hiperémesis gravídica y la colestasis intrahepática del em­
barazo. En la hiperémesis gravídica la intensidad de los
vómitos, por lo general durante el primer trimestre, pueden
causar deshidratación y malnutrición. Generalmente hay
una ictericia leve y las actividades plasmáticas de las enzimas
hepáticas aumentan hasta el cuádruple de lo normal. La
biopsia ha demostrado que hay acumulación de grasa en
el hígado y que probablemente se relaciona con la malnu­
trición, ya que las anomalías se invierten al mejorar la inges­
tión de alimentos. La colestasis intrahepática del embarazo
se presenta generalmente en el último trimestre. Su principal
característica clínica es el prurito, que más tarde a veces se
acompaña de una ictericia leve. Si bien la concentración
de bilirrubina en el plasma rara vez excede los 100 |j.mol/l,
la actividad en el plasma de la fosfatasa alcalina puede
aumentar hasta diez veces la cifra normal, pero las concen­
traciones de ácido biliar aumentan hasta cien veces y ésta
puede constituir la única anomalía bioquímica. El tras­
torno se resuelve rápidamente después del parto pero se
relaciona con un aumento del riesgo de prematuridad e
incluso con mortalidad neonatal. No se conoce la causa,
pero hay pruebas de que tiene una base genética.
También hay síndromes hepáticos que son propios del
embarazo. La esteatosis hepática del embarazo es una
enfermedad grave y poco común que suele presentarse a
finales de la gestación con malestar generalizado, anorexia,
vómitos y dolores abdominales seguidos de ictericia y un
alto riesgo de evolución hacia la insuficiencia hepática aguda
y a los hallazgos bioquímicos de tal enfermedad. Una de las
anomalías bioquímicas tempranas es la hiperuricemia. Si
no se trata, la mortalidad asciende hasta el 20%, pero suele
resolverse rápidamente después del parto. Muchos más casos
de los que sería de esperar tienen que ver con un defecto
genético de oxidación de los ácidos grasos de cadena larga.
La hipertensión inducida por el embarazo (preeclampsia;
v. pág. 177) se caracteriza por la aparición de hipertensión,
proteinuria y edema, generalmente en el tercer trimestre o
a finales del segundo. Algunas pocas pacientes evolucionan
hasta la eclampsia con hipertensión grave, convulsiones y
101
 Bioquímica clínica

coma. Puede que se necesite tratar la hipertensión, pero el

parto también la cura. En el síndrome de HELLP (hemoli­
Algunos fármacos que causan
sis, elevación de las enzimas hepáticas -aminotransferasas trastornos hepáticos
hasta diez veces más altas de lo normal- y bajo recuento
de plaquetas [<100 X 1012/1]), la preeclampsia se relaciona Hepatotoxicidad según la dosis
con náuseas, vómitos, dolor abdominal y una coagulopatía Paracetamol (en sobredosis)
intravascular diseminada (CID). Hay una moderada hiper­ Tetraciclinas (sólo a dosis altas)
bilirrubinemia, principalmente no conjugada, pero (con­
Azatioprina
trariamente a la esteatosis hepática aguda del embarazo) no
Metotrexato
hay encefalopatía. No tenemos seguridad sobre la patogenia
de la hipertensión inducida por el embarazo, pero hay cada
vez más evidencias que culpan a un trastorno del metabolis­ Hepatotoxicidad idiosincrática
mo de las prostaglandinas. Isoniazida0
Halotano
Metildopa0
Los fármacos y el hígado Rifampicina
Dantrolenoa
El papel del hígado en el metabolismo de muchos fármacos
es clave: los convierte en metabolitos polares e hidroso-
lubles que se excretan en la bilis y la orina. Las enzimas Esteatosis
implicadas están localizadas en el retículo endoplásmico Aspirina
liso de los hepatocitos. Generalmente, el metabolismo Tetraciclinas
comprende dos tipos de reacción: el metabolismo en fase 1, Valproato
por ejemplo la oxidación o desmetilación por enzimas Am¡odarona°
del citocromo P450, y el metabolismo en fase 2 en la que
los metabolitos de la fase 1 se conjugan con moléculas Colestasis según la dosis
polares, por ejemplo el ácido glucurónico o glutatión. Los Metiltestosterona
fármacos son capaces de causar esteatosis primaria, ne­
crosis o colestasis, de forma aguda o crónica. También se Hepatitis colestática idiosincrática
producen lesiones mixtas. Clorpromazina
La lesión hepática inducida por fármacos puede pre­ Eritromicina estolato
decirse, y surge cuando se produce un metabolito tóxico
Clorpropamida
por una reacción en fase 1 a una velocidad que supera la
Talbutamida
capacidad desintoxicante de la reacción en fase 2, como es el
Nitrofurantoina0
caso, por ejemplo, de una sobredosis de paracetamol. Pero
muchos fármacos también tienen efectos tóxicos cuando se
usan a dosis terapéuticas; esta reacción (hepatotoxicidad
idiosincrática) es impredecible e independiente de la do­ Figura 5.11 Algunos fármacos que causan trastornos
sis de fármaco administrada. Algunas reacciones idiosin- hepáticos. La rifampicina también dificulta la absorción y la
excreción de la bilirrubina e induce las enzimas hepáticas que
cráticas a los fármacos, como la lesión hepática inducida
participan en el metabolismo de los fármacos, dignifica
por halotano, tienen una base inmunológica: la fijación
que puede haber hepatitis crónica.
de un metabolito a una proteína de las células hepáticas
altera sus características antigénicas y provoca una respuesta
inmunitaria. manifiesta es rara. Los análisis más sencillos de la función
Una sobredosis de paracetamol es causa importante de hepática son importantes para detectar la hepatotoxicidad
hepatopatía aguda grave. En bebés vulnerables, la aspirina cuando se llevan a cabo estudios de fármacos nuevos.
es capaz de provocar una insuficiencia hepática aguda con Otros efectos adversos de fármacos en el hígado son la
esteatosis (síndrome de Reye). Otros fármacos que se usan fibrosis hepática o la cirrosis (especialmente con meto­
con frecuencia y que pueden dañar el hígado son el val- trexato), la formación de granulomas, la vasculopatía y la
proato, la fenitoína y el metotrexato, pero hay muchos aparición de tumores. Al diagnosticar a pacientes que se
otros; la lista que hay en la figura 5.11 no pretende ser presentan con ictericia o tienen pruebas anómalas de la fun­
exhaustiva. Con relativa frecuencia, y como resultado de ción hepática, siempre se debe tener en cuenta la presencia
reacciones idiosincráticas, se producen grados leves de dis- de fármacos, incluyendo los productos de herboristería y
función hepática, pero afortunadamente la hepatotoxicidad otros remedios similares.

102

Prueba
Hepatitis Hepatitis
aguda crónica
—>
—>
Bilirrubina N a t
Q
z
Aminotransferasas TTT t N a t
Fosfatasa N a T Nb
alcalina
Albúmina N Nal
^-globulinas N t
Tiempo Na í" NaT
de protrombina
Figura 5.12 Configuración típica de las anomalías de las pruebas simples de la función hepática en diversas hepatopatías. La
gravedad de las anomalías depende del grado de deterioro del hígado y de su efecto en el funcionamiento de éste. N, normal.
aNo corregida por vitamina K parenteral. bPuede estar aumentada si hay cirrosis. cCorregida por vitamina K parenteral.
RESUMEN
♦ La participación del hígado en el metabolismo
intermediario es fundamental; también
es responsable de la desintoxicación de muchos
compuestos exógenos, de la desaminación
de los aminoácidos y la síntesis de la urea, de
la síntesis y la excreción de la bills, del metabolismo
de algunas hormonas, de la síntesis de
las proteínas del plasma y del almacenamiento
de determinadas vitaminas.
♦ Debido a sus importantes reservas funcionales,
los análisis bioquímicos tienden a ser indicadores
poco sensibles de la función hepática, aun cuando
pueden ser indicadores muy sensibles de
las lesiones hepáticas. Con frecuencia los resultados
de las pruebas bioquímicas revelan la naturaleza de
una hepatopatía (fig. 5.12), pero es menos frecuente
que indiquen un diagnóstico en concreto. No obstante,
son de enorme valor a la hora de vigilar la evolución
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de la hepatopatía y la respuesta de los pacientes
al tratamiento. Las técnicas por la imagen
y la biopsia son las que permiten un diagnóstico
más eficaz.
♦ Los análisis bioquímicos que se realizan con mayor
frecuencia son la medición de las concentraciones de
bilirrubina y de albúmina en el plasma y la determinación
de las actividades de las aminotransferasas, la
fosfatasa alcalina (ALP) y la -y-glutamiltransferasa
(GGT) en el plasma.
♦ En los pacientes con una hepatopatía, es frecuente
pero no invariable el hallazgo de una concentración
elevada de bilirrubina en el plasma. Sin embargo, una
obstrucción biliar extrahepática puede causar
una hiperbilirrubinemia conjugada, en tanto que
la hiperbilirrubinemia no conjugada muchas veces
es el resultado de una hemolisis.
Hígado Capítulo
Enfermedad
Cirrosis Colestasis Cáncer
e infiltraciones
Na í Ta TTT N
<-
Nat
Z
O
N a Tt TTT tt
Nal N Nal
t N N
Na í" Nat' N
♦ Es característico de la lesión hepatocelular un
gran aumento de las actividades plasmáticas de
las aminotransferasas; y es característico de la
obstrucción biliar un gran aumento de la actividad
de la ALP. Sin embargo, las aminotransferasas también
aumentan independientemente de cuál sea la causa o la
naturaleza del trastorno hepatocelular, y la ALP puede
aumentar con una obstrucción tanto intrahepática como
extrahepática. En muchos pacientes con hepatopatía se
observan incrementos moderados de las dos enzimas.
Además, la ausencia de modificaciones en estas enzimas
es específica de la hepatopatía.
♦ En la hepatopatía suele haber un aumento de la
actividad de la GGT en el plasma, pero un aumento
aislado quizás esté indicando un consumo excesivo de
alcohol; el hallazgo de un aumento de la GGT en un
paciente con la actividad de la ALP incrementada indica
que esta última es de origen hepático.
♦ El hígado sintetiza la albúmina, pero debido a su
prolongada semivida en el plasma, la concentración
plasmática de albúmina tiende a disminuir únicamente
en la hepatopatía crónica. Hay muchos otros factores
que también son capaces de afectar a la concentración
de la albúmina. Los factores coagúlatenos se sintetizan
en el hígado, y el tiempo de protrombina proporciona un
índice de respuesta sensible y rápido sobre la capacidad
de síntesis del hígado.
♦ Las pruebas serológicas en busca de autoanticuerpos
concretos son valiosas para el diagnóstico diferencial de
la hepatopatía crónica. La serología que busca pruebas
de infección vírica vale tanto en la hepatopatía aguda
como en la crónica. Otras pruebas útiles en hepatopatías
concretas son la medición de la a-fetoproteína (cáncer de
hígado), la arantitripsina (deficiencia de a,-antitripsina) y
del cobre y la ferroxidasa (enfermedad de Wilson).
103
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo 6

Aparato digestivo

puede ver afectada en las gastroenteropatías y es posible

INTRODUCCIÓN que las bacterias puedan acceder a la circulación y causar
septicemia.
El intestino también segrega muchas hormonas: muchas
La digestión y la absorción de los alimentos es un proceso
de ellas actúan en el intestino mismo o en los órganos
complejo que depende de la actividad conjunta de los órga­
relacionados, otras tienen la misión de enviar al cerebro
nos del aparato digestivo. Los alimentos se mezclan con los
las señales de hambre y de saciedad, y por lo tanto con­
diversos líquidos de la digestión, que contienen enzimas y
trolan el apetito.
cofactores, y se degradan en forma de pequeñas moléculas
que absorbe el epitelio intestinal. Los polisacáridos, como
el almidón, se convierten de forma incompleta en mono-
sacáridos y disacáridos; estos últimos son hidrolizados EL ESTÓMAGO
nuevamente por las disacaridasas (p. ej., la lactasa) de los
bordes en cepillo del intestino para facilitar la absorción de
En el estómago los alimentos se mezclan con el jugo gás­
los monosacáridos que los constituyen. Las proteínas se des­
trico ácido que contiene la proenzima de la pepsina (pep-
componen por obra de las proteasas (que se segregan como
sinógeno), y el factor intrínseco, imprescindible para la
precursores inactivos) y de las peptidasas para convertirse en
absorción de la vitamina B12. La secreción de jugo gástrico
oligopéptidos y aminoácidos. La absorción de las grasas es
está bajo el control conjunto del nervio vago y la hormona
necesariamente más complicada porque la mayoría de ellas
gastrina.
no son miscibles con agua. La mezcla mecánica y la acción
Las células G que hay en el antro del estómago mismo
de las sales biliares forman una emulsión de triglicéridos
segregan la gastrina, que desempeña varias funciones fisio­
(concretamente triacilgliceroles; v. cap. 14), que son un sus­
lógicas (fig. 6.1). Es una hormona polipeptídica que está
trato para la lipasa pancreática. Esta enzima convierte los
presente en la circulación en diversas formas (p. ej., G-14,
triglicéridos en ácidos grasos libres y monoglicéridos. Estos
G-17 y G-34, que contienen 14, 17 y 34 aminoácidos, res­
se incorporan, junto con sales biliares, a las micelas mez­
pectivamente). También se han identificado en la sangre
cladas, y a través de éstas los absorben las células epiteliales
otras moléculas de gastrina. No se conoce el significado
intestinales, donde vuelven a esterificarse.
fisiológico de esta heterogenia, pero parece que la G-17
Todos estos procesos exigen la mezcla completa de en­
y la G-34 son sumamente importantes en la secreción de
zimas, cofactores y sustratos y el mantenimiento del pH
ácido gástrico. Todas las variantes tienen una secuencia
óptimo para la actividad de las enzimas. La malabsorción de
C-terminal de aminoácidos idéntica.
los nutrientes es consecuencia de trastornos del estómago,
el páncreas, el hígado y el intestino delgado.
Además de su importancia en la absorción de agua y Trastornos gástricos e investigación
nutrientes, el recubrimiento mucoso del aparato diges­
del funcionamiento del estómago
tivo desempeña una importante función de barrera, ya
que protege contra la acción de los iones de hidrógeno y En el diagnóstico de los trastornos gástricos, los análisis
las enzimas y evita que la flora bacteriana normal invada bioquímicos tienen poca aplicación: el estómago se explora
sus paredes. El intestino delgado también aporta su fun­ directamente por endoscopia y también proporcionan in­
ción inmunitaria a esta fúnción protectora. Esta barrera se formación valiosa las radiografías contrastadas. Los análisis

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 105

 Bioquímica clínica
Funciones
Estimulación de:
Secreción de ácidos gástricos
Secreción de pepsina
Motilidad gástrica
Crecimiento de la mucosa gástrica
Figura 6.1 Gastrina: sus funciones y el control de su secreción.
se realizan para investigar enfermedades en las que se sos­
pecha que hay anomalías en la secreción de ácido gástrico,
especialmente en las úlceras pépticas atípicas o recurrentes.
Casi siempre la úlcera péptica se debe al consumo de an­
tiinflamatorios no esteroideos (AINE), o a la colonización
del estómago por Helicobacter pylori. Este microorganismo es
capaz de sobrevivir en un entorno ácido y, aunque provoca
una respuesta inmunológica en el anfitrión, también posee
mecanismos para esquivar esa inmunidad. Una vez presente
la infección, Helicobacter suele resistir a menos que se lo
combata específicamente. Los efectos de la infección depen­
den del anfitrión y de factores bacterianos y medioambien­
tales. Son evidentes tres características principales:
• Gastritis de grado bajo y por lo general asintomática.
• Inflamación del antro pilórico, con aumento de
la secreción de ácido y por lo tanto mayor riesgo
de úlcera duodenal.
• Gastritis, con secreción de ácido normal o disminuida
y un aumento del riesgo tanto de úlcera como de
adenocarcinoma del estómago.
La infección se erradica con una combinación adecuada
de antibióticos y un inhibidor de la H\IC-ATPasa (es decir,
inhibidor de la bomba de protones).
Se diagnostica por medio de una serología o una prueba
de antígenos en las heces. Después del tratamiento de erra­
dicación, los anticuerpos del suero siguen siendo positivos
durante algún tiempo, de manera que no es válido determi­
narlos para confirmar dicha erradicación, pero sí se puede
llevar a cabo la prueba de antígenos en las heces tanto para
el diagnóstico como para vigilancia. H. pyloii es capaz de es­
cindir la urea para formar amoníaco y dióxido de carbono,
que es el fundamento de la prueba de la respiración que solía
emplearse para el diagnóstico, pero ahora se aplica ocasional­
mente para confirmar la erradicación del microorganismo o
para saber si la infección persiste después de su tratamiento.
La sensibilidad de esta prueba es del 96%, y su especificidad
prácticamente del 100%. Se administra oralmente urea mar­
cada con isótopos (13C o 14C) y se mide el isótopo en el aire
exhalado. Si hay infección, la excreción es mayor.
106
Gastrina
Control de su secreción
Estimulada por:
Aumento de descarga vagal
Distensión gástrica
Alimentos, especialmente aminoácidos
y péptidos, en el estómago
Calcio en la sangre
Inhibida por:
Acidez gástrica
Hormonas gastrointestinales, como la secretina
Úlcera péptica atípica
En un número reducido de pacientes la úlcera péptica es
atípica: por ejemplo, las úlceras duodenales son resistentes
al tratamiento o bien recurren, y también hay úlceras múlti­
ples o en el yeyuno. La úlcera péptica atípica es caracterís­
tica del síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad rara
en la que la hipergastrinemia es producto de un gastrino­
ma del páncreas, del duodeno o, con menos frecuencia,
de las células G del estómago. Aproximadamente el 60% de
los gastrinomas son malignos, y en aproximadamente el
25% de los casos aparecen como parte de un síndrome
de neoplasia endocrina múltiple (MEN) (v. cap. 18). Las
concentraciones de gastrina en el plasma suelen exceder los
200 ng/1 (lo normal es <50 ng/1). Además de sufrir úlceras
pépticas recurrentes o atípicas, a veces los pacientes tienen
esteatorrea porque el exceso de ácido gástrico inhibe la
lipasa pancreática.
En estos pacientes, el análisis de primera línea es la
medición de la concentración plasmática de gastrina en
ayunas. En los pacientes con gastrinoma generalmente está
elevada, pero algunos tienen concentraciones normales o
sólo ligeramente elevadas. Hay otras causas de hipergas­
trinemia (fig. 6.2), por ejemplo la acloridia, que la mayoría
de las veces se observa en pacientes con gastritis atrófica
pero también se presenta en la anemia perniciosa; puede
aparecer asociada al carcinoma de estómago y puede estar
presente incluso en pacientes con úlcera péptica. Si se duda
de la causa de la hipergastrinemia en pacientes con úlcera
péptica atípica pero cuyas concentraciones de gastrina no es­
tán francamente elevadas, podría ser útil determinar la con­
centración plasmática de gastrina después de administrar
secretina. Esta hormona aumenta la secreción de gastrina
de los gastrinomas, pero la reduce o bien no surte efecto en
la hipergastrinemia por otras causas. Lamentablemente es
difícil conseguir secretina para usos clínicos. La determina­
ción de la secreción de ácido gástrico también ayuda a dis­
tinguir la causa de la hipergastrinemia. En los pacientes con
gastrinomas suele ser >15 mmol/h, pero en los que tienen
acloridia está baja y es resistente. La secreción máxima de

Algunas causas de hipergastrinemia
Trastorno Secreción de ácido
gástrico
Síndrome de Zollinger-Ellison Muy T
Hipersecreción de gastrina Muy t
por las células G del antro
Anemia perniciosa
Posvagotomía i 4-
Nefropatía crónica (últimas etapas) Variable
Figura 6.2 Algunas causas de hipergastrinemia.
ácido gástrico se mide con la prueba de la pentagastrina.
Los protocolos de esta prueba varían, pero básicamente
comprende la medición de ácido en el líquido aspirado
a través de un tubo nasogástrico en estado de reposo, y
después de la administración de pentagastrina, análogo
sintético de la gastrina. La secreción basal de ácido normal­
mente es <10 mmol/h en los hombres (<6 mmol/h en las
mujeres); la secreción estimulada suele ser <45 mmol/h en
los hombres y <35 mmol/h en las mujeres.
El síndrome de Zollinger-Ellison se trata con escisión qui­
rúrgica del tumor en los casos en que es posible. Es posible
que también se necesite quimioterapia y un tratamiento
prolongado con inhibidores de la secreción de ácido gás­
trico, que se convertiría en el único tratamiento posible si
no se pudiera extirpar el tumor.
Hay que señalar que los inhibidores de la secreción
de ácido gástrico a veces causan por sí mismos un aumento de
la secreción de gastrina: se deben interrumpir los inhibi­
dores del H, durante 3 días y los de la bomba de protones
durante 2 semanas antes de extraer sangre para la medición
de gastrina. Como la hormona es muy inestable, la mues­
tra de sangre a analizar se mezclará con aprotinina, un
inhibidor de la proteasa, inmediatamente después de la
extracción, a fin de evitar su degradación. Pero ahora la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
aprotinina de uso clínico se ha retirado del mercado y por
eso, si no pudiera conseguirse, hay que separar las muestras
y congelarlas lo antes posible.
EL PÁNCREAS
El páncreas es una glándula endocrina imprescindible que
produce insulina, glucagón, polipéptido pancreático y
otras hormonas; esas funciones endocrinas se tratan en el
capítulo 11. La secreción exocrina del páncreas es un jugo
alcalino, rico en bicarbonato, que contiene diversas enzimas
necesarias para la digestión: son las formas proenzimáticas
de las proteasas, la tripsina, la quimotripsina y la carboxi-
© peptidasa, y las enzimas lipolíticas lipasa, colipasa y amilasa.
Aparato digestivo Capítulo 1D1
Respuesta de la gastrina
a la secretina
t
Ninguna o -l
1
El control principal del jugo pancreático corre a cargo de
dos hormonas que segrega el intestino delgado: la secretina,
un polipéptido de 27 aminoácidos, que estimula la se­
creción de un líquido alcalino, y la colecistocinina (CCK),
que estimula la secreción de las enzimas pancreáticas y la
contracción de la vesícula biliar. Como la gastrina, la CCK
es una hormona heterogénea que comprende entre 83 y 85
aminoácidos. Hay algunas formas de esta hormona en par­
tes del sistema nervioso central, donde parece que actúan
como neurotransmisores. Tanto la secretina como la CCK se
segregan en respuesta a la presencia de ácido, aminoácidos
y proteínas parcialmente digeridas en el duodeno.
Trastornos del páncreas y su estudio
Los principales trastornos del páncreas exocrino son la pan­
creatitis aguda, la pancreatitis crónica, el cáncer de páncreas
y la fibrosis quística. Los análisis bioquímicos son funda­
mentales para el diagnóstico y el tratamiento del primero de
esos trastornos, se usa poco en el segundo y menos aún en
el tercero. La fibrosis quística, enfermedad metabólica here­
ditaria que causa la pérdida progresiva del funcionamiento
del páncreas, se trata en el capítulo 16. Habitualmente, el
deterioro de la función exocrina sólo se advierte cuando la
enfermedad pancreática ya está avanzada. Por lo general,
la función endocrina está bien conservada, aunque puede
que aparezca intolerancia a la glucosa o diabetes manifiesta
cuando la enfermedad es grave o está avanzada. La enferme­
dad endocrina del páncreas se trata en el capítulo 11.
Pancreatitis aguda
Esta enfermedad se presenta como un abdomen agudo, con
dolor intenso y shock de grado variable. Sus causas más frecuen­
tes son el consumo excesivo de alcohol, los cálculos biliares y
también se presenta como complicación de la colangiopan-
creatografia retrógrada endoscópica (CPRE); muchos casos
son idiopáticos. La infección (generalmente vírica), la hiper-
trigliceridemia y la hipercalcemia son causas menos comunes.
La pancreatitis aguda, en casos graves, puede ser hemonágica.
107
 Bioquímica clínica
Caso clínico 6.1
Un hombre de 53 años, que reconoce beber mucho
alcohol desde hace muchos años, sufre un Intenso
dolor abdominal que se Irradia hacia la espalda. El dolor
comenzó repentinamente 18 horas antes de su Ingreso en
el hospital. No hay antecedentes de gastroenteritis. En la
exploración se ve al paciente ligeramente en shock y con
el abdomen dolorido en la región epigástrica y una ligera
contractura. El examen radiográfico no muestra evidencias
de obstrucción intestinal ni de perforación visceral. Se
extrae sangre para una analítica urgente.
Analítica
urea 10 mmol/l
creatinina 90 |jLmol/l
IFGe >60 ml/min/1,73 m:
calcio 2,10 mmol/l
albúmina 30 g/l
glucosa 12 mmol/l
amilasa 5.000 U/l
Comentario
El diagnóstico de pancreatitis aguda se hace de acuerdo
con el historial clínico, las evidencias de inflamación
(generalmente por tomografía computarizada ([TC]) y el
hallazgo de una gran actividad de la amilasa en el suero
(o a veces en la orina). En realidad es un diagnóstico por
exclusión: si la actividad sérica de la amilasa es muy alta,
quizás oriente el diagnóstico, pero no es diagnóstica en sí
misma, ya que hay muchas otras enfermedades que pueden
elevar esa actividad enzimátlca. Hay que sopesar todas
las evidencias de que se dispone y descartar otras causas
de abdomen agudo. En este caso la historia clínica indica
una pancreatitis y los resultados de las pruebas realizadas,
si bien inespecíflcos, concuerdan con ese diagnóstico. Los
resultados radiológicos no indican, pero tampoco descartan,
una obstrucción y una perforación intestinales, que son dos
Importantes diagnósticos diferenciales.
La urea ligeramente elevada, junto a una creatinina
normal, puede explicarse por hipoperfusión renal causada
por el shock. El exudado rico en proteínas hacia la cavidad
peritoneal con frecuencia hace descender la albúmina
plasmática y contribuye a la hipocalcemia, que a veces se
detecta en la analítica, especialmente en casos graves de
pancreatitis aguda. También contribuye a la hipocalcemia
la formación de sales de calcio insolubles a partir de los
ácidos grasos que segrega la lipasa pancreática. Es posible
que haya hiperglucemia, pero suele ser transitoria.
La primera lesión afecta a la activación intracelular de
los precursores enzimáticos, lo que causa la generación
de radicales libres del oxígeno y una reacción inflamatoria
aguda. Esta reacción a veces se extiende más allá del pán­
creas como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SRIS) y da origen al síndrome de dificultad respiratoria
del adulto (SDRA) y a una insuficiencia circulatoria y renal.
La septicemia, que posiblemente sea consecuencia de la
translocación de bacterias desde el intestino, es una com­
108
plicación que pone en peligro la vida. Aproximadamente
un 25% de los pacientes sufren algún grado de insuficiencia
de algún órgano, con una mortalidad del 5-10%.
El diagnóstico clínico se confirma cuando se encuentra
una gran actividad de la amilasa en el suero. Las glándulas
salivales y el páncreas exocrino segregan esta enzima. Por lo
general (pero no siempre) su actividad sérica está elevada
en la pancreatitis aguda: las concentraciones más de diez
veces por encima del límite superior de la normalidad son
prácticamente diagnósticas. Pero el aumento puede no ser
tan pronunciado y también es posible encontrar concen­
traciones elevadas en otras enfermedades que se presentan
con dolor abdominal agudo, en especial la úlcera duodenal
perforada (fig. 6.3). La amilasa es una molécula relativamen­
te pequeña que los riñones excretan rápidamente (de ahí el
aumento de su actividad cuando hay insuficiencia renal); en
la pancreatitis leve, el aclaramiento rápido puede traducirse
en una concentración sérica normal pero aumentada en la
orina. Las causas no digestivas de aumento de la actividad
plasmática de la amilasa rara vez llegan a niveles de más
de cinco veces el límite normal. La macroamilasemia es
un ejemplo de gran actividad plasmática de la enzima que
se reduce por aclaramiento. En esta enfermedad la amilasa
forma complejo con otra proteína (en algunos casos una
inmunoglobulina) para macromoléculas de mayor peso mo­
lecular, y como resultado, disminuye el aclaramiento renal.
Esto no acarrea secuelas clínicas directas pero puede indicar
erróneamente la existencia de una lesión del páncreas.
La determinación de la isoforma de la amilasa específi­
ca del páncreas mejora la especificidad diagnóstica de las
Causas del aumento de la actividad
plasmática de la amilasa
Más de diez veces el límite normal
Pancreatitis aguda
Más de cinco veces el límite normal
Ulcera duodenal perforada
Obstrucción intestinal
Otros trastornos abdominales agudos
Lesión aguda del riñón
Cetoacidosis diabética
Rotura de la trompa de Falopio
Generalmente menos de cinco veces
el límite normal
Trastornos de las glándulas salivales, por ejemplo
cálculos e inflamación (incluso parotiditis)
Nefropatía crónica (últimas etapas)
Macroamilasemia
Administración de morfina (espasmo del esfínter
de Oddi)
Figura 6.3 Causas del aumento de la actividad plasmática de
la amilasa. Los valores que se muestran son típicos, pero según
los casos las actividades pueden ser mayores o menores.

determinaciones plasmáticas de amilasa. Se ha informado
que la medición de la actividad de la lipasa en el suero es
una prueba más específica de la pancreatitis aguda, pero esta
prueba se aplica poco en el Reino Unido. Se ha notificado
que una medición combinada de lipasa y amilasa aporta una
especificidad y una sensibilidad de aproximadamente el 90%.
En la pancreatitis grave es posible que se detecte meta-
hemalbúmina en el plasma, pero esto no sucede las veces
suficientes para que se considere de valor diagnóstico. El
plasma de los pacientes con pancreatitis puede ser lipémico
(por la hipertrigliceridemia), y también es posible que haya
un ligero aumento en la actividad de las concentraciones
de bilirrubina y fosfatasa alcalina.
Con el fin de identificar a los pacientes con pancreatitis
aguda de alto riesgo que tendrían que tratarse en una uni­
dad de cuidados intensivos se han creado varios métodos
de pronóstico por puntuación que tienen en cuenta los
datos analíticos. Tres o más criterios de Ranson (fig. 6.4)
constituyen pancreatitis grave: la mortalidad es <1% si hay
sólo uno o dos de los signos, pero si hay cinco o más pasa
a ser >40%. El sistema de puntuación APACHE-II (que
se aplica a muchas enfermedades agudas) es más com­
plicado pero también más potente: se basa en la medición
de 12 parámetros fisiológicos, la edad del paciente y las
evidencias de enfermedad crónica en el momento del in­
greso. También es marcador fiable de la gravedad de la
enfermedad una concentración plasmática de proteína C
reactiva (PCR) >150 mg/1.
El tratamiento de la pancreatitis aguda es fundamental­
mente conservador. Los pacientes no deben tomar nada
por vía oral. Se mantiene el equilibrio hidroelectrolítico
Criterios de Ranson
Al ingreso
Edad >55 años°
Recuento de leucocitos >16x109/ Ia
Glucosa en la sangre >11,1 mmol/la
Lactato deshidrogenasa (LDH) en el suero >350 U/Ia
Aspartato aminotransferasa (AST)
en el suero >250 U/l°
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
En las 48 horas iniciales
Disminución del hematocrito >10%
Aumento de la urea en el suero >1,8 mmol/la
Calcio en el suero <2,00 mmol/l
Po2 <8 kPa
Déficit de base >4 mmol/la
Fijación de líquidos >6 I
Figura 6.4 Criterios de gravedad de Ranson para la
pancreatitis aguda. aEstas cifras son para la pancreatitis que
no es consecuencia de cálculos biliares; a la pancreatitis por
cálculos billares le corresponden cifras ligeramente diferentes.
(Datos tomados de Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, ef al.
Prognostic signs and the role of operative management in
© acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet. 1974;139:69-81.)
Aparato digestivo Capítulo
por infusión intravenosa y se suministra una analgesia
adecuada. Es preferible la nutrición enteral (nasoyeyunal)
a la parenteral. En casos graves se recomienda profilaxis
con antibióticos. La evolución se vigila por medio de
determinaciones seriadas de la amilasa y la proteína C re­
activa y por medio de imágenes (ecografía y TC). La CPRE
y la esfinterotomía pueden aportar beneficios en caso de
presencia de cálculos biliares. Algunas complicaciones,
como un seudoquiste, exigen cirugía.
Pancreatitis crónica
Esta es una enfermedad poco común, que generalmente
se presenta con dolor abdominal o malabsorción, y oca­
sionalmente con una alteración de la tolerancia a la glu­
cosa. La malabsorción se debe a una mala digestión de los
alimentos, pero existe una importante reserva funcional,
por lo que la reducción de producción de lipasa tiene que
disminuir hasta llegar al 10% de lo normal antes de
que haya esteatorrea. Esa disminución solamente se produ­
ce cuando la enfermedad es extensa o cuando está obstruido
el conducto pancreático principal. Un importante factor
etiológico es el alcohol, y también es posible que exista
un historial de pancreatitis aguda recurrente.
Las pruebas de la función exocrina (véase más adelante)
no sirven de ayuda en la investigación de un dolor que se
piensa puede ser de origen pancreático, pero a veces se apli­
can para establecer la presencia de insuficiencia pancreática
en pacientes con malabsorción. La determinación de las acti­
vidades plasmáticas de la amilasa y la lipasa no valen en este
caso: están normales o bajas en pacientes con pancreatitis
crónica, salvo en las exacerbaciones agudas. La medición de
las enzimas fecales se trata a continuación. Con frecuencia se
aprecia calcificación del páncreas en las radiografías simples
de los pacientes con pancreatitis crónica avanzada. Las imá­
genes ecográficas descartan la presencia de cálculos biliares
o la dilatación de las vías biliares, y mostrarán la morfología
de la glándula. Si fúera anormal se necesitaría una explo­
ración por TC. La colangiopancreatografía por resonancia
magnética (CPRM) es capaz de revelarlas alteraciones anató­
micas características de una pancreatitis crónica mucho antes
de que los resultados de las pruebas funcionales comiencen
a ser anormales. En algunos sitios esta técnica ha sustituido a
la CPRE, que tiene un índice de complicaciones bastante
alto (alrededor del 10%). La realización de una biopsia pan­
creática percutánea (guiada porTC o por ecografía) es viable,
pero exige mucha experiencia y destreza.
El daño que la pancreatitis crónica causa al órgano es
irreversible. Su tratamiento comprende el tratamiento de la
causa subyacente, si se conoce, el alivio del dolor y abstinen­
cia de alcohol. Cuando hay características de malabsorción
se indican complementos orales de enzimas pancreáticas.
La diabetes se trata con insulina. Cuando no hay manera de
calmar el dolor, habría que recurrir a la cirugía.
Pruebas de la función pancreática
Estas pruebas se dividen en dos grupos: las directas, que
comprenden el análisis de los líquidos aspirados del duo­
deno, y las indirectas, en las que no es necesario intubar
109
 Bioquímica clínica
al paciente. Actualmente las primeras rara vez se realizan.
Sus ejemplos serían la medición de la concentración de
bicarbonato y de la actividad de la amilasa o la tripsina en el
líquido duodenal, ya sea después de una comida de prueba
(prueba de Lundh) o de la administración de secretina y
CCK. En la insuficiencia pancreática la concentración de
bicarbonato y la actividad enzimática están disminuidas.
Son ejemplo de las pruebas indirectas las de dilaurato de
fluoresceína y las de ácido p-aminobenzoico (APAB). Ambas
se han aplicado mucho en el pasado, pero ahora no se dis­
pone de ninguna de ellas en el Reino Unido. Las dos se basan
en el mismo principio: medir la excreción de una sustancia
administrada por vía oral en una forma que para su absorción
dependa de la actividad de las enzimas pancreáticas.
Las actividades de la elastasa pancreática y la quimo-
tripsina en las heces disminuyen cuando hay insuficiencia
pancreática. Para esta enfermedad se ha empleado la deter­
minación de las dos enzimas: ambas muestran sensibilidad
y especificidad altas, aunque la elastasa es superior en los
dos aspectos. Ahora se aplica de forma generalizada la me­
dición de la elastasa fecal para distinguir entre la diarrea de
origen pancreático y la de otros orígenes.
Carcinoma del páncreas
El carcinoma del páncreas es difícil de diagnosticar (v. caso
clínico 5.6). Muchas veces se presenta en forma de metás­
tasis y no como efecto directo del tumor primario. Otras
presentaciones son la ictericia obstructora, cuando un
tumor en la cabeza del páncreas obstruye el conducto
biliar común, y la malabsorción. Las pruebas analíticas
de la función pancreática pocas veces son útiles para el
diagnóstico: otras modalidades, especialmente las técnicas
por la imagen, son herramientas diagnósticas mucho más
potentes. La concentración en el plasma de los marcadores
tumorales antígeno carcinoembrionario (CEA) y CA 19-9
está elevada en hasta el 80% de los pacientes con cáncer
de páncreas, pero también lo está con otros cánceres (es­
pecialmente el colorrectal) y en ocasiones en enfermedades
no malignas. Lamentablemente, la mayor parte de las veces
el cáncer de páncreas se presenta tarde: cuando se puede
diagnosticar ya suele haber metástasis y sólo es posible
aplicar tratamientos paliativos.
EL INTESTINO DELGADO
El intestino delgado es el centro de absorción de todos los
nutrientes. La mayor parte de esta absorción tiene lugar
en el duodeno y el yeyuno, pero la vitamina B12 y las sales
biliares se absorben en el íleon terminal. Cada 24 horas
entran en el intestino aproximadamente 81 de líquido. Este
líquido procede de los alimentos y el agua y de los jugos
digestivos, incluso los que segrega el intestino delgado mis­
mo. La mayor parte de este líquido y las sales que contiene
se reabsorben en el yeyuno, el íleon y el intestino grueso.
Hay una cantidad de procesos patológicos que pue­
den afectar al intestino delgado, pero los efectos más
importantes sobre su funcionamiento se relacionan con
110
las consecuencias de una alteración de la absorción de
nutrientes y líquido, y con la desaparición de su función
como barrera.
Estudios de la función intestinal
Pruebas de absorción de hidratos de carbono
Antes de la universalización de la biopsia endoscópica, para
estudiar el funcionamiento del intestino delgado se idearon
varias pruebas que comprenden la ingesta de hidratos de
carbono y la medición de sus concentraciones en el plas­
ma o en la orina excretada. La más conocida es la prueba
de absorción de xilosa, que consiste en la administración de
una dosis de prueba de D-xilosa, un azúcar vegetal. El yeyu­
no la absorbe sin digerirla previamente. Sólo se metaboliza
parcialmente en el organismo y principalmente se expulsa
sin cambios en la orina, donde se la mide. Es imprescindible
recoger la orina en el momento exacto. Si el índice de fil­
trado glomerular está bajo, como sucede en la insuficiencia
renal y a muchos ancianos sanos, se obtienen resultados
falsamente bajos. Otros factores de resultados engañosos son
un retraso en el vaciado gástrico, un edema y la obesidad. La
técnica alternativa sería medir la concentración de xilosa en
el suero 60 minutos después de administrarla.
La capacidad diagnóstica de la prueba de la xilosa aumen­
ta si ésta se administra (5,0 g) junto con 3-O-metil-D-glucosa
(2,5 g) y se compara la absorción de los dos azúcares al
medir sus concentraciones en el plasma. Pero actualmente es
difícil conseguir 3-O-metil-D-glucosa a nivel farmacéutico.
En la práctica, la facilidad con que se realiza actualmente
una biopsia del intestino delgado proximal ha reducido
mucho la necesidad de tales estudios.
Algunas enfermedades del intestino delgado, entre ellas
la enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) provocan un
aumento de la permeabilidad intestinal, que se evalúa
determinando la concentración de la proteína neutrófila
calprotectina en las heces. Esa concentración aumenta en casi
todos los pacientes con Eli, se correlaciona bien con la activi­
dad de la enfermedad y pronostica la recaída en los pacientes
en remisión. Es de gran importancia práctica el hecho de que
la calprotectina fecal suele ser normal en pacientes con el
síndrome del colon irritable (SCI), de manera que al mostrar
un valor normal se obvia la necesidad de indagaciones más
extensas en pacientes sospechosos de tener el SCI o la Eli.
Si se sospecha que hay una deficiencia de disacaridasa
en los intestinos, se puede investigar con la administración
del disacárido adecuado (50 g) por vía oral y determinar
la respuesta de la glucosa en la sangre. Si el resultado fuera
anormal, se aumenta la especificidad al comparar el resulta­
do con el que se ha obtenido después de la administración
de las cantidades equivalentes de los monosacáridos que
constituyen dicho disacárido (25 g de cada uno). La prueba
no es fisiológica debido a la gran carga oral de, por ejemplo,
lactosa, si bien los pacientes que no muestran síntomas
durante la prueba no son intolerantes a la lactosa. Como
prueba es más fiable la que mide el hidrógeno del aliento
después de administrar el disacárido (fig. 6.5): puesto que
no se absorbe, el disacárido llega al colon, donde uno de
los productos de la fermentación bacteriana es el hidrógeno.

Pruebas de hidrógeno en el aliento
Hidrógeno
en el aliento
(partes por 100
millón)
80 -
60 -
40 -
20
60 120
Tiempo (min)
■—■ Lactulosa •—• Normal Lactosa
Figura 6.5 Pruebas de hidrógeno en el aliento. Las células de
los mamíferos no producen hidrógeno: su presencia en el aire
exhalado se debe a la fermentación bacteriana de hidratos
de carbono no absorbidos. Se muestran resultados típicos de
la prueba realizada a un paciente con colonización bacteriana
del intestino delgado cuando se lo sobrecargó con lactulosa
oral (10 g), donde la lactulosa actúa como un sustrato del
metabolismo bacteriano, y en un paciente con deficiencia
de lactasa en el intestino al darle una sobrecarga de lactosa
oral (50 g), en comparación con una persona normal a quien
se le administró lactosa. El hidrógeno se genera a partir de
la fermentación de la lactosa no absorbida en el colon, y el
resultado es que el aumento de hidrógeno en el aliento se
produce más tarde cuando hay un sobrecrecimlento de las
bacterias del intestino delgado.
Otra estrategia para la investigación de las deficiencias de
disacaridasas es medir la enzima correspondiente en una
muestra de biopsia.
La deficiencia de disacaridasa más común afecta a la lac­
tasa. Puede ser congénita o adquirida; muchas veces existe
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de forma transitoria cuando la mucosa intestinal está le­
sionada, como por ejemplo después de una gastroenteritis.
Son menos comunes las deficiencias de sacarasa-isomaltasa
y de maltasa.
Pruebas de absorción de aminoácidos
Las pruebas de absorción de aminoácidos por el intestino
sólo se emplean como procedimientos de investigación.
Hay malabsorción generalizada de aminoácidos única­
mente en la enfermedad extensa del intestino delgado. La
malabsorción de aminoácidos concretos sucede en deter­
minados trastornos metabólicos hereditarios; por ejemplo,
en la enfermedad de Hartnup, un trastorno hereditario del
transporte de aminoácidos neutros, es posible que haya
© deficiencia de triptófano. En la cistinuria encontramos un
Aparato digestivo Capítulo
deterioro del transporte de los aminoácidos dibásicos lisina,
cistina, omitina y arginina, pero este trastorno no se asocia
a un síndrome de deficiencia.
En una enteropatía con pérdida proteica, la pérdida de
proteínas se evalúa al medir la radiactividad de las heces
después de la administración parenteral de las proteínas
marcadas con isótopos (p. ej., 51Cr-albúmina, o polivinil-
pirrolidona), o al medir la cti-antitripsina (que resiste la
proteólisis enzimática durante su paso por el intestino) en
las heces. Sin embargo, estos no son estudios que se lleven
a cabo con frecuencia, puesto que en este tipo de enferme­
dades la causa de la hipoproteinemia suele ser evidente.
Prueba de absorción de la grasa
En vista de que la absorción de la grasa es un proceso com­
plejo, los efectos de su malabsorción suelen ser caracterís­
tica destacada de una malabsorción generalizada. Por este
motivo, y puesto que la malabsorción de la grasa puede estar
presente tanto en una enfermedad gástrica como en una
pancreática, hepática e intestinal, esta prueba se aplica para
diagnosticar la malabsorción generalizada. Sin embargo,
muchas veces se deduce la presencia de una malabsorción
generalizada de los hallazgos médicos (en especial la esteato-
rrea) y de los resultados de análisis sencillos (v. fig. 6.7). Más
adelante se necesitarán más investigaciones para establecer
la causa de esa malabsorción, pero las pruebas formales para
confirmar su presencia cada vez se solicitan menos.
Prueba de grasa en las heces
Tradicionalmente se ha valorado la absorción de la grasa
por medio de determinar su excreción en las heces. Des­
pués de la digestión, normalmente la grasa alimentaria es
totalmente absorbida por el intestino delgado; queda una
pequeña cantidad (<18 mmol/24 h) que se excreta en las
heces, pero esta grasa proviene de los enterocitos.
Cuando hay malabsorción de las grasas, su excreción fecal
aumenta. Pero el problema más importante a la hora de
medirlas es que se necesita realizar una recogida de heces
exactamente cronometrada. Lo ideal es llevar a cabo las
recogidas durante 5 días consecutivos, aunque por motivos
prácticos suele recogerse durante 3 días. Esta es una prueba
desagradable para todos los que participan en ella y sólo
tiene valor si se hace correctamente. Hay que orientar al
paciente con respecto a su alimentación para asegurarnos
de que consume 90-100 g grasa al día durante 48 horas y
también durante el período de recogida: si se ingiere menos
cantidad, es posible que se omitan los grados más bajos de
malabsorción. En la práctica, actualmente son muy pocos
los laboratorios que incluyen esta prueba en su repertorio de
investigaciones y muchos expertos la consideran obsoleta.
Prueba del aliento con trioleína
Esta prueba se ideó como alternativa a la determinación de la
excreción fecal de grasas. Se basa en el principio de que cuando
se administra por vía oral trioleína marcada con isótopos, se
digiere y se absorbe, parte del marcador aparece en el aliento
en forma de dióxido de carbono marcado con isótopos, y éste
se mide con el equipo apropiado. Se marca la trioleína con
111
 Bioquímica clínica
13C, un isótopo estable, o con 14C, que es radiactivo. Como lo
que se mide es la actividad específica del dióxido de carbono
exhalado, se debe dar por sentado un índice constante de
producción de dióxido de carbono desde otras fuentes; los
pacientes deberán estar en ayunas y descansando durante toda
la prueba. También esta prueba ha caído en desuso.
Pruebas del sobrecrecimiento bacteriano
En el intestino delgado se encuentra sobrecrecimiento bac­
teriano en una cantidad de enfermedades, pero especial­
mente cuando hay estasis de los contenidos intestinales,
por ejemplo como consecuencia de un estrechamiento o
en la diverticulosis del yeyuno. La desconjugación de los
ácidos biliares por las bacterias provoca la incapacidad de
formar micelas mixtas y una malabsorción de las grasas.
El diagnóstico más fiable del sobrecrecimiento bacteriano
es la aspiración y el cultivo del contenido del duodeno.
Sin embargo, este procedimiento tiene sus desventajas: es
invasivo y a veces los cultivos resultan negativos incluso
en presencia de abrumadoras evidencias de un sobrecreci­
miento bacteriano.
Para explorar el sobrecrecimiento, antiguamente se
empleaba mucho la medición del indicán (producto del
metabolismo bacteriano del triptófano) en la orina, pero
sus resultados no se correlacionan bien con los de la as­
piración duodenal.
Las pruebas del aliento se aplican para diagnosticarlo.
Cuando existe este trastorno aumenta el hidrógeno del
aliento, en especial después de la administración de un
hidrato de carbono no absorbible (fig. 6.5). Las pruebas
del aliento de xilosa marcada con 13C/14C y las del ácido
glicólico marcado con 13C/14C han sido sustituidas de forma
generalizada por la prueba del hidrógeno en el aliento.
Prueba de la función del íleon terminal
La función del íleon terminal se puede estudiar con la prue­
ba de Schilling de absorción de la vitamina B12, ya que esta
vitamina se absorbe en el íleon terminal. Se basa en admi­
nistrar vitamina Bi2 con factor intrínseco (necesario para
su absorción) y sin él, y luego medir la excreción urinaria
posterior. En esta prueba intervienen isótopos radiactivos
y ahora se aplica muy rara vez. La hipoabsorción de vita­
mina B12 se produce en la anemia perniciosa, que es una
enfermedad autoinmunitaria, y actualmente se investigan
las sospechas de anemia perniciosa por la medición de la
concentración de vitamina Bi2 en el suero y los anticuerpos
anticélulas parietales y antifactor intrínseco.
Pruebas no bioquímicas de la función intestinal
Es posible realizar una biopsia endoscópica, con visión di­
recta, de la mucosa del intestino delgado. También se puede
recurrir a la cápsula endoscópica para visualizar el interior
del intestino delgado. El procedimiento definitivo para
diagnosticar la celiaquía (enteropatía por gluten; v. caso
clínico 6.2) es la biopsia del intestino delgado. El diagnós­
tico de deficiencias de disacáridos también se confirma por
medio de medir la enzima con una biopsia intestinal.
112
En los pacientes con determinadas enfermedades del
intestino, por ejemplo la enfermedad de Crohn (caso clíni­
co 6.4), se observan imágenes radiográficas características.
Pero para diagnosticar el síndrome de malabsorción se
siguen empleando los análisis bioquímicos.
Trastornos de la función intestinal
Malabsorción
Este término se refiere estrictamente a la alteración de la
absorción de los productos de la digestión, en tanto que
la dispepsia es la imposibilidad de digerir, que puede
ser la causa de que los nutrientes no se absorban, como
por ejemplo en la insuficiencia pancreática. Puesto que los
síndromes médicos que resultan de estos dos trastornos
son prácticamente los mismos, suele emplearse la palabra
malabsorción para abarcar a ambos.
Las características clínicas de la malabsorción son diver­
sas y provienen de una insuficiencia de nutrientes o bien
de la retención de estos dentro del lumen intestinal. Las
características clínicas y las causas habituales de la malab­
sorción se exponen en la figura 6.6.
Caso clínico 6.2
Se somete a un niño de 3 años a estudio debido a que
no se desarrolla: está por debajo del tercer percentll en
cuanto a altura y del décimo en cuanto a peso, si bien
su padre y su madre son altos. El niño tiene frecuentes
diarreas y no parece disfrutar de la comida. El examen
revela que está anémico y tiene distensión abdominal; hay
un evidente deterioro muscular de las extremidades, las
nalgas y la cintura escapular.
Analítica
Suero: albúmina 30 g/l
anticuerpos contra la muy positivos
transglutaminasa tisular
Sangre: hemoglobina 9,7 g/dl
El frotis de sangre muestra eritrocitos hipocrómicos
y mlcrocíticos. Una biopsia duodenal revela una atrofia
vellosa total.
Comentario
La falta de crecimiento tiene muchas causas. En este
caso, el historial del niño y los resultados del examen
indican un trastorno gastrointestinal. En los pacientes
con malabsorción son comunes la hipoproteinemia y una
anemia hlpocrómica y microcftica, característica de la
falta de hierro. La serología, positiva para los anticuerpos
contra la transglutaminasa tisular, apunta a una celiaquía,
diagnóstico que apoya la biopsia.
Se da al niño una dieta sin gluten y sus síntomas
remiten. Tres meses más tarde la biopsia muestra unos
vellos casi normales. El diagnóstico queda confirmado
cuando los síntomas vuelven a aparecer después de una
prueba de tolerancia al gluten y una nueva biopsia da
resultados anómalos.
 Aparato digestivo Capítulo 1D1
Malabsorción

Características clínicas Causas

Retención de nutrientes no absorbidos Deficiencia de enzimas pancreáticas, como

en el intestino pancreatitis crónica y fibrosis quística
Diarrea0, esteatorrea Deficiencia de sales biliares, como obstrucción
Malestar y distensión abdominales0 biliar y hepatopatía
Flatulencia0 Intestinal, como celiaquía, esprúe tropical,
enfermedad de Crohn y resección parcial
Menor absorción de los nutrientes Sobrecrecimiento bacteriano, como cirugía gástrica,
Anemia0 (deficiencia de hierro, folato y vitamina B12) estrechamientos y diverticulosis del yeyuno
Glositis, estomatitis angular0 (deficiencia de hierro)
Osteomalacia y raquitismo (deficiencia de vitamina D)
Edema (hipoalbuminemia)
Tendencia a las hemorragias (deficiencia de vitamina K)
Adelgazamiento0, en los niños falta de crecimiento0

Figura 6.6 Malabsorción: características clínicas y causas comunes. Los motivos de la aparición de malabsorción pueden ser
variados, según los casos. Indica las características más comunes.

Caso clínico 6.3 Pruebas sencillas para el diagnóstico

de la malabsorción
Un restaurador de edad mediana se presenta con
flatulencias y distensión abdominal. Al interrogarle, Albúmina, calcio, fosfato, fosfatasa
reconoce que ha adelgazado y que defeca con frecuencia alcalina en el suero
unas heces abundantes y muy malolientes, difíciles de
Hemograma completo
arrastrar por el agua.
Indices eritrocitarios (volumen corpuscular medio
Analítica [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM])
Suero: calcio 2,10 mmol/l
Hierro y ferritina en el suero
fosfato 0,70 mmol/l
glucosa (en ayunas) 12 mmol/l Vitamina B12 y folato en el suero
fosfatasa alcalina 264 U/l
Tiempo de protrombina
albúmina 40 g/l
La radiografía abdominal simple revela calcificación del
páncreas. Figura 6.7 Pruebas sencillas para el diagnóstico
de la malabsorción.
Comentario
Las características clínicas son las típicas de la
malabsorción (fig. 6.6). El paciente presenta hipocalcemia
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

e hlpofosfatemia, con una fosfatasa alcalina elevada
por deficiencia de vitamina D con hiperparatiroidismo
secundario. Debido a que la esteatorrea es importante,
no se considera necesario investigar más al paciente para
establecer su malabsorción, pero sí hay que determinar la
causa.
La presencia de calcificación del páncreas Indica con
fuerza una pancreatitis crónica de origen alcohólico. La
elevada concentración de glucosa, que indica intolerancia
a ella, es compatible con una pancreatitis crónica, por lo
que no se realizan más pruebas de la función pancreática.
Se aconseja al paciente abstenerse de beber alcohol.
Se le dan complementos de las enzimas pancreáticas
para añadir a la comida y los síntomas recurren. Esta
reacción terapéutica confirma más aún el diagnóstico
de Insuficiencia pancreática.
En algunos casos aislados, la malabsorción puede estar
causada por más de un mecanismo. Por ejemplo, después
de una intervención quirúrgica del estómago, la dificultad de
que los alimentos se mezclen con los jugos digestivos, la
menor cantidad de estímulos de su secreción, el tránsito
rápido y la colonización bacteriana de un asa aferente ciega
pueden contribuir, todos ellos, a la malabsorción.
Los análisis son necesarios con dos propósitos: diag­
nosticar la malabsorción y determinar su causa. Si el
diagnóstico es clínicamente obvio (p. ej., si hay esteato­
rrea), sólo se necesitan pruebas que determinen su causa.
En cambio, si no hay certeza diagnóstica, primero hay que
realizar las pruebas sencillas (fig. 6.7), y si los resultados
de éstas no fúeran normales, es poco probable que haya
malabsorción y muchas veces se puede evitar la realización
de más pruebas caras o invasivas.

113
 Bioquímica clínica
w Caso clínico 6.4
Se examina a una mujer de 35 años por diarrea y dolor
abdominal. Ha adelgazado y está clínicamente anémica.
En los dos años anteriores tuvo dos episodios con los
mismos síntomas, que duraron varias semanas, pero
entonces no pidió ayuda médica.
Analítica
Suero: albúmina 28 g/l
anticuerpos anticélulas parietales negativo
folato bajo-normal
vitamina B,2 baja
Sangre: hemoglobina 8,5 g/dl
volumen corpuscular medio (VCM) 110 fl
La colonoscopia no revela ninguna patología, pero una
endoscopia opaca del tránsito gastroduodenal muestra
estrechamiento y úlcera del íleon terminal, con una fístula
íleo-ileal.
Comentario
El adelgazamiento es habitual en la gastroenteritis.
La albúmina baja y la anemia son indicativas de una
malabsorción, y la macrocitosis con baja vitamina B12
apunta a una deficiencia de esta vitamina. La serología
normal descarta la anemia perniciosa como causa, y
además esta anemia no provoca dolor ni diarrea.
Las imágenes radiográficas son las típicas de la
enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria del
intestino en el que se producen ulceraciones y fibrosis
que pueden acarrear la formación de estrechamientos
y fístulas. Aun cuando este trastorno afecta a cualquier
segmento del intestino, el más frecuentemente afectado
es el íleon. El curso de la enfermedad alterna remisiones y
exacerbaciones.
En la enfermedad aguda suelen administrarse
mesalazlna, esferoides o infliximab, y muchas veces es
necesario soporte nutricional. Si hay obstrucción intestinal
o fístulas, o si el tratamiento médico fracasa, se necesita
cirugía. Se puede emplear azatioprina para mantener la
remisión. En la enfermedad de Crohn la malabsorción puede
provenir de una lesión en el íleon o de un sobrecrecimiento
bacteriano en un asa estancada, que posiblemente sea
consecuencia de la formación de una fístula interna.
Celiaquía
Esta enfermedad, que también se conoce como enteropatía
sensible al gluten, es la causa más común de malabsorción
en el Reino Unido. La malabsorción es consecuencia de
la atrofia de las vellosidades intestinales que afecta es­
pecialmente a la mucosa del intestino delgado proximal.
La celiaquía es la sensibilidad a la gliadina, un componente
del gluten, proteína que está presente en el trigo y en la
harina de otros cereales. Su gravedad es muy variable. Puede
presentarse en la primera infancia (habitualmente al des­
tetar al bebé) con grave imposibilidad de crecer y desarro­
llarse, apatía, deterioro muscular y esteatorrea, en la niñez
posterior (con falta de crecimiento, anemia u osteopatía)
o en los adultos (usualmente con diarrea y muchas veces
114
también un prolongado historial de malestares). La retirada
total del gluten de la alimentación hace volver a crecer las
vellosidades y termina por resolver los síntomas.
Se diagnostica con una biopsia del intestino. La atrofia
de las vellosidades característica de este trastorno se resuelve
al excluir el gluten de la alimentación y recurre cuando
se hace una prueba de sobrecarga de gluten. Cuando la
enfermedad está activa hay diversos anticuerpos en el plas­
ma (p. ej., contra la gliadina, la reticulina, el endomisio
y la transaminasa tisular). El antígeno del endomisio es
la transaminasa tisular, y la detección del anticuerpo anti-
transaminasa tisular es lo que nos da la prueba serológica
más sensible (aproximadamente el 89%) y más especí­
fica (aproximadamente el 98%) para la detección de la
celiaquía. También se debe medir la concentración total
en suero de inmunoglobulina A (IgA): la mayoría de los
laboratorios miden el anticuerpo IgA antitransglutaminasa
tisular y se ven pruebas falsas negativas en la deficiencia de
IgA (observadas en el 10% de los pacientes).
Insuficiencia intestinal
En la insuficiencia intestinal, la poca capacidad del intes­
tino de absorber líquidos y alimentos pone en peligro el
estado nutricional de la persona y, por lo tanto, su salud.
A menos que dure muy poco tiempo, se indica soporte
nutricional. La insuficiencia intestinal aguda suele ser re­
versible y a veces es una complicación de la cirugía (p. ej.,
como consecuencia de una infección o de la formación de
una fístula), la quimioterapia o la radioterapia. La crónica
es más frecuentemente resultado del síndrome del intes­
tino corto, cuando se ha extirpado un gran segmento del
intestino delgado debido, por ejemplo, a una isquemia des­
pués de una oclusión vascular. Otras causas de insuficiencia
intestinal crónica son la enfermedad de Crohn, la enteritis
por radioterapia, la esclerosis generalizada y la amiloidosis.
El intestino tiene una gran capacidad de reserva, y en el
síndrome del intestino corto la gravedad de la disfunción
tiene que ver con la localización de la resección, la longi­
tud del segmento resecado y la capacidad de la adaptación
(aumento de la capacidad de absorción de lo que queda del
intestino). La adaptación suele observarse más en el íleon
que en el yeyuno. El volumen de líquido perdido por la
ileostomía disminuye con el tiempo, y con una yeyunos-
tomía se produce poca o ninguna disminución. Después de
la extirpación del yeyuno medio hay menos disfúnción que
después de resecar el intestino delgado proximal (impres­
cindible para la absorción de la mayor parte de los nutrien­
tes) o del íleon (imprescindible para la absorción de ácido
biliary vitamina B12). La conservación de la válvula ileocecal
reduce la colonización del intestino delgado por bacterias
provenientes del colon y aumenta el tiempo de tránsito.
En realidad, los pacientes que después de la resección han
quedado con menos de 75 cm de intestino delgado, casi
invariablemente necesitan nutrición parenteral a largo plazo.
Los que han quedado con 200 cm suelen necesitar com­
plementos orales o enterales. La mayor parte necesita nu­
trición parenteral al principio, pero introducir cuanto antes
al menos un poco de nutrición enteral favorece la adap­
tación y ayuda a proteger la función de barrera que ejerce

el intestino. Siempre y cuando no provoque un aumento
importante de la pérdida de líquidos, el suministro enteral se
puede ir aumentando poco a poco al tiempo que disminuye
la nutrición parenteral, asegurándose de que se satisfacen
plenamente las necesidades alimenticias del paciente. En el
capítulo 20 se hace referencia al soporte nutricional.
Durante los primeros días siguientes a la resección intes­
tinal, el principal problema es la pérdida de líquidos y
electrolitos; es fundamental cuantificar y reponer exac­
tamente estas pérdidas, que suelen disminuir a medida
que se produce la adaptación, o de lo contrario hay que
suplementarias con soluciones por vía parenteral.
Las complicaciones a largo plazo del síndrome del intes­
tino corto son una diarrea persistente, deficiencias nutri-
cionales, cálculos biliares (por la pérdida de sales biliares)
y cálculos renales (por la hiperoxaluria; v. pág. 83). Las
deficiencias de algunos nutrientes son más comunes que
las de otros. La deficiencia de vitamina B12 puede aparecer
en la resección del íleon; la de cinc y magnesio son co­
munes cuando la diarrea es persistente, y la malabsorción
de vitamina D y calcio, junto con la resistencia a la acción de
la vitamina D, cuya base no conocemos totalmente, puede
provocar una osteopatía metabólica. Una deficiencia persis­
tente de lactasa llega a limitar la ingestión de leche, lo que
deteriora más aún la situación del calcio.
El metabolismo de los hidratos de carbono alimentarios
como resultado de una anormal colonización microbiana
del intestino causa acidosis metabólica por la producción de
ácido láctico. La causa de la acidosis puede pasar inadvertida,
Algunas hormonas gastrointestinales
Hormona Localización
Gastrina Antro gástrico
Colecistocinina Duodeno, yeyuno
Secretina Duodeno, yeyuno
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Polipéptido pancreático (PP) Páncreas
Polipéptido inhibidor gástrico (PIG) Duodeno, yeyuno
Polipéptido intestinal vasoactivo Todo el aparato
digestivo
Motilina Estómago, intestino
delgado y colon
© Figura 6.8 Algunas hormonas gastrointestinales (Gl): sus localizaciones y funciones principales (v. también fig. 20.6).
Aparato digestivo Capítulo 1D1
puesto que el lactato que se produce es el isómero D(-) y no
el isómero L(+), que se forma durante la glucólisis. En la ma­
yoría de los ensayos del lactato no se mide el isómero D(-).
Otros trastornos intestinales
En vista de la cantidad de líquido que entra cada día en los
intestinos, hay grandes posibilidades de pérdida de líqui­
dos y electrolitos cuando la reabsorción está deteriorada.
La deshidratación complica los vómitos y las diarreas pro­
longados, así como las fístulas enterocutáneas. También las
pérdidas de magnesio y potasio se asocian con frecuencia a
una pérdida excesiva de líquidos desde el aparato digestivo.
En algunos casos, la secreción de líquidos que van al in­
testino aumenta; por ejemplo, en el cólera suele haber una
rapidísima pérdida de enormes cantidades de líquidos. En los
adenomas vellosos del recto, tumores que segregan grandes
volúmenes de moco rico en potasio, también suele producirse
la dianea secretoria, así como con los tumores que segregan el
polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), que causan una diarrea
abundante y acuosa, llamada síndrome de Wemer-Morrison.
HORMONAS GASTROINTESTINALES
Ya hace bastante tiempo que se conocen las funciones
gastrointestinales más importantes de la gastrina, la se­
cretina, la CCK, la insulina y el glucagón. Hace poco se ha
Función
Estimula la secreción de ácido gástrico
y el crecimiento de la mucosa estomacal
e intestinal
Estimula la secreción de enzima pancreática
y la contracción de la vesícula biliar
Estimula la secreción de bicarbonato por
el páncreas
Inhibe la secreción pancreática exocrina
Libera insulina como respuesta a la glucosa
(de aquí que se conozca también como
polipéptido insulinotrópico dependiente
de la glucosa)
Neurotransmisor; regula la movilidad
y las secreciones Gl
Estimula la movilidad Gl
 Bioquímica clínica
descubierto una buena cantidad de otras hormonas poli-
peptídicas gastrointestinales (fig. 6.8). Se sabe que algunas
de estas influyen sobre la función del páncreas exocrino
(y endocrino) y el aparato digestivo; otras se ocupan de
comunicar al sistema nervioso central las sensaciones
de hambre y de saciedad, lo cual es importante para la
regulación del apetito (v. cap. 20). Actualmente, los ensayos
RESUMEN
♦ El aparato digestivo se ocupa de la digestión y
la absorción de los alimentos. Este proceso depende
también del funcionamiento normal del hígado y el
páncreas y lo controlan mecanismos tanto nerviosos
como humorales.
♦ Actualmente no se solicita demasiado la evaluación
formal de la secreción de ácido gástrico, pero la
determinación de la hormona gastrina, que estimula
la secreción de ácido del estómago, es importante
para los pacientes con úlcera péptica atípica, ya que es
posible que se deba a un tumor secretor de gastrina.
♦ Se han descrito muchas otras hormonas intestinales.
También es útil determinar muchas de ellas para la
investigación de pacientes sospechosos de tener un
tumor secretor de hormonas.
♦ El síndrome de malabsorción puede ser consecuencia
de una disfunción intestinal, pancreática o hepática.
Es posible descartarla con sencillos análisis en sangre o
suero. Si la malabsorción es evidente desde el punto de
vista médico, por ejemplo porque el paciente adelgaza
y tiene una esteatorrea importante, las pruebas de
la malabsorción no agregarán nada al diagnóstico. Una
vez emitido el diagnóstico de malabsorción, se necesita
investigar para determinar su causa, en caso de que ella
misma no sea médicamente evidente. En este contexto,
116
de estas hormonas sólo están disponibles en laboratorios
especializados, y la indicación de su determinación con
propósitos diagnósticos queda limitada a los casos de sos­
pecha de tumores secretores de hormonas, por ejemplo
en el síndrome de Werner-Morrison. Otras hormonas gas­
trointestinales que actúan sobre la regulación del apetito
se tratan en el capítulo 20.
los estudios bioquímicos, histológicos y radiológicos son
de gran utilidad.
♦ Es bastante frecuente que la resección del intestino
delgado o la enfermedad de Crohn se vean complicadas
por insuficiencia intestinal. Un problema común
es la excesiva pérdida de líquido, y se necesita apoyo
alimentario, a veces prolongado.
♦ La pancreatitis aguda suele presentarse como un
abdomen agudo. El aumento de la actividad de la
amilasa en el suero es característico, pero no exclusivo,
de esta enfermedad. En la pancreatitis aguda, el shock,
la insuficiencia renal, la hipocalcemia y la hipoglucemia
pueden aparecer como complicaciones. Los factores que
más predisponen son los cálculos biliares, el alcohol y
el período después de una CPRE. Cuando es grave, el
pronóstico de la pancreatitis aguda es malo.
♦ La pancreatitis crónica suele presentarse con dolor
o malabsorción, o con ambos. La causa más común
es el alcohol. La lesión pancreática es irreversible; el
tratamiento se centra en el alivio de los síntomas.
♦ El intestino recibe cada día unos 8 I de líquido, la mayor
parte de los cuales se reabsorbe. La pérdida de líquido
y electrolitos del intestino por vómitos, diarrea o
una fístula puede acarrear una disminución importante
de ellos.
 Capítulo
Hipotálamo y glándula hipofisaria
INTRODUCCIÓN
La glándula hipofisaria o pituitaria está formada por dos
partes: la hipófisis anterior o adenohipófisis, y la hipófi­
sis posterior o neurohipófisis. Aunque anatómicamente
están estrechamente relacionadas, desde los puntos de
vista embrionario y funcional son completamente dis­
tintas. La hipófisis anterior está compuesta principalmente
por tejido glandular, en tanto que la posterior es de origen
neural. La hipófisis está situada en la base del encéfalo, en
íntima relación con el hipotálamo (fig. 7.1), cuya parti­
cipación en la regulación del funcionamiento hipofisario
es fundamental.
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS
ANTERIOR
La hipófisis anterior segrega varias hormonas, algunas de
ellas tróficas, es decir, que simulan la actividad de otras
glándulas endocrinas (fig. 7.2). La secreción de hormonas
por la hipófisis anterior está regulada por hormonas que
segrega el hipotálamo y que llegan a la hipófisis por un
sistema de vasos sanguíneos portales. La secreción de las
hormonas hipotalámicas recibe la influencia de los cen­
tros cerebrales superiores y está regulada, como también
lo está la secreción de las hormonas hipofisarias, por la
retroalimentación proveniente de las hormonas que ellas
estimulan en los órganos diana. La mayor parte del suminis­
tro sanguíneo de la glándula hipofisaria anterior proviene
del hipotálamo, lo que se asegura que esté expuesto a altas
concentraciones de hormonas hipotalámicas. Sin embargo,
las concentraciones de estas hormonas en la circulación
general son bajas.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
7
Hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento (GH, somatotropina) es una
hormona polipeptídica de 191 aminoácidos. Es imprescin­
dible para el crecimiento normal, si bien actúa de forma
indirecta al estimular al hígado para que produzca el factor
de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), que también se
conoce como somatomedina-C. El IGF-1 tiene una impor­
tante homología con la insulina en su secuencia de aminoá­
cidos y comparte algunas de las acciones de esta hormona.
La GH también tiene algunos efectos metabólicos, que
se resumen en la figura 7.3. Dos hormonas hipotalámicas
controlan la secreción de la GH: la hormona liberadora de
hormona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina (que
también se conoce como factor inhibidor de la liberación
de somatotropina, SRIF). El IGF-1 ejerce una retroalimenta­
ción negativa en la hipófisis, donde modula las acciones de
la GHRH, y también en el hipotálamo, donde, junto con la
misma GH, estimula la liberación de somatostatina.
En el Reino Unido, la unidad de medida de la GH, que era
mU/1, se cambió en 2008 a |j,g/l: en este capítulo mostramos
los valores en |j,g/l con su equivalencia en mU/1 entre parén­
tesis. La concentración de GH en la sangre varía a lo largo
del día y en ocasiones llega a ser indetectable (<0,3 n-g/1
[< 1 mU/1]) con las pruebas que existen actualmente. Su se­
creción fisiológica se produce en forma intermitente a ráfa­
gas de 1-2 horas, especialmente durante un sueño profundo.
Las concentraciones máximas llegan hasta los 13,3 |xg/l
(40 mU/1). El índice de secreción va aumentando desde el
nacimiento hasta la primera infancia, donde permanece es­
table hasta la pubertad, que es cuando se produce un gran
aumento, estimulado por la testosterona en los varones y
por los estrógenos en las hembras; a partir de entonces, el
índice de secreción va disminuyendo hasta alcanzar una
concentración estacionaria, antes de volver a concentraciones
bajas en la vejez. El estrés, el ejercicio, un descenso de la
concentración de glucosa en la sangre, el ayuno y la ingesta
117
 Bioquímica clínica
de la hipófisis
de determinados aminoácidos estimulan su secreción. Esos
estímulos se emplean en las pruebas de provocación para
el diagnóstico de la deficiencia de GH. La secreción de GH
queda bloqueada por un aumento de la glucosa en la sangre,
y este efecto justifica la realización de la prueba de tolerancia
oral a la glucosa para el diagnóstico de un exceso de secre­
ción de GH. El exceso de secreción (por lo general causado
por un tumor hipofisario) es responsable del gigantismo en
los niños y de la acromegalia en los adultos; su deficiencia,
en cambio, causa retraso del crecimiento en los niños, y en
los adultos cansancio, pérdida de la fuerza muscular, falta de
bienestar psicológico y un aumento del riesgo cardiovascular
(elevadas concentraciones plasmáticas de colesterol total y
de baja densidad [LDL] e hiperfibrinogenemia).
La somatostatina, el péptido hipotalámico con 14 ami­
noácidos que inhibe la secreción de GH, tiene muchas
otras acciones tanto dentro del eje hipotálamo-hipofisario
como en otros sitios. Por ejemplo, suprime la liberación de
la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) como res­
puesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH), y está
presente en el intestino y en los islotes del páncreas, donde
118
Figura 7.1 Diagrama de la sección sagital
de una parte del cerebro que muestra
la relación anatómica de la glándula
hipófisis con el hipotálamo. Se ven
los vasos sanguíneos portales, a través
de los cuales las hormonas hipotalámicas
llegan a la hipófisis anterior, y las fibras
nerviosas que transportan las hormonas
del hipotálamo a la hipófisis posterior.
inhibe la secreción de muchas hormonas intestinales, como
la gastrina, la insulina y el glucagón. Aún no se conoce
bien la importancia fisiológica de estas acciones. Se han des­
crito raros tumores pancreáticos que segregan somatostatina,
y también puede producirse secreción de somatostatina a
partir de carcinomas medulares de la tiroides y de carcino­
mas de células pequeñas del pulmón. Los análogos de la
somatostatina se emplean para detener las hemorragias por
varices esofágicas (indicación aún no autorizada), para su­
primir la secreción hormonal desde algunos tumores y para
tratar la acromegalia. Hay una tercera hormona, la grelina,
que también afecta a la secreción de GH. El sitio donde se
produce principalmente es el estómago, y participa en la
regulación del apetito (v. cap. 20), pero también la produce
el hipotálamo y estimula la secreción de GH.
Prolactina
La prolactina es una hormona polipeptídica de 199 ami­
noácidos que circula en forma de monómero y también en
forma de diversos polímeros. Su principal acción fisiológica
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

Hormonas de la hipófisis anterior

Hormona Órgano Acción
de actuación

Hormona del crecimiento (GH) Hígado Síntesis del IGFl, por tanto regulación
Otros de la estimulación metabólica

Prolactina Mamas Lactancia

Hormona estimuladora Tiroides Síntesís y secreción de la hormona tiroidea

de la tiroides (TSH|

Hormona estimuladora Ovario Síntesis del estrógeno

de folículos (FSH) Ovogenía
Testículo Espermatogenia

Hormona luteinizante (LH) Ovario Ovulación

Cuerpo lúteo, por tanto producción de progesterona
Testículo Síntesis de la testosterona

Hormona adrenocorticotrópica Corteza suprarrenal Síntesis y secreción de glucocortícoides

(ACTH) Piel Pigmentación

(3-lipotropina Precursora de las endorfinas

Figura 7.2 Las hormonas de la hipófisis anterior y sus acciones. Todas las acciones que se muestran son de estimulación;
las hormonas tróficas estimulan tanto la síntesis como la liberación de las hormonas por sus órganos diana.

fisiológica. Los estímulos fisiológicos más importantes

Acciones metabólicas de la hormona
del crecimiento
Aumenta la lipólisis (por lo tanto, es cetógena)
Aumenta la producción de glucosa por el hígado
y disminuye la absorción de glucosa por los tejidos
(por lo tanto, es diabetógena)
Aumenta la síntesis de las proteínas (por lo tanto,
es anabólica)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de la secreción de prolactina son el embarazo y la succión
del pezón. La secreción de prolactina aumenta cuando
existen tumores que la segregan y también se la observa
con frecuencia con otros tumores hipofisarios si éstos
obstruyen el caudal de sangre que viene del hipotálamo
y, por lo tanto, bloquean la retroalimentación negativa
de la dopamina. En ausencia de dopamina, la secreción de
prolactina es autónoma.
La secreción de prolactina es pulsátil, aumenta durante el
sueño, después de las comidas, después de hacer ejercicio
y debido al estrés tanto físico como psicológico. En las

Figura 7.3 Acciones metabólicas de la hormona del crecimiento.

mujeres depende de su estado estrogénico, lo que hace
difícil definir un límite superior preciso de la concentración
plasmática de prolactina en hombres y mujeres normales, si
es iniciar y mantener la lactancia. También interviene en el bien suele considerarse que 500 mU/1 es el valor de referen­
desarrollo de las mamas femeninas; a concentraciones altas, cia superior en mujeres no embarazadas y 300 mU/1 en los
inhibe la síntesis y la secreción de la hormona liberadora hombres. No existe un valor de referencia útil para la con­
de gonadotropina (GnRH) a partir del hipotálamo, y por centración plasmática de prolactina. Su secreción aumenta
lo tanto de gonadotropinas a partir de la hipófisis, lo que durante el embarazo, pero las concentraciones vuelven a la
impide la ovulación en las mujeres y la espermatogénesis normalidad en aproximadamente los 7 días siguientes al
en los hombres. La secreción de prolactina está regulada por parto si la madre no amamanta. Cuando lo hace, las con­
el hipotálamo a través de la liberación de dopamina, que centraciones comienzan a decaer al cabo de unos 3 meses,
normalmente ejerce una inhibición tónica. Los humanos incluso si se continúa amantando después de ese tiempo.
no tenemos una hormona hipotalámica específica que En la página 129 se habla sobre las consecuencias de la
libere prolactina. Aunque tanto la TRH como el polipép­ hiperprolactinemia. La deficiencia de prolactina es poco
tido vasoactivo intestinal (VIP) estimulan la secreción de común pero existe, por ejemplo en el infarto hipofisario: su
© prolactina, no se cree que esta acción tenga importancia manifestación principal es la imposibilidad de amamantar.

119
 Bioquímica clínica
Hormona estimuladora de la tiroides
La hormona estimuladora de la tiroides (TSH, tirotropina)
es una glucoproteína (peso molecular 28 kDa) compuesta
por una subunidad a y una subunidad (3; la composición de
los aminoácidos de la subunidad a es común a la TSH, las
gonadotropinas hipofisarias y la gonadotropina coriónica
humana (hCG), pero la subunidad (i es exclusiva de la TSH.
La concentración normal de TSH en buen estado de salud
es de aproximadamente 0,3-5,0 mU/1, pero, especialmente el
valor más bajo, depende del Upo de análisis que se emplee.
La TSH se fija a receptores concretos de las células tiroideas y
al hacerlo estimula la síntesis y la secreción de las hormonas
tiroideas. La secreción de TSH recibe el estímulo de la hormo­
na tripeptídica hipotalámica liberadora de TSH (o liberadora
de tirotropina, TRH) y este efecto, y probablemente la propia
liberación de la TRH, quedan inhibidos por las grandes con­
centraciones de hormonas tiroideas en la circulación.
Así pues, un sistema de retroalimentación negativa regula
la secreción de las hormonas tiroideas: si las concentra­
ciones plasmáticas de las hormonas tiroideas disminuyen,
aumenta la secreción de TSH, estimulando la síntesis de las
hormonas tiroideas; si aumentan, la secreción de TSH queda
suprimida. En el hipotiroidismo primario, la secreción de
TSH aumenta, pero en el hipertiroidismo disminuye. La
deficiencia de TSH puede causar hipotiroidismo, pero el hi­
pertiroidismo causado por tumores que segregan TSH es raro.
Gonadotropinas
La hormona estimuladora de folículos (FSH) y la hormona
luteinizante (LH) son glucoproteínas con un peso molecular
120
de aproximadamente 30 kDa, y constan de dos subunidades:
las subunidades p son exclusivas de cada una de ellas, pero la
secuencia de aminoácidos de las subunidades a es la misma,
como también lo es en las de la TSH y la hCG.
La hormona hipotalámica decapeptídica liberadora de
gonadotropina (GnRH) estimula la síntesis y la secreción
de las dos hormonas, efectos que modulan los esteroides
gonadales en circulación. La GnRH se segrega de forma
intermitente, lo que causa una secreción pulsátil de gonado­
tropinas con máximos en su concentración plasmática que
se producen con intervalos de unos 90 minutos. En los
hombres, la LH estimula la secreción de testosterona por las
células de Leydig de los testículos: tanto la testosterona como
el estradiol, que provienen de las mismas células de Leydig y
del metabolismo de la testosterona, hacen retroalimentación
para bloquear la acción de la GnRH sobre la secreción de LH.
La FSH, juntamente con las altas concentraciones intrates-
ticulares de testosterona, estimula la espermatogénesis; su
secreción queda inhibida por la inhibina (fig. 7.4), hormona
que se produce durante la espermatogénesis.
En las mujeres, la regulación hormonal es más compleja.
La secreción de estrógenos (principalmente de estradiol)
por los ovarios recibe principalmente la estimulación de la
FSH durante la primera parte del ciclo menstrual; las dos
hormonas son necesarias para la formación de los folículos
de Graaf. A medida que aumentan las concentraciones de
esuógeno en la sangre, la secreción de FSH disminuye hasta
que los estrógenos desencadenan un mecanismo de retro-
alimentación positiva, lo que causa una secreción explosiva
de LH y, en menor medida, de FSH. El aumento de la LH
estimula la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, pero
entonces las concentraciones en aumento de estrógenos y
Figura 7.4 Control del funcionamiento
testicular por las gonadotropinas
hipofisarias.
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

--------- LH I I Fase menstrual

, .— ^SH. I I Fase folicular

LH y FSH Progesterona
plasmáticas Estradiol | | Fase lútea
(U/l)

Progesterona
Estradiol plasmática
plasmático (nmol/l)
(pmol/l)

2000 -35

-30
1500 -25

-20
1000
- 15

- 10
500
-5

0 *-o

Tiempo (días)

Figura 7.5 Alteraciones de la concentración plasmática de las gonadotroplnas hipofisarias durante el ciclo menstrual. También
se muestran las alteraciones en la concentración de los estrógenos (17fS-estradiol) y de la progesterona.

de progesterona inhiben la secreción de FSH y de LH; parece Hormona adrenocorticotrópica

que la inhibina de los ovarios inhibe también la secreción
de FSH. Si no se produce la concepción, las concentraciones La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es un polipéptido
en disminución de estrógenos y progesterona del cuerpo (peso molecular 4.500 Da), compuesto por una única cadena
lúteo en regresión desencadenan la menstruación y la se­ de 39 aminoácidos. Su función biológica, estimular la se­
creción de LH y FSH, comenzando así la maduración de creción de glucocorticoides (pero no de mineralocorticoides)
más folículos para un nuevo ciclo (fig. 7.5). Antes de la suprarrenales, depende de los 24 aminoácidos N terminales.
pubertad, las concentraciones plasmáticas de LH y FSH La ACTH es un fragmento de un precursor mucho mayor, la
son muy bajas y no responden a la GnRH exógena. Con la proopiomelanocortina (POMC, peso molecular 31 kDa)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

llegada de la pubertad, la secreción de FSH aumenta antes (fig. 7.6), que es precursora no sólo de la ACTH, sino también
que la de LH. de la P-lipotropina, por sí misma precursora de los péptidos
En la insuficiencia ovárica se observa un aumento opioides endógenos (endorfinas). No se conoce comple­
de las concentraciones de gonadotropinas, ya sea por tamente la regulación de la secreción de P-lipotropina y
causas patológicas o debido a la menopausia normal. Los endorfinas, pero la secreción de ACTH está bajo el control de
hombres azoospérmicos tienen altas concentraciones de un péptido hipotalámico, la hormona liberadora de cortico-
FSH, y si disminuye la secreción de testosterona la LH tropina (CRH). La secreción de ACTH es pulsátil y exhibe
aumenta. una variación diurna, en que la concentración en plasma
Son raros los tumores hipofisarios que segregan gonado­ es la máxima aproximadamente hacia las 08.00 h y la más
tropinas (ya sea LH o FSH). Es más común la disminución baja se produce a medianoche. La secreción aumenta mucho
de la secreción de gonadotropinas, que desemboca en cuando hay estrés y la inhibe el cortisol. De este modo, la
una insuficiencia gonadal secundaria. Puede tratarse de un secreción de cortisol por la corteza suprarrenal ejerce una
fenómeno aislado causado por una disfúnción del hipo- retroalimentación negativa sobre la ACTH, pero los efectos
tálamo, o bien acompañar a una insuficiencia hipofisaria del estrés son capaces de superar tanto la retroalimentación
generalizada. El caso clínico 10.1 describe una situación de negativa como la variación circadiana. El valor normal de la
© hipogonadismo hipogonadotrópico. concentración plasmática de ACTH a las 09.00 h es <50 ng/1.

121
 Bioquímica clínica
Proopiomelanocortina
Secuencia
espadadora
-120 39 M2
MSH - hormona estimuladora de melanocitos
CLIP - péptido intermediario similar a la corticotropina
En los tumores hipofisarios (enfermedad de Cushing)
y en la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de
Addison) se observa un aumento de la secreción de ACTH
desde la hipófisis. Los tumores no hipofisarios también
pueden segregar esta hormona de forma ectópica. Una
excesiva síntesis de ACTH se asocia a un aumento de la
pigmentación, debido a la acción estimuladora de mela­
nocitos de la ACTH y de otros péptidos provenientes de la
POMC. La disminución de la secreción de ACTH puede
ser un fenómeno aislado, pero habitualmente se asocia a
una insuficiencia hipofisaria generalizada.
DETERMINACIÓN DE LAS HORMONAS
DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR
En los casos de sospecha tanto de hipofunción como
de hiperfunción es necesario conocer las concentraciones de
hormonas hipofisarias (la hiperfunción suele ser consecuen­
cia de un tumor hipofisario y muchas veces se acompaña
de una hipofunción parcial). El estudio de una presunta
hipofunción de la hipófisis debe comenzar por la deter­
minación de las hormonas hipofisarias y de los órganos
diana en una muestra de sangre recogida a las 09.00 h. La
deficiencia deTSH se nos revelará en forma de una concen­
tración baja de tiroxina total o libre sin la elevación de
laTSH que es característica del hipotiroidismo primario. En la
insuficiencia adenohipofisaria, la concentración plasmática
de TSH puede estar normal o baja; rara vez es indetectable.
En los hombres, una concentración normal de testosterona
en el plasma indica una secreción normal de LH. En la insu­
ficiencia adenohipofisaria, la concentración plasmática de
testosterona es baja y las de LH y FSH, normales o bajas. En las
mujeres premenopáusicas la amenonea con una concentración
baj a de estradiol en el plasma y con gonadotropinas normales
o bajas indica una disfunción hipotalámica o hipofisaria. Una
122
Figura 7.6 La ACTH proviene
de la proteólisis de una precursora,
la proopiomelanocortina. La p-lipotropina
proviene de la misma precursora y ella
misma es precursora de las endorfinas
y las encefalinas (péptidos producidos
naturalmente con actividad similar
134
a la de los opioides). Las hormonas
estimuladoras de melanocitos son
hormonas que segregan algunas
especies, pero no la especie humana.
(Las hormonas segregadas
fisiológicamente por los seres humanos
se destacan en color más oscuro.)
prueba de domifeno puede ayudar a distinguir entre estas dos
(v. pág. 170). Si la concentración de progesterona ovulatoria
en el plasma es normal (v. pág. 176) es señal de integridad del
eje hipotalamo-hipofisario-ovárico y no es necesario hacer más
pruebas; también un historial de ciclos menstruales regulares
y normales descarta totalmente una deficiencia de gonado-
tropina. En las mujeres menopáusicas normales, las concen­
traciones plasmáticas de gonadotropina están muy elevadas;
en la insuficiencia adenohipofisaria están normales o bajas.
Tradicionalmente, en el estudio de los trastornos hipofisa­
rios se han realizado pruebas que comprenden la adminis­
tración de TRH y GnRH seguidas por la determinación de
la TSH y las gonadotropinas, muchas veces juntamente con la
prueba de hipoglucemia insulínica (v. más adelante). Sin
embargo, se ha criticado el empleo de estas pruebas obje­
tando que las respuestas a estas hormonas liberadoras sólo
indican que las combinaciones de las hormonas implicadas
son de fácil segregación y no evalúan la integridad fisiológica
de la hipófisis. Pese a otras demostraciones de hipofunciona-
miento de la hipófisis, las respuestas pueden ser normales.
La reacción a las hormonas liberadoras suele retrasarse en
los pacientes con disfunción hipotalámica, contrariamente
a la disfúnción hipofisaria, pero esas respuestas retrasadas
también se aprecian en el trastorno hipofisario. En realidad,
las pruebas de hormonas liberadoras suelen añadir poco a
lo que es posible deducir de la observación clínica y de los
resultados de las determinaciones de las hormonas de base.
Como la GH se segrega esporádicamente, puede ser inde­
tectable en el plasma de las personas sanas. Así, mientras que
una concentración de >6,7 |xg/l (>20 mU/1) en una muestra
única descarta una deficiencia importante, no necesariamente
una concentración baja indica la deficiencia. La secreción de
hormona del crecimiento se puede valorar por medio del
test de hipoglucemia: una concentración plasmática máxima
de <6,7 (jLg/1 (<20 mU/1) después de una hipoglucemia ade­
cuada (concentración de glucosa en la sangre <2,2 mmol/1)
es prueba fiable de una deficiencia de la GH.
 Hipotálamo y glándula hipofisaria
Debido a que el test de hipoglucemia puede entrañar
peligros, se han creado otras pruebas de la secreción de
GH que comprenden la administración de, por ejemplo,
GHRH, glucagón, arginina, extracto de levadura o L-DOPA,
si bien la pertinencia de estos estímulos farmacológicos a
la secreción fisiológica de la GH se pone en cuestión. Se
suele considerar que unas concentraciones de GH >6,7 (¿g/l
(> 20 mU/1) descartan una deficiencia de esa hormona,
pero tampoco las respuestas más bajas son prueba conclu­
yente de deficiencia. El ejercicio vigoroso también estimula
la secreción de GH, pero aun con protocolos normalizados,
una respuesta aparentemente menos que normal puede que
no indique una deficiencia de GH. Quizá sea más fiable la
información que proporciona la determinación de la se­
creción de GH durante el sueño, por medio de un muestreo
frecuente con una vía intravenosa permanente, pero este
procedimiento tiene inconvenientes en la práctica diaria.
Cada vez se realizan más determinaciones del IGF-1 junto
con las pruebas de estimulación de la GH para el estudio de
las sospechas de deficiencia de GH. Una baja concentración
plasmática de IGF-1, junto con una respuesta nula o defi­
ciente de la GH a la estimulación, confirma dicha deficiencia.
Algunos pacientes que médicamente parecen tener deficiencia
de GH muestran concentraciones plasmáticas de dicha hor­
mona normales e incluso elevadas, pero debido a un defecto
del receptor o de la señalización intracelular, son resistentes
a su acción. Este síndrome se conoce como enanismo de
Laron, y los que lo padecen tienen bajas concentraciones
plasmáticas de IGF-1. Hay que tener en cuenta que, así como
dichas concentraciones son mucho más estables que las de la
GH, varían con la edad y con el estado alimentario: los valores
que se determinan siempre deben evaluarse con respecto
a valores de referencia de la misma edad y el mismo sexo.
Los IGF se llevan en el plasma fijados a proteínas fijadoras
del IGF (IGFBP); el IGFBP-3 puede ser un mejor marcador
de la deficiencia de hormona del crecimiento en los niños.
También se puede comprobar la integridad del eje hi-
potálamo-hipofisario-suprarrenal por medio del test de
hipoglucemia. Un aumento de cortisol en el plasma hasta
por lo menos 550 nmol/l después de una hipoglucemia
adecuada indica que el eje es normal. Se ha demostrado que
si la concentración plasmática basal (09.00 h) del cortisol
es < 100 nmol/l, la respuesta del cortisol a la hipoglucemia
nunca es normal, en tanto que lo es invariablemente si la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
concentración basal es > 400 nmol/l. Por lo tanto, es posible
que no sea necesario realizar esta prueba en los pacientes
cuyo cortisol basal plasmático esté fuera del intervalo 100-
400 nmol/l. En la figura 7.7 se puede ver el protocolo de la
prueba de hipoglucemia. La breve prueba de estimulación de
la ACTH (prueba de tetracosactida o de Synacthen; v. pág. 141),
que se aplica principalmente al estudio de la insuficiencia
suprarrenal, se ha propuesto también como prueba de la
deficiencia de ACTH. Esto puede parecer ilógico, pero el
justificativo es que la deficiencia de ACTH causa atrofia
suprarrenal y, por lo tanto, disminuye la capacidad de res­
puesta de las suprarrenales a la ACTH. La buena correlación
entre los resultados de las pruebas de hipoglucemia y breve
de estimulación de la ACTH ha demostrado lo siguiente:
una concentración plasmática de cortisol > 550 nmol/l
© 30 minutos después de la administración de ACTH sintética
Capítulo
(250 (jLg por vía intravenosa) descarta una deficiencia de
ACTH. En este contexto, la experiencia con la prueba de la
tetracosactida a dosis baja (1 |j,g) es limitada pero puede
que sea sensible para identificar una insuficiencia parcial
de la secreción de ACTH.
La secreción de prolactina aumenta con el estrés, pero en
realidad la determinación de la prolactina por medio de una
prueba de hipoglucemia no agrega nada a la información
proporcionada por una única determinación basal.
Prueba de la hipoglucemia
por insulina
En esta prueba se aplica el estrés de la hipoglucemia inducida
por insulina para evaluar la secreción de GH y ACTH por la
hipófisis (en la práctica, por los motivos antes explicados
y también porque el ensayo de la ACTH es técnicamente
más exigente, se suele determinar el cortisol). La prueba
podría ser arriesgada debido a las posibles secuelas de la
hipoglucemia y por eso siempre tiene que haber un médico
presente cuando se lleva a cabo. Se contraindica en pacientes
con antecedentes de convulsiones o cardiopatía isquémica
y no se debe realizar en aquellos cuya concentración de
cortisol de las 09.00 h esté baja. Con respecto a los niños,
sólo debe realizarse en unidades especializadas. Tiene que
haber disponible una solución concentrada de glucosa para
su administración inmediata en caso de que se produzca una
hipoglucemia grave. La administración de glucosa por
una hipoglucemia sintomática grave no invalida los resultados
de la prueba. El estrés sólo tiene que ser muy breve para que el
resultado sea relevante. Es importante tener la hipoglucemia
perfectamente documentada, ya que, si no se produce, la falta
de respuesta podría deberse a una insuficiencia del estímulo
y no al fallo de la hipófisis. Si no aparece hipoglucemia, se
debe administrar otra dosis de insulina. La figura 7.7 indica
el protocolo de esta prueba y las respuestas normales a ella.
La prueba se puede combinar con pruebas de hormonas
liberadoras, si bien, como ya se ha dicho, muchas veces los re­
sultados dan poca información adicional que sea de utilidad.
Quizá sea preferible administrar la insulina por infusión
intravenosa continua. Se ajusta la velocidad hasta que apa­
rece la hipoglucemia, que es cuando se detiene la infusión.
Esta es una manera más adecuada y segura de producir
hipoglucemia que administrar un único bolo de insulina.
Cuando se contraindica la inducción de la hipoglucemia,
se empleará glucagón en vez de insulina para estimular la
secreción de cortisol y de GH.
Pruebas de imagen de la hipófisis
Una vez diagnosticado un trastorno de la hipófisis de acuerdo
con los hallazgos médicos y los análisis, se aplican técnicas
de imagen para obtener la información anatómica necesaria.
La tomografía computarizada (TC) permite visualizar las es­
tructuras óseas en los alrededores de la hipófisis, pero la reso­
nancia magnética (RM) es superior en cuanto a las imágenes
de los tejidos blandos. Es fundamental hacer una evaluación
exhaustiva de los campos visuales porque los tumores hi-
pofisarios pueden extenderse hasta lesionar las vías ópticas.
123
 Bioquímica clínica

Prueba combinada del funcionamiento de la hipófisis anterior

Procedimiento

1. Hacer ayunar al paciente toda la noche y pesarlo 4. 30 minutos más tarde extraer una muestra de sangre
basal y analizar en busca de glucosa, cortisol (o ACTH),
2. Insertar y heparinizar una vía intravenosa FSH, LH, TSH, tiroxina libre, GH y testosterona/estradiol

3. Extraer y descartar 1 mi de sangre antes 5. Administrar 200 pg de TRH, 100 pg de GnRH y 0,15 U/kg
de obtener cada una de las muestras y heparinizar de peso de insulina soluble
la via después de extraer cada muestra
6. Extraer muestras de sangre para su análisis, como sigue:

Ensayo
Tiempo
(min)
Glucosa Cortisol FSH, LH TSH GH

0 * * * * *

15 *

20 * *

30 * * 1c

45 *

60 * * * * *

90 * * *

120 * * *

7. Repetir la dosis de insulina a los 45 minutos si el paciente no está clínicamente (sudores) o bioquímicamente
(glucosa en sangre <2,2 mmol/l) hipoglucémico y ampliar la muestra de acuerdo con ello

Respuesta normal

Incremento >200 nmol/l

Cortisol
Pico >550 nmol/l (igual criterio si se usa glucagón)

>6,7 ng/l (>20 mU/l)

GH Pico
(Después de glucagón: >5,0 ja g/l [>15 mU/l] en los hombres,
>6,7 |ag/l [20 mU/l] en las mujeres)

FSH Pico >1,5 veces el nivel basal

LH Pico >5 veces la concentración basal

>2 mU/l (ancianos)

TSH Incremento
>5 mU/l (adultos jóvenes)

Figura 7.7 Prueba combinada (prueba de triple bolo) del funcionamiento de la hipófisis anterior. En pacientes que se considera
muy probable que sean hlpohipofisarlos la dosis de insulina será de 0,1 U/kg peso corporal: en los que tengan la enfermedad de
Cushing o acromegalia se puede aplicar una dosis de 0,30 U/kg. Cuando se administra glucagón (1 mg por vía intramuscular) en
vez de insulina, es necesario extraer muestras de sangre para verificar el cortisol y la GH a Intervalos de 30 minutos entre los 90 y
los 240 minutos después de la inyección (las respuestas de la GH y el cortisol son más tardías que las de la Insulina).

124
 Hipotálamo y glándula hipofisaria
TRASTORNOS DEL FUNCIONAMIENTO
DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR
Insuficiencia adenohipofisaria
Una enfermedad del hipotálamo o de la hipófisis causa
insuficiencia adenohipofisaria (fig. 7.8). Las más habituales
de esas enfermedades son los tumores hipofisarios. Si las
causas son funcionales es posible que también haya caracte­
rísticas clínicas de un exceso de hormonas. La insuficiencia
adenohipofisaria parcial se ve con más frecuencia que la
pérdida total del funcionamiento de la hipófisis. Las carac­
terísticas de presentación dependen de varios factores, entre
ellos el alcance y la gravedad de las deficiencias hormonales;
de especial importancia es la edad. Una disminución de
la secreción de GH es una de las primeras características de la
insuficiencia hipofisaria, pero así como sus efectos en los
niños son impresionantes, en los adultos son menos visibles.
En general, la secreción de GH y gonadotropina (LH antes
que FSH) resulta afectada antes que la de ACTH. No es
habitual que el hipotiroidismo sea la característica de pre­
sentación de la insuficiencia hipofisaria. Puede que haya una
deficiencia aislada de alguna de las hormonas hipofisarias
antes mencionadas, pero esa deficiencia suele ser congénita y
en muchos casos se debe a la falta de secreción de la hormona
hipotalámica pertinente. Una hemorragia en el interior de
un tumor hipofisario causa una «apoplejía hipofisaria». Su
aparición es repentina, generalmente con cefalea, signos de
meningismo, deterioro visual y pérdida del conocimiento.
Se impone un tratamiento inmediato con líquidos intrave­
nosos e hidrocortisona, muchas veces seguido de cirugía.
Algunas de las muchas causas y características clínicas de la
insuficiencia adenohipofisaria se explican en la figura 7.8.
La sospecha de hipofuncionamiento de la hipófisis anterior
se investiga con las pruebas que se describen en la página 122.
Es posible que coexista con un hipofuncionamiento de la hipó­
fisis posterior (lo que causa diabetes insípida); en las páginas
132-133 se habla sobre el estudio de esta enfermedad. La diabe­
w Caso clínico 7.1
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Un hombre de 50 años tropieza y cae mientras corría para
coger un autobús. Se golpea la cabeza en el bordillo y
queda inconsciente durante algunos segundos. Se llama
una ambulancia, que le lleva al hospital local.
En la exploración no se aprecian signos de lesión física,
pero la radiografía del cráneo muestra un agradamlento de
la fosa hipofisaria. El residente de guardia interroga más a
fondo al paciente. En los 12 meses anteriores ha perdido
la libido y no ha necesitado afeitarse con tanta frecuencia
como antes; también ha notado la pérdida de algo de
vello axilar y púbico. Cuando se levanta por las mañanas
con frecuencia tiene mareos y, pese a pasar mucho tiempo
al sol, no ha conseguido ponerse moreno como los otros
veranos.
Capítulo
tes insípida es poco común salvo en el caso de grandes tumores
hipofisarios, pero puede aparecer, aunque de forma transitoria,
después de la cirugía. Incluso en pacientes con dificultades en
la secreción de vasopresina (hormona antidiurética, ADH) es
posible que la diabetes insípida pase inadvertida si también
está dañada la secreción de ACTH, puesto que el cortisol, el
cual depende de la ACTH, es necesario para la excreción normal
del agua. Más adelante se trata sobre el control evolutivo en el
tratamiento sustitutivo de la GH; los tratamientos sustitutivos
en el déficit de la GnRH, la ACTH y la TSH se explican en los
capítulos que tratan de sus respectivos órganos diana.
Anorexia nerviosa
La anorexia nerviosa, trastorno que se caracteriza por la ina­
nición autoimpuesta como resultado de una preocupación
por el tamaño del propio cuerpo (y una visión deformada de
éste), se parece clínicamente a la insuficiencia adenohipofi­
saria. En ambas enfermedades se produce amenorrea debido
a la disminución de la secreción de gonadotropinas. Pese a
ello, el vello púbico y axilar, que muchas veces se pierde en
la insuficiencia adenohipofisaria, en la anorexia nerviosa es
normal e incluso puede que salga algo de vello adicional
(lanugo) en el cuerpo. La pérdida de peso de la anorexia
nerviosa suele ser grave en comparación con la que es habitual
en la insuficiencia adenohipofisaria. Las concentraciones plas­
máticas de cortisol y de GH tienden a elevarse en la anorexia.
Deficiencia de hormona del crecimiento
La deficiencia de GH es una causa poco común pero muy
importante de retraso en el crecimiento. Hay otras causas
para este retraso, que se resumen en el capítulo 21. La GH
puede ser indetectable en el plasma de niños normales, lo
que significa que así como una concentración aleatoria de
más de 6,7 (xg/l (20 mU/l) descarta una deficiencia signi­
ficativa, una concentración baja en una muestra aleatoria
de sangre no tiene valor diagnóstico; para ello es impres­
cindible realizar pruebas dinámicas (véase más arriba).
Analítica
Suero: cortisol (09.00 h) 300 nmol/l
GH <0,3 (j.g/1 (<1 mU/l)
tiroxina libre 12 pmol/l
TSH 2 mU/l
Testosterona 4 nmol/l
LH <1,5 U/l
FSH <1,0 U/l
Prolactina <50 mU/l
Test de estimulación de glucagón, TRH y GnRH combinados:
Suero: cortisol (máximo) 350 nmol/l a los 180 minutos
LH, FSH No hay aumento de los valores
basales
GH No hay aumento del valor basal
TSH 5 mU/l a los 20 minutos
3 mU/l a 60 minutos
(Continúa)
125
 Bioquímica clínica
Caso clínico 7.1 (cont.)
Comentario
Las características clínicas son las típicas de la Insuficiencia
adenohipofisarla (v. fig. 7.8) y los resultados de los análisis
confirman el diagnóstico. Las concentraciones de GH,
de gonadotropinas y de prolactlna son todas bajas; la
concentración de cortisol está en lo más bajo del Intervalo
normal. Estas hormonas muestran poca o ninguna respuesta
a los estímulos apropiados. (Nótese que el añadido de
TRH y GnRH a la estimulación con glucagón agrega poca
información adicional.) La testosterona baja es secundaria
a la falta de gonadotropinas. En vista de las abrumadoras
pruebas que existen para el diagnóstico, no se considera
necesario realizar una prueba de estimulación de la ACTH.
La concentración de tiroxina libre está cercana al extremo
Inferior del intervalo normal: si esto se relacionase con
una insuficiencia tiroidea incipiente, se esperaría que la
concentración de TSH fuera más alta.
Caso clínico 7.2
Un chico de 10 años es derivado al hospital para que se
investigue la causa de su baja estatura. Siempre ha sido
bajo, pero los padres se preocuparon cuando su hermano
menor, de 7 años, le sobrepasó en estatura. Le habían
medido 2 años antes y en ese tiempo sólo ha crecido 3 cm.
No se encuentra ninguna anomalía en el examen, salvo el
problema de la estatura. El historial y las pruebas realizadas
descartan muchas de las causas conocidas del retraso en el
crecimiento (v. pág. 343).
Analítica
GH en el suero: 1,3 |xg/l (4 mU/l) (después
de ejercicios fuertes)
1,3 n.g/1 (4 mU/l) (después
de estimulación con glucagón)
Comentario
El diagnóstico de deficiencia de GH depende de demostrar
una velocidad de crecimiento y unas concentraciones
plasmáticas de GH más bajas que las normales.
En este caso, ambas características están presentes.
Si la concentración plasmática de GH está normal
La deficiencia de GH se trata con inyecciones periódicas
de GH humana biológicamente sintetizada. En los adultos
con esta deficiencia, el tratamiento con GH mejora el estado
general del organismo. Varios estudios han demostrado
que se producen mejoras en la densidad mineral ósea, en
el perfil de riesgos cardiovasculares y en el bienestar psi­
cológico. En el Reino Unido se recomienda el tratamiento
de adultos por medio de GH únicamente en casos de defi­
ciencia grave, y si no se producen beneficios demostrables
se debe interrumpir. Los efectos del tratamiento se vigilan
clínicamente (incluyendo la evaluación de la calidad de
126
Se comienza inmediatamente un tratamiento sustitutivo
de cortisol y también se administran testosterona y
tiroxina. Al cabo de pocas horas el paciente se vuelve
pollúrico y se aprecian signos de deshidratación. Su
concentración sérica de sodio, que al Ingreso era baja
(128 mmol/l), aumenta hasta 149 mmol/l. La diabetes
insípida debida a la secreción deteriorada de vasopresina
puede estar enmascarada por una deficiencia simultánea
de cortisol y se revela cuando comienza el tratamiento
sustitutivo, como en este caso.
Se administra al paciente vasopresina sintética, que
controla su poliuria. Más tarde se le somete a cirugía y
se extirpa con éxito un adenoma cromófobo. Durante
el seguimiento no hay evidencias de recuperación del
funcionamiento de la hipófisis y se deja al paciente con la
terapia sustitutlva.
(>6,7 (j.g/1, >20 mU/l), ya sea después del ejercicio o en
una muestra obtenida mientras el niño dormía, ya no es
necesario realizar la prueba de estimulación con glucagón,
que es invasiva. Los ejercicios se tienen que hacer de
acuerdo con un protocolo normalizado para asegurar que
el estímulo a la secreción de GH es suficiente. En este caso,
la respuesta fue menor de la normal y se realizó la prueba
de estimulación con glucagón para confirmar la deficiencia de
GH: la respuesta fue nuevamente inferior a la normal.
Los esferoides sexuales son importantes para determinar
la magnitud de la respuesta. Las respuestas ambiguas en
niños con retraso puberal exigen que se repita la prueba
después de una estimulación previa con esteroides sexuales.
En este niño no hubo otras evidencias de
hipofuncionamiento de la hipófisis y tampoco de una lesión
que pudiera haber dañado esa glándula. Se emitió un
diagnóstico de deficiencia idiopática de GH. Comenzó un
tratamiento con GH y a partir de entonces creció a una
velocidad normal, aunque siempre fue más bajo que
sus compañeros. Es habitual que la altura que no se ha
alcanzado no se restituya totalmente al tratar la deficiencia
de GH.
vida por medio de un cuestionario estándar) y se miden
las concentraciones señalizadas del IGF-1 en el plasma,
con objeto de evitar que se sobrepase el límite superior
del intervalo de referencia ajustado por edades. Además
de la evaluación clínica (que comprende la medición de
la presión arterial, el peso y el cociente cintura/cadera), la
vigilancia de pacientes que se está tratando con GH también
tendría que incorporar la determinación plasmática de
lípidos y de HbAic. No se recomienda la GH para favorecer
el anabolismo de pacientes con enfermedades críticas: se ha
informado sobre un aumento de la mortalidad en algunos
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

Insuficiencia adenohipofisaria
Causas

Tumores Enfermedad vascular

Tumores hipofisarios: Necrosis posparto (síndrome de Sheehan)
Adenoma Infarto, especialmente de tumores
Craneofaringioma Hipotensión grave
Tumores cerebrales: Arteriris craneal
Primario
Secundario Traumatismos

Varios Infección
Sarcoidosis Meningitis, especialmente tuberculosa
Histiocitosis X Sífilis
Hemocromatosis
latrógenas
Trastornos del hipotálamo Cirugía
Tumores Radiaciones terapéuticas al cráneo (en los tumores)
Alteraciones funcionales, como anorexia nerviosa Tratamiento prolongado con glucocorticoides
e inanición, que causan hipogonadismo u hormonas tiroideas que causan la supresión
hipogonadotrópico reversible aislada de la ACTH y la TSH, respectivamente
Secreción aislada de GH y gonadotropina
debido al deterioro de la secreción
de las hormonas liberadoras del hipotálamo

Características clínicas
Hormona Características de la deficiencia

Hormona del Niños: Retraso en el crecimiento

crecimiento Adultos: Disminución de la masa y la fuerza musculares
Deterioro del bienestar psicológico
Osteopenia
Perfil lipídico aterógeno
Aumento de la grasa abdominal
La tendencia a la hipoglucemia se acentúa

Prolactina Insuficiente lactación

Gonadotropinas Niños: Retraso de la pubertad

Mujeres: Oligomenorrea, infertilidad, atrofia de las mamas y los genitales
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hombres: Impotencia, azoospermia, atrofia de los testículos

Ambos sexos: Disminución de la libido, pérdida de vello corporal, arrugas finas en la piel,
ruborización de la piel

ACTH Adelgazamiento, debilidad, hipotensión, hipoglucemia y otros signos de la deficiencia

de glucocorticoides, generalmente de aparición gradual a menos que haya estrés;
disminución de la pigmentación dérmica; pérdida de vello púbico y axilar en las mujeres

TSH Engrosamiento, intolerancia al frío, cansancio, estreñimiento y otros signos del hipotiroidismo

Vasopresina Sed, poliuria

Figura 7.8 Causas principales y características clínicas de la Insuficiencia adenohipofisaria.

127
 Bioquímica clínica

estudios de dicho tratamiento. Se desaconseja su aplicación
para incrementar la masa muscular en ausencia de pruebas
de deficiencia (p. ej., en las personas que se musculan), ya
que pueden producirse efectos secundarios perjudiciales.
Tumores de la hipófisis
Los tumores hipofisarios pueden ser meramente destructivos,
pero en ocasiones son funcionales y producen cantidades
excesivas de una hormona. Incluso es posible que los que
en apariencia son no funcionales segreguen pequeñas (clíni­
camente insignificantes) cantidades de hormonas hipofisarias
glucoproteínicas o solamente la subunidad a. Los tumores
no funcionales suelen presentarse a edades superiores a los
60 años. El orden de frecuencia con el que se produce la
secreción hormonal en pacientes con tumores hipofisarios
es: prolactina (alrededor del 25% de todos los tumores),
GH y ACTH, mientras que las gonadotropinas o la TSH son
muy infrecuentes. Un tumor hipofisario origina características
clínicas debido a la destrucción del tejido hipofisario normal
(es decir, insuficiencia adenohipofisaria) y a las lesiones que
ocupan el espacio intracraneal; esas características clínicas son
la cefalea, los vómitos y el papiledema. Cuando un tumor que
crece hacia arriba comprime el quiasma óptico aparecen de­
fectos del campo visual, y la visión del paciente corre peligro.
Exceso de hormona del crecimiento:
acromegalia y gigantismo
Generalmente (95% de los casos) la acromegalia y el gigantis­
mo son consecuencia de la secreción excesiva de GH por un
tumor hipofisario. La acromegalia es una característica oca­
sional de la neoplasia endocrina múltiple (MEN) del tipo 1.
Aproximadamente el 5% de los casos son resultado de la secre­
ción ectópica de GHRH (p. ej., por un tumor carcinoide bron­
quial). El exceso de secreción de GH provoca un crecimiento
de los tejidos y los huesos. Si esto sucede antes de que se hayan
fusionado las epífisis, se produce un crecimiento continuo de
los huesos largos, con resultado de gigantismo. Los tumores
secretores de GH son más comunes en los adultos, a quienes
les crecen los tejidos blandos, las manos, los pies, la mandí­
bula y los órganos internos. Generalmente, la concentración
de GH en una muestra aleatoria de suero está elevada, pero
puesto que la secreción de GH suele ser episódica, el diagnós­
tico médico se debe confirmar bioquímicamente al demostrar
el fracaso de la supresión de GH como respuesta a la prueba
de tolerancia oral a la glucosa. Durante este procedimiento, en
las personas normales la concentración plasmática de GH des­
ciende hasta menos de 0,3 |xg/l (1 mU/l). En la acromegalia
y en el gigantismo la GH no logra suprimirse normalmente
e incluso puede que su concentración aumente. La respuesta
a la glucosa puede indicar un deterioro de la tolerancia a ella
(aproximadamente el 25% de los pacientes) o, con menor
frecuencia (10%), diabetes mellitus.
En muchos pacientes con acromegalia la TRH provoca un
aumento de la secreción de GH; no está claro el motivo ni
conocemos la importancia de esta observación. Las concen­
traciones plasmáticas de IGF-1 son altas en los acromegáli-
cos; es útil medirlas para evaluar aquellos casos que de otra
manera se considerarían fronterizos, y esas mediciones se
aplican al seguimiento de la respuesta de los pacientes al
tratamiento; la concentración del IGF-1 fluctúa menos que
la de GH, si bien le afectan el estado alimentario, la resis­
tencia a la insulina, la edad y otros factores.
Las características clínicas de un exceso de secreción de GH
se relacionan tanto con los efectos somáticos como con los
metabólicos de la hormona (fig. 7.9). Además, muchas veces
existen características que se deben directamente a la presencia
del tumor hipofisario. La hiperprolactinemia debida ya sea a
una interferencia con la inhibición normal de la secreción de
prolactina o (con menos frecuencia) a la secreción conjunta
con la hormona del crecimiento misma, aparece en el 30% de
los pacientes con acromegalia, pero también puede que exista
un deterioro de la secreción de otras hormonas hipofisarias.

Características clínicas de una secreción excesiva de GH

Somáticas Metabólicas Efectos locales de tumor

Mayor crecimiento de: Concentración plasmática Cefaleas

Piel, tejidos subcutáneos de GH elevada, no suprimible Defectos de campos visuales
Cráneo, mandíbula Intolerancia a la glucosa Insuficiencia adenohipofisaria
Manos, pies
Diabetes mellitus clínica Diabetes insípida
Huesos largos (antes de la fusión de las epífisis)
Compresión de nervios (en especial síndrome Hipercalcemia
del túnel carpiano) Hiperfosfatemia
Sudor excesivo, piel grasa, acné
Bocio
Cardiomegalia, hipertensión
Mayor riesgo de cáncer de colon

Figura 7.9 Características clínicas de una secreción excesiva de hormona del crecimiento (GH). También pueden presentarse
algunas características de la hiperprolactinemia (por la cosecreción de la hormona o por una disminución de la inhibición
de la secreción de prolactina por los dopaminérgicos).

128
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

de elección es la resección transesfenoidal del tumor hipofi­

Caso clínico 7.3 sario. En ocasiones, en el caso de tumores grandes que se
extienden hasta por encima de la silla, se hace necesaria
Un hombre de 40 años consulta a su médico de familia una craneotomía transfrontal. Si la secreción excesiva de
porque se ha vuelto impotente. También sufre un molesto GH continúa, se pueden aplicar radiaciones externas o,
exceso de sudoraclón sin realizar ningún esfuerzo. Su con más frecuencia, un tratamiento farmacológico. Los
mujer piensa que los rasgos faciales de su marido se fármacos más eficaces son la octreótida y la lanreótida,
han vuelto más bastos y hace poco ha comprado un que son análogos de acción prolongada de la somatostati-
par de zapatos más grandes de lo habitual porque los na. También se emplean agonistas de la dopamina (p. ej.,
viejos le Incomodaban. El médico encuentra una ligera bromocriptina, cabergolina), que estimulan la secreción
hipertensión y restos de glucosuria y lo deriva a una clínica de GH en las personas normales pero la inhiben en mu­
endocrinológlca con el diagnóstico de presunta acromegalia. chos pacientes con acromegalia. Ahora disponemos de un
Analítica antagonista del receptor de la GH (pegvisomant) y, por lo
que parece, de acuerdo con su capacidad para normalizar
Prueba de tolerancia oral a la glucosa:
las concentraciones plasmáticas de IGF-1, es sumamente
Glucosa en el plasma (al Inicio) 8,5 mmol/l
eficaz, aunque también es caro.
(a las 2 h) 11,5 mmol/l
Cuando existe una insuficiencia adenohipofisaria conco­
GH en el suero (al inicio) 7,3 |jLg/l (22
mitante, el tratamiento de reposición se realiza con cortisol,
(mínimo) 6,7 |jLg/l (20
esteroides gonadales (o gonadotropinas), tiroxina y vaso­
Suero a las 09.00 h: prolactina 800 mU/1 presina, ya sea solas o combinadas y según necesidad. Es
Testosterona 11 nmol/l necesario controlar y revaluar periódicamente a todos los
LH 2,0 U/l
pacientes con acromegalia y gigantismo en busca de eviden­
FSH 1,5 U/l
cias de recurrencia o mayor pérdida de la función hipofisaria.
T4 libre 16 pmol/l
TSH 0,8 mU/l
cortisol 400 nmol/l Hiperprolactinemia
cortisol 700 nmol/l
La hiperprolactinemia es una anomalía endocrina común.
(30 minutos
Es causa importante de infertilidad tanto en hombres como
después de
en mujeres, de impotencia en los varones y de irregularidad
tetracosactida)
menstrual en las mujeres. Se cree que estos efectos aparecen
Campos visuales: hemianopsia bitemporal parcial. a causa de la inhibición de la pulsatilidad de la secreción
Exploración de la hipófisis por RM: tumor hipofisario con de GnRH por la prolactina. Las causas y las caracterís­
extensión por encima de la silla. ticas clínicas de la hiperprolactinemia se resumen en la
Comentario figura 7.10. También puede haber características relacio­
nadas con la causa de la hiperprolactinemia. La causan
El diagnóstico médico queda confirmado por la alta
diversos fármacos, que o bien bloquean los receptores
concentración basal de GH, que la carga de glucosa no
dopaminérgicos de la hipófisis o bien despojan al cere­
suprime. La prueba de tolerancia a la glucosa diagnostica
bro de la dopamina, además de los tumores hipofisarios
asimismo una diabetes: en la acromegalia suele haber
(prolactinomas) y las lesiones destructoras de la hipófisis
una tolerancia anómala de la glucosa en alrededor del
35% de los casos.
que obstaculizan la inhibición normal de la secreción de
La concentración basal de prolactina está elevada; prolactina. Los prolactinomas suelen ser (en el 90% de los
la de testosterona es normal-baja por causa de la baja casos) pequeños (microadenomas, <10 mm de diáme­
secreción de gonadotropinas (éstas estarían elevadas en la tro), pero puede haberlos grandes (macroadenomas), que
erosionan la fosa de la hipófisis y se extienden fuera de sus
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Insuficiencia testicular primaria). Los ejes hlpoflsotiroideo e

hipoflsosuprarrenal parecen normales. confines. En general, los prolactinomas son más frecuentes
Las Imágenes radiográficas confirman la presencia de entre las mujeres, pero es más probable que los hombres
un tumor; el quiasma óptico está Inmediatamente sobre la afectados lo sean por un macroadenoma.
hipófisis y al comprimirlo causa defectos del campo visual, El estrés estimula la secreción de prolactina y las con­
habitualmente una hemianopsia o una cuadrantanopsia centraciones de ésta en el plasma también dependen del
bitemporales, o bien existe peligro de un fallo visual total. estado estrogénico. Por lo tanto, es difícil definir el límite
superior de la normalidad de la concentración plasmática
de prolactina. Es menos probable que las concentraciones
El tratamiento de la acromegalia y el gigantismo se centra ligeramente elevadas de prolactina sean importantes cuando
en reducir la excesiva secreción de GH, prevenir o tratar las mujeres están bien estrogenizadas. Si no es posible encon­
los déficits de otras hormonas hipofisarias y evitar que trar ninguna causa fisiológica ni relacionada con fármacos
el tumor lesione las estructuras circundantes, en especial (véase más adelante), es posible que se indiquen más es­
los nervios ópticos. En la práctica, muchas veces es difícil tudios si se descubre que una paciente tiene una concen­
alcanzar todos estos objetivos. Las principales modalidades tración plasmática de prolactina confirmada de >700 mU/1.
de tratamiento son la cirugía, las radiaciones externas y la Las concentraciones de prolactina en el plasma de pa­
© farmacología. En la mayoría de los casos el tratamiento cientes con microadenomas suelen ser <5.000 mU/1. Los

129
 Bioquímica clínica
Hiperprolactinemia
Causas
Fisiológicas
Estrés, sueño, embarazo, succión
Fármacos
Bloqueantes del receptor dopaminérgico;
por ejemplo fenotiazinas, haloperidol
Reductores de la dopamina, por ejemplo
metildopa, reserpina
Otros, por ejemplo estrógenos, TRH
Trastornos hipofisarios
Tumor secretor de prolactina (prolactinoma)
Tumores que bloquean la inhibición
dopaminérgico de la secreción de prolactina
Seccionamiento del tallo hipofisario y cirugía
Otros
Hipotiroidismo
Secreción ectópica
Nefropatía crónica
Características clínicas
Mujeres
Oligomenorrea, amenorrea
Infertilidad
Galactorrea
Hombres
Impotencia
Infertilidad
Ginecomastia
Figura 7.10 Causas y características clínicas de la
hiperprolactinemia.
tumores secretores de prolactina con un diámetro > 10 mm
generalmente se asocian a concentraciones plasmáticas
de prolactina > 5.000 mU/l. Concentraciones más bajas
en pacientes con grandes tumores hipofisarios suelen ser
resultado de una interrupción de la aportación de dopa­
mina a la hipófisis. Puesto que habitualmente los tumores
secretores de prolactina responden rápidamente al trata­
miento farmacológico, hay que determinar con urgencia la
prolactina en un paciente con un tumor hipofisario grande
asociado a fallo visual.
Los fármacos, el hipotiroidismo y, en mujeres ameno-
rreicas, el embarazo, deben descartarse como causas de la
hiperprolactinemia. Las concentraciones aparentemente
elevadas de la hormona (hasta 5.000 mU/l) a veces se deben
a la macroprolactina, un complejo de la prolactina que
tiene una inmunoglobulina y que se detecta en inmunoen-
sayos pero no trae aparejadas las características clínicas de
la hiperprolactinemia. Antes de proseguir con más estudios
es preciso descartar la posibilidad de que una alta concen­
tración de prolactina se deba a la macroprolactina (caso
clínico 7.4).
130
Se han propuesto muchas pruebas dinámicas como ayuda
para el diagnóstico de tumores secretores de prolactina que se
sospechan. Una de ellas es la determinación de la respuesta
de la prolactina a la TRH, que en la mayoría de los pacientes
con prolactinomas está disminuida. Pero este no es un hallaz­
go coherente ni específico y no se ha establecido el valor de
la TRH ni de ninguna otra prueba dinámica para el diagnós­
tico de prolactinomas. Si se diagnostica un tumor, se debe
comprobar la secreción de otras hormonas de la hipófisis
anterior a fin de detectar una posible deficiencia latente. Con
los tumores pequeños, las demás funciones de la hipófisis
suelen estar normales. En pacientes con macroprolactinomas
es obligatoria la evaluación de los campos visuales.
Caso clínico 7.4
Una pareja se somete a una investigación por infertilidad
al no haber podido concebir después de 18 meses de
haber interrumpido la antlconcepción. El análisis del
semen arroja cifras normales de espermatozoides móviles.
Se extrae sangre de la mujer para el análisis de las
hormonas 7 días antes de la fecha fijada para su próximo
período menstrual.
Analítica
Suero: FSH 8,2 U/l
LH 11.2 U/l
progesterona 35 nmol/l
prolactina 840 mU/l
Comentario
Las concentraciones de gonadotropina son normales
y las de progesterona indican que ha tenido lugar la
ovulación (v. pág. 176). La concentración de prolactlna es
elevada. Se repite el análisis con resultados similares. El
laboratorio realiza un análisis adicional después de tratar
el suero con un procedimiento que precipita y elimina la
macroprolactina. Hecho esto, el resultado es de 340 mU/l,
lo que indica que el valor elevado no era resultado de un
aumento de la secreción de prolactlna. La mujer advirtió
la falta de su siguiente menstruación y la prueba de
embarazo que se hizo al poco tiempo dio positivo.
La mayoría de los pacientes con pequeños tumores secre­
tores de prolactina responden al tratamiento con un ago­
nista de la dopamina (p. ej., cabergolina, bromocriptina).
Habitualmente, la concentración de prolactina vuelve a la
normalidad y muchas mujeres recuperan la fertilidad. Suele
necesitarse un tratamiento a largo plazo, si bien en algunas
pacientes la hiperprolactinemia no recurre una vez retirado
el fármaco. Los pacientes que no responden al tratamiento
farmacológico o son intolerantes a él (estos fármacos tienen
muchos efectos secundarios, entre ellos reacciones fibróticas
pulmonares, retroperitoneales y pericárdicas) se tratan con
cirugía transesfenoidal. Los tratamientos farmacológicos redu­
cen la secreción de prolactina y causan retracción del tumor
en la mayoría de los pacientes con tumores grandes. En
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

ocasiones se necesita cirugía, pero ésta no suele tener tanto
éxito como con los tumores pequeños. En algunos casos
es de ayuda la radiación externa. Sólo hay un riesgo bajo
de que el microadenoma se agrande durante el embarazo, de
modo que se puede interrumpir la medicación mientras
dura la gestación, pero este riesgo es mucho más alto en
los macroadenomas, por lo que hay que continuar con el
tratamiento.
Enfermedad de Cushing
La enfermedad de Cushing, en la que el aumento de la
secreción de cortisol por la corteza suprarrenal es secun­
dario al aumento de la secreción de ACTH por la hipófisis
anterior, se trata en el capítulo 8. Los pacientes que se
trataron anteriormente por enfermedad de Cushing con
suprarrenalectomía sola más tarde pueden padecer hiper-
pigmentación y las características clínicas de un gran tumor
hipofisario (síndrome de Nelson). La pigmentación se debe
a la actividad estimuladora de melanocitos de la ACTH y
sus precursores. El síndrome de Nelson es poco común en
pacientes en quienes el tratamiento del síndrome de Cu­
shing ha comprendido una cirugía hipofisaria o radiaciones
además de la suprarrenalectomía.
mamas. Es probable que los trastornos de su secreción sean
raros y clínicamente poco importantes. Por el contrario, la
vasopresina es imprescindible para la vida y los trastornos
de su secreción son bien conocidos.
Vasopresina
La vasopresina desempeña un papel vital en el control de la
tonicidad del líquido extracelular, y por lo tanto indirec­
tamente del líquido intracelular, y del balance de líquidos.
Una secreción excesiva causa hiponatremia por dilución,
con riesgo de hiperhidratación hipotónica; si la secreción
disminuye es posible que se produzca una diabetes insípida,
enfermedad en la que hay una excreción incontrolada de
agua, con tendencia a una deshidratación grave. Los síndro­
mes de secreción excesiva de vasopresina se exponen en la
página 27; son frecuentes y suelen encontrarse en trastornos
que no afectan directamente a la hipófisis. Por otra parte,
la diabetes insípida es un trastorno infrecuente: por lo
general es consecuencia de una enfermedad de la hipófisis
o del hipotálamo (diabetes insípida central o neurogéna,
DIC) (fig. 7.11), aunque a veces también se debe a una
incapacidad de los riñones de responder a la hormona

Otras enfermedades relacionadas Causas de la diabetes insípida

con los tumores hipofisarios
Los tumores que segregan TSH o gonadotropinas son ra­ Craneales
ros. Una gran concentración plasmática de subunidades a Tumores:
puede dar una pista de su presencia. Aproximadamente el Craneofaringioma
30% de los tumores hipofisarios, generalmente adenomas Tumores secundarios
cromófobos, son no funcionales. Es posible que presenten Tumores hipofisarios con extensión sobre la silla
características de insuficiencia adenohipofisaria debido a Enfermedad granulomatosa
la presencia física del tumor, y de vez en cuando se diagnos­ Meningitis y encefalitis
tican por casualidad mediante una radiografía del cráneo Trastornos vasculares
que se obtiene con otros fines. Traumatismo (puede ser transitorio)
Incluso los tumores aparentemente no funcionales pue­ Cirugía (muchas veces es transitoria)
den segregar cantidades pequeñas pero médicamente signi­ Idiopáticas
ficativas de hormonas. Algunos sólo segregan la subuni- Familiares (~5% de los casos)
dad a de las hormonas glucoproteínicas, y en esos casos es
posible que la medición de la concentración plasmática de
Nefrógenas
subunidades a sea útil para evaluar el éxito del tratamiento.
Familiares
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los tumores hipofisarios asintomáticos suelen descubrir­

se accidentalmente («incidentalomas»). Si se demuestra que Metabólicas
el funcionamiento de la hipófisis es normal y la masa no Hipopotasemia
causa efectos, no se necesita ninguna intervención. Hipercalcemia
Fármacos
Litio
Demeclociclina
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS Uropatía postobstructiva
POSTERIOR Nefropatía crónica:
Píelonefritis
La hipófisis posterior segrega dos hormonas: la vasopresina Poliquistosis
(hormona antidiurética, ADH) y la oxitocina. Ambas se Amiloide
sintetizan en el hipotálamo y bajan por axones nervio­ Anemia drepanocítica
sos hasta la hipófisis posterior, desde donde se liberan a
la circulación. La oxitocina participa en la regulación de la
© contractilidad del útero y en la secreción de leche por las Figura 7.11 Causas de la diabetes insípida.

131
 Bioquímica clínica
(diabetes insípida nefrógena, DIN). La mayor parte de los
casos de DIN se deben a hipopotasemia, hipercalcemia o
intoxicación por litio. Es hereditaria en alrededor del 5%
de los casos: en la DIN familiar ligada al cromosoma X
existe un defecto en el receptor de la vasopresina; en la DIN
familiar autosómica recesiva, el defecto está en la proteína
de los canales de agua, la acuaporina-2. También puede
producirse una DIN parcial debido a una hipertonicidad
medular insuficiente, que impide la formación de orina
normalmente concentrada y puede suceder como resultado
secundario de una polidipsia primaria.
En la diabetes insípida, la falta de vasopresina (o la resis­
tencia a su acción) causa poliuria (habitualmente > 3 1
orina/24 h en los adultos) y sed. A menos que el centro
de la sed en el hipotálamo también esté lesionado, la sed
impulsa a beber muchos más líquidos (polidipsia). El
diagnóstico diferencial comprende otras enfermedades
que causan poliuria y polidipsia, en especial la diabetes
mellitus y también la insuficiencia renal crónica. Los niños
con diabetes insípida suelen tener enuresis. La DIC puede
empeorar durante el embarazo debido a la degradación de
la vasopresina residual por obra de la vasopresinasa de la
placenta.
El deseo compulsivo de beber (polidipsia psicógena o
primaria) también provoca poliuria. Pero en este caso, la
poliuria es secundaria al aumento de la ingesta de líquidos,
mientras que en la diabetes insípida ocurre lo opuesto:
la polidipsia es una respuesta a la poliuria. La orina está
diluida en las dos enfermedades. Si la osmolalidad de una
Caso clínico 7.5
Una mujer de mediana edad, que 2 años antes sufrió una
mastectomía y recibió radioterapia local por carcinoma de
mama, acude a su cita periódica en las consultas externas.
No hay signos de recurrencia, pero la paciente se queja
de un aumento de la sed en los últimos meses y de que
orina en abundancia. Si está sin beber agua durante
algunas horas, la sed se le hace intolerable y muchas
veces se despierta durante la noche para orinar y beber.
No se observa glucosurla; las concentraciones séricas de
creatinina, potasio y calcio son todas normales. Se ingresa a
la paciente para observación.
Analítica
Plasma aleatorio: osmolalidad 295 mmol/kg
sodio 144 mmol/l
Osmolalidad urinaria: 90 mmol/kg
Prueba de privación de líquidos: después de 6 horas de
privación de líquidos, su peso ha bajado desde 60 kg hasta
57 kg; en consecuencia, la prueba se detiene.
Al final de la prueba: osmolalidad 307 mmol/kg
plasmática
osmolalidad 220 mmol/kg
urinaria
132
muestra aleatoria de orina es >750 mmol/kg, se descarta
la diabetes insípida. La concentración plasmática de sodio
y la osmolalidad suelen ser normales en las dos enferme­
dades, si bien pueden estar normales-altas en la diabetes
insípida (y abiertamente elevadas si se impide beber a los
pacientes) y normales-bajas en la polidipsia primaria.
En caso de dudas sobre el diagnóstico es necesario rea­
lizar una prueba de privación de líquidos (fig. 7.12).
Este es un ensayo biológico eficaz de la vasopresina. Los
pacientes con diabetes insípida pueden deshidratarse de
forma peligrosa si no se les administran líquidos; también
es posible que recurran a métodos muy ingeniosos para
conseguirlos. Por lo tanto, es imprescindible vigilarlos de
cerca; la prueba debe realizarse durante el día y no se privará
a los pacientes de líquido durante la noche.
En una persona sana, la orina se concentra como respues­
ta a la privación de líquidos y la osmolalidad plasmática no
supera los 295 mmol/kg. En la diabetes insípida la orina
no se concentra y la osmolalidad plasmática se eleva. En los
pacientes que tienen sobrecarga líquida antes de comenzar
la prueba, puede que la orina no se concentre: la osmola­
lidad plasmática suele estar baja y permanecer así porque
la vasopresina se estimula únicamente si la osmolalidad se
eleva por encima de 285 mmol/kg. Así, la orina se concentra
sólo si la osmolalidad plasmática supera dicho nivel.
Al final del período de 8 horas se permite al paciente
que beba agua y se le administra 1-desamino-D-arginina-
vasopresina (desmopresina), un análogo sintético de
la vasopresina. En la DIC la orina debe concentrarse; en
Se le permite beber y se le administra una dosis
de desmopresina. A continuación su osmolalidad urinaria
se eleva hasta 810 mmol/kg.
Comentario
El historial de sed intolerable con una osmolalidad
plasmática ligeramente elevada pero con la orina diluida es
muy indicativa de diabetes Insípida, diagnóstico que queda
confirmado por la incapacidad de la paciente de retener el
agua y concentrar la orina durante el período de privación.
La paciente responde a la desmopresina, lo que apunta a
una deficiencia de vasopresina y no a insensibilidad renal
a la hormona, como causa de sus síntomas.
Se la trató con éxito administrando regularmente
desmopresina y los síntomas se resolvieron. La radiografía
de cráneo resultó normal, pero la TC reveló una pequeña
lesión en la zona del hipotálamo. La paciente falleció
un año más tarde por metástasis cerebrales extensas
de su carcinoma de mama.
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo

Prueba de privación de líquidos

Permítase beber la noche anterior a la prueba
y tomar un desayuno ligero sin líquidos;
no se permite fumar

Pese al paciente

No administre ningún líquido durante 8 horas;

durante ese tiempo, el paciente debe estar
constantemente vigilado

Cada 2 horas:
Pese al paciente (si el peso disminuye en >5%
del peso inicial0, detenga la prueba)
Cuando el paciente vacíe la vejiga: mida
el volumen de la orina y su osmolalidad
Mida la osmolalidad plasmática
(sí ésta es >300 mmol/kga, detenga la prueba)

Permita que el paciente beba después de las

8 horas (no más del doble del volumen de orina
durante el período de privación de líquidos a fin
de evitar una hiponatremia aguda) y administre
2 jig de desmopresina por vía intramuscular
Mída la osmolalidad de la orina cada 4 horas
durante 16 horas más
Interpretación de los resultados: véase la figura 7.15

Figura 7.12 Procedimiento para la prueba de privación de líquidos. En las primeras 8 horas se comprueba la capacidad
de concentrar la orina y, por lo tanto, se diferencia la diabetes insípida de la polidipsia primarla. En el período posterior a
la administración de desmopresina se comprueba la capacidad de respuesta a la vasopresina de los riñones y, por lo tanto,
se diferencia entre diabetes insípida craneal y nefrógena. Los resultados de esta prueba pueden ser ambiguos y quizá se
necesiten más Investigaciones. aCrlterio de valoración diagnóstica de la diabetes insípida; permítase el acceso al líquido
y valórese la respuesta a la desmopresina.

pacientes con DIN permanece diluida. Si se va a hacer la

Tratamiento de la diabetes insípida
prueba de privación de agua a un paciente con una enfer­
medad de la hipófisis anterior, es necesario proporcionarle Los pacientes deben tener acceso en todo momento a los
una reposición de cortisol que sea suficiente. líquidos que necesiten y, siempre que sea posible, se tratará
Si los resultados de una prueba de privación de líquido la enfermedad subyacente. La diabetes insípida craneal
fueran ambiguos (como sucede muchas veces en la prác­ suele tratarse con desmopresina, ya sea por vía oral o por
tica), se puede evaluar la respuesta plasmática de la vaso­ vía nasal con un pulverizador. Si la poliuria es leve (un
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

presina a la infusión de solución salina hipertónica. La res­ volumen urinario < 41/24 h) no será necesario administrar
puesta es normal en los pacientes con DIN o con polidipsia un tratamiento concreto. Los pacientes deben aprender a
primaria, pero baja en los que tienen DIC (fig. 7.13). Las vigilar su excreción y también su ingesta de líquidos para
dos primeras enfermedades pueden distinguirse al compa­ evitar una hiperhidratación hipotónica. Si la sensación
rar la concentración plasmática de vasopresina con la os­ de sed está saturada, esto puede constituir un problema
molalidad de la orina después de un período de privadón especial.
de líquidos (fig. 7.14). En la DIN, la vasopresina plasmática Debido a que no responden a la vasopresina, los pa­
es mucho más alta de lo normal. De forma alternativa, en cientes con DIN deben beber agua suficiente para evitar la
vista de que no siempre tenemos a nuestra disposición los deshidratación. Pueden aparecer hidronefrosis e hidrouré-
elementos para determinar la vasopresina, se puede llevar ter secundarios a una distensión vesical que desemboque
a cabo un tratamiento con desmopresina como prueba en un deterioro de los riñones. Los diuréticos de tiazida,
terapéutica estrechamente supervisada. Esto provoca una que inducen un estado de pérdida de sodio que estimula
mejora en la DIC, no causa ningún efecto en la DIN y es la retención del sodio y el agua renales, pueden reducir la
motivo de aumento de la hiponatremia en la polidipsia poliuria. Para evitar la hipopotasemia quizá sean necesarios
primaria. La figura 7.15 describe un algoritmo para la inves- complementos de potasio o el uso conjunto de un diurético
© tigación de la poliuria. ahorrador de potasio.

133
 Bioquímica clínica

Infusión de solución salina hipertónica

Osmolalidad plasmática
(mmol/kg)

PP DIN DIC

Límite de detección Respuesta

en un ensayo normal

Figura 7.13 Infusión de solución salina hipertónica. Respuestas típicas a la infusión intravenosa de solución salina al 5%
de los pacientes con diabetes insípida nefrógena (DIN), diabetes insípida craneal (DIC) y polidipsia primaria (PP).

Figura 7.14 Vasopresina plasmática con relación a la concentración de la orina durante el período de privación de líquidos. En
la diabetes insípida nefrógena (DIN), las concentraciones de vasopresina son demasiado altas en comparación con la osmolalidad
de la orina.

134
 Hipotálamo y glándula hipofisaria Capítulo
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 7.15 Algoritmo para la investigación de la poliuria. DIC, diabetes insípida craneal; DIN, diabetes insípida nefrógena;
PP, polidipsia primaria.

135
 Bioquímica clínica
RESUMEN
♦ La glándula hipófisis anterior segrega hormona
del crecimiento (GH) y prolactina, así como
hormonas tróficas que controlan la actividad de las
gónadas (hormona luteinizante [LH] y hormona
estimulante de folículos [FSH]), las tiroideas (hormona
estimuladora de la tiroides [TSH]) y la corteza
suprarrenal (hormona adrenocorticotrópica [ACTH]).
La secreción de todas estas hormonas está regulada por
las hormonas hipotalámicas, que llegan a la hipófisis
a través de un sistema portal de vasos sanguíneos. A
su vez, las hormonas tróficas están controladas por
mecanismos de retroalimentación que afectan a las
hormonas producidas por los órganos diana respectivos.
♦ La hipofunción de la hipófisis anterior (insuficiencia
adenohipofisaria) causa la producción Insuficiente de una
o más hormonas; las manifestaciones clínicas dependen
de la especial configuración de la insuficiencia. La
insuficiencia adenohipofisaria puede ser consecuencia
de una enfermedad que afecta a la pituitaria misma o
secundaria a un trastorno del hipotálamo, en el que
no hay producción de hormonas hipotalámicas. La
insuficiencia adenohipofisaria se estudia midiendo las
concentraciones basales y estimuladas de hormonas
hipofisarias.
♦ Los tumores de la hipófisis causan insuficiencia
adenohipofisaria al destruir tejido hipofisario normal,
pero también pueden ser funcionales y causar síndromes
relacionados con una secreción excesiva de hormonas.
Los tumores hipofisarios que producen prolactina, GH y
136
ACTH se conocen bien, pero la secreción
de gonadotropinas o TSH es infrecuente. Además de
sus efectos endocrinos, los tumores tanto funcionales
como no funcionales provocan características clínicas
relacionadas con sus efectos de ocupación
de los espacios.
♦ La glándula hipófisis posterior segrega oxitocina
y vasopresina. Las dos se sintetizan en el hipotálamo
y llegan a la hipófisis posterior a través de axones
nerviosos. Por este motivo es posible que las lesiones
de la hipófisis posterior causen sólo una Insuficiencia
temporal de la secreción de hormonas. La oxitocina
estimula la contracción del útero durante el parto,
pero por lo demás no parece ser una hormona
imprescindible.
♦ La vasopresina es básica para la vida porque controla
la excreción de agua al alterar la permeabilidad al agua
de los túbulos renales colectores como respuesta a las
alteraciones de la osmolalidad del líquido extracelular.
♦ La excesiva secreción de vasopresina causa
retención de agua con una hiponatremia dilucional.
SI la secreción de vasopresina es defectuosa, esto
causa una diabetes insípida con pérdida incontrolable
del agua renal. La diabetes insípida también puede
deberse a la insensibilidad renal a la vasopresina; los
dos tipos son distinguibles entre sí y también de la
polidipsia psicógena, al evaluar la respuesta a la prueba
de privación de líquido o por infusión de solución salina
hipertónica.
 Capítulo 8

Glándulas suprarrenales

ACTH no tiene una intervención fisiológica importante en

INTRODUCCIÓN la secreción de aldosterona, si bien sí la tiene en su síntesis
por medio de estimular la colesterol desmolasa, que es el
primer paso en la vía biosintética de los esteroides supra­
Las glándulas suprarrenales constan de dos partes per­
rrenales. Curiosamente, la ACTH afecta a la secreción de
fectamente diferenciadas desde el punto de vista de las
aldosterona por los tumores suprarrenales (v. pág. 149). La
funciones; la corteza y la médula. La corteza suprarrenal
11-desoxicorticosteronay la corticosterona también poseen
es imprescindible para la vida; produce tres clases de hor­
actividad mineralocorticoide. El cortisol tiene una gran
monas esteroides: los glucocorticoides, los mineralocorti­
afinidad por los receptores mineralocorticoides, igual que
coides y los andrógenos. La médula, que funcionalmente
la aldosterona, y su concentración en la sangre es bastante
forma parte del sistema nervioso simpático, no es impres­
más alta, pero las células tubulares renales contienen el 11(3-
cindible para la vida y su importancia patológica tiene que
hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte el cortisol
ver principalmente con unos raros tumores secretores de
en cortisona. Esta última ha mostrado baja afinidad por los
catecolaminas.
receptores mineralocorticoides, permitiendo así que éstos
Los glucocorticoides, de los que el más importante
respondan en primer lugar a la aldosterona y no se vean
es el cortisol, se segregan como respuesta a la hormona
saturados por el cortisol.
adrenocorticotrópica (ACTH), que a su vez la hipófisis
La corteza suprarrenal también es el origen de los an­
segrega como respuesta a la hormona hipotalámica se­
drógenos, que comprenden la dihidroepiandrosterona
cretora de corticotropina (CRH). El cortisol ejerce un
(DHEA), el sulfato de DHEA (DHEAS) y la androstenedio-
control de retroalimentación negativa sobre la secreción
na. Estas hormonas estimulan la libido y el crecimiento
de ACTH mediante la inhibición de la acción de la CRH;
del vello púbico y axilar en las mujeres, pero se trata de
también inhibe su secreción. Los glucocorticoides ac­
andrógenos débiles comparados con la testosterona, y en
túan de muchas maneras (fig. 8.1) y son especialmente
los varones cumplen una función fisiológica menor. Los
importantes como intermediarios de la respuesta del
efectos clínicos de un exceso de andrógenos suprarrenales
organismo al estrés. La corticosterona, precursora de
puede ser una característica sobresaliente de los trastornos
la aldosterona, es un glucocorticoide débil (30% de la
suprarrenales en las mujeres.
actividad del cortisol).
El mineralocorticoide más importante es la aldos­
terona. Se segrega como respuesta a la angiotensina II,
producida como consecuencia de la activación del sistema BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS
renina-angiotensina-aldosterona por una disminución del
caudal de sangre renal y otros indicadores del descenso ESTEROIDES SUPRARRENALES
del volumen del líquido extracelular (LEC) (fig. 8.2). La
hiperpotasemia también estimula directamente la secreción Las hormonas que segrega la corteza suprarrenal son sinteti­
de aldosterona. La principal acción de la aldosterona es zadas a partir del colesterol por una secuencia de reacciones
estimular la reabsorción de sodio y la excreción de potasio catalizadas por enzimas (fig. 8.3). Es importante conocer
y de iones del hidrógeno en los túbulos contorneados dis­ estas vías para comprender la hiperplasia suprarrenal con-
tales de los riñones; su efecto sobre el sodio le confiere un génita, un grupo de enfermedades causadas, cada una de
papel central en la determinación del volumen del LEC. La ellas, por la falta de una de estas enzimas.

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 137

 Bioquímica clínica

resultados de las estimaciones únicas han de interpretarse

DETERMINACION DE LAS HORMONAS
ESTEROIDES SUPRARRENALES
Todas las hormonas esteroides suprarrenales se pueden
determinar por medio de inmunoensayos, si bien entre
algunos esteroides y en algunos ensayos se produce cierta
reactividad cruzada (p. ej., entre el 11-desoxicortisol y el
cortisol). Las concentraciones plasmáticas de hormonas
esteroideas pueden fluctuar por varios motivos y por eso los
con precaución.
La determinación de la excreción de cortisol por la orina
es valiosa en las investigaciones del síndrome de Cushing.
La «detección de esteroides» en la orina, en la que se se­
paran los esteroides y se cuantifican por cromatografía de
gases y de líquidos, que a veces se combina con espectrome­
tría de masas, es especialmente valiosa para el estudio de
una sospecha de hiperplasia suprarrenal congénita; también
puede ser útil para confirmar una sospecha de carcinoma
suprarrenal.

Acciones de los glucocorticoides
Aumentan el catabolismo de las proteínas
Aumentan la síntesis del glucógeno hepático
Aumentan la gluconeogénesis hepática
Inhiben la secreción de ACTH (mecanismo
de retroalimentación negativa)
Sensibiliza las arteriolas a la acción
de la noradrenalina (norepinefrina), lo cual las
hace participar en el mantenimiento
de la presión arterial
Efecto permisivo sobre la excreción de agua,
necesario para iniciar la diuresis como
respuesta a la sobrecarga líquida
Inhibe las respuestas inflamatoria e inmunitaria
Inhibe la formación de huesos (mediante
la inhibición de la síntesis del colágeno
del tipo 1)
Figura 8.1 Principales funciones fisiológicas de los
glucocorticoides.
Cortisol
Alrededor del 95% del cortisol que hay en la sangre está
fijado a proteínas, principalmente a la globulina fijadora
del cortisol llamada transcortina. La concentración de cor­
tisol libre, y en consecuencia la cantidad de cortisol que
es posible excretar sin modificaciones en la orina, es muy
baja. A concentraciones normales de cortisol, la transcortina
está saturada casi por completo. Por esta causa, si aumenta
la producción de cortisol, la concentración presente en el
plasma en forma libre, y por ende la cantidad que se excreta,
aumenta hasta ser desproporcionada y mayor que la total.
Así pues, siempre y cuando sea posible realizar una recogida
de orina precisa, la determinación de la excreción urinaria
de cortisol en 24 horas es una manera sensible de detectar
un aumento, pero no una disminución, en la secreción de
la hormona.
Las concentraciones plasmáticas de cortisol presentan
una variación diurna: llegan al máximo por la mañana y a lo
más bajo por la noche (fig. 8.4). Para determinar el cortisol,
generalmente hay que extraer la sangre entre las 08.00h y
las 09.00h; pero también se puede recoger a las 23.00h
para detectar la pérdida de la variación diurna, que es una
de las primeras características del hiperfuncionamiento
suprarrenal (síndrome de Cushing). Rara vez las determi­
naciones aleatorias tienen algún valor en el diagnóstico de

Figura 8.2 Estimulación de la secreción

Enzima de aldosterona por la activación del
convertidora sistema renina-angiotensina-aldosterona.
de angiotensina /H La renina, que llega al plasma desde las
células yuxtaglomerulares del riñón como
respuesta a diversos estímulos, cataliza la
Pulmones formación de angiotensina I a partir del
angiotensinógeno, una ot2-globulina. La
angiotensina I se metaboliza y forma un
octapéptldo, la angiotensina II, gracias a
la enzima convertidora de angiotensina
Aldosterona en el curso de su paso por los pulmones.
La angiotensina II estimula la liberación
de aldosterona a partir de la corteza
Células
suprarrenal; es un poderoso vasotensor y
Hipotensión [ yuxtaglomerulares
también estimula la sed y la secreción de
vasopresina.
Pérdida
de sodio
Riñón

138
 Glándulas suprarrenales Capítulo

Colesterol

Colesterol desmolasa

----------- v----------------- 1_ K 17a-h¡drox¡- l Deshidroepi-

Pregnenolona |—
pregnenolona androsterona
------*--------- '
deshidrogenasa,
A5 isomerasa

17a-hidrox¡-
Progesterona Androstenediona
progesterona

17a-hidroxilasa

21-hidroxilasa Andrógenos

11-desoxicorti-
11-desoxicortisol
costerona

1iP-h¡droxilasa

Corticosterona
Cortisol
Corticosterona
metiloxldasa I Vía
del cortisol
18-hidroxicorti-
costerona
Corticosterona
metiloxidasa II

Aldosterona

Vía de los
mineralocorticoides

Figura 8.3 Biosíntesis de las hormonas esteroideas suprarrenales. El cortisol y los andrógenos se sintetizan en la zona
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

reticular y en la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales. La corticosterona metiloxldasa II, necesaria para la síntesis
de la aldosterona, sólo está presente en la zona glomerular. La androstenediona puede convertirse en testosterona en los tejidos
periféricos, pero en los hombres adultos los andrógenos suprarrenales y la testosterona que deriva de ellos contribuyen poco
a la actividad androgénlca total.

la enfermedad suprarrenal, pero a veces es razonable tomar
una concentración alta en un paciente enfermo a fin de
descartar una insuficiencia suprarrenal.
El cortisol se segrega como respuesta al estrés, por
mediación de la ACTH, y por eso el estrés debe reducirse al
mínimo con tal de interpretar correctamente los resultados.
Las investigaciones del hipofuncionamiento o el hiperfun-
cionamiento de las glándulas suprarrenales muchas veces
comprenden la determinación del cortisol después de un
intento de estimular o suprimir su secreción.
Cuando se interpretan los resultados del cortisol en el plas-
© ma, se debe tener en mente que es posible que el glucocorticoi-
de sintético prednisolona haga una reacción cruzada con él en
los inmunoensayos de la hormona. Esta reacción cruzada no
existe con la dexametasona, y tampoco con la espironolactona,
un antagonista de la aldosterona que se utiliza como diurético.
Aldosterona
La secreción de aldosterona se estimula por acción de la
renina; por lo tanto, muchas veces es útil determinar
la actividad plasmática de la renina al mismo tiempo que la
concentración de aldosterona, para establecer si la secreción
de aldosterona es autónoma o está bajo control fisiológico.

139
 Bioquímica clínica

Figura 8.4 Variación diurna de la

concentración plasmática del cortisol.
Cortisol en Las concentraciones del cortisol en el
el plasma plasma llegan al máximo poco después
(mmol/l) de despertar y van reduciéndose durante
todo el día hasta llegar a su punto
mínimo al final de la tarde. Debido a esta
variación, es importante que se extraigan
las muestras de sangre en momentos que
coincidan, ya sea con el máximo o con
el mínimo: las muestras aleatorias tienen
poco valor. La gráfica muestra los valores
medios y el intervalo en un grupo de
personas sanas.

Tiempo (horario)
j] Intervalo normal

El cálculo del cociente aldosterona/renina en una mues­

tra aleatoria de sangre es una útil prueba de detección de
Hipofúncionamiento suprarrenal
la secreción excesiva de aldosterona: ésta queda excluida Causas Características
por un valor bajo (v. pág. 148). La concentración plas­
clínicas
mática de aldosterona varía según la postura: más adelante y
relacionado con la investigación del exceso de secreción de
aldosterona, se habla de las muestras tomadas a pacientes Comunes Comunes
mientras están tumbados o en deambulación (v. pág. 148). Tratamiento Cansancio, debilidad
con glucocorticoides generalizada, letargo
Adrenalitis Anorexia, náuseas,
Andrógenos
autoinmunitaria vómitos
Las determinaciones de los andrógenos suprarrenales son Tuberculosis Adelgazamiento
valiosas a la hora de diagnosticar y tratar la hiperplasia Mareos e hipotensión
suprarrenal congénita (v. pág. 148) y para estudiar la viri- ortostática
lización femenina (v. cap. 10). Pigmentación
Pérdida de vello
corporal (mujeres)
TRASTORNOS DE LA CORTEZA
SUPRARRENAL Menos comunes Menos comunes
Suprarrenalectomía Hipoglucemia
Los pacientes con trastornos suprarrenales presentan carac­ Metástasis Depresión
terísticas clínicas relacionadas con el hipofúncionamiento o Amiloidosis
con el hiperfúncionamiento. En la hiperplasia suprarrenal Hemocromatosis
congénita suele haber una combinación de esas características. Histoplasmosis
Hemorragia
Hipofúncionamiento suprarrenal suprarrenal
(enfermedad de Addison)
Las causas comunes y las características clínicas de esta Figura 8.5 Causas y características clínicas
enfermedad poco frecuente pero que pone en peligro la vida del hipofúncionamiento suprarrenal primario.
se relacionan en la figura 8.5. Los casos que originalmente
describió Addison eran consecuencia de la tuberculosis, pleo terapéutico de glucocorticoides. Aun cuando durante el
pero actualmente, en el Reino Unido, la causa principal es la tratamiento los pacientes puedan mostrar características
enfermedad autoinmunitaria. En esos casos por lo general propias del síndrome de Cushing, una retirada repentina de
participan anticuerpos suprarrenales y también es posible los esteroides o la incapacidad de aumentar su dosis durante
que haya alguna enfermedad autoinmunitaria asociada que un estado de estrés (p. ej., una intervención quirúrgica) es
afecte a otros tejidos (p. ej., anemia perniciosa). posible que precipite una insuficiencia suprarrenal aguda.
La causa más común de hipofúncionamiento suprarrenal Cuando se retiran los esteroides, el funcionamiento hipofi-
es la inhibición del eje hipofisario-suprarrenal por el em- sario-suprarrenal normal se recupera lentamente, por lo que

140
 Glándulas suprarrenales Capítulo

es básico que la dosis vaya reduciéndose poco a poco cuando debido a que la falta de cortisol disminuye la sensibilidad de
sea necesario interrumpir el tratamiento con esteroides. los músculos lisos arteriolares a las catecolaminas. También
La mayor parte de las características clínicas déla insuficien­ puede haber hiponatremia porque la falta de cortisol reduce
cia suprarrenal se deben a la falta de glucocorticoides y mine- la capacidad de los riñones de excretar una sobrecarga
ralocorticoides. El aumento de la pigmentación es consecuen­ líquida, pero no hay derroche de sal por el riñón porque la
cia de las altas concentraciones de ACTH, que se producen por secreción de aldosterona no depende de la ACTH.
la pérdida de retroalimentación negativa por parte del cortisol: la A menos que se esté dando un tratamiento con corticos-
ACTH tiene cierta actividad estimuladora de los melanocitos. teroides sintéticos, una concentración plasmática de cortisol
La insuficiencia supranenal aparece gradualmente, no tiene de <50nmol/l en una muestra de sangre extraída a las
síntomas concretos, pero también es posible que se presente de 09.00h es eficazmente diagnóstica de insuficiencia su­
forma aguda. Una crisis suprarrenal es una urgencia médica. prarrenal, en tanto que una concentración >550 nmol/l
Sus síntomas son una hipovolemia grave, shock e hipogluce­ descarta ese diagnóstico. No obstante, en la mayoría de los
mia. Puede precipitarla el estrés (p. ej., por una infección, un pacientes con insuficiencia suprarrenal, sea primaria o secun­
traumatismo o una intervención quirúrgica) en pacientes con daria, la concentración plasmática de cortisol está entre los
insuficiencia suprarrenal incipiente. Los pacientes que se tratan dos extremos mencionados y para establecer el diagnóstico es
con glucocorticoides, ya sea a dosis fisiológicas (tratamiento sus­ necesario realizar una prueba de estimulación de la ACTH.
titutivo) o farmacológicas (p. ej., en enfermedades inflamatorias La figura 8.6 muestra la reacción normal a una dosis única de
graves) también son proclives a la insuficiencia suprarrenal ACTH soluble (tetracosactida o prueba de Synacthen) («prue­
en estas circunstancias, si no se aumenta la dosis. Dentro de ba corta de Synacthen»), Si la respuesta fuese anómala de
las glándulas supranenales puede producirse una hemonagia cualquiera de las maneras, se supondrá que el paciente tiene
como complicación del tratamiento anticoagulante y también insuficiencia suprarrenal. Tanto en la insuficiencia primaria
en la septicemia por meningococos, y así mismo podría causar como en la secundaria, en la prueba corta de estimulación
una insuficiencia suprarrenal. Aun cuando estas glándulas son de la ACTH la respuesta o no existe o está saturada (caso clí­
una localización relativamente frecuente de las metástasis, éstas nico 8.1). Esta debería considerarse una prueba de detección
sólo ocasionalmente dan lugar a insuficiencia suprarrenal. sistemática de la insuficiencia supranenal. La distinción entre
La insuficiencia suprarrenal suele aparecer de forma se­ insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria suele hacerse
cundaria a la insuficiencia hipofisaria por una disminución de acuerdo con la determinación de la ACHI en el plasma
de la estimulación por la ACTH. Puede haber también otras a las 09.00h: los valores altos (resultado de la disminución
características clínicas de insuficiencia adenohipofisaria de la retroalimentación negativa del cortisol) son típicos de
(v. pág. 127); al contrario de lo que ocurre en pacientes con la insuficiencia suprarrenal primaria; los valores bajos, o
insuficiencia suprarrenal primaria, la pigmentación anormal normales-bajos, son típicos de la secundaria. Como alter­
no tiene lugar. En la secundaria puede haber hipotensión nativa se podría realizar una prueba larga de estimulación

Pruebas de estimulación de la ACTH

Prueba corta Prueba larga

Procedimiento Procedimiento
Extraer muestra de sangre a las 09.00 h para 09.00 h: extraer sangre para determinar cortisol
determinar el cortisol Inyectar l mg de ACTH de liberación prolongada
Inyectar 250 jug de ACTH por vía intramuscular por vía intramuscular
o intravenosa l 5.00 h: extraer sangre para determinar cortisol
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Extraer más muestras de sangre, 09.00 h (día siguiente): extraer sangre para
pasados 30 y 60 minutos, para determinar determinar cortisol
el cortisol

Resultados normales Resultados

Aumento del cortisol en el plasma después Insuficiencia suprarrenal primaria: no hay aumento
de ACTH: 200 nmol/l con máximo del cortisol
de >550 nmol/l Insuficiencia suprarrenal secundaria: aumento
del cortisol a las 6 horas con otro aumento
a las 24 horas; aumento total de >200 nmol/l

Figura 8.6 Pruebas de estimulación de la ACTH (también llamadas pruebas de tetracosactida o de Synacthen: el synacthen es
la ACTH sintética) para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal. Es importante destacar que se debe extraer sangre para
una prueba de ACTH antes de administrar ACTH. No es necesario detener ningún tratamiento más hasta haber finalizado con
las pruebas, siempre y cuando el fármaco que se administra no haga reacción cruzada con el cortisol, ya que los esferoides
© exógenos no afectan a la respuesta de la glándula suprarrenal a la ACTH a corto plazo.

141
 Bioquímica clínica
m Caso clínico 8.1
Una joven de 17 años notifica cansancio y letargo desde hace
2 meses. Informa que se marea al ponerse de pie. El examen
revela pigmentación de la mucosa bucal, de las líneas de las
palmas de las manos y en la cicatriz de una apendicectomía.
La presión arterial es de 120/80mmHg cuando está tumbada,
pero desciende a 90/50 mmHg al incorporarse.
Analítica
Suero: sodio 128 mmol/l
potasio 5,4 mmol/l
urea 8,5 mmol/l
Glucosa en la sangre (en ayunas) 2,5 mmol/l
Prueba corta de estimulación de la ACTH:
Cortisol plasmático 150 nmol/l
a las 09:00 h
30 minutos después de la ACTH 160 nmol/l
60 minutos después de la ACTH 160 nmol/l
ACTH plasmática a las 09.00 h 500 ng/l
(normal <50 ng/l)
Se detecta una alta concentración de anticuerpos
antisuprarrenales.
Comentario
De acuerdo con estos resultados se emite un diagnóstico
de insuficiencia suprarrenal primaria. Los síntomas de la
paciente se resuelven rápidamente después de comenzar
la sustitución de glucocorticoides y mineralocorticoides, y a
partir de ese momento se encuentra bien. La hipotensión
ortostática es hallazgo común en la Insuficiencia suprarrenal:
se debe a una disminución del volumen del LEC provocado
por una falta de aldosterona, que causa la pérdida de sodio,
junto con una reducción del tono arteriolar por la ausencia
del efecto permisivo del cortisol sobre la acción de las
catecolaminas. Este descenso del volumen del LEC también
puede causar cierto grado de uremia prerrenal, como se
demuestra en este caso. En la insuficiencia suprarrenal no
siempre hay hiponatremia, especialmente en sus primeras
etapas. Los riñones pierden sodio de manera isotónica,
pero la carencia de cortisol suele causar retención de agua
y, con una hipovolemia grave, se estimula la secreción de
la vasopresina (hormona antidiurética, ADH). La deficiencia
de aldosterona también es responsable de la retención de
potasio y, por lo tanto, de la hiperpotasemia.
En esta paciente, la glucosa en la sangre en ayunas
está en el extremo inferior del Intervalo de referencia:
la acción de la Insulina, a la que nada se opone, puede
causar una hipoglucemia sintomática.
El cortisol de las 09.00 h también está en el límite
más bajo del intervalo de referencia y prácticamente no
hay respuesta a la ACTH. Salvo en casos muy graves,
el cortisol se puede medir en el plasma aunque la
concentración sea normal-baja o francamente baja. Sin
embargo, esto representa la producción máxima de las
glándulas suprarrenales, puesto que ya están estimuladas
por la alta concentración de ACTH endógena.
Unos 10 años más tarde cesaron los períodos
menstruarles de esta paciente. La menopausia prematura
se debió a una insuficiencia ovárica autoinmunitaria. Hay
una relación conocida entre la insuficiencia suprarrenal
autoinmunitaria y las enfermedades autoinmunitarias
propias de otros órganos.
142
de la ACTH (v. fig. 8.6). Para esta prueba existen diversos
protocolos. Lo habitual es que se administre una dosis única
de ACTH de liberación prolongada (lmg por vía intramus­
cular), cuya acción dura mucho más, y al cabo de 6 y de
24 horas se determina el cortisol plasmático. La falta de au­
mento es característica de la insuficiencia suprarrenal prima­
ria, en tanto que en la secundaria suele haber un aumento a
las 6 horas y luego otro a las 24 horas. Si no hay aumento
alguno, pero sigue habiendo posibilidades de que se trate de
una insuficiencia supranenal secundaria, se administra ACTH
de liberación prolongada durante 3 días: si en este período el
cortisol no aumenta, debe descartarse ese diagnóstico.
Aunque lo ideal sería que estas pruebas se llevasen a
cabo antes de iniciar el tratamiento, cuando se piensa que
un paciente gravemente enfermo tiene una insuficiencia
suprarrenal no se puede retrasar el tratamiento. Se toma
inmediatamente una muestra de sangre para determinar el
cortisol más tarde. El tratamiento puede comenzar con un
glucocorticoide sintético que no haga reacción cruzada con
el cortisol en el análisis clínico (p. ej., dexametasona) y tan
pronto como se pueda se realiza una prueba de estimula­
ción de la ACTH. Si no ha pasado mucho tiempo desde el
inicio del tratamiento, los resultados de la prueba no se
verán afectados. Los pacientes que presentan insuficiencia
suprarrenal aguda necesitan hidrocortisona intravenosa y
reposición de la volemia con cloruro sódico al 0,9%. Se
vigilarán las concentraciones plasmáticas de potasio y glu­
cosa y, de ser necesario, se suministrará glucosa intravenosa.
Una vez diagnosticada la insuficiencia suprarrenal pri­
maria se debe investigar en busca de la causa, por ejemplo
determinando los anticuerpos antisuprarrenales (que es­
tán presentes en el 90% de los pacientes con enfermedad
autoinmunitaria) y buscando pruebas de tuberculosis.
Todos los que padecen una insuficiencia suprarrenal nece­
sitan tratamiento sustitutivo de por vida, generalmente con
hidrocortisona y también 9a-fludrocortisona, un mineralo-
corticoide sintético. La reposición de la hidrocortisona suele
darse en tres dosis diferentes (p. ej., 10 mg por la mañana y
5 mg al mediodía y al anochecer); actualmente se está proban­
do una fórmula de liberación modificada que se administraría
una vez al día. La bondad del tratamiento se puede evaluar
tanto médicamente como al determinar la concentración plas­
mática de cortisol a intervalos durante todo el día (la «curva
diaria» del cortisol): esto permite detectar una concentración
demasiado alta inmediatamente después de una dosis, o
demasiado baja antes de la dosis siguiente. El tratamiento
con mineralocorticoides se evalúa midiendo la actividad de
la renina en el plasma: si es elevada indica un tratamiento
insuficiente, y una supresión total significa que el tratamiento es
excesivo (y puede causar hipertensión). La hidrocortisona
posee alguna actividad mineralocorticoide intrínseca, y a
veces los pacientes pueden quedar asintomáticos con la hi­
drocortisona sola, especialmente si mantiene un consumo de
sal elevado. Actualmente hay bastante interés en la posibilidad
de proporcionar un tratamiento de andrógenos (p. ej., con
DHEA), especialmente a mujeres; se han notificado beneficios
a corto plazo (en el estado de ánimo y la libido), pero ese tipo
de tratamiento no se lleva a cabo en muchos sitios todavía.
Es imprescindible realizar un seguimiento prolongado
para asegurar la suficiencia continuada del tratamiento de
 Glándulas suprarrenales Capítulo

reposición y para controlar la aparición de alguna otra en­
fermedad endocrina autoinmunitaria. En el curso de una
enfermedad concurrente, un traumatismo, una intervención
quirúrgica, etc., la dosis de hidrocortisona se debe aumentar.
Hiperfuncionamiento suprarrenal
En el síndrome de Cushing hay una superproducción en
primer lugar de glucocorticoides, aunque la producción
de mineralocorticoides y de andrógenos también puede
ser excesiva. En el síndrome de Conn sólo se produce un
exceso de mineralocorticoides.
Síndrome de Cushing
La figura 8.7 relaciona las causas y las características clínicas
del síndrome de Cushing. La enfermedad de Cushing, es
decir, el hiperfuncionamiento suprarrenal secundario a un
adenoma corticotrópico hipofisario, es la responsable del 60-
70% de los casos de síndrome de Cushing no iatrogénico (es
decir, que no lo causan los tratamientos con esteroides). Las
características clínicas se deben principalmente a los efectos
glucocorticoideos de un cortisol excesivo, pero los precur­
sores del cortisol y por cierto el cortisol mismo tienen cierta
actividad mineralocorticoidea. Son comunes los hallazgos
de retención de sodio, que causa hipertensión, y de pérdida de
potasio, que causa una alcalosis hipopotasémica, salvo en
la enfermedad iatrógena (los glucocorticoides sintéticos no
poseen actividad mineralocorticoide). También puede con­
tribuir a su presentación clínica el aumento de la producción
de andrógenos suprarrenales.
El seudosíndrome de Cushing, en el que los pacientes pare­
cen cushingoides y puede que tengan algunas de las anomalías
bioquímicas de la verdadera enfermedad de Cushing, suele estar
presente en la depresión grave y en el alcoholismo. El seudosín-
drome de Cushing relacionado con el alcohol por lo general
se resuelve rápidamente al eliminar el alcohol. Es posible que
también parezcan cushingoides los pacientes con obesidad
grave, pero rara vez la obesidad está causada por este síndrome.

Síndrome de Cushing Caso clínico 8.2

Causas Una mujer de 40 años se presenta con un historial de

Tratamiento con corticosteroides cansancio, estreñimiento y malestar generalizado. El
diagnóstico médico de hipotiroidismo se confirma por
o con ACTH
una hormona estimuladora de la tiroides de 60mU/l, de
Hipersecreción hipofisaria de ACTH
modo que la paciente comienza con un tratamiento con
(enfermedad de Cushing) tiroxina. Muy poco después experimenta dolor abdominal,
Adenoma suprarrenal vómitos y diarrea después de haber comido pollo frío. Los
Carcinoma suprarrenal síntomas persisten y son inusualmente graves, por lo que
Secreción ectópica de ACTH por tumores, su médico de familia la lleva a urgencias del hospital local.
por ejemplo carcinoma de los bronquios En la exploración se encuentra Intensamente deshidratada
y tumores carcinoides e hipotensa; se le extrae sangre para una analítica y se
comienza una Infusión de solución salina intravenosa.

Características clínicas Analítica

Obesidad troncal («cara de luna llena», Suero: sodio 120 mmol/l
giba de búfalo, abdomen protuberante) potasio 5,6 mmol/l
Adelgazamiento de la piel urea 12,0 mmol/l
Estrías violáceas glucosa 2,5 mmol/l
Facilidad para hacer moratones
El residente piensa que la paciente puede tener
Hirsutismo, especialmente en una insuficiencia suprarrenal y al examinarla más
el carcinoma suprarrenal meticulosamente advierte pigmentación en las rodillas
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Pigmentación dérmica (sólo si la ACTH está elevada) y los nudillos. Solicita al laboratorio que guarde el suero
Hipertensión que queda para realizar una determinación de cortisol
Intolerancia a la glucosa y comienza con hidrocortisona Intravenosa junto
Debilidad y atrofia musculares, especialmente con solución salina y glucosa. El estado de la paciente
músculos proximales mejora rápidamente: más tarde, el laboratorio informa
que la concentración de cortisol era <50nmol/l.
Irregularidades menstruales, hirsutismo
Dolor de espalda (osteoporosis Comentario
y aplastamiento vertebral) Muchas veces, la insuficiencia suprarrenal se presenta
Alteraciones psiquiátricas gradualmente, pero en cualquier momento puede
Euforia precipitarla una situación de estrés. Otro factor pertinente
Manía en este caso es el hipotiroidismo. Las enfermedades
Depresión autoinmunitarlas de un órgano en concreto pueden ir
asociadas, y el tratamiento del hipotiroidismo en un paciente
en quien coexiste una insuficiencia suprarrenal Incipiente es
Figura 8.7 Causas y características clínicas del síndrome capaz de hacer que esta última se muestre abiertamente.
de Cushing.

143
 Bioquímica clínica
En la investigación de un paciente sospechoso de tener
el síndrome de Cushing hay dos etapas diagnósticas: la
demostración de una mayor secreción de cortisol y la elu­
cidación de la causa. Es habitual ver a pacientes que parecen
cushingoides, pero es mucho menos habitual que la causa sea
el síndrome de Cushing. Por lo tanto, muchas veces es útil rea­
lizar pruebas preliminares ambulatorias con el propósito de
descartar a aquellos pacientes que no tienen una enfermedad
supranenal e identificar a los que pueden tenerla y que, por lo
tanto, necesitan más estudios. Las pruebas que se aplican con
este objetivo (fig. 8.8) son la determinación de la excreción
urinaria de cortisol de 24 horas y la prueba de supresión de
la dexametasona a dosis baja durante la noche. No tienen
ningún valor las determinaciones aisladas de la concentración
plasmática de cortisol porque en los pacientes con síndrome
de Cushing son normales durante el día.
La excreción urinaria de cortisol de 24 horas en condiciones
normales es <300 nmol. Si es mayor es característica del sín­
drome de Cushing, pero su especificidad no es buena: tam­
bién puede haber excreción en el seudosíndrome de Cushing
y en la obesidad grave. También la sensibilidad es mala pero
puede mejorar si se realizan varias tomas de orina (aunque
es posible que los pacientes no lo acepten). Si la muestra de
orina no está completa se inffaestimará la excreción real. Este
problema se puede obviar al expresar los resultados como una
proporción de la excreción urinaria de creatinina.
La dexametasona es un glucocorticoide sintético que se
fija a los receptores del cortisol en la hipófisis e inhibe la
liberación de ACTH (y, por lo tanto, la secreción de cortisol
por las glándulas supranenales) en las personas sanas. En la
prueba de toda la noche, se administra 1 mg por la noche y se
extrae sangre para determinar el cortisol la mañana siguiente
a las 09.00h. En personas normales el cortisol debe estar
en <50 nmol/l. En el síndrome de Cushing es característica
una inhibición insuficiente, pero esto no es específico por­
que también se ve en el seudosíndrome de Cushing y como
consecuencia del estrés. Hay menos falsos positivos si se
administra la dexametasona a la dosis de 0,5 mg cada 6 horas
durante 48 horas, y midiendo el cortisol en la mañana de la
Pruebas de detección del síndrome
de Cushing
Prueba Resultado
normal
Excreción de cortisol <300 nmol/24 h
en la orina de 24 horas
Prueba de inhibición Cortisol plasmático
de dexametasona a dosis <50 nmol/l
baja durante toda a las 09.00 h
la noche/48 horas
Figura 8.8 Pruebas de detección del síndrome de Cushing.
Los valores de la concentración de cortisol que se emplean
para el diagnóstico pueden variar ligeramente entre
laboratorios. Si los resultados de estas pruebas son normales,
se descarta el síndrome de Cushing.
144
última dosis. Casi nunca hay falsos negativos con ninguno de
estos protocolos, pero son una posibilidad en pacientes que
toman fármacos como la fenitoína o la carbamazepina, que
aumentan el metabolismo de la dexametasona por el hígado.
Si se va a medir la excreción de cortisol, es importante que
el período de recogida no incluya el tiempo durante el cual
se está administrando dexametasona.
La prueba de la hipoglucemia por insulina, que también
se aplica en el estudio del funcionamiento de la hipófisis (v.
pág. 123), puede ser útil para el diagnóstico del síndrome
de Cushing, ya que el aumento normal de la concentración
plasmática de cortisol que se produce como respuesta a la
hipoglucemia queda anulado incluso en un síndrome de
Cushing leve, en tanto que en los que tienen un seudosín­
drome de Cushing la respuesta es normal.
La pérdida de la variación diurna de la secreción de
cortisol es una de las primeras características del síndrome
de Cushing, y si la concentración plasmática de cortisol a
las 23.00h o a las 24.00h es normal (<100nmol/) se des­
cartará el diagnóstico. Como es posible que el paciente esté
descansando y no estresado, la determinación del cortisol en
el plasma por la noche no es un procedimiento ambulatorio
práctico. Requiere ingreso hospitalario, que ya por sí mismo
es un acontecimiento estresante, y esto hace que los falsos
positivos sean habituales. Sin embargo, si se procura minimi­
zar el estrés (lo ideal es extraer sangre del paciente dormido
por una cánula previamente insertada después de 2 o 3 días
de estar en el hospital), el aumento del valor sí indica una
sobreproducción patológica de cortisol. Pero también los
resultados de las determinaciones de cortisol en la saliva han
demostrado resultados que son casi tan fiables como los del
plasma, y el paciente puede muy bien recoger su saliva en casa.
El síndrome de Cushing cíclico, en el que la hiperse-
creción de cortisol varía con el tiempo —a veces a lo largo
de varios años— es poco común pero está bien reconocido
y puede plantear un problema diagnóstico bastante grave.
Una vez documentado el aumento de la secreción de cor­
tisol, se aplican las mediciones de ACTH en el plasma para
decidir cómo estudiar más al paciente. Las concentraciones
bajas apuntan a una causa suprarrenal (y necesitan imáge­
nes de las glándulas suprarrenales), y las concentraciones
muy bajas, a una secreción ectópica de la ACTH. Pero en los
pacientes con síndrome de Cushing hipofisario puede que
las concentraciones estén sólo ligeramente elevadas, y las
exageradamente elevadas no siempre se ven en la secreción
ectópica de la ACTH. Los estudios bioquímicos adicionales
que se emprenden para dilucidar la causa del síndrome de
Cushing son la prueba de inhibición con altas dosis de
dexametasona y la prueba de la hormona liberadora de
corticotropina (CRH). La primera consiste en administrar
2mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas; se
mide la concentración plasmática de cortisol a las 09.00 h
de la mañana siguiente a la última dosis. En la enfermedad
de Cushing es característico que la concentración de cortisol
disminuya hasta <50% del valor anterior al tratamiento.
Si no se logra la inhibición ello indica una secreción ectó­
pica de la ACTH o un tumor suprarrenal. Con frecuencia
se ven excepciones a estos resultados habituales. Muchos
pacientes con secreción ectópica de la ACTH muestran
una presentación clínica característica de adelgazamiento,

Caso clínico 8.3
Un limpiador de ventanas de 35 años se presenta con
debilidad muscular. La debilidad le afecta principalmente
a los muslos, con el resultado de que a veces tiene que
ayudarse con las manos para ponerse de pie después de
estar sentado. También le resulta difícil subir un tramo
de escaleras. No presenta ningún otro síntoma. En la
exploración muestra un aspecto cushingoide con obesidad
troncal, atrofia de los músculos proximales, estrías
abdominales de color violáceo y una «cara de luna llena».
La presión arterial es de 182/108 mmHg. Reconoce haber
notado los cambios en su aspecto, que fueron apareciendo
a lo largo de los últimos 9 meses, pero no se había atrevido
a consultar al médico. Lo consultó cuando comenzó a
preocuparle la posibilidad de no poder seguir trabajando. Se
le Ingresa en el hospital para realizar más estudios.
Analítica
Suero: sodio 136 mmol/l
potasio 3,2 mmol/l
bicarbonato 33 mmol/l
Glucosa en sangre (en ayunas) 7,5 mmol/l
Cortisol sérico (09.00 h) 930 nmol/l
(24.00 h) 900 nmol/l
ACTH en plasma (09.00 h) 130 ng/l (normal < 50 ng/l)
Excreción de cortisol en la orina 840 nmol/24 h
Prueba de inhibición con dexametasona:
09.00 h cortisol sérico después de 880 nmol/l
0,5 mg dexametasona cuatro veces
al día durante 2 días (dosis baja)
09.00 h cortisol sérico después de 320 nmol/l
2,0 mg dexametasona cuatro veces
al día durante 2 días (dosis alta)
Comentario
El diagnóstico es enfermedad de Cushing. Las características
clínicas son las típicas. El cortisol alto de las 09.00 h, la
falta de variación diurna y la alta excreción urinaria de
cortisol indican un hiperfuncionamiento de las glándulas
suprarrenales. No se realizó una prueba de inhibición con
dexametasona durante la noche porque la presentación era
tan típica que se consideró innecesario hacer una prueba
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
debilidad muscular grave, pigmentación, hipertensión,
alcalosis hipopotasémica y diabetes, pero sin las clásicas
manifestaciones somáticas de la enfermedad de Cushing.
Pero en otros casos (especialmente cuando se debe a un
tumor carcinoide), la secreción ectópica de la ACTH puede
causar un síndrome médico, clínica y bioquímicamente
idéntico a la enfermedad de Cushing. Las técnicas por la
imagen, por ejemplo la radiografía de tórax y la tomografía
computarizada (TC) del abdomen, quizá revelen un tumor,
en tanto que el muestreo selectivo de sangre venosa para
la determinación de la ACTH a fin de localizar el origen de
la secreción de la ACTH, también pueden tener utilidad.
La prueba de la CRH es útil para diferenciar entre en-
© fermedad de Cushing y secreción ectópica de ACTH. En la
Glándulas suprarrenales Capítulo
de detección ambulatoria. Sin embargo, la prueba formal
en dos etapas dio un resultado típico de la enfermedad
de Cushing, con cambios en la dosis baja y con menor
secreción de cortisol en la dosis alta.
En la enfermedad de Cushing, la hipófisis generalmente
permanece sensible a la retroalimentación de los
glucocorticoides, pero en apariencia está menos sensible
de lo normal (fig. 8.9A) (esto significa que para inhibir
la ACTH se necesita una concentración más alta de
cortisol; fig. 8.9B). En el síndrome de Cushing por tumores
suprarrenales, sean adenomas o carcinomas, y también
en la secreción ectópica de ACTH, por lo general no se
produce una respuesta a la dexametasona, incluso a la dosis
más alta, porque la secreción de ACTH por la hipófisis ya
está inhibida por las altas concentraciones plasmáticas de
cortisol (fig. 8.9C). La ACTH de este paciente está elevada:
con tumores suprarrenales la retroalimentación del cortisol
a la hipófisis inhibe la ACTH, mientras que con la secreción
ectópica de ACTH, las concentraciones de ésta suelen estar
(aunque no siempre) muy altas (fig. 8.9D). Los resultados de
los análisis en las diversas formas del síndrome de Cushing
se resumen en la figura 8.10.
Las determinaciones de la concentración plasmática
de ACTH son enormemente valiosas para establecer la
causa del síndrome. Pero estamos ante una hormona muy
inestable, y para obtener resultados que sean válidos se
debe separar rápidamente el plasma por medio de una
centrífuga refrigerada, y mantenerlo ultracongelado hasta
que se realice el análisis.
Este paciente tiene una alcalosis hlpopotasémica,
resultado de la pérdida del potasio renal, e hipertensión por
causa de la retención de sodio. La glucosa de la sangre en
ayunas está elevada: en el síndrome de Cushing es habitual
que la tolerancia a la glucosa esté alterada, pero no son
comunes las características clínicas de la diabetes, salvo
en la secreción ectópica de ACTH. Si al mismo tiempo el
paciente fuera diabético, habría un pronunciado deterioro
de su control glucémico.
La radiografía del cráneo de este paciente muestra una
fosa hipofisaria normal: en la enfermedad de Cushing,
el tumor hipofisario que segrega la ACTH suele ser muy
pequeño pero se puede ver en una resonancia magnética
(RM) o en una exploración por TC.
primera, es típico que la CRH (100 (ig, por vía intravenosa)
haga aumentar la concentración plasmática de la ACTH
en un 50% sobre el valor inicial a los 60 minutos, y la
concentración de cortisol en un 20%, en tanto que en la
secreción ectópica de ACTH o en un tumor suprarrenal no
suele producirse ninguna respuesta.
El tratamiento del síndrome de Cushing depende de lo
que lo causa. Se deben extirpar los adenomas y, si es posible,
los carcinomas suprarrenales. El tratamiento de elección en
esta enfermedad es la hipofisectomía transesfenoidal. Antes
se realizaba una suprarrenalectomía bilateral y es posible que
en ocasiones todavía sea necesario debido a que las glándulas
suprarrenales pueden volverse semiautónomas. A la supra­
rrenalectomía bilateral siempre debe seguir un tratamiento
145
 Bioquímica clínica

Relaciones hipofisosuprarrenales en el síndrome de Cushing

A Normal

Producción de cortisol por la corteza

suprarrenal estimulada por ACTH

El cortisol ejerce un efecto de retroalimentación

negativa sobre la liberación de ACTH por la hipófisis

B Enfermedad de Cushing

Aumento de la secreción de ACTH

Hipófisis insensible a la retroalimentación

por las concentraciones normales de cortisol

Se necesitan concentraciones más altas de cortisol

para producir un efecto de retroalimentación negativa
sobre la secreción de ACTH

c Tumores suprarrenales

Producción autónoma de cortisol

El cortisol elevado en la circulación inhibe la secreción de ACTH

D Secreción ectópica de ACTH

Las altas concentraciones de ACTH segregadas por el tumor

estimulan una producción excesiva de cortisol

Inhibición de la secreción de ACTH por la hipófisis

Figura 8.9 Relaciones hipofisosuprarrenales en el síndrome de Cushing.

146
 Glándulas suprarrenales Capítulo

Resultados típicos de las pruebas del funcionamiento suprarrenal en el síndrome de Cushing

Enfermedad Cortisol Prueba de inhibición Prueba ACTH en
basal de dexametasona de CRH el plasma
(nmol/l) (ng/l)
Dosis baja Dosis alta

Enfermedad T (<l .000) No hay Inhibición Respuesta T (<200)

de Cushing inhibición

Tumor suprarrenal T (variable) No hay inhibición No hay inhibición Sin respuesta i

Secreción ectópica Muy T No hay inhibición No hay inhibición Sin respuesta Muy T (>200)
de ACTH (>l .000)

Figura 8.10 Resultados típicos de las pruebas del funcionamiento suprarrenal en el síndrome de Cushing. Con una secreción
ectópica de ACTH debida a tumores carcinoldes, los resultados de estas pruebas pueden ser idénticos a los de la enfermedad de
Cushing, ya que el tumor podría tener receptores de glucocorticoides que responderán a la dexametasona.

de la hipófisis (generalmente radiaciones externas) para evitar

el crecimiento continuo del tumor hipofisario. Si no se hace Síndrome de Conn
esto, el tumor aumenta de tamaño y ocasiona síntomas y
signos clínicos. Entre los signos encontramos la pigmentación Causas
por la secreción de cantidades excesivas de ACTH (síndrome Adenoma suprarrenal0
de Nelson). Los pacientes que se han sometido a una hipofi- Hipertrofia bilateral de las células
sectomía o una suprarrenalectomía bilateral necesitarán un de la zona glomerular0
adecuado tratamiento sustitutivo de esteroides durante el Hiperaldosteronismo hiporreninémico supresible
resto de sus vidas. Cuando la cirugía no es posible y también
con glucocorticoides (HASG|
en todos los pacientes que esperan la cirugía, se consigue un
Carcinoma suprarrenal
alivio sintomático con la administración de fármacos que
bloquean la síntesis del cortisol, como la metirapona, que
inhibe el esteroide 11-hidroxilasa.
Características clínicas
Hipertensión
Debilidad muscular (a veces parálisis)
Síndrome de Conn Tetania y parestesias latentes
Este trastorno se caracteriza poruña producción excesiva de Polidipsia, poliuria y nicturia
aldosterona. Sus causas principales y sus características clíni­
cas se describen en la figura 8.11. En alrededor de las dos ter­ Figura 8.11 Causas y características clínicas del síndrome
ceras partes de los casos la causa es un adenoma suprarrenal; de Conn. La mayoría de los pacientes están hlpertensos pero
esto es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. asintomáticos. aEstas enfermedades son responsables
La mayoría del tercio restante son resultado de la hipertrofia de la mayor parte de los casos.
difusa de la zona glomerular de la corteza suprarrenal (in­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

frecuente antes de los 40 años de edad). Una causa rara es el se trata de una infraestimación que proviene de que sólo se
aldosteronismo reparable por glucocorticoides, una enferme­ ha intentado detectar esta enfermedad en los pacientes con
dad hereditaria (autosómica dominante) en la que la síntesis hipopotasemia manifiesta. De ninguna manera todos los
de la aldosterona está bajo el control de la ACTH. Estas en­ pacientes que sufren esta enfermedad tienen hipopotasemia
fermedades se denominan colectivamente aldosteronismo manifiesta (v. más adelante), y probablemente su prevalencia
primario. Las características clínicas del síndrome de Conn real sea del orden del 5%.
son principalmente consecuencia de la hipopotasemia, que El tratamiento con carbenoxolona y la ingesta de rega­
a su vez es consecuencia de un aumento de la excreción de liz son capaces de imitar el aldosteronismo primario. Las
potasio por los riñones. Muchos pacientes son asintomáticos dos sustancias poseen metabolitos que inhiben la ll(3-hi-
y reciben el diagnóstico cuando en el curso del estudio de droxiesteroide deshidrogenasa. Esta enzima transforma el
las causas de su hipertensión se descubre la hipopotasemia. cortisol en un metabolito inactivo, la cortisona, pero no
La hipertensión es consecuencia de la retención de sodio afecta a la aldosterona. Su inhibición en los tejidos sensibles
inducida por la aldosterona. El síndrome de Conn es causa a los mineralocorticoides potencia eficazmente la acción del
poco común de hipertensión, pero es importante porque cortisol como mineralocorticoide. Por el mismo motivo, un
se puede tratar. Se creía que su prevalencia era baja (1-2% defecto heredado de esta enzima (que imita el efecto de la
© de los pacientes con hipertensión), pero probablemente inhibición) es el que causa el síndrome del exceso aparente

147
 Bioquímica clínica
de mineralocorticoides, causa infrecuente de hipertensión
y de alcalosis hipopotasémica. Este síndrome, y las enfer­
medades relacionadas con él, se tratan en la página 256.
También se detectan concentraciones elevadas de aldos­
terona en pacientes cuya actividad plasmática de renina
aumenta. Este es el aldosteronismo secundario, ya que
las glándulas suprarrenales responden a su estímulo trófico
normal, contrariamente a la secreción autónoma de aldos­
terona que hay en el síndrome de Conn.
El aldosteronismo secundario es mucho más común
que la forma primaria y se relaciona con una diversidad de
trastornos (fig. 8.12) en los que la secreción de renina está
aumentada. Los pacientes pueden o no estar hipertensos,
según su enfermedad de fondo.
Cuando se investiga a un paciente con hipopotasemia e
hipertensión se pueden eliminar muchas posibles causas
de aldosteronismo secundario, ya sea por motivos médi­
cos o de acuerdo con pruebas sencillas. La concentración
plasmática de sodio suele estar normal-alta o ligeramente
elevada en el aldosteronismo primario; en el secundario la
concentración suele ser <138 mmol/1. Si fuera necesario,
la determinación de la actividad plasmática de la renina
en condiciones adecuadas (v. más adelante) distinguirá
entre aldosteronismo primario y secundario. En la primera
enfermedad está baja y en la segunda elevada.
Hay que sospechar un aldosteronismo primario en el
paciente hipertenso que tiene una baja concentración plas­
mática de potasio, pero la causa más común de esta relación
es el tratamiento con diuréticos del asa o de tiazidas. En
estos casos, durante 2 semanas se debe comprobar la con­
centración plasmática de potasio después de la retirada del
diurético antes de continuar con otros estudios. Se descarta­
rán las demás causas de hipopotasemia. Sin embargo, en los
casos incipientes o en pacientes con bajo consumo de sodio
(como es costumbre recomendar cuando hay hipertensión),
la concentración plasmática de potasio puede estar normal
o sólo ligeramente baja; incluso puede estar levemente
Enfermedades relacionadas con
el aldosteronismo secundario
Comunes
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cirrosis hepática con ascitis
Síndrome nefrótico
Menos comunes
Estenosis de la arteria renal
Nefritis con pérdida de sodio
Síndromes de Bartter y de Gitelman0
Tumores secretores de renina
Figura 8.12 Enfermedades relacionadas con el
aldosteronismo secundarlo. aLos síndromes de Bartter y de
Gitelman son trastornos raros y hereditarios de la reabsorción
del sodio renal. La pérdida de sodio estimula la secreción
de aldosterona y causa hipopotasemia. En el síndrome de
Gitelman también hay hipercalciuria e hipomagnesemia.
148
elevada si se ha tratado la hipertensión con un inhibidor
de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA). La
hipopotasemia del síndrome de Conn es consecuencia de
una excreción excesiva de potasio por los riñones. Si fuera
por otras causas desembocaría en una retención máxima
del potasio renal. Así, en un paciente hipopotasémico que
no está tomando diuréticos, una excreción de potasio re­
nal >30mmol/24h es muy indicativa de aldosteronismo.
El diagnóstico del aldosteronismo tendría que hacerse
en tres etapas: detección, diagnóstico y establecimiento de
la causa. La detección comprende la determinación de aldos­
terona y de la actividad plasmática de la renina en la misma
muestra. La actividad del eje renina-angiotensina-aldos-
terona se ve afectado por varios fármacos (v. más adelante);
aunque se ha opinado que la medicación hipotensora no
afecta al cociente aldosterona/renina, los betabloqueantes
(que disminuyen la secreción de renina) y la espironolactona
(por el mismo motivo) pueden hacerlo aumentar. Antes de
determinar el cociente hay que corregir la hipopotasemia
porque reduce la secreción de aldosterona. Sin embargo, no
es necesario estandarizar la postura. La figura 8.13 expone
la interpretación de los resultados. Se trata de una prueba
sensible y que es capaz de detectar la enfermedad incipiente
en que la secreción de aldosterona sólo está ligeramente
aumentada, pero lo suficiente para inhibir la producción
de renina (caso clínico 8.4). A menos que los resultados
sean claramente normales o anormales, la confirmación o
el descarte del diagnóstico se alcanzan muy sencillamente
con una prueba de infusión de solución salina. Consiste en
la infusión de 1,251 de solución salina al 0,9% durante un
período de 2 horas: si la concentración de aldosterona en el
plasma sigue >240 pmol/l, el diagnóstico queda confirmado.
La carga de sodio aumenta la cantidad de sodio que llega a
los túbulos renales distales y tendría que inhibir la secreción
de aldosterona. Se necesita ir con cuidado, especialmente en
los ancianos, porque hay un pequeño riesgo de provocar una
insuficiencia cardíaca. Un procedimiento más elaborado, que
Detección del síndrome de Conn utilizando
el cociente de actividad plasmática
a Idosterona/ren ina
Cociente Interpretación Acción
<800 Excluye Buscar otras
diagnóstico causas
>l .000, Posible Pruebas
<2.000 diagnóstico confirmatorias
>2000 Diagnostico Establecer
muy probable la causa
Figura 8.13 Detección del síndrome de Conn utilizando el
cociente de actividad plasmática aldosterona/renina, teniendo en
cuenta que la aldosterona se mide en pmol/l y la actividad de la
renlna en pmol/ml/h. Actualmente algunos laboratorios miden
la masa renínica y no su actividad, en cuyo caso las unidades
de la renina y los valores de corte del cociente serán diferentes.

algunos consideran definitivo, consiste en una combinación
de sobrecarga de sodio y administración de fludrocortisona
durante un período de 4 días. Existe el riesgo de causar una
profunda hipopotasemia y es posible que se necesite repo­
ner potasio. Pero esta prueba exige el ingreso del paciente
mientras que la prueba de la infusión salina se puede
hacer de forma ambulatoria. Puesto que muchos fármacos
antihipertensores, por ejemplo los betabloqueantes y los
IECA, pueden afectar a la secreción de aldosterona, quizá
sea necesario modificar el tratamiento de un paciente antes
de llevar a cabo cualquiera de estos estudios. En general se
pueden administrar antagonistas a-adrenérgicos, pero habría
que recabar el consejo del laboratorio a este respecto.
La postura afecta a la concentración plasmática de la al­
dosterona y a la actividad de la renina. Estar de pie aumenta
la secreción de renina en las personas sanas, y por lo tanto
la de aldosterona debido a la disminución del caudal san­
guíneo. La respuesta de la aldosterona a la postura puede
ayudar a distinguir entre el síndrome de Conn debido a
un tumor y una hiperplasia suprarrenal (caso clínico 8.5).
Caso clínico 8.4
Una mujer de 27 años, aparentemente sana, se somete a
un examen médico que impone el seguro privado de su
lugar de trabajo. La presión arterial es de 158/106 mmHg
y al repetirse la medición el resultado es el mismo. Por
lo demás, el examen no revela nada digno de mención.
La única anomalía en una analítica estándar es una
concentración sérica de potasio de 3,3 mmol/l. La
creatinina está normal. Se extrae otra muestra de sangre
para determinar la renina y la aldosterona.
Analítica
Plasma: aldosterona 480 pmol/l
actividad de la renina 3,1 pmol/ml/h
cociente aldosterona/renina 155
Comentario
La hipertensión idiopática es común; sin embargo,
tratándose de personas jóvenes siempre es prudente
descartar sus causas tratables y, en el caso de la
hipertensión resistente al tratamiento, si viene asociada
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
a síntomas poco comunes u otras características que
indiquen una causa específica (v. cap. 14). El cálculo del
cociente aldosterona/renina es una manera sencilla de
detectar trastornos del eje renina-anglotensina-aldosterona.
En este caso, el cociente bajo (v. fig. 8.13) apunta a que
la concentración ligeramente elevada de aldosterona es
secundaria a un aumento de la producción de renina
(aldosteronismo secundario) y excluye el aldosteronismo
primario. Los estudios renales por ecografía Doppler
señalan un grado menor de estenosis unilateral de la
arteria renal, lo que confirma la angiografía con RM. La
hipertensión de la paciente resultó fácil de controlar con
medicación. La mayoría de las personas con estenosis de la
arteria renal no tienen una nefropatía progresiva y, por lo
tanto, no necesitan angioplastia; la hipertensión idiopática
coexistente es capaz de exagerar el efecto de grados
menores de estenosis en la hipertensión.
Glándulas suprarrenales Capítulo
Se extrae una muestra de sangre por la mañana, cuando el
paciente ha permanecido acostado desde el momento de
despertar. Se extrae otra muestra después de que el paciente
ha deambulado durante 4 horas. En la mayor parte de los
pacientes con adenomas, la concentración plasmática de
aldosterona disminuye en un 50% con respecto al valor
de la muestra extraída mientras el paciente estaba tumbado:
en la hiperplasia bilateral suele producirse un aumento.
Esta respuesta diferencial se debe a que los adenomas son
sensibles a la ACTH (cuya concentración desciende durante
la mañana), mientras que en la hiperplasia suprarrenal las
glándulas suprarrenales son sensibles a la angiotensina II
(cuya concentración aumenta cuando el paciente deambu­
la). Al mismo tiempo se medirá la concentración plasmática
Caso clínico 8.5
En una revisión médica de rutina, el médico de familia
descubre que su paciente, una mujer de 35 años, tiene
una presión de 188/112 mmHg. El médico prescribe un
diurético de tlazida pero una semana más tarde la mujer
vuelve a la consulta con marcada debilidad muscular y
estreñimiento. El médico convoca una consulta de urgencia
en el hospital local, donde se comprueba que el potasio
sérico es de 2,6mmol/l. Se interrumpe el diurético, se
controla la presión arterial con prazosina (un a-bloqueante)
y se administran a la paciente complementos de potasio por
vía oral. Al cabo de 3 semanas, la concentración sérica
de potasio es de sólo 3,0 mmol/l. Una recogida de orina de
24 horas contiene 70 mmol de potasio. Se piensa que es
muy posible que haya un síndrome de Conn, de manera
que la mujer ingresa para seguir estudiándola.
Analítica
Aldosterona 1320 pmol/l
en el plasma (09.00 h, tumbada)
(normal 100-450 pmol/l)
(13.00 h, deambulando) 510 pmol/l
Actividad plasmática <0,5 pmol/
de la renlna (09.00 h) min/ml
(normal 1,1-2,7 pmol/mln/ml)
Cociente aldosterona/renina >2.600
Comentario
La TC del abdomen mostró una pequeña masa en
la glándula suprarrenal izquierda, que se extirpó
quirúrgicamente. La paciente se recuperó con rapidez
después de la operación y los varios controles llevados
a cabo posteriormente demostraron que estaba
normopotasémica y normotensa.
La administración de un diurético puede provocar una
hipopotasemia sintomática y un leve aldosteronismo. En
esta enfermedad la hipopotasemia siempre es resistente a
los complementos potásicos. En el aldosteronismo primario,
el cociente plasmático aldosterona/renina suele ser >1.000
(muchas veces >2.000), como en esta paciente.
El descenso de la concentración de aldosterona
tras una deambulación de 4 horas es característico del
síndrome de Conn por un tumor suprarrenal.
149
 Bioquímica clínica
de cortisol. Se puede estar seguro de que se ha producido
el descenso previsto de la ACTH únicamente si la concen­
tración de cortisol desciende. El aldosteronismo reparable
con glucocorticoides se puede diagnosticar por medio de
una prueba genética. Como en el síndrome de Cushing,
es posible que se necesiten técnicas por la imagen y un
análisis de una muestra selectiva de sangre para diagnos­
ticar la causa del síndrome de Conn en los casos poco
claros, pero son comunes los adenomas suprarrenales no
funcionantes («incidentalomas»), por lo que sólo habría
que recurrir a las imágenes una vez confirmado el aldos­
teronismo primario por análisis bioquímicos.
Si se comprueba que el síndrome de Conn se debe a un
tumor, hay que extirparlo mediante técnicas quirúrgicas.
En los pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral, para
controlar la presión arterial puede ser suficiente un trata­
miento con espironolactona, un diurético que antagoniza
la acción de la aldosterona. La espironolactona se utiliza
también en pacientes con tumores mientras esperan la
operación. El hiperaldosteronismo que se inhibe por medio
de glucocorticoides se trata con dexametasona.
Hiperplasia suprarrenal congénita
La expresión «hiperplasia suprarrenal congénita» (HSC)
comprende un grupo de trastornos metabólicos heredi­
tarios de la biosíntesis de las hormonas esteroides por las
glándulas suprarrenales. Sus características clínicas depen­
den de la posición de la enzima defectuosa en la vía de la
síntesis, lo que determina la configuración de las hormonas
y precursores que se produce (v. fig. 8.3).
La insuficiencia de 21-hidroxilasa, que tiene una inciden­
cia de 1 por cada 12.000 nacidos vivos en el Reino Unido,
es responsable de alrededor del 95% de todos los casos de
HSC. La produce una mutación en el gen CYP21. La mayor
parte del 5% restante se debe a una insuficiencia de ll(5-hi-
droxilasa. Con frecuencia, la insuficiencia de 21-hidroxilasa
es incompleta y es posible mantener una síntesis suficiente
de cortisol por el aumento de la secreción de ACTH por la
hipófisis. Es esto lo que causa la hiperplasia de las glándulas.
Debido al bloqueo metabólico, el sustrato de la enzima
(17a-hidroxiprogesterona) se acumula y aumenta la forma­
ción de andrógenos suprarrenales (v. pág. 140).
Las niñas afectadas por HSC a veces nacen con genitales
ambiguos, pero cuando la insuficiencia enzimática es sim­
plemente parcial, puede que el trastorno no se presente
hasta la adolescencia y lo haga con hirsutismo, amenorrea o
infertilidad (HSC de aparición tardía). Los varones pueden
tener una pubertad seudoprecoz en su segundo o tercer año
de vida, pero no están virilizados al nacer. En alrededor
de la tercera parte de los neonatos con insuficiencia de
21-hidroxilasa, la insuficiencia enzimática es completa y se
presenta muy poco después del nacimiento con un estado
de pérdida de sal que pone en peligro su vida, en el que
la producción de cortisol y aldosterona no son suficientes
para mantener una homeostasis normal. Las formas parcial
y completa de la insuficiencia de 21-hidroxilasa parecen
ser dos entidades distintas y las manifestaciones del tras­
torno siempre son las que se espera dentro de las familias
afectadas.
150
Se llega al diagnóstico al demostrar una concentración
elevada de 17a-hidroxiprogesterona (17-OHP) en el plasma
por lo menos 2 días después del nacimiento (antes de ese
momento, aún puede haber 17-OHP proveniente de la ma­
dre en la sangre del bebé). Ahora también es posible diag­
nosticar por medio de un análisis genético. El tratamiento
consiste en reemplazar los glucocorticoides (generalmente
como hidrocortisona, pero a veces en los adolescentes se
emplean fármacos sintéticos, cuya acción dura más tiempo),
y los mineralocorticoides si fuera necesario, lo que inhibiría
la producción excesiva de ACTH y, por lo tanto, la excesiva
síntesis de andrógenos. El tratamiento se controla midiendo
la 17-OHP o la androstenediona en el plasma.
La insuficiencia parcial de ll|3-hidroxilasa también es
más común que la insuficiencia total de la enzima. Un
aumento de la producción de andrógenos causa virilización,
que tiende a ser más grave que en la insuficiencia de 21-hi-
droxilasa (pero tampoco está presente en los varones al
nacer). Hay hipertensión por la acumulación de 11-deso-
xicorticosterona, un sustrato de la enzima defectuosa que
tiene la propiedad de retener la sal. El diagnóstico se basa
en la demostración de un aumento de la concentración en
el plasma, ya sea de 11-desoxicortisol o de su metabolito
urinario. El tratamiento se lleva a cabo con cortisol única­
mente: aun cuando la secreción de aldosterona sea defec­
tuosa, la 11-desoxicorticosterona proporciona una actividad
de los mineralocorticoides apropiada.
Otras formas de HSC que afectan por ejemplo, a la 17-hi-
droxilasa, la 18-hidroxilasa (y por lo tanto sólo a la secreción
de aldosterona) y a la isomerasa A5 del esteroide 3(3-hi-
droxideshidrogenasa son muy raras. En la figura 8.3 se dan
algunas indicaciones sobre sus consecuencias, por lo que se
refiere al metabolismo de los esteroides suprarrenales. Tam­
bién hay referencias a ellas en el capítulo 16 (v. pág. 282).
TRASTORNOS DE LA MÉDULA
SUPRARRENAL
Para la bioquímica clínica, el principal interés de la médu­
la suprarrenal reside en los feocromocitomas. Estos son
tumores que segregan catecolaminas, que es el producto
normal de secreción del órgano, y que constituyen causa
infrecuente (aproximadamente el 0,5% de todos los casos)
pero tratable de hipertensión. Alrededor del 10% de los
feocromocitomas se encuentran en el tejido extramedular
que comparte el mismo origen biológico (es decir, el teji­
do cromafín proveniente del neuroectodermo). También
producen catecolaminas los tumores del tejido relacionado
embrionariamente; por ejemplo, los cuerpos carotídeos y
los neuroblastomas, que son unos tumores raros que se ven
únicamente en bebés y niños pequeños y suelen presentarse
como una masa abdominal de rápido crecimiento.
Los pacientes con feocromocitomas suelen padecer sínto­
mas tales como cefaleas, palpitaciones, sudores, palidez, tem­
blores y malestar abdominal. Muchas veces, estos síntomas se
presentan de forma esporádica. Es habitual la hipertensión:
aun cuando sea episódica, generalmente se mantiene. Si bien
los feocromocitomas son raros, la hipertensión es un trastorno

común y por lo tanto es importante disponer de una prueba
de detección que identifique a los pacientes que pudieran te­
ner un feocromocitoma y que deberían ser sometidos a inves­
tigaciones más concluyentes, y en cambio eliminar a aquellos
que tienen muchas menos probabilidades de padecerlo.
La figura 8.14 bosqueja el metabolismo de las cateco-
laminas. La adrenalina (epinefrina) y la noradrenalina
(norepinefrina) son metabolizadas por la catecol-O-metil-
transferasa (COMT), que las convierte en metadrenalina y
normetadrenalina, respectivamente. También la acción con­
secutiva de la monoaminooxidasa y la COMP las convierte
en ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico (HMMA), conocido
también como ácido vanilmandélico (VMA).
Los criterios de detección y diagnóstico varían entre labo­
ratorios, y se debería hablar con el personal para asegurarse
de que se recogen las muestras adecuadas y que se evitan los
fármacos que podrían afectar al resultado de los análisis.
La prueba de detección más sencilla es la determinación
de las catecolaminas o las metanefrinas (es decir, la meta­
drenalina y la normetadrenalina) en la orina. La detección
mediante la determinación del HMMA urinario no tiene
buena sensibilidad ni especificidad, y actualmente debería
considerarse obsoleta. El diagnóstico se hace de acuerdo
con las determinaciones de las catecolaminas urinarias
o plasmáticas o en las metanefrinas libres plasmáticas.
Todas estas pruebas tienen buena especificidad; se dice
que la medición de las metanefrinas plasmáticas libres
tiene la mayor sensibilidad de todas, pero no se determinan
fácilmente. Algunos fármacos, por ejemplo la metildopa
y los antagonistas a-adrenérgicos, pueden reaccionar de
Noradrenalina
COMT
Monoami­
nooxidasa
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Acido
dihidroximandélico
Monoami­
nooxidasa
COMT
Adrenalina
J\l
© Figura 8.14 Metabolismo de las catecolaminas. COMT, catecol-O-metiltransferasa; HMMA, ácido 4-hldroxi-3-metoximandélico.
Glándulas suprarrenales Capítulo
forma cruzada en las pruebas de catecolaminas. Después
del diagnóstico se identifica la localización del tumor por
medio de una técnica por la imagen, guiados por el hecho
de que los feocromocitomas extrasuprarrenales muchas ve­
ces segregan mucha más noradrenalina (norepinefrina) que
adrenalina (epinefrina), mientras que sucede al revés en los
tumores de la médula suprarrenal misma (caso clínico 8.6).
Rara vez hace falta investigar más para este diagnóstico,
pero cuando los resultados de la determinación de cateco­
laminas son ambiguos, puede ser útil la prueba de pentoli-
nio. El pentolinio es un fármaco que bloquea los ganglios
simpáticos y que reduce la secreción de catecolamina en las
personas sanas pero no en los pacientes con feocromocito­
mas; en estos últimos, la secreción es autónoma. Se extrae
sangre para la determinación de catecolaminas antes de
administrar 2,5 mg de pentolinio por inyección intravenosa,
y 15 minutos después de dicha administración.
Los feocromocitomas son benignos en el 90% de los
casos, pero aun así, todos los tumores se han de extirpar
quirúrgicamente. Pero en este caso se trata de una operación
que entraña posibles peligros porque durante su curso es
probable que se liberen a la circulación grandes cantida­
des de catecolaminas. Antes de la cirugía se establecerá un
bloqueo total de a- y (3-adrenérgicos, que se mantendrá
durante el procedimiento quirúrgico. Debemos advertir
que el 10% de los pacientes con feocromocitomas tienen
tumores múltiples. Los tumores pueden ser un componente
de la neoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipos 2Ay B
(v. pág. 303) y, por lo tanto, es necesario buscar evidencias
de otros trastornos endocrinos en los pacientes afectados.
Conjugados
Normetaadrenalina de sulfato
y glucurónido
HMMA
Conjugados
Metaadrenalina de sulfato
y glucurónido
 Bioquímica clínica
A % Caso clínico 8.6
Una mujer de 75 años acude con ansiedad, palpitaciones y
sudores. El pulso es regular a 80/min y la presión arterial es
de 158/102 mmHg. Anteriormente se la había investigado
por dolor abdominal, sin encontrar ninguna causa. Las
pruebas del funcionamiento de la tiroides son normales. Se
efectúa una recogida de orina de 24 horas.
Resultados
Adrenalina (eplnefrina) 1,0^mol/24 h (valor
en la orina referencia <0,1)
Noradrenalina (noreplnefrina) 0,38 ^mol/24 h (valor
en la orina referencia < 0,57)
Se explora el abdomen por TC y se ve una masa
originada en la glándula suprarrenal izquierda; una
gammagrafía con isótopos de las glándulas suprarrenales,
con meta-131l-yodobenzllguanidina, muestra una única masa
suprarrenal izquierda.
RESUMEN
♦ La corteza suprarrenal segrega tres clases de
hormonas esteroides: glucocorticoides, andrógenos y
mineralocorticoides.
♦ La secreción de cortisol está controlada por la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH); la secreción de ACTH se
regula por retroalimentación negativa por el cortisol.
También lo controlan los centros superiores a través del
hipotálamo. La secreción de cortisol sufre una variación
diurna, en la que las concentraciones plasmáticas máximas
se presentan por la mañana y las mínimas al final de la
tarde. El cortisol es imprescindible para la vida: participa en
la respuesta al estrés y, juntamente con otras hormonas,
regula muchas vías del metabolismo intermedio. Su
actividad metabólica es mayormente catabólica.
♦ La ACTH también estimula la producción y secreción
de los andrógenos suprarrenales; estas hormonas
participan en la determinación de las características
sexuales secundarias de la mujer, pero en el hombre no
parecen tener una función concreta.
♦ La aldosterona es el mineralocorticoide más importante:
estimula la reabsorción del sodio por los túbulos distales de
los riñones. Es un importante determinante de la volemia
extracelular. El sistema renina-angiotensina-aldosterona
regula su secreción como respuesta a los cambios en la
presión arterial y en el volumen de sangre.
♦ La insuficiencia suprarrenal se debe la mayoría de las
veces a la destrucción autoinmunitaria de las glándulas,
si bien también hay muchas otras causas. Se presenta de
forma aguda como urgencia médica con hipoglucemla
y síncope circulatorio por pérdida de la sal renal. En los
casos más crónicos sus características clínicas frecuentes
son la astenia, el adelgazamiento y la hipotensión
ortostática. Su diagnóstico depende de poder demostrar
un fallo de la glándula suprarrenal en la producción
de cortisol como respuesta a la ACTH (prueba de
152
Comentario
Las características clínicas Indicaban tlrotoxicosis, pero
queda descartada por los resultados de los análisis de la
función tiroidea. También eran coherentes las características
clínicas con un feocromocltoma, pero es necesario que
las sospechas sean muy fuertes para iniciar los estudios
pertinentes. La prueba de detección es positiva y la gran
excreción de adrenalina (epinefrina) indicaba que el tumor
era posiblemente de origen suprarrenal. Este resultado es
tan convincente que se considera innecesario investigar
más; la localización bioquímica queda confirmada por
los procedimientos por la imagen y en la operación,
que se lleva a cabo después de 3 días de tratamiento
con fenoxibenzamlna y propranolol (antagonistas
a- y p-adrenérgicos, respectivamente), se extirpa un
feocromocitoma de 5cm de la suprarrenal izquierda.
tetracosactida o prueba de Synacthen). Una enfermedad
de la hipófisis puede causar insuficiencia suprarrenal
secundaria al reducir la secreción de ACTH.
♦ La superproducción de hormonas de la corteza
suprarrenal afecta principalmente al cortisol (causando
el síndrome de Cushlng), o a la aldosterona
(síndrome de Conn). El síndrome de Cushing también
puede ser secundario a un exceso de producción de
ACTH por un tumor hipofisario o por un tumor no
endocrino (producción ectópica de ACTH), o iatrógeno
debido a un tratamiento con corticosteroides o con
ACTH. Las características clínicas del síndrome de
Cushlng entrañan alteraciones somáticas propias dei
síndrome, como debilidad muscular, intolerancia a la
glucosa, hipopotasemia e hipertensión. Los pacientes
con síndrome de Conn contraen hipertensión e
hipopotasemia. El diagnóstico de estas dos enfermedades
comprende un análisis de detección inicial, la
demostración de concentraciones altas y no inhibibles de
las hormonas y el establecimiento de la causa.
♦ Las diversas formas de la hiperplasia suprarrenal
congénlta son trastornos hereditarios de la biosíntesls de
las hormonas esteroides suprarrenales. Las características
clínicas provienen de una mezcla de infraproducción,
ya sea de cortisol o de aldosterona, o de ambas, y un
aumento de la producción de andrógenos. El tipo más
común es el déficit de 21 -hidroxilasa.
♦ La médula suprarrenal produce catecolaminas,
pero no es imprescindible para la vida. Parece que la
disminución de la actividad de la médula suprarrenal
no deja secuelas, pero los tumores de las glándulas
(neuroblastomas y feocromocitomas) son capaces de
segregar cantidades excesivas de catecolaminas. Éstas
provocan hipertensión y otras características clínicas
relacionadas con el aumento de la actividad simpática.
 Capítulo
Glándula tiroides
INTRODUCCIÓN
La glándula tiroides segrega tres hormonas: la tiroxina (T4),
la triyodotironina (T3), ambas derivados yodados de la tiro-
sina (fig. 9.1), y la calcitonina, que es una hormona polipep-
tídica. La T4 y la T3 son producto de las células foliculares,
pero la calcitonina lo es de las células C parafoliculares, que
tienen un origen embrionario diferente. La calcitonina no
tiene relación funcional con las otras hormonas tiroideas.
Su participación en la homeostasis del calcio es menor y los
trastornos de su secreción son raros (v. cap. 12). Sin embargo,
los trastornos de la tiroides en los que hay hipersecreción o
hiposecreción de la T4 y la T3 son comunes.
La síntesis y la secreción de la tiroxina reciben el estímulo
de la hormona trófica hipofisaria denominada hormona es­
timuladora de la tiroides (TSH). La retroalimentación nega­
tiva de las hormonas tiroideas controlan la secreción de TSH
(v. pág. 119), y también modulan la respuesta de la hipófisis
a la hormona liberadora de tirotropina (TRH; fig. 9.2) hi­
potalámica. Esta retroalimentación la ejerce principalmente
la T3 y la produce la acción de la yodotironina desyodinasa
sobre la T4 en las células tirotropas de la hipófisis anterior.
Los glucocorticoides, la dopamina y la somatostatina inhiben
la secreción de TSH. No se conoce la importancia fisiológica
de esto, pero puede ser importante en las alteraciones de las
hormonas tiroideas que se producen en la enfermedad no
tiroidea (v. pág. 160). Los mecanismos de retroalimentación
son los causantes del mantenimiento de las concentraciones
plasmáticas constantes de las hormonas tiroideas.
El producto principal de la glándula tiroides es la T4.
La T3 se produce diez veces menos (proporción que suele
ser mayor en una enfermedad tiroidea), y la mayor parte
de la T3 (aproximadamente el 80%) proviene de la des-
yodación de los tejidos periféricos por la T4, en especial
el hígado, los riñones y los músculos, catalizados por las
yodotironina desyodinasas que contienen selenio. La T3
es entre tres y cuatro veces más potente que la T4. En los
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9
tejidos, la mayor parte del efecto de la T4 es consecuencia
de esta conversión a T3, de manera que la T4 misma es
básicamente una prohormona. La desyodación también
produce triyodotironina inversa (rT3; v. fig. 9.1), que es
fisiológicamente inactiva. Se produce en lugar de la T3
en la inanición y en muchas enfermedades no tiroideas,
y la formación del metabolito activo o inactivo de la T4
aparentemente interviene de manera importante en el con­
trol del metabolismo energético.
HORMONAS TIROIDEAS
Acciones
Las hormonas tiroideas son imprescindibles para un creci­
miento y un desarrollo normales y ejercen muchos efectos
sobre los procesos metabólicos. Actúan penetrando en
las células y fijándose a receptores específicos en el núcleo,
donde estimulan la síntesis de una cantidad de especies
del ARNm, estimulando así la síntesis de los polipéptidos,
como hormonas y enzimas. Entre estas últimas hay enzimas
clave que participan en el metabolismo de la energía, como
la citocromo oxidasa. Su efecto general más evidente en
el metabolismo es la estimulación de la velocidad del
metabolismo basal, el consumo de oxígeno y la producción
de calor, por medio de acciones que comprenden la es­
timulación de las bombas Na*, K*-ATPasas que participan
en el transporte de iones y en el aumento de la disponibi­
lidad de sustratos energéticos. Globalmente, el efecto de
las hormonas tiroideas es aumentar el catabolismo neto:
el adelgazamiento y también la atrofia muscular son ca­
racterísticas típicas de una secreción excesiva de hormonas
tiroideas. Las hormonas tiroideas también aumentan la
sensibilidad de los sistemas cardiovascular y nervioso a las
catecolaminas: la primera causa aumentos de la frecuencia
y el gasto cardíacos, y la segunda incrementa la libido.
153
 Bioquímica clínica
Figura 9.1 Estructura química de las hormonas tiroideas T4
y T3 y del metabolito Inactivo de la T4, rTB.
Síntesis
La síntesis de las hormonas tiroideas comprende una buena
cantidad de reacciones específicas catalizadas por enzimas,
comenzando con la absorción de yodo por la glándula y
culminando con la yodación de residuos de tirosina que se
almacenan formando un complejo con la proteína tiroglo-
bulina (fig. 9.3); todas estas reacciones las estimula la TSH.
Se han descrito formas de hipotiroidismo raras y congénitas
causadas por deficiencias hereditarias de cada una de las
diversas enzimas intervinientes.
La tiroglobulina se almacena dentro de la glándula tiroides
en los folículos coloides. Estos son acumulaciones de coloide
que contiene tiroglobulina rodeadas de células foliculares
tiroideas. La liberación de hormonas tiroideas (estimulada
por la TSH) comprende la pinocitosis de los coloides por
las células foliculares, fusión con los lisosomas para formar
vacudos fagocíticos y proteólisis (fig. 9.4). Desde aquí, las
hormonas tiroideas pasan a la circulación. Así mismo, la
proteólisis causa la liberación de monoyodotirosinas y di-
yodotirosinas (MIT y DIT); por lo general éstas se degradan
dentro de las células foliculares tiroideas y su yodo se retiene
y se reutiliza. También llega a la circulación una pequeña
cantidad de tiroglobulina.
Hormonas tiroideas en la sangre
Las concentraciones plasmáticas normales de T4 y T3
son de 60-150 nmol/l y 1,0-2,9 nmol/l, respectivamente.
Ambas hormonas se fijan extensamente a las proteínas:
alrededor del 99,98% de la T4 y del 99,66% de la T3 se
154
i=^> Estimulación c=£> Inhibición
Figura 9.2 Control de la secreción de las hormonas tiroideas.
La TSH proviene de la hipófisis como respuesta a la hormona
hipotalámica TRH, y estimula la síntesis y la secreción de las
hormonas tiroideas. Éstas inhiben la secreción de la TSH y
hacen disminuir la sensibilidad de la hipófisis a la TRH. Es
posible que también inhiban la secreción de TRH
por el hipotálamo.
fijan en primer lugar a una globulina específica fijadora de
la tiroxina (TBG) y, en menor grado, a la prealbúmina y la
albúmina. La TBG está saturada hasta alrededor de la ter­
cera parte a las concentraciones normales de las hormonas
tiroideas (fig. 9.5). Se acepta de manera general que sólo las
hormonas tiroideas libres, no fijadas a ninguna proteína,
son fisiológicamente activas. Aun cuando la concentración
total de la T4 normalmente es 50 veces la de la T3, las
diferentes medidas en las que estas hormonas están fijadas
a las proteínas significan que la concentración de la T4
libre es sólo dos o tres veces la de la T3 libre (los intervalos
de referencia habituales son 9-26 pmol/l para la T4 libre y
3,0-9,0pmol/l para laT3 libre).
No se conoce la función fisiológica exacta de la TBG: las
personas que tienen una deficiencia genética de la proteína
no muestran anomalías médicas. Sin embargo, se cree que
la extensa fijación de las hormonas tiroideas a la TBG hace
que actúe como amortiguador que mantiene constantes las
concentraciones de hormona libre ante cualquier tendencia
al cambio. La fijación a las proteínas también reduce la canti­
dad de hormonas tiroideas que de otra manera se perderían
por el filtrado glomerular y la excreción renal posterior.
Las concentraciones plasmáticas totales (libre + fijada)
de hormonas tiroideas dependen no sólo del funciona­
miento de la tiroides, sino también de la concentración
 Glándula tiroides Capítulo 101

Figura 9.3 Biosíntesis de las hormonas tiroideas. En las reacciones de yodación y condensación participan residuos de tirosina
que son parte integrante del polipéptido tiroglobulina. Las hormonas tiroideas permanecen fijadas a las proteínas hasta que
salen de la célula. Las células tiroideas absorben activamente el yodo y lo oxidan formando yoduro, que Inmediatamente queda
Incorporado a los residuos de tirosina para formar monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Éstos se acoplan para formar
la T3 y la T4. Los fármacos antitiroideos basados en la tionamida, como el carbimazol, actúan por inhibición de la oxidación
del yoduro y de la reacción de acoplamiento.

de las proteínas fijadoras. Si éstas aumentaran (fig. 9.6), degradación de la hormona tiroidea es por la desyodación
el descenso temporal de las concentraciones de hormo­ y el metabolismo en los tejidos, pero también se conjugan
nas libres que causa el aumento de fijación de las pro­ en el hígado y las excreta la bilis.
teínas estimularía la secreción de TSH y esto volvería las
concentraciones de hormona libre a la normalidad: si
las concentraciones de proteínas fijadoras descendieran,
sucedería a la inversa. En cualquiera de las dos situaciones PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO
habría un cambio en las concentraciones de hormonas DE LA TIROIDES
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

totales, pero las de las hormonas libres seguirían normales.

Este es un asunto de enorme importancia práctica, ya que
en muchas circunstancias se producen alteraciones en las Las pruebas analíticas de funcionamiento de la tiroides son
concentraciones de proteínas fijadoras (fig. 9.7), causando necesarias para el diagnóstico y la vigilancia de la enfer­
modificaciones de las concentraciones de hormonas tota­ medad de esa glándula. La mayor parte de los laboratorios
les pero no necesariamente en las concentraciones de las ofrece un «perfil» estándar de esas pruebas (p. ej., TSH y
hormonas libres (fisiológicamente disponibles). Es más, T4 libre), y sólo llevan a cabo pruebas adicionales si las
algunos fármacos, por ejemplo los salicilatos y la fenitoína, primeras resultan poco esclarecedoras o si así lo exigen
apartan a las hormonas tiroideas de sus proteínas fijadoras, las circunstancias médicas.
reduciendo así las concentraciones de las hormonas totales
pero no de las libres una vez alcanzado un nuevo estado es­ Tiroxina y triyodotironina totales
tacionario. Si se intenta evaluar el estado de la tiroides de un
paciente que no está en estado estacionario, los resultados La determinación de la concemración plasmática total de T4
pueden ser extraños y engañosos. (tT4) solía utilizarse mucho como prueba del funcionamien­
Los riñones excretan sólo pequeñas cantidades de T4 y T3 to de la tiroides, pero esta prueba tiene el gran inconveniente
© debido a la gran fijación a las proteínas. La vía principal de de depender de la concentración de proteínas fijadoras tanto

155
 Bioquímica clínica
como de la actividad de la tiroides. Por ejemplo, si hay un
aumento en las concentraciones de proteínas fijadoras, junto
con una función tiroidea normal, puede producirse una con­
centración plasmática de tT4 ligeramente elevada, compatible
con hipotiroidismo leve. Actualmente, con la aparición de
análisis fiables de la T4 libre (fT4), hay pocas o ninguna jus­
tificación para que los laboratorios continúen determinando
la tT4 como prueba inicial del funcionamiento de la tiroides.
En el hipertiroidismo, la concentración plasmática total
de T3 (tT3) está casi siempre elevada (generalmente hasta
un punto proporcionalmente más alto que la tT4, y por
eso es la prueba más sensible de este trastorno) pero en
Figura 9.4 Secreción de las hormonas tiroideas. El coloide
se absorbe en las células foliculares por pinocitosis y pasa
por una proteólisis lisosomal, cuyo resultado es la secreción
de las hormonas tiroideas.
Concentración en el plasma
Total (nmol/l) Libre (pmol/1)
T4 60-150 9,0-26,0
T3 1,0-2,9 3,0-9,0
Figura 9.5 Las hormonas tiroideas en la sangre. Los laboratorios deben determinar cada uno su propio intervalo de referencia
de las concentraciones plasmáticas.
156
el hipotiroidismo puede estar normal debido a la produc­
ción preferencial de T3 en la tiroides y al aumento de su
formación periférica a partir de la T4. Sin embargo, las
concentraciones de tT3, como las de tT4, dependen de la
concentración de las proteínas fijadoras en el plasma y su
determinación ha quedado sustituida casi por completo
por las determinaciones de T3 libre (fT3).
Tiroxina y triyodotironina libres
La medición de las concentraciones de hormonas libres plan­
tea problemas técnicos importantes porque la fijación de
hormonas libres en un análisis, generalmente por un anticuer­
po, desplazará el equilibrio entre hormonas fijadas y libres
hacia estas últimas mientras dure la reacción, dando cifras de
hormonas libres ligeramente superiores a las reales. Se han
creado diversas técnicas que permiten estimar las concentra­
ciones plasmáticas de fT4 y de fT3. En teoría, esas mediciones
no se ven afectadas por los problemas relacionados con la
fijación de proteínas y han dejado obsoletas las técnicas para
la evaluación indirecta de las concentraciones de hormonas
libres, como la prueba de absorción de resina, el cálculo del
índice de tiroxina libre o la medición del cociente T4/TBG.
Pero cuando las concentraciones de proteínas fijadoras son
muy anómalas, los resultados de las hormonas libres podrían
ser engañosos por las limitaciones técnicas de los análisis.
En el embarazo aumentan las concentraciones de TBG
por el aumento de la síntesis estimulada por los estrógenos,
lo que lleva a una elevación de la tT4. Es posible que la
concentración de fT4 aumente ligeramente a comienzos
de la gestación, probablemente como consecuencia de las
débiles propiedades estimuladoras de la gonadotropina
coriónica humana, pero vuelve a valores normales hacia las
20 semanas; quizá descienda algo en el tercer trimestre, pero
en la mayoría de las mujeres la fT4 sigue dentro del intervalo
de referencia de cuando no hay embarazo. Los valores que
se determinan deberían compararse con los intervalos de
referencia propios del trimestre (y propios del método).
Así como la concentración de tT3 muchas veces es normal
en el hipotiroidismo (especialmente en los casos leves), lo
mismo sucede con la concentración de fT3, y en el diagnós­
tico de esta enfermedad su determinación no tiene valor
alguno. Sin embargo, la T3 libre es una prueba sensible
del hipertiroidismo. En los pacientes hipertiroideos gene­
ralmente están elevadas tanto la fT4 como la fT3 (la fT3
proporcionalmente más), pero esto tiene sus excepciones.
En una pequeña cantidad de pacientes hipertiroideos la
Alcance de la fijación Semivida (días)
a las proteínas (%)
99,98 6-7
99,66 1-1,5
 Glándula tiroides Capítulo

Figura 9.6 Efecto de un aumento

de la concentración de TBG sobre
la concentración plasmática de la T4.
(A) En el estado estacionario inicial la
TBG está saturada en una tercera parte
con T4. (B) La concentración de TBG
aumenta, lo que causa que se fije más
T4 reduciendo así la concentración
de T4 libre. Esto estimula la secreción de
TSH, lo que causa un aumento
de secreción de la T4 por la tiroides.
(C) La T4 se redistribuye entre los estados
de fijación y libre, lo cual provoca un
nuevo estado estacionario con la misma
concentración de T4 libre pero con la
T4 total aumentada.
□ □
Concentración plasmática

(TBG) = n (TBG)T (TBG) t

(T4) total = n Total inicial (T4) = n (T4) total T
(T4) libre = n (T4) libre i (T4) libre = n
(TSH) = n (TSH) = n

i
(TSH) T

l
T Liberación deT4
por la tiroides

concentración de fT3 está elevada pero la de fT4 no (aunque

Causas de las concentraciones
por lo general está normal-alta), trastorno que recibe el
anormales de TBG en el plasma nombre de «toxicosis por T3». Algunas veces la que está
elevada es la fT4, pero no la fT3. Por lo general esto se debe
Aumento a una enfermedad no tiroidea concomitante que causa
Genéticas un descenso de la conversión de la T4 en T3, y cuando la
Embarazo enfermedad se resuelve, la concentración de fT3 aumenta.
Estrógenos, entre ellos los anticonceptivos
orales que llevan estrógeno
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Hormona estimuladora de la tiroides

Disminución Puesto que la secreción de TSH por la hipófisis está con­
Genéticas trolada por medio de retroalimentación negativa de las
Estados de pérdida de proteínas, hormonas tiroideas, se pueden emplear las determinaciones
como el síndrome nefrótico de la TSH como señal del funcionamiento de la tiroides.
Desnutrición Si se sospecha una enfermedad tiroidea primaria y la
Malabsorción concentración plasmática de TSH es normal, se puede de­
Acromegalia ducir con seguridad que el paciente es eutiroideo. En el
hipotiroidismo primario manifiesto, las concentraciones
Síndrome de Cushing
de TSH están muy aumentadas, muchas veces diez veces o
Corticosteroides (dosis altas)
más el límite superior de la normalidad. En los casos bor­
Enfermedad grave
derline se ven incrementos más pequeños, pero en estas
Andrógenos circunstancias la determinación de la TSH es más sensible
que la de la T4: las concentraciones de TSH se elevan por
Figura 9.7 Causas de las concentraciones anormales de TBG encima del intervalo de referencia antes de que las de la T4
© en el plasma. desciendan por debajo de ese intervalo. La TSH también

157
 Bioquímica clínica
aumenta de forma transitoria durante la recuperación de una
enfermedad no tiroidea (v. más adelante). Las concentracio­
nes plasmáticas de TSH se inhiben hasta valores muy bajos
durante el hipertiroidismo, pero también es posible que esas
concentraciones sean bajas en personas con hipertiroidismo
asintomático y en pacientes eutiroideos con enfermedades
no tiroideas («síndrome del eutiroideo enfermo», v. más ade­
lante). En los pacientes ingresados, una baja concentración
plasmática de TSH se debe la mayoría de las veces más a una
enfermedad no tiroidea que al hipertiroidismo, en tanto que
una concentración ligeramente elevada con frecuencia es
resultado tanto de la recuperación de esa enfermedad como
de un hipotiroidismo leve o incipiente.
Los laboratorios de análisis bioquímicos realizan una gran
cantidad de pruebas del funcionamiento de la tiroides. Para
simplificar sus procedimientos muchos de ellos aplican el
método de determinar la TSH como prueba de primera línea
del funcionamiento de la tiroides y añaden las demás pruebas
que fueran necesarias, como por ejemplo si se observa que la
concentración de TSH está fuera del intervalo de referencia
eutiroideo, o si hay fuertes sospechas de que la disfunción de
la tiroides es secundaria a una enfermedad de la hipófisis (si
bien esto es mucho menos común que la disfunción tiroidea
primaria). También es posible que se necesite una combinación
de pruebas para evaluar a pacientes en tratamiento por una en­
fermedad de la tiroides, especialmente en sus primeras etapas.
Obsérvese que los inmunoensayos (como los que se
aplican a la TSH) son sensibles a recibir interferencias de
los anticuerpos heterófilos, que se producen naturalmente,
contra los anticuerpos monoclonales que se emplean en el
análisis; este tipo de interferencias son muy poco habituales
pero capaces de producir resultados aparentemente altos.
Cuando los resultados de los análisis no se corresponden
con lo que se espera del estado médico del paciente, lo
prudente sería repetirlos por medio de otro método.
Alta
Alia Tumor secretor de TSH
(raro) (fT3 T; la TSH
puede ser
normal-alta)
Normal Eutiroideo con Eutiroideo
autoanticuerpos T4
TSH (poco común)
plasmática Resistencia a la hormona
tiroidea
Low Hipertiroidismo
(fT3T)
Figura 9.8 Resultados de las pruebas de funcionamiento de la tiroides en diversas enfermedades.
158
La figura 9.8 muestra los resultados típicos de las pruebas
de funcionamiento de la tiroides.
Prueba de la hormona liberadora
de tirotropina
En esta prueba se mide la TSH en el plasma antes y también
20 y 60 minutos después de administrar al paciente 200 |j.g
de TRH por vía intravenosa (fig. 9.9). La respuesta normal
es un aumento de la concentración de la TSH de entre 2 y
20 mU/l a los 20 minutos, con regreso hacia el valor inicial
a los 60 minutos.
Anteriormente esta prueba se aplicaba con preferencia a
la evaluación de pacientes en quienes los demás análisis del
funcionamiento de la tiroides daban resultados inciertos. La
respuesta normal descarta una disfúnción de la tiroides. En el
hipotiroidismo, incluso en casos borderline, la respuesta de la
TSH a la TRH es exagerada, mientras que la respuesta atenuada
(llamada «plana»), característica del hipertiroidismo manifies­
to, también se encuentra en el incipiente o en el borderline.
Pero la experiencia con los análisis de la TSH de que dis­
ponemos actualmente ha demostrado que la magnitud de
la respuesta de la TSH a la TRH depende de la concemración
inicial (no estimulada) de la TSH (p. ej., si la TSH está baja,
no habrá respuesta a la TRH). La determinación de la res­
puesta de la TSH a la TRH no da información adicional a la
aportada a una medición de la TSH inicial. Actualmente,
la prueba de la TRH se utiliza principalmente para el estudio
de pacientes con enfermedad hipofisaria o hipotalámica, a
fin de averiguar la capacidad de la hipófisis para segregar
TSH. La secreción de TSH rara vez se pierde totalmente en
la enfermedad hipofisaria, y por eso la respuesta de la TSH
a la TRH está más veces disminuida que ausente, e incluso
suele ser normal. En la enfermedad hipotalámica, caracterís­
ticamente (pero no invariablemente) la respuesta se retrasa,
fT4 plasmática
Normal Baja
Hipotiroidismo Hipotiroidismo (primario);
borderline/ recuperación del estado
compensado eutiroideo enfermo
Eutiroideo enfermo (fT3¿)
Insuficiencia
adenohipofisaria
(otras hormonas
tiroideas i)
Tirotoxicosis T3 (fT3 T) Insuficiencia adenohipofisaria
A comienzos (otras hormonas
del tratamiento hipofisarias 4)
del hipertiroidismo Eutiroideo enfermo
Hipertiroidismo (grave) (fT3 4-)
asintomático (fT3 N/T)

200 |ig TRH i.v.
TSH en 40
el suero
(mU/l) 35
30
25
20
15
10
5 la sangre de casi todos los pacientes con tiroiditis autoin­
0
20 60
Minutos después de TRH
Exagerada (hipotiroidea)
Retrasada (hipotalámica)
Normal
Plana (hipertiroidea)
Figura 9.9 Prueba de la TRH: se administran 200 (xg por vía
intravenosa (i.v.) y se determina la TSH sérica a los 0, 20 y
60 minutos. Se muestran las respuestas típicas.
y la concentración plasmática de la TSH a los 60 minutos
excede la de los 20 minutos. También es valiosa la prueba
de TRH para el diagnóstico de tumores que segregan TSH
(tirotropinomas; caso clínico 9.3).
Otras pruebas de funcionamiento
de la tiroides
En la enfermedad tiroidea hay otras alteraciones bioquími­
cas que no afectan a las hormonas tiroideas, pero no tienen
valor diagnóstico; ejemplo de ellas son la hipercalcemia,
la hiperfosfatemia y una concentración plasmática elevada
de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG)
en algunos pacientes con hipertiroidismo, y también con
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hipercolesterolemia, hiponatremia y elevada actividad de
la creafincinasa en el hipotiroidismo.
Las técnicas que incorporan el uso de isótopos radiactivos
para investigar la enfermedad tiroidea son de dos tipos. Las
pruebas que comprenden la cuantificación de la absorción
de yodo radiactivo se introdujeron antes de que se dispusie­
ra de análisis específicos de las hormonas tiroideas, pero
ahora se utilizan poco. Habitualmente se sigue aplicando
la gammagrafía tiroidea. En esta técnica se administra una
dosis de un isótopo, generalmente el [99mTc]pertecnetato, y
se determina su distribución dentro de la tiroides por medio
de una gammacámara. Esta técnica permite identificar los
nodulos «calientes» (activos) o «fríos» (inactivos y posi­
blemente malignos) en pacientes que tienen bultos en la
tiroides. También distingue entre enfermedad de Graves
© (absorción uniformemente aumentada), bocio multinodu-
Glándula tiroides Capítulo 101
lar (absorción en parches) o un adenoma (punto «caliente»
único) en pacientes con tirotoxicosis, y así mismo detectan
tejido tiroideo aberrante o ectópico.
En el plasma de pacientes con enfermedad tiroidea es
posible detectar diversos autoanticuerpos a los antígenos
relacionados con la tiroides. La enfermedad de Graves la
causan anticuerpos que se fijan al receptor de la TSH y lo es­
timulan. Los análisis de este tipo de anticuerpos no están dis­
ponibles en todos los sitios, pero su determinación puede ser
valiosa para el diagnóstico de la enfermedad de Graves como
causa de la tirotoxicosis en ausencia de los signos oculares
característicos, y para predecir la recurrencia de la enfermedad
de Graves después de un ciclo de fármacos antitiroideos.
Los anticuerpos antiperoxidasa (anteriormente llamados
«antimicrosomales») y antitiroglobulina están presentes en
munitaria (especialmente en la enfermedad de Hashimoto
y el hipotiroidismo atrófico primario). Los primeros pueden
ser patógenos, los últimos no lo son. Con frecuencia están
presentes en la enfermedad de Graves. Los autoanticuerpos a
las hormonas tiroideas pueden fijarse a la T4 y la T3 y en oca­
siones originar resultados anómalos cuando se determinan
esas hormonas. Los resultados suelen ser tan extraños que, en
la práctica, rara vez son causa de confusión en el diagnóstico.
Caso clínico 9.1
Consciente de que la enfermedad tiroidea es habitual
en los ancianos, un joven médico pide pruebas del
funcionamiento de la tiroides de una señora mayor
afectada de grave celulitis en una pierna como
consecuencia de una uña del pie encarnada e infectada.
Análisis
Suero: TSH 0,1 mU/l
fT4 8,0 pmol/l
fT3 2,0 pmol/l
Comentario
La TSH, la fT4 y la fT3 están bajas, resultados que a primera
vista podrían indicar una Insuficiencia tiroidea secundaria a
una insuficiencia adenohipofisaria. Pero una TSH tan baja
como esta sería excepcional, salvo en una insuficiencia
adenohipofisaria grave: en la enfermedad hipofisaria
progresiva la secreción de la TSH tiende a afectarse tarde.
Una concentración sérica aleatoria de cortisol arrojó
950nmol/l, lo que denota una respuesta normal del eje
hipotálamo-hipofisario-suprarrenal al estrés, y se llega a la
conclusión de que los resultados del funcionamiento de
la tiroides se deben al «síndrome eutiroideo enfermo». Se
trata con éxito la infección y se repiten las pruebas tiroideas
antes de dar el alta: la concentración de TSH en el suero es
de 6mU/l, la fT4 está en 12 pmol/l y la fT3 en 4,7 pmol/l.
Medir los autoanticuerpos tiroideos puede ser de ayuda en
pacientes cuyos análisis bioquímicos de la función tiroidea
son equívocos, ya que su presencia en altas concentraciones
es coherente con una enfermedad tiroidea. Pero no sirve
como diagnóstico. La mayor parte de las personas ancianas
159
 Bioquímica clínica
Caso clínico 9.2
Una fisioterapeuta de 24 años consulta a su médico de
familia por una excesiva humedad de la piel que le hace
pasar malos ratos en su trabajo. También le preocupa que
parece tener los ojos más prominentes y que ha adelgazado,
aunque su apetito no ha sufrido cambios. Al examinarla el
médico observa que el pulso es de 92/mln en reposo y que
tiene un ligero agrandamiento de la glándula tiroides.
Análisis
Suero: TSH <0,01 mU/l
fT4 34 pmol/l
fT3 12 pmol/l
Una gammagrafía de la tiroides muestra la glándula
agrandada, con aumento uniforme de la absorción. En
el suero hay elevada concentración de autoanticuerpos
antiperoxidasa tiroidea.
Comentario
Las altas concentraciones de fT3 y fT4 con una TSH baja
Indican tirotoxicosis, y la presencia de autoanticuerpos,
así como las Imágenes de la gammagrafía, son
características de la enfermedad de Graves. Si bien
las características clínicas son típicas de la tirotoxicosis
(v. fig. 9.11), con frecuencia no lo son tanto en los casos más
leves y en los ancianos. Es posible que indiquen un estado
de ansiedad. Algunas características clínicas son propias de
la enfermedad de Graves y es posible que sigan un curso
independiente del hipertiroidismo. A veces los pacientes
presentan las manifestaciones oculares de la enfermedad de
Graves (orbitopatía de Graves) y, sin embargo, médicamente
son eutiroideos. Pero la TSH suele estar Inhibida aun cuando
es posible que la fT3 no esté elevada, y finalmente esos
pacientes se vuelven bioquímica y médicamente tirotóxicos.
En los comienzos de la enfermedad de Graves y de otros
trastornos que causan tirotoxicosis puede que tenga
lugar la combinación de una TSH baja y una fT3 normal
(generalmente normal-alta) (hipertiroidismo «asintomático»
o borderline).
con autoanticuerpos tiroideos son clínica y bioquímicamen­
te eutiroideos. La determinación de la tiroglobulina plas­
mática es valiosa como marcador tumoral en la vigilancia
de pacientes tratados por cáncer de la tiroides (v. pág. 165).
Problemas en la interpretación de
las pruebas de funcionamiento
de la tiroides
Como hemos dicho antes, no es posible garantizar que
ninguna prueba del funcionamiento de la tiroides sea fiable
en pacientes con enfermedad no tiroidea. Puede haber
resultados anómalos en personas con infecciones, cáncer,
infarto de miocardio, postoperatorios, etc., que no tienen
una enfermedad tiroidea. En general, no habría que hacer
estas pruebas a esos pacientes a menos que haya fuertes
sospechas de que sí tienen una enfermedad tiroidea.
160
Caso clínico 9.3
Poco antes de sus exámenes finales, una estudiante de
medicina experimenta trastornos del sueño, taquicardia
con palpitaciones, y nota que tiene las manos calientes
y sudorosas. El médico está seguro de que se trata de
ansiedad, pero le extrae una muestra de sangre para
hacerle algunas pruebas de funcionamiento de la tiroides.
Análisis
Suero: TSH 5,2 mU/l
fT4 34 pmol/l
fT3 12,9 pmol/l
Comentario
Estamos ante una combinación de resultados poco
usual. Las altas concentraciones de hormona tiroidea son
compatibles con hipertiroidismo, pero la TSH normal-alta
descartaría una enfermedad tiroidea primaria como causa.
Las posibles explicaciones comprenden una interferencia
por parte de anticuerpos heterófllos en las determinaciones
(aunque sería poco habitual que afectasen a más de una
hormona), un tumor hipofisario secretor de TSH (causa
rara de hipertiroidismo) o una resistencia de las hormonas
tiroides (trastorno hereditario en el que hay una anomalía
de funcionamiento del receptor de hormonas tiroideas pero
los pacientes están médicamente eutiroideos). La repetición
de las determinaciones empleando otro método (con
anticuerpos diferentes) produjo básicamente los mismos
resultados, lo que hace muy poco probable la teoría de
la Interferencia. Se llevó a cabo una prueba de TRH
(v. pág. 158). La respuesta de la TSH a la TRH fue
normal: en los tirotroplnomas no suele haber respuesta.
La concentración plasmática de la subunidad a de la
TSH fue normal: en los pacientes con tirotropinomas es
común encontrar concentraciones elevadas. Se llegó a
la conclusión de que la paciente tenía resistencia a las
hormonas tiroideas; esto quedó confirmado cuando se
hicieron pruebas similares a su hermana, con los mismos
resultados, que además se verificaron por medio de
una prueba genética. Los pacientes con esta resistencia
no necesitan tratamiento, aunque, después de darles
el diagnóstico, se les suele investigar repetidamente.
Durante la fase aguda de una enfermedad, lo típico es
que disminuya la concentración de la fT3 y, con menos
frecuencia, de la fT4. La TSH suele estar normal, pero en
los muy gravemente enfermos a veces es indetectable. Du­
rante la recuperación, la TSH se eleva de forma transitoria
siempre dentro del intervalo del hipotiroidismo a medida
que las concentraciones de hormonas tiroideas vuelven
a la normalidad. En una enfermedad crónica, por ejem­
plo la insuficiencia renal crónica, las concentraciones de
hormonas libres suelen estar bajas (en una medida que
reflejan la gravedad de la enfermedad subyacente); la TSH
generalmente está normal pero en ocasiones disminuye.
Las anomalías en las pruebas del funcionamiento de la
tiroides de pacientes con enfermedades no tiroideas se deno­
minan «síndrome del eutiroideo enfermo». Las causas son:
 Glándula tiroides Capítulo 101
Efectos de algiunos fármacos sobre la tiroides
Fármaco Efecto

Corticosteroides, dopaminérgicos Inhiben la secreción de TSH

Litio0, yodo, carbimazol, tiouracilos Inhiben la secreción de T3 y T4

Estrógenos, tamoxifeno, metadona, heroína Aumentan la TBG

Corticosteroides, andrógenos Disminuyen la TBG

Salicilatos, fenitoína Compiten con la T4 por la fijación de TBG

p-antagonistas, amiodaronab Inhibe la conversión de T4 en T3

Colestiramina, hidróxido de aluminio, Dificultan la absorción de tiroxina

sucralfato, sulfato ferroso, sales de calcio

Fenitoína, carbamazepina Aumentan el metabolismo hepático de la T4

(por lo que los pacientes en tratamiento sustitutivo pueden
necesitar una dosis mayor)

Figura 9.10 Efectos de algunos fármacos sobre la tiroides. aLa vigilancia periódica (cada 6-12 meses) de la concentración
de hormonas tiroideas es obligatoria para los pacientes que se tratan con litio. bLa amiodarona es un fármaco antiarrítmico
que contiene yodo. También puede aumentar y disminuir la síntesis de las hormonas tiroideas y en ocasiones puede causar
enfermedades de la tiroides.

menor conversión periférica de la T4 en T3; alteraciones en la
concentración de las proteínas fijadoras (hasta un punto que
a veces ponen de manifiesto las limitaciones de los análisis
de hormonas libres para suministrar una determinación real de
las concentraciones); aumento de las concentraciones plas­
máticas de ácidos grasos libres, que desplazan a las hormonas
tiroideas de sus sitios de fijación, y las influencias no tiroideas
sobre el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo, por ejemplo
la del cortisol, que es capaz de inhibir la secreción de TSH.
Es más: muchos fármacos son capaces de influir sobre los
resultados de las pruebas de funcionamiento de la tiroides.
En la figura 9.10 se muestran algunos ejemplos. Especial­
mente digna de nota es la amiodarona. Este antiarrítmico
que contiene yodo puede aumentar y disminuir la síntesis
de las hormonas tiroideas y a veces incluso puede causar
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hinchazón subcutánea característicos del hipotiroidismo
grave. Los pacientes con enfermedad tiroidea a veces presen­
tan una hinchazón de la glándula, o bocio. El estudio puede
revelar hipotiroidismo o (con mayor frecuencia) hipertiroi­
dismo, pero es posible que no haya ninguna anomalía del
funcionamiento. Aveces el bocio es el rasgo de presentación
de un futuro cáncer de la tiroides.
Hipertiroidismo
La figura 9.11 muestra las principales causas y características
clínicas de hipertiroidismo. El hipertiroidismo primario
es mucho más común que el secundario (dependiente de
la TSH o la gonadotropina coriónica humana [hCG]). La
causa más común es la enfermedad de Graves, una enfer­

enfermedades tiroideas sintomáticas; la más frecuente es el medad autoinmunitaria que se caracteriza por la presencia
hipotiroidismo en las zonas con suficiente yodo en los ali­ de anticuerpos estimuladores de la tiroides en la sangre.
mentos e hipertiroidismo en zonas con deficiencia de yodo. Estos autoanticuerpos se fijan a receptores de la TSH en
la tiroides y los estimulan de la misma forma que una
TSH, por medio de la activación de la adenilato ciclasa y
la formación de AMP cíclico. Aunque la tirotoxicosis suele
TRASTORNOS DE LA TIROIDES ser consecuencia del hipertiroidismo (hiperactividad de
la glándula), también la causa la liberación de hormonas
Las manifestaciones metabólicas de la enfermedad tiroidea tiroideas preformadas de una glándula lesionada (p. ej., en
se refieren a la producción excesiva o insuficiente de hormo­ la tiroiditis) y por la toma excesiva de hormonas tiroideas.
nas tiroideas (hipertiroidismo e hipotiroidismo, respectiva­ El diagnóstico bioquímico del hipertiroidismo primario
mente). El síndrome clínico resultante del hipertiroidismo depende de la demostración de una alta concentración
es la tirotoxicosis. El término «mixedema» se emplea para plasmática de fT3 (y habitualmente de fT4) con una TSH
describir el síndrome con todas las características clínicas del muy baja. Estas pruebas se emplean también para vigilar la
hipotiroidismo, pero en propiedad se refiere exactamente a respuesta al tratamiento y para un seguimiento prolongado.
© la sequedad de la piel, el engrasamiento de los rasgos y la Las concentraciones de fT3 y de fT4 descienden cuando

161
 Bioquímica clínica

cardíaca. El diagnóstico de crisis hipertiroidea tiene bases

Hipertiroidismo
médicas, y aunque tendrían que hacerse algunas pruebas
de funcionamiento para confirmarlo, no hay que retrasar el
Causas tratamiento mientras se esperan los resultados.
Enfermedad de Graves” A menos que presenten un bocio de grandes dimensiones,
Bocio multinodular tóxico0 lo habitual es tratar a los pacientes más jóvenes con enfer­
Adenoma tóxico solitario0 medad de Graves con fármacos antitiroideos. Éstos inhiben
Tiroiditis la síntesis de las hormonas tiroideas pero no la secreción de la
Yodo exógeno y fármacos que contienen yodo, hormona preformada y, por lo tanto, suele tardar en obser­
como la amiodarona varse una respuesta al tratamiento. Si bien es cierto que uno
Ingesta excesiva de JA y T3 de los fármacos más utilizados, el carbimazol, es inmunosu-
Tejido tiroideo ectópico, por ejemplo bocio presor, no es seguro que tenga un efecto importante sobre el
proceso patógeno subyacente en la enfermedad de Graves.
(struma) ovárico, cáncer tiroideo
Al principio, los fármacos antitiroideos se dan en dosis
metastásico funcionante
altas, pero una vez que el paciente vuelve a estar eutiroi­
Dependiente de la hCG: coriocarcinoma
deo muchas veces es posible disminuir la dosis (régimen
Dependiente de la TSH: tumor hipofisario de mantenimiento). Otro criterio posible es continuar con
dosis altas del fármaco escogido y administrar tiroxina co­
Características clínicas mo dosis de sustitución, por ejemplo 150 (J-g/día (régimen
Adelgazamiento (pero apetito de bloqueo y sustitución).
normal o aumentado)b La historia natural de la enfermedad de Graves comprende
Sudores, intolerancia a! calor13 remisiones y recaídas. Algunos pacientes (30-40%) presentan
Cansancio un único episodio de hipertiroidismo. Es habitual adminis­
Palpitaciones13: taquicardia sinusal trar antitiroideos durante un período de entre 18 meses y
o fibrilación auricular 2 años. Durante este tiempo se vigila el estado de la glándula,
Angina, insuficiencia cardíaca (gasto alto) y en adelante también. Si el paciente recae, se indica otro
Agitación, temblores13 ciclo farmacológico u otra modalidad de tratamiento.
Piel caliente, húmedab Es fundamental establecer un seguimiento prolonga­
Debilidad muscular generalizada, do de los pacientes tratados por enfermedad de Graves.
Los tratados con fármacos antitiroideos pueden recaer, en
miopatía proximal
ocasiones después de muchos años, en tanto que otros se
Diarrea
vuelven hipotiroideos. La enfermedad también suele recurrir
Oligomenorrea, infertilidad
en pacientes tratados por cirugía o por yodo radiactivo. Has­
Bocio ta el 35% de los tratados por cirugía y la mayoría de los que
Retracción de los párpados, han recibido yodo radiactivo en algún momento se volverán
asinergia oculopalpebral hipotiroideos, aveces hasta diez años después del tratamien­
to. El hipotiroidismo que se presenta dentro de los 6 meses
Figura 9.11 Causas y características clínicas del hipertiroidismo. posteriores a la intervención quirúrgica o al yodo radiactivo
Son características exclusivas de la enfermedad de Graves quizá sea temporal, pero pueden persistir anomalías en las
el edema periorbital, la proptosis, la dlplopía, la oftalmoplejía, pruebas de funcionamiento de la tiroides, especialmente una
las úlceras de la córnea, la pérdida de la agudeza visual, TSH ligeramente elevada, y unas concentraciones de fT4 y
el mlxedema pretibial y la acropaqula tiroidea. aEstos son fT3 en el plasma normales, aunque médicamente el paciente
responsables de >90% de los casos. blndica las características esté eutiroideo. La figura 9.12 ilustra esto.
más comunes. El autoanticuerpo patógeno que estimula la tiroides en la
enfermedad de Graves es una inmunoglobulina IgG. En una
los pacientes vuelven a ser eutiroideos, pero puede pasar embarazada con enfermedad de Graves la inmunoglobulina
algún tiempo antes de recuperar la respuesta normal de la es capaz de atravesar la placenta y causar hipertiroidismo
hipófisis a las hormonas tiroideas y se produce un aumento neonatal, aun cuando la madre sea eutiroidea. La medición
de la TSH por encima de lo normal. Así, mientras que una de la concentración materna de anticuerpo antineceptor de
concentración normal de TSH indica que un paciente es la TSH al comienzo del tercer trimestre tiene valor pronósti­
eutiroideo, un valor bajo sólo no es indicativo de persis­ co. El hipertiroidismo neonatal es un fenómeno transitorio
tencia del hipertiroidismo. debido a que las inmunoglobulinas maternas se eliminan
Existen tres opciones para tratar la tirotoxicosis: los fár­ poco a poco de la circulación del neonato, pero a corto
macos antitiroideos, el yodo radiactivo y la cirugía (tiroi- plazo es posible que se necesite un tratamiento.
dectomía parcial). El tratamiento con bloqueantes betaadre- El hipertiroidismo bioquímico transitorio (pero general­
nérgicos proporciona un alivio sintomático temporal, pero mente asintomático) aparece en hasta el 5% de las mujeres
no tiene efecto sobre el proceso patológico subyacente. En después del embarazo. Las alteraciones suelen alcanzar su
muy raras ocasiones los pacientes con tirotoxicosis sufren máximo entre 1 y 3 meses después del parto, y muchas veces
una crisis hipertiroidea o tormenta tiroidea, urgencia mé­ las sigue un hipotiroidismo sintomático (que en ocasiones
dica que comprende fiebre, deshidratación e insuficiencia es persistente) a los 4-6 meses.

162
 Glándula tiroides Capítulo 101

Figura 9.12 Alteraciones en las concentraciones séricas de la fT3 y la TSH después de una tiroidectomía parcial por enfermedad
de Graves. Antes de la intervención quirúrgica se indujo eutiroidismo al paciente por medio de fármacos antitiroideos. Al
principio, la secreción de TSH quedó estable pero finalmente se elevó en respuesta a la fT3 baja. La secreción normal de
hormona tiroidea por el tejido tiroideo restante se mantuvo al aumentar la estimulación de la TSH, pero finalmente el paciente se
volvió hipotiroideo, como lo demuestra el aumento de la TSH. También puede aparecer hipotiroidismo en los pacientes tratados
con fármacos antitiroideos o con yodo radiactivo.

La típica orbitopatía de la enfermedad de Graves se pre­ hallazgo de una alta concentración plasmática de TSH (a
senta antes de que el paciente se vuelva tirotóxico y puede menos que la enfermedad sea secundaria a una insuficiencia
durar incluso hasta después de haber tratado con éxito la adenohipofisaria) y baja de fT4. Medir la T3 no tiene valor
tirotoxicosis. En ocasiones se impone una intervención diagnóstico en el hipotiroidismo (v. pág. 156).
específica, por ejemplo para prevenir la ulceración de las El hipotiroidismo se trata con sustitución de las hor­
córneas o la pérdida de visión. monas tiroideas, generalmente de la T4. Lo habitual es
comenzar con una dosis reducida (p. ej., 50 (ig/día) e ir
Hipotiroidismo aumentándola a intervalos de 4-6 semanas de acuerdo
con los resultados de las pruebas de funcionamiento de
Son muchas las causas del hipotiroidismo primario la tiroides. En los ancianos y en las personas con una car-
(fig. 9.13), pero también puede aparecer como consecuen­ diopatía isquémica se debe emplear una dosis inicial más
cia de una disminución de la estimulación trófica tanto en baja aun (p. ej., 25 fig). Existe el riesgo de que el aumento
la insuficiencia adenohipofisaria como en la enfermedad del metabolismo y de la demanda de oxígeno que impone
del hipotálamo. Sin embargo, es raro que los pacientes con la terapia de sustitución hormonal precipite una angina
insuficiencia hipofisaria presenten solamente caracterís­ o un infarto de miocardio. La rapidez de comienzo de la
ticas clínicas de hipotiroidismo. La causa más común del acción de la triyodotironina hace que se la prefiera para
hipotiroidismo en los países desarrollados es el mixedema el tratamiento inicial de pacientes en coma mixedémico
atrófico, que es el resultado final de la destrucción autoin­ (v. más adelante).
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

munitaria de la glándula. La insuficiencia de yodo es una En el laboratorio es posible vigilar el tratamiento hormo­
de las causas principales de hipotiroidismo en los países en nal sustitutivo con determinaciones plasmáticas de la TSH
vías de desarrollo, especialmente en zonas montañosas, si y, si ésta no es normal, con las concentraciones de la fT4 (o
bien se ha logrado disminuir su incidencia por medio de de la ÍT3 si se trata al paciente con T3). Lo ideal es que la
programas de complementación de la ingesta de yodo. Como dosificación sea la suficiente para mantener la TSH dentro
resultado del aumento de la secreción de TSH, las personas del intervalo de referencia. Una concentración demasiado
afectadas suelen sufrir de bocio. En la deficiencia fronteriza, alta señala a un tratamiento insuficiente; una TSH inhibida
el aumento de las exigencias a la tiroides quizá baste para indica un tratamiento excesivo y el riesgo de provocar una
prevenir la aparición de un hipotiroidismo manifiesto. Entre fibrilación auricular y posiblemente osteoporosis. En los
los fármacos que causan hipotiroidismo es de especial im­ pacientes tratados con T4, las concentraciones plasmáticas
portancia el litio: los pacientes que se tratan con este fármaco relacionadas con un estado general eutiroideo suelen ser
deben hacerse controles periódicos de la función tiroidea. algo más altas de lo normal porque laT3 segregada no con­
Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo tribuye a la actividad de la hormona endógena. Si se cambia
(v. fig. 9.13) son variables y pueden dar lugar a que se derive la posología, puede que los resultados de las pruebas de
al paciente a prácticamente cualquier especialista del hos- funcionamiento de la tiroides no vuelvan a alcanzar un
© pital. El diagnóstico médico se confirma por medio del nuevo estado estacionario hasta varias semanas después.

163
 Bioquímica clínica
Caso clínico 9.4
A un funcionario ya mayor se le convence de consultar
a un médico porque su comportamiento es cada vez
más extraño. Mentalmente está un poco más lento, se
ha vuelto indeciso y ha abandonado su partido diario de
squash, aduciendo que ya no tiene la energía necesaria
para jugar. Así como anteriormente molestaba a todos sus
colegas al abrir las ventanas incluso en días fríos, ahora ya
no le importa que estén cerradas. Su aspecto también ha
cambiado: la piel se ve amarillenta y el cabello grueso y sin
brillo.
Su médico de familia sospecha un hipotiroidismo y se
entera de que el paciente ha estado estreñido hace poco,
además de las otras características típicas. La auscultación
lo encuentra bradicárdico y al comprobar sus reflejos
periféricos se advierte que la relajación del cuádriceps es
lenta. No hay bocio.
Hipotiroidismo
Causas
Hipotiroidismo atrófico idiopático0
Tiroiditis de Hash¡motoa
Postoperatorias, yodo radiactivo, fármacos
antitiroideos (p. e¡., carbimazol)
y otros (p. e¡., litio)0
Congénitas
Dishormonógenas
Secundarias (enfermedad hipofisaria
o hipotalámica)
Deficiencia de yodo
Figura 9.13 Causas y características clínicas del hipotiroidismo. Los niños que tienen hipotiroidismo presentan poco crecimiento,
retraso en la pubertad o malos resultados escolares. aSon responsables de más del 90% de los casos. blndica las características
más comunes.
No se deberían determinar las hormonas tiroideas hasta
transcurridas al menos 4 semanas. Cuando se comienza el
tratamiento, el esperado descenso de la concentración de
TSH se retrasa por el aumento de la de fT4, y si la TSH ha
quedado inhibida por culpa de una reposición excesiva,
pueden pasar meses antes de recuperar la respuesta tiro-
trópica normal a la T4.
El cumplimiento con el tratamiento y la suficiencia de éste
se comprobarán anualmente por medio de determinaciones
de la TSH y, si ésta estuviera anormal, la fT4. Generalmente,
164
Analítica
Suero: TSH >100 mU/l
fT4 3,9 pmol/l
Comentario
Se confirma el diagnóstico médico de hipotiroidismo por
la altísima concentración sérica de TSH, que refleja la falta
de retroalimentación negativa desde las hormonas tiroideas de
la circulación. En tales circunstancias no es necesario
determinar la fT4 para el diagnóstico, si bien, como se
afirma en la página 155, muchos laboratorios determinan
la TSH y la fT4 por hábito en todas las muestras que les
llegan para comprobar la función tiroidea.
Características clínicas
Letargo, cansancio13
Intolerancia al fríob
Bociob
Aumento de pesob
Relajación lenta de los reflejos musculares y tendinososb
Hipercolesterolemia
Ronquera
Sequedad y engrosamiento de la piel y el pelo
Bradicardiab
Muchas otras, entre ellas:
Anemia, típicamente macrocítica, no megaloblástica
pero perniciosa en el 10% de los casos
Demencia, psicosis
Estreñimiento
Angina, derrame pericárdico
Rigidez muscular
Síndrome del túnel carpiano
Infertilidad, menorragia, galactorrea
los pacientes que no cumplen con el tratamiento pero que
toman correctamente sus comprimidos algunos días antes
del análisis, quedarán en evidencia al tener una TSH elevada
pero una fT4 normal e incluso también elevada.
Hay ocasiones en que algunos pacientes con hipotiroidis­
mo se presentan en urgencias con letargo e hipotermia. Este
coma mixedémico conlleva una alta mortalidad. Además
de la reposición de hormona tiroidea, generalmente T3,
la posible insuficiencia suprarrenal coexistente se tratará
con hidrocortisona y se tomarán las medidas adecuadas

para tratar infecciones, insuficiencias cardíacas o desequili­
brios electrolíticos y para devolver al cuerpo su temperatura
normal.
Hipotiroidismo asintomático
No es raro encontrar pacientes cuya concentración plas­
mática de TSH es alta pero tienen una tiroxina libre dentro
del intervalo de referencia. Esto puede acompañar a un
historial de hipertiroidismo tratado, pero también puede
ser de novo, especialmente en los ancianos. En ausencia
de las características clínicas del hipotiroidismo, esto se
denomina hipotiroidismo «asintomático» o «compensado».
El caso clínico 9.5 incluye un estudio sobre el tratamiento
de esta enfermedad.
Tiroiditis
La inflamación de la tiroides, o tiroiditis, puede ser conse­
cuencia de una infección (generalmente vírica) o de una
enfermedad autoinmunitaria. En la tiroiditis vírica asociada
al virus de Coxsackie, el de la parotiditis y el adenovirus, la
inflamación causa una liberación del coloide preformado y
se produce un aumento de la concentración de hormonas
tiroideas en la sangre. Es posible que los pacientes estén
tirotóxicos pero de forma transitoria y generalmente leve. Es­
ta fase dura unas 6 semanas y le sigue un período similar en
el cual es probable que la producción de hormonas tiroideas
disminuya, aunque no lo bastante como para causar sínto­
mas. A partir de ahí se recupera el funcionamiento normal.
Como causa del hipotiroidismo se ha mencionado la
tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad autoinmuni­
taria. Hay autoanticuerpos en altas concentraciones y la
enfermedad se asocia a la presencia de otras enfermedades
autoinmunitarias de otros órganos. En muy raras ocasiones,
a comienzos del curso de la enfermedad puede presentarse
un hipertiroidismo transitorio, y éste se debe, como ocu­
rre en la tiroiditis vírica, a la mayor secreción de coloide
preformado.
Bocio y cáncer de la tiroides
El bocio, o agrandamiento de la tiroides, aparece en pacien­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tes con hipertiroidismo (p. ej., en la enfermedad de Graves,
en el bocio multinodular tóxico o en un adenoma de la
tiroides), con hipotiroidismo (p. ej., en la enfermedad de
Hashimoto o en la deficiencia de yodo) y en personas eu-
tiroideas con tumores benignos o malignos de la glándula.
Durante la adolescencia puede producirse un agrandamien­
to fisiológico de la tiroides al que no acompaña ningún
cambio funcional pero, si fuera de otra manera, habría que
realizar pruebas de funcionamiento incluso a pacientes
aparentemente eutiroideos que presentan bocio, ya que los
resultados darán pistas sobre la causa.
El laboratorio de bioquímica no desempeña ningún pa­
pel en el diagnóstico del cáncer de tiroides, con excepción
del carcinoma medular secretor de calcitonina. Cuando se
trata a pacientes con otros cánceres tiroideos por medio de
© dosis ablativas de yodo radiactivo asociado a un tratamien­
Glándula tiroides Capítulo
to hormonal sustitutivo con tiroxina, se puede evaluar la
eficacia del tratamiento determinando las concentraciones
plasmáticas de tiroglobulina. Ya que la glándula suele se­
gregar pequeñas cantidades de tiroglobulina junto con las
hormonas tiroideas, se puede deducir que hay una actividad
tiroidea persistente si hay tiroglobulina en el plasma.
Cribado de la enfermedad tiroidea
El hipotiroidismo congénito (que suele deberse a agene­
sia o disgenesia de la tiroides) es lo suficientemente serio
y frecuente (1 por cada 4.000 nacidos vivos en el Reino
w Caso clínico 9.5
Una empresaria de 55 años participa en un programa
de cribado que le brinda el seguro de su empresa. Se
realizan diversas pruebas, que incluyen la evaluación del
funcionamiento de la tiroides.
Análisis
Suero: TSH 8 mU/l
fT4 12 pmol/l
Comentario
La concentración sérica de la TSH está ligeramente
elevada y la fT4, si bien dentro del intervalo de referencia,
está cerca del límite inferior, lo cual es compatible con
un hipotiroidismo Incipiente o borderline. La insuficiencia
tiroidea puede ser una enfermedad latente y en sus
primeras etapas es probable que un aumento de la
secreción de TSH mantenga el buen funcionamiento de
la tiroides, aunque esté fallando. La determinación de la
concentración de fT4, si bien es útil para una posterior
comparación, puede que no sea práctica en cuanto a
ayudar con el tratamiento.
Hay que tratar a los pacientes con hipotiroidismo
borderline si están asintomáticos, pero como no todos
ellos avanzarán hasta el hipotiroidismo manifiesto, si
están asintomáticos, el procedimiento en el Reino Unido
es determinar los autoanticuerpos antiperixosómlcos de
la tiroides y, si la anomalía bioquímica persiste, revisarlos
con intervalos de 3 años (o bien anualmente si los
anticuerpos contra la tiroides son positivos) y, si siguen
asintomáticos, tratarlos únicamente si la concentración
plasmática de TSH se eleva más de 10mU/l. (La excepción
son las embarazadas, o las que desean estarlo, que se
deben tratar de inmediato.) A la paciente descrita en este
caso clínico al principio no se le administró tiroxina, pero
6 meses después su concentración sérica de TSH había
aumentado hasta 29mU/l y la fT4 estaba en 9 pmol/l.
Después de comenzar con el tratamiento con tiroxina
esta paciente comentó que ahora se daba cuenta de que
algún tiempo antes se había sentido «agotada». Como
las características clínicas del hipotiroidismo pueden
ser muy inespecíficas, es posible que los pacientes
sólo se den cuenta retrospectivamente de que tenían
esas características, una vez comenzada la terapia de
sustitución.
165
 Bioquímica clínica
Unido, pero bastante más elevado en otros países) para
que merezca un programa de cribado neonatal. Los niños
afectados que no se tratan padecen cretinismo, con un bají-
simo nivel de inteligencia y con problemas del crecimiento
y de la función motriz. El tratamiento con reposición de la
T4 es sencillo y eficaz, pero tiene que comenzar inmedia­
tamente después del nacimiento, en cuanto se pueda hacer
un diagnóstico fiable. El método de cribado comprende la
determinación de la TSH en una muestra de sangre capi­
lar recogida en una tarjeta de Guthrie (v. pág. 284) a los
6-8 días tras el parto. Al mismo tiempo se realiza una de­
tección de fenilcetonuria y otras enfermedades hereditarias.
La tiroxina materna atraviesa la placenta y puede afectar al
eje tiroideo-hipofisario del bebé durante un período corto
después del nacimiento.
RESUMEN
♦ La glándula tiroides segrega dos hormonas que
contienen yodo: la tiroxina (T4) y la triyodotironina
(T3). Se segrega más T4 que T3. Parte de la T4 se
metaboliza y se convierte en T3 en los tejidos periféricos:
la T3 es la hormona más activa. La hormona hipofisaria
estimuladora de la tiroides (TSH) estimula la síntesis
y la secreción de las hormonas tiroideas. A su vez, la
hormona liberadora de tirotropina, que proviene del
hipotálamo, controla la secreción de la TSH. La T4 y la
T3 ejercen la inhibición por retroalimentación negativa
sobre la TSH.
♦ Las hormonas tiroideas son indispensables para un
crecimiento y un desarrollo normales, y también
controlan el metabolismo basal y estimulan muchos
procesos metabólicos.
♦ La T4 y la T3 se fijan extensamente a las proteínas
de la sangre (la T4 en mayor medida que la T3), a
la globulina fijadora de tiroxina, a la albúmina y la
prealbúmina, y las fracciones libres, fisiológicamente
activas, constituyen el 1 % del total. Los factores que
afectan a la concentración de las proteínas fijadoras
pueden alterar las concentraciones totales de las
hormonas sin afectar a la fracción libre, y por eso a veces
indican erróneamente la presencia de una anomalía del
funcionamiento de la tiroides.
♦ El estado de la tiroides se evalúa mejor por bioquímica,
midiendo las concentraciones en el plasma de TSH
y de T4 libre (fT4), mientras que la T3 libre (fT3) se
mide junto a las anteriores si se sospecha que existe
hipotiroidismo. En el hipotiroidismo primario, lo típico
166
El hipotiroidismo y el hipertiroidismo son comunes
en los ancianos (el primero más), con una prevalencia
combinada de aproximadamente el 5%. Puesto que
los dos trastornos se presentan de forma gradual, y en los
ancianos de manera atípica, se han intentado realizar pro­
gramas de cribado poblacional en esta población. Pero en
la práctica, la influencia de las enfermedades no tiroideas
sobre los resultados del funcionamiento de la tiroides
hace que ésta sea una intención nada fácil de llevar a cabo.
Además, mientras hay pruebas de que la presencia de una
TSH plasmática ligeramente elevada junto con la presencia
de autoanticuerpos en la tiroides indica mayor riesgo de
un futuro hipotiroidismo sintomático, es posible que las
personas con cualquiera de estas dos anomalías no corran
riesgos importantes.
es que las concentraciones de hormona tiroidea
(más frecuentemente la fT4 que la fT3) sean bajas
y las de TSH elevadas; en el hipertiroidismo,
las cifras de TSH son muy bajas y las de fT3,
y habitualmente también las de fT4, altas.
Con frecuencia, el tratamiento farmacológico y las
enfermedades no tiroideas pueden hacer que los
resultados de las pruebas del funcionamiento de la
tiroides estén alterados en pacientes que no tienen
enfermedades de la tiroides.
♦ Las enfermedades tiroideas pueden ser consecuencia
de la hiperactividad de la glándula (hipertiroidismo,
que provoca tirotoxicosis) o de su infraactividad
(hipotiroidismo, que provoca mixedema). Las dos
tienen efectos sistémicos. Los pacientes de cualquiera
de ellas sufren el agrandamiento de la glándula (bocio),
pero los pacientes con bocio pueden ser eutiroideos.
Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo
son habitualmente resultado de una enfermedad
autoinmunitaria, aunque también hay muchas otras
causas. La determinación de los autoanticuerpos
específicos proporciona información útil para el
diagnóstico de la enfermedad tiroidea. Entre las opciones
de tratamiento del hipertiroidismo se encuentran los
fármacos antitiroideos, el yodo radiactivo y la cirugía:
los que sufren hipotiroidismo necesitan reposición
hormonal.
♦ La tiroides también segrega calcitonina, una hormona
polipeptídica cuya intervención en la homeostasis del
calcio es menor.
 Capítulo 10

Gónadas

la albúmina fija la testosterona con menos afinidad que la

INTRODUCCIÓN SHBG, y es posible que la testosterona fijada a la albúmina
esté parcialmente disponible. La testosterona libre se considera
mejor indicador de disponibilidad del andrógeno eficaz que
Andrógenos y función testicular la testosterona total, pero su medición es técnicamente difícil
Los testículos son responsables de la síntesis de las hormonas y el cociente de la concentración testosterona/SHBG posible­
sexuales masculinas (andrógenos) y de la producción de esper­ mente no refleje exactamente el estado de la testosterona libre.
matozoides. El andrógeno más importante, tanto por lo que se La actividad biológica de la testosterona se debe principalmen­
refiere a potencia como a cantidad segregada, es la testosterona. te a la dihidrotestosterona (DHT). Ésta se forma a partir de la
Los otros andrógenos testiculares son la androstenediona y testosterona en los tejidos diana en una reacción catalizada por
la dehidroepiandrosterona (DHEA). Estos andrógenos más la enzima 5ct-reductasa. Existe una enfermedad rara en la que
débiles también se segregan por las glándulas supranenales, esta enzima es deficiente y entonces no puede formarse DHT:
pero en los hombres la secreción androgénica de las glándulas los genitales masculinos internos se desarrollan normalmente
suprarrenales no parece ser fisiológicamente importante. En (en el feto, la formación de los conductos wolffianos depende
cambio, en las mujeres contribuye a la aparición de determina­ de la testosterona), pero la masculinización, que necesita de
das características sexuales secundarias, especialmente el creci­ la DHT, queda incompleta. En los estados de insensibilidad
miento del vello púbico y axilar. Las consecuencias patológicas a los andrógenos, los defectos de los receptores, ya sea de tes­
de un aumento de la secreción de andrógenos por las glándu­ tosterona o de DHT, o de ambos, pueden dar origen a todo un
las suprarrenales se explican en el capítulo 8 y en la página 174. espectro de anomalías clínicas que van desde la ginecomastia
La testosterona es una potente hormona anabólica. Es hasta los trastornos del desarrollo sexual.
fundamental tanto para la aparición de las características También tienen testosterona las mujeres, en una concen­
sexuales secundarias en los hombres como para la esperma­ tración mucho más baja, de la que alrededor de un tercio
togénesis. La segregan las células de Leydig de los testículos proviene de los ovarios, y el resto, del metabolismo de los
por influencia de la hormona luteinizante (LH). La esperma­ andrógenos suprarrenales.
togénesis también depende del funcionamiento de las células Los análisis de testosterona, SHBG y cada uno de los
de Sertoli que hay en los túbulos seminíferos testiculares. Estas andrógenos suprarrenales se llevan a cabo fácilmente en
células dependen de la hormona estimuladora de folículos cualquier laboratorio.
(FSH); segregan inhibina, que inhibe la secreción de FSH, y
proteína fijadora de andrógenos, cuya función probablemente Estrógenos y funcionamiento
sea garantizar la suficiente concentración local de testosterona.
de los ovarios
Las concentraciones plasmáticas de testosterona son muy
bajas antes de la pubertad, pero después aumentan rápida­ En el capítulo 7 se trata sobre el control cíclico del funciona­
mente hasta llegar a los valores normales en los adultos. A miento de los ovarios durante los años fértiles. La hormona
veces se observa una ligera disminución en los ancianos. ovárica más importante es el 17|3-estradiol, pero los ovarios
En la circulación, aproximadamente el 97% de la testos­ también producen algo de estrona. Así mismo, el cuerpo
terona está fijada a proteínas, principalmente a la globulina lúteo y la placenta segregan estrógenos.
fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y en menor medida Los estrógenos son responsables de la aparición de muchas
a la albúmina. La fracción libre llega fácilmente a los tejidos; características sexuales secundarias femeninas. También

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 167

 Bioquímica clínica
estimulan el crecimiento de los folículos ováricos y la proli­
feración del endometrio uterino durante la primera parte del
ciclo menstrual. Actúan de manera importante sobre el moco
cervical y el epitelio vaginal, así como sobre otras funciones
relacionadas con la reproducción.
Antes de la pubertad, las concentraciones plasmáticas de
estrógenos son bajas. Durante la pubertad aumenta la síntesis
de los estrógenos y en su concentración hay cambios cíclicos
a partir de entonces y hasta la menopausia, a menos que se
produzca un embarazo. Después de la menopausia, la única
fuente de estrógenos es el metabolismo de los andrógenos
supranenales; las concentraciones en el plasma caen hasta va­
lores muy bajos. En el plasma, los estrógenos se transportan
fijados a las proteínas, un 60% a la albúmina y el resto a la
SHBG. Sólo el 2-3% queda libre. Los estrógenos estimulan la
síntesis de la SHBG y también la de otras proteínas de trans­
porte, principalmente la globulina fijadora de tiroxina (TBG)
y la transcortina, y de ahí el aumento de las concentraciones
plasmáticas de tiroxina total y de cortisol total.
Juntamente con la progesterona, unas concentraciones en
lento aumento a constantemente altas de estrógenos inhiben
la secreción de gonadotropina por la hipófisis por retro-
alimentación negativa, pero el rápido aumento de la concen­
tración de estrógeno que tiene lugar antes de la ovulación
estimula la secreción de LH (retroalimentación positiva).
El estradiol está presente en concentraciones bajas en el
plasma de hombres sanos. Aproximadamente un tercio se
segrega por los testículos y el resto proviene del metabolis­
mo de la testosterona en el hígado y en el tejido adiposo.
Progesterona
La progesterona es un importante intermediario en la bio-
síntesis de las hormonas esteroides, pero sólo la segregan en
cantidades apreciables el cuerpo lúteo y la placenta. Su con­
centración plasmática aumenta durante la segunda parte del
ddo menstrual, pero luego, si no hay concepción, disminuye.
En el plasma se fija extensamente a la albúmina y la trans-
cortina: sólo es libre el 1-2%. La progesterona ejerce muchos
efectos importantes en el útero, entre ellos la preparación
del endometrio para la implantación del cigoto, y también
en el cuello del útero, la vagina y las mamas. Es pirógeno y
ayuda al aumento de la temperatura basal del cuerpo que
tiene lugar cuando se produce la ovulación. Se puede medir
la progesterona en el plasma y este análisis se utiliza para
estudiar la infertilidad de las mujeres (v. pág. 175).
Globulina fijadora
de las hormonas sexuales
La SHBG fija tanto la testosterona como el estradiol en el
plasma, si bien tiene mayor afinidad por la testosterona.
La concentración plasmática de la SHBG en los hombres
es de alrededor de la mitad que en las mujeres. Los factores
que alteran la concentración de SHBG (fig. 10.1) alteran el
cociente testosterona libre/estradiol libre. Si disminuye la
concentración de la SHBG, aumenta el cociente testosterona
libre/estradiol libre aunque haya un aumento absoluto de la
concentración de las dos hormonas. Si aumenta la concen­
tración de la SHBG, el cociente disminuye. Así pues, indepen-
168
Factores que afectan a la concentración
de globulina fijadora de hormonas sexuales
Aumento
Estrógenos
Hipertiroidismo
Cirrosis hepática
Disminución
Andrógenos
Hipotiroidismo
Glucocorticoides
Desnutrición y malabsorción
Estados de pérdida de proteínas
Obesidad, especialmente en mujeres
Figura 10.1 Factores que causan un aumento o una
disminución de la concentración plasmática de globulina
fijadora de hormonas sexuales (SHBG).
dientemente del sexo, el efecto de un aumento de la SHBG es
el aumento de los efectos asociados a la actividad estrogénica,
en tanto que una disminución de la SHBG hace aumentar
los efectos asociados a la actividad androgénica (fig. 10.2).
TRASTORNOS DEL FUNCIONAMIENTO
GONADAL MASCULINO
Retraso de la pubertad
e hipogonadismo en los varones
No es habitual que un chico entre en la pubertad antes de los
9 años. El capítulo 21 trata el tema de la pubertad precoz. Se
considera que los chicos que a los 14 años todavía no han en­
trado en esa etapa sufren un retraso de la pubertad. Suelen
presentarse a la consulta antes de esta edad, más preocupados
por su baja estatura (consecuencia del retraso del estirón
propio de la pubertad) que por el desanollo de sus gónadas.
El retraso de la pubertad puede ser constitucional (es decir,
idiopático, muchas veces en pacientes con antecedentes
familiares) o bien consecuencia de una enfermedad crónica
(p. ej., celiaquía, fibrosis quística) o de un hipogonadismo.
Este retraso se debe estudiar a fin de diagnosticar cualquier
trastorno patológico: el retraso constitucional de la pubertad
es básicamente un diagnóstico por exclusión.
El término hipogonadismo denota un defecto en la es­
permatogénesis o en la producción de testosterona, o en
ambas. Puede ser primario (debido a un trastorno testicu­
lar) o aparecer de forma secundaria a una enfermedad de la
hipófisis o del hipotálamo. El hipogonadismo primario a
veces se llama «hipogonadismo hipergonadotrópico» (la dis­
minución de la retroalimentación causa un aumento de la se­
creción de gonadotropina) y el hipogonadismo secundario
«hipogonadismo hipogonadotrópico» (el hipogonadismo
 Gónadas Capítulo 10

Algunas causas del hipogonadismo masculino

Hormona
libre
(%) Primario (testosterona sérica i; FSH y L H t )
Congénitas
Agenesia testicular
Síndrome de Klinefelter (47XXY)
Defectos de la 5«-reductasa y de otras enzimas
Criptorquidia no tratada
Adquiridos
Orquitis bilateral (paperas)
Torsión testicular bilateral
Radiaciones
Fármacos citotóxicos
Varicocele bilateral

Secundarias (testosterona sérica i; FSH

y LH normal o I)
Trastornos de la hipófisis
SHBG sérica (nmol/l)
Tumores (especialmente si causan
hiperprolactinemia)
Testosterona
Insuficiencia panadenohipofisaria
Estradiol Trastornos del hipotálamo
Síndrome de Kallman

Figura 10.2 Efecto de una alteración en la concentración sérica Figura 10.3 Algunas causas del hipogonadismo masculino.
de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) sobre las
concentraciones de estradiol y testosterona libres. Un descenso
en la SHBG hace aumentar la concentración de testosterona libre basales o los efectos de la estimulación crónica, las deter­
más que la de estradiol libre y, por lo tanto, es androgénlco; un minaciones se hagan más de una vez.
aumento en la concentración de SHBG es antiandrogénico. Se El caso clínico 10.1 habla del empleo de pruebas de
muestran los intervalos normales de SHBG en hombres y mujeres. provocación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal en el
hipogonadismo.
Si bien los análisis bioquímicos son importantes para
es consecuencia de una menor secreción de gonadotropina establecer que el paciente tiene una insuficiencia gonadal
debido a una enfermedad hipofisaria o hipotalámica). La primaria y no secundaria, lo son menos a la hora de distinguir
figura 10.3 relaciona algunas de las causas. Es posible que el entre las diversas causas de ese hipogonadismo primario. En
hipogonadismo primario se deba únicamente a un defecto en general, las disfunciones del túbulo seminífero se relacionan
el funcionamiento de los túbulos seminíferos, o sólo a una con elevadas concentraciones plasmáticas de FSH; los defec­
alteración del funcionamiento de las células de Leydig, o a los tos de las células de Leydig tienen que ver con altas concen­
dos. El primero causa infertilidad porque la producción de es­ traciones de LH en el plasma. La gonadotropina coriónica
permatozoides disminuye, pero la masculinización suele ser humana (hCG), cuya acción es similar a la de la LH, se utiliza
normal. Por otra parte, el defecto de funcionamiento de las para comprobar el funcionamiento de las células de Leydig
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

células de Leydig causa un fallo en las funciones dependientes
de la testosterona, entre ellas la espermatogénesis. Los efec­
tos de la disminución de secreción de testosterona dependen
de la edad en el momento de aparición del trastorno. Si esta
secreción se pierde después de la pubertad, las características
sexuales secundarias quedan parcialmente preservadas.
Las características bioquímicas básicas que distinguen el
hipogonadismo primario del secundario no siempre están
perfectamente claras. En parte esto se debe a que los análisis
de gonadotropinas de que disponemos actualmente no son
lo bastante sensibles para diferenciar entre concentraciones
bajas y normales. La concentración plasmática de testos­
terona muestra un ritmo circadiano y la recomendación
habitual es medirla a las 09.00h. Además, la secreción de
gonadotropinas y de testosterona es pulsátil, y por eso lo
© ideal es que cuando vayan a evaluarse las concentraciones
(fig. 10.4). Un análisis de semen indicará el funcionamiento
de los túbulos seminíferos y la biopsia testicular es suma­
mente valiosa en el caso de pacientes con bajos recuentos
de espermatozoides, siempre y cuando la causa de esto no
sea visible clínicamente. En todos los casos de insuficiencia
gonadal es imprescindible un meticuloso examen médico.
El tratamiento del hipogonadismo en los hombres debe
centrarse, siempre que ello sea posible, en la causa subyacente.
En los síndromes de deficiencia de testosterona se adminis­
tra testosterona, pero si se necesita mantener la fertilidad, el
tratamiento se debe hacer con reposición de gonadotropinas
o, en los trastornos hipotalámicos, administrar la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) de forma pulsátil. In­
cluso en la pubertad constitucionalmente retrasada es bueno
administrar un ciclo de testosterona para iniciar la pubertad,
que en la mayoría de los casos continúa de forma natural a

169
 Bioquímica clínica

Caso clínico 10.1

Un hombre de 20 años dice tener impotencia. En el examen hipotalámicos y en los hombres normales provoca un aumento
se comprueba que es eunucoide; el vello púbico y axilar es de la secreción de gonadotropinas, y por lo tanto de la de
escaso, los genitales son infantiles, el desarrollo muscular testosterona. Los pacientes que tienen lesiones hipofisarias
es leve, su envergadura es mayor que su altura y la distancia suelen tener evidencias clínicas o bioquímicas de otras
desde las plantas de los pies hasta la sínfisis púbica es mayor anomalías en la hipófisis (cosa que no ocurre en este caso).
que la de la sínfisis hasta la coronilla. A veces se aplica la prueba de la GnRH como intento
de distinguir entre causas hipofisarias e hipotalámicas del
Analítica hipogonadismo, pero en realidad tiene poco valor práctico.
Suero: testosterona 3 nmol/l En la enfermedad hipofisaria sería de esperar que las respuestas
LH <1,5 U/l de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de
FSH <1,5 U/l folículos (FSH) a la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH) fuesen menores o nulas, pero también pueden ser
Prueba de clomifeno (3 mg/kg de peso de citrato de
normales. En la enfermedad hipotalámica la respuesta puede
clomifeno diarios durante 7 días):
retrasarse (mayor concentración a los 60 minutos que a los
Suero: LH <1,5 U/l
20 minutos, de forma parecida a lo que ocurre con la prueba
FSH <1,5 U/l de la hormona liberadora de tirotropina [TRH], v. pág. 159), o
Prueba de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) ser normal o estar disminuida: en este caso, la concentración
(100(j.g de GnRH por vía intravenosa): aumenta levemente y de forma tardía. En la enfermedad
Tiempo (minutos) FSH (U/l) LH (U/l) hipotalámica, la hipófisis se vuelve insensible a la GnRH
0 <1,5 <1,5 exógena, por lo que es necesario administrar inyecciones
20 2,0 2,0 sucesivas de forma pulsátil de GnRH exógena para sensibilizarla
de nuevo. Cuando se repitió la prueba de la GnRH después de la
60 2,5 3,0
estimulación previa con la hormona GnRH, la respuesta de este
(Después de 100^g de GnRH diarios por vía subcutánea
paciente fue normal, lo que señalaba a un defecto hipotalámico
durante 2 semanas)
y no hipofisario. Más tarde se descubrió que era anósmico
0 3,5 4,5
(carecía del sentido del olfato). Cuando la anosmia acompaña
20 8,4 21,5
al hipogonadismo hipogonadotrópico se denomina «síndrome
60 4,5 8,0
de Kallman». La apariencia eunucoide es consecuencia directa
de la insuficiencia de testosterona. La testosterona promueve
Comentario la fusión de las epífisis, y cuando su secreción es insuficiente
Los chicos con retraso constitucional de la pubertad a veces continúa el crecimiento de los huesos largos, que se vuelven
no entran en esta etapa hasta los 16-18 años, pero este desproporcionados con relación al esqueleto axial.
paciente es claramente hipogonádico. La testosterona y las Si en este paciente las concentraciones de FSH y LH
gonadotropinas bajas de este caso apuntan a una lesión en hubieran estado elevadas, y no habiendo en su historial nada
la hipófisis o bien en el hipotálamo, lo que queda confirmado que pudiera sugerir una insuficiencia testicular adquirida,
por la falta de respuesta al clomifeno. Este es un fármaco el estudio siguiente habría sido su cariotipificación a fin de
que compite con los esteroides gonadales por los receptores indagar la posibilidad de un síndrome de Klinefelter.

Prueba de la gonadotropina coriónica humana

Procedimiento Resultados

Día 0: 09.00 h, extraer sangre para testosterona;
administrar 5.000 U de hCG por vía intramuscular
Día 4: 09.00 h, extraer sangre para testosterona
Respuesta normal: concentración de testosterona
Aumenta por encima del límite superior
del intervalo de referencia
Insuficiencia testicular primaria: poca respuesta
o ninguna
Insuficiencia testicular secundaria: la respuesta
puede ser normal

Figura 10.4 Protocolo para la prueba de la gonadotripina coriónica humana (hCG) por insuficiencia testicular primaria.
 Gónadas Capítulo

partir de entonces. El propósito de la reposición de testos­

terona es mantener las concentraciones plasmáticas dentro del
Algunas causas de ginecomastia
intervalo de referencia durante el mayor tiempo posible entre
dosis. Las dosis reales varían con el preparado farmacológico Fisiológicas
y sólo son útiles una vez alcanzado el estado estacionario Neonatal
(después de cuatro tratamientos como mínimo). En caso de Puberal
implantes o inyecciones de efecto prolongado de testosterona En la vejez
se deben determinar las concentraciones antes de la dosis si­
guiente, con un objetivo de 10-15 nmol/l; en el caso de parches Patológicas
transdérmicos o gel, 4-6 horas después de la aplicación, con Aumento de estrógenos
un objetivo de 15-20nmol/l. Es prudente verificar cada año Hepatopatía crónica0, nefropatía establecida,
la concentración por medio de pruebas del funcionamiento síndrome de Cushing, hipertiroidismo0, tumores
hepático, antígeno prostático específico (PSA), hematocrito y
Disminución de andrógenos
lípidos en plasma. Puesto que el cáncer de próstata depende
Síndrome de Klinefelter
de la testosterona, el tratamiento sustitutivo de ésta debe
Insensibilidad androgénica
hacerse con cautela en los hombres mayores.
Feminización testicular
Realimentación después de inanición
Ginecomastia
(aumenta la secreción de LH)
El desarrollo de mamas en los hombres suele relacionarse con
una alteración del equilibrio entre estrógenos y andrógenos. A Farmacológicas
veces se ve en los neonatos, pero es fisiológico y resultado de la Estrógenos
exposición a los estrógenos de la madre. Durante la pubertad, Digoxina (se fija a los receptores de estrógenos)
aproximadamente el 50% de los chicos normales tienen gine­ Citotóxicos (lesión testicular)
comastia por causa del aumento temporal de la secreción de Antiandrógenos (p. e¡., ciproterona;
estrógenos con relación a los andrógenos. En los dos ejemplos,
la espirinolactona tiene cierta actividad
la ginecomastia se resuelve espontáneamente. También los an­
antiandrogénica)
cianos pueden sufrir una ginecomastia leve, como consecuencia
Muchos otros (fenotiazinas, metildopa, etc.;
de la disminución de la secreción de testosterona.
Cuando se presente en otros momentos de la vida, la gi­ el mecanismo no está claro)
necomastia se considerará patológica. Sus causas principales
se describen en la figura 10.5. En el 10-20% de los pacientes Figura 10.5 Algunas causas de ginecomastia. aEI aumento de
la causa son los fármacos. También puede que la revelen el la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) contribuye
historial o el examen médico. Los estudios para establecer su a estos trastornos por medio de concentraciones reducidas de
causa comprenden las mediciones plasmáticas de testosterona, testosterona libre.
estradiol, gonadotropinas, hCG, SHBG y prolactina, y las prue­
bas del funcionamiento hepático, renal, tiroideo, supranenal e se dividen en hipogonadismo (hipergonadotrópico, es decir,
hipofisario. Para diagnosticar el síndrome de Klinefelter, en el insuficiencia ovárica primaria, e hipogonadotrópico, es decir,
que hay un cromosoma X de más (47XXY) es necesaria una ca- secundario a un trastorno del hipotálamo o la hipófisis) o
riotipificación. También es útil obtener imágenes del tóraxy del enfermedad crónica (p. ej., celiaquía, insuficiencia renal cró­
cráneo. nica).

TRASTORNOS DEL FUNCIONAMIENTO Algunas causas de hipogonadismo femenino

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

GONADAL FEMENINO
Primario (estradiol sérico i; FSH y L H Í )
Congénitas
Retraso de la pubertad Síndrome de Turner (45X0) y variantes
e hipogonadismo en las mujeres Síndrome de Noonan (46XX)
Adquiridas
Son pocas las niñas que entran en la pubertad antes de los 8
Quimioterapia/radioterapia
años. En el capítulo 21 se habla de la pubertad precoz. La gran
mayoría de las chicas ya habrán entrado en la pubertad hacia los
Secundarias (estradiol sérico 4-/
13 años. Las niñas con retraso de la pubertad suelen consultar
FSH y LH normal o i)
por la falta de desanollo de las mamas o por amenonea (v. más
adelante). Las que no tienen desanollo mamario alrededor de Véanse las causas del hipogonadismo
los 13 años o siguen con amenonea primaria después de los secundario masculino
15 años de edad necesitan más estudios. Como ocune en los (fig. 10.3)
chicos, el retraso constitucional de la pubertad es básicamente
© un diagnóstico por exclusión. Sus causas patológicas (fig. 10.6) Figura 10.6 Algunas causas de hipogonadismo femenino.

171
 Bioquímica clínica
Los principios del tratamiento del hipogonadismo fe­
menino son similares a los de los varones: al principio se
administran dosis bajas de estrógenos orales para favorecer
la feminización; luego estrógeno y progestágeno de forma
pulsátil para inducir la menstruación. Para estimular la
ovulación hace falta un tratamiento con gonadotropinas
o con GnRH.
Amenorrea y oligomenorrea
La amenorrea es primaria (nunca ha habido menstruación)
o secundaria. La oligomenorrea es una menstruación esca­
sa o infrecuente y puede deberse a formas menos graves de
algunas de las causas de la amenorrea. La amenorrea pri­
maria es parte del síndrome de hipogonadismo femenino,
pero aveces la padecen mujeres normalmente feminizadas.
La causa más común de amenorrea en mujeres en edad
fértil es el embarazo, por lo que siempre hay que excluir esta
posibilidad por poco probable que parezca. El hallazgo de
una concentración plasmática aparentemente alta de LH indi­
ca embarazo antes de que se haga la prueba: en algunos aná­
lisis, la gonadotropina amónica tiene reacción cruzada con
la LH.
Una vez descartado el embarazo, en mujeres normal­
mente feminizadas la amenorrea se debe la mayoría de las
veces a una alteración hormonal que causa el fracaso de la
ovulación. Sus causas son:
• Un trastorno del funcionamiento
hipotálamo-hipofisario relacionado con
adelgazamiento (30-35% de los casos en la mayoría
de las series) o hiperprolactinemia (10-12%), pero en
un 10% de los casos es idiopático.
• Disfunción ovárica (p. ej., enfermedad
autoinmunitaria que provoca una menopausia
prematura) (10-12%).
• Aumento de la producción de andrógenos
(especialmente el síndrome del ovario poliquístico [SOP]
e hiperplasia suprarrenal congénita tardía) (30-35%).
El adelgazamiento produce una disminución de la fre­
cuencia de la pulsatilidad en la secreción de GnRH y, por
lo tanto, un descenso de la secreción de LH y FSH. Si el
peso disminuye hasta por debajo del 75% del ideal, la
menstruación casi siempre cesa y a veces esto ocurre con
adelgazamientos no tan pronunciados. Al volver a ganar
peso, la menstruación se reanuda.
Un estrés intenso y los ejercicios muy enérgicos, como los
que practican las corredoras de fondo de élite, las bailarinas
de ballet y las gimnastas, también suelen causar amenorrea
posiblemente por motivos neuroendocrinológicos com­
plejos además de los efectos de la disminución del peso
corporal.
La amenorrea causada por una excesiva secreción de an­
drógenos suele relacionarse con hirsutismo y en ocasiones
con virilismo. En el siguiente apartado se habla de estos tras­
tornos.
La disfunción uterina es causa infrecuente de amenorrea.
Si fuera necesario, se descarta por medio de la prueba de
provocación con progestágenos. Si se administra oralmen­
te acetato de medroxiprogesterona (10 mg al día durante
172
5 días), y 5-7 días más tarde se produce un sangrado vaginal,
esto significa que el útero se ha estrogenizado suficiente­
mente. Si no hubiera sangrado se repite la prueba admi­
nistrando estrógeno (etinilestradiol, 50 mg al día durante
21 días, con progestágeno durante los últimos 5 días). La
ausencia de sangrado anuncia una enfermedad del útero. Si
lo hay, entonces estamos ante una deficiencia de estrógeno.
El diagnóstico de las causas hormonales de la amenorrea
exige determinaciones basales de las concentraciones plas­
máticas de FSH, LH y prolactina. Una concentración alta de
FSH indica una insuficiencia ovárica (y en este sentido es más
sensible que la LH). Si la LH estuviera elevada, pero no la FSH,
y la paciente no está embarazada, el diagnóstico más probable
es el de SOP y será necesario realizar una ecografía de la pelvis.
Si las concentraciones de LH y FSH están normales o bajas
habría que pensar en un trastorno hipofisario o hipotalámico
y realizar estudios anatómicos y pruebas dinámicas del eje
hipotálamo-hipofisario de forma similar a la descrita en
el hipogonadismo masculino. Sin embargo, como ocurre
en los hombres, los resultados de esas pruebas no siempre
distinguen entre un trastorno hipotalámico y otro hipofi­
sario.
El tratamiento de la amenorrea depende de su causa y de
si hay que conservar la fertilidad o no. En la hiperprolacti­
nemia, el tratamiento se enfoca sobre la causa subyacente,
cuando es posible (p. ej., retirada de fármacos, tratamiento
del hipotiroidismo).
En caso de enfermedad ovárica, ya sea hipofisaria o
hipotalámica, cuando hay que conservar la fertilidad se
administran estrógenos cíclicos y (si la paciente conserva
el útero) un tratamiento de reposición de progestágenos.
Cuando hay insuficiencia ovárica establecida, el embarazo
sólo es posible si se utilizan óvulos donados.
Si se necesita preservar la fertilidad en la insuficiencia hi­
pofisaria, el tratamiento se realiza con FSH y LH humanas;
es posible que se necesite hCG para imitar el pico máximo
de LH de mitad del ciclo y estimular la ovulación. Para
detectar una hiperestimulación hay que vigilar muy es­
trechamente las concentraciones plasmáticas de estradiol,
ya que conlleva el riesgo de un embarazo múltiple y la
aparición de quistes ováricos.
Las pacientes con enfermedad del hipotálamo suelen res­
ponder al clomifeno. Esta sustancia bloquea los receptores
del estradiol que hay en el hipotálamo y estimula la secreción
de GnRH (y por lo tanto la de LH y FSH). Las que no res­
ponden se tratan con GnRH pulsátil. El clomifeno también
es útil para inducir la ovulación en mujeres con SOP. Cuando
no ha sido posible distinguir entre enfermedad hipotalámica
e hipofisaria, la falta de respuesta a la GnRH pulsátil indica
que la amenorrea de debe a una disfunción de la hipófisis.
La figura 10.7 muestra un sencillo protocolo para el es­
tudio de las causas endocrinas de la amenorrea.
El climaterio
Durante el climaterio, la insuficiencia progresiva de los
ovarios causa una disminución de la secreción de estróge­
no y finalmente cesa la menstruación: el último período
menstrual se llama menopausia. El único estrógeno que se
produce después de la menopausia es la pequeña cantidad
 Gónadas Capítulo 10

Amenorrea

Prueba
Positiva Atención prenatal
de embarazo

Negativa

Estudio
¿Hirsutismo? Si
del hirsutismo

no

Medir
prolactina,
FSH y LH
□C
^ SU------------------ ^ £

FSHT ProlactinaT

Insuficiencia Estudiar
ovárica hiperprolactinemia,
11 por ejemplo historial
farmacológico,
RM hipofisaria
Primaria Secundaria

Enfermedad Prueba de
Cariotipo
hipofisaria provocación con
o hipotalámica progestágeno

Trastorno
. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cromosómico, Prueba Hemorragia

por ejemplo de la función por no
Turner dinámica o ensayo retirada
de tratamiento,
por ejemplo Enfermedad
FSH y LH, uterina
clomifeno o GnRH

Figura 10.7 Protocolo para el estudio de la amenorrea; las pruebas de la función dinámica (GnRH, clomifeno) son capaces de
distinguir entre causas hipotalámicas y causas hipofisarias, aunque en la práctica es posible que esto sólo quede claro cuando se
instituye un tratamiento para devolver la fertilidad.
 Bioquímica clínica

proveniente del metabolismo de la androstenediona supra­

Causas del hirsutismo y la virilización
rrenal en el tejido adiposo. Las concentraciones plasmáticas
de gonadotropinas hipofisarias se elevan mucho, y la FSH es
la que tiende a elevarse primero; este cambio es indicación Idiopáticas
más fiable de insuficiencia ovárica que las concentraciones
de estrógenos en el plasma, que son bastante variables. Las Ováricas
alteraciones metabólicas que se producen después de la Poliquistosis
menopausia comprenden el aumento de las concentraciones Tumores secretores de andrógenos
plasmáticas de lipoproteínas de baja densidad y de uratos. Posmenopausia
La deficiencia de estrógenos es el principal factor que con­
tribuye a la aparición de la osteoporosis posmenopáusica. Suprarrenales
La terapia hormonal sustitutiva (THS) puede ser eficaz Hiperplasia suprarrenal congénita
para atenuar los síntomas agudos de la menopausia y está
Síndrome de Cushing
comprobado que lo es a la hora de prevenir la osteoporosis
Tumores secretores de andrógenos
posmenopáusica, si bien aumentan los riesgos de trombosis ve­
nosa profunda (TVP) y de ictus, así como los de determinados
tumores. El estrógeno se administra sólo a las mujeres que han latrógenas
pasado por una histerectomía, pero no a las que no es necesario Andrógenos
darles progestágeno cíclico para prevenir una hiperplasia del Progestágenos
endometrio y una posible malignización. Habitualmente no
se necesita realizar un control bioquímico de la THS.
Figura 10.8 Causas del hirsutismo y la virilización. En la
mayoría de los casos las responsables son causas idiopáticas
Hirsutismo y virilismo y la poliquistosis.

El hirsutismo es un aumento del vello corporal con distribu­

ción propia relacionada con los andrógenos. En la mayoría
de los casos la menstruación es normal, pero el hirsutismo
puede ir acompañado de irregularidad menstrual y de otras
características del virilismo (p. ej., clitoromegalia, pérdida
de cabello siguiendo una pauta masculina, etc.). Existe una
gran variación racial en la cantidad de vello corporal de las
mujeres, por lo que lo que se considera normal en algunas
razas puede parecer excesivo en otras.
La causa suele ser una excesiva exposición de los tejidos a
los andrógenos. Puede que esto se deba a un aumento de la
secreción de andrógenos o a una concentración plasmática
de SHBG baja, lo que aumenta la fracción libre de la tes­
tosterona. En algunos casos parece que hay un aumento de
sensibilidad a los andrógenos. Las causas del hirsutismo y
el virilismo se relacionan en la figura 10.8.
La causa más común del hirsutismo (>75% de los casos)
es el síndrome del ovario poliquístico (SOP), llamado
también poliquistosis, que es un trastorno de hiperan-
drogenización y anovulación crónica en ausencia de una
enfermedad suprarrenal o hipofisaria crónica específica.
Su diagnóstico exige la presencia de al menos dos de las
características siguientes;
• Ovarios poliquísticos.
• Oligoovulación o anovulación.
• Evidencia médica o bioquímica de exceso de andrógenos.
La expresión del trastorno suele ser muy variada: muchas
mujeres a las que anteriormente se clasificaba como con
«hirsutismo idiopático» tienen una forma leve de SOP. Su
etiología precisa no se conoce con certeza; es posible que
participen factores tanto genéticos como medioambien­
tales. Este mismo trastorno hormonal en los hombres se
expresa por medio de una calvicie prematura.
Los ovarios son el origen del exceso de andrógenos que
hay en el SOP, si bien la causa de esa secreción excesiva está
poco clara. La concentración plasmática de LH suele estar
elevada pero, aun cuando este hallazgo es relativamente
específico, no es sensible en el sentido de que muchas pa­
cientes que satisfacen todos los demás criterios de diagnós­
tico de la enfermedad, tienen concentraciones normales. La
concentración plasmática de testosterona aumenta mode­
radamente (v. más adelante). Las de estradiol suelen estar
en el intervalo normal secundario a la secreción folicular.
Muchas pacientes con SOP tienen sobrepeso y, es­
pecialmente en el caso de mujeres con hiperandrogenia
y anovulación, el trastorno se relaciona con el síndrome
metabólico (v. pág. 335) de la hiperinsulinemia, la resis­
tencia a la insulina y la dislipidemia, que es un conocido
factor de riesgo de aparición tanto de la diabetes del tipo 2
como de la cardiovasculopatía. El adelgazamiento puede
mejorar las manifestaciones tanto del síndrome metabólico
como del SOP.
El tratamiento del SOP depende de la gravedad del tras­
torno y de las circunstancias individuales. En los casos leves
y en ausencia de alteraciones menstruales, lo único que se
necesita es un tratamiento estético. En casos más graves se
puede administrar el fármaco antiandrogénico ciproterona,
pero no se aconseja si se quiere preservar la fertilidad. Muchas
veces se consigue regularizar la menstruación por medio
de un anticonceptivo oral combinado a dosis bajas. Si se
necesita conservar la fertilidad, el tratamiento con clomifeno,
un antiestrogénico, inducirá la ovulación en más del 75%
de los casos; la FSH a dosis bajas suele ser útil en los no
respondedores. Debe estudiarse a las pacientes con un sín­
drome metabólico asociado por una posible diabetes, pero
a todas ellas hay que darles recomendaciones en cuanto a
su alimentación y su estilo de vida. Se ha demostrado que la
metformina reduce el riesgo de progresión hacia una diabetes
establecida en pacientes con SOP e intolerancia a la glucosa.

174

El estudio adecuado del hirsutismo depende del contexto
médico, aunque si la menstruación es normal es posible que
no se encuentre ninguna anomalía. Sería conveniente que a
todas las pacientes se les hicieran mediciones de la LH, la
FSH, la testosterona y la SHBG. En el SOP y en la hiperplasia
suprarrenal congénita (HSC) tardía suele haber concen­
traciones moderadamente elevadas de testosterona (2,5-
5,0nmol/l). Si las concentraciones superan los 5,0 nmol/l
hay grandes posibilidades de que exista un tumor secretor
de andrógenos, que puede estar localizado en una glándula
suprarrenal o en un ovario.
La presencia de otras características clínicas (p. ej., el sín­
drome de Cushing) en una paciente con hirsutismo puede
estar apuntando hacia un diagnóstico en concreto, y por lo
tanto se imponen más estudios. En pacientes con hirsutismo
grave, o si también hay alteraciones menstruales o virilismo,
sería necesario determinar los andrógenos suprarrenales y
la 17-hydroxyprogesterona (17-OHP). Un diagnóstico de
HSC tardía viene apoyado por un resultado de una ele­
vada concentración de 17-OHP, que aumenta hasta más
del doble del límite superior de la normalidad 60 minutos
después de una inyección de ACTH sintética (tetracosactida
o Synacthen, 250 |JLg por vía intramuscular o intravenosa).
En pacientes que tienen tumores suprarrenales encontramos
Caso clínico 10.2
Una mujer joven consulta a su médico porque le da
vergüenza tener mucho vello en el labio superior, la parte
baja del abdomen y los muslos. Es moderadamente obesa.
Sus períodos siempre han sido irregulares.
Analítica
Suero: testosterona 3,5 nmol/l
LH (folicular rápido) 14 U/l
FSH (folicular rápido) 3 U/l
Examen ecográfico de los ovarios: múltiples quistes
bilateralmente.
Comentario
Estos resultados son característicos del síndrome del
ovario poliquístico (SOP): la concentración de testosterona
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
está ligeramente elevada y la hormona luteinizante (LH)
es alta con respecto a la estimuladora de folículos (FSH).
Las características clínicas de este trastorno comprenden
hirsutismo, acné, alteraciones menstruales y obesidad,
pero su prevalencia y su gravedad varían mucho. Tampoco
están siempre presentes las alteraciones hormonales
típicas. No se conoce con precisión la patogenia del
trastorno. Los ovarios normales sintetizan los andrógenos
(principalmente la testosterona y la androstenediona),
pero su secreción aumenta cuando hay SOP. La
conversión de andrógenos en estrógenos en el hígado
y los tejidos adiposos inhibe la secreción de FSH (lo que
impide la ovulación) y estimula la de LH (lo cual estimula
aún más la secreción de andrógenos). En hasta el 40% de
las mujeres jóvenes obesas con SOP hay una intolerancia a
la glucosa o una diabetes establecida del tipo 2.
Gónadas Capítulo 10
altas concentraciones de 17-OHP, de sulfato de DHEA y de
androstenediona, pero la 17-OHP no aumenta significati­
vamente como respuesta a la ACTH.
Infertilidad
La infertilidad es un problema médico común, por el que
aproximadamente una de cada seis parejas del Reino Unido
consultan a profesionales. Por lo general se considera adecuado
comenzar con los estudios cuando una pareja no ha logrado
concebir después de 12 meses de intentos continuos y sin pro­
tección. La infertilidad puede ser primaria (nunca ha habido
concepción) o secundaria, y causada por problemas que afec­
tan tanto al hombre como a la mujer. La insuficiencia ovulato-
ria, que con mayor frecuencia se debe a una hiperprolactinemia
o a una disfünción hipotálamo-hipofisaria, es la responsable
en alrededor del 20% de los casos, y en alrededor del 25% la
Caso clínico 10.3
Una pareja al final de la veintena no logra concebir a pesar
de haberlo intentado a lo largo de un período de 2 años.
Cada uno de ellos tiene un hijo de una relación anterior.
Recientemente, los períodos de la mujer se han vuelto
irregulares. La muestra de semen contiene una cantidad
normal de espermatozoides móviles. El examen físico no
revela ninguna anomalía. La mujer está en terapia sustitutiva
de esteroides debido a una insuficiencia suprarrenal que se
le diagnosticó a finales de la adolescencia.
Analítica (mujer)
Suero: prolactina 300 mU/l
LH 12 U/l
FSH 25 U/l
Comentario
Se trata de una infertilidad secundaria. La elevada
concentración de hormona estimuladora de folículos (FSH)
(debida a un descenso de la retroalimentación negativa de
los estrógenos) señala una incipiente insuficiencia ovárica.
A estos efectos, la FSH es una prueba más sensible que la
hormona luteinizante (LH), aun cuando en la insuficiencia
ovárica establecida (después de la menopausia) las
concentraciones plasmáticas de LH y FSH suelen estar
muy altas las dos. En esta paciente se comprobó que la
insuficiencia suprarrenal era resultado de una enfermedad
autoinmunitaria, y es bien conocida la relación entre
insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria e insuficiencia
ovárica (síndrome de Schmidt). Dos meses más tarde, la
mujer no había tenido el período y la determinación de
la concentración plasmática de LH dio un valor >100 U/l.
En algunos análisis de la LH, la gonadotropina coriónica
humana (hCG) reacciona de forma cruzada porque las
subunidades a de las dos hormonas son idénticas y
las subunidades p muestran una considerable homología
de secuencias (esto ya no es problema importante con los
análisis modernos). La prueba de embarazo dio positivo.
La insuficiencia ovárica aparece poco a poco y en sus
primeras etapas aún puede producirse la ovulación.
175
 Bioquímica clínica
causa es la producción de espermatozoides defectuosos. En
los hombres las causas endocrinas de la infertilidad son raras.
El estudio de la infertilidad exige la evaluación clínica y
analítica completa de los dos integrantes de la pareja. Son
comunes las causas anatómicas, por ejemplo una lesión de las
trompas de Falopio. Se debe examinar el semen para asegurar­
se de que hay la cantidad suficiente de espermatozoides. Si la
menstruación es inegular, es probable que haya ovulación: es
buen indicador de esto el aumento de la temperatura corporal
basal que sigue a una ovulación. Más fiable aún es el hecho
de que la concentración plasmática de progesterona (segre­
gada por el cuerpo lúteo) aumenta después de la ovulación.
Unos valores >30 nmol/l 7 días antes del período siguiente
se consideran diagnósticos de la ovulación, si bien los valores
más bajos no la descartan. Sin embargo, una concentración
por debajo de los 10 nmol/l es fuertemente indicativa de ciclos
anovulatorios. Si los ciclos son anovulatorios pero regulares, es
posible que el tratamiento con clomifeno restaure la fertilidad.
Si no es así, o si hay oligomenorrea o amenorrea, quizá las
determinaciones de prolactina y de gonadotropinas indiquen
un diagnóstico (v. el apartado sobre amenorrea, pág. 172).
Ante una producción defectuosa de espermatozoides se
aconseja analizar la testosterona y las gonadotropinas y, en
caso necesario, realizar una biopsia testicular. La prueba pos-
coital, que antes se aplicaba para determinar la presencia de
espermatozoides móviles, actualmente se considera no fiable.
Reproducción asistida
Disponemos de muchos tratamientos para la infertilidad,
que van desde la estimulación de la ovulación con clomifeno
hasta la fertilización in vitro con transferencia del embrión.
Es imprescindible que exista una colaboración estrecha
entre el personal del laboratorio y el equipo médico a fin
de maximizar la posibilidad de éxito del procedimiento, y
también reducir el riesgo de un embarazo múltiple durante
el tratamiento inductor de la ovulación para la fertilización
in vivo. La medición de la concentración de la hormona
antimúlleriana en el suero, que nos da la cantidad de folí­
culos oválicos («reserva oválica») puede ser de ayuda para la
evaluación de la mujer que intenta la reproducción asistida.
EMBARAZO
Durante el embarazo tienen lugar cantidad de alteraciones
fisiológicas y metabólicas. Entre ellas figuran las modifica­
ciones de las concentraciones hormonales directamente
relacionadas con la gestación y las modificaciones meta­
bólicas secundarias que causan.
Alteraciones hormonales específicas
Gonadotropina coriónica humana
La fertilización del óvulo evita la regresión del cuerpo lúteo.
Por el contrario, se agranda estimulado por la hormona gluco-
proteica hCG que produce el trofoblasto (la placenta en desa-
nollo). Esta hormona se puede detectar en la sangre materna
176
7-9 días después de la concepción y en la orina 1-2 días
más tarde. Su detección en la orina proporciona una prueba
sumamente sensible y específica para el diagnóstico del
embarazo. La secreción de hCG comienza a descender hacia
las 10-12 semanas, aunque sigue siendo detectable en la
orina durante toda la gestación. También producen hCG
algunos tumores; su utilidad como marcador tumoral se
explica en el capítulo 18.
La determinación cuantitativa de la hCG en el plasma es
valiosa para el diagnóstico de una sospecha de embarazo
ectópico: si la concentración es de más de 1.000 U/l pero
en la ecografía transvaginal no se visualiza un saco intraute­
rino, es probable que haya un embarazo ectópico. Además,
las concentraciones plasmáticas de hCG se duplican cada
2 días en el embarazo normal, pero en el ectópico la velo­
cidad suele ser menor.
Estrógenos
El cuerpo lúteo estimulado segrega grandes cantidades de
estrógenos y progesterona, pero a las 6 semanas es la pla­
centa la que suministra la mayoría de estas hormonas. Hay
un enorme aumento de la producción de estriol durante el
embarazo, si bien también aumenta la de estrena y estradiol.
El estriol se sintetiza en la placenta a partir de andrógenos
segregados por las glándulas suprarrenales del feto. Su me­
dición en el plasma o en la orina de la madre se empleaba
antiguamente para evaluar la función fetoplacentaria, pero
ahora ha quedado anticuada gracias a la ecografía, con la que
se pueden hacer mediciones directas del crecimiento del feto
y del caudal de sangre de la placenta. Lo mismo vale para la
determinación de otros productos de la placenta, por ejem­
plo el lactógeno placentario humano (HPL) y la fosfatasa al­
calina placentaria (una isoenzima estable en el calor), que se
utilizaban antes como indicadores de la función placentaria.
Alteraciones metabólicas
secundarias
Muchas de las alteraciones metabólicas que se producen
durante el embarazo se comentan en otros apartados de
este libro y se resumen en la figura 10.9.
Vigilancia de la madre
Es necesario realizar un estrecho seguimiento de las pacien­
tes con enfermedades durante el embarazo. Por ejemplo: es
vital controlar estrictamente la diabetes mellitus, tanto por
la salud de la madre como por la del feto, y esto significa la
medición frecuente de las concentraciones de hemoglobina
glucosilada y de glucosa en la sangre. A veces, el embarazo
afecta adversamente la homeostasis de la glucosa materna:
las necesidades de insulina de pacientes con diabetes del
tipo 1 suelen aumentar durante la gestación, y las que tie­
nen el tipo 2 suelen empezar a necesitarla temporalmente.
Hay que analizar la orina por si hubiera proteinuria (y
también hay que medir la presión arterial) en todas las visi­
tas al médico. Si se emplean tiras reactivas para orina en bus­
ca de muchos analitos, esto significa que también se verifica
la glucosa: el umbral renal de la glucosa desciende durante
 Gónadas Capítulo 10

Alteraciones metabólicas durante el embarazo y el uso de anticonceptivos orales

Alteración Causa Embarazo Uso de anticonceptivos
orales

i Urea T IFG; T volumen plasma *

*
i Albúmina T Volumen plasma

i Proteínas totales T Volumen plasma ★

T Tiroxina total t TBG * *

T Cortisol t Transcortina * *

T Cobre T Ceruloplasmina ★ *

Glucosuria i Umbral renal *

i Tolerancia a la glucosa ★
(pero concentraciones
normales en ayunas)

T Triglicéridos (VLDL) T Estrógenos (antagonizan * *

T Colesterol LDL acciones de la insulina) ★ Variable
T Colesterol HDL Véase leyenda Variable

T Fosfatasa alcalina Isoforma placentaria ★

Figura 10.9 Alteraciones metabólicas que aparecen durante el embarazo y por el uso de anticonceptivos orales. Las alteraciones
se refieren a concentraciones plasmáticas excepto donde se indica lo contrario. Las concentraciones de colesterol de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) aumentan durante el embarazo; las de lipoproteínas de alta densidad (HDL) aumentan ligeramente a
comienzos del embarazo, pero luego se estabilizan e Incluso descienden hasta valores de ausencia de embarazo. Los estrógenos
de los anticonceptivos orales pueden disminuir el colesterol LDL y aumentar el HDL; los progestágenos tienden a ejercer el
efecto opuesto y el resultado neto depende de las cantidades relativas de estrógenos y progestágenos, y de la androgenia del
progestágeno (los progestágenos menos androgénlcos tienden a tener menos efecto sobre el LDL y el HDL). Los efectos dependen
de la concentración: muchos anticonceptivos orales sólo contienen pequeñas dosis de estrógeno, cuyo efecto metabólico es
bajo. Los anticonceptivos orales con progestágeno sólo tienen menor efecto sobre los lípidos y no afectan a las otras variables
mencionadas. IFG, índice de filtrado glomerular; TBG, globulina fijadora de tiroxina; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.

el embarazo, pero si se detectara aunque sólo sea una leve ficiencia renal. Cuando hay esta enfermedad, un aumento en
glucosuria, conviene realizar una prueba de tolerancia a la la concentración plasmática de uratos es un sensible indicador
glucosa. Las mujeres con alto riesgo de diabetes gestacional de deterioro de la función renal. Es necesario hacer un rápido
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

deben medirse la concentración de glucosa en la sangre en
cada visita, y todas las mujeres, con o sin ese riesgo, a las
28 semanas. La diabetes (y la menor tolerancia a la glucosa,
v. pág. 197) que se diagnostica durante el embarazo se de­
nomina «diabetes gestacional». Las pacientes con diabetes
gestacional suelen tratarse con insulina durante el embarazo,
pero se les tendría que hacer una prueba de tolerancia a la
glucosa 6 semanas después del parto porque es posible que
vuelva a valores normales, aunque incluso cuando sucede
tal cosa, la mujer corre mayor riesgo de sufrir diabetes en el
futuro. De esto se habla con más detalle en el capítulo 11.
La presencia de proteinuria quizá sea un signo incipiente de
hipertensión inducida por el embarazo. Esta enfermedad,
que también se conoce como preedampsia, y que es propia del
embarazo, se caracteriza por hipertensión, proteinuria y edema.
Si no se trata puede desembocar en hipertensión grave e insu­
análisis de muestras, ya que la hipertensión inducida por el
embarazo puede evolucionar muy rápidamente. La hepatopatía
que se presenta durante la gestación se trata en la página 101.
También se requiere la estrecha colaboración del laboratorio
para la vigilancia de pacientes con enfermedades tiroideas
durante el embarazo: hay que aumentar la dosis de tiroxina en
las embarazadas que estén en terapia sustitutiva.
Vigilancia del feto
El capítulo 16 trata sobre el diagnóstico prenatal de la enfer­
medad metabólica hereditaria a comienzos del embarazo y
de las determinaciones séricas de la a-fetoproteína materna
para detectar anomalías de los tubos neurales.
Es posible obtener sangre del feto por medio de una
cordocentesis, es decir, la aspiración de sangre del cordón

177
 Bioquímica clínica
umbilical mientras se vigila por ecografía. Analizar la sangre
del feto por lo que se refiere a la gasometría, al pH y al
lactato ayuda a evaluar su bienestar cuando los estudios no
invasivos (p. ej., determinación ecográfica del caudal de san­
gre de la arteria umbilical) indican que corre determinados
riesgos. Para el diagnóstico de una enfermedad hereditaria
también se suele utilizar tejido fetal obtenido a comienzos
del embarazo (v. cap. 16).
Los bebés prematuros corren peligro de distrés respirato­
rio por falta de surfactante. Esto es una mezcla de fosfolípi-
dos, entre los cuales están la lecitina y la esfingomielina, que
reducen la tensión superficial de los alvéolos y facilitan la
expansión y la ventilación de los pulmones del feto cuando
nace. La concentración de lecitina en el líquido amniótico
es reflejo de la que producen los pulmones fetales. Aumenta
rápidamente después de las semanas 32-34 de gestación,
en correspondencia con la mayor madurez de los pulmo­
nes y el descenso del riesgo de dificultad respiratoria. Se
puede estimular la síntesis del surfactante si se administran
corticosteroides a la madre, lo cual ahora se hace de forma
sistemática cuando se planifica un parto prematuro por el
motivo que fuere. Para el bebé, inmediatamente después de
nacer siempre se dispone de surfactantes sintéticos.
La fibronectina fetal es una proteína que participa en la
adhesión de la bolsa fetal al recubrimiento uterino. Normal­
mente está presente en las secreciones cervicovaginales hasta
las 22 semanas de la gestación, pero después desaparece
hasta el final del tercer trimestre. En los embarazos de alto
riesgo, la detección de fibronectina fetal durante las semanas
22-34 señala la posibilidad de un parto prematuro, si bien la
prueba es más útil si resulta negativa, cuando nos indica que
en las siguientes 2 semanas no se producirá ese tipo de parto.
RESUMEN
♦ La principa] hormona sexual femenina, o estrógeno, es
el 17p-estradiol y la segregan los ovarios. La principal
hormona sexual masculina, o andrógeno, es la
testosterona segregada por los testículos.
♦ La hormona luteinizante (LH) que proviene de la
hipófisis estimula la secreción de las dos hormonas
mencionada. La espermatogénesis y la maduración
de los folículos ováricos dependen de la testosterona
y del estradiol, respectivamente, y de la hormona
estimuladora de folículos (FSH). A su vez, la
secreción de LH y FSH está controlada por la hormona
liberadora de gonadotropinas, que proviene del
hipotálamo y está sujeta al control de retroalimentación
por las hormonas gonadales. También las glándulas
suprarrenales producen andrógenos y, en los hombres,
hay cierta producción de estrógenos debido al
metabolismo de los andrógenos.
♦ Tanto la testosterona como el estradiol se transportan
en el plasma fijados a la globulina fijadora
de hormonas sexuales (SHBG), y solamente
alrededor del 3% de cada hormona permanece
libre en el plasma. Debido a la mayor afinidad de la
testosterona por la SHBG, los factores que aumentan
178
Durante el trabajo de parto y una vez suficientemente
dilatado el cuello del útero, se puede medir el pH en la
sangre del feto en muestras obtenidas de los capilares
sanguíneos situados en la piel de la cabeza. Una concen­
tración > 60 nmol/l (pH < 7,22) apunta a una hipoxemia
fetal posiblemente peligrosa. Es posible medir continua y
directamente la P02 del feto con un electrodo de oxígeno
transcutáneo.
Efectos metabólicos
de los anticonceptivos orales
Los anticonceptivos orales contienen una combinación
de un estrógeno y un progestágeno, o bien un progestáge-
no solo. Además de inhibir la ovulación, estos fármacos
tienen una cantidad de efectos metabólicos similares a
algunos de los que suceden durante un embarazo normal
(v. fig. 10.9). De especial interés han sido los efectos de
los anticonceptivos orales en la concentración plasmática
de lípidos, y por lo tanto en el riesgo cardiovascular. Los
efectos exactos dependen del fármaco que se emplee. En
general, los combinados tienen cierta tendencia a hacer
descender las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) y elevar las de lipoproteínas de alta
densidad (HDL). Los estudios no informan de un mayor
riesgo cardiovascular en las mujeres normotensas que no
filman. Existe un riesgo ligeramente mayor de trombosis
venosa profunda, pero el riesgo absoluto es muy bajo y
menor que el que se asocia al embarazo. La anticoncepción
por medio de progestágenos únicamente no hace aumentar
el riesgo cardiovascular ni tromboembólico.
la concentración de SHBG tienden a aumentar sus
efectos dependientes del estrógeno, en tanto que
los factores que la disminuyen aumentan los efectos
dependientes del andrógeno.
♦ En los hombres, la secreción de testosterona se mantiene
durante toda la vida, pero en las mujeres la secreción
de estrógenos disminuye en los alrededores de la
menopausia.
♦ El hipogonadismo, tanto masculino como femenino,
puede ser primario, o bien secundario a una disfunción
hipofisaria o hipotalámica. La determinación de la
hormona gonadal y de las gonadotropinas apropiadas,
que casi siempre se lleva a cabo después de un Intento
de estimulación de su secreción, por lo general indicará
el diagnóstico correcto y permitirá establecer un
tratamiento racional.
♦ También son valiosas las determinaciones hormonales
para el estudio de la ginecomastia en los hombres
y del virilismo en las mujeres. La característica
más común de una androgenizaclón excesiva es
el hirsutismo, que con mayor frecuencia se debe
al síndrome del ovario poliquístico; las otras
características de este síndrome son la irregularidad

menstrual, la infertilidad y el síndrome metabólico. La
hiperplasia suprarrenal congénita suele presentarse
por primera vez en las jóvenes y causa hirsutismo,
irregularidad menstrual e infertilidad. Sin embargo,
cuando el hirsutismo y el virilismo son muy acentuados
podrían estar indicándonos la presencia de un tumor
secretor de andrógenos en las glándulas suprarrenales
o los ovarios.
♦ El estudio bioquímico de la infertilidad depende
también en gran medida de las determinaciones
hormonales, si bien también hay que tener en
cuenta muchos factores no endocrinos. Lo primero, e
importantísimo, es establecer si se están produciendo
ovulaciones: esto se puede deducir si se encuentra
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Gónadas Capítulo 10
un aumento de la concentración plasmática de
progesterona el día 21 del ciclo menstrual.
♦ Es posible confirmar un embarazo cuando se detecta
gonadotropina coriónica humana en la orina. Las
pruebas bioquímicas que solían aplicarse ampliamente
para comprobar el bienestar del feto ahora han sido casi
totalmente reemplazadas por las ecografías fetales. El
embarazo trae aparejada una cantidad de alteraciones
fisiológicas en las variables bioquímicas, entre ellas un
aumento de las concentraciones plasmáticas de proteínas
fijadoras de hormonas. Resultado de ello es que las
concentraciones totales de, por ejemplo, tiroxina y
cortisol, están aumentadas durante el embarazo aunque
las concentraciones de hormonas libres sean normales.
179
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo
Trastornos del metabolismo de los hidratos
de carbono
INTRODUCCIÓN
La glucosa es un sustrato energético de importancia capital.
Representa más de la mitad del aporte calórico que se produce
en una sociedad ocddentalizada y es la única fuente de energía
que pueden utilizar algunos tejidos, por ejemplo los eritrocitos
y, a corto plazo, el sistema nervioso central. Muchos tejidos
tienen la capacidad de oxidar completamente la glucosa, trans­
formándola en dióxido de carbono; otros la metabolizan sólo
hasta llegar al lactato, que puede reconvertirse en glucosa,
principalmente en el hígado y también en los riñones, por
gluconeogénesis. Incluso en los tejidos que tienen la capaci­
dad de oxidar totalmente la glucosa, si el oxígeno del que se
dispone es insuficiente, se produce el lactato (metabolismo
anaeróbico; v. pág. 59). Las fuentes de glucosa del organismo
son los hidratos de carbono alimentarios y la producción en­
dógena por medio de la glucogenólisis (liberación de glucosa
almacenada como glucógeno) y la gluconeogénesis (síntesis
de la glucosa a partir de, por ejemplo, lactato, glicerol y la
mayoría de los aminoácidos). El glucógeno se almacena en el
hígado y en los músculos esqueléticos, pero sólo el primero
contribuye a la presencia de glucosa en la sangre.
La concentración de glucosa en la sangre depende del
equilibrio entre la entrada de glucosa en la circulación y de
su utilización en los tejidos periféricos. Su concentración
suele estar sujeta a un control riguroso y rara vez desciende
por debajo de los 2,5 mmol/l o se eleva por encima de los
8,0 mmol/l en personas sanas después de una comida o
sobrepasa los 5,2 mmol/l después de un ayuno de toda
la noche. Después de una comida, la glucosa se almace­
na como glucógeno, que se moviliza durante el ayuno.
La concentración de glucosa en la sangre suele descender
hasta concentraciones preprandiales en no más de 4 horas
después de una comida, aunque continúa descendiendo
algo si se sigue en ayunas y las reservas de glucógeno del
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
11
hígado se utilizan después de alrededor de 24 horas, adapta­
ción que da lugar a un nuevo estado estacionario. Después
de aproximadamente 72 horas, la concentración de glucosa
en la sangre se estabiliza y puede permanecer constante
durante muchos días. La principal fuente de glucosa pasa
a ser la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y glicerol,
mientras que las cetonas, derivadas de la grasa, se convierten
en el principal sustrato energético (v. pág. 184).
La integración de estos diversos procesos, y por lo tanto
el control de la concentración de glucosa en la sangre, se
logra mediante la acción concertada de diversas hormonas:
la insulina (cuyas acciones tienden a disminuir la concen­
tración de glucosa en la sangre) y las hormonas «contra-
rreguladoras», específicamente el glucagón, el cortisol, las
catecolaminas y la hormona del crecimiento, que tienen el
efecto opuesto. Estos efectos se resumen en la figura 11.1.
Las dos hormonas más importantes para el control
metabólico de la glucosa son la insulina y el glucagón.
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos segregado
por las células p de los islotes pancreáticos de Langerhans
como respuesta a un aumento de la concentración de glu­
cosa en la sangre. Se sintetiza como una prohormona, la
proinsulina. Esta molécula se escinde antes de ser segregada
para formar insulina y péptido C (fig. 11.2). La secreción de
insulina también se estimula por unas hormonas intestina­
les que se conocen por el nombre colectivo de incretinas,
especialmente el péptido 1, similar al glucagón (GLP-1) y
el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP,
que antes se conocía como polipéptido inhibidor gástrico).
Los alimentos estimulan la secreción de las incretinas, de tal
manera que la secreción de insulina comienza a aumentar
antes que la concentración de glucosa en la sangre.
La insulina favorece la eliminación de glucosa de la sangre
al estimular la recolocación del transportador de glucosa
GLUT-4 sensible a la insulina desde el citoplasma hasta las
membranas plasmáticas, especialmente en el tejido adiposo
181
 Bioquímica clínica

Hormonas que participan en la homeostasis de la glucosa

Hormona Acciones principales

Insulina Aumenta Absorción glucosa por las células M, A

Síntesís del glucógeno H, M
Síntesis de las proteínas H, M
Síntesis de ácidos grasos y triglicéridos H, A

Disminuye Gluconeogénesis
H
Glucogenólisis
H, M
Cetogenia
H
Lipólisis
A
Proteólisis
M

Glucagón Aumenta Glucogenólisis H

Gluconeogénesis H
Cetogenia H
Lipólisis A

Adrenalina (epinefrína) Aumenta Glucogenólisis H, M

Lipólisis A

Hormona crecimiento Aumenta Glucogenólisis H

Lipólisis A

Cortisol Aumenta Gluconeogénesis H

Síntesis del glucógeno H
Proteólisis M

Disminuye Utilización de glucosa por los tejidos H, M, A

Figura 11.1 Hormonas que participan en la homeostasis de la glucosa. Las letras indican los sitios en que actúan: H, hígado;
M, músculo esquelético; A, tejido adiposo. Las letras en redonda indican las acciones que afectan directamente a la glucosa;
los demás efectos figuran en cursiva.

y los músculos esqueléticos. También estimula la insulina la
absorción de la glucosa en el hígado, pero por un mecanis­
mo diferente: induce la enzima glucocinasa, que fosforila la
glucosa para formar glucosa 6-fosfato, un sustrato para
Figura 11.2 Biosíntesis de la insulina. La escisión de
la proinsulina produce insulina, que consiste en dos cadenas
de polipéptidos unidas por puentes disulfuro, y péptido C.
la síntesis del glucógeno. Este proceso mantiene una concen­
tración intracelular baja de glucosa, y por lo tanto un gradien­
te de concentración, que facilita la absorción de la glucosa.
La insulina estimula la síntesis del glucógeno (e inhibe la
glucogenólisis) mediante la interacción con un mecanismo
de control exquisitamente coordinado que es vital para la
regulación de la concentración de glucosa en la sangre. En
resumen, la fijación de la insulina a su receptor produce la
activación de una cascada de señales intracelulares mediante
la fosforilación de diversas proteínas. Entre éstas está la fosfo-
proteína fosfatasa, que desfosforila tanto la glucógeno sintasa
(activándola así y favoreciendo su síntesis) como la fosforilasa
cinasa (haciéndola inactiva y así evitando la activación de la
glucógeno fosforilasa, la enzima clave de la glucogenólisis).
Como resultado de estas acciones, en estado de ayuno, en
que la secreción de insulina está inhibida, la glucogenólisis
hepática se estimula y la glucosa se libera a la sangre.
La insulina también controla la glucólisis y la gluco-
neogénesis estimulando la primera e inhibiendo recípro­
camente la segunda, por medio de la estimulación de la
expresión de la fosfofructocinasa, la piruvato cinasa y
la enzima responsable de la síntesis del modificador alos-
térico clave, la fructosa 2,6-bifosfato (fig. 11.3). También

182
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo
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Figura 11.3 Control recíproco de la glucóllsis y la gluconeogénesis en el hígado. La insulina (que se segrega cuando se han
ingerido alimentos) estimula la expresión de fosfofructocinasa, piruvato cinasa y la enzima responsable de la síntesis de fructosa
2,6-bisfosfato (F2,6-bisP): se favorece la glucólisis y se inhibe la gluconeogénesis. El glucagón (que se segrega cuando se ayuna)
Inhibe la expresión de estas enzimas y estimula la producción de fosfoenolpiruvato carboxicinasa y fructosa 1,6-bisfosfatasa:
se estimula la gluconeogénesis y se inhibe la glucólisis. Los nombres de las enzimas están en cursiva; un + indica las sustancias
que activan las enzimas; un - indica las sustancias que inhiben las enzimas. Acetil CoA, acetil coenzima A; ADP, adenosina
difosfato; AMP, adenosina monofosfato; ATP, adenosina trifosfato.

es importante la insulina en el control del metabolismo El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos se­

de las grasas: estimula la lipogénesis e inhibe la lipólisis. gregado por las células a de los islotes pancreáticos; esa se­
Así mismo, estimula la absorción de aminoácidos por las creción disminuye por una elevación de la concentración de
células, la síntesis de proteínas y la absorción intracelular glucosa en la sangre. En general, sus acciones son opuestas
del potasio, y tiene un efecto paracrino en el páncreas al a las de la insulina: estimula la glucogenólisis en el hígado
reducir la secreción de glucagón por las células a. Las in- (pero no en los músculos) por la activación de la glucógeno
© cretinas también inhiben la secreción de glucagón. fosforilasa, la gluconeogénesis, la lipólisis y la cetogénesis.

183
 Bioquímica clínica

Figura 11.4 Efectos combinados de la insulina y el glucagón sobre el flujo de sustratos entre el hígado, el tejido adiposo
y el músculo. Cuando disminuye el cociente entre las concentraciones de insulina y las de glucagón (p. ej., cuando se pasa
hambre), aumenta la producción de glucosa y cetonas por el hígado y disminuye la utilización de glucosa por los tejidos.
Cuando el cociente es elevado (p. ej., después de una comida), la glucosa se almacena como glucógeno y se convierte en grasa.

El control de la cetogénesis se trata en las páginas 191-192.
Los efectos combinados de la insulina y el glucagón se
pueden ver en forma de diagrama en la figura 11.4.
Una homeostasis de la glucosa alterada puede desembocar
en una hiperglucemia (que hasta cierto punto suele ser un
diagnóstico de diabetes) o en una hipoglucemia. A estas dos
enfermedades dedicamos la mayor parte de este capítulo.
MEDICIÓN DE LA CONCENTRACIÓN
DE GLUCOSA
La concentración de glucosa en el plasma generalmente es
entre un 10 y un 15% más alta que la de la sangre porque se
ha de tener en cuenta la menor proporción de agua que hay
en la segunda debido al espacio que ocupan los eritrocitos.
A concentraciones normales, esta diferencia no importa mu­
cho, salvo cuando se trata de diagnosticar una diabetes. Sin
embargo, cuando la concentración de glucosa se modifica
rápidamente puede producirse una considerable discrepan­
cia debido a la demora de la glucosa en equilibrarse en las
membranas de los eritrocitos.
Los eritrocitos in vitro continúan utilizando glucosa y el
resultado es que, a menos que sea posible analizar inmedia­
tamente una muestra de sangre, es fundamental recogerla
en un tubo que contenga fluoruro sódico para inhibir la
glucólisis. Para ello se usan tubos de «fluoruro-oxalato» que
usan como anticoagulante el oxalato potásico, por lo que el
plasma resultante de la centrifugación no será útil para la
determinación de la concentración de potasio (v. pág. 3).
Ahora es más frecuente medir las concentraciones de
glucosa en la sangre por medio de tiras reactivas sensi­
bles a la glucosa y un instrumento electrónico manual (el
«glucómetro»). Si se usan con cuidado, estos instrumentos
son resistentes y dan resultados fiables. Muchas veces se
emplean para controlar las concentraciones de glucosa en
la sangre a la cabecera de los enfermos hospitalizados, y
también se utilizan mucho en entornos extrahospitalarios
para medir esas concentraciones en casa. Las lecturas que se
obtienen de los glucómetros no se deben aplicar al diagnós­
tico de la diabetes: para ello se recomienda fiarse de las
determinaciones analíticas del laboratorio.
DIABETES MELLITUS
Etiología y patogenia
La diabetes mellitus (DM) es un trastorno metabólico ge­
neralizado que se caracteriza por una tendencia a la hiper­
glucemia crónica con alteraciones en el metabolismo de
los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas, que se
origina en un defecto de secreción o de acción de la insulina,
o de ambas. Es una enfermedad común, con una prevalencia
de aproximadamente el 4% en el mundo occidental. La
diabetes puede ser secundaria a otras enfermedades (p. ej.,
pancreatitis crónica), a una operación del páncreas y a

184
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo

Características principales de la DM tipo 1 y tipo 2

Característica DM tipo 1 DM tipo 2

Edad típica de aparición Niños, adolescentes Edad media, avanzada

Aparición Aguda Gradual

Constitución Delgada Muchas veces obesa

Adelgazamiento Habitual Infrecuente

Tendencia a la cetosis Generalmente Generalmente no

Concentración insulina en el plasma Baja o ninguna Muchas veces normal;

quizá T

Antecedentes familiares de diabetes Menos comunes Comunes

Relación con el HLA DR3, DR4, DQ2, DQ8 Ninguna

Figura 11.5 Características principales de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.

trastornos en los que hay un aumento en la secreción de Es evidente que hay pacientes muy jóvenes con diabetes que
hormonas que antagonizan la insulina (p. ej., el síndrome no son insulinodependientes, mientras que aproximada­
de Cushing y la acromegalia). Pero la diabetes secundaria mente el 10% de los que contraen diabetes después de los
es poco común: la mayor parte de los casos de diabetes 25 años tienen DM tipo 1 de aparición tardía. A estos pacien­
son primarios, es decir, que no se relacionan con otras en­ tes se los podría clasificar erróneamente en el grupo de DM
fermedades. Hay dos tipos de diabetes bien diferenciados. tipo 2. Sin embargo, en comparación con los pacientes con
En la DM tipo 1 se produce la destrucción de las células verdadera DM tipo 2, tienden a contraer la enfermedad a una
pancreáticas, lo que lleva a una disminución y finalmente edad más joven, es menos probable que tengan sobrepeso,
al cese de la secreción de insulina. Aproximadamente el tienen marcadores plasmáticos de autoinmunidad y, aunque
10% de todos los pacientes con diabetes tienen el tipo 1. muchas veces al inicio se les trata con éxito por medio de un
Necesitan reponer la insulina absolutamente. En la DM tipo 2 régimen dietético solamente o con dieta y fármacos orales,
la respuesta de la insulina a la hipoglucemia es lenta y con el tiempo necesitan insulina, con frecuencia dentro
defectuosa y existe una resistencia periférica a sus acciones. del primer año tras el diagnóstico. La figura 11.5 muestra
La mayoría de los pacientes con DM tipo 2 al principio se algunas características de la DM tipos 1 y 2.
tratan con éxito con un régimen alimentario asociado o no a La diabetes tipo MODY (del inglés Maturity Onset Diabetes
hipoglucemiantes orales, pero con el tiempo muchos tienen of the Young) es el término que se utiliza para referirse a un
que tratarse con insulina para alcanzar un control suficiente pequeño grupo de personas que en la juventud contraen una
de la glucemia. La prevalencia de los dos tipos de diabetes forma hereditaria de la diabetes del tipo 2 (v. más adelante).
(aunque especialmente la del tipo 2) está aumentando.
La DM tipo 1 generalmente se presenta de forma aguda
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Diabetes mellitus tipo 1

en gente muy joven, y sus síntomas van apareciendo a lo lar­
go de días o de pocas semanas. Sin embargo, hay evidencias La DM tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Existe
de que la aparición de los síntomas viene precedida por un una incidencia familiar, aunque en menor medida que con el
período «prediabético» de varios meses, durante los cuales es tipo 2 (el índice de concordancia en gemelos monocigóticos
posible detectar un crecimiento insuficiente (en los niños), es de aproximadamente el 40%), y posee una fuerte asocia­
un descenso en la respuesta de la insulina a la glucosa y ción a ciertos antígenos de histocompatibilidad, por ejemplo
diversas anomalías inmunológicas. La DM tipo 2 tiende HLA-DR3, DR4 y diversos alelos DQ. Los antígenos HLA de
a presentarse de forma más crónica en las personas de una persona están determinados genéticamente, pero está
mediana o avanzada edad (si bien actualmente cada vez se claro que la DM tipo 1 es un trastorno genéticamente hete­
diagnostica más en jóvenes obesos), y sus síntomas van apa­ rogéneo. También inciden los factores medioambientales, y
reciendo a lo largo de meses o incluso años. La prevalencia hay muchas pruebas circunstanciales de que los antígenos
de la DM tipo 2 es del 10% en personas de más de 75 años. víricos (p. ej., el coxsackie B) son capaces de iniciar el pro­
Los términos que solían utilizarse para designar la diabe­ ceso autoinmunitario en algunas personas predispuestas
tes «insulinodependiente» y «de aparición en la infancia» genéticamente. Se ha culpado a las proteínas de la leche de
(para el tipo 1) y «no insulinodependiente» y «de aparición vaca y también a la insuficiencia de vitamina D. La incidencia
© en la madurez» (para el tipo 2) ya han quedado obsoletos. muestra una gran variación geográfica: es especialmente

185
 Bioquímica clínica
elevada en los países escandinavos, pero baja en gran parte
de Sudamérica. No se conocen los motivos de esa variación.
Los islotes pancreáticos de pacientes con DM tipo 1
acabada de diagnosticar muestran las características his­
tológicas propias de la enfermedad autoinmunitaria. Con
frecuencia en el plasma hay anticuerpos anticélulas de los
islotes (ICA) que pueden detectarse mucho antes de que
el trastorno se presente de forma clínica, junto con anti­
cuerpos antiinsulina, descarboxilasa del ácido glutámico
(GAD) y otras proteínas que, como los ICA, son marcadores
sensibles del riesgo de avance hacia la diabetes clínica en
familiares aparentemente sanos de los pacientes.
Se cree que la destrucción de las células (3 la inician los
linfocitos T activados dirigidos contra los antígenos de la
superficie celular, posiblemente antígenos víricos u otros
que normalmente no se expresan o no se reconocen como
«no propios». Aparentemente, la DM clínicamente manifies­
ta del tipo 1 es la última etapa de un proceso de destrucción
gradual de las células de los islotes, e interesa mucho la
posibilidad de que sea posible modificar este proceso en
personas con predisposición a padecerla y prevenir, o al me­
nos retrasar, la aparición de la diabetes clínica, si bien hasta
ahora los estudios de pacientes a los que se ha tratado en
esta etapa preclínica han tenido un éxito bastante limitado.
Diabetes mellitus tipo 2
No sabemos con certeza cuál es la patogenia exacta de
la DM tipo 2. Indudablemente se trata de una enferme­
dad heterogénea. En los casos establecidos, por lo general
coexisten la disfunción de las células (3 con insuficiente
respuesta de la insulina a la hiperglucemia y la resistencia
a la insulina, pero no está claro cuál es el defecto primario:
la hiperglucemia misma causa resistencia a la insulina y
disfunción de las células (5 (glucotoxicidad); lo mismo hace
la hiperlipidemia (lipotoxicidad), que con frecuencia está
presente en la diabetes. En pacientes con DM tipo 2 se ha
observado una disminución de la secreción de incretinas,
pero no se sabe si ésta es una causa asociada.
La DM tipo 2 tiene una fuerte incidencia familiar. La
proporción de concordancia en gemelos monocigóticos
(idénticos) es >90%, y si ambos progenitores tienen dia­
betes el riesgo de que una persona la tenga es >50%. Se
han identificado varios defectos en genes únicos en subcon-
juntos de pacientes especiales con DM tipo 2, de manera
más notable en las formas de herencia dominante que se
ven típicamente en los jóvenes (MODY). Las mutaciones
más comunes responsables de MODY están en el gen de
la glucocinasa (MODY tipo 2: se han descrito seis tipos
de MODY, cada uno de ellos debido a una mutación dife­
rente). La glucocinasa es la enzima que frena la velocidad de
metabolismo de la glucosa en las células 3 del páncreas y,
al hacer las veces de «sensor de la glucosa», es esencial para
la regulación de la secreción de la insulina. Pero esas mu­
taciones concretas en la DM tipo 2 tomada en su conjunto,
donde la tendencia a contraer diabetes es poligénica y no
existe una pauta de herencia clara, son muy raras.
También son importantes los factores medioambientales.
Muchos pacientes con DM tipo 2 son obesos, en especial
con tendencia a la obesidad visceral (intraabdominal), que
186
se sabe que causa resistencia a la insulina, y tienen otras ca­
racterísticas del «síndrome metabólico» (v. pág. 335). Otra
circunstancia que causa resistencia a la insulina es la dis­
minución de la actividad física, y ciertos fármacos, como los
corticosteroides y otros inmunosupresores, los inhibidores
de la proteasa, las tiazidas a dosis altas, los antipsicóticos y
los antagonistas |3-adrenérgicos, son diabetógenos.
La interacción entre factores genéticos y medioambien­
tales en la patogenia de la DM tipo 2 queda ejemplificada
por la alta prevalencia de la enfermedad en determinados
grupos étnicos (p. ej., los naturales de las islas del Pacífico)
cuando adoptan un estilo de vida occidentalizado con bue­
nos hospitales públicos y fácil acceso a mayor cantidad de
alimentos, en comparación con la prevalencia de la enferme­
dad cuando vivían como aborígenes. La implicación es que
el genotipo de estas personas evolucionó para maximizar el
almacenamiento de la energía ingerida, por ejemplo las
grasas, para protegerse contra las hambrunas, pero el sumi­
nistro continuo de alimentos desemboca en obesidad y en
resistencia a la insulina (hipótesis del «genotipo ahonador»).
También existe una hipótesis del «fenotipo ahorrador» que
se basa en la observación de que el peso bajo en el momento
del nacimiento se asocia a mayor riesgo de padecer más tarde
DM tipo 2, en que el supuesto mecanismo sería la disfunción
de las células (3 inducida por una desnutrición del feto.
La DM tipo 2 es una enfermedad que avanza. Aunque hay
pruebas de que en determinadas personas se puede prevenir
por medio del control de la alimentación y el ejercicio, en
el momento en que se presenta clínicamente muchas veces
ya ha estado ahí desde varios años atrás. Su avance se puede
lentificar con un tratamiento enérgico, pero la tendencia
es que las células (3 continúen perdiendo su función y el
déficit de insulina aumente. Es interesante destacar que
la cirugía bariátrica, en especial los tipos que dan lugar a
malabsorción, causa una remisión de la DM tipo 2 en hasta
el 90% de los pacientes, muchas veces a los pocos días del
procedimiento y antes de que se haya podido perder peso.
No se conoce el mecanismo de este fenómeno: una de las
posibilidades es una alteración de la secreción de incretinas.
Fisiopatología y características clínicas
Las manifestaciones clínicas de la DM son de dos tipos: los
que se relacionan directamente con la alteración metabólica
y los que tienen que ver con las complicaciones a largo
plazo de la enfermedad.
La hiperglucemia de la DM es principalmente conse­
cuencia de un aumento de la producción de glucosa por
el hígado y, en menor medida, de la menor eliminación
de glucosa de la sangre. En los riñones, normalmente la
glucosa filtrada se reabsorbe completamente en los túbulos
proximales, pero a concentraciones muy por encima de los
10 mmol/l (el umbral renal) la capacidad de reabsorción se
satura y aparece glucosa en la orina. El umbral varía hasta
cierto punto según las personas: es más alto en los ancianos
y más bajo durante el embarazo. La glucosuria causa una
diuresis osmótica que hace aumentar la excreción de agua
y eleva la osmolalidad en el plasma, lo que a su vez es­
timula el centro de la sed. La diuresis osmótica y la sed
provocan los síntomas clásicos de la poliuria y la polidipsia.
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
También producen estos síntomas la diabetes insípida, la
hipercalcemia, la hipopotasemia crónica, la insuficiencia
renal crónica y el excesivo consumo de agua.
Si no se tratan, las alteraciones metabólicas pueden pro­
fundizarse y dar lugar a una cetoacidosis que haga peligrar
la vida, una hiperglucemia no cetósica o una acidosis láctica.
Las complicaciones a largo plazo de la diabetes se di­
viden en dos grupos: las complicaciones microvasculares
(nefropatía, neuropatía y retinopatía) y las macrovasculares
relacionadas con la aterosclerosis. Estas complicaciones se
producen tanto en la DM tipo 1 como en la DM tipo 2, y su
prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad. Está
claro que el riesgo de complicaciones microvasculares será
mayor si el control de la glucemia es malo, pero es induda­
ble que también influyen otros factores: algunos pacientes
no tienen nunca estas complicaciones, incluso después de
muchos años de diabetes; otros las tienen inmediatamente,
incluso cuando parecen estar bien controlados. La aparición
de una patología microvascular parece estar relacionada di­
rectamente con la hiperglucemia, en tanto que la patología
macrovascular parece estar más estrechamente relacionada
con la resistencia a la insulina. Los resultados de estudios
prospectivos a largo plazo indican que mejorar el control
glucémico reduce notablemente el riesgo de complicaciones
microvasculares tanto en la DM tipo 1 como en la DM
tipo 2. En cuanto a la patología macrovascular, hubo una
cierta tendencia a la mejoría, pero no fue estadísticamente
significativa. El riesgo de patología macrovascular es mayor
en la DM tipo 2 que en la DM tipo 1.
La característica patológica común de la patología mi­
crovascular es el estrechamiento de los lúmenes de los vasos
pequeños, lo que parece estar directamente relacionado
con una exposición prolongada a altas concentraciones de
glucosa. Los procesos que intervienen son complejos y aún
no se terminan de comprender. De ellos, dos parecen es­
pecialmente importantes: uno es el aumento de la formación
de sorbitol (un alcohol derivado de la glucosa) por acción de
la enzima aldosa reductasa, que provoca la acumulación
de sorbitol en las células. Esto tiene un efecto osmótico,
altera el estado de oxidorreducción y disminuye las concen­
traciones de mioinositol en las células. El otro es relativo
a la formación de productos finales de la glucosilación. La
glucosa es capaz de reaccionar con los grupos amino de
las proteínas para formar proteínas plasmáticas y tisulares
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
glucosiladas (ejemplo de esto es la hemoglobina glucosilada
[v. más adelante]). Estos productos se entrecruzan y se acu­
mulan en las paredes de los vasos y en los tejidos y causan
lesiones estructurales y funcionales. Hay otros mecanismos de
lesión tisular, como la generación de radicales libres y la acti­
vación de respuestas tisulares a la hiperglucemia intracelular.
El aumento de la predisposición a la ateroesclerosis en
pacientes con diabetes también se compone de muchos facto­
res. De especial importancia son las anomalías de los lípidos
que se producen como resultado directo de la diabetes (v.
pág. 197) y la glucosilación de las lipoproteínas que causan
la alteración de sus funciones. Otros factores que intervienen
son la disfunción endotelial y el mayor estrés oxidativo.
Las complicaciones a largo plazo de la diabetes son una
importante fuerte de morbimortalidad. Su diagnóstico, con
© excepción de la nefropatía, es mayormente clínico, si bien
Capítulo
la determinación de los lípidos plasmáticos es importante
para la investigación de la patología macrovascular. Por el
contrario, el tratamiento de las alteraciones metabólicas
agudas propias de la diabetes requiere la estrecha colabo­
ración entre el médico y el personal del laboratorio.
Diagnóstico
El diagnóstico de la DM depende de demostrar la presencia
de hiperglucemia. En un paciente con los síntomas y signos
clásicos, se puede deducir de la presencia de glucosuria,
pero la glucosuria no es diagnóstica de diabetes, incluso
en presencia de las características clínicas habituales. Si un
paciente muestra dichas características, una concentración
aleatoria de glucosa en el plasma venoso o en la sangre capi­
lar > 11,1 mmol/1 (glucosa en la sangre venosa > 10 mmol/1)
es diagnóstica de diabetes; también lo es una concentración
de glucosa en el plasma venoso en ayunas >7,0 mmol/1
(glucosa en la sangre venosa o capilar > 6,1 mmol/1). En au­
sencia de síntomas, para emitir el diagnóstico es necesario
que se supere cualquiera de los límites mencionados en más
de una ocasión. Incluso en pacientes sintomáticos es poco
probable que haya diabetes si la concentración aleatoria de
glucosa en el plasma venoso es <5,5 mmol/1 (glucosa en
la sangre venosa o capilar <4,4mmol/1). Las personas con
elevadas concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas
(>6,1 mmol/1) pero que no están en el intervalo diabético,
tienen alteración de la glucosa en ayunas. Habría que
analizar su respuesta a una sobrecarga de glucosa a fin de
determinar si tienen diabetes o no.
Estos son los valores que adoptó en 1996 la Organiza­
ción Mundial de la Salud (OMS) de acuerdo con las reco­
mendaciones de una comisión de expertos de la American
Diabetic Association (ADA); más recientemente (2003) la
ADA indicó que el límite superior de la normalidad de
la glucosa en el plasma en ayunas debería ser 5,6 mmol/1.
En la figura 11.6 se exponen las demás indicaciones y el
protocolo para la prueba de tolerancia oral a la glucosa
(PTOG), y en la figura 11.7 la interpretación de los resulta­
dos. Las determinaciones mencionadas más arriba estable­
cerán el diagnóstico en la mayoría de los pacientes con sos­
pecha de tener diabetes; así, la prueba formal de tolerancia
a la glucosa resulta superflua: sólo está indicado realizarla
cuando el diagnóstico es dudoso. Nótese que los valores de
diagnóstico son las concentraciones de glucosa en ayunas y
2 horas después de la glucosa: no es necesario tomar mues­
tras a intervalos de 30 minutos, como solía recomendarse.
La PTOG también define una categoría de la hiperglu­
cemia que se denomina intolerancia a la glucosa, que no
corresponde a la diabetes pero que representa una etapa en
la historia natural de la transición de la tolerancia normal
a la glucosa a la diabetes manifiesta. La intolerancia a la
glucosa no es una entidad médica por sí misma, pero define
una categoría del riesgo de avance hacia la diabetes. La
alteración de la glucosa en ayunas es otra categoría de la
tolerancia anómala de la glucosa: algunas personas que
reciben esta clasificación resultan diabéticas con las pruebas
formales, otras tienen intolerancia a la glucosa. Los pacien­
tes con intolerancia a la glucosa necesitan recibir consejos
sobre su alimentación y su estilo de vida, que se revisarán
187
 Bioquímica clínica

Prueba de tolerancia oral a la glucosa

Indicaciones Procedimiento

Concentraciones ambiguas de glucosa
en sangre en ayunas/aleatoriamente
Glucosuria sin explicación, especialmente
en el embarazo
Características clínicas de diabetes
o sus complicaciones con concentraciones
normales de glucosa en la sangre
Diagnóstico de acromegalia (v. pág. 128)
El paciente tomará alimentos normales que contengan al menos
250 g de hidratos de carbono al día durante 3 días
El paciente ayunará toda la noche. Tomar muestra de sangre
basal para determinar la glucosa
Dar a beber 75 g de glucosa con agua; tomar otra muestra
de sangre a los 120 minutos para determinar la glucosa
El paciente descansará durante toda la prueba; no se permite
fumar; se permiten sorbos de agua

Figura 11.6 Prueba de ia tolerancia oral a la glucosa. Los valores que se muestran son los actualmente recomendados por la
Organización Mundial de la Salud, pero en Estados Unidos la American Diabetic Association recomienda ahora un valor de 5,6 mmol/l
como límite superior de la normalidad para la glucosa en el plasma en ayunas. Para el diagnóstico de la diabetes sólo se necesitan
muestras al Inicio y a los 120 minutos. Para el diagnóstico de la acromegalia y la glucosuria renal se deben recoger muestras a
Intervalos de 30 minutos. En el caso de la glucosuria renal también hay que recoger muestras de orina y comprobar la glucosa en ellas.

Concentraciones diagnósticas de glucosa en la sangre (mmol/l)

Diagnóstico Muestra Plasma venoso Sangre venosa Sangre capilar

Normal En ayunas <6,1 <5,6 <5,6

Glucemia en En ayunas >6,1 y <7,0 >5,6 y <6,1 >5,6 y <6,1
ayunas afectada 2 horas posglucosa0 <7,8 <6,7 <7,8
Tolerancia a la En ayunas <7,0 <6,1 <6,1
glucosa afectada y y y
2 horas posglucosa >7,8 y < 1 1 , 1 >6,7 y <10,0 >7,8 y < 1 1 , 1
Diabetes mellitus En ayunas >7,0 >6,1 >6,1
0 o o
2 horas posglucosa >11,1 >10,0 >11,1

Figura 11.7 Concentraciones diagnósticas de glucosa en la sangre. SI un paciente está asintomático se necesitan dos resultados
dentro del intervalo diabético para establecer un diagnóstico de diabetes mellitus. aS¡ se ha medido.

periódicamente. Algunos pasarán a la diabetes manifiesta,
otros volverán a la tolerancia normal a la glucosa. Todos
ellos parecen tener similar predisposición al infarto de mio­
cardio y al ictus como enfermos de diabetes manifiesta, pero
no aumentará su riesgo de complicaciones microvasculares.
Hay que destacar que las determinaciones de glucosa en
la sangre no son una excepción dentro de la posibilidad de
que las variaciones analíticas y biológicas afecten a los re­
sultados (v. cap. 1). Aun cuando como valores de corte para
el diagnóstico se aplican cifras exactas, la existencia de esas
variaciones puede traer aparejada la clasificación errónea de
los pacientes si sus resultados son cercanos a esos valores
de corte: es por esto por lo que se necesita una medición
confirmatoria posterior antes de diagnosticar una diabetes
en ausencia de las características clínicas. Además, los resul­
tados de las pruebas de tolerancia a la glucosa suelen recibir
la influencia de factores tales como la velocidad del vaciado
gástrico y, debido a lo que significa dar un diagnóstico de
diabetes (u omitirlo), quizá sea sensato repetir la PTOG si
los resultados están en el límite o son dudosos.
La diabetes gestacional es una diabetes o intolerancia
a la glucosa que aparece o se detecta por primera vez du­
rante el embarazo. Diferentes organizaciones recomiendan
criterios de diagnóstico diferentes, pero lo cierto es que las
embarazadas con cualquier grado de intolerancia a la glu­
cosa deben tratarse como si tuvieran diabetes. El embarazo
hace disminuir la tolerancia a la glucosa y las pacientes con
diabetes gestacional pueden volver a una tolerancia normal
después del parto. Este trastorno se trata en la página 197.
Recientemente, la ADA ha recomendado que se determi­
ne la hemoglobina glucosilada (HbAlu v. pág. 190) como
prueba para el diagnóstico de la diabetes, con un valor de
corte >48 mmol/mol (>6,5%; el valor al cual comienza a
aumentar el riesgo de retinopatía), pero la OMS ha respal­
dado esta recomendación con condiciones y se debe subra­
yar que unos valores normales no descartan el diagnóstico.

188
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
Tratamiento
El tratamiento de la DM cubre muchas facetas. Es vital educar
al paciente: tendrá diabetes durante el resto de su vida y, en
una medida bastante importante, deberá ser responsable de
su propio tratamiento, aunque siempre contando con la guía
de los médicos, las enfermeras especializadas y otros profe­
sionales de la salud. Un tratamiento de la diabetes exitoso
exige un trabajo en equipo eficaz y que el paciente forme
parte activa de ese equipo. El seguimiento periódico es básico
para vigilar el tratamiento y detectar los primeros signos de
complicaciones, especialmente de retinopatia que en muchos
casos es posible tratar a plena satisfacción, y de nefropatía, ya
que el tratamiento suele retrasar el avance de la enfermedad.
Los objetivos del tratamiento son dos: aliviar los sín­
tomas y prevenir las complicaciones agudas de la diabetes
por un lado, y por el otro, prevenir las complicaciones a
largo plazo. El primero de estos objetivos suele alcanzarse
por medio de un control alimentario (fundamentalmente
sustitución de los hidratos de carbono complejos por otros
simples, aumento de la fibra en la alimentación y restricción
del consumo de calorías cuando sea necesario) con hipoglu-
cemiantes orales o sin ellos en los pacientes con DM tipo 2
(por lo menos al principio: más tarde, durante la evolución
de la enfermedad, muchas veces se necesita insulina), y
por medio de dieta e insulina a los que tienen DM tipo 1.
La demostración de que un control glucémico intensivo
disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares en
la diabetes significa que el objetivo del tratamiento debe
ser intentar que la concentración de glucosa en la sangre
se mantenga dentro del intervalo fisiológico. En la práctica
esto puede ser difícil de conseguir, pero la intensificación del
tratamiento acarrea el aumento del riesgo de episodios de
hipoglucemia, especialmente en los pacientes que se tratan
con insulina. Es cierto que algunos pacientes insulínicos pre­
fieren evitar el riesgo de hipoglucemia al mantener un control
glucémico estricto aunque esto pueda provocar la aparición
de una hiperglucemia aguda sintomática, y sea menos que
óptimo en cuanto a reducir el riesgo de complicaciones a
largo plazo. Los objetivos del tratamiento se deben establecer
y acordar con cada paciente por separado (v. más adelante).
Hablar detalladamente de las diferentes estrategias de
tratamiento escapa a los alcances de este libro. En la DM
tipo 1 existe una tendencia cada vez mayor a administrar
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
regímenes de inyecciones de insulina como tratamiento
combinado con insulina basal y bolos prandiales, que con­
siste en administrar una insulina de acción prolongada por
la noche (para imitar la secreción insulínica basal que tiene
lugar incluso durante el ayuno) y bolos de insulina rápida
con las comidas. Estos regímenes proporcionan concen­
traciones plasmáticas de insulina prácticamente idénticas
a las de las personas sin diabetes. También permiten más
flexibilidad con respecto a las comidas (horas y contenido)
que las tradicionales inyecciones dos veces al día de insu­
linas de acción breve y de acción prolongada. También se
aplica una infusión subcutánea continua de insulina, pero
esto resulta agobiante para el paciente. Aunque se están
explorando activamente vías de administración alternativas
de la insulina, los únicos preparados autorizados que se
© encuentran actualmente en el Reino Unido son inyectables.
Capítulo
En pacientes con DM tipo 2, muchas veces se obtiene me­
jor control que el conseguido con hipoglucemiantes orales
solos al administrar una inyección única de una insulina de
acción prolongada por la noche, y luego continuar durante
el día con tratamientos orales, pero es posible que algunos
pacientes necesiten los regímenes habituales de insulina.
Los fármacos que se administran para el tratamiento de la
DM tipo 2 son la metformina, una biguanida cuyo mecanis­
mo de acción preciso no está claro pero que parece hacer
aumentar la sensibilidad a la insulina; las sulfonilureas, que
incrementan la secreción de insulina; las tiazolidinedionas
(glitazonas), receptores -y activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR--y), que intensifican las acciones de la
insulina, y las meglitinidas, secretagogos de la insulina de
acción rápida (y breve). Más recientemente se han creado
fármacos basados en la acción de las incretinas. Estos úl­
timos son de dos tipos: intensificadores de las incretinas
y miméticos de las incretinas. El primer grupo (gliptinas)
actúa inhibiendo la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), enzima
responsable de la degradación rápida del GLP-1. El segundo
grupo (p. ej., la exenatida y la liraglutida) imitan la acción
del GLP-1 y son resistentes a la degradación por la DPP-4.
A veces se considera que se podría aceptar un control de
la glucemia menos estricto en los pacientes mayores que
presentan DM tipo 2 porque, debido a su esperanza de vida,
ya no corren riesgo importante de tener complicaciones a
largo plazo. Es posible que esos pacientes no experimenten
los síntomas agudos de la hiperglucemia, incluso con concen­
traciones persistentes de glucosa en la sangre del orden de
15 mmol/1, y tampoco tienen demasiado riesgo de contraer
una cetoacidosis. Sin embargo, aunque en ocasiones estas
consideraciones son pertinentes y los objetivos del tratamien­
to deben basarse siempre en cada caso en particular, la anoma­
lía metabólica de fondo seguramente ha estado ahí durante
muchos años antes de presentarse clínicamente; además, los
pacientes con DM tipo 2 a veces consultan al médico por las
complicaciones y no por los síntomas de la hiperglucemia.
Sea cual fuere el tratamiento, las fluctuaciones de la con­
centración de glucosa en la sangre que hay en la mayoría de
los pacientes diabéticos siguen siendo mayores que las
de las personas sanas.
Seguimiento del tratamiento
El seguimiento de la eficacia del tratamiento antidiabético
debe realizarse en el consultorio médico para asegurarse
de que los síntomas del paciente están bajo control y para
medir la concentración de glucosa en la sangre así como
otros indicadores objetivos del control de la glucemia.
Muchos pacientes (o sus cuidadores) determinan sus pro­
pias concentraciones de glucosa en la sangre en sus casas
mediante tiras reactivas y un glucómetro (v. pág. 184).
Esto se puede hacer con mayor o menor frecuencia según lo
exijan las circunstancias: el ejercicio, una enfermedad o una
alteración de la alimentación altera las necesidades de insu­
lina, y una mayor frecuencia de las pruebas permitirá al pa­
ciente ajustar la dosis como convenga. En la diabetes tipo 1,
los actuales objetivos de tratamiento de adultos en el Reino
Unido son concentraciones preprandiales de glucosa en la
sangre de 4,0-7,0 mmol/1 y posprandiales < 9,0 mmol/1.
189
 Bioquímica clínica
Las cifras conespondientes en niños son de 4,0-8,0 mmol/1
y <10 mmol/1. En la actualidad, la prueba de glucosa en
la orina se hace pocas veces y no debe aplicarse para con­
trolar la diabetes tipo 1. Se trata de una prueba que sólo
es semicuantitativa y no tiene valor para la detección de la
hipoglucemia: a concentraciones normales de glucosa en
la sangre, la orina prácticamente no contiene nada. La ex­
creción de glucosa en la orina también depende del umbral
renal de la glucosa: si el umbral es bajo (como, por ejemplo,
en la glucosuria renal, pág. 198) puede haber glucosa en la
orina a concentraciones normales de glucosa en la sangre.
La comprobación de la orina debe emplearse en la diabetes
tipo 2 únicamente en pacientes que no puedan o no deseen
que les extraigan sangre y también en pacientes mayores
cuyo control no tiene que ser tan estricto, en especial si
se les trata únicamente mediante un régimen alimentario.
Caso clínico 11.1
Un hombre joven con DM tipo 1 acude a consultas externas
para su seguimiento periódico e Informa que no ha tenido
síntomas desde su última visita a la clínica. Se le había
enseñado a medir su propia concentración de glucosa en la
sangre pero no lo hizo porque no le gusta pincharse el dedo
para obtener la sangre capilar necesaria para la prueba.
Analítica
Sangre: glucosa (2 horas 18 mmol/l
después del desayuno)
HbA,c 48 mmol/mol (6,5%)
Comentario
La HbA,c indica que el control de la diabetes es bueno a
pesar de la aparente falta de Interés del paciente y de la alta
concentración de glucosa en la sangre. Por lo visto, la noche
anterior había asistido a una fiesta y había comido bastante
más de lo habitual. Se resistía a reconocerlo porque, según
sus propias palabras, está «harto de que lo sermoneen».
La medición de la hemoglobina glucosilada proporciona
un medio importante de control glucémico a lo largo de un
período prolongado. La hemoglobina pasa por una glucosi­
lación in vivo en un porcentaje proporcional a la concentra­
ción de glucosa en la sangre; la reacción enzimática avanza
en una única dirección hacia la formación de la HbAlc y se
queda en ese estado durante toda la vida de la célula. Así,
la proporción de hemoglobina en forma glucosilada es
un indicativo de la concentración de glucosa en la sangre
durante las 6-8 semanas anteriores. Hasta hace poco se había
expresado la HbAlc como porcentaje (de la hemoglobina
normal), pero en el Reino Unido las recomendaciones
actuales dicen que se debe notificar como mmol/mol de
hemoglobina normal. La HbAlc normal es < 42 mmol/mol
(<6%); en la diabetes no controlada puede sobrepasar los
86 mmol/mol (10%). En los pacientes con eritrocitos de
vida más corta, por ejemplo por una anemia hemolítica, hay
que tener cuidado con la interpretación. En algunos de los
métodos que se emplean para determinar la hemoglobina
glucosilada, las variantes de la hemoglobina pueden tener
190
una reacción cruzada y dar resultados falsamente elevados.
La medición y el empleo de la hemoglobina glucosilada
se han visto complicados por las diversas especificidades
de los diferentes métodos analíticos de que disponemos
(algunos de ellos también miden las hemoglobinas glu-
cosiladas menores además de la HbAlc) y por problemas
con la estandarización, pero estos problemas ya están casi
completamente resueltos. Si bien habría que establecer los
objetivos de tratamiento en los pacientes de forma indivi­
dual, las recomendaciones actuales en el Reino Unido son
intentar alcanzar y mantener un valor de HbAlc no superior
a 58mmol/mol (<7,5%) en la diabetes tipo 1 si es que se
puede lograr sin episodios de hipoglucemia de una frecuen­
cia inaceptable. En la diabetes tipo 2 el objetivo general (que
refleja el aumento del riesgo de patología macrovascular) es
de 48 mmol/mol (6,5%). Pero en la realidad hay muchos
pacientes que no alcanzan estos objetivos.
Como la proporción de hemoglobina glucosilada refleja
la concentración media de glucosa en la sangre durante las
semanas anteriores, su determinación es especialmente útil
siempre que existe una discrepancia entre el historial del
paciente y las determinaciones de glucosa en la sangre. Por
ejemplo, será alta en los pacientes que por lo general están
mal controlados pero que hacen esfuerzos especiales para
cumplir con el tratamiento antes de acudir a la consulta
para complacer a su médico mostrando una concentración
de glucosa en la sangre normal.
También hay otras proteínas que sufren glucosilación.
La concentración de fructosamina en la sangre es una me­
dida de la glucosilación de las proteínas plasmáticas, es­
pecialmente la albúmina, y demuestra el control glucémico
durante un período más corto que la HbAlc, pero se utilizan
mucho menos que la hemoglobina glucosilada.
Otras pruebas que sirven para valorar a los pacientes con
diabetes son la detección de microalbuminuria (para la nefro­
patía diabética incipiente), la determinación de la creatinina
plasmática (en la enfermedad renal establecida) y de lípidos
(debido al riesgo de aterosclerosis), y de cetonas en la orina
(o en la sangre) (en pacientes con riesgo de cetoacidosis). De
todas estas pruebas hablamos más adelante en este capítulo.
Es de destacar que la enfermedad tiroidea autoinmunitaria
(v. pág. 161) y la celiaquía (v. pág. 114) tienen, ambas, una
prevalencia mayor en los pacientes con diabetes tipo 1 que
en personas sanas; en el Reino Unido, las directrices especifi­
can que los niños con diabetes tipo 1 se deben explorar a su
presentación a fin de detectar una posible celiaquía, y luego
cada año por la posibilidad de una enfermedad tiroidea.
COMPLICACIONES METABOLICAS
DE LA DIABETES
Cetoacidosis
La cetoacidosis puede ser la forma de presentación de una
DM tipo 1, pero también es posible que aparezca en un
paciente con diabetes conocida que deja de tomar su insu­
lina o cuya dosis de insulina ya no es la suficiente debido
a que sus necesidades son mayores, por ejemplo como
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo

consecuencia de una infección, un traumatismo o una
enfermedad aguda, como un infarto de miocardio. Los
pacientes acabados de diagnosticar constituyen el 20-25%
de los casos. Sucede raras veces -pero no es desconocida- en
los que tienen DM tipo 2.
Patogenia
La secuencia de los acontecimientos que desembocan en
una hiperglucemia y sus consecuencias se ilustran en las
figuras 11.4 y 11.8. El déficit de insulina, muchas veces
combinado con un aumento de la secreción de glucagón
(y de otras hormonas contrarreguladoras), provoca un au­
mento en el cociente glucagón/insulina de la sangre portal,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que hace disminuir la concentración hepática de fructosa
2.6-bisfosfato, un intermediario regulador importantísi­
mo. Esto produce la inhibición de la fosfofructocinasa y,
por lo tanto, de la glucólisis, y la activación de la fructosa
1.6-bisfosfatasa, estimulando así la gluconeogénesis (v. pág.
183). Al mismo tiempo se promueve la descomposición
del glucógeno y se inhibe su síntesis. La disminución de la
utilización periférica de la glucosa, resultado de la carencia
de insulina y del metabolismo preferente de los ácidos gra­
sos y las cetonas como sustratos energéticos, contribuye a la
hiperglucemia, pero es menos importante que el aumento
del índice de producción de glucosa. También contribuye
a la hiperglucemia la mayor secreción de catecolaminas.

Figura 11.8 Patogenia de la cetoacldosls diabética, que indica las consecuencias de una disminución del cociente Insulina/
glucagón. Invariablemente hay hiperpotasemia a pesar de la pérdida total de potasio del organismo, como consecuencia de
la pérdida de potasio desde los tejidos hacia el líquido extracelular y, a medida que disminuye el filtrado glomerular,
© de una reducción de la excreción renal. IFG, índice de filtrado glomerular.

191
 Bioquímica clínica
La glucosuria causa una diuresis osmótica y, por lo tanto,
una pérdida de líquido que la hiperventilación y el vómito
empeoran. El descenso de la volemia plasmática causa
hipoperfusión renal y uremia prerrenal. Al disminuir el
índice de filtrado glomerular desciende también el índice
de producción de orina, y el paciente, que al principio es­
taba poliúrico, se vuelve oligúrico. La pérdida de glucosa en
la orina confiere cierta protección contra la hiperglucemia
grave, pero esa protección se pierde una vez que aparece la
oliguria. La lesión renal aguda es una consecuencia poco
común pero bien conocida de la cetoacidosis diabética.
El déficit de insulina causa un aumento de la lipólisis, con
un aumento de los ácidos grasos libres en la sangre prove­
nientes de los tejidos adiposos y menor lipogénesis. En el
hígado, normalmente los ácidos grasos sufren una oxidación
total y se reesterifican formando triglicéridos o se convierten
en los ácidos acetoacético y 3-hidroxibutírico (cetogenia).
En la diabetes no controlada, la cetogénesis se ve favorecida
por el alto cociente entre glucagón e insulina. La figura 11.10
muestra los mecanismos participantes: las anomalías más
importantes son la mayor producción de la coenzima acetil
y la menor disponibilidad del oxalacetato necesario para
su oxidación. Parte del acetoacetato se descarboxilasa es­
pontáneamente para formar acetona. Las cetonas estimulan
Caso clínico 11.2
Una joven de 18 años consulta a su médico de familia
por cansancio y adelgazamiento. En el interrogatorio
reconoce que experimenta sed y que últimamente
orina más de lo habitual. El médico comprueba la orina
y encuentra glucosuria. Concierta para ella una visita
con el endocrinólogo el día siguiente. Para entonces, la joven
está demasiado cansada para levantarse de la cama, ha
comenzado con vómitos y se ha aletargado. El médico
la visita en casa y dispone que Ingrese inmediatamente
en el hospital. Al examinarla se le encuentra una presión arterial
de 96/60mmHg, con una frecuencia de pulso de 112/min
y las extremidades frías. Su respiración es profunda y superficial
(respiración de Kussmaul) y el aliento le huele a acetona.
Analítica
Suero: sodio 130 mmol/l
potasio 5,8 mmol/l
bicarbonato 5 mmol/l
urea 18 mmol/l
creatinina 140/xmol/l (IFGe 45 ml/mln/1,73 m2)
Glucosa en la sangre: 32 mmol/l
Sangre arterial:
ion hidrógeno 89 nmol/l (pH 7,05)
PC O, 2,0 kPa (15 mmHg)
Comentario
Las características clínicas y bioquímicas son las típicas
de la cetoacidosis diabética (fig. 11.9). La paciente tiene
hipotensión, taquicardia y extremidades frías, lo que apunta
a una gran pérdida de líquido extracelular (pérdida
de sodio). Las concentraciones bajas de bicarbonato
y altas de iones de hidrógeno con hiperventilación, y en
192
la zona que desencadena los quimioneceptores, provocando
el vómito. Los ácidos acetoacético y 3-hidroxibutírico son
los principales ácidos responsables de la acidosis, a la que
también contribuyen los ácidos grasos libres y el ácido lácti­
co. Hay que destacar que en pacientes gravemente enfermos
una variación en el estado de oxidoneducción puede causar
que se forme preferentemente el 3-hidroxibutirato, lo que
las pruebas de cetonas convencionales no detectan.
Tratamiento
La cetoacidosis diabética es una urgencia médica. Una vez
hecho el diagnóstico se debe comenzar el tratamiento de
inmediato. En la mayoría de los casos, cuando existen las
características clínicas habituales, el diagnóstico se puede
hacer de acuerdo con una medición inmediata de la glu­
cosa, si bien luego es necesario confirmarla por medio de
un segundo análisis; también se hará una gasometría para
confirmar la presencia de acidosis metabólica y valorar su
gravedad. Los objetivos del tratamiento son mantener
la perfusión tisular reponiendo los líquidos y minerales
perdidos e invertir la alteración metabólica con insulina.
Todo acontecimiento desencadenante que se identifique,
por ejemplo una infección, se tratará también.
consecuencia disminución de la PC02, indican una acidosis
no respiratoria (metabólica) con compensación respiratoria
parcial. Hay deterioro renal (urea y creatinina elevadas), y el
aumento desproporcionado de la urea en comparación con
la creatinina es típico de una deshldratación compuesta por
un aumento de la producción de urea debido al incremento
del catabolismo de los aminoácidos (v. más adelante).
Es común la presencia de hiperpotasemia, resultado
de los efectos combinados de una menor excreción renal
y un desplazamiento del potasio intracelular (por carencia
de insulina, ya que la Insulina favorece la absorción de
potasio por las células, y por la acidosis y el catabolismo
tisular). Sin embargo, a pesar de la hiperpotasemia, siempre
hay una considerable pérdida de potasio. La concentración
plasmática de sodio suele estar disminuida debido a la
pérdida de sodio y al desplazamiento -causado por
la osmosis- del agua del compartimento Intracelular. Aun
cuando esta paciente es pronunciadamente hiperglucémlca,
a veces puede haber una cetoacidosis clínicamente grave
con un aumento moderado en la concentración de glucosa
en la sangre (10-15 mmol/l). Se puede confirmar la presencia
de cetosis en sangre con un análisis, que es más fiable
que la detección de cetonuria por medio de una tira
reactiva, ya que esta última puede dar resultados falsos
negativos si el cociente entre 3-hidroxibutlrato
y acetoacetato es elevado (v. lo comentado anteriormente).
La patogenia de la acidosis y la hiperglucemia se trata
en el texto del capítulo. Aunque muchas veces se emplea
el término «coma diabético» como sinónimo
de la cetoacidosis diabética, muchos pacientes tienen
un nivel de consciencia normal al presentarse; son muy
pocos los que están comatosos de verdad.

Características clínicas y metabólicas
de la cetoacidosis diabética
Clínicas
Sed
Poliuria (pero después oliguria)
Deshidratación
Hipotensión, taquicardia e insuficiencia
circulatoria periférica
Cetosis
Hiperventilación
Vómitos
Dolor abdominal
Somnolencia, coma
Metabólicas
Hiperglucemia
Glucosuria
Acidosis no respiratoria
Cetonemia y cetonuria
Uremia
Hiperpotasemia
Hipertrigliceridemia
Hemoconcentración
Figura 11.9 Características clínicas y metabólicas
de la cetoacidosis diabética.
Se administra solución salina isotónica por vía intrave­
nosa para reponer el líquido perdido. La velocidad a la cual se cientes de más edad, que generalmente suelen tener alguna
administra dependerá de las circunstancias concretas, pero lo
habitual es administrarla rápidamente, al menos al principio,
para restaurar la volemia a su estado normal. Es esencial con­
trolar atentamente la aportación de líquido y su producción, y
es posible que se necesite insertar un catéter intravenoso cen­
tral para vigilar la presión venosa central. Si hay estasis gástrica de agua y los 500 mmol de sodio y otro tanto de potasio.
se debe aspirar el contenido del estómago. Si el paciente no
estuviera plenamente consciente, quizá sería necesario sondar
la vejiga a fin de evaluar la producción de orina.
Hay que administrar complementos de potasio: la insu­
lina hace que las células absorban el potasio rápidamente,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
con el resultado de que aunque los pacientes suelen estar
hiperpotasémicos en el momento de su presentación, si
no se repone el electrolito se producirá una hipopotasemia
durante el tratamiento. Es fundamental controlar periódica­
mente la concentración de potasio en el plasma.
El tratamiento con insulina (de acción rápida) es impres­
cindible; se debe administrar por infusión intravenosa cons­
tante a una velocidad de 6-10 U/h (lo típico es 0,1U/h/kg de
peso). Se controlará con frecuencia la concentración
de glucosa en la sangre: no tendría que descender más de
5 mmol/l/h. Una corrección demasiado rápida podría cau­
sar hipoglucemia y un rebote de la cetosis impulsada por las
hormonas contrarreguladoras. Las concentraciones de ceto-
na en la sangre tienen que descender a unos 0,5 mmol/l/h
y la concentración plasmática de bicarbonato, aumentar en
© alrededor de 3 mmol/l/h. Cuando la glucosa de la sangre
Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo
haya descendido hasta los 10-15 mmol/1, se complementará
el líquido intravenoso con solución glucosada al 10% (no
más de 21 en 24 horas) y se continuará con la infusión
de insulina para mantener la glucemia normal y terminar
con la cetogénesis hasta que las anomalías metabólicas de
hayan resuelto por completo. Las infusiones de insulina y
de solución glucosada pueden continuar hasta que sea po­
sible establecer la toma oral de alimentos y líquidos, que es
cuando ya se puede comenzar con un régimen convencional
de inyecciones de insulina.
Pocas veces es necesario administrar bicarbonato, salvo
en los casos más graves, porque la restauración de la per­
fusión renal normal permite la excreción de la carga de
iones de hidrógeno y la regeneración del bicarbonato, en
tanto que la restauración del metabolismo normal reduce
la velocidad de producción. El bicarbonato viene muy bien
si al hacerse el diagnóstico la hiperpotasemia es intensa.
Si se administra bicarbonato, se debe procurar hacerlo
en pequeñas cantidades y controlar su efecto mediante
determinaciones del pH. La corrección rápida de una aci­
dosis puede dificultar el paso del oxígeno a los tejidos por
medio de un efecto sobre la afinidad de la hemoglobina
por el oxígeno, desembocar más tarde en una alcalosis, ya
que los aniones cetoácidos se metabolizan en bicarbonato
y, paradójicamente, aumentar la concentración de iones
de hidrógeno en el líquido cefalorraquídeo (LCR) por
un retraso del equilibrio del bicarbonato entre el plasma
y el LCR.
La figura 11.11 muestra la respuesta al tratamiento de
un paciente con cetoacidosis diabética. La mayoría de ellos
responden bien a las medidas expuestas, pero aun así se
produce cierta mortalidad, que es más frecuente en los pa­
otra enfermedad (p. ej., una patología cardiovascular). En la
gente joven a veces se produce la complicación de un edema
cerebral, que en muchas ocasiones es fatal. Las deficiencias
hidroelectrolíticas que se observan en un paciente con
cetoacidosis son grandes y es posible que superen los 51
Puede haber una pérdida importante de otros iones, es­
pecialmente de fosfato. Hay que vigilar la concentración
plasmática de fosfato, pero no suele necesitarse una terapia
sustitutiva concreta. Las otras anomalías bioquímicas que
pueden verse son un aumento de la actividad plasmática
de amilasa (debido a la menor excreción renal), hipertri­
gliceridemia y, en pacientes con shock grave, un aumento
de las aminotransferasas (que probablemente se relaciona
con lesiones de los tejidos por hipoxia).
Hiperglucemia acetósica
No todos los pacientes con diabetes sin control llegan
a tener cetoacidosis. En la de tipo 2 puede aparecer una
hiperglucemia grave (concentración de glucosa en la san­
gre > 50 mmol/1) con deshidratación extrema y una osmola­
lidad plasmática muy alta, pero sin cetosis y con acidosis
mínima. Esta complicación suele denominarse «hipergluce­
mia hiperosmolar acetósica», pero los pacientes que tienen
cetoacidosis por lo general también experimentan aumento
de la osmolalidad plasmática, si bien no tan intensa.
193
 Bioquímica clínica

Triglicéridos
T Catecolaminas
JL Lipasa sensible a las hormonas

Ácidos grasos
Glucosa
libres

Piruvato Acil CoA

Carnitina acil CoA

transferasa-1

Oxalacetato Aciicarnitina t Carnitina

T Glucagón
Acetil CoA
carboxiiasa
Citrato Acetil CoA I Malonil CoA

’
Cuerpos
Oxidación
cetónicos

Estimulado
t Estimulación
C02 hH2 0 I Inhibición

Figura 11.10 Mecanismo del aumento de la cetogénesls en la cetoacldosis diabética. El Incremento de las concentraciones
de catecolaminas y la disminución de las concentraciones de Insulina estimulan la lipasa sensible a las hormonas, lo que favorece la
lipólisis. El glucagón inhibe la síntesis de la malonil CoA, Intermediaria de la síntesis de ácidos grasos (que por lo tanto se reduce);
la malonil CoA es Inhibidora de la carnitina acil CoA transferasa, cuya actividad, por lo tanto, aumenta. El aumento de la actividad
enzlmática y de los suministros de sustrato potencian la formación de carnitina acil, necesaria para el transporte de ácidos grasos
a las mitocondrias, donde tiene lugar la cetogénesls. Las provisiones de oxalacetato necesarias para la oxidación de acetil CoA
en el ciclo del ácido cítrico se desvían, en cambio, a la gluconeogénesis.

Tratamiento una reexpansión peligrosamente rápida de dicho compar­

Los aspectos más importantes del tratamiento son la rehi-
dratación y la administración de insulina. La insulina
se administra por infusión intravenosa constante, pero se
puede alcanzar una disminución satisfactoria de la concen­
tración de glucosa con una velocidad de infusión más baja
que la que se aplica para la cetoacidosis. Aunque la os­
molalidad plasmática de estos pacientes aumenta enorme­
mente, la restitución de líquidos se debe hacer con solución
salina isotónica y no hipotónica, como alguna vez se ha
recomendado en el pasado. La solución salina isotónica
expande con más eficacia el compartimento del líquido
extracelular y ayuda a prevenir un descenso demasiado
rápido de la osmolalidad, con el consiguiente riesgo de
timento (v. cap. 2). Se suelen necesitar complementos de
potasio, pero en menor cantidad que en la cetoacidosis.
Es imprescindible mantener una atenta vigilancia de la
concentración de glucosa y del balance de líquidos. Aveces
se administra heparina con intención profiláctica en vista
de la hiperviscosidad y el peligro de trombosis que con­
lleva. Contrariamente a la cetoacidosis, es posible que
no se necesite un tratamiento continuado con insulina
una vez superada la enfermedad aguda: generalmente se
puede tratar a los pacientes, al menos al principio, ya sea
con dieta únicamente o con dieta y fármacos hipogluce-
miantes orales. En esta enfermedad la mortalidad es alta
(aproximadamente del 30%).

194
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo 11

Potasio
en la sangre sérico
-7,0 (mmol/l)

6,0

-5,0

-4,0

I I------- 1—
16

Tiempo después del ingreso (horas)

Balance acumulado de líquidos

Aportación 10
(litros)

4-
- Balance
2-

0
Producción
(litros) *
Glucosa , ., .
4 ■ Solución salina al 0,9% - al 5% Líquido administrado por i.v.

Acumulativo 150 -
Potasio 100 -
Restitución 50
(mmol) o

Insulina 10
(U/h)

Figura 11.11 Respuesta al tratamiento en un paciente con cetoacidosis diabética grave, que señala una hipovolemia de casi 61
en el momento del ingreso.

195
 Bioquímica clínica

shock intenso y la pancreatitis. Esto se trata con más detalle

Caso clínico 11.3 en la página 48.

Una viuda de mediana edad, que vive sola, ingresa

en el hospital después de que su hijo la encontrase
Hipoglucemia en pacientes diabéticos
semiinconsciente en su casa. No la había visto desde La hipoglucemia es capaz de complicar el tratamiento en la
hacía una semana, pero cuando se vieron por última vez DM tanto del tipo 1 como del tipo 2. Se habla de ella con
la madre parecía normal. En el examen se la encuentra más detalle en la página 200.
extremadamente deshidratada pero no cetósica.
La respiración es normal.

Analítica Caso clínico 11.4

Suero: sodio 149 mmol/l
potasio 4,7 mmol/l Una mujer de 42 años, a quien le habían diagnosticado
diabetes cuando era niña, refiere episodios frecuentes
bicarbonato 18 mmol/l
de hipoglucemia, que continúan pese a la disminución de su
urea 35 mmol/l
dosis de insulina. También tiene amenorrea. Anteriormente
creatinina 180(j.mol/l (IFGe 27 ml/min)
su diabetes había estado bien controlada, con sólo algún
proteínas totales 90 g/l
episodio ocasional de hipoglucemia y una HbA,c dentro
osmolalidad 370 mmol/kg
del intervalo de 48-53 mmol/mol (6,5-7,0%). El repaso
Glucosa en la sangre 54 mmol/l de su historial muestra que su necesidad diaria de insulina
Comentario ha bajado de 48 a 28 U en los 12 meses anteriores.

La osmolalidad sérica está muy elevada, lo que indica Analítica

una hiperglucemia grave. Esto causa una diuresis osmótica
HbA1c 48 mmol/mol (6,5%)
con resultado de disminución del filtrado glomerular con
Suero: LH 1,2 U/l
retención de urea y creatinina y aumento de la
FSH 1,0 U/l
concentración sérica de proteínas debido a la pérdida
de agua por el plasma. La concentración sérica de Comentario
bicarbonato está un poco por debajo de lo normal debido
En pacientes con DM tipo 1 los episodios ocasionales
a la menor excreción renal de iones de hidrógeno. La
de hipoglucemia son comunes y es posible que tengan
concentración plasmática de sodio suele estar aumentada
un motivo obvio, como por ejemplo saltarse una comida
en esta enfermedad como consecuencia de la pérdida
o un aumento de la actividad física. La recurrencia de la
de más agua que sodio por la diuresis osmótica constante.
hipoglucemia puede deberse a un tratamiento demasiado
La hiperglucemia acetósica se produce únicamente
estricto, pero una disminución de las necesidades de
en la DM tipo 2. Parece que hay suficiente secreción
insulina indica una modificación en la actividad
de insulina para evitar la excesiva lipólisis y contrarrestar
de las hormonas contrarreguladoras. En este caso,
la acción cetónica del glucagón, que es fundamental
la aparición de amenorrea con bajas concentraciones de
para originar la cetoacidosis (posiblemente porque las
gonadotropina apuntaban a que la paciente podría tener
concentraciones de insulina necesarias para todo esto
una Insuficiencia hipofisaria con menor producción de la
son más bajas que las que se necesitan para evitar
hormona del crecimiento y de la ACTH con resultado de
la hiperglucemia). Las concentraciones de glucosa en la
mayor sensibilidad a la insulina. Esto quedó confirmado al
sangre son, en general, más altas que en la cetoacidosis.
comprobar el funcionamiento de la hipófisis y se descubrió
Quizá los pacientes no muestren la enfermedad aguda
que se debía a un tumor no funcionante de la hipófisis.
tan rápidamente porque no vomitan. Más adelante, esta
paciente, a quien nunca habían diagnosticado diabetes,
relató episodios de sed y poliuria. También había tratado
de calmar la sed con grandes cantidades de bebidas Nefropatía diabética
azucaradas y carbonatadas. En nuestra experiencia
La nefropatía diabética es una de las causas más importantes
no es raro encontrar que los pacientes que presentan
una hiperglucemia acetósica han tenido anteriormente
de muerte prematura de pacientes diabéticos, con índices de
un historial de glucosa en la sangre elevada, que o bien mortalidad que se relacionan con patología cardiovascular
había pasado inadvertida o bien no estimuló su estudio y también con insuficiencia renal. Aparece en alrededor del
y su corrección. 30% de los pacientes con DM tipo 1 y en el 25% de los que
tienen el tipo 2 (y más en algunos grupos étnicos).
La anomalía que se detecta primero es la microalbu­
minuria. La excreción normal de albúmina en la orina es
Acidosis láctica de <20 (JLg/min (<30 mg/24 h): si los valores están entre los
La acidosis láctica es una complicación poco común de la 20 y los 200 n,g/min (30 y 300 mg/24 h) tenemos microal­
diabetes. Antiguamente se encontraba preferentemente en buminuria. Esas cantidades son indetectables por las tiras
pacientes tratados con fenformina, un fármaco oral hipo- reactivas convencionales en la orina. Luego se avanza hacia
glucemiante de biguanida, pero actualmente se asocia más la proteinuria sintomática (>200 p-g/min: >300 mg/24h)
a una enfermedad generalizada grave, como por ejemplo el con un índice de filtrado descendente y el aumento de la

196
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
concentración plasmática de creatinina hasta llegar a la ure­
mia manifiesta. Con frecuencia también hay hiperlipidemia
e hipertensión que es necesario tratar como corresponde.
Se debe administrar tratamiento de sustitución renal a los
pacientes que llegan a la nefropatía terminal.
En el estadio de la microalbuminuria hay pruebas de que
el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o con antagonistas del receptor de angiotensi-
na II (incluso en ausencia de hipertensión) retrasa el avance de
la enfermedad. Aun en la nefropatía establecida puede ser be­
neficioso un tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia
y una restricción de las proteínas alimentarias. Se recomienda
optimizar el control glucémico en los dos estadios, pero no se
ha comprobado que esto influya sobre el avance en la DM ti­
po 2, aunque sí lo hace en la del tipo 1. Además de indicamos la
presencia de una nefropatía, la microalbuminuria predice
la patología cardiovascular, en especial en la DM tipo 2.
Lo ideal sería que todos los pacientes diabéticos (excepto
los niños pequeños y las personas muy ancianas) se hicieran
determinar anualmente la excreción de albúmina en la ori­
na. En la diabetes tipo 2 esto debería comenzar con el diag­
nóstico (tiene que existir una diabetes no reconocida desde
hace varios años) pero en la del tipo 1 se puede retrasar hasta
5 años después del diagnóstico porque antes de ese tiempo
la microalbuminuria no es habitual. El cribado sistemático
se realiza midiendo el cociente entre la albúmina/creatinina
en una muestra de orina de la mañana temprano: se ha
demostrado que este índice se correlaciona bien con una ex­
creción de albúmina cronometrada, y su medición evita la
necesidad de una recogida en un momento determinado.
Las recomendaciones exactas varían. En el Reino Unido se
recomienda que si el valor es elevado (cociente >2,5 mg/
mmol [hombres], >3,5 mg/mmol [mujeres]) se debe con­
trolar realizando el doble de mediciones en los 4-6 meses
posteriores. En ausencia de otras causas de nefropatía, si se
tienen dos de tres cocientes albúmina/creatinina elevados
esto suele indicar una incipiente nefropatía diabética y ten­
dría que impulsamos a intervenir como es debido.
La microalbuminuria no es exclusiva de la diabetes.
Es marcador del aumento de la permeabilidad endotelial
y se produce, por ejemplo, en el síndrome de la respuesta
inflamatoria generalizada (SIRS); en estos casos se resuelve
si la mejoría de la enfermedad de fondo lleva a la restitución
de la función endotelial normal.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Metabolismo de las lipoproteínas
en la diabetes mellitus
La participación de la insulina en el control del metabolismo
de las grasas es de enorme importancia, y tanto la DM tipo 1
como la del tipo 2 se asocian a anomalías de los lípidos en el
plasma. En la DM tipo 1, a su presentación o si se deteriora
el control glucémico, muchas veces aparece una pronunciada
hipertrigliceridemia (que se manifiesta como el aumento de
las lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL], y muchas ve­
ces también por una quilomicroanemia), como consecuencia
de la disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa
(estimulada por la insulina) y el aumento de la actividad de
© la lipasa sensible a las hormonas (inhibida por la insulina),
Capítulo
que desemboca en un mayor flujo de ácidos grasos libres
provenientes del tejido adiposo que actúan como sustrato
de la síntesis de los triglicéridos hepáticos. El tratamiento
con insulina invierte estos dos efectos. Indudablemente, el
grado de la hipertrigliceridemia se correlaciona bien con
el control de la glucemia. También puede que aumente la
concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
que disminuya la de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
En la DM tipo 2, la hipertrigliceridemia también es
común, si bien por lo general no es tan grave como en
la DM no controlada del tipo 1, a menos que haya una
predisposición genética adicional. Se debe principalmente
al aumento de la síntesis hepática. La VLDL contiene más
cantidad de los ésteres de los triglicéridos y del colesterol
con relación a la cantidad de apolipoproteínas y, aun­
que las concentraciones de colesterol LDL no aumentan
mucho, las partículas tienden a ser más pequeñas y más
densas, y son más aterogénicas. Como sucede en la DM
tipo 1, con frecuencia la concentración de HDL disminuye.
Tanto en el tipo 1 como en el tipo 2 la glucosilación de la
apolipoproteína B puede aumentar la aterogénesis del LDL
al reducir su afinidad con el receptor de LDL, lo que causa
un aumento de la fagocitosis por los macrófagos.
Generalmente, las concentraciones plasmáticas de lípidos
se vuelven normales en los pacientes cuya DM tipo 1 está
bien controlada; las de HDL incluso puede que aumenten.
Por el contrario, las anomalías que se ven en la DM tipo 2
quizá persistan pese a que el control glucémico sea el su­
ficiente. Por causa del riesgo de patología cardiovascular
enormemente aumentado en la diabetes, se debe pensar en
el tratamiento con fármacos hipolipemiantes para todos los
que la padecen: muchos expertos recomiendan los mismos
objetivos de tratamiento que el fijado para los pacientes con
una patología cardiovascular establecida, incluso si no hay
pruebas clínicas de que exista.
LA DIABETES EN EL EMBARAZO
La diabetes de la madre hace aumentar el riesgo de defor­
maciones congénitas del feto e incluso de su muerte. Este
riesgo se puede reducir en gran medida asegurándose de que
en el momento de la concepción y durante toda la gestación
haya un excelente control glucémico; con este propósito se
aconseja a las mujeres con diabetes que deseen tener descen­
dencia que acudan a clínicas especiales antes del embarazo.
La hiperglucemia materna hace aumentar la secreción de
insulina por el feto y puede ser causa de macrosomía fetal,
que predispone a un parto difícil y a una hipoglucemia del
neonato. Estos riesgos se reducen con un excelente control
glucémico. El embarazo reduce la tolerancia a la glucosa: las
mujeres anteriormente tratadas con insulina muchas veces
tienen mayores necesidades de insulina durante la gestación,
especialmente en la segunda mitad; las que normalmente
se tratan sólo con una dieta o con dieta e hipoglucemiantes
orales, durante el embarazo suelen tratarse con insulina, lo
mismo que las que tienen el diagnóstico de diabetes ges-
tacional (v. pág. 177). El rápido regreso de las necesidades
de insulina después del parto a los niveles anteriores al
197
 Bioquímica clínica
embarazo puede precipitar una hipoglucemia, y por eso en
estos momentos es crucial una atenta vigilancia. Las pacientes
con diabetes gestacional suelen volver a tener una tolerancia
a la glucosa normal después del paño (esto se debe confirmar
por medio de una prueba de tolerancia oral de la glucosa
aproximadamente 6 semanas después del parto), pero siguen
corriendo el riesgo de contraer diabetes en el futuro.
GLUCOSURIA
La causa más común de la glucosuria es la DM, pero
también se ve en pacientes con umbral renal bajo para
la glucosa. Esto sucede como anomalía aislada e inocua
(glucosuria renal), o aparece durante el embarazo y es
una característica de trastornos generalizados, congénitos
y adquiridos, del funcionamiento de los túbulos renales
proximales (síndrome de Fanconi, v. pág. 81). A diferencia
de los comprimidos de Clinitest (prueba de la reducción de
sustancias urinarias, que ahora se ha retirado en el Reino
Unido), las tiras reactivas que contienen glucosa oxidasa
son específicas para la glucosa.
GLUCOSA EN EL LÍQUIDO
CEFALORRAQUÍDEO
En los pacientes que se sospecha tienen meningitis bacte­
riana, la concentración de glucosa en el LCR se determina
con frecuencia porque por lo general disminuye como con­
secuencia del metabolismo bacteriano. Si el LCR es clara­
mente purulento, la determinación de la glucosa no aporta
ninguna información adicional de utilidad. La concen­
tración normal de glucosa en el LCR es aproximadamente
el 65% de la concentración en la sangre, y siempre tiene que
interpretarse a la luz de la concentración que hay en una
muestra de sangre obtenida al mismo tiempo.
HIPOGLUCEMIA
Convencionalmente, aunque de forma arbitraria, la hipo-
glucemia se define como una concentración de glucosa en
la sangre de menos de 2,8 mmol/l, si bien lo habitual es
que los síntomas comiencen a aparecer a concentraciones
de alrededor de 3,0 mmol/l y las reacciones endocrinas que
la contrarrestan a concentraciones aún más altas. La hipo-
glucemia es potencialmente peligrosa: los mecanismos de
defensa del organismo comprenden síntomas que pueden
alertar al paciente y respuestas fisiológicas que conducen a
la aportación de glucosa a la circulación. Ambos son pro­
vocados por las catecolaminas, y la última se ve aumentada
por otras hormonas contrarreguladoras.
Causas
Las causas de la hipoglucemia se clasifican de diversas
maneras. En mayor o menor medida, todas ellas son arbi­
198
trarias, pero constituyen la base de un planteamiento lógico
de su estudio. Una de esas clasificaciones divide las causas
entre las que provocan una concentración baja de glucosa
durante el ayuno (hipoglucemia del ayuno) y las que res­
ponden a un estímulo (hipoglucemia reactiva), que puede
ser una comida (hipoglucemia posprandial). Por lo general,
es posible distinguir entre estas categorías a partir del his­
torial del paciente. Las causas más comunes son la insulina
y los fármacos hipoglucemiantes, habitualmente (pero no
exclusivamente) en pacientes con diabetes.
Puede haber episodios de hipoglucemia reactiva en pa­
cientes que tienen hipoglucemia del ayuno, si bien esta
última prácticamente nunca está presente en trastornos
asociados con la hipoglucemia reactiva en ausencia del
estímulo. La figura 11.12 resume las causas de la hipoglu­
cemia, con indicación de la patogenia en cada caso. Estos
trastornos se tratan con más amplitud en los siguientes
apartados.
Características clínicas
La glucosa es el sustrato energético imprescindible del siste­
ma nervioso, al menos a cono plazo; durante la inanición se
produce una adaptación y se utilizan los cuerpos cetónicos,
pero estas respuestas no aparecen con la rapidez suficiente
para servir de protección contra un rápido descenso de la
concentración de glucosa en la sangre. Las características
clínicas de la hipoglucemia son resultado de la disfunción
del sistema nervioso (neuroglucopenia) y de los efectos
de las catecolaminas que se segregan como respuesta al
estímulo de la baja concentración de glucosa de la sangre.
En la figura 11.12 se resumen las características clínicas
de la hipoglucemia aguda; las características de la activación
simpática suelen preceder a las de la neuroglucopenia. Las
pautas de las características, su gravedad y la concentración
de glucosa en la sangre a la cual se presentan varían entre las
personas. Es más probable que aparezcan los signos y los
síntomas típicos si la glucosa de la sangre desciende rápi­
damente y si los episodios hipoglucémicos están separados
entre sí por períodos de normoglucemia. Estas caracterís­
ticas clínicas se atenúan en pacientes diabéticos tratados
con insulina que experimentan episodios frecuentes de
hipoglucemia (hipoglucemia asintomática): es la conse­
cuencia de una reducción del umbral al que se activa el sis­
tema nervioso autónomo. La hipoglucemia asintomática es
reversible si se puede evitar la hipoglucemia frecuente. Las
características clínicas de la hipoglucemia pueden aumentar
si hay disminución del riego sanguíneo del cerebro, pero es
posible que se atenúen en pacientes que toman bloqueantes
P-adrenérgicos como el propranolol, y en pacientes con
neuropatía autónoma. En la hipoglucemia crónica es posi­
ble que predominen las manifestaciones psiquiátricas y que
no haya otras características, incluso con una concentración
de glucosa tan baja como 1,0 mmol/l.
Diagnóstico
El diagnóstico de la hipoglucemia tiene dos estadios: la
confirmación de la baja concentración de glucosa y
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo

Hipoglucemia

Causas Características clínicas

Hipoglucemia reactiva Aguda

Posprandial: Debida a neuroglucopenia:
Operación del estómago Cansancio
Idiopática Confusión
Inducida por fármacos o drogas: Falta de concentración y de interés
Insulina Ataxia
Sulfonilureas Mareos
Alcohol Parestesias
Otros Hemiparesias
Trastornos metabólicos hereditarios: Convulsiones
Galactosemia Coma
Intolerancia hereditaria a la fructosa Debida a estimulación simpática:
Palpitaciones y taquicardia
Hipoglucemia del ayuno Sudores profusos
Hepatopatía y nefropatía (poco común) Enrojecimiento facial
Endocrinopatía: Temblor
Insuficiencia suprarrenal Ansiedad
Insuficiencia hipofisaria Inespecífica:
Insuficiencia aislada de ACTH o GH Hambre
Trastornos metabólicos hereditarios: Debilidad
Glucogenosis del tipo I Visión borrosa
Hiperinsulinismo:
Insulinoma Neuroglucopenia crónica
«Nesidioblastosis» Trastornos de la personalidad
Neoplasias no pancreáticas Pérdida de memoria
Hipoglucemia del ayuno inducida por alcohol Psicosis
Diversas formas de hipoglucemia neonatal Demencia
Septicemia

Figura 11.12 Causas principales y características clínicas de la hipoglucemia. En muchos pacientes con tumores secretores
de Insulina se ve una neuroglucopenia crónica; las características de la neuroglucopenia aguda suelen encontrarse en pacientes
diabéticos que han tomado demasiada insulina, pero también se puede ver con otras formas de hipoglucemia reactiva. ACTH,
hormona adrenocorticotróplca; GH, hormona del crecimiento.

la aclaración de su causa. Ya se ha mencionado la análisis clínicos. La sangre se recogerá en un recipiente con

importante variación en la concentración de glucosa en fluoruro para inhibir la glucólisis.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la sangre a la que comienzan a aparecer los síntomas de la Que las características clínicas se deben a hipoglucemia
hipoglucemia. En los niños y los adolescentes los sínto­ es algo que se debe confirmar administrando glucosa por
mas se presentarán únicamente con una concentración vía oral o parenteral, como sea más conveniente. Las que
de menos de 2,2 mmol/1. Los ancianos tienden a ser más son consecuencia de neuroglucopenia aguda y secreción
sensibles a las bajas concentraciones de glucosa, quizá de catecolaminas tendrían que resolverse inmediatamente,
por el deterioro de sus respuestas homeostáticas o por la pero las que se atribuyen a una hipoglucemia crónica
disminución de la perfusión cerebral debida a una placa suelen persistir. La presencia de una baja concentración
ateromatosa, si bien el trastorno puede pasar inadvertido de glucosa en la sangre, de síntomas de hipoglucemia y
en personas con tendencia a sufrir frecuentes episodios de su eliminación mediante el suministro de glucosa es la
mareo (p. ej., por hipotensión ortostática) o de confusión. «tríada de Whipple».
Los neonatos suelen mostrar las características solamente A veces, la causa de la hipoglucemia, y especialmente
cuando su glucosa en la sangre es < 1,5 mmol/1. Aun cuando en la reactiva, se infiere del historial del paciente. Con la
para confirmar una sospecha médica de hipoglucemia se hipoglucemia del ayuno, muchas de las posibles causas
pueden emplear glucómetros, no son lo suficientemente se eliminan mediante pruebas sencillas; si se puede hacer,
precisos a bajas concentraciones de glucosa para dar un habría que enfocar los estudios sobre una posible secreción
© diagnóstico definitivo; en ese caso hay que recurrir a los excesiva de insulina. En los adultos esto suele relacionarse

199
 Bioquímica clínica

El historial indica
hipoglucemia

Documentar
hipoglucemia

Hipoglucemia Hipoglucemia
en ayunas Incierta reactiva

Medir insulina y péptido C mientras No relacionada Relacionada

está hipoglucémico con las comidas con las comidas

1 1
t Insulina i Insulina T Insulina, Relacionada
Adultos Bebés
y péptido C y péptido C 4- péptido C con fármacos?

' r ' y

Insulina exógena Evidencia Piénsese Estudie

Hiperinsulinismo Inhibe la secreción
Anticuerpos definitiva de, en la prueba la existencia
endógeno endógena de insulina
antirreceptores por ejemplo, de tolerancia de enfermedades
de insulina insulina, a las comidas metabólicas
sulfonilurea mixtas si hubiera hereditarias,
dudas con etc. (v. fig. 11.14)
Tumores Hepatopatía la tolerancia
de las células Nefropatía crónica
de los islotes: Tumores de células
Inducidos pancreáticas no
por fármacos procedentes
Anticuerpos de los islotes
antiinsulina Insuficiencias endocrinas
Inducida por fármacos
Inducida por alcohol
Inanición grave

Figura 11.13 Algoritmo sencillo para el estudio y el diagnóstico de la hipoglucemia; para los estudios definitivos, véase el texto.

con un tumor, pero en los bebés hay que pensar en otras
causas. La figura 11.13 es un algoritmo para el estudio de
la hipoglucemia.
Hipoglucemia reactiva
Hipoglucemia inducida por fármacos
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 experimenta
episodios ocasionales de hipoglucemia. Los intentos de
alcanzar un control glucémico óptimo (es decir, tan cerca
como sea posible de las concentraciones fisiológicas de
glucosa en la sangre) inevitablemente aumentan el riesgo
de hipoglucemia. En la diabetes establecida del tipo 1 la se­
creción de glucagón se deteriora y la falta de esta importante
hormona contrarreguladora inhibe las defensas naturales
del organismo contra la hipoglucemia.
A veces los pacientes psíquicamente inestables se admi­
nistran un exceso de insulina para llamar la atención. Con
mayor frecuencia, la hipoglucemia se relaciona con una co­
mida omitida o con algún otro factor (v. caso clínico 11.5).
Se debe tener en cuenta que la presencia de glucosuria no
descarta un diagnóstico de hipoglucemia porque se puede
haber sobrepasado el umbral renal desde que se vació
por última vez la vejiga. El diagnóstico debe basarse en
la concentración de glucosa en la sangre, pero si hubiera
alguna duda, siempre es seguro administrar glucosa a un
paciente diabético aletargado o que está inconsciente, hasta

200
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
que se disponga del resultado. También se puede emplear
glucagón para tratar la hipoglucemia porque causa la rápida
movilización del glucógeno hepático (y por lo tanto no
es eficaz en personas que pasan hambre). Un tratamiento
con bloqueantes P-adrenérgicos es capaz de enmascarar los
síntomas adrenérgicos de la hipoglucemia (con excepción
del sudor) y retrasar la recuperación.
Caso clínico 11.5
En el curso de una carrera de beneficencia, un hombre
joven sufre un desmayo. Recobra el sentido pero está
desorientado y habla de forma Incoherente. Se le lleva
a un hospital donde se le pincha un dedo para comprobar
la concentración de glucosa, que resulta estar muy
baja. Se envía sangre del paciente al laboratorio para
que confirme el diagnóstico. Se le administran 25 g de
glucosa por vía intravenosa y se recupera rápidamente.
Ya está en condiciones de informar al personal médico
de que es diabético y se trata con Insulina; esa mañana
se inyectó su dosis habitual y tomó su desayuno de cada
día. El laboratorio notifica una concentración de glucosa
en la sangre de 1,6 mmol/l en el momento del Ingreso.
Caso clínico 11.6
Una mujer llama por teléfono una ambulancia al ser incapaz
de hacer levantar a su marido por la mañana; además, nota
que la pierna y el brazo Izquierdos se sacuden. En Urgencias
del hospital se ve al hombre pálido y sudoroso y con el
pulso rápido pero débil. La concentración de glucosa en la
sangre es de 0,8 mmol/l. Al administrarle un bolo de glucosa
recobra la conciencia, pero sigue estando confuso y necesita
una infusión continua de glucosa durante varias horas a fin
de evitar la hipoglucemia.
La mujer informa de que últimamente ha estado muy
preocupada por su marido. Antes había sido un hombre
de carácter tranquilo, pero durante los últimos 6 meses
llegaba a casa frecuentemente de mal humor, les hacía
poco caso a ella y a su hijo pequeño y solía sentarse serlo
y en silencio hasta la hora de la cena. Después de cenar
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
se comportaba bastante normalmente y no aparentaba
recordar su conducta anterior. Las dos mañanas anteriores
al ingreso lo encontró sentado en la cama, aparentemente
consciente pero observando la pared con expresión
ausente y sin hablar; ella había conseguido hacerle beber
su taza de té azucarado habitual y el hombre se recuperó
rápidamente.
Se hace un diagnóstico preliminar de insulinoma que se
confirma con el hallazgo de una concentración sérica de
Insulina de 480 pmol/l en el momento en que el paciente
estaba hipoglucémlco. La concentración de péptido C
también era alta. Tiene hepatomegalia y una elevada
actividad sérica de fosfatasa alcalina. Un angiograma del
eje celíaco mostró un gran defecto de llenado en el hígado;
la laparotomía descubrió que el hígado tenía extensos
depósitos tumorales, que el examen histológico demostró
Capítulo
En los pacientes con diabetes del tipo 2 la hipogluce­
mia puede complicar un tratamiento con sulfonilureas.
Este problema sucedió con la clorpropamida porque este
fármaco tiene una semivida en el plasma prolongada y,
como se excreta por los riñones, tiende a acumularse en
los pacientes que tienen deteriorada la función renal. Pero
ahora casi no se usa.
Se le administran más hidratos de carbono por vía oral y por
la tarde recibe el alta con una concentración normalizada
y con una cita para el día siguiente en el endocrlnólogo.
Comentario
En los pacientes diabéticos del tipo 1 las necesidades
de insulina quedan disminuidas por el ejercicio. Es parte
Importante en la educación de estos pacientes hacerles
conscientes de este hecho para que reduzcan la dosis
de insulina o aumenten su ingestión de hidratos de carbono
si van a hacer ejercicios fuertes. Estas personas tendrían
que llevar consigo siempre algo de azúcar y algún tipo de
Identificación para facilitar el tratamiento en caso de urgencia.
como característicos de un insulinoma. En el páncreas
había un único tumor pequeño. No era posible ningún
tratamiento quirúrgico: al principio respondió bien a los
fármacos cltotóxicos pero recayó y falleció 6 meses después.
Comentario
Este caso ejemplifica la sintomatología muchas veces
extraña de los pacientes con insulinomas, que pueden estar
crónicamente hipoglucémicos. Estaba claro que en este
caso no se necesitaba una prueba de provocación para
establecer el diagnóstico. Cuando se necesita una prueba
final, es preferible la prueba de hipoglucemia insulínlca
(v. págs. 123 y 203) con determinación del péptido C
a cualquiera de las otras pruebas que se han descrito y
que emplean, por ejemplo, glucagón o alcohol como
secretagogos de la Insulina. La mayoría (aproximadamente
el 90%) de los insulinomas, a diferencia del tumor de este
caso, son benignos. En alrededor del 10% de los casos hay
múltiples tumores pancreáticos y es posible que también
haya adenomas relacionados en otros órganos endocrinos
(neoplasia endocrina múltiple del tipo 1; v. pág. 303).
El tratamiento de elección es la resección quirúrgica
siempre que sea posible, y cuando los tumores son benignos
el pronóstico es bueno. En el preoperatorio se puede
administrar diazóxido para prevenir la hipoglucemia;
su acción principal es reducir la secreción de insulina
por las células p tanto normales como neopláslcas.
La estreptozotoclna, fármaco citotóxico concretamente
contra las células p, vale para el tratamiento de
los Insulinomas malignos cuando no es posible operar
o cuando el procedimiento quirúrgico fracasa.
201
 Bioquímica clínica
La hipoglucemia causada por fármacos que no sean los
que tratan la diabetes es poco común. En ocasiones, los blo­
queantes fi-adrenérgicos causan hipoglucemia, pero sólo
cuando también participan otros factores, como por ejemplo
la inanición, el ejercicio muy enérgico o una hepatopatía. Los
niños (no los adultos) intoxicados con salicilatos pueden
contraer una hipoglucemia grave. También se ha notificado
en pacientes que han tomado sobredosis de paracetamol,
y en estos casos lo más probable es que se trate del grave daño
hepático que es capaz de causar este fármaco. La hipogluce­
mia inducida por fármacos se trata con administración de
glucosa (ya sea oral o parenteral) hasta que haya finalizado el
efecto del fármaco. El tratamiento de la autointoxicación con
sulfonilureas (especialmente las de acción prolongada) puede
ser difícil: el mismo hecho de administrar glucosa estimula
la secreción de insulina y puede exacerbar la hipoglucemia.
Hipoglucemia posprandial
Es común que los pacientes que se han sometido a una ope­
ración de estómago, ya sea con anastomosis gastrointestinal
o piloroplastia, tengan una hipoglucemia que aparece entre
90 y 150 minutos después de una comida, especialmente
si ésta es rica en azúcar. Hay un paso rápido de la glucosa
al intestino delgado y una secreción de hormonas que es­
timulan la insulina. La reacción de la insulina es excesiva y
provoca hipoglucemia cuando la absorción de glucosa por
el intestino disminuye rápidamente y no con lentitud como
lo hace cuando el vaciado gástrico es normal.
Muchas veces, personas que no se han sometido a una
operación describen síntomas que indican la presencia de
hipoglucemia después de una comida (hipoglucemia pos­
prandial idiopática). Aunque es habitual sufrir una hipoglu­
cemia transitoria entre 90 y 150 minutos después de tomar
glucosa oralmente para una prueba de tolerancia a la glucosa,
muchas veces es asintomática y se cuestiona que haya que
tomar en consideración esta hipoglucemia que aparece des­
pués de un estímulo artificial. Es más pertinente examinar
la respuesta de la glucosa de la sangre a una comida normal
con varios componentes, y no se haría este diagnóstico a
menos que se registrara una concentración de glucosa en el
momento en que el paciente está sintomático, y los síntomas
quedasen anulados al administrar glucosa. Definida así, la
hipoglucemia reactiva idiopática es poco común. Seguimos
sin tener certeza sobre su causa: en estos pacientes no hay
pruebas de deterioro de la homeostasis de la glucosa.
Alcohol e hipoglucemia reactiva
La hipoglucemia reactiva inducida por insulina y por fár­
macos se potencia con el alcohol. El alcohol también hace
aumentar la secreción de insulina como respuesta a una
sobrecarga oral de glucosa, y esto puede incrementar la
tendencia a la hipoglucemia reactiva posprandial. El caso
clínico 11.7 trata sobre la hipoglucemia en ayunas inducida
por el alcohol.
Otras causas de hipoglucemia reactiva
La hipoglucemia reactiva es característica de diversas enfer­
medades metabólicas hereditarias. Como son enfermedades
202
que generalmente se aprecian por primera vez en los niños,
se habla de ellas en el apartado de la hipoglucemia neonatal
e infantil (v. pág. 204).
El cese repentino de una infusión de glucosa hipertónica
que se administra como parte de un régimen de alimenta­
ción parenteral puede precipitar la hipoglucemia, en espe­
cial cuando se ha administrado insulina simultáneamente.
También puede aparecer hipoglucemia después de la diálisis
si se ha usado una solución rica en glucosa.
Hipoglucemia en ayunas
Insulinoma
Los insulinomas son tumores de las células (3 secretoras
de insulina de los islotes pancreáticos. Aunque poco co­
munes, son causa importante de hipoglucemia en ayunas.
Se debe medir la concentración de glucosa en la sangre de
cualquier paciente que experimente convulsiones, un des­
mayo, un ataque isquémico transitorio o un vahído para
descartar la hipoglucemia como causa, si bien muchos
pacientes con insulinoma más bien presentan alteraciones
del comportamiento y no las características clásicas de la
hipoglucemia aguda. Por este motivo suele producirse un
retraso antes de que se piense en el diagnóstico y se realicen
los estudios adecuados.
Caso clínico 11.7
Un hombre de cierta edad es incapaz de levantarse
una mañana a pesar de las Instancias de sus compañeros
del refugio para Indigentes en el que duermen. La noche
anterior se ha emborrachado, cosa que ocurre con
frecuencia, pero nunca había estado tan aletargado
por la mañana. Se llama una ambulancia que se lleva
al hombre al hospital, donde se descubre que está
profundamente hlpoglucémico. Reacciona rápidamente
a la glucosa intravenosa y ya no parece ebrio. Rechaza todo
tratamiento adicional y pide el alta voluntaria ese mismo día.
Comentario
La hipoglucemia en ayunas inducida por el alcohol la causa
principalmente el efecto Inhibidor del alcohol sobre la
gluconeogénesis. Pero en algunos alcohólicos puede haber
una deficiencia adquirida de ACTH, a lo que también
contribuyen la mala alimentación y el estado del hígado.
Como en este caso, es característico que se produzca
una hipoglucemia varias horas después de haber bebido
alcohol (compárese alcohol e hipoglucemia reactiva en
el texto), cuando las reservas hepáticas de glucógeno
están exhaustas. En este momento puede que no haya
signos de ebriedad y las concentraciones de alcohol en
la sangre quizá no sean nada notables. Aun cuando
se describió por vez primera, y se ve con mayor frecuencia,
en alcohólicos crónicos desnutridos, el alcohol puede
precipitar rápidamente la hipoglucemia en personas sanas
cuyas reservas hepáticas de glucógeno están agotadas
por falta de comida. Este es un riesgo especialmente
fuerte en niños pequeños que consumen alcohol.
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
Otras causas de la hipoglucemia en ayunas (véase debajo)
suelen ser evidentes para el médico y, con excepción de la
inducida por insulina y por sulfonilurea, y de la hipoglucemia
causada por la infección, se relacionan con bajas concentra­
ciones plasmáticas de insulina. Se puede deducir la presencia
de un tumor secretor de insulina por la presencia de una
concentración plasmática de insulina inusualmente elevada
(>20pmol/l) en un momento en que la concentración de
glucosa en la sangre está baja (<2,2mmol/l). También ha­
bría que determinar el péptido C. Aunque se segrega en can­
tidades equimolares con la insulina, el péptido C se elimina
de la circulación más lentamente, de manera que es posible
que sea un marcador más fiable de la insulina endógena que
la insulina misma. Una concentración > 100 pmol/1 significa
que la secreción de insulina endógena continúa. Aveces se re­
comienda determinar la concentración de 3-hidroxibutirato.
La insulina inhibe la lipólisis y, por lo tanto, la producción
de 3-hidroxibutirato. En la hipoglucemia con supresión de la
secreción de insulina (p. ej., deficiencia de cortisol, hepatopa­
tía) suelen encontrarse altas concentraciones (>600p,mol/).
En la hiperinsulinemia y en la hipoglucemia relacionada
con tumores, las concentraciones de 3-hidroxibutirato gene­
ralmente están bajas. No obstante, también pueden estarlo
incluso cuando la secreción de insulina queda suprimida si
las reservas de grasas están al límite.
Lo ideal sería recoger la sangre para estas determinaciones
mientras el paciente está asintomático. Si no fuera posible,
o si no aparecen síntomas de hipoglucemia, se recogerá la
sangre después de un ayuno de toda la noche durante tres
mañanas consecutivas: cuando se hace esto, la hipogluce­
mia bioquímica (aunque muchas veces asintomática) es
demostrable en el 90% de los pacientes con un insulinoma.
Si no hubiera hipoglucemia en estas circunstancias, los
pacientes sospechosos de tener un insulinoma pueden
ayunar durante más tiempo. La hipoglucemia sintomática
se presenta en casi todos los pacientes con insulinoma
después de un ayuno de 72 horas, y durante ese tiempo
se puede provocar por medio de ejercicios. Se recogerán
muestras de sangre cada 4-6 horas y durante los episodios
de hipoglucemia sintomática, si los hubiera; se determinan
las concentraciones de insulina y péptido C en el plas­
ma en cualquier muestra en la que la concentración de
glucosa esté baja. Aun cuando las personas sanas a veces
padecen hipoglucemia durante un ayuno prolongado (con
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
más frecuencia las mujeres que los hombres), en ellos es
asintomática y la concentración de insulina en el plasma
es baja (generalmente <20pmol/l).
El ayuno durante 72 horas es un período demasiado
largo, y como alternativa, cuando es necesario, se puede rea­
lizar una prueba de hipoglucemia insulínica (v. pág. 123).
Se induce la hipoglucemia con insulina (bajo la habitual
vigilancia estricta obligatoria para esta prueba) y se mide la
concentración de péptido C en el plasma. El péptido C no
está presente en la insulina que se produce para uso terapéu­
tico. En las personas sanas, la inducción de la hipoglucemia
inhibe la secreción de insulina y de péptido C endógenos.
En pacientes que tienen un insulinoma hay una secreción
continua de péptido C, lo cual significa también una se­
creción continua de insulina. Algunos insulinomas segregan
© principalmente proinsulina, pero en algunos análisis ésta
Capítulo
se determina como insulina y generalmente no es necesario
hacer una determinación aparte para la proinsulina.
Se debe tener en cuenta que las pruebas de tolerancia a la
glucosa no participan en el estudio de posibles insulinomas.
Una vez demostrado el hiperinsulinismo (y descartada la
administración de insulina exógena como causa de la hipo-
glucemia), se localiza el tumor por medio de imágenes. La
inmensa mayoría son benignos y, por lo tanto, los pacientes
se curan con una resección quirúrgica. El tratamiento farma­
cológico (por lo general con diazóxido, aunque a veces se
emplean análogos de la somatostatina) es capaz de aliviar
los síntomas si no se puede localizar el tumor y también
cuando éste es maligno.
Neoplasias no pancreáticas
La hipoglucemia puede acompañar, así mismo, a las neo­
plasias no pancreáticas, entre ellas los carcinomas hepa-
tocelulares y suprarrenales, los tumores carcinoides y los
grandes tumores mesenquimatosos como los sarcomas
retroperitoneales. Los pacientes suelen estar acetósicos y,
excepto en el caso de algunos tumores carcinoides, las
concentraciones plasmáticas de insulina no aumentan. Se
ha propuesto que uno de los factores podría ser el aumento
de absorción de glucosa por el tumor, pero no es probable
que ésta sea la única causa. Muchas veces, la producción de
glucosa por el hígado se reduce, aunque haya una respuesta
glucógena normal al glucagón. Es probable que la mayor
parte de esas hipoglucemias por tumores tengan relación
con la secreción de factores de crecimiento similares a
la insulina (IGF). En esos pacientes, las concentraciones
de IGF-1 en el plasma son permanentemente bajas, pero el
IGF-2 (especialmente en su forma no fijada a las proteínas)
suele aumentar, y el cociente IGF-l/IGF-2 suele disminuir.
También se ha visto la participación de citocinas tales como
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).
Hepatopatía y nefropatía
Si bien el hígado es vital en la homeostasis de la glucosa,
sus reservas funcionales son tan grandes que muy rara vez
la hipoglucemia es una característica de la hepatopatía.
Puede suceder, sin embargo, debido a la rápida y masiva
destrucción de las células hepáticas como consecuencia
de una intoxicación con paracetamol y otras toxinas. Los
riñones son los únicos órganos capaces de desarrollar gluco­
neogénesis, además del hígado; también son responsables
de la degradación de la insulina. Todo esto explicaría en
parte la intensa hipoglucemia que en algunas ocasiones es
característica de la nefropatía terminal.
Endocrinopatía
La falta de hormonas que antagonicen la insulina es una de
las causas conocidas, si bien poco comunes, de la hipogluce­
mia. La falta de cortisol puede deberse a una insuficiencia
suprarrenal primaria o bien secundaria a una insuficien­
cia panadenohipofisaria; la hipoglucemia puede ser caracterís­
tica de cualquiera de esos trastornos. La deficiencia de ACTH
o de hormona del crecimiento, aislada, puede producir una
hipoglucemia leve, pero en la segunda nunca es sintomática.
203
 Bioquímica clínica
En vista de su participación en el metabolismo de los
hidratos de carbono, más bien sorprende que el descenso
de la secreción de epinefrina (adrenalina) en pacientes que
se han sometido a una suprarrenalectomía bilateral y
que están en tratamiento sustitutivo con corticoides, no
cause hipoglucemia ni obstaculice la capacidad de recupera­
ción de una hipoglucemia inducida por medios artificiales.
Hipoglucemia del ayuno inducida
por el alcohol
El etanol, que inhibe la gluconeogénesis, es capaz de in­
ducir una hipoglucemia. Este estado se describe en el caso
clínico 11.7.
Septicemia
En algunos casos de septicemia es posible observar una hipo-
glucemia. Se cree que es consecuencia de la liberación de cito-
cinas, que quizá estimulen la secreción de insulina o tengan
efecto directo sobre la producción de glucosa por el hígado.
También puede contribuir la existencia de un deterioro renal.
Enfermedad metabólica hereditaria
La hipoglucemia del ayuno es una de las características
importantes de la glucogenosis del tipo I, de la que se habla
con más detalle en la página 279.
Otras causas de hipoglucemia
También se ha comentado que la hipoglucemia es conse­
cuencia de la presencia de anticuerpos que se fijan al receptor
de la insulina e imitan las acciones de ésta y también de
los mismos anticuerpos de la insulina: lo primero es poco
común, lo segundo rarísimo. Se cree que la hipoglucemia se
debe a la repentina secreción de insulina por los anticuerpos.
HIPOGLUCEMIA EN LOS NIÑOS
Hipoglucemia neonatal
Si bien el neonato parece tener un umbral de aparición de
hipoglucemia sintomática más bajo, hay sólidas pruebas
de que incluso la asintomática puede ser perjudicial (especial­
mente por lo que se refiere al sistema nervioso central). La
práctica antes aceptada de fijar para los neonatos una concen­
tración de glucosa en la sangre más baja que para los adultos
para definir la hipoglucemia no tiene ninguna justificación.
La hipoglucemia puede aparecer de forma transitoria
en bebés aparentemente normales, pero es especialmente
habitual en los que tienen dificultad respiratoria, infección
grave, lesión cerebral o son pequeños para su edad ges­
tacional. Los bebés prematuros y los demasiado pequeños
tienen mayor riesgo de hipoglucemia neonatal porque han
nacido con pocas reservas de glucógeno hepático y es más
probable que tengan problemas de alimentación. Al nacer
se producen grandes cambios fisiológicos y, con respecto
al metabolismo de la glucosa, se produce una interrupción
204
súbita del suministro de glucosa materna, de manera que el
período transcurrido hasta que se establece la alimentación
del bebé debe cubrirlo la glucogenólisis. Los niños nacidos
de madres diabéticas pueden tener hiperplasia de los islotes,
lo que aumenta el riesgo de que en el período posnatal in­
mediato tengan hipoglucemia, si bien ésta no suele persistir.
Hipoglucemia en la primera infancia
Cualquiera de los trastornos mencionados en el apartado
anterior es capaz de causar hipoglucemia en la primera
infancia. En este momento también hay varios otros tras­
tornos que pueden causarla (fig. 11.14); se habla de ellos
más abajo. Es sumamente probable que las enfermedades
metabólicas hereditarias asociadas a la hipoglucemia estén
presentes durante las primeras semanas de vida.
Pasado el período neonatal, las reservas energéticas sue­
len ser las suficientes para evitar una hipoglucemia durante
el ayuno, a menos que haya un defecto en el metabolismo
hidrocarbonado (que podría ser consecuencia de una endo-
crinopatía). Pero en algunos niños el hambre prolongada
-con frecuencia dentro del contexto de una enfermedad
intercurrente- puede desembocar en una hipoglucemia.
Se inhibe la secreción de insulina y aparece la cetosis. Esos
niños son delgados y a veces tienen la desventaja de haber
sido pequeños para su edad gestacional. Se cree que la hipo-
glucemia es consecuencia de la dificultad de movilización
de los precursores glucógenos (especialmente la alanina),
pero no se ha descrito ningún defecto en concreto y no
existe ninguna prueba que defina este trastorno, que a veces
recibe el nombre de «hipoglucemia cetósica idiopática».
Por lo general, los niños afectados por ella suelen perder
esta tendencia a la hipoglucemia hacia los 5 años de edad.
Causas de la hipoglucemia en los niños
Hipoglucemia neonatal transitoria
Hiperinsulinemia
Hiperplasia de las células de los islotes
Insulinoma
Trastornos metabólicos hereditarios,
que comprenden:
Glucogenosis
Galactosemia
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Defectos de la [i-oxidación de los ácidos grasos
Otras causas
Nacimiento prematuro
Pequeño tamaño para la edad gestacional
Trastornos endocrinos
Hambre excesiva
Fármacos
Hipoglucemia cetósica
Figura 11.14 Causas de la hipoglucemia en los niños.
 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
Caso clínico 11.8
Una niña sana de 2 meses de edad, que hasta
entonces se había amamantado, vomita cuando le dan
un complemento alimenticio elaborado con leche de vaca
endulzada. Reacciona de la misma manera cuando le dan
zumos de fruta y a veces se queda aletargada después
de una de esas comidas. La madre experimenta con
diversos alimentos y aprende a evitar los que hacen vomitar
a la niña. La criatura crece aborreciendo los alimentos dulces
y la fruta. A su hermano, nacido 3 años más tarde, le ocurre
exactamente lo mismo.
Más adelante, cuando ambos estudian medicina,
se preguntan si su aversión podría deberse a una
intolerancia hereditaria a la fructosa. Se someten a
pruebas de Intolerancia a la fructosa y se descubre
que estas pruebas les causan hipoglucemia, vómitos y otras
alteraciones metabólicas propias de ese trastorno.
Comentario
Si no se hace la conexión entre la enfermedad de un niño
y la fructosa (y sacarosa) alimentaria, las consecuencias
a largo plazo pueden ser graves, por ejemplo incapacidad
Un hiperinsulinismo es capaz de causar la hipoglucemia
neonatal. Con frecuencia hay hipercrecimiento de los con­
ductos pancreáticos y células de los islotes. Este trastorno
poco frecuente se conocía antes como «nesidioblastosis»,
pero ahora se denomina «hipoglucemia hiperinsulinémica
de la infancia». Muchos de estos casos han demostrado
ser consecuencia de mutaciones genéticas, por ejemplo
en los genes para el receptor de la sulfonilurea, un canal
del potasio dependiente de la ATP en la membrana plas­
mática de las células de los islotes, la glucocinasa o la glu-
tamato deshidrogenasa. En los bebés con deficiencia de
glutamato deshidrogenasa, una gran ingesta de proteínas
puede precipitar la hipoglucemia, lo que probablemente
explica lo que anteriormente se denominaba «hipoglucemia
RESUMEN
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
♦ En buen estado de salud, los mecanismos
homeostáticos garantizan el mantenimiento de
las concentraciones de glucosa en la sangre dentro
de un intervalo estrecho, tanto si la persona se alimenta
como si ayuna.
♦ La diabetes mellitus es una enfermedad que se
caracteriza por una tolerancia anormal a la glucosa
con tendencia a la hiperglucemia y se debe a una
insuficiencia relativa o absoluta de insulina. Puede
ser secundaria a otra pancreatopatía, pero en la
mayoría de los casos es idiopática. La del tipo 1 suele
afectar a pacientes más jóvenes. Es una enfermedad
autoinmunitaria y por lo general aparece de forma
aguda. La del tipo 2 suele afectar a personas de edad
media y avanzada (si bien actualmente se diagnostica
cada vez más a jóvenes obesos) y su aparición
Capítulo
de crecer y desarrollarse, cirrosis y disfunción de los túbulos
renales. Si se evita la fructosa y no se ha producido un daño
irreversible en el hígado o en los riñones, los pacientes
con intolerancia hereditaria a la fructosa siguen adelante
sin síntomas. La causa de la intolerancia es la carencia de la
isoenzima B de la fructosa 1-fosfato aldolasa, que cataliza
la conversión de la fructosa 1 -fosfato y la fructosa
1 ,6 -bisfosfato en triosas.
En ausencia de la isoenzima B, aunque las otras
isoenzimas (A y C, que normalmente realizan el 15%
de la actividad catalítica) metabolicen menos fructosa
1 -fosfato que lo normal, hay suficiente actividad enzimática
para la conversión de fructosa 1 ,6 -blsfosfato en triosas en
la vía glucolítica. Sin embargo, cuando la fructosa se Ingiere,
aún se convierte en fructosa 1 -fosfato por obra de la
fructoclnasa de la manera normal, pero como las isoenzimas
A y C no poseen suficiente actividad para metabolizarla,
la fructosa 1-fosfato se acumula. Las manifestaciones clínicas
se deben a esta acumulación, lo que inhibe la síntesis
de la glucosa, y la disminución de ATP y fosfato como
fructosa se fosforila pero no se metaboliza más.
inducida por leucina». El diagnóstico se realiza de acuerdo
con una hipoglucemia persistente sin cetosis junto con una
concentración plasmática de insulina fuera de lo normal.
No se demuestra tumor. La «nesidioblastosis» suele remitir
espontáneamente en la adolescencia y se debe tratar con
fármacos y (con diazóxido u octreótida), y quirúrgicamente
por pancreatectomía parcial únicamente si el tratamiento
farmacológico no logra controlar los síntomas.
Las enfermedades metabólicas hereditarias que se rela­
cionan con la hipoglucemia son la galactosemia, algunas
glucogenosis, defectos de la |B-oxidación de ácidos grasos,
intolerancia hereditaria a la fructosa y algunas acidemias
y aminoacidopatías orgánicas. En el capítulo 16 se tratan
algunas de ellas.
es más gradual. En su patogenia intervienen factores
medioambientales y patógenos. Está aumentando
la prevalencia de los dos tipos de diabetes, pero
especialmente la del tipo 2 .
♦ La hiperglucemia es causa de glucosuria y provoca una
diuresis osmótica con las características clínicas clásicas
de poliuria y sed. SI no se trata bien, los pacientes con
DM tipo 1 pueden contraer cetoacidosis diabética.
En este trastorno, la hiperglucemia, juntamente con
el aumento de la lipóllsis, la proteólisis y la cetogenla,
desemboca en una intensa deshidratación, pérdida
de minerales, uremia prerrenal y acidosis respiratoria
profunda. Los que padecen DM tipo 2 parecen tener una
secreción de insulina suficiente para prevenir la lipólisis
y la cetogenia excesivas, que son Imprescindibles
para la producción de cetoacidosis. Un tratamiento
(Continúa)
205
 Bioquímica clínica
inadecuado puede llevar a una hiperglucemia
y una deshidratación muy graves, que causan un estado
acetósico e hiperosmolar. Tanto la cetoacidosis como
el coma hiperosmolar acetósico se consideran urgencias
médicas: su tratamiento consiste en la reposición
de líquidos e insulina, con medidas de apoyo generales
y el tratamiento de todos los factores preexistentes
o de complicación que pudiesen coexistir.
♦ A largo plazo, los pacientes con diabetes corren
riesgo de contraer complicaciones microvasculares
(retlnopatía, neuropatía y nefropatía), así
como aterosclerosis. La presencia de
microalbuminuria Indica una nefropatía incipiente
(y posiblemente tratable). La diabetes se relaciona
con diversas alteraciones dei metabolismo de los lípidos
que predisponen a la aterosclerosis.
♦ El tratamiento de la diabetes se centra en aliviar
los síntomas y prevenir las complicaciones tanto a corto
como a largo plazo. La eficacia del tratamiento, sea con
Insulina o con hlpoglucemiantes orales o sólo por medio
de la modificación de la alimentación, se puede evaluar
clínicamente y con determinaciones de la concentración
de glucosa en la sangre: esto último se puede hacer
en el consultorio o por el mismo paciente.
Las mediciones de la hemoglobina glucosilada
(HbAlc) proporcionan un control glucémico valioso
durante un período de varias semanas.
♦ Las causas de la hipoglucemia se dividen
en dos grupos según si el trastorno se presenta en ayunas
(hipoglucemia del ayuno) o si la provoca un estímulo
concreto que puede ser la Ingesta de alimentos
(hipoglucemia reactiva). Entre las causas
de la hipoglucemia del ayuno están los tumores
secretores de insulina (insulinomas) y algunos otros
tumores que producen sustancias similares a la Insulina,
la Insuficiencia hipofisaria y suprarrenal, una hepatopatía
grave y las glucogenosis, especialmente la del tipo I
206
(insuficiencia de glucosa 6 -fosfatasa). Salvo en pacientes
con Insulinomas, las características clínicas propias de
la hipoglucemia rara vez son las únicas características
de cualquiera de estos trastornos. El diagnóstico de un
insulinoma depende de si se encuentran en la sangre
unas concentraciones desmesuradamente altas
de Insulina (y de péptido C) en el momento en que el
paciente está hipoglucémlco. Esto se puede demostrar
muchas veces después de una noche entera de ayuno,
y si es necesario se precipita por el ejercido. En los
pacientes con Insulinoma rara vez se necesitan pruebas
de provocación para estimular la secreción de Insulina.
♦ La hipoglucemia reactiva suele ser consecuencia
de fármacos, entre ellos la Insulina y algunos
hipoglucemlantes orales. La hipoglucemia puede
presentarse después de haber bebido alcohol: se han
descrito varios síndromes de hipoglucemia relacionada
con el alcohol bien diferenciados. Después de
una operación del estómago, el tránsito rápido
de los alimentos al intestino delgado provoca
una secreción exagerada de insulina, lo cual desemboca
en hipoglucemia.
♦ La hipoglucemia es especialmente común
en los neonatos que son pequeños para su edad
gestaclonal y constituye un riesgo en los bebés
de madres diabéticas. También es característica de varias
enfermedades metabólicas hereditarias.
♦ De manera aguda, la hipoglucemia se acompaña de
características clínicas relacionadas con el aumento
de actividad del sistema nervioso simpático y la
disminución del suministro de sustratos al sistema nervioso
central. Esas características suelen responder rápidamente
a la administración de glucosa. Los pacientes crónicamente
hipoglucémlcos, por ejemplo por un insulinoma, muchas
veces exhiben alteraciones del comportamiento o psicosis
manifiesta y es posible que las manifestaciones agudas
de la hipoglucemia no estén presentes.
 Capítulo 12

Calcio, fosfato y magnesio

INTRODUCCIÓN HUESO

El calcio es el mineral que más abunda en el organismo El hueso está formado por osteoide, que es una matriz
humano. El cuerpo de un adulto medio contiene aproxi­ orgánica de colágeno en la que se depositan unas complejas
madamente 25.000mmol (1 kg), el 99% del cual pertenece sales inorgánicas de calcio hidratado, que se conocen como
al esqueleto. El contenido total de calcio del líquido ex­ hidroxiapatitas. La fórmula general de éstas es la siguiente:
tracelular (LEC) es de sólo 22,5 mmol, de los que alrededor
de 9 mmol están en el plasma (fig. 12.1). Desde el punto de Ca10(PO4)6(OH)2
vista metabólico, el hueso no es inerte. La mayor parte
Incluso cuando ha dejado de crecer, el hueso sigue bioló­
del calcio de los huesos es estable, pero entre el hueso y el
gicamente activo. Con la resorción ósea (producida gra­
LEC se movilizan aproximadamente 500 mmol/24 h para
cias a los osteoclastos) hay un recambio («remodelado»)
ayudar a la homeostasis del calcio. Cuando se produce
óseo constante al que sigue la formación de hueso nuevo
remodelación ósea, unos 7,5 mmol/24 h se movilizan
(gracias a los osteoblastos) (v. fig. 15.1). En cualquier
entre las existencias estables y el LEC (v. más adelante).
momento de la vida de un adulto, alrededor del 5% de
En los riñones, los glomérulos filtran el calcio ionizado
la masa ósea está en proceso de remodelado óseo. Este
(240 mmol/24h). La mayor parte de éste se reabsorbe
proceso lo controlan y lo coordinan las hormonas, los
por los túbulos y la excreción normal de calcio por los
factores de crecimiento y las citocinas. La formación de
riñones es de 2,5-7,5 mmol/24 h en los hombres (2,5-6,25
hueso necesita la síntesis del osteoide y de calcio y fosfato
en las mujeres). La excreción mínima de calcio por los
suficientes para que se deposite la hidroxiapatita. Para este
riñones es de aproximadamente 2,5 mmol/24 h. Debido
proceso es imprescindible la fosfatasa alcalina, segregada
a la pérdida por las heces, las necesidades alimentarias
por los osteoblastos, que probablemente actúa por medio
mínimas son de alrededor de 12,5 mmol/24 h (si bien
de liberar fosfato a partir del pirofosfato. El hueso es un
estas necesidades aumentan durante el crecimiento, el
importante almacén de calcio, fosfato y, en menor medida,
embarazo y la lactancia). Las secreciones gastrointestinales
magnesio y sodio.
contienen calcio, parte del cual se reabsorbe junto con el
calcio alimentario. Como el calcio presente en el LEC se
intercambia eficazmente a través de los riñones, el intes­
tino y los huesos alrededor de 33 veces cada 24 horas, una
pequeña alteración de cualquiera de esos flujos tendrá un
CALCIO PLASMÁTICO
efecto profundo en el LEC, y por lo tanto en la concen­
tración de calcio en el plasma. En el plasma, el calcio está en tres formas (fig. 12.3): fijado a
El calcio desempeña muchas funciones importantes en el las proteínas (principalmente la albúmina), ligado al citrato
organismo (fig. 12.2). Sus efectos sobre la actividad neuro­ y al fosfato, y como iones libres. Sólo esta última forma
muscular son de especial trascendencia en la sintomatología es fisiológicamente activa, y la concentración de calcio
de la hipercalcemia y la hipocalcemia, como veremos en ionizado es la que se mantiene por medio de mecanismos
este capítulo. homeostáticos.

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 207

 Bioquímica clínica

En la alcalosis, los iones de hidrógeno se disocian de la

albúmina y aumenta la fijación de calcio a la albúmina.
Funciones del calcio
También se produce una mayor formación del comple­
jo de calcio. El resultado es que disminuye la concentración
Función Ejemplo
de calcio ionizado libre y a veces esto basta para causar
síntomas y signos clínicos de hipocalcemia, aunque la con­
Estructural Hueso
centración de calcio total no se modifique. En una acidosis
Dientes aguda se observa el efecto inverso, es decir, que la concen­
tración de calcio ionizado aumenta.
Neuromuscular Control de la excitabilidad
Los métodos empleados con más frecuencia para deter­
Liberación de neurotransmisores
minar la concentración plasmática del calcio determinan
Inicio de la contracción el calcio total, aun cuando es posible determinar el calcio
muscular ionizado por medio de un electrodo selectivo de iones,
que por lo general forma parte de un gasómetro. Para de­
Enzimática Coenzima de factores
terminar exactamente el calcio ionizado es necesario quitar
de coagulación
todo el aire de la muestra, lo cual resulta difícil de hacer
desde el punto de vista metodológico. Afortunadamente,
Señalizadora Segundo mensajero intracelular
las determinaciones del calcio total son satisfactorias para
la mayor parte de las necesidades médicas. Una ventaja
Figura 12.2 Funciones del calcio. indudable de las mediciones del calcio ionizado sobre las

208

Figura 12.3 Distribución del calcio
en el plasma humano. Alrededor del 80%
de la cantidad fijada a las proteínas se fija
a la albúmina, y el resto a las 7 -globulinas.
Cálculo de la concentración
plasmática «corregida» de calcio
Sí la concentración plasmática de albúmina es
[alb] g/l y el calcio total determinado es [Ca] mmol/l:
Para una [alb] <40, el calcio corregido =
[Ca] + 0,02 x [40 - [alb]} mmol/l
Para una [alb] >45, el calcio corregido =
[Ca] + 0,02 x {[alb] - 45] mmol/l
Por ejemplo: [Ca] = 1,82 mmol/l
[alb] = 28 g/l
calcio «corregido» = 1,82 + 0,02 x
(40-28) = 2,06 mmol/l
Figura 12.4 Corrección de la concentración plasmática
de caldo total de acuerdo con las alteraciones de la
concentración de albúmina.
mediciones convencionales del calcio total es la rapidez
con que se obtienen los resultados. Esto es sumamente
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
útil a la hora de controlar el calcio en ocasiones en que es
posible que se produzcan alteraciones rápidas de la concen­
tración, por ejemplo en una exanguinotransfusión y en
el curso de un procedimiento quirúrgico con circulación
extracorpórea.
Las modificaciones de la concentración plasmática
de albúmina afectarán a la concentración de calcio total
independientemente de la de calcio ionizado, lo que es
posible que traiga aparejada una interpretación errónea
de los resultados en los estados tanto hipoproteinémico
como hiperproteinémico. Se han ideado diversas fórmulas
que indican la concentración de calcio total que sería de
esperar si la concentración de albúmina fuera la normal.
La figura 12.4 muestra una de las fórmulas más utilizadas,
pero hay que interpretar con cautela esas estimaciones de
© calcio «corregido», en especial cuando la concentración
Calcio, fosfato y magnesio Capítulo
de los iones de hidrógeno en la sangre es anómala. Este
es otro ejemplo del caso en el que es útil contar con una
determinación directa del calcio ionizado.
Una causa habitual de aparente hiperproteinemia, y por
lo tanto, de hipercalcemia, es la estasis venosa durante una
extracción de sangre para analizar, lo que provoca la mayor
difusión de líquido desde el compartimento vascular hasta
el intersticial. Esto debe evitarse cuando se vayan a realizar
determinaciones de calcio en el plasma: por ejemplo, no
hay que colocar un torniquete. Aunque las globulinas fijan
el calcio en menor medida que la albúmina, el aumento de
la 7-globulina en pacientes con mieloma también puede
aumentar la concentración plasmática total de calcio. Sin
embargo, en el mieloma con frecuencia hay hipercalcemia
con una mayor concentración de calcio debido a la secre­
ción de sustancias movilizadoras del calcio por las células
tumorales.
HORMONAS QUE REGULAN
EL CALCIO
En el LEC, la concentración de calcio suele mantenerse
dentro de unos límites estrechos por medio de un sistema
de control que comprende dos hormonas: la hormona
paratiroidea (PTH) y el calcitriol (1,25-dihidroxicolecal-
ciferol). Estas hormonas también controlan la concen­
tración de fosfato inorgánico del LEC. Es probable que la
calcitonina intervenga en la homeostasis del calcio, pero de
forma más comedida.
Hormona paratiroidea
Esta hormona es un polipéptido de cadena única, que
contiene 84 aminoácidos; como sucede con muchas
hormonas peptídicas, se sintetiza como una precursora
de gran tamaño, pre-pro-PTH (115 aminoácidos). Antes de
la secreción se pierden dos secuencias de aminoácidos; la
eliminación de una cadena de 25 aminoácidos resulta en
209
 Bioquímica clínica

Acciones de la hormona paratiroidea

Órgano afectado Acción Efecto

Hueso Liberación rápida de calcio T [Ca ] en el plasma

T Resorción osteodástica
Riñón T Reabsorción del calcio T [Ca1] en el plasma
4- Reabsorción del fosfato 4- [Pi] en el plasma
T l a-hidroxilación T Absorción de calcio
de 25-hidroxicolecalciferol y fosfato del intestino

1 Reabsorción del bicarbonato Acidosis

Figura 12.5 Acciones de la hormona paratiroidea (PTH). En el hueso, la PTH causa una liberación rápida del calcio al líquido
extracelular con ayuda de los osteocitos; en este proceso, el calcitriol ejerce un efecto Inductor. La PTH también estimula la
resorción ósea osteodástica. Aunque aumenta la reabsorción del calcio por los túbulos renales, la cantidad que se filtra aumenta
enormemente si hay hipercalcemia, y es habitual que haya hipercalciuria. SI la función renal es normal, la acción fosfatúrlca de la
PTH provoca hipofosfatemia.

pro-PTH, y se eliminan seis aminoácidos más para acabar
dando PTH activa. Se cree que las secuencias pre y pro
participan en el transporte intracelular de la hormona.
La actividad biológica de la PTH se debe a la secuencia de
aminoácidos en la región N-terminal (1-34). Las glándulas
paratiroideas segregan PTH como respuesta a un descenso
de la concentración plasmática de calcio (ionizado), mien­
tras que la hipercalcemia inhibe la secreción. Estos efectos
se producen a través de un sensor de calcio presente en las
células parotídeas. El calcitriol (v. más adelante) inhibe
la síntesis de PTH. La PTH actúa sobre huesos y riñones y
ayuda a aumentar la concentración plasmática de calcio y a
reducir la de fosfato (fig. 12.5).
La PTH moviliza el calcio a partir del hueso: esta acción es
bifásica, una fase a corto plazo que afecta a las células exis­
tentes (probablemente osteocitos) y una respuesta a más
largo plazo que regula la proliferación de los osteoclastos.
En los riñones, la PTH aumenta la fracción de carga filtrada
que se reabsorbe. Sin embargo, debido a que el aumento de
la resorción ósea hace aumentar la cantidad de calcio que
se filtra, existe hipercalciuria pese a dicho aumento de la
reabsorción. También en los riñones, la PTH promueve la
fosfaturia al disminuir la reabsorción de fosfato filtrado y
estimula la formación de calcitriol (v. fig. 12.7), la hormona
reguladora del calcio derivada de la vitamina D.
A pesar de la importancia de la PTH en el control de la
excreción de fosfato, las alteraciones en la concentración de
este elemento no afectan directamente a la secreción de la
hormona. Una hipomagnesemia leve estimula la secreción
de PTH, pero una hipomagnesemia más grave la reduce,
puesto que la secreción de PTH depende del magnesio.
La PTH intacta tiene una semivida en la sangre de sólo
3-4 minutos. Se metaboliza rápidamente en el hígado y los
riñones, escindiéndose en la región de los aminoácidos 33-
37 y en otras regiones. El resultado es que en la sangre hay
diversos fragmentos de la hormona y también la hormona
intacta; se trata de un fragmento N-terminal, que tiene una
semivida similar a la de la hormona intacta, un fragmento
C-terminal (semivida: 2-3 horas) y otros (fig. 12.6). Los
inmunoensayos que se aplicaban antes no reconocían bien
las mitades biológicamente activas; es posible que incluso
los análisis actuales que dicen detectar la «PTH intacta»
detecten realmente tanto un fragmento inactivo al que
le faltan los seis aminoácidos del N-terminal (PTH 7-84)
como la PTH intacta (1-84); están comenzando a hacerse
análisis que miden sólo la PTH 1-84 («PTH bioactiva»), y
parecen ser mejores aún.
Calcitriol
Esta hormona deriva de la vitamina D por hidroxilaciones
sucesivas en el hígado (25-hidroxilación) y los riñones
(la-hidroxilación). La hidroxilación en el hígado no es­
tá sujeta a control por retroalimentación, pero la de los
riñones está rigurosamente regulada (fig. 12.7). Cuando
se inhibe la hidroxilación la del 25-hidroxicolecalciferol,
hay un aumento de la 24-hidroxilación. El producto de
esta reacción, el 24,25-dihidroxicolecalciferol, no tiene
una función fisiológica conocida. Pero este metabolito y el
calcitriol se metabolizan más en los riñones para pasar a
ser productos fisiológicamente inactivos.
La figura 12.7 describe las acciones principales del calci­
triol. En el intestino estimula la absorción del calcio ali­
mentario y el fosfato; este proceso comprende la síntesis
de una proteína fijadora del calcio (calbindina D) en los
enterocitos. Esta proteína forma parte de un grupo amplia­
mente distribuido de proteínas fijadoras del calcio que están
presentes en muchos otros tejidos. En el hueso, el calci­
triol promueve la mineralización en gran medida de forma
indirecta, gracias a su intervención en el mantenimiento de
las concentraciones de calcio y fosfato del LEC. La fijación
del calcitriol a los osteoblastos aumenta la producción de
fosfatasa alcalina y de una pro teína fijadora del calcio, la
osteocalcina, cuya función exacta aún no conocemos bien.
A concentraciones altas, el calcitriol estimula la resorción os-
teoclástica de hueso, que libera calcio y fosfato al LEC. En los
riñones, el calcitriol inhibe su propia síntesis. Es posible que

210
 Calcio, fosfato y magnesio Capítulo 12

Glándula Precursores
para tiroidea 31 1 84
Pre-pro-PTH

61 84
Pro-PTH

Plasma 34 84
NH, PTH intacta COOH
Localizaciones i_L Localizaciones
activas
de escisión Activa
34
NH2
Fragmento
N-terminal
84
Fragmentos
C-terminales 84
Inactiva
84

Fragmentos
«intramoleculares»

Figura 12.6 Hormona paratiroldea: productos precursores y de escisión.

Estimulación
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de la absorción
de calcio y fosfato

Estimulación
de la resorción
osteoclástica
(altas concentraciones)
i Estimulación

Inhibición

Figura 12.7 Calcitriol (1,25-dihidroxlcolecalclferol): acciones principales y control de la síntesis renal. Estas acciones
aumentan las concentraciones extracelulares de calcio y fosfato. Hay otras hormonas, como la del crecimiento, la prolactina
y los estrógenos, que tienen un efecto estimulador más prolongado sobre la síntesis del calcitriol. 25-OH colecalclferol,
25-hidroxlcolecalclferol.

211
 Bioquímica clínica
tenga un pequeño efecto de estimulación de la reabsorción
del calcio, actuando como complemento de la PTH.
Muchos otros tejidos tienen receptores del calcitriol,
lo que indica que además de la homeostasis del calcio
interviene en otras funciones (v. pág. 328). Se ha demos­
trado que influye en la diferenciación celular en tejidos
normales y cancerosos; también estimula la producción
de varias citocinas, lo que apunta a que participa en la
inmunomodulación.
Calcitonina
Esta hormona polipeptídica, que producen las células C de
la tiroides, se segrega cuando aumenta la concentración
de calcio en el plasma y también como respuesta a deter­
minadas hormonas intestinales. Es posible demostrar expe­
rimentalmente que inhibe la actividad de los osteoclastos,
y por lo tanto la resorción ósea, pero no conocemos bien
su papel fisiológico, ya que por ejemplo las personas que
han sufrido una tiroidectomía total no contraen un sín­
drome clínico que se pudiera atribuir a la deficiencia de
calcitonina. La homeostasis del calcio también es normal en
pacientes con carcinoma medular de tiroides, tumor que se­
grega grandes cantidades de calcitonina. Las concentraciones
plasmáticas tanto de calcitonina como de calcitriol se elevan
durante el embarazo y la lactancia. La calcitonina puede blo­
quear la acción del calcitriol sobre los huesos y permitir que
Figura 12.8 Respuestas homeostáticas a la hipocalcemia. La hipocalcemia estimula la liberación de hormona paratiroidea (PTH),
que a su vez estimula la síntesis del calcitriol. Estas hormonas actúan juntas para volver la concentración plasmática de calcio a sus
valores normales, independientemente de la concentración de fosfato. 25-OHCC, 25-hidroxicolecalciferol; LEC, líquido extracelular.
212
el intestino absorba más calcio para satisfacer las necesidades
crecientes sin pérdida de mineral por parte del hueso.
Se ha detectado calcitonina en muchas otras localizacio­
nes, entre ellas el intestino y el sistema nervioso central,
donde es posible que actúe como neurotransmisor. En
algunos tejidos, el ARNm de la calcitonina se traduce a
péptidos que no son la calcitonina (péptidos relacionados
con el gen de la calcitonina). No se conoce la función de
estos péptidos.
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
Y EL FOSFATO
La figura 12.8 ilustra la respuesta del organismo a un des­
censo en la concentración plasmática de calcio, siempre
y cuando no se deba en primer lugar a un trastorno de la
homeostasis. La hipocalcemia estimula la secreción de PTH,
que a su vez aumenta la producción de calcitriol. Hay un
incremento de la absorción tanto de calcio como de fosfato
por el intestino, y de su liberación por el hueso. La PTH
es fosfatúrica, de manera que el exceso de fosfato se ex­
creta, pero la reabsorción fraccionaria de calcio por el riñón
aumenta, parte del calcio movilizado queda retenido y la
concentración plasmática de calcio tiende a incrementarse
hasta valores normales.
 Calcio, fosfato y magnesio Capítulo 12

Figura 12.9 Respuestas homeostátlcas

en la hipofosfatemla. En ausencia
de la hormona paratlroldea (PTH)
(cuya secreción no afecta al fosfato),
un aumento en la producción de
calcitriol debido a la estimulación
de la 1 a-hidroxllasa tiende a aumentar
el fosfato en el plasma Independientemente
de la concentración de calcio. 25-OHCC,
25-hldroxicolecalciferol; LEC, líquido
extracelular.

En la hipofosfatemia (fig. 12.9) la secreción de calcitriol Cáncer

aumenta pero la PTH no. Es indudable que la tendencia a
Esta es una causa muy común de hipercalcemia, especial­
que el calcitriol aumente la concentración plasmática de
mente en pacientes hospitalizados. El hueso puede tener o
calcio debería inhibir la secreción de PTH. La absorción
no metástasis evidentes. Los pacientes con hipercalcemia
de calcio y fosfato del intestino se ve estimulada. El calcitriol
y cáncer suelen ser asintomáticos. En la página 300 ha­
tiene un efecto mucho más reducido sobre la reabsorción
blamos de la hipercalcemia no metastásica; en la mayoría
de calcio por el riñón que la PTH, con el resultado de que,
de los tumores sólidos se debe a la secreción del péptido
en ausencia de PTH, el exceso de calcio absorbido a partir
relacionado con la PTH (PTHrP). Este es un péptido que
del intestino se excreta en la orina. El resultado final es
tiene cierta homología con la secuencia de aminoácidos N-
la vuelta a la normalidad de la concentración de fosfato,
terminal de la PTH. Hace las veces de factor del crecimiento
independientemente de la del calcio.
en el feto, pero no es detectable en cantidades importan­
tes en los adultos, salvo en las mamas durante la lactancia.
Se segrega en la leche materna, pero no se sabe qué función
desempeña en este líquido. Con frecuencia en pacientes
TRASTORNOS DEL METABOLISMO
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

con metástasis óseas no hay relación entre el alcance de la

DEL CALCIO, EL FOSFATO metástasis y la gravedad de la hipercalcemia, lo que indica
Y EL MAGNESIO que es posible que haya otras sustancias en la circulación
sanguínea que participen en la patogenia de la hipercal­
cemia en el cáncer, independientemente de las metástasis
Hipercalcemia óseas. Entre estas sustancias se pueden encontrar los facto­
Las causas de la hipercalcemia se relacionan en la figu­ res transformadores del crecimiento, las prostaglandinas
ra 12.10. En el 90% de los casos las culpables son dos y, especialmente en los cánceres hemáticos, las citocinas
enfermedades: el hiperparatiroidismo primario y el cáncer. activadoras de osteoclastos (v. caso clínico 13.1).
Muchas veces se descubre la hipercalcemia durante el es­
tudio de una determinada enfermedad, o en el estudio de
Hiperparatiroidismo primario
determinados síntomas característicos de hipercalcemia
(v. fig. 12.10). Sin embargo, con frecuencia la hipercal­ La prevalencia de este trastorno es de un caso por cada
cemia es médicamente asintomática y se descubre de 1.000 personas. Puede aparecer a cualquier edad y afecta
manera fortuita cuando se mide el calcio como parte tanto a hombres como a mujeres, pero es más común entre
© de las analíticas. las posmenopáusicas. Por lo general se debe a un adenoma

213
 Bioquímica clínica
~9 Caso clínico 12.1
Se estudia a una mujer de 51 años después
de dos episodios de cólico ureteral que se demostró
que se debían a cálculos con contenido de calcio.
También refiere estreñimiento, aunque anteriormente sus
movimientos intestinales eran normales. Por lo demás está
bien. El examen físico no revela ninguna anomalía.
Analítica
Suero: calcio (corregido) 2,95 mmol/l
fosfato 0,70 mmol/l
C02 total 19 mmol/l
PTH (análisis de la 18 pmol/l (intervalo
hormona Intacta) de referencia 2-7)
Creatinina, albúmina y todas normales
fosfatasa alcalina
Calcio en orina de 24horas 10,8mmol (intervalo
de referencia 2,5-6,25)
Comentario
El hlperparatiroidlsmo se presenta de muchas maneras
(v. fig. 12 .10 ), incluso con cólicos renales o ureterales, ya
que los cálculos mismos son resultado de la hipercalciuria.
Sólo alrededor del 10% de los pacientes tiene evidencias
clínicas de osteopatía en el momento de su presentación,
si bien las evidencias bioquímicas y radiológicas están en
más del 20%. Muchos pacientes con hiperparatiroidismo
tienen pocos o ningún síntoma y se les detecta en el curso
de una exploración bioquímica. No hay duda de que
el hlperparatiroidlsmo es, de lejos, la causa más común
de hipercalcemia asintomática.
Casi siempre la concentración plasmática de calcio
está elevada. Hay excepciones a esto si existe una
nefropatía concomitante, una insuficiencia de vitamina
D o hipotiroidismo: en ocasiones, el calcio sólo se
eleva con Intermitencias. La acción fosfatúrica de la
hormona paratiroidea (PTH) causa hipofosfatemia, pero
esto no sucede en todos los casos: la concentración
plasmática de potasio puede estar normal o elevada,
en especial si hay lesiones renales. La fosfatasa alcalina
del plasma está elevada en sólo el 20-30% de los casos.
La hipercalciuria es un reflejo de la hipercalcemia y
no suele tener Importancia diagnóstica. Sin embargo,
una excreción >9mmol/24h es un factor de riesgo de
nefrolitiasis y debería hacernos pensar en una intervención
quirúrgica incluso en un paciente asintomático. La baja
excreción urinaria de un paciente con hipercalcemia es
indicativa de una hipercalcemia hipocalciúrica familiar
(v. pág. 215).
Generalmente la concentración plasmática de PTH
está elevada, pero también puede estar normal. Las
determinaciones de PTH se deben interpretar con
relación a la concentración de calcio en el plasma. Si
el calcio está elevado por cualquier mecanismo no
relacionado con la PTH, la actividad paratiroidea tendría
que estar suprimida dando lugar a una PTH indetectable
en el plasma o en una concentración muy baja, ya que
la secreción de PTH no cesa completamente en estas
circunstancias.
214
paratiroideo, con menos frecuencia a una hiperplasia difu­
sa de las glándulas y sólo en raras ocasiones a un carcinoma
de la paratiroides. Los adenomas pueden ser múltiples
y a veces el trastorno se ve dentro de una familia; puede
aparecer como parte de uno de los síndromes de neoplasia
endocrina múltiple (v. fig. 18.5).
El tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo es la
escisión quirúrgica de las glándulas afectadas. Los pacien­
tes con hipercalcemia asintomática leve (< 3,00 mmol/1)
pueden estar sanos durante muchos años sin necesidad
de operación, pero tienen mayor riesgo de osteoporosis y de
deterioro renal, y se les debe revaluar periódicamente.
Es necesario consumir mucho líquido a fin de evitar la
formación de cálculos. Si las concentraciones plasmáticas
de calcio superan los 3,0 mmol/1, si hay hipercalciuria
pronunciada (caso clínico 12.1), o complicaciones (p. ej.,
formación de cálculos, osteoporosis o deterioro renal) en
pacientes menores de 50 años, se recomienda operar. Los
adenomas paratiroideos suelen ser pequeños y pocas veces
se pueden palpar. Las técnicas por la imagen ayudan a
localizar el tumor antes de la operación, especialmente
en pacientes que anteriormente se han sometido a una
cirugía del cuello, en quienes quizá se han distorsionado las
relaciones anatómicas normales y las glándulas paratiroides
son más difíciles de localizar. La técnica de localización
más utilizada es la gammagrafía con sestamibi Te99"1. Para
localizar un tumor también es útil la colocación de una vía
intravenosa en las venas del cuello para medir la PTH. La
semivida plasmática de la PTH es corta, por lo que puede
ser útil determinar la hormona intraoperatoriamente para
confirmar la resección con éxito de un tumor (puesto que
ésta hace disminuir rápidamente la concentración).
Hiperparatiroidismo secundario y terciario
También tienen muy elevadas las concentraciones plas­
máticas de PTH muchos pacientes con nefropatía crónica
y con deficiencia de vitamina D. Estos dos trastornos se
asocian a una disminución de la síntesis del calcitriol, que
causa hipocalcemia, lo que produce un aumento de la se­
creción de PTH fisiológica. Esto se llama hiperparatiroidis­
mo secundario. Es posible que el aumento de la PTH no
normalice el calcio plasmático. Un déficit importante de
calcitriol produce una resistencia al efecto movilizador del
calcio que ejerce la PTH sobre el hueso. Ocasionalmente,
los pacientes con insuficiencia renal terminal se vuelven hi-
percalcémicos por la aparición de la secreción autónoma de
PTH, que se cree es consecuencia del prolongado estímulo
hipocalcémico. Esa hipocalcemia puede manifestarse por
primera vez en un paciente al que se le ha trasplantado un
riñón que comienza a ser capaz de metabolizar normalmen­
te la vitamina D. Esto se denomina hiperparatiroidismo
terciario.
La PTH se metaboliza y excreta parcialmente por los
riñones. El aumento de las concentraciones plasmáticas
de PTH que se produce en la insuficiencia renal muestra
el deterioro de esos procesos así como el aumento de la
secreción. Gran parte del exceso consiste en fragmentos C-
terminales, que están inactivos en la homeostasis del calcio
y no se detectan en los análisis modernos de la PTH. La
 Calcio, fosfato y magnesio Capítulo

Hipercalcemia
Causas Características clínicas

Comunes Debilidad, cansancio, laxitud,

Tumor con o sin metástasis ósea adelgazamiento y debilidad muscular
Hiperparatiroidismo primario Alteraciones mentales (pérdida
de la concentración, somnolencia,
Menos comunes cambios en la personalidad, coma)
Tirotoxicosis Anorexia, náuseas, vómitos y estreñimiento
Intoxicación con vitamina D Dolor abdominal (úlcera péptica
Diuréticos tiazídicos y pancreatitis poco frecuentes)
Sarcoidosis Poliuria, deshidratación e insuficiencia renal
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Cálculos renales y nefrocalcinosis
Trasplante renal (hiperparatiroidismo terciario) (principalmente relacionados con
hiperparatiroidismo primario)
No comunes
Intervalo QT corto en el ECG
Síndrome de leche y alcalinos
Arritmias cardíacas e hipertensión
Tratamiento con litio
Calcificación de las córneas y vascular
Tuberculosis
Inmovilidad (especialmente en la enfermedad de Paget) También se ven características
Insuficiencia suprarrenal aguda del trastorno subyacente,
Hipercalcemia idiopática de la primera infancia como dolor óseo en los tumores
Fase diurética de la insuficiencia renal aguda e hiperparatiroidismo

Figura 12.10 Causas y características clínicas de la hipercalcemia. La hipercalcemia leve casi siempre es asintomática.

medición de esta hormona es fundamental para la vigilan­ y la prevención de las úlceras pépticas. También se debe
cia de los pacientes con nefropatía crónica, especialmente recordar que la dispepsia misma quizá sea característica del
si se los trata con calcitriol. hiperparatiroidismo, porque el calcio estimula la liberación
de gastrina. En algunas ocasiones, los pacientes con adeno­
mas paratiroideos tienen tumores secretores de gastrina al
mismo tiempo (neoplasia endocrina múltiple del tipo 1).
Otras causas de hipercalcemia
Aveces, los diuréticos tiazídicos provocan una hipercalce­
El cáncer y el hiperparatiroidismo son responsables de la mia leve por su efecto sobre la excreción renal del calcio. Un
mayor parte de los casos de hipercalcemia, pero ésta tam­ tratamiento crónico con litio puede aumentar la secreción
bién se origina en otros trastornos. Se encuentra a veces en de la PTH y ser causa ocasional de hipercalcemia. Aproxima­
pacientes con tirotoxicosis, si bien las hormonas tiroideas damente el 10% de los pacientes con sarcoidosis presentan
no desempeñan ningún papel concreto en la homeostasis hipercalcemia, como consecuencia de la la-hidroxilación del
del calcio y la hipercalcemia se debe a la mayor actividad de 25-hidroxicolecalciferol por macrófagos en los granulomas
los osteoclastos que pueden estar presentes en esta enferme­ sarcomatoides, proceso que es independiente de la PTH. La
dad. Una tirotoxicosis concomitante puede hacer empeorar hipercalcemia puede complicar también otros trastornos gra-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la hipercalcemia en un paciente con hiperparatiroidismo, nulomatosos (p. ej., la tuberculosis) por un motivo similar.
hasta el punto de dar síntomas (v. pág. 260). La hipercalcemia es una particularidad rara de la insuficiencia
El consumo excesivo de vitamina D es, por sí mismo, suprarrenal aguda que posiblemente se relacione con el
causa poco frecuente de hipercalcemia, pero sus derivados súbito descenso de la concentración de cortisol.
1-hidroxilados (calcitriol, alfacalcidol) son extremadamente Cuando sobreviene un período de inmovilidad hay me­
potentes y pueden causarla. Es necesario vigilar periódica­ nos estímulos para la formación de hueso, entonces la re­
mente la concentración plasmática de calcio en pacientes sorción continuada (parte del recambio óseo normal) causa
tratados con esas sustancias. hipercalciuria. La hipercalcemia suele verse en pacientes
En el síndrome de leche y alcalinos, la hipercalcemia inmovilizados únicamente si hay un aumento preexistente
se asocia a la ingesta de leche y antiácidos para el control del recambio óseo, como sucede en la pubertad y en los que
de los síntomas de dispepsia. La ingesta de alcalinos es tienen la enfermedad de Paget.
importante en la patogenia de la hipercalcemia: aumenta la La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (también lla­
absorción de calcio filtrado por los riñones, pero no conoce­ mada «hipercalcemia familiar benigna») se hereda como
mos el mecanismo preciso. Este síndrome es poco común y rasgo autosómico dominante. Es resultado de una mutación
cada día menos desde la introducción de los fármacos que en el gen CaSR (receptor del sensor del calcio), que causa
© inhiben la secreción de ácidos gástricos para el tratamiento un aumento en la sensibilización de la paratiroides con

215
 Bioquímica clínica
respecto al calcio. La hipercalcemia crónica aparece a partir
de la niñez y suele ser asintomática. A veces hay hipofos-
fatemia; las concentraciones de PTH suelen ser normales
pero pueden estar ligeramente elevadas. Se diagnostica
sólo cuando sigue habiendo hipercalcemia después de
una paratiroidectomía, pero también es posible deducirla
cuando se encuentra una excreción urinaria baja en un
paciente con hipercalcemia (el cociente del aclaramiento de
calcio frente al aclaramiento de creatinina típico es <0,01;
en el hiperparatiroidismo primario suele ser>0,02), o de
la presencia de hipercalcemia en un familiar del bebé. No
se requiere tratamiento, pero hay que hacer conscientes
del diagnóstico a los pacientes a fin de evitar más estudios
innecesarios de la hipercalcemia.
No se sabe qué causa la hipercalcemia idiopática de los
bebés. Algunos la asocian a la cara de duende con estenosis
aórtica supravalvular (síndrome de Williams). Habitual­
mente la hipercalcemia se resuelve hacia los 4 años de edad.
Estudio
La manera en que se estudia la hipercalcemia depende
del entorno médico. En los pacientes hospitalizados es
mucho más común el cáncer que el hiperparatiroidismo;
en cambio, en las personas con hipercalcemia realmente
asintomáticas ocurre a la inversa. En cualquier caso, es
probable que estén presentes las características clínicas
del trastorno causante. La concentración plasmática de
fosfato tiene poco valor diagnóstico: aun cuando en la
mayor parte de los casos de hiperparatiroidismo primario
sin complicaciones está baja, también puede estarlo en la
hipercalcemia por cáncer, pero si hay insuficiencia renal
puede que esté elevada en cualquiera de esas enfermedades.
La actividad plasmática de la fosfatasa alcalina puede estar
elevada en cualquier trastorno, si bien con más frecuencia
lo está en casos de tumores.
En ocasiones, el examen radiográfico revela la reabsorción
ósea perióstica y los quistes óseos característicos del hiper­
paratiroidismo, pero estos rasgos sólo se presentan en una
minoría de casos. Con frecuencia, pero no siempre, la radio­
grafía revelará un tumor pulmonar primario o metástasis
óseas, pero quizá no se detecten tan fácilmente otros tumores.
Es imprescindible determinar la PTH por medio de un
análisis de la hormona intacta. Incluso si hay claras prue­
bas de cáncer o de alguna otra causa de hipercalcemia, el
hiperparatiroidismo es lo suficientemente habitual para
que haya alguna posibilidad de que se presente de forma
concomitante. La determinación de la excreción de calcio
por la orina no tiene valor diagnóstico, salvo en el diagnós­
tico de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar.
Si se descartan el hiperparatiroidismo y el tumor, una
nueva evaluación del historial tanto por lo que se refiere a fár­
macos como a otros trastornos asociados a la hipercalcemia
tendría que impulsar rápidamente a realizar más estudios.
Tratamiento
Cuando sea posible, hay que tratar la causa de fondo, pero
la misma hipercalcemia exige tratamiento a corto plazo.
Se rehidratará a los pacientes deshidratados con solu-
216
Caso clínico 12.2
Un hombre de 38 años comienza con poliuria y sed
mientras está de vacaciones en España. No tiene ningún
otro síntoma. Cuando regresa al Reino Unido consulta
a su médico de familia. Se analiza la orina pero no hay
glucosuria. Se extrae sangre para realizar análisis.
Analítica
Suero: calcio (corregido) 3,24 mmol/l
fosfato 1,20 mmol/l
fosfatasa alcalina 90 U/l
urea 10,0 mmol/l
creatinina 150 |jLmol/l (IFGe 48 mi/
min/1,73m2)
PTH <1 pmol/l
El paciente, que no es fumador. Ingresa en el hospital
para su estudio. Anteriormente había estado bien,
aparte de algún dolor articular y una urticaria dolorosa
en las piernas unos meses atrás, que se resolvieron
espontáneamente. La radiografía de tórax muestra cierto
aumento de las sombras hiliares pero el resto es normal.
Está ligeramente deshidratado y se le administra una
infusión intravenosa de solución salina. Pese a una buena
diuresis, el calcio sérico sigue elevado. Se le administran
40 mg de hidrocortisona tres veces al día y una semana
más tarde el calcio ya es de 2,80 mmol/l.
Comentario
Este paciente presenta una hipercalcemia sintomática
aguda. El diagnóstico podría ser hiperparatiroidismo,
un tumor oculto u otra enfermedad. En vista de su
ligera insuficiencia renal, el fosfato sérico normal no
sirve de ayuda. La hormona paratiroidea (PTH) es
indetectable, lo que significa que la Inhibición de las
glándulas paratlroideas se debe a una hipercalcemia
y no a una secreción autónoma de PTH. La rápida
respuesta a la hidrocortisona es otra baza en contra
del hiperparatiroidismo. La respuesta a los esteroides
de la hipercalcemia por tumor es ¡mpredecible. La clave
del diagnóstico la proporcionan la radiografía de tórax y
el historial anterior del paciente, indicativos de sarcoidosis.
En esta enfermedad la hipercalcemia tiene la característica
de ser sensible a los esteroides y suele agravarse en
verano debido al aumento de la síntesis de la vitamina D
por la acción de los rayos ultravioletas sobre la piel.
El diagnóstico de sarcoidosis se confirma por el hallazgo de
una elevada actividad sérica de la enzima convertldora
de angiotenslna.
ción salina intravenosa. Una vez logrado esto, se puede
administrar una infusión de bifosfonato para rebajar el
calcio. A veces se recomienda furosemida porque inhibe
la reabsorción renal del calcio, pero es posible que agrave
la deshidratación. Si la hipercalcemia no respondiera al
bifosfonato pueden ser eficaces la calcitonina o una dosis
alta de corticosteroides. Anteriormente se recomendaba una
infusión de fosfato sódico, pero puede ser muy peligroso,

especialmente en pacientes con un trastorno renal, porque
causa una calcificación metastásica extensa. Una hipercal­
cemia resistente que pone en peligro la vida suele exigir un
tratamiento por medio de diálisis o, en casos excepcionales,
una paratiroidectomía de urgencia.
Hipocalcemia
En la figura 12.11 se relacionan las causas de la hipocal­
cemia. La deficiencia de vitamina D o la afectación de su
metabolismo, la insuficiencia renal, el hipoparatiroidismo
y la hipomagnesemia son responsables de la mayor parte
de los casos. Ya se ha destacado la importancia de inter­
pretar una concentración plasmática baja de calcio con
relación a la concentración de albúmina. Las caracterís­
ticas clínicas tienen que ver con una mayor excitabilidad
nerviosa y muscular (v. fig. 12.11). La hipocalcemia leve
puede ser asintomática; en casos graves incluso puede poner
en peligro la vida.
Deficiencia de vitamina D
Las causas de este trastorno, que provoca osteomalacia en los
adultos y raquitismo en los niños, se tratan en el capítulo 15.
Hipocalcemia
Causas
Artefactuales (sangre recogida en tubo con EDTA)
Asociadas a baja concentración de PTH
Hipoparatiroidismo
Hipomagnesemia
Síndrome del hueso hambriento (v. pág. 21 8)
Hipocalcemia neonatal
Asociadas a alta concentración de PTH
Deficiencia de vitamina D:
Alimentaria
Malabsorción
Insuficiente exposición a la luz UV
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Trastornos del metabolismo de la vitamina D:
Deterioro renal
Tratamiento anticonvulsivo
Deficiencia de l a-hidroxilasa
Seudohipoparatiroidismo
Pancreatitis aguda
Gran consumo de fosfato (raro)
Abundante transfusión con sangre cifrada
Rabdomiólisis aguda
Figura 12.11 Causas y características clínicas de la hipocalcemia. El signo de Chvostek (contracción de los músculos faciales al
dar golpeteos en el nervio facial) y el signo de Trousseau (espasmo carpiano cuando el brazalete del esflgmomanómetro aplicado
en la parte superior del brazo se infla a medio camino entre las presiones sistólica y diastólica durante 3 minutos) pueden dar
positivo antes de que se presenten otros signos (tetania latente). Las demás características en los pacientes con deficiencia de
© vitamina D son la miopatía y el dolor de huesos.
Calcio, fosfato y magnesio Capítulo
La deficiencia puede deberse a una síntesis endógena o una
toma alimentaria de vitamina D insuficientes, o a hipoab-
sorción. Independientemente de cuál sea la causa, el efecto
es que disminuye la cantidad de 25-hidroxicolecalciferol
disponible para la síntesis del calcitriol, lo que causa una dis­
minución de la absorción de calcio y fosfato provenientes del
intestino (v. caso clínico 6.3). Aun cuando en la hipocalcemia
se estimula la lct-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol,
cuando hay una grave deficiencia de la vitamina la carencia
de sustrato evitará que se forme el suficiente calcitriol.
La deficiencia de vitamina D es una de las causas del
hiperparatiroidismo secundario. Éste hace descender aún
más la concentración de fosfato en el plasma: los pacientes
con deficiencia de vitamina D muchas veces sufren hipofos-
fatemia. A medida que la deficiencia se agrava, la actividad
plasmática de la fosfatasa alcalina aumenta y es posible
que aparezca hipocalcemia. La concentración plasmática
de 25-hidroxicolecalciferol es baja.
Deterioro del metabolismo de la vitamina D
La formación de calcitriol exige la hidroxilación de la vita­
mina D sucesivamente en el hígado y en los riñones. Más
adelante se trata la nefropatía como causa de hipocalcemia.
Características clínicas
Alteración de la conducta y estupor
Aturdimiento y parestesias
Calambres y espasmos musculares (tetania)
Estridor de la laringe
Convulsiones
Cataratas (hipocalcemia crónica)
Calcificación de los ganglios basales
(hipocalcemia crónica)
Papiledema
Signo de Trousseau positivo
Signo de Chvostek positivo
Intervalo QT prolongado en el ECG
217
 Bioquímica clínica
A veces se encuentra hipocalcemia y osteopatía en pa­
cientes epilépticos tratados con fenobarbital o fenitoína.
Ambos fármacos inducen las enzimas hidroxiladoras mi-
crosomales hepáticas y se cree que alteran el metabolismo
de la vitamina D en el hígado. Es probable que también
inhiban directamente la absorción del calcio intestinal. En
algunas formas de hepatopatía crónica, especialmente en la
cirrosis biliar primaria, se presentan la hipocalcemia y una
osteopatía metabólica que tiene algunas de las caracterís­
ticas de la osteomalacia. Sus mecanismos comprenden
la malabsorción de vitamina D, una disminución de la
25-hidroxilación y reducción de la síntesis de la proteína
fijadora de la vitamina D.
Los trastornos hereditarios del metabolismo de la vita­
mina D se tratan en las páginas 82 y 259.
Nefropatía
La hipocalcemia es común en pacientes con nefropatía
terminal (v. caso clínico 4.3), pero rara vez sintomática.
Se suele asociar a una osteopatía metabólica compleja que
recibe el nombre de «osteodistrofia renal» y que se explica
con más detalle en el capítulo 4.
Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo puede ser congénito o adquirido. Las
causas por las que se contrae se relacionan en la figura 12.12.
La forma congénita se asocia a la aplasia túnica y a una
deficiencia inmunitaria que se llama síndrome de DiGeorge.
Superficialmente, el seudohipoparatiroidismo se pa­
rece al hipoparatiroidismo, pero con las concentraciones
plasmáticas de PTH elevadas. Hay dos tipos y los dos son
hereditarios. Los efectos de la PTH se ejercen por medio de
la formación de 3,5-adenosina monofosfato cíclico (AMPc).
En el tipo 1, la activación de la adenil ciclasa es defectuosa
y no se forma AMPc como respuesta a la fijación de la PTH
a su receptor. En el tipo 2 se forma AMPc pero las respues­
tas a ella están bloqueadas. Es posible distinguir entre los
dos tipos determinando el AMPc en la orina después de
administrar PTH: en las personas sanas y en pacientes con
Algunas causas del hipoparatiroidismo
Congénitas
(pueden asociarse con una deficiencia inmunitaria)
Adquiridas
Idiopáticas
Autoinmunitarias (puede estar asociado a otras
enfermedades endocrinas específicas
de algunos órganos)
Cirugía (tiroidectomía)
Hemocromatosis
Enfermedades infiltrantes
Figura 12.12 Algunas causas del hipoparatiroidismo.
218
Caso clínico 12.3
Una mujer de 56 años Ingresa en ei hospital para la
extracción de una catarata. Su salud es buena, salvo por
la visión disminuida. Veinte años antes se sometió a una
tiroidectomía por bocio multlnodular. Se llevan a cabo los
estudios preoperatorios habituales.
Analítica
Suero: calcio 1,60mmol/l
fosfato 2,53 mmol/l
albúmina 44 g/l
fosfatasa alcalina 76 U/l
Comentario
La combinación de hipocalcemia, hlperfosfatemia y una
fosfatasa alcalina normal es típica del hipoparatiroidismo,
en este caso probablemente por causa de una extirpación
accidental de las glándulas. No es raro que los pacientes
con hipocalcemia crónica carezcan de síntomas. En
esta paciente, tanto el signo de Chvostek como el de
Trousseau (v. fig. 12.11) son positivos. Las cataratas son
una complicación frecuente del hipoparatiroidismo,
presuntamente porque la alta concentración de fosfato
causa la precipitación de fosfato cálcico en el cristalino.
seudohipoparatiroidismo del tipo 2 hay un aumento; en el
tipo 1 no lo hay. Los pacientes con este trastorno del tipo 1
suelen tener anomalías esqueléticas características, como
la cara redonda, baja estatura, acortamiento del cuarto y el
quinto metacarpianos y metatarsianos, y tendencia a formar
exóstosis. También suelen tener dificultades de aprendi­
zaje. Similares anomalías del esqueleto se observan en el
seudo-seudohipoparatiroidismo, pero las concentraciones
plasmáticas de calcio y de PTH son normales. Todos estos
trastornos son raros.
Síndrome del hueso hambriento
Este término describe la hipocalcemia (muchas veces grave
y sintomática) que es posible que siga al tratamiento de
los trastornos en los que el aumento de resorción ósea ha
causado hipercalcemia. Se asocia preferiblemente al trata­
miento quirúrgico del hipoparatiroidismo primario y de
la tirotoxicosis. La eliminación del estímulo a la resorción
ósea causa una rápida absorción de calcio por el hueso, lo
que desemboca en hipocalcemia. En los adenomas parati-
roideos y en la tirotoxicosis hipercalcémica, la inhibición
continuada de la producción normal de PTH puede con­
tribuir a la hipocalcemia. Se tendría que prever el síndrome
del hueso hambriento, y prevenir por medio del suministro
preoperatorio y postoperatorio de vitamina D y calcio; si se
presenta el trastorno, el tratamiento es el mismo.
Deficiencia de magnesio
Puesto que el magnesio es necesario tanto para la secreción
de PTH como para su acción sobre los tejidos que son su

objetivo, su deficiencia puede causar hipocalcemia o volver
a los pacientes insensibles al tratamiento de la hipocalcemia
con vitamina D o calcio, o los dos.
Pancreatitis
En el capítulo 6 se tratan las causas de la hipocalcemia en
la pancreatitis aguda.
Tratamiento
Por lo general, los pacientes con hipocalcemia sintomática
se tratan con gluconato cálcico intravenoso, al menos hasta
conseguir controlar los síntomas. También hay que co­
rregir una deficiencia coexistente de magnesio, si la hay. La
hipocalcemia persistente suele tratarse con complementos
de calcio, con vitamina D (o sus derivados hidroxilados) o
con ambos según la causa de la deficiencia.
Hiperfosfatemia
Con mucho, la causa más común de la hiperfosfatemia es
la insuficiencia renal; hay otras causas, que se exponen en
la figura 12.13. Hay peligro de hiperfosfatemia si se da a los
bebés leche de vaca sin diluir, pero el consumo excesivo de
esta leche no suele afectar a los adultos; sólo les afecta si se
administra una cantidad excesiva de fosfatos intravenosos,
por ejemplo en el curso de una alimentación parenteral. Un
aumento del catabolismo tisular, por ejemplo durante el
tratamiento de una enfermedad maligna (especialmente si
es hemática), puede causar hiperfosfatemia. El catabolis­
mo tisular también es una de sus causas en la cetoacidosis
diabética, pero en estos pacientes casi siempre hay también
un deterioro renal.
Desde el punto de vista médico, la hiperfosfatemia es
importante porque su consecuencia es la inhibición de la
1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol en los riñones;
el fosfato también puede combinarse con el calcio, con
lo que tendremos depósitos metastásicos de calcio en los
tejidos e hipocalcemia.
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
Algunas causas de hiperfosfatemia
Deterioro renal
Hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo
Acromegalia
Excesiva toma/administración de fosfatos
Intoxicación por vitamina D
Estados catabólicos, por ejemplo síndrome
de lisis tumoral
Artefactuales: retraso en la separación
o hemolisis
Figura 12.13 Algunas causas de hiperfosfatemia. Ésta puede
aparecer in vitro si se produce un retraso al separar el suero
de las células antes del análisis.
Calcio, fosfato y magnesio Capítulo 12
Tratamiento
El tratamiento debe enfocarse hacia la causa subyacente,
pero en la práctica, lo más eficaz es administrar fijadores
del fosfato (sales de calcio o de aluminio) oralmente para
reducir la absorción intestinal.
Hipofosfatemia
Este es un hallazgo bioquímico común. Cuando es leve
no suele acarrear muchas consecuencias, pero una hipo­
fosfatemia grave (<0,3 mmol/1) puede influir de manera
importante en el funcionamiento de todas las células, espe­
cialmente las musculares (provocando debilidad muscular
e incluso rabdomiólisis), los eritrocitos, los leucocitos y las
plaquetas, al limitar la formación de compuestos esenciales
con contenido en fosfato, como la adenosina trifosfato
(ATP) y el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). La hipofosfate­
mia crónica es causa de raquitismo y osteomalacia.
La hipofosfatemia puede deberse a una disminución
de la absorción intestinal, a un aumento de la excreción o
la redistribución renales. Las causas específicas se relacio­
nan en la figura 12.14. Aun cuando la hiperfosfatemia es
habitual en la cetoacidosis diabética, se detecta hipofos­
fatemia durante la fase de recuperación, cuando hay mayor
absorción de fosfato por los tejidos deficitarios. Este es el
mismo mecanismo de hipofosfatemia que se halla en pa­
cientes con desnutrición a quienes se suministra un aporte
energético elevado, ya sea de forma enteral o parenteral
(v. caso clínico 20.3). La hipofosfatemia es habitual durante
el síndrome de abstinencia de alcohol y su origen es multi-
factorial. Entre las causas están un menor consumo, pérdida
por los riñones, alcalosis y realimentación. La alcalosis res­
piratoria es capaz de causar hipofosfatemia al estimular la
fosfofructocinasa y la formación de productos intermedios
glucolíticos fosforilados.
w Caso clínico 12.4
A una mujer anciana que se presenta con adelgazamiento
y malabsorción por amiloidosis del intestino delgado
se le descubre osteomalacia y está hipocalcémlca.
Se le suministra un suplemento mediante nutrición
parenteral pero, pese a lo que se consideraba que era
una aportación suficiente de calcio y vitamina D, continúa
hlpocalcémica.
Analítica
Magnesio en el suero 0,35mmol/l
Comentarios
Los pacientes con malabsorción pueden llegar a la
hlpomagnesemla; aunque la nutrición parenteral de esta
mujer contiene magnesio, es posible que su cantidad haya
sido Insuficiente para corregir la deficiencia. Cuando se le
administran complementos de magnesio, el calcio sérico
vuelve rápidamente a niveles normales.
219
 Bioquímica clínica
Algunas causas de hipofosfatemia
Redistribución
Cetoacidosis diabética (fase de recuperación)
Nutrición enteral/parenteral con déficit
de fosfatos (en especial en pacientes desnutridos);
terapia intravenosa con glucosa
Alcalosis respiratoria
Pérdida renal
Hiperparatiroidismo primario
Enfermedad de los túbulos renales
Diuréticos
Raquitismo hipofosfatémico
Osteomalacia por tumor (debida al factor 23
de crecimiento de fibroblastos)
Disminución de la ingesta/absorción
Alimentaria
Malabsorción
Vómitos
Agentes fijadores del fosfato como las sales
de magnesio y de aluminio (raro)
Deficiencia de vitamina D
Síndrome de abstinencia del alcohol
Figura 12.14 Algunas causas de hipofosfatemia.
También hay varias enfermedades raras que causan hi­
pofosfatemia.
Tratamiento
Es necesario prever y prevenir la hipofosfatemia en las enfer­
medades en las que puede presentarse. Se trata mediante la
administración de fosfato por vía enteral o parenteral, como
conesponda, pero no se debe suministrar a un paciente con
hipercalcemia u oliguria.
Magnesio
El magnesio es el cuarto catión más abundante en el
organismo. El cuerpo de una persona adulta contiene
aproximadamente 1.000 mmol, alrededor de la mitad en
los huesos y el resto distribuido equitativamente entre
los músculos y otros tejidos blandos. En el LEC sólo se
encuentra alrededor de 11-17 mmol, y su concentración
en el plasma es de 0,8-1,2 mmol/1. La toma diaria normal
de magnesio (10-12 mmol) es mayor de lo que se necesita
para mantener un balance entre el aporte y la excreción
(aproximadamente 8mmol/24h), y el exceso se excreta
por los riñones.
La excreción de magnesio por la orina aumenta por la
volemia del LEC, la hipercalcemia y la hipermagnesemia,
y disminuye cuando estos tres estados caen en lo opuesto.
No existe un solo mecanismo homeostático específico para
220
el magnesio. Diversas hormonas, entre ellas la PTH y la
aldosterona, afectan al tratamiento renal del magnesio;
probablemente los efectos de la aldosterona son secunda­
rios a modificaciones del volumen del LEC, pero la PTH,
que aumenta la reabsorción del magnesio filtrado por los
túbulos, parece actuar directamente.
El magnesio es cofactor de alrededor de 300 enzimas,
entre ellas las que participan en la síntesis de las proteí­
nas, la glucólisis y el transporte transmembranoso de los
iones. El sustrato de muchas enzimas que necesitan ATP es
un complejo formado por magnesio y ATP. El magnesio
es importante para el mantenimiento de la estructura de
los ribosomas, los ácidos nucleicos y algunas proteínas.
Interactúa de diversas maneras con el calcio y afecta a la
permeabilidad de las membranas excitables, así como a sus
propiedades eléctricas, de tal manera que el agotamiento del
magnesio extracelular causa hiperexcitabilidad.
Hipermagnesemia
No es habitual encontrar una hipermagnesemia impor­
tante. A concentraciones de 2,5-5,0 mmol/1 se ve afectada
la conducción cardíaca; si las concentraciones son muy
altas (>7,5 mmol/1) se produce parálisis respiratoria y
parada cardíaca. Algunas veces se ven esas magnitudes en
la insuficiencia renal. La hipermagnesemia (3-4 mmol/1)
puede inducirse a propósito en el entorno de los cuida­
dos intensivos para reducir el broncoespasmo en el asma
intensa o para disminuir el riesgo de convulsiones en la
preeclampsia grave.
El calcio intravenoso puede proporcionar protección a
corto plazo contra los efectos adversos de la hipermag­
nesemia, pero en la insuficiencia renal es posible que se
necesite diálisis.
Hipomagnesemia
Casi siempre la hipomagnesemia señala una deficiencia de
magnesio. Los estudios han demostrado que puede haberla
en hasta el 10% de los pacientes hospitalizados y que es más
frecuente que la hipermagnesemia. Sus causas y caracterís­
ticas clínicas se resumen en la figura 12.15. Una parte del
magnesio de la circulación está fijada a la albúmina, si
bien en menor proporción que el calcio. Por lo tanto, se
puede relacionar una hipoalbuminemia grave con una
baja concentración plasmática de magnesio, lo cual es fi­
siológicamente correcto. La hipocalcemia por disminución
de la secreción de PTH es una consecuencia clínicamente
importante de la hipomagnesemia (caso clínico 12.4). Es
posible que también haya hipofosfatemia e hipopotasemia,
pero todas estas anomalías suelen responder al tratamiento
con magnesio. En los pacientes con hipocalcemia, o con
características clínicas que la indiquen, siempre habría que
determinar la concentración plasmática de magnesio cuan­
do no responden a los complementos de calcio y también
en pacientes con hipopotasemia resistente. Otras indica­
ciones para su determinación son la nutrición parenteral,
la diarrea crónica y los otros trastornos relacionados en la
figura 12.15.

~9
Caso clínico 12.5
Un hombre joven se presenta con un breve historial
de diarrea Intensa, dolor abdominal, adelgazamiento
y hemorragia rectal. Con anterioridad ha tenido varios
episodios de diarrea y dolor abdominal, pero mucho más
leves, por lo que no consultó al médico. También refiere
calambres en los brazos y las piernas que, después de las
pruebas, resultan ser una tetanla latente.
Analítica
Suero: sodio 142mmol/l
potasio 3,1 mmol/l
urea 5,4 mmol/l
creatinina 96 ^mol/l (IFGe > 60 mi/
mln/1,73m2)
calcio 2,42 mmol/l
fosfato 0,9 mmol/l
albúmina 44 g/l
Comentario
Se cree que la baja concentración de potasio significa
que el paciente pierde potasio en las heces. Puesto que el
calcio está normal, se determina el magnesio en suero y
se descubre que es de 0,38 mmol/l. Se le administra una
reposición de magnesio por vía parenteral (no oral en vista
de su diarrea) y se resuelven los calambres. Se diagnostica
la enfermedad de Crohn por los resultados de una biopsia
del recto.
Cuando hay síntomas de hipocalcemia en un paciente
cuya concentración sérica de calcio es normal, se debe
considerar que la causa es una hlpomagnesemia. Muchas
veces se encuentran bajas concentraciones de magnesio
asociadas a bajas concentraciones de calcio, fosfato y
potasio, pero la hipomagnesemia también puede aparecer
sola. Otras manifestaciones son las arritmias cardíacas y
el delirio.
RESUMEN
♦ El calcio cumple muchas fundones en el organismo,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
amén de su participación en la estructura de los huesos
y los dientes. Es Imprescindible para la contracción
muscular, afecta a la excitabilidad de los nervios,
es un segundo mensajero que interviene en la acción
de varias hormonas y se necesita para la coagulación
de la sangre.
♦ Alrededor de la mitad del calcio del plasma está fijado a las
proteínas; la fracción no fijada es la fisiológicamente activa
y aquella cuya concentración se regula estrechamente.
♦ Son dos las hormonas que participan en el primer
plano de la homeostasis del calcio. La principal
acción del calcitriol, que es la hormona que deriva
de sucesivas hldroxilaclones de la vitamina D en el
hígado y los riñones, es la estimulación de la absorción
del calcio (y del fosfato) por el Intestino. La hormona
paratiroidea (PTH), segregada como respuesta
Calcio, fosfato y magnesio Capítulo 12
Hipomagnesemia
Causas
Malabsorción, desnutrición y fístulas
Alcoholismo (crónico y síndrome
de abstinencia del alcohol)
Cirrosis
Tratamiento diurético
(especialmente diuréticos de asa)
Trastornos de los túbulos renales (en la nefropatía
avanzada la hipermagnesemia es lo habitual)
Exceso crónico de mineralocorticoides
Toxicidad farmacológica, por ejemplo:
Anfotericina
Aminoglucósidos
Cisplatino
Ciclosporina
Síndrome de Gitelman
Características clínicas
Tetania (con calcio normal o disminuido)
Agitación, delirio
Ataxia, temblores, movimientos
coreiformes y convulsiones
Debilidad muscular, arritmias cardíacas
Figura 12.15 Causas y características clínicas de la
hlpomagnesemia.
La deficiencia leve de magnesio se trata con complemen­
tos orales, si bien estos pueden provocar diarrea y, por lo
tanto, más pérdida de magnesio. En la deficiencia grave y
cuando hay malabsorción, se debe aportar magnesio por
infusión lenta.
a un descenso de la concentración plasmática del calcio
ionizado, estimula la formación de calcitriol, la resorción
del calcio a partir del hueso y su reabsorción por los
túbulos renales, y ejerce una poderosa acción fosfatúrica.
Estas dos hormonas también regulan la concentración
extracelular de fosfato. La calcitonina desempeña
un papel secundarlo en la homeostasis del calcio.
♦ Las causas comunes de la hipercalcemia son el
hiperparatiroidismo primario, causado por adenomas
paratlroideos o hiperplasia paratiroidea, y el cáncer,
con o sin metástasis en los huesos. Incluyendo
el mieloma. Las causas menos comunes son la
sarcoidosis y la sobredosis de vitamina D o sus derivados.
Muchas veces la hipercalcemia leve es asintomática;
cuando es más grave, entre sus características clínicas
se encuentra el dolor óseo y abdominal, los cálculos
renales, poliuria, sed y trastornos de la conducta.
(Continúa)
221
 Bioquímica clínica
♦ La hipocalcemia provoca hiperexcitabilidad nerviosa
y muscular, con resultado de espasmos musculares
(tetania) y, en casos graves, convulsiones. Entre
sus causas figuran la deficiencia de vitamina D
y el hipoparatiroidismo. La deficiencia de vitamina D
puede ser de origen alimentario, muchas veces
exacerbada por una escasa exposición a la luz
del sol (y, por lo tanto, con disminución de la síntesis
endógena), o por hipoabsorción.
♦ La hiperfosfatemia se asocia especialmente
a la Insuficiencia renal; inhibe el metabolismo
de la vitamina D y puede causar hipocalcemia.
La hipofosfatemia grave, como sucede cuando
hay insuficiente provisión de fosfato en la nutrición
parenteral, tiene efectos potencialmente perjudiciales
222
sobre muchos tejidos, especialmente las células
sanguíneas y los músculos esqueléticos.
♦ El magnesio es un cofactor fundamental de muchas
enzimas. Su concentración en el líquido extracelular está
controlada principalmente por medio de la regulación
de su excreción urinaria. La hipomagnesemia muestra
características clínicas similares a las de la hipocalcemia,
y ciertamente puede causar hipocalcemia porque
la secreción de hormona paratiroidea depende
del magnesio. La deficiencia de magnesio aparece
después de una diarrea prolongada y de malabsorción.
La hipermagnesemia es habitual en la insuficiencia
renal pero parece que el organismo la tolera bien,
ya que el aumento de sus concentraciones rara vez da
origen a trastornos clínicos evidentes.
 Capítulo
Proteínas y enzimas plasmáticas
INTRODUCCIÓN
Las proteínas están presentes en todos los líquidos del or­
ganismo, pero las que con más frecuencia se examinan con
propósitos diagnósticos son las del plasma sanguíneo. Son
más de 100 las proteínas que cumplen con una función fisio­
lógica propia en el plasma. Las principales de estas funciones
y algunas de las proteínas se relacionan en la figura 13.1. La
proteína cuantitativamente más importante es la albúmina.
Con excepción del fibrinógeno, todas las demás proteínas se
llaman de forma colectiva globulinas. En muchas enferme­
dades pueden producirse alteraciones de la concentración de
cada una de las proteínas, por lo que su determinación nos
proporciona una información diagnóstica sumamente útil.
Algunas proteínas plasmáticas son enzimas (p. ej., la
renina, los factores de coagulación). Además de éstas, se
detectan muchas enzimas principalmente intracelulares en
el plasma como consecuencia de su pérdida por las células
durante el recambio celular normal. La determinación
de esas enzimas nos da un indicador sensible (aunque
en muchas ocasiones relativamente inespecífico) de las
lesiones tisulares. La mayor parte de ellas se describen en
otros capítulos de este libro, junto con las enfermedades
en las que es especialmente importante su determinación,
pero en este se describen algunos principios generales de
la aplicación de esas determinaciones.
DETERMINACIÓN DE LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
Proteínas totales en el plasma
En un sentido muy general, las variaciones de las concen­
traciones plasmáticas de proteínas pueden deberse a altera­
ciones de cualquiera de estos tres factores: la velocidad de
síntesis de las proteínas, la velocidad de su eliminación y
el volumen de distribución.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
13
La concentración de proteínas en el plasma recibe la in­
fluencia de la postura: dentro de los 30 minutos posteriores
a incorporarnos después de un rato de estar tumbados,
se produce un aumento de la concentración del 10-20%.
También si se aplica un torniquete antes de puncionar una
vena es posible que a los pocos minutos se produzca un
importante aumento de la concentración de proteínas. En
ambos casos, la modificación de la concentración proteica
sucede por un aumento de la difusión de líquidos desde
el compartimento vascular al intersticial. Hay que tener en
cuenta estos efectos cuando se extrae sangre para determinar
la concentración de proteínas.
Sólo tendrán un efecto importante sobre la concentración
plasmática de proteínas totales las alteraciones en las proteí­
nas más abundantes (la albúmina o las inmunoglobulinas).
Salvo en el caso en que se haya administrado sangre o
proteínas por vía intravenosa al paciente, cuando hay un
rápido aumento en la concentración de proteínas totales
esto se debe siempre a una disminución del volumen de
distribución (más concretamente a una deshidratación). Una
disminución rápida suele ser resultado de un aumento del
volumen plasmático. Así, las alteraciones en la concentración
plasmática de las proteínas suelen ser una valiosa ayuda para
la evaluación del estado de hidratación de un paciente.
La concentración plasmática de proteínas totales también
puede disminuir rápidamente si aumenta la permeabilidad
capilar porque entonces las proteínas se dispersarán hacia
dentro del espacio intersticial. Esto se observa, por ejemplo,
en pacientes con septicemia o con enfermedades inflama­
torias generalizadas. La figura 13.2 resume las causas de
aumento y disminución de la concentración plasmática de
las proteínas totales.
Electroforesis proteica
Anteriormente esta técnica se aplicaba a la evaluación
cuantitativa de proteínas en el plasma, pero ahora que dis­
ponemos de análisis específicos para todas las proteínas
importantes, sólo sigue siendo muy útil para la detección de
las paraproteínas (proteínas monoclonales que producen
223
 Bioquímica clínica

los tumores originados en las células B, especialmente los
mielomas). Por lo general, la electroforesis se realiza en
suero y no en plasma porque el fibrinógeno que hay en
el plasma produce una banda en la región (3 que podría
confundirse con una paraproteína.
La electroforesis, realizada en acetato de celulosa o en
gel de agarosa, separa las proteínas en diferentes bandas:
albúmina, globulinas y a2, ^-globulinas y 7-globulinas.
Las proteínas del plasma siguen clasificándose en grupos de
acuerdo con su movilidad electroforética (fig. 13.3), aunque
esta clasificación no se corresponde con su función, salvo
Funciones de las proteínas plasmáticas
Función Ejemplo
por el hecho de que las inmunoglobulinas normales migran
como 7-globulinas (y aún siguen llamándose así).
La figura 13.4 muestra en forma de diagrama el aspecto
del suero normal (A) y del suero que contiene una parapro­
teína (B) después de la electroforesis sobre gel de agarosa
y tinción con un colorante sensible a las proteínas. Nótese
que en (B) hay una disminución de las inmunoglobulinas
normales, como es característico de los pacientes con para­
proteinemia por mieloma (v. pág. 231). Habitualmente, las
paraproteínas migran en la región -y pero (especialmente en
la clase de las IgA) también pueden migrar hacia la región f5
por tener más carga positiva. La parte (C) de la figura
muestra un aumento policlonal de las inmunoglobulinas
(como es posible que suceda en algunas enfermedades
autoinmunitarias y en las infecciones crónicas).

Transporte Globulina fijadora de tiroxina PROTEÍNAS ESPECÍFICAS DEL PLASMA

(hormona tiroidea)
Apolipoproteínas (colesterol,
triglicéridos) Albúmina
Transferrina (hierro) La albúmina, que es la proteína plasmática más abundante,
es la que más contribuye (alrededor del 80%) a la presión
Inmunidad humoral Inmunoglobulinas
oncótica del plasma. La presión oncótica es la presión
Mantenimiento Todas las proteínas, osmótica causada por la presencia de las proteínas y es
de la presión especialmente la albúmina importante determinante de la distribución del líquido
oncótica extracelular (LEC) entre los compartimentos intravascular
y extravascular.
Enzimas Renina
En los estados hipoalbuminémicos, el descenso de la
Factores de coagulación
presión oncótica en el plasma altera el equilibrio entre el
Proteínas del complemento
plasma y el líquido intersticial, y la consecuencia de esto
Inhibidores a,-antitripsina (actúa sobre es que se produce una disminución del paso del líquido
de las proteasas las proteasas) intersticial a la sangre en el extremo venular de los capilares
(fig. 13.5). Clínicamente, la acumulación de líquido inters­
Amortiguación Todas las proteínas ticial se considera un edema. La disminución relativa del
volumen plasmático causa un descenso del caudal de sangre
Figura 13.1 Funciones de las proteínas plasmáticas. renal. Esto estimula la secreción de renina, y por lo tanto

Causas de las modificaciones en la concentración plasmática de las proteínas totales

Aumento Disminución

Hipergammaglobulinemia T Síntesis Desnutrición -i Síntesis

Paraproteinemia de las proteínas y malabsorción de las proteínas
Hepatopatía
Inmunodeficiencia humoral

Artefactual Hemoconcentración Hiperhidratación T Volumen

por estasis Aumento de distribución
de la sangre durante de la permeabilidad
venopunción capilar

Deshidratación 4- Volumen Estados de pérdida T Excreción/

de distribución de proteínas catabolismo
Estados catabólicos

Figura 13.2 Causas de las modificaciones en la concentración plasmática de las proteínas totales.

224
 Proteínas y enzimas plasmáticas Capítulo 13

Principales proteínas plasmáticas

Clase Proteína Concentración sérica media

aproximada (g/l)

Prealbúmina 0,25
Albúmina 40

oti-globulina ai-antitripsína 2,9

ai-glucoproteína ácida 1,0

a2 -globulina Haptoglobinas 2,0

a2-macroglobulinas 2,6
Ceruloplasmina 0,35

p-globulina Transferrina 3,0

Lipoproteína de baja densidad 1,0
Componentes del complemento (C3) 1,0

^globulinas igG 14,0

igA 3,5
igM 1,5
igD 0,03
igE Indicios

Figura 13.3 Principales proteínas plasmáticas. Hay muchas otras proteínas importantes en concentraciones muy bajas,
por ejemplo la globulina fijadora de tiroxina, la transcortlna y la globulina fijadora de vitamina D.

Patogenia del edema

en la hipoalbuminemia
Albúmina a1 a¡ p ^-globulinas
.Espacio intersticial
A| ; Normal
; Y
Presión hidrostática
Paraproteinemia descenso
H (con inhibición
Caudal ^
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

sanguí- Presión oncótica

inmunitaria)
neo en aumento^^^^^^^M
l i l i Hipergammaglobulinemia
©a difusa
aV- ____---------
t -
Origen Pared capilar

Figura 13.5 Patogenia del edema en la hlpoalbumlnemia.

El equilibrio normal de las presiones hidrostática y oncótica
Figura 13.4 Algunas anomalías típicas de la electroforesls
es tal que hay un movimiento neto de líquido hacia afuera
sérica.
de los capilares en sus extremos arteriolares y movimiento
neto hacia adentro en sus extremos venulares (indicados
por flechas). De este modo, el edema puede deberse a
un aumento de la presión hidrostática de los capilares,
a una disminución de la presión oncótica del plasma
o a un aumento de la permeabilidad capilar.

225
 Bioquímica clínica
Causas de la hipoalbuminemia
Disminución de la síntesis
Desnutrición
Malabsorción
Hepatopatía
Aumento del volumen de distribución
Hiperhidratación
Aumento de la permeabilidad capilar
Septicemia
Hipoxia
Aumento de la excreción/degradación
Síndrome nefrótico
Enteropatías con pérdida de proteínas
Quemaduras
Hemorragia
Estados catabólicos
Infección grave
Fiebre
Traumatismo
Carcinoma
Figura 13.6 Causas de la hipoalbuminemia.
de aldosterona, por medio de la formación de angiotensina
(aldosteronismo secundario, v. pág. 24). Esto causa una
retención de sodio y en consecuencia un aumento del
volumen del LEC, que intensifica el edema.
Existen muchas causas posibles de hipoalbuminemia
(fig. 13.6), y en algunos casos particulares puede presentarse
una combinación de ellas. Por ejemplo, en un paciente
con malabsorción por enfermedad de Crohn, un descenso
de la albúmina podría significar tanto una disminución de
la síntesis (menor suministro de aminoácidos debido a la
malabsorción) como un incremento de la pérdida (direc­
tamente al intestino a partir de la mucosa ulcerada).
La hiperalbuminemia también puede ser artefactual, por
ejemplo consecuencia de una estasis venosa durante la ex­
tracción de sangre o la sobreinfusión de albúmina, o resulta­
do de la deshidratación. La síntesis de la albúmina aumenta
en algunos estados patológicos como respuesta a la pérdida
de proteínas, pero esto nunca causa hiperalbuminemia.
Con frecuencia se determina la concentración de albú­
mina en relación con el suministro de soporte nutricional.
Este tema se trata con detalle en el capítulo 20, pero ha­
bría que advertir que, debido a su semivida en el plasma
relativamente larga (alrededor de 20 días), la concentración
plasmática de albúmina no sirve como marcador de la
respuesta al soporte nutricional a corto plazo (<10 días).
También se determina la concentración plasmática de
albúmina como prueba de la función hepática. Debido a su
semivida relativamente larga en el plasma, la concentración
plasmática de albúmina en la hepatitis aguda suele verse
normal. Las concentraciones bajas son características de la
hepatopatía crónica, y se deben tanto a la disminución de su
226
síntesis como al aumento del volumen de distribución como
resultado de la retención de líquidos y la formación de ascitis.
La albúmina es una proteína de transporte de gran
capacidad y baja afinidad para muchas sustancias, como
las hormonas tiroideas, el calcio y los ácidos grasos. La in­
fluencia de una baja concentración plasmática de albúmina
sobre las determinaciones de hormonas tiroideas y de calcio
se explica en las páginas 154 y 209, respectivamente. La
albúmina fija la bilirrubina no conjugada, y la hipoalbu­
minemia aumenta el riesgo de encefalopatía bilirrubínica
en los bebés que tienen hiperbilirrubinemia no conjugada.
Los salicilatos, que separan la bilirrubina de la albúmina,
tienen un efecto similar.
Muchos fármacos se fijan a la albúmina en la sangre, por lo
que un descenso de la concentración de albúmina puede tener
importantes consecuencias farmacocinéticas. Por poner un
ejemplo: la fenitoína se fija abundantemente a las proteínas,
de manera que una disminución de la albúmina del plasma
aumentaría la concentración de fármaco libre y, por tanto,
el riesgo de toxicidad si no se reduce la dosis de fenitoína.
Existe una cantidad de variantes moleculares de la al­
búmina. En la bisalbuminemia, la proteína variante tiene
una movilidad electroforética ligeramente diferente de la
albúmina normal y se pueden ver un par de bandas de albú­
mina en la electroforesis: no tiene consecuencias clínicas. La
analbuminemia es un trastorno hereditario raro en el que la
albúmina plasmática es de menos de 1 g/l. Las personas que
tienen esta anomalía tienden a sufrir episodios de edemas
leves, pero por lo demás están bien.
an-antitripsina
Esta «¡-globulina es un inhibidor de proteasas natural. Su
importancia se relaciona con las consecuencias clínicas de
los trastornos hereditarios de la síntesis de la -antitripsina.
Éstas causan enfisema, que aparece mucho antes (en la
tercera o cuarta décadas de vida) de lo habitual, y hepatitis
neonatal, que puede avanzar hasta llegar a la cirrosis.
Los homocigotos con respecto a la proteína normal se
denominan Pi (inhibidor de las proteasas) MM. Se han
descrito más de 70 alelos del gen. La deficiencia de aranti-
tripsina se debe con más frecuencia a la homocigosis por el
alelo Z (PiZZ): en el Reino Unido, este genotipo tiene una
frecuencia de alrededor de 1 de cada 3.000. En las personas
afectadas, la concentración plasmática de «¡-antitripsina está
reducida a entre el 10% y el 15% de lo normal. El defecto se
debe a una única sustitución de aminoácidos, que causa que
la proteína forme agregados que el hígado no puede segregar
y, en consecuencia, dañan el hígado. La proteína anómala
muestra mejor glucosilación, pero es probable que esto sea
consecuencia y no causa de su retención en los hepatocitos.
Se cree que la aparición de enfisema se debe a una falta
de inhibición natural de la enzima elastasa neutrófila, que
lesiona el pulmón. No todos los homocigotos PiZZ con­
traen hepatopatías o neumopatías. El riesgo de padecer
enfisema aumenta notablemente si se fuma: el humo del
cigarrillo oxida un grupo tiol en la localización activa de la
a1-antitripsina, disminuyendo la actividad inhibidora de las
pequeñas cantidades de la proteína que hubiera.
 Proteínas y enzimas plasmáticas
Los heterocigotos PiMZ tienen concentraciones plas­
máticas de ai-antitripsina que son alrededor del 60% de lo
normal; probablemente sólo hay una tendencia ligeramente
mayor a que estas personas contraigan una neumopatía con
relación a los homocigotos PiMM normales. Si bien los
homocigotos con respecto al alelo S, relativamente común,
tienen una actividad de la ai-antitripsina marcadamente
reducida, rara vez la presentan médicamente. Sin embargo,
los heterocigotos PiSZ presentan mayor predisposición a las
neumopatías, aunque no en la misma medida que los PiZZ.
Para el cribado sistemático de los familiares de una per­
sona afectada es imprescindible contar con una fenotipifi-
cación exacta. Esto requiere el empleo de técnicas especiales
como el isoelectroenfoque, que permitan la identificación
de las proteínas una a una. Es posible realizar una genotipi-
ficación prenatal por medio de la reacción en cadena de la
polimerasa (RCP) para amplificar el ADN del feto obtenido
por una muestra de las vellosidades coriónicas.
La cti-antitripsina actúa como un reactante de fase agu­
da. Su concentración aumenta en los estados inflamatorios
agudos, lo que puede ser suficiente para llevar al intervalo
normal una concentración baja genéticamente determinada
de la proteína, por ejemplo en un heterocigoto PiMZ. Sin
embargo, aun con una respuesta de fase aguda, la concen­
tración de oii-antitripsina en los homocigotos PiZZ nunca
sube más del 50% del límite inferior del intervalo normal.
Haptoglobina
La haptoglobina es una ct2-globulina. Su cometido es fijar la
hemoglobina libre que se libera hacia el plasma durante la
hemolisis intravascular. Los complejos hemoglobina-hapto-
globina que se forman son eliminados por el sistema reticu-
loendotelial, por eso conservan el hierro y la concentración
de haptoglobina desciende en consecuencia. Así, una concen-
ttación plasmática baja de haptoglobina puede ser indicativa
de hemolisis intravascular. Sin embargo, en la hepatopatía
crónica, en las metástasis y en la septicemia grave se ven baj as
concentraciones debidas a la disminución de la síntesis.
La haptoglobina es una proteína de fase aguda y su con­
centración también aumenta en los estados hipoalbuminé-
micos como el síndrome nefrótico. Existen muchos casos
de polimorfismo genético: la molécula está formada por
parejas de dos tipos de subunidades, la a y la (3, y mientras
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
que la cadena |3 es constante, la cadena a tiene tres alelos.
Sin embargo, por lo que se sabe, estas proteínas diferentes
son fúncionalmente similares y no se cree que su existencia
sea de importancia clínica.
a2-macroglobulina
La a2-macroglobulina es una proteína de alto peso molecu­
lar (820 kDa) que constituye aproximadamente la tercera
parte de todas las a2-globulinas. La síntesis hepática de
esta proteína aumenta en el síndrome nefrótico y, puesto
que es demasiado grande para que la filtre incluso una
membrana basal glomerular dañada, su concentración en
el plasma aumenta. Igual que la arantitripsina, la a2-ma-
croglobulina inhibe las proteasas, aunque tiene un espectro
© de actividades más amplio.
Capítulo
Ceruloplasmina
Se trata de una proteína que üansporta cobre y que funciona
como un antioxidante de la ferroxidasa y el superóxido. Su
síntesis y su concentración plasmática se reducen notable­
mente en la enfermedad de Wilson (v. pág. 100). Su concen­
tración aumenta en el embarazo por un efecto relacionado
con los estrógenos. Actúa como reactante de fase aguda.
Transferrina
Esta p-globulina es la principal proteína portadora de hie­
rro del plasma: normalmente saturada de hierro en alrededor
de un 30%, en la hemocromatosis suele saturarse en más
de un 60%. Su determinación como indicador del estado
nutricional se trata en el capítulo 20. Hablamos más deta­
lladamente de la transferrina y la ferritina en el capítulo 17.
La ferritina también es una proteína portadora de hierro y
se suele medir su concentración en el plasma para valorar
los depósitos de hierro del organismo. La concentración
plasmática de la transferrina con deficiencia de hidratos
de carbono se utiliza para evaluar la exposición al alcohol
(v. pág. 95), si bien esta prueba no es específica ni sensible.
Reactantes de fase aguda
y la respuesta de fase aguda
La expresión «respuesta de fase aguda» comprende una com­
pleja gama de alteraciones fisiológicas que se producen des­
pués de un traumatismo y cuando hay quemaduras, infeccio­
nes, inflamaciones y otros trastornos semejantes. Comprende
trastornos hemodinámicos, aumento de la coagulación y
fibrinólisis, leucocitosis, cambios en las concentraciones de
muchas proteínas plasmáticas y efectos generalizados, es­
pecialmente fiebre. La causan una gran cantidad de citocinas,
el factor de necrosis tumoral y sustancias vasoactivas.
Se producen aumentos de las concentraciones plasmáti­
cas de proteína C reactiva (PCR) y de procalcitonina (v. más
adelante), inhibidores de las proteasas, ceruloplasmina,
oti-glucoproteína ácida, fibrinógeno y haptoglobinas, que
son resultado de un aumento de la síntesis, provocado
principalmente por la interleucina-6 (IL-6) y otras citocinas.
Al mismo tiempo, hay disminuciones de la concentración
de albúmina, prealbúmina y transferrina, que son princi­
palmente resultado de un aumento de la permeabilidad
vascular acarreado por las prostaglandinas, las histaminas
y otras sustancias vasoactivas.
La PCR se llama así debido a su propiedad de fijarse a
un polisacárido (fracción C) de las paredes celulares de los
neumococos. Es posible que cumpla una función general
de defensa contra las bacterias y las sustancias extrañas. Su
concentración puede aumentar hasta 30 veces su valor nor­
mal, que es menos de 5 mg/1, durante la respuesta de fase
aguda, para la que es un valioso marcador, especialmente
en el contexto del control de pacientes con enfermedades
inflamatorias como artritis reumatoidea y enfermedad de
Crohn. En este sentido, parece que su medición es más sen­
sible y más específica que las mediciones de la velocidad de
sedimentación globular (VSG) y de la viscosidad del plas­
ma. La concentración de PCR comienza a aumentar alrededor
227
 Bioquímica clínica
de 6 horas después de iniciada una respuesta de fase aguda,
y alcanza su máximo alrededor de 48 horas antes de que co­
mience a reducirse. Las concentraciones de oti-glucoproteína
ácida y fibrinógeno se elevan y se reducen más lentamente:
las máximas se presentan al cabo de unas 70 y 90 horas, res­
pectivamente. Una concentración de PCR elevada es prueba
inequívoca de respuesta inflamatoria, pero las infecciones por
virus no suelen causar una elevación de la PCR y tampoco
lo hacen algunas enfermedades autoinmunitarias, por ejem­
plo el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia. Las
determinaciones de concentraciones de PCR más bajas (en el
intervalo de0,l-5mg/l, llamada «PCRultrasensible») podrían
ser útiles como marcadores de riesgo cardiovascular.
La procalcitonina es una proteína de 116 aminoácidos
que se escinde en las células C de la tiroides para producir
calcitonina. La procalcitonina es otro reactante de fase aguda:
su concentración plasmática aumenta hasta niveles especial­
mente altos durante la respuesta de fase aguda a la infección.
No hay seguridad acerca de la función de la procalcitonina
en la respuesta de fase aguda, ni de su origen (no la segregan
las células C). No es un sustituto de la PCR como marcador
de una respuesta de fase aguda, pero su determinación puede
aportar información adicional porque parece tener mayor
sensibilidad y especificidad que la PCR por la infección, y
también parece ser mejor indicador del pronóstico.
Otras proteínas del plasma
La determinación de otras proteínas plasmáticas puede pro­
porcionar información útil en circunstancias especiales. La de
los factores de coagulación (fibrinógeno, factor VIII y otros)
suele llevarse a cabo en laboratorios de hematología y es fun-
Trasudados y exudados
En algunas ocasiones se mide la concentración de proteínas
en el líquido pleural o peritoneal (ascitis) para determinar
si la muestra es un trasudado (líquido con bajo contenido
de proteínas derivado por filtración a través del endotelio
capilar) o un exudado (líquido con alto contenido
de proteínas segregadas activamente como respuesta a la
inflamación). Muchas veces se toma un valor de 25 o 30g/l
como línea divisoria entre los dos tipos de líquido, pero este
criterio no es fiable porque el contenido de proteínas de
ambos es muy variable. En casos ambiguos puede ayudar
la determinación de la lactato deshidrogenasa (LDH; v. más
adelante) porque su actividad es mayor en los trasudados
que en los exudados, si bien los valores también reciben
la influencia de la concentración plasmática de la enzima.
Un quilotórax proveniente del conducto torácico puede
confirmarlo por medio de la detección de una gran
concentración de triglicéridos en el líquido pleural.
La pregunta crítica más frecuente suele
ser si están infectados las ascitis o el líquido pleural,
o si se relacionan con la presencia de un tumor. Esto
sólo puede determinarse por exámenes microbiológlcos
y citológicos, de manera que el valor de la determinación
de las proteínas es limitado.
228
damental para investigar algunos trastornos hemonágicos.
La medición de las proteínas del sistema del complemento
es sumamente valiosa para estudiar algunas enfermedades
con base inmunitaria. De las apolipoproteínas se habla en
detalle en el capítulo 14. La importancia de las proteínas
fijadoras de hormonas, como la globulina fijadora de cortisol
y la globulina fijadora de las hormonas sexuales, se explica
en los capítulos 8 y 10, respectivamente. Las proteínas del
plasma que se emplean en la evaluación del estado nu­
tricional se explican en el capítulo 20. La determinación de la
concentración plasmática de la p.-microglobulina sirve para
controlar a los pacientes con mieloma (v. pág. 232). En el
capítulo 18 se trata sobre las mediciones de las proteínas del
plasma provenientes de tumores (marcadores tumorales).
INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas son un grupo de proteínas plas­
máticas que funcionan como anticuerpos al reconocer y
fijar los antígenos externos. Esto facilita la destrucción de
esos antígenos por el sistema inmunitario de las células.
Como cada molécula de inmunoglobulina es específica
para un determinante antigénico, o epítopo, hay enormes
cantidades de inmunoglobulinas diferentes. Todas ellas
comparten una estructura básica similar (fig. 13.7), que
consiste en dos cadenas «pesadas» idénticas de polipéptidos
y dos cadenas «ligeras» idénticas enlazadas por puentes
disulfuro. Hay cinco tipos de cadenas pesadas (-y, a, |jl,
8, e) y dos tipos de cadena ligera (k, X), y la clase de la
inmunoglobulina queda determinada por el tipo de cadena
pesada que contiene la molécula (fig. 13.8).
Las secuencias de aminoácidos N-terminales tanto de
la cadena pesada como de la ligera presentan una gran
variación entre las diferentes inmunoglobulinas: éstas
constituyen la parte de la molécula de inmunoglobulina
responsable de reconocer el antígeno (el sitio de fijación
del antígeno). La secuencia de aminoácidos del resto de
las cadenas varía poco dentro de una clase de inmuno-
globulinas; esta parte constante de la molécula se ocupa de
activar el complemento y de interactuar con los elementos
celulares del sistema inmunitario. La figura 13.8 resume
las características y las funciones de las inmunoglobulinas.
En la electroforesis las inmunoglobulinas se comportan
básicamente como 7-globulinas, pero es posible que la IgAy la
IgM migren con las |3 o a2-globulinas. Como la concentración
plasmática de IgG es mucho mayor que la de otras inmuno-
globulinas, la banda de la 7-globulina que se ve en la elec­
troforesis del suero normal se debe en gran medida a la IgG.
Los aumentos y las disminuciones de las concentraciones
plasmáticas de las inmunoglobulinas pueden ser de origen
fisiológico o patológico.
Hipogammaglobulinemia
Causas fisiológicas
Al nacer, las concentraciones de IgA e IgM son bajas, y a par­
tir de entonces van elevándose constantemente (fig. 13.9),
 Proteínas y enzimas plasmáticas Capítulo 13

Figura 13.7 Estructura

de las ¡nmunoglobulinas. Todas
las ¡nmunoglobulinas tienen
la misma estructura básica. La IgM
es un pentámero de la estructura básica.
La IgA se segrega como dímero.

Características de las ¡nmunoglobulinas

Clase Cadena Concentración Peso molecular Función

pesada media en (kDa)
el plasma (g/l)

IgG 7 14,0 146 Principal anticuerpo de las respuestas

inmunitarias secundarías

IgA a 3,5 160 Segregada como dímero

(peso molecular 385 kDa)
Principal anticuerpo en las
secreciones seromucosas,
como saliva, intestinales,
moco bronquial

IgM ful 1,5 970 Pentámero confinado

a los espacios vasculares
Principal anticuerpo
de la respuesta inmunitaria
primaria

IgD 8 0,03 184 Presente en la superficie de los

linfocitos B que participan
en el reconocimiento de antígenos
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

igE E Indicios 188 Presente en la superficie

de los mastocitos y basófilos
Probable papel en la inmunidad
a los helmintos y asociada a
reacciones inmediatas
de hípersensibilidad

Figura 13.8 Características de las ¡nmunoglobulinas. Las ¡nmunoglobulinas de cada una de las clases contienen las cadenas
ligeras k o X. En la IgA y la IgG, leves variaciones en la estructura de las regiones constantes de las cadenas pesadas dan origen
a diferentes subclases.

aunque la IgA no alcanza la concentración normal de la edad altas en el nacimiento (excepto en los bebés prematuros).
adulta hasta el final de la primera década de vida. La IgG Luego, la concentración de IgG desciende a medida que la IgG
es transportada por la placenta, principalmente durante el materna se elimina del organismo, antes de elevarse otra vez
© último trimestre del embarazo, y sus concentraciones son mientras lentamente es sustituida por la propia IgG del bebé.

229
 Bioquímica clínica
% de
Semanas de gestación Edad (años)
Figura 13.9 Modificaciones en las concentraciones
de las Inmunoglobulinas plasmáticas con la edad.
La hipogammaglobulinemia fisiológica es uno de los
motivos de la alta predisposición de los neonatos (especial­
mente los prematuros) a la infección.
Causas patológicas
Se conocen varios trastornos hereditarios de la síntesis
de la inmunoglobulina, que oscilan en gravedad desde
la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
(enfermedad de Bruton), en la que hay ausencia total
de inmunoglobulinas y en la que los niños afectados
contraen infecciones bacterianas recurrentes, hasta las
disgammaglobulinemias más leves, en las que hay un
defecto total o parcial de una o dos inmunoglobulinas.
La más común de éstas, la deficiencia de IgA, tiene una
prevalencia de alrededor de 1 caso de cada 700 en el Reino
Unido.
La hipogammaglobulinemia también puede ser adqui­
rida. Sucede habitualmente en los cánceres hemáticos,
como la leucemia linfática crónica, el mieloma múltiple y
la enfermedad de Hodgkin. A veces es una complicación
del uso de fármacos citotóxicos y característica de estados
de grave pérdida de proteínas, por ejemplo el síndrome
nefrótico. También el aumento del catabolismo contribuye
a la hipogammaglobulinemia en los estados de pérdida
de proteínas.
La determinación de la clase de inmunoglobuli­
na concreta es fundamental para el diagnóstico de la
hipogammaglobulinemia. A estos efectos no basta la
electroforesis porque las concentraciones normales de
inmunoglobulinas, con excepción de la IgG, están re­
lativamente bajas y el efecto de cualquier disminución
del pico de la -y-globulina es demasiado pequeño para
que se pueda detectar. Se puede deducir una deficiencia
de IgG si la banda de la -y-globulina es débil, pero no
aparecerán las posibles deficiencias coexistentes de otras
inmunoglobulinas.
230
Cffl Caso clínico 13.1
Un hombre de 70 años presenta dolor de espalda y
adelgazamiento. Aunque no es fumador, recientemente
ha sufrido varias Infecciones torácicas y cada vez le falta
más el aliento cuando hace ejercicio. En el examen se le
encuentra anémico pero no hay ninguna otra anomalía
que sea evidente.
Analítica
Suero: sodio 130 mmol/l
urea 15,3 mmol/l
creatinina 212ia.mol/1
IFG 29 ml/min/1,73 m2
calcio (corregido) 2,75 mmol/l
proteínas totales 85 g/l
albúmina 30 g/l
urato 0,51 mmol/l
Sangre: VSG >100mm/h
hemoglobina 8,5 g/di
Un frotis de sangre revela anemia normocrómica y
normocítica; en el frotis hay eritrocitos en pila de monedas
y un aumento de la tinción de fondo.
La electroforesis de las proteínas séricas revela una
paraproteína en la reglón de la -y-globulina (v. fig. 13.4,
parte B); la paraproteína se tipifica por inmunofljación y
se comprueba que es IgG-K. Hay una disminución de la
banda normal de 7 -globulma. En la orina hay proteína de
Bence Jones, que se identifica como del tipo k.
El examen radiológico muestra las típicas lesiones
lítlcas parcheadas del mieloma en las vértebras lumbares,
las costillas y la pelvis.
Comentario
Estamos ante una presentación típica del mieloma
múltiple. La paraproteína es una IgG en el 52% de los
casos (fig. 13.10). La sustitución de la médula ósea
normal por células plasmáticas malignas con frecuencia
causa anemia y hace disminuir la síntesis de las
inmunoglobulinas normales.
El diagnóstico se apoya en la demostración de dos
cualesquiera de las siguientes características: la presencia de
una paraproteína, Imágenes radiológicas típicas y la existencia
de una gran cantidad de células plasmáticas anormales
en la médula ósea. Pese a todo, es habitual confirmar el
diagnóstico por medio del examen de un frotis de médula
ósea, aun cuando salte a la vista. En algunas ocasiones, si la
afectación de la médula no se ha generalizado, al aspirar es
posible que no se vean células anormales.
Hipergammaglobulinemia
Causas fisiológicas
Tanto en infecciones agudas como crónicas se ve un au­
mento de las concentraciones de inmunoglobulinas. Los
estudios serológicos, que comprenden la medición de an­
ticuerpos contra antígenos específicos (p. ej., el antígeno de
 Proteínas y enzimas plasmáticas
Incidencia de los tipos de paraproteínas
Proteína Incidencia (%)
IgG 52
IgA 21
igD 1,5
IgM (mayormente MW) 12
Bence Jones solamente 11
Figura 13.10 Tipos de paraproteínas en el mieloma y en la
macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Hasta el 75%
de los pacientes tiene cadenas ligeras libres detectables
(proteínas de Bence Jones) en la orina. Se producen mlelomas
por IgE e IgM, pero son muy raros. En alrededor del 1% de
todos los casos no se puede detectar ninguna paraproteína.
superficie de la hepatitis B), se aplican ampliamente para el
diagnóstico de las enfermedades infecciosas.
Causas patológicas
Los aumentos de las concentraciones plasmáticas de inmu-
noglobulinas son comunes en las enfermedades autoin-
munitarias, por ejemplo la artritis reumatoidea y el lupus
eritematoso sistémico (LES), y en las hepatopatías cróni­
cas, algunas de las cuales tienen una base autoinmunitaria.
La medición de autoanticuerpos específicos es de gran
valor para el diagnóstico de las enfermedades autoinmu-
nitarias. En otras partes de este libro se describen algunos
ejemplos. En estas condiciones se producen muchas in-
munoglobulinas diferentes, lo que da lugar a un aumen­
to difuso (policlonal) de la banda de la 7-globulina (v.
fig. 13.4, parte C). En ocasiones se ven varias bandas bien
diferenciadas («oligoclonales»). La medición de anticuerpos
específicos a alérgenos conocidos también puede que ayude
a establecer la causa de algunas enfermedades alérgicas,
como la fiebre del heno o el shock anafiláctico.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Paraproteínas
Una paraproteína es una inmunoglobulina producida por
un único clon de células de la serie de los linfocitos B,
la mayoría de las veces células plasmáticas. Como todas
las moléculas son idénticas, la paraproteína se ve en la
electroforesis del suero como una banda bien definida,
generalmente en la región gamma (v. fig. 13.4, parte B). Esta
banda puede migrar a otro sitio, en especial si la proteína es
una IgA o una IgM, o si se ha producido la formación de un
complejo con otra proteína del plasma. A veces es posible
ver más de una banda paraproteínica: esto quizá se deba a
la dimerización, como ocurre con frecuencia con las para-
proteínas IgA, o a la presencia de complejos o fragmentos
© de paraproteínas además de la molécula intacta.
Capítulo
Características típicas
de la paraproteinemia benigna
No hay características clínicas de mieloma
o de un trastorno asociado (p. e¡., no hay
anemia ni hipercalcemia; la función
renal es normal)
No hay inhibición de las ¡nmunoglobulinas
normales
La radiografía no muestra lesiones líticas
en los huesos
Médula ósea normal
Concentración de paraproteínas: <30 g/l
No hay proteinuria de Bence Jones
Proporción normal de las cadenas ligeras k : X
No hay aumento de la concentración
de paraproteínas con la edad
No hay evidencias positivas de carcinoma
en el seguimiento (al menos durante 3 años)
Figura 13.11 Características típicas de la paraproteinemia
benigna.
Si se hace una electroforesis del plasma, la presencia de
una banda de fibrinógeno puede que imite o enmascare una
paraproteína. Aun con suero, a veces una paraproteína pasa
inadvertida en la electroforesis si, como sucede de tanto en
tanto, coincide exactamente con una banda normal, por
ejemplo de a2-globulina.
Las paraproteínas (generalmente IgG o IgA) aparecen
con más frecuencia en el mieloma múltiple (prolifera­
ción maligna diseminada de células plasmáticas), en
el plasmacitoma solitario y en la macroglobulinemia
de Waldenstrom (IgM). Menos frecuente y en menor
medida hay secreción de paraproteína (usualmente IgM)
en la leucemia linfática crónica y en los linfomas de
células B.
La electroforesis de proteínas séricas es indispensable
para la detección de paraproteínas, pero también hay que
examinar la orina. En aproximadamente el 11% de los
casos de mieloma el tumor segrega sólo cadenas ligeras de
inmunoglobulinas. Éstas son de bajo peso molecular y se
eliminan rápidamente del plasma. Sin embargo, se detectan
fácilmente en la orina; las cadenas ligeras de inmunoglo­
bulinas que se encuentran en la orina se conocen como
proteínas de Bence Jones y están presentes en alrededor
del 75% de todos los casos de mieloma. Se recomienda que
se midan las cadenas ligeras libres en el suero en ocasión de
la primera presentación de todos los pacientes con sospecha
de mieloma para evaluar el pronóstico y para identificar
las que podrían pasar inadvertidas si se aplicara electro­
foresis de las proteínas séricas únicamente. Las concentra­
ciones elevadas relacionadas con un cociente normal entre
las cadenas K y K (lo normal es 0,26-1,65) confirman la
producción de inmunoglobulinas monoclonales antes que
policlonales, especialmente en pacientes que sólo producen
cadenas ligeras.
231
 Bioquímica clínica
No siempre se asocia las paraproteínas al cáncer. La inci­
dencia de esas paraproteinemias «benignas» aumenta con la
edad y se ha informado que llega a ser hasta del 3% en perso­
nas de más de 70 años. Este diagnóstico no debe hacerse sin
un estudio exhaustivo para descartar un cáncer (fig. 13.11). La
diferencia principal es que la concentración de paraproteínas
en los casos benignos no aumenta con el tiempo, y para esto
hay que hacer un seguimiento periódico del paciente. No
existen criterios absolutos: el diagnóstico se hace básicamente
por exclusión. Puesto que ha habido informes de pacientes
con paraproteínas aparentemente benignas que tuvieron
mieloma 20 años después de su descubrimiento, se prefiere
la expresión gammapatía monoclonal de significado inde­
terminado (GMSI) a «paraproteína benigna».
La presencia de paraproteína hace que los eritrocitos se
adhieran entre sí (formación en pila de monedas), y quizá
sea suficiente para causar un aumento de la tinción de fondo
del frotis sanguíneo. Puede producirse hiponatremia en los
pacientes con paraproteinemia debido al reemplazo del agua
plasmática con proteínas («seudohiponatremia», v. pág. 26).
La insuficiencia renal es la causa de muerte en aproxi­
madamente la tercera parte de los pacientes con mieloma.
Con frecuencia su origen es multifactorial: los factores
que contribuyen son la obstrucción de las nefronas por
las proteínas, hipercalcemia, pielonefritis y amiloide. La
hipercalcemia es habitual en el mieloma; sus causas se
tratan en otro sitio (v. pág. 301).
A pesar de las extensas lesiones líticas del hueso, no hay
aumento de la actividad osteoblástica, y la de la fosfatasa
alcalina suele ser la normal. Los hallazgos analíticos en el
mieloma se resumen en la figura 13.12. Hay que valorar
que es posible que no haya anomalías metabólicas en el
momento de diagnosticar la enfermedad y que pueden
aparecer más tarde, de manera que es necesario realizar
controles periódicos de los pacientes en busca de estas com­
plicaciones. La concentración sérica de (3,-microglobulma es
Resultados analíticos típicos
en el mieloma múltiple
Bioquímicos
Suero: paraproteínas
i inmunoglobulinas normales
t urea
T creatinina
T p2-microglobulina
T calcio
T urato
fosfatasa alcalina normal
Orina: proteína de Bence Jones
Hematológicos
T Velocidad sedimentación globular (VSG)
Anemia (generalmente normocrómica y normocítica)
Formación en pila de monedas
Figura 13.12 Resultados analíticos típicos en el mieloma múltiple.
232
indicadora de buen pronóstico en el mieloma porque refleja
tanto la actividad del tumor como el funcionamiento renal:
un aumento en la concentración (>3,5 mg/1) significa un
peor pronóstico. Se ha ideado un sistema de estadificación
de acuerdo con las concentraciones séricas de (J2-microglo-
bulina y albúmina, según el cual los pacientes con una
(32-microglobulina <3,5 mg/1 y una albúmina >35 g/l tienen
una supervivencia global mayor. Las otras características que
se correlacionan con un mal pronóstico son la anemia, el
deterioro renal, la hipercalcemia, la hipoalbuminemia y
una masa tumoral, según lo indica la cantidad de para­
proteína, que actúa como marcador tumoral (v. pág. 308).
El mieloma se trata con fármacos citotóxicos, pero su
pronóstico es variable, ya que muchas veces la enfermedad
se vuelve resistente al tratamiento. La radioterapia local pue­
de ser útil en el caso de lesiones aisladas (plasmacitomas)
y para el dolor óseo localizado. Se ha tratado con éxito a
algunos pacientes con un trasplante de médula ósea.
La macroglobulinemia de Waldenstrom también es un
tumor de las células B. La paraproteína es una IgM, y es
característica prominente el síndrome de hiperviscosidad,
que hace que los eritrocitos de los capilares sedimenten,
lo que predispone a la formación de trombos. Es mucho
menos común que el mieloma.
Más rara aún es la enfermedad de Franklin (de cadena
pesada), en la que la paraproteína que se produce es úni­
camente la inmunoglobulina de cadena pesada. Suele ser
una cadena a, pero también puede ser -y o bien (jl. Lo típico
es que los pacientes con enfermedad de cadena a presenten
malabsorción debido a infiltración de células del linfoma
en el intestino.
Algunas paraproteínas precipitan en la circulación cau­
sando trombos cuando se enfrían a 4°C y se vuelven a
disolver al calentarla. Estas proteínas se conocen como
crioglobulinas y se asocian al fenómeno de Raynaud, aun
cuando la mayoría de los pacientes con esta enfermedad
no tienen crioglobulinemia. También puede haber crio-
globulinas en otros trastornos en los que se producen altas
concentraciones de inmunoglobulinas, por ejemplo el
lupus eritematoso sistémico.
CITOCINAS
Las citocinas son péptidos de bajo peso molecular
(< 80kDa) segregadas por las células que participan en la
inflamación y la inmunidad, que controlan la actividad
y el crecimiento de dichas células. La mayor parte de sus
funciones son locales y sobre células cercanas (paracrinas)
o sobre la propia célula que segrega el péptido (autocrinas),
pero algunas de ellas tienen efectos remotos (endocrinas).
Muestran cierto solapamiento funcional con otros factores
del crecimiento peptídicos que influyen sobre el crecimien­
to de células no inmunitarias. Los dos grupos de factores
se conocen colectivamente como factores de regulación.
Se reconocen cuatro clases principales de citocinas:
• Las interleucinas (IL), que son reguladores de la
inflamación.

Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
El recambio celular aumente.
Haya proliferación celular (p. ej., neoplasia).
Aumente la síntesis de las enzimas (inducción •
enzimática).
• La secreción esté obstruida.
© • Haya menos eliminación.
Proteínas y enzimas plasmáticas
• Los interferones (IF), antivíricos naturales que, en general,
tienen un efecto de inhibición del crecimiento celular.
• Los factores estimuladores de colonias (CF),
que estimulan el crecimiento de macrófagos y de
leucocitos.
• Los factores de necrosis tumoral (TNF), que
estimulan la proliferación de muchas células, entre
ellas los linfocitos T citotóxicos.
Muchas citocinas tienen diferentes tipos de efectos. Interac-
túan entre sí y el resultado de ello es que el efecto de una
citocina depende de cuáles más están presentes. También
son capaces de inducir e inhibir mutuamente sus secrecio­
nes. Si se desea más información sobre estas sustancias se
encontrará en los textos de inmunología.
Las citocinas son de gran importancia para la coordina­
ción de las respuestas inmunitarias e inflamatorias y en
el control de la mielopoyesis. Hay tumores que segregan
citocinas, y éstas pueden contribuir a los efectos de esos
tumores. Se pueden determinar en el suero por medio de
análisis sensibles y específicos, si bien por ahora no exis­
ten indicaciones clínicas claras para hacerlo en la práctica
habitual. Las posibles aplicaciones de las determinaciones
de citocinas son el diagnóstico precoz de septicemia y de
rechazo de un injerto, como por ejemplo el TNF-a y la IL-6.
Los factores de crecimiento (GF) son el GF epidérmico, el
GF derivado de las plaquetas, el GF transformador y los GF
similares a la insulina. La secreción de estos últimos por los
tumores mesenquimales es causa de hipoglucemia tumoral.
Actualmente, los factores de crecimiento tienen uso tera­
péutico para estimular las células hematopoyéticas después
de un injerto de médula ósea en tumores hematológicos.
ENZIMAS PLASMÁTICAS
Determinar la actividad de las enzimas en el suero o en el
plasma es valioso para el diagnóstico y el tratamiento de
una amplia gama de enfermedades y trastornos. La mayor
parte de esas enzimas son principalmente intracelulares
y se liberan a la sangre cuando las membranas celulares
se dañan, pero muchas enzimas, por ejemplo la renina,
los factores del complemento y los de coagulación se se­
gregan activamente a la circulación, donde cumplen con sus
funciones fisiológicas. La aplicación de las determinaciones
enzimáticas a los tejidos para el diagnóstico de enferme­
dades metabólicas hereditarias se trata en el capítulo 16.
En la sangre hay pequeñas cantidades de enzimas in­
tracelulares que son producto del recambio celular normal.
Cuando las células están dañadas se libera mayor cantidad
de enzimas y sus concentraciones en la sangre aumentan.
Pero esos aumentos no siempre se deben a lesiones tisula-
res. También es posible que:
• diferir en alguna otra propiedad mensurable, como la es­
•
Capítulo
Se sabe poco acerca de los mecanismos por los que las
enzimas se eliminan de la circulación. Los glomérulos fil­
tran las moléculas pequeñas, como la amilasa, pero proba­
blemente la mayor parte de las enzimas son eliminadas por
las células reticuloendoteliales. La actividad plasmática de
la amilasa se eleva cuando hay lesión renal aguda, pero, en
general, no se tiene constancia de que las modificaciones
de las velocidades de aclaramiento sean importantes como
mecanismo de eliminación de las enzimas plasmáticas.
Actividad enzimática
Los análisis de las enzimas suelen depender de la medición de
la actividad catalítica de la enzima y no de la concentración
de la proteína enzimática misma. Puesto que cada molécula
enzimática es capaz de catalizar la reacción de muchas mo­
léculas de susUato, la determinación de su actividad propor­
ciona una gran sensibilidad. No obstante, es importante que
las condiciones del análisis se optimicen y se normalicen a
fin de obtener resultados fiables y reproducibles.
Los intervalos de referencia de las enzimas plasmáticas
dependen de las condiciones del análisis, por ejemplo la
temperatura, y es posible que también reciban influencias
fisiológicas. Por eso es importante conocer tanto el valor
de referencia que aplica el laboratorio que realiza el aná­
lisis como las circunstancias fisiológicas al interpretar los
resultados de los análisis enzimáticos. Los intervalos que
se dan en este libro (v. pág. 347) provienen del laboratorio
del primero de los autores y es posible que no sean nece­
sariamente los mismos que maneja el lector.
Desventajas de los análisis de enzimas
Una gran desventaja del empleo de enzimas para el diagnós­
tico de las lesiones tisulares es su falta de especificidad para
un tejido o tipo de célula determinados. Muchas enzimas
son comunes a más de un tejido, y la consecuencia de es­
to es que un aumento en la actividad plasmática de una
enzima en especial podría estar señalando una lesión en
cualquiera de esos tejidos. Este problema puede obviar­
se hasta cierto punto de dos maneras: en primer lugar,
es posible que tejidos diferentes tengan (y por lo tanto
liberen cuando están lesionados) dos o más enzimas en
proporciones diferentes; así, tanto la alanina como la as-
partato aminotransferasas están presentes en los músculos
cardíaco y esqueléticos y en los hepatocitos, pero en todos
ellos hay muy poca alanina aminotransferasa; y en segundo
lugar, algunas enzimas existen en formas diferentes (isofor-
mas), que se llaman coloquialmente isoenzimas (si bien
en sentido estricto el término «isoenzima» se refiere sólo a
una isoforma determinada genéticamente). Muchas veces
las isoformas son características de un tejido en particular:
aunque pueden tener actividades catalíticas similares suelen
tabilidad en el calor y la sensibilidad a los inhibidores.
Después de una única lesión en un tejido, aumenta la
actividad plasmática de las enzimas intracelulares a medi­
da que salen de las células lesionadas y luego disminuye
cuando se eliminan las enzimas. Por eso es importante
233
 Bioquímica clínica
tener en cuenta el momento en que se extrae la muestra
de sangre con relación a la lesión. Si se extrae demasiado
pronto, quizá no ha pasado el tiempo suficiente para que
la enzima llegue al torrente circulatorio, pero si se extrae
demasiado tarde puede que se haya eliminado totalmente
(v. caso clínico 21.1). Como sucede con todas las técnicas
de diagnóstico, los datos adquiridos a partir de la determi­
nación de las enzimas del plasma siempre se evaluarán a la
luz de toda otra información clínica de otro tipo de que se
disponga, y se tendrán en cuenta sus limitaciones.
Varias enzimas forman complejos con otras proteínas, casi
siempre con inmunoglobulinas, que se eliminan del plasma
más lentamente que las formas nativas y reciben el sobre­
nombre de «macroenzimas». La consecuencia puede ser un
aumento constante de la actividad plasmática que induce
confusión diagnóstica si no se tiene en cuenta la posibilidad.
Rara vez las macroenzimas tienen importancia patológica, si
bien en ocasiones van asociadas a las paraproteínas.
En las figuras que aparecen a continuación se enumeran
las típicas actividades plasmáticas de las enzimas en diversas
enfermedades. Desde luego puede que haya mayores (o
menores) concentraciones en casos más (o menos) graves.
Fosfatasa alcalina (ALP)
Esta enzima existe en grandes concentraciones en el hígado,
los huesos (osteoblastos), la placenta y el epitelio del intes­
tino. Estos tejidos contienen, cada uno, isoenzimas con­
cretas (estrictamente, isoformas) de la ALP. Los aumentos
patológicos de la actividad de la ALP se ven con más fre­
cuencia en la hepatopatía colestática y en las osteopatías
en las que hay un aumento de la actividad osteoblástica
(p. ej., la enfermedad de Paget y la osteomalacia).
En la figura 13.13 se resumen las causas del aumento de
la actividad plasmática de la ALP. Se observan aumentos
fisiológicos en el embarazo debido a la isoenzima placen­
taria, y en la niñez (cuando los huesos están creciendo) por
la isoenzima ósea. La actividad plasmática de la ALP es alta
al nacer, pero a partir de entonces disminuye rápidamente.
Sin embargo, sigue siendo el doble o el triple de la concen­
tración normal de un adulto y vuelve a aumentar durante el
estirón de la adolescencia antes de regresar al nivel adulto
cuando los huesos dejan de crecer (fig. 13.14). La actividad
plasmática de la ALP es ligeramente más alta de lo normal
en la gente anciana aparentemente sana. Es posible que esto
refleje la alta incidencia de una enfermedad de Paget leve y
asintomática en los ancianos. En una osteopatía de Paget
grave, en el raquitismo y la osteomalacia, y ocasionalmente
en la hepatopatía colestática, se ven concentraciones de ALP
de hasta diez veces el límite superior de la normalidad. Sin
embargo, en estas enfermedades suelen ser más comunes
unos aumentos más moderados (v. fig. 13.13). Nótese que
la actividad de la ALP no aumenta en la osteoporosis, a
menos que exista la complicación de una fractura.
Con frecuencia la concentración plasmática de ALP está
elevada en el cáncer: puede ser de origen óseo o hepático
y estar relacionada con la presencia en estos tejidos de
tumores, ya sean primarios o secundarios. También se ha
descrito una ALP específica de los tumores, que segregan
las células tumorales mismas. La más conocida de éstas
234
Causas del incremento de la actividad
plasmática de la fosfatasa alcalina
Fisiológicos
Embarazo (último trimestre)
Niñez
Patológicos
Muchas veces más de cinco veces
el límite superior de la normalidad:
Enfermedad ósea de Paget
Osteomalacia, raquitismo
Colestasis (intrahepática y extra hepática)
Cirrosis
Generalmente menos de cinco veces
el límite superior de la normalidad:
Tumores óseos (primarios y secundarios)
Osteopatía renal
Hiperparatiroidismo primario con afectación ósea
Consolidación de fracturas
Osteomielitis
Lesiones que ocupan el espacio hepático
(tumor, absceso)
Hepatopatía infiltrante
Hepatitis
Enteropatía inflamatoria
Figura 13.13 Causas del Incremento de la actividad
plasmática de la fosfatasa alcalina.
es la isoenzima de Regan, que posee una estabilidad en el
calor similar a la ALP placentaria y se encuentra en algunos
pacientes con carcinoma bronquioloalveolar.
La ALP se mide muchas veces como parte de una analítica
completa y no es raro encontrar un aumento de su actividad
en ausencia de signos clínicos de osteopatía o hepatopatía
y también en ausencia de otras anomalías bioquímicas.
Cuando se establece la causa de ese aumento, naturalmente
ayuda mucho determinar el tejido en el que se origina,
lo cual se consigue midiendo las isoenzimas de la ALP
específicas de los tejidos. Estas isoenzimas se separan y
se cuantifican mediante diversas técnicas, entre ellas la
electroforesis y la desactivación diferencial por calor. Una
alternativa más sencilla pero menos fiable es determinar la
7-glutamil transferasa plasmática. Esta enzima se encuen­
tra en el hígado pero no en el hueso. A menudo (pero no
siempre), su actividad en el plasma aumenta cuando hay
exceso de ALP hepática en ese medio.
Aminotransferasas
Con propósitos de diagnóstico y tratamiento se emplean
dos aminoUansferasas: la aspartato aminotransferasa (AST)
y la alanina aminotransferasa (ALT: la «T» de las dos abre­
viaturas significan «transaminasa»; hace algún tiempo que
ese término se ha sustituido por «aminotransferasa» pero la
 Proteínas y enzimas plasmáticas Capítulo

Fosfatasa
alcalina

Chicos

Límite superior
de la normalidad
en adultos
Chicas

0 -1-------------------1---------------- 1-----------------1
Nacimiento 2 12 14 16 18
Edad (años)

Figura 13.14 Actividad sérica de la fosfatasa alcalina de acuerdo con la edad en la niñez. Se muestran valores medios;
las máximas entre los 10 y los 16 años corresponden al estirón de la pubertad, y en este momento se pueden apreciar
concentraciones de hasta tres veces al límite superior de la normalidad.

abreviatura sigue siendo la misma; coloquialmente se sigue

utilizando el término «transaminasa»). Las dos enzimas Causas de un aumento
están ampliamente distribuidas por los tejidos orgánicos, de la actividad plasmática
pero la ALT sólo en pequeñas cantidades, excepto en el de la aspartato aminotransferasa
hígado. Aun así, la cantidad de AST es más de tres veces
mayor; en los músculos cardíaco y esqueléticos hay 20 ve­ Muchas veces más de diez veces
ces más AST que ALT. el límite superior de la normalidad
En la figura 13.15 se explican las causas del aumento Hepatitis aguda y necrosis hepática
de la actividad plasmática de AST. Cuando hay lesiones
Lesiones importantes por aplastamiento
tisulares graves como en la hepatitis aguda, lesiones por
Hipoxemia tisular grave
aplastamiento e hipoxia tisular se observan niveles muy
(A veces las concentraciones pueden exceder
altos, a veces de más de 100 veces el límite superior de la
normalidad. Más habitualmente, en la hepatitis esta concen­
cien veces el límite superior de la normalidad
tración máxima es de sólo 10-20 veces el límite superior de en estas enfermedades)
la normalidad. En el infarto de miocardio, la AST plasmática
comienza a elevarse unas 12 horas después del episodio y Entre cinco y diez veces el límite superior
alcanza un máximo de hasta 10 veces el límite superior de la de la normalidad
normalidad a las 24-3 6 horas, después de lo cual desciende Infarto de miocardio
a lo largo de 2 o 3 días siempre y cuando no se produzca Postoperatoriamente o por traumatismo
una nueva lesión cardíaca (v. pág. 253). Sin embargo, la AST Miopatía
no es un marcador lo suficientemente específico ni sensible Colestasis
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

como para diagnosticar un infarto de miocardio: para ello se Hepatitis crónica

utiliza mucho más la medición de las troponinas cardíacas.
En la mayoría de las enfermedades en que la AST está Generalmente menos de cinco veces
elevada se produce un incremento concomitante, aunque el límite superior de la normalidad
proporcionalmente más pequeño, de la ALT. Pero en la he­
Fisiológicas (neonatos)
patitis las actividades plasmáticas de la ALT es posible que
Otras hepatopatías
superen las de la AST. Ésta se mide muchas veces como parte
Pancreatitis
de una analítica completa. Es muy poco común encontrar
Hemolisis [in vivo e in vitro)
inesperadamente concentraciones mayores de 20 veces el
límite superior de la normalidad: es más probable que esto Fármacos, por ejemplo estatinas
suceda en la fase prodrómica de la hepatitis vírica. En oca­
siones se encuentran concentraciones de hasta dos veces el Figura 13.15 Causas de un aumento de la actividad
límite superior de la normalidad en pacientes sin evidencias plasmática de la aspartato aminotransferasa. La alanlna
médicas de lesiones tisulares (v. pág. 100). En esos casos debe aminotransferasa plasmática se eleva hasta un punto similar
pensarse en la posibilidad de alcoholismo o de una esteato- en las hepatopatías, pero hasta un punto menor, y a veces no
© hepatitis no alcohólica, o en la toma de muchos fármacos se eleva, en las otras enfermedades.

235
 Bioquímica clínica
que se recetan habitualmente, por ejemplo las estatinas. No
hay isoenzimas de AST específicas de los tejidos, y si no se
encuentran otras alteraciones bioquímicas ni causa inmedia­
tamente aparente del aumento de su concentración, lo más
prudente será repetir el análisis al cabo de 1 o 2 semanas.
Y-glutamil transferasa (GGT)
Esta enzima se encuentra en altas concentraciones en el
hígado, los riñones y el páncreas. La determinación de su
actividad plasmática es un indicador sensible de enferme­
dad hepatobiliar, pero no sirve para distinguir entre enfer­
medad colestática y hepatocelular. En la obstrucción biliar
es posible que la actividad plasmática de la GGT aumente
antes que la de la fosfatasa alcalina.
La GGT en el plasma está elevada en ausencia de hepato­
patía en muchos pacientes que toman los anticonvulsivan-
tes fenitoína y fenobarbital; la rifampicina, que se emplea
para el tratamiento de la tuberculosis, suele tener un efecto
similar. Este es un ejemplo de inducción enzimática. El
aumento de la GGT en el plasma no se debe a una alteración
celular sino a un aumento en la producción dentro de las
células, y el resultado es que en el curso del recambio celular
normal se libera una cantidad mayor.
Con frecuencia la actividad plasmática de la GGT es muy
alta en pacientes con hepatopatía alcohólica, pero también
puede estar elevada, por inducción enzimática, en grandes
bebedores de alcohol que no tienen ninguna otra evidencia
de alteración hepática. Hasta el 70% de esas personas pue­
den tener concentraciones elevadas de la enzima, pero tam­
bién debe tenerse en cuenta tanto que es posible observar
aumentos similares en otras enfermedades (fig. 13.16) como
que en una gran cantidad de personas que beben mucho
alcohol la actividad plasmática de la enzima es normal. La
actividad plasmática de la GGT puede permanecer elevada
durante unas 3-4 semanas después de abandonar el alcohol,
incluso en ausencia de trastorno hepático.
Lactato deshidrogenasa (LDH)
Esta enzima está presente en los tejidos orgánicos en forma
de tetrámero. Dos monómeros, H y M, se combinan en
proporciones diversas con el resultado de que se conocen
cinco isoenzimas de la LDH.
Los aumentos de la actividad plasmática de la LDH se
ven en una amplia gama de enfermedades, como lesión
aguda del hígado, los músculos esqueléticos y los riñones,
y también en las anemias megaloblástica y hemolítica.
En pacientes con linfoma, una actividad alta de LDH en
el plasma indica mal pronóstico. Existe una correlación
entre actividad enzimática y masa tumoral, por lo cual es
útil realizar determinaciones en serie cuando se controla la
respuesta del paciente al tratamiento.
Tanto en el músculo cardíaco como en los eritrocitos, la
LDH! (H4) es la isoenzima que predomina. Demuestra una
actividad catalítica mucho mayor con el a-hidroxibutirato
que con el lactato como sustrato que las otras isoenzimas y
también se conoce como a-hidroxibutirato deshidrogenasa
(HBD). La HBD/LDi aumenta varias horas después de un
236
Causas de un aumento de la actividad
plasmática de la y-glutamil transferasa
Muchas veces más de diez veces
el límite superior de la normalidad
Colestasis
Hepatopatía alcohólica
Entre cinco y diez veces
el límite superior de la normalidad
Hepatitis (aguda y crónica)
Cirrosis (sin colestasis)
Otras hepatopatías
Pancreatitis
Generalmente menos
de cinco veces el límite superior
de la normalidad
Ingestión excesiva de alcohol
Fármacos inductores de enzimas
Cardiopatía congestiva
Figura 13.16 Causas de un aumento de la actividad
plasmática de la -y-glutamil transferasa (GGT). Se ven
aumentos de menos de cinco veces el límite superior de
la normalidad en muchas enfermedades y probablemente
señalan efectos secundarlos en el hígado. La GGT no suele
aumentar con las lesiones que ocupan espacio hepático,
siempre y cuando la función hepática sea normal.
infarto de miocardio (v. fig. 14.13), pero su medición no
tiene valor práctico para el tratamiento de la enfermedad. La
actividad plasmática aumenta (por su liberación a partir de los
eritrocitos) en las crisis hemolíticas y en la anemia drepano-
cítica, por lo que cuando se sospecha un diagnóstico de una
de ellas es de ayuda determinar ya sea la HBD o la LDH total.
Creatincinasa (CK)
La molécula enzimáticamente activa CK es un dímero; hay
dos monómeros, M y B. Se producen tres isoenzimas: BB,
MM y MB. La BB es prácticamente exclusiva del cerebro.
La CK que hay en el plasma normalmente es básicamente la
isoenzima MM. Incluso en caso de lesión cerebral grave,
la contribución de la isoenzima BB a la actividad plasmática
es mínima. Los aumentos de la actividad plasmática de la
CK suelen ser consecuencia de alteraciones de los músculos
esqueléticos o del músculo cardíaco (fig. 13.17). La CK
que hay en los músculos esqueléticos es casi totalmente
MM; en el cardíaco, hasta el 30% es la isoenzima MB.
Cuando aumenta la actividad de la CK en el plasma, la
demostración de que más del 5% de la CK total se debe a
la isoenzima MB indica fuertemente su origen cardíaco. La
presencia de la macro CK (v. más arriba) es relativamente
común y debe descartarse en pacientes con elevación inex-
plicada y persistente déla actividad plasmática de la CK. Los
capítulos 14 y 15 explican las utilidades diagnósticas de las
 Proteínas y enzimas plasmáticas
Causas del aumento de la actividad
plasmática de la creatincinasa
Muchas veces más de diez veces
el límite superior de la normalidad
Polimiositis
Rabdomiólisis (p. e¡., traumatismo,
hipertermia maligna)
Distrofia muscular de Duchenne
Infarto de miocardio
Entre cinco y diez veces
el límite superior de la normalidad
Después de una operación
Traumatismo muscular
Ejercicio intenso
Convulsiones epilépticas
Miositis
Portadores de la distrofia muscular de Duchenne
Generalmente menos de cinco veces
el límite superior de la normalidad
Fisiológicas (afrocaribeños)
Hipotiroidismo
Tratamiento con fármacos (estatinas)
Macro CK
Figura 13.17 Causas del aumento de la actividad plasmática de
creatincinasa. En la rabdomiólisis pueden verse concentraciones
de hasta cien veces el límite superior de la normalidad.
determinaciones de CK. La CK-MB se puede medir ya sea
por determinación de la actividad enzimática en presencia
de un anticuerpo que inhibe la subunidad M, o por deter­
minación de la masa enzimática con un inmunoensayo.
Amilasa
Esta enzima se encuentra en las glándulas salivales y el
páncreas exocrino, y las isoenzimas específicas de los tejidos
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
se distinguen por electroforesis o por el uso de inhibidores.
Cuando hay pancreatitis aguda generalmente la activi­
dad plasmática de la amilasa está elevada, muchas veces
hasta cinco o incluso hasta más de diez veces el límite supe­
rior de la normalidad. Su uso en el diagnóstico de pacientes
con abdomen agudo y las demás causas de incremento de
RESUMEN
♦ La proteína que más abunda en el plasma es la
albúmina, que se sintetiza en el hígado. Al contribuir
a la presión osmótica coloide, la participación de la
albúmina en la distribución del líquido extracelular entre
los espacios vascular y extravascular es importante.
Capítulo
la actividad plasmática de la amilasa, incluyendo la ma-
croamilasemia, se tratan en el capítulo 6.
Colinesterasa
El hígado es el que segrega esta enzima dentro de la circula­
ción, y cuando hay una disfunción hepática crónica su acti­
vidad plasmática es baja. Sin embargo, rara vez se determina
por este motivo. La actividad plasmática de la colinesterasa
desciende también en la intoxicación con organofosforados.
Durante el embarazo las actividades fisiológicas son bajas.
El interés en esta enzima proviene en gran medida de su
capacidad de hidrolizar un fármaco relajante muscular, que
se usa mucho para anestesia, que se llama succinilcolina
(suxametonio, Scoline). Ocasionalmente se encuentran pa­
cientes en quienes los efectos de este fármaco, que paraliza
la respiración, duran varias horas desde su administración
(apnea por succinilcolina). Muchos de estos pacientes tie­
nen una actividad de colinesterasa anormal.
De acuerdo con la actividad de la enzima en presencia de
inhibidores se han reconocido cuatro variantes de la enzima:
normal, resistente a la dibucaína, resistente al fluoruro e inac­
tiva. Los homocigotos normales (genotipo EiuEiu) constituyen
el 95% de la población, y los heterocigotos por resistencia a la
dibucaína (E^Ei”) el 4%. Esas personas no suelen reaccionar
de forma anormal a la succinilcolina, pero los homocigo­
tos por resistencia a la dibucaína (EiaEia) (0,05%) tienen
riesgo de apnea por succinilcolina, igual que los pacientes
que producen una enzima inactiva (EisEis). Es conveniente
detectar a las personas que presentan reacciones adversas a
la succinilcolina, y a sus familiares, para identificar aquellos
con colinesterasa anormal para entonces evitar administrarles
succinilcolina en caso de que necesitaran anestesia.
Triptasa
Los mastocitos contienen altas concentraciones de triptasa
e histamina, cuya liberación en grandes cantidades con­
tribuye a los síntomas y signos del shock anafiláctico. Es muy
habitual determinar las concentraciones plasmáticas de trip­
tasa para diferenciar las reacciones alérgicas a fármacos de
otras causas en el caso de un descenso de la presión arterial
de un paciente anestesiado, en el que otras manifestaciones
del shock anafiláctico quizás estén enmascaradas. Lo típico
es que haya una elevación de la triptasa a las 6-24 horas, lo
que confirma la activación de los mastocitos. También se
observa un aumento persistente de la concentración en una
enfermedad rara llamada mastocitosis, en la que se produce
una proliferación anormal de mastocitos.
También es Importante la proteína de transporte
de varias hormonas, fármacos, ácidos grasos libres,
bilirrubina no conjugada y diversos iones. No obstante,
su concentración resulta afectada por tantos procesos
patológicos (disminuye en la hepatopatía crónica, los
237
 Bioquímica clínica
estados de pérdida de proteínas, malabsorción, después
de un traumatismo y cuando aumenta la permeabilidad
capilar) que las mediciones deben interpretarse con
prudencia.
♦ La mayoría de las restantes proteínas plasmáticas se
clasifican como globulinas. Las células del plasma
sintetizan las inmunoglobulinas, que constituyen
el grupo humoral del sistema inmunitario. Se
conocen cinco clases principales, de las cuales las
que más abundan son la IgG, la IgM y la IgA. La
IgM es el anticuerpo más importante de la respuesta
inmunitaria primaria y está confinada en su mayor
parte en el compartimento vascular; la IgG participa
en la respuesta secundaria y se distribuye por todo el
líquido extracelular; la IgA se segrega en las superficies
mucosas. El aumento de las Inmunoglobulinas totales
es característico de las enfermedades inflamatorias
crónicas y las autolnmunitarias. La determinación de
las inmunoglobulinas es valiosa para el estudio de los
síndromes de inmunodeflciencla. La determinación
de anticuerpos específicos es útil para el estudio de
enfermedades autoinmunltarias e infecciosas, y algunas
alergias.
♦ Los mielomas son tumores malignos de las células
plasmáticas, que producen grandes cantidades de
moléculas de inmunoglobulina idénticas y monoclonales,
o fragmentos de ellas, que se conocen como
paraproteínas. Para detectar las paraproteínas es
Imprescindible una electroforesis del suero y la orina,
pero las demás anomalías de las proteínas plasmáticas se
estudian mejor midiendo de la proteína, o las proteínas,
de que se trata. Las características metabólicas del
mieloma son el deterioro renal, la hipercalcemia y
la hiperuricemla. Con frecuencia los pacientes están
anémicos y pueden tener una paresia inmunitaria. Las
causas de la muerte son las infecciones y la nefropatía.
♦ Las otras proteínas del plasma son los factores de
coagulación, los componentes del complemento y
varias proteínas de transporte, por ejemplo la globulina
fijadora de tiroxina, la transcortina, la globulina fijadora
de hormonas sexuales y la ceruloplasmlna. Cuando hay
reacciones Inflamatorias agudas se producen aumentos
en las concentraciones de determinadas proteínas.
Estas proteínas de fase aguda son la a,-antitripsina,
la proteína C reactiva (PCR) y las haptoglobinas. La
determinación de la PCR es valiosa para controlar el
curso de enfermedades que se caracterizan por episodios
de inflamación aguda, como la artritis reumatoidea
y la enfermedad de Crohn. La a^antltripslna es un
inhibidor de las proteasas; la deficiencia hereditaria
de esta proteína causa hepatitis neonatal, que a veces
avanza hasta llegar a cirrosis, y en los adultos enfisema,
especialmente en los que fuman.
238
♦ Las citocinas son un gran grupo de péptidos
reguladores autocrinos y paracrinos que modulan la
actividad del sistema inmunitario y participan en la
coordinación de la inflamación aguda y la respuesta
inmunitaria.
♦ Las enzimas que están en el plasma comprenden las
que tienen una función fisiológica en él, por ejemplo
la renina y los factores de coagulación de la sangre, y
las que han salido de las células como consecuencia de
un recambio celular normal o alterado. La enzimología
diagnóstica se ocupa principalmente de esto último; la
determinación de la actividad plasmática de las enzimas
puede proporcionar información diagnóstica útil con
respecto a la localización y la extensión de la lesión
tisular. Tales enzimas son la creatinclnasa, que se libera
a partir del músculo cardíaco después de un infarto de
miocardio y de lesiones en los músculos esqueléticos,
y las aminotransferasas, ampliamente distribuidas y
liberadas a la circulación en muchas enfermedades
como la hepatitis, el infarto de miocardio y las lesiones
musculares.
♦ Pocas de las enzimas que se determinan con propósitos
diagnósticos son específicas a los tejidos, pero cuando
el origen del aumento de su actividad plasmática no es
evidente por motivos médicos u otros, la determinación
de las isoenzimas (variantes moleculares de las enzimas
que tienen una actividad catalítica similar pero una
estructura química diferente, lo que las distingue tanto
por inmunoquímica como por electroforesis) muchas
veces puede suministrar esa información. Así, la
determinación de las isoenzimas de fosfatasa alcalina
(ALP) distinguirá si el aumento de la actividad de esta
enzima tiene una causa hepática, ósea o de otro origen,
y la determinación de las isoenzimas de la creatincinasa
distinguirá entre un origen cardíaco y otro muscular.
Otro método para mejorar la especificidad es medir más
de una enzima porque la concentración de enzimas
diferentes, y por lo tanto la cantidad liberada cuando
hay daño celular, varía según los diferentes tejidos.
♦ Muchas enzimas forman complejos con otras proteínas,
generalmente las Inmunoglobulinas, que se eliminan
más lentamente que las formas nativas, lo que causa
un aumento sostenido de sus actividades plasmáticas.
Estas «macroenzimas» no suelen tener importancia
patológica, pero si no se reconocen pueden inducir a
confusión.
♦ Si bien tiende a carecer de especificidad, la
determinación de la actividad plasmática de las enzimas
es un medio muy sensible para detectar lesiones
tisulares, y puede llegar a ser Invalorable para seguir
el curso de una enfermedad como la de Paget de los
huesos o la hepatitis, incluso si se ha llegado a su
diagnóstico por medio de otra técnica.
 Capítulo 14

Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular

puede movilizar cuando sea necesario, por ejemplo durante

INTRODUCCIÓN una hambruna. Si bien la mayoría de los ácidos grasos del
organismo son saturados, algunos ácidos grasos insaturados
son importantes como precursores de las prostaglandinas
Los principales lípidos presentes en el plasma son los áci­
y en la esterificación del colesterol. Los triglicéridos que
dos grasos, los triglicéridos, el colesterol y los fosfolípi-
contienen tanto ácidos grasos saturados como insaturados
dos. Las otras sustancias liposolubles que están presentes
son componentes importantes de las membranas celulares.
en cantidades mucho más reducidas pero que tienen gran
El colesterol también es importante para la estructura de
importancia fisiológica son las hormonas esteroideas y las
las membranas y es precursor de las hormonas esteroideas
vitaminas liposolubles; estas se tratan en los capítulos 8 y
y de los ácidos biliares. El colesterol está en las grasas ali­
20, respectivamente.
mentarias y el hígado lo sintetiza por un mecanismo que
Las altas concentraciones de lípidos, especialmente del
sobrelleva una estricta regulación metabólica. Se excreta
colesterol, en el plasma se relacionan causalmente con la
en la bilis tal como está, o bien después de metabolizarse
patogenia de la aterosclerosis, proceso responsable de la
como ácidos biliares.
mayor parte de las enfermedades cardiovasculares (coro­
Los fosfolípidos son compuestos similares a los triglicé­
naria, cerebrovascular y vascular periférica). Las enferme­
ridos pero con un residuo de ácido graso sustituido por el
dades cardiovasculares son la principal causa de muerte en
fosfato y una base nitrogenosa.
el Reino Unido: alrededor de la cuarta parte de todos los
Al no ser hidrosolubles, los lípidos se transportan en el
fallecimientos se deben a coronariopatías. Muchas de estas
plasma juntamente con las proteínas. El principal portador
muertes acontecen en personas de menos de 60 años. El
de ácidos grasos libres (AGL) es la albúmina; los otros lípidos
control eficaz de la hipercolesterolemia y de otros factores
circulan en forma de complejos llamados lipoproteínas. Éstas
de riesgo es probadamente beneficioso para reducir la mor­
consisten en un núcleo no polar de ésteres de triglicérido
talidad por causas cardiovasculares.
y colesterol rodeados por una capa superficial de fosfolípi­
dos, colesterol y proteínas denominadas apolipoproteínas
(fig. 14.1). Estas últimas son importantes tanto estructuralmen­
te como para el metabolismo de las lipoproteínas (fig. 14.2).
TRIGLICÉRIDOS, COLESTEROL
Y FOSFOLÍPIDOS
CLASIFICACIÓN
La forma más correcta de nombrar los triglicéridos es «triacil-
gliceroles», pero este no es un término de uso generalizado DE LAS LIPOPROTEÍNAS
en medicina, por lo que en este libro utilizaremos el más co­
loquial para evitar cualquier confusión. Consisten en glicerol Las lipoproteínas se clasifican según sus densidades, que
esterificado con tres ácidos grasos de cadena larga, como se demuestran por medio de su separación centrífuga. Esa
los ácidos esteárico (18 átomos de carbono) o palmítico densidad va aumentando desde los quilomicrones (QM,
(16 átomos de carbono). Los triglicéridos están presentes la densidad más baja) pasando por las lipoproteínas de muy
en las grasas alimentarias y se sintetizan en el hígado y los baja densidad (VLDL), las de densidad intermedia (IDL) y
tejidos adiposos como fuente de energía almacenada que se las de baja densidad (LDL), a las lipoproteínas de alta densi-

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 239

 Bioquímica clínica

lípidos y apolipoproteínas se ve en la figura 14.4. No obs­

Figura 14.1 Diagrama que muestra la composición de
una partícula de lipoproteína. Se ha quitado un segmento
para que se vea el núcleo no polar de éster de colesterol y
triglicérido rodeado de fosfolípidos y apolipoproteína.
tante, es importante observar que la composición de las
lipoproteínas de la circulación no es estática. Su estado
es dinámico, con un intercambio continuo de componentes
entre los diversos tipos. En la figura 14.3 se resumen sus
funciones principales, que se explican con mayor detalle en
el apartado que sigue.
La lipoproteína(a), o Lp(a), es una lipoproteína atípica
cuya función se desconoce. Es más grande y más densa que
la LDL pero su composición es similar, salvo que contiene,
además, una molécula de apo(a) por cada molécula de
B-100. La apo(a) presenta una importante homología con
el plasminógeno. La concentración de Lp(a) en el plasma
varía considerablemente entre las personas, desde 0 hasta
1000 mg/1. Parece que una concentración elevada de Lp(a)
es factor de riesgo independiente de coronariopatía. Los
tratamientos farmacológicos que hacen descender las LDL
tienen muy poco efecto sobre la concentración de Lp(a).

Apol i poproteí na Función METABOLISMO

DE LAS LIPOPROTEÍNAS
A-I Activa la LCAT
Estructural (en las HDL)
Quilomicrones
A-ll Inhibe la LTGH Los quilomicrones (fig. 14.5) se forman a partir de la gra­
a altas concentraciones sa alimentaria (principalmente de los triglicéridos pero
Estructural (en las HDL) también del colesterol) en los enterocitos; penetran en
los ganglios linfáticos y llegan a la circulación general por
B-100 Estructural (en las LDL y VLDL) el conducto torácico. Los quilomicrones son el principal
Fijadora de receptores medio de transporte de la grasa exógena (alimentaria). Los
triglicéridos constituyen alrededor del 90% de los lípidos.
B-48 Estructural (en quilomicrones) Se eliminan de los quilomicrones por la acción de la enzima
lipoproteína lipasa (LPL), localizada en la superficie lumi­
C-II Activadora de la LPL nal del endotelio capilar del tejido adiposo, de los músculos
esqueléticos y cardíaco y de las mamas que están lactando,
C-lll Inhibe la LPL y el resultado de esto es que los ácidos grasos libres llegan
Inhibe el aclaramiento a estos tejidos para que los utilicen, ya sea como sustratos
de QM y partículas energéticos o, después de su reesterificación en triglicéridos,
residuales de VLDL para el almacenamiento de energía. La LPL es activada por
la apo C-II.
E Se fija a las LDL y los La apo A y la apo B-48 se sintetizan en el intestino y están
receptores de residuos presentes en los quilomicrones acabados de formar; la apo
C-II y la apo E se trasladan a los quilomicrones desde las
HDL. Como los triglicéridos se eliminan de los quilomicro­
Figura 14.2 Funciones de las apolipoproteínas principales. nes por acción de las LPL, éstos se vuelven más pequeños;
Las abreviaturas se aclaran en el texto. el colesterol, los fosfolípidos, la apo Ay la apo C-II salen de
la superficie de los quilomicrones y los absorben las HDL.
El colesterol esterificado se traslada a los quilomicrones
dad (HDL). De acuerdo con su densidad, las HDL se dividen remanentes desde las HDL a cambio de triglicéridos, gracias
en dos subtipos metabólicamente bien diferenciados: HDL2 a la proteína transportadora del éster colesterol (CEPT).
(densidad 1,064-1,125) y HDL3 (densidad 1,126-1,21). Las células del parénquima hepático quitan rápidamente de
También se reconocen tipos diferentes de LDL (LDL-I, II la circulación los quilomicrones remanentes, despojados
y III, en orden creciente de densidad). Las IDL suelen estar de triglicéridos y enriquecidos por los ésteres del colesterol.
presentes en la circulación en cantidades muy pequeñas, Esta captura hepática depende del reconocimiento de la
pero se acumulan cuando hay alteraciones patológicas apo E por los receptores del hígado (llamados también
del metabolismo de las lipoproteínas. Esta clasificación receptores proteicos de la LDL) y los receptores de las LDL
se ilustra en la figura 14.3 y el contenido aproximado de (v. más adelante).

240
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo

Clasificación y características de las lipoproteínas

Lipoproteína Densidad Diámetro Movilidad Origen Función

(g/ml) medio electroforética principal
(nm)

QM <0,95 500 Permanece Intestino Transporte

en origen de triglicérido
exógeno

VLDL 0,96-1,006 43 Pre-P Hígado Transporte

de triglicérido
endógeno

IDL 1,007-1,019 27 «P ancha» Catabolismo de VLDL Precursora de LDL

LDL 1,02-1,063 22 P Catabolismo de Transporte

VLDL por vía de IDL de colesterol

HDL 1,064-1,21 8 a Hígado, intestino; Transporte inverso

catabolismo de colesterol
de QM y VLDL

Figura 14.3 Clasificación y características de las lipoproteínas.

Composición de las lipoproteínas

Quilomicrones VLDL IDL LDL HDL

^ Triglicéridos
5% 20% 10% 5%
Colesterol r4 %

^ Fosfolípidos
(\ 35%\
30% V—A
20% + \ Xr\ »

V 90% J \65%
( ^Cj10% /\20 % J
20%
50%^
\55%\ 415%
^ Proteínas

Apolipoproteínas C, B-48, E, A B-100, C, E B-100, E B-100 A, C, E

Figura 14.4 Composición de las lipoproteínas; aun cuando en todas las clases la composición es similar, las partículas son
heterogéneas, de modo que los porcentajes que se dan son aproximados. Las cifras que se muestran en el caso de las HDL
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

son para HDL3; las HDL2 contienen menos proteína y más lípidos. Sólo se muestran las apolipoproteínas principales.

Si bien su función principal es el transporte de los tri­
glicéridos alimentarios, los quilomicrones también llevan
colesterol alimentario y vitaminas liposolubles al hígado.
En circunstancias normales, no es posible detectar los quilo­
micrones en el plasma en ayunas (más de 12 horas después
de una comida).
Lipoproteínas de muy baja densidad
Las VLDL (fig. 14.6) se forman a partir de los triglicéridos
y se sintetizan en el hígado, ya sea de novo o por reesterifica-
ción de los ácidos grasos libres. Las VLDL contienen también
algo de colesterol, apo B, apo C y apo E; la apo E y parte
© de la apo C vienen de las HDL que hay en la circulación.
Las VLDL son la principal forma de transporte de los
triglicéridos endógenos y al principio comparten un mis­
mo destino con los quilomicrones, ya que son eliminados
por la acción de la LPL. A medida que las partículas de
VLDL se hacen más pequeñas, de su superficie salen los
fosfolípidos, el colesterol libre y las apolipoproteínas, y
las captan las HDL, con lo que las VLDL se convierten en
partículas más densas, las IDL. El colesterol que se ha tras­
ladado a las HDL se esterifica y el éster de colesterol vuelve
a las IDL por obra de la proteína de transporte del éster de
colesterol a cambio de los triglicéridos. La lipasa de los tri­
glicéridos hepáticos, localizada en las células endoteliales
del hígado, se desprende de más triglicéridos, y gracias a eso
las IDL se convierten en LDL, compuestas principalmente

241
 Bioquímica clínica

Figura 14.5 Los quilomicrones transportan los triglicéridos alimentarios al tejido, donde se absorben por acción de la lipoproteína
lipasa. El hígado elimina las partículas residuales resultantes que están en la sangre. Se fijan a receptores de residuos (que
reconocen la apo E) y a los receptores de LDL (no se muestran aquí) sobre las células hepáticas, se internalizan y se catabolizan.
Las apolipoproteínas A y B-48 se sintetizan en las células del intestino; la apo C y la apo E provienen, junto con los ésteres de
colesterol (EC) de las HDL. La apolipoproteína C-ll activa la lipoproteína lipasa. A medida que se van quitando los triglicéridos
(TRIG) de los quilomicrones, la apo A, la apo C, el colesterol (COL) y los fosfolípidos salen de sus superficies y se trasladan a
las HDL, donde se esterlfica el colesterol. Los ésteres de colesterol vuelven a los quilomicrones remanentes a cambio de los
triglicéridos, gracias a la proteína de transporte del éster de colesterol (PTEC).

de ésteres de colesterol, apo B-100 y fosfolípidos. El hígado
recupera algunas IDL por vía de los receptores de LDL.
Estos receptores, conocidos también como receptores B, E,
son capaces de fijar la apo B-100 y la apo E (pero no la apo
B-48). En circunstancias normales hay muy pocas IDL en la
circulación debido a su rápida retirada o conversión a LDL.
Lipoproteínas de baja densidad
Las LDL son las principales transportadoras de colesterol,
mayormente en forma de ésteres de colesterol. Las LDL se
forman a partir de las VLDL por medio de las IDL (fig. 14.6).
Las LDL pasan por las uniones entre las células del endo-
telio capilar y se adhieren a los receptores de LDL que
hay sobre las membranas celulares que reconocen la apo
B-100. A esto sigue una internalización y una degradación
lisosómica con liberación de colesterol libre (fig. 14.7). El
colesterol también se puede sintetizar en estos tejidos, pero
la enzima implicada, la HMG-CoA reductasa (hidroximetil-
glutaril CoA reductasa), queda inhibida por su producto
final, el colesterol que ya proviene de la alimentación, con
el resultado de que, en el adulto medio, probablemente no
hay síntesis del colesterol en las células periféricas. El coles­
terol libre también estimula su propia esterificación a éster
del colesterol al estimular la enzima acil CoA: colesterol
aciltransferasa (ACAT).
Los receptores de las LDL son saturables y disminuye su
síntesis a medida que aumenta el colesterol intracelular. Los
macrófagos derivados de los monocitos de la circulación
pueden absorber LDL por medio de los receptores. Este pro­
ceso tiene lugar a concentraciones normales de LDL, pero
se intensifica cuando aumentan dichas concentraciones y
por la modificación (p. ej., por oxidación) de las LDL. La
absorción de los macrófagos de LDL de la pared arterial
es un acontecimiento importante en la patogenia de la
ateroesclerosis. Cuando los macrófagos se sobrecargan de
ésteres del colesterol se convierten en células espumosas,
los componentes clásicos de las placas ateromatosas.
En los neonatos humanos, las concentraciones plasmáti­
cas de LDL son mucho más bajas que en los adultos, y la
absorción del colesterol por las células probablemente está
por completo controlada por sus receptores. Las concen­

242
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo 14

Triglicéridos

□ Colesterol y éster
de colesterol
[] Fosfolípidos

]] Apoproteína

Figura 14.6 Las VLDL se sintetizan en el hígado y transportan triglicéridos endógenos desde el hígado hacia otros tejidos, donde
se absorben por la acción de la lipoproteína lipasa. Al mismo tiempo se liberan el colesterol, los fosfolípidos y las apo C y apo E,
y se trasladan a las HDL. Por medio de este proceso, las VLDL se convierten en IDL. El colesterol se esterifica en las HDL y la
proteína de transporte del éster colesterol traslada los ésteres de colesterol a las IDL. Parte de las IDL las absorbe el hígado, pero
en la mayor parte de ellas la lipasa de triglicéridos hepática elimina más triglicéridos y así se convierten en LDL. De este modo,
las VLDL ricas en triglicéridos son precursoras de las LDL, formadas principalmente por ésteres del colesterol y apo B-100.

traciones de LDL aumentan durante la niñez y alcanzan las Los ésteres de colesterol se trasladan de las HDL2 a las
de los adultos después de la pubertad. partículas residuales a cambio de triglicéridos, proceso en
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el que interviene la proteína de transporte de los ésteres

del colesterol. Estos ésteres son absorbidos por el hígado
Lipoproteínas de alta densidad
en los residuos de quilomicrones y las IDL se excretan en la
Las HDL (fig. 14.8) se sintetizan principalmente en el híga­ bilis, en parte después de metabolizarse en ácidos biliares.
do y, en menor medida, en las células del intestino delgado Las HDL2 enriquecidas con triglicéridos vuelven a con­
en la forma de un precursor («HDL naciente») que com­ vertirse en HDL3 por la retirada de los triglicéridos que
prende fosfolípidos, colesterol, apo E y apo A. La ATPasa realiza la enzima lipasa de triglicéridos hepática, localizada
de tipo ABC 1 (ABCA1) estimula la absorción del colesterol. en el endotelio de los capilares del hígado. Probablemente
Las HDL nacientes tienen forma de disco; en la circulación el hígado y los tejidos esteroidógenos quitan parte de las
adquieren apo C y apo A de otras lipoproteínas y de los HDL2 de la circulación por medio de receptores que reco­
tejidos extrahepáticos, y al hacerlo adquieren forma de es­ nocen la apo A-l (receptor de fagocitos del tipo Bl).
fera. La enzima lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT), Así pues, las HDL tienen dos funciones importantes:
que está presente en las HDL nacientes y es activada por como fuente de apoproteínas para los quilomicrones y las
su cofactor apo A-I, esterifica el colesterol libre. Esto hace VLDL, y como impulsoras del transporte inverso del coles­
aumentar la densidad de las partículas de HDL, que así se terol, al capturar éste de las células senescentes y de otras
© convierten de HDL3 en HDL2. lipoproteínas y trasladarlos a las partículas residuales, que

243
 Bioquímica clínica

Membrana
Plasma
celular

Fosa recubierta
(coated pit)

Reciclaje
del receptor
de LDL

Lisosoma

Digestión de las
Receptor
de las LDL LDL por lisosomas
ACAT

.Colesterol
Ésteres
libre
de colesterol
Síntesis de los
receptores Sintesjs
.HMG-CoA
de novo
reductasa
Aminoácidos de colesterol

Precursores

ACAT = acil CoA: colesterol acil transferasa

HMG-CoA = hidroximetilglutaril CoA

Figura 14.7 Captación y catabolismo de las LDL. Las LDL provienen de las VLDL por medio de las IDL. Son eliminadas
por el hígado y otros tejidos cuando las apo B-100 de su superficie son reconocidas por el receptor de las LDL. Las partículas
de LDL se hidrolizan gracias a las enzimas lisosómicas, y liberan colesterol libre que (i) inhibe la HMG-CoA reductasa,
que es el paso que limita la velocidad de la síntesis del colesterol, (ii) inhibe la síntesis de los receptores de la LDL y (iii) estimula
la esterificación del colesterol al aumentar la actividad de la enzima acil CoA: colesterol acil transferasa (ACAT).

son absorbidas por el hígado. El hígado excreta el colesterol
a la bilis como colesterol libre y esterificado, y a los ácidos
biliares por medio del metabolismo.
Las características básicas del metabolismo de las lipo­
proteínas son las siguientes:
• Los triglicéridos alimentarios se transportan
en los quilomicrones a los tejidos en los que pueden
servir como fuentes de energía, o almacenarse.
• Los triglicéridos endógenos, que se sintetizan
en el hígado, se transportan en las VLDL y también
sirven a los tejidos como fuente de energía
o para almacenarse.
• El colesterol sintetizado en el hígado se transporta
a los tejidos dentro de las LDL, derivadas
de las VLDL; el colesterol alimentario llega al hígado
en los residuos de los quilomicrones.
• Las HDL adquieren el colesterol de las células
periféricas y de otras lipoproteínas y lo esterifica
la LCAT. Los ésteres del colesterol pasan
a las partículas residuales, que luego absorbe
el hígado, desde donde se excreta el colesterol.
INTERVALOS DE REFERENCIA
Y ESTUDIOS BIOQUÍMICOS
Cuando nacemos, el colesterol en el plasma está muy bajo
(colesterol total de menos de 2,6 mmol/l, colesterol LDL
de menos de 1,0 mmol/l). Durante el primer año de la
vida se produce un rápido aumento de la concentración:
el valor medio durante la niñez es de aproximadamente
4,2 mmol/l. Especialmente en las sociedades prósperas, las
concentraciones aumentan más aún a comienzos de la edad
adulta. Las concentraciones elevadas de colesterol en el plas­
ma son un factor de riesgo importante de coronariopatía.

244
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo 14

PTEC = proteína de transporte del éster de colesterol

LTGH = lipasa de triglicéridos hepática
E y = transporte inverso de colesterol

Figura 14.8 Metabolismo de las HDL y transporte inverso del colesterol. Las HDL nacientes adquieren colesterol
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

libre de las células extrahepáticas, los quilomicrones y las VLDL, y así se convierten en HDL3. La enzima LCAT esterifica
el colesterol y la PTEC traslada los ésteres de colesterol a las lipoproteínas remanentes a cambio de triglicéridos. El hígado quita
de la circulación las partículas residuales, y excreta el colesterol en la bilis tanto en su estado natural como en forma de ácidos
biliares. Se recicla gran cantidad de HDL, aunque es probable que el hígado y los tejidos esteroidógenos recojan una parte.
Se han omitido las transferencias de apoproteína para una mayor claridad.

La relación entre concentración de colesterol y mortalidad se vuelve plana. En las personas que también tienen otros
por coronariopatía es exponencial (fig. 14.9). La curva se factores de riesgo, por ejemplo fumar cigarrillos (v. más
hace más abrupta a medida que aumenta la concentración adelante), la curva asciende y es más abrupta.
de colesterol: la mortalidad por coronariopatía se duplica Debido a la graduación del riesgo de coronariopatía inclu­
entre concentraciones de 5,2 y 6,5 mmol/1, y se cuadruplica so dentro del intervalo de concentraciones de colesterol que
entre 5,2 y 7,8 mmol/1. Aproximadamente las dos terceras se encuentra en la gran mayoría de la población adulta, no
partes de los adultos del Reino Unido tienen una concen­ es correcto definir un intervalo de referencia para la concen­
tración plasmática de colesterol >5,2 mmol/1 y una cuarta tración de colesterol en el plasma. Lo apropiado es tener en
parte la tiene >6,5 mmol/1. Mientras la concentración cuenta la concentración de cada persona individualmente
© es < 5,2 mmol/1, la curva es menos pronunciada pero no según lo que sería ideal o deseable para esa persona, y esto

245
 Bioquímica clínica

dependerá de muchos factores, entre ellos la presencia o
ausencia de otros factores de riesgo de coronariopatía.
Así como existe una indudable relación entre la concen­
tración plasmática de colesterol (y especialmente de coles­
terol LDL) y el aumento del riesgo de coronariopatía, existe
una correlación inversa entre el colesterol HDL y el riesgo
de coronariopatía. Son muchos los factores fisiológicos que
Proporción
de riesgo de 4-
coronariopatía
/ Las concentraciones de triglicéridos y de colesterol total
influyen sobre el colesterol LDL y HDL; algunos de ellos se
exponen en la figura 14.10.
También la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo
de coronariopatía (y probablemente más entre las mu­
jeres que entre los hombres), si bien menos importante.
La hipertrigliceridemia por partículas de LDL pequeñas,
densas y ricas en triglicéridos (LDL-III), que se relacionan
especialmente con la diabetes mellitus tipo 2, tiene una
importancia especial porque estas partículas parecen ser
más aterógenas que otros subtipos de LDL. Con concentra­
ciones plasmáticas de triglicéridos > 10 mmol/l hay mayor
riesgo de pancreatitis.
y HDL se determinan fácilmente por medio de análisis. El
LDL se calcula con la fórmula siguiente:

3-
// COL LDL = COL TOTAL - COL HDL + 11?ICí
l 2,2 J
2 donde todas las cantidades están expresadas en mmol/l.
Fumadores / /
Esta fórmula no es válida si la concentración de triglicéridos
supera los 4,5 mmol/l. Se ha propuesto como alternativa el
1
y/ No fumadores «colesterol no HDL», porque éste tiene en cuenta también
las partículas ricas en triglicéridos potencialmente ateróge­
nas, pero su uso no se ha generalizado.
La técnica de la separación de las lipoproteínas por ul-
2,6 3,9 5,2 6,5 7,8 tracentrifugado no se usa habitualmente sino que princi­
palmente es una herramienta de investigación. Antes se
Colesterol en el plasma
utilizaba mucho el método de separar las lipoproteínas por
(mmol/l)
electroforesis, pero esto sólo proporciona información cua­
litativa y ya se ha vuelto obsoleta. Es necesario genotipificar,
Figura 14.9 Mortalidad por coronariopatía (coronariopatía) o fenotipificar, la apo E para confirmar el diagnóstico de hi-
y concentración de colesterol en el plasma. La mortalidad perlipidemia residual (v. pág. 250). Se necesitan análisis de
se expresa como riesgo relativo al compararlo con una la lipoproteína lipasa y de la apo C-II para el diagnóstico
concentración de 5,2 mmol/l. Con el añadido de otros factores de la causa de la quilomicronemia en ayunas. También hay
de riesgo (p. ej., fumar cigarrillos) la curva asciende y es más análisis para las demás apoproteínas, que pueden resultar
abrupta.

Algunas influencias sobre las lipoproteínas del plasma

Variable Colesterol HDL Colesterol LDL Triglicéridos

Sexo F>M M=F F<M

Edad Ligero t en F T T
Cociente P/S alto N01 i No 1

Ejercicio T i i
Obesidad N T
Alcohol t N T
Estrógenos exógenos T i Ta

Figura 14.10 Algunas influencias fisiológicas y externas sobre las lipoproteínas del plasma. P/S es el cociente entre grasas
poliinsaturadas y saturadas en la alimentación. Hay diversos fármacos capaces de alterar las concentraciones plasmáticas
de las lipoproteínas (véase el texto). aEn personas susceptibles. N, ningún efecto significativo.

246
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular
de utilidad en el futuro (p. ej., la apo B en lugar de las LDL
o del colesterol no HDL, la apo A-I en lugar de las HDL),
pero hasta la fecha no hay suficientes evidencias que apoyen
su aplicación en el diagnóstico y el tratamiento.
El aspecto del plasma en el laboratorio puede dar la
primera pista de la hiperlipidemia de un paciente. Cuando
se está sano y en ayunas, el plasma es claro. Después de una
comida muchas veces se vuelve turbio debido a las propie­
dades de dispersión de la luz que tienen los quilomicrones
y las VLDL. A concentraciones de triglicéridos de más de
unos 4 mmol/1, el plasma se vuelve cada vez más turbio; si la
hipertrigliceridemia es grave, se ve lechoso (lipémico). Si el
plasma se deja reposar en el tubo, los quilomicrones flotan
hacia la superficie dejando una capa infranadante clara; las
VLDL siguen en suspensión. Las LDL no diseminan la luz
e, incluso a altas concentraciones plasmáticas de colesterol,
el plasma sigue claro.
Sangre para el estudio de los lípidos
Para estudiar los lípidos hay que extraer sangre después de
un ayuno de toda la noche, cuando normalmente los qui­
lomicrones, que provienen de la grasa alimentaria, se han
eliminado; si están presentes hay que deducir que existe una
alteración patológica. Antes de extraer la sangre, el paciente
tiene que haber seguido con su alimentación habitual durante
2 semanas. La tarde y la noche anteriores a la extracción no se
debe consumir alcohol: el alcohol es causa común de hipertri­
gliceridemia incluso en los pacientes que han ayunado. Cuan­
do se realizan estudios de lípidos a un paciente que ha sufrido
un infarto de miocardio o un ictus, la sangre se extraerá ya sea
dentro de las 24 horas o bien después de un intervalo de
3 meses, porque el metabolismo de las lipoproteínas queda
alterado durante todo el período de la convalecencia y los
resultados analíticos pueden no ser correaos.
Selección de pacientes para un estudio
Los estudios clínicos han proporcionado pruebas con­
cluyentes de que disminuir la concentración plasmática
de colesterol reduce la mortalidad por coronariopatía y
también la mortalidad global. Esto ha quedado demos­
trado tanto en el contexto de la prevención secundaria
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
(tratamiento de personas con enfermedades preexistentes)
como de la prevención primaria (tratamiento de personas
en las que no hay evidencias de enfermedad). Disminuir
el colesterol también reduce el riesgo de ictus, pero no se
asocia al aumento de la mortalidad por otras causas (p. ej.,
carcinoma), con la excepción de que sí hay algunas prue­
bas de que podría hacer aumentar el riesgo de hemorragia
cerebral, si bien el alcance de este riesgo queda superado
ampliamente por los posibles beneficios.
Por lo tanto, queda claro que habría que determinar los
lípidos de todos los pacientes con alguna vasculopatía y
también los de aquellos con mayor riesgo (v. pág. 252). Así
pues, se medirán los lípidos en el plasma de las personas
con las siguientes características:
• Coronariopatía (y cerebrovasculopatía y vasculopatía
© periférica).
Capítulo
• Antecedentes familiares de coronariopatía prematura
(sufrida antes de los 60 años de edad).
• Otros factores de riesgo importantes
de coronariopatía (p. ej., diabetes mellitus,
hipertensión).
• Pacientes con características clínicas
de hiperlipidemia (v. más adelante).
• Pacientes cuyo plasma ha demostrado ser lipémico.
En vista de la prevalencia de las enfermedades cardiovas­
culares, existe una tendencia en aumento a examinar a
todos los adultos (más especialmente a los hombres) de
más de 20 años en busca de factores de riesgo, entre ellos la
hiperlipidemia si es que también hay otros factores.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO
DE LOS LÍPIDOS
Hay varias enfermedades metabólicas raras y hereditarias
relacionadas con la acumulación de lípidos en los tejidos, y
otras en las que las concentraciones plasmáticas de lipopro­
teínas están disminuidas. Sin embargo, las enfermedades
más comunes, con diferencia, son las hiperlipidemias, tanto
la primaria (genética) como la secundaria.
Clasificación
Las hiperlipidemias se clasifican en primarias, que com­
prenden un grupo de trastornos determinados genéticamen­
te, y secundarias, en las que las anomalías son consecuencia
de un trastorno adquirido.
Las hiperlipidemias solían clasificarse según el sistema
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que se
basaba en la obra de Fredrickson. Esta es una clasificación
fenotípica, basada en la pauta de la anomalía lipoproteí-
nica observada. Aunque se utilizó universalmente durante
muchos años, luego aparecieron varios fallos: en algunas
hiperlipidemias heredadas, el mismo genotipo puede estar
expresado como más de un fenotipo en personas diferentes;
de forma similar, los fenotipos relacionados con las hiper­
lipidemias secundarias individuales pueden variar: tanto
en la hiperlipidemia heredada como en la secundaria, el
tratamiento farmacológico puede alterar el fenotipo y, final­
mente, la clasificación no tiene en cuenta el colesterol HDL.
Hiperlipidemias secundarias
Estas son comunes (fig. 14.11), y puesto que la consecuencia
de un tratamiento de éxito debe ser la resolución de la ano­
malía lipídica, dicho tratamiento debe dirigirse a la causa.
Si bien el historial familiar tiene que indicarnos la presencia
de un trastorno primario, siempre es importante descartar
las causas secundarias cuando se estudia a pacientes con hi­
perlipidemias. En ocasiones dicha causa coexiste con una
hiperlipidemia primaria y exacerba sus manifestaciones.
También hay varios fármacos capaces de exacerbar la hi­
perlipidemia, entre ellos las tíazidas, los betabloqueantes que
247
 Bioquímica clínica

Enfermedad Anomalía lipídica

Colesterol HDL Colesterol LDL Triglicéridos

Obesidad i N T
Exceso de alcohol T N t
Diabetes mellitus N/U N tt
Hipotiroidismo N tt N/t
Síndrome nefrótico i Tt tt
Insuficiencia renal crónica i N/t t
Colestasis N T N

Figura 14.11 Causas comunes de hiperlipidemia secundaria. En la colestasis, gran parte de la hipercolesterolemia se debe
a la acumulación de lipoproteína X, un añadido del colesterol libre, lecitina, albúmina y apo C. Las alteraciones con respecto a
la diabetes corresponden a la enfermedad sin tratar. Pese al tratamiento puede que las anomalías persistan, y esto se trata
con más profundidad en el capítulo 11. N, normal; I, leve.

Caso clínico 14.1

Un hombre de 55 años se presenta con un historial
de letargía, falta de concentración y estreñimiento.
Dos años atrás tuvo una angina de pecho pero últimamente
esto no le representa un problema porque se ha vuelto
mucho menos activo. Al examinarle se le ve mixedematoso.
Analítica
Suero: TSH > 100mU/l
colesterol 12,2 mmol/l
triglicéridos 1,5 mmol/l
Se administra tiroxina con precaución, comenzando
con una dosis baja; la angina está controlada eficazmente
por medio de nitratos y un bloqueante del canal del calcio.
El colesterol sérico del paciente desciende hasta 8,2 mmol/l
gracias al tratamiento, y el LDL es de 6,4mmol/l.
Comentario
La persistencia de un colesterol alto a pesar del tratamiento
adecuado del hipotiroidismo indica la presencia de una
predisposición adicional a la hipercolesterolemia,
determinada genéticamente.
En vista de la cardiopatía isquémica del paciente,
su concentración máxima ideal de colesterol debería
ser < 5,0 mmol/l (y preferiblemente <4,0 mmol/l; v. pág.
252). Se indicaría un tratamiento con estatlnas, pero
únicamente cuando el paciente estuviese bioquímicamente
eutiroideo: en teoría hay más riesgo de miopatía
si se administran estatinas a pacientes hipotiroideos.
Nótese que cuando el paciente tiene una cardiopatía
isquémica hay que tratar el hipotiroidismo bajo estrecha
supervisión médica. El aumento de la velocidad
metabólica hace aumentar las necesidades de oxígeno
del organismo y puede exacerbar la angina o precipitar
un infarto de miocardio.

El hipotiroidismo con frecuencia causa hipercolesterolemia,

por la mayor eliminación de LDL de la circulación.

no tienen actividad simpaticomimética intrínseca, los corti- Hiperlipidemias primarias

costeroides, los inmunosupresoresy los antinetrovirales. Para
tratar la hipertensión de los pacientes con hiperlipidemia lo
ideal sería administrar antagonistas del calcio, inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonis­
tas de la angiotensina, betabloqueantes con actividad sim­
paticomimética intrínseca o alfabloqueantes. Los estrógenos,
especialmente cuando se administran a mujeres posmeno-
páusicas, pueden disminuir el colesterol en el plasma pero
quizás causen, o empeoren, la hipertrigliceridemia. Algunos
progestágenos que se utilizan en los anticonceptivos orales
tienen cierto efecto adverso sobre los lípidos del plasma.
Hipercolesterolemia familiar (HF)
Este trastorno se caracteriza por altas concentraciones plas­
máticas de colesterol desde la infancia que no dependen
de la presencia de factores medioambientales (v. hiperco­
lesterolemia poligénica, más adelante). Se hereda como
característica autosómica dominante, con una prevalencia
en la población del Reino Unido de alrededor de 1 de cada
500. Hay diferentes mutaciones que pueden afectar a la
síntesis, la fijación de ligandos, el agrupamiento en vesículas

248
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular
Caso clínico 14.2
Un camarero de bar de 45 años, obeso, que se
quejaba de dolor epigástrico recurrente, se somete
a una endoscopia. Al confesar que bebe bastante alcohol,
antes del procedimiento se le extrae sangre para realizar
unas pruebas del funcionamiento hepático. La endoscopia
revela una úlcera de duodeno.
El analista del laboratorio nota que el suero es
opalescente y decide analizarlo en busca de lípidos.
Analítica
Suero: colesterol 7,5 mmol/l
triglicéridos 8,4 mmol/l
Comentario
El alcohol provoca hipertrigliceridemia al aumentar
la síntesis de triglicéridos, y la resistencia a la insulina
que se observa en las personas obesas tiene un efecto
similar. En los pacientes que consumen mucho
alcohol se produce una gran hipertrigliceridemia
(>20 mmol/l) cuando existe una predisposición
hereditaria a ella. Una ingesta moderada de alcohol hace
aumentar la concentración del colesterol HDL, que es
cardioprotector, pero el riesgo debido al exceso de ingesta
de alcohol supera el beneficio debido al HDL alto, al ser
esa ingestión abundante, y aunque las concentraciones
de HDL sigan elevadas se pierde la protección.
recubiertas y el reciclaje de los receptores de LDL, pero
todas ellas producen un fenotipo similar. La apo B-100
defectuosa familiar, en la que una mutación en el gen
de la apo B hace disminuir la avidez de las LDL por su
receptor, causa un fenotipo similar. En todos los casos hay
un defecto en la captación y el catabolismo de las LDL,
y entonces su concentración plasmática aumenta. En los
heterocigotos, el colesterol total suele estar en el intervalo
de 7,5-12 mmol/l. El diagnóstico se basa en la presencia de
hipercolesterolemia (>7,5 mmol/l en los adultos [colesterol
LDL> 4,5 mmol/l]) junto con xantomas tendinosos en el
paciente o en sus familiares cercanos, o en la evidencia de
una mutación conocida en el ADN. Se considera que los
pacientes que no satisfacen estos criterios definitivos tienen
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
una «posible» HF, pero aun así tienen el mismo grado de
hipercolesterolemia juntamente con un historial familiar de
coronariopatía prematura o de hipercolesterolemia.
En los rarísimos homocigotos (prevalencia: 1 de cada
1.000.000), hay receptores no funcionales. Las concen­
traciones plasmáticas de colesterol pueden llegar hasta los
20 mmol/l. Estas personas ya tienen coronariopatía en la
niñez y, si se les deja sin tratar, rara vez llegan a adultos. La
coronariopatía tiende a aparecer en los heterocigotos alrede­
dor de 20 años antes que en la población general; más de la
mitad de los que no se tratan mueren antes de los 60 años.
Hipercolesterolemia «común» (poligénica)
En la HF, la distribución de las concentraciones plasmáticas
© de colesterol en los familiares del paciente permite diferen-
Capítulo
Caso clínico 14.3
En la consulta externa, una mujer obesa de 44 años
con diabetes tipo 1 resulta tener una concentración
de glucosa en la sangre de 32 mmol/l, y por ese motivo
ingresa en el hospital. Se extrae sangre para realizar
más análisis y se comprueba que el suero es muy lipémico.
Analítica
Suero: colesterol 53 mmol/l
triglicéridos 150 mmol/l
Se inspecciona la muestra después de haberla dejado
reposar toda la noche y se observa una capa sobrenadante
cremosa, aunque la infranadante sigue lipémica.
Comentario
El aspecto del suero indica la presencia tanto
de quilomicrones como de VLDL. La hiperlipidemia puede
complicar la diabetes no controlada, tanto si es del tipo 1
como del tipo 2 , y ello se debe a una combinación de
disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa con
aumento de la síntesis de triglicéridos en el hígado. Puede
que haya exacerbación de una hiperlipidemia familiar
coexistente. Se trata a esta paciente con una infusión
intravenosa de insulina. Su concentración de glucosa
en la sangre desciende rápidamente y la mujer vuelve a
estabilizarse con un régimen adecuado de inyecciones
subcutáneas de insulina. Una semana después, el
colesterol y los triglicéridos en el suero son de 8,0 y
11 mmol/l, respectivamente. A partir de entonces,
la diabetes queda bien controlada y los análisis de
seguimiento de los lípidos revelan un colesterol de
6,0 mmol/l y unos triglicéridos de 5,3 mmol/l. Sus
familiares inmediatos tenían los lípidos séricos normales
y se llegó a la conclusión de que los triglicéridos
persistentemente elevados están relacionados, al menos
en parte, con la obesidad.
ciar dos grupos entre los heterocigotos con concentración
alta y los normales con concentraciones dentro del límite
de referencia. Con mayor frecuencia, cuando se investiga a
la familia de una persona hipercolesterolémica se encuentra
una distribución continua, coherente con la idea de que el
colesterol plasmático recibe la influencia de varios genes.
Esta entidad se denomina hipercolesterolemia «común» o
«poligénica». Por lo general, el colesterol plasmático no es
tan alto como en la HF, e influyen mucho más sobre él los
factores medioambientales (p. ej., la alimentación).
De nuevo, la importancia de este trastorno reside en su
relación con el riesgo de coronariopatía, y sus principios
de tratamiento son similares a los de la HF. Sin embargo,
en la hipercolesterolemia poligénica a veces basta con un
cambio en la dieta únicamente para que la concentración
del colesterol baje hasta niveles aceptables.
Disbetalipoproteinemia familiar
Este trastorno se caracteriza clínicamente por la presencia
de depósitos de grasa en las líneas de la palma de la ma­
249
 Bioquímica clínica
no y por xantomas tuberosos; estos últimos se localizan
sobre protuberancias óseas y, a diferencia de los xantomas
tendinosos, son de color rojizo. Sin embargo, ninguno
de estos estigmas cutáneos se presenta invariablemente.
Algunos pacientes tienen xantomas eruptivos. Desde el
punto de vista bioquímico, el trastorno se caracteriza por
la presencia de excesiva IDL y residuos de quilomicrones;
también a veces hay quilomicrones. Se conoce también
como hiperlipoproteinemia remanente. Las concentra­
ciones de colesterol total y de triglicéridos son elevadas, y
es típico que sus valores sean aproximadamente iguales.
Solía llamarse también «enfermedad beta ancha», porque
las partículas residuales dan origen a una banda ancha que
se extiende entre las posiciones pre-(3 (que corresponde a
las VLDL) y (3 (LDL) en la electroforesis de las lipoproteínas
Caso clínico 14.4
Un hombre de 36 años consulta a su oftalmólogo para
que le recete gafas para leer. El médico observa que el
paciente tiene arco corneal en los dos ojos y le recomienda
que consulte con su médico de cabecera. Éste descubre
que el paciente también tiene xantomas tendinosos que
se originan en el tendón de Aquiles. La presión arterial
es normal: el paciente no fuma ni tiene sobrepeso. Su
padre murió de un ataque cardíaco a los 40 años. El
ECG obtenido en reposo es normal, pero con el ejercicio
aparecen alteraciones Isquémicas. El análisis de sangre en
ayunas para estudiar los lípidos muestra lo que sigue:
Analítica
Suero: colesterol 13,2 mmol/l
triglicéridos 1,3 mmol/l
colesterol LDL 11,4mmol/l
colesterol HDL 1,2 mmol/l
Comentario
Este es un cuadro característico de la hipercolesterolemia
familiar (HF). Los xantomas tendinosos, que no se
encuentran invariablemente, son prácticamente
patognomónlcos de la HF. Su aparición se relaciona
con la edad. Se trata de acumulaciones de colesterol
pero con raíces profundas, que hacen que la piel que
los recubre tenga un color normal. Los arcos corneales
y la xantomatosls se presentan con frecuencia, pero, a
diferencia del xantoma tendinoso, pueden aparecer en
ausencia de una alteración evidente del metabolismo
de los lípidos, si bien por lo general sólo en personas
de más edad (> 60 años). Aunque este paciente es
normotenso y no fumador, la hipercolesterolemia sola
aumenta considerablemente su riesgo de muerte por
cardiopatía isquémica y, por cierto, su electrocardiograma
(ECG) durante el ejercicio no es normal. La HF es diez
veces más común entre víctimas de infartos de miocardio
que en el resto de la población. Los pacientes con HF
necesitan un tratamiento estricto, siempre con fármacos
hipolipemiantes y también con una modificación de la
alimentación (v. más adelante) y, si hubiera otros factores
de riesgo, naturalmente éstos también han de atenderse.
250
Caso clínico 14.5
Un médico de familia manda a un hombre de mediana
edad a un dermatólogo debido a unas pápulas
amarillentas extendidas, con base erltematosa, en las
nalgas y los codos. El dermatólogo las reconoce como
xantomas eruptivos y advierte que también hay rayas
amarillas y grasosas en las líneas de las palmas. Después
de un ayuno de toda la noche se extrae sangre para
analizar los lípidos y se comprueba que el suero es
ligeramente turbio.
Analítica
Suero: colesterol 8,5 mmol/l
triglicéridos 6,4 mmol/l
La genotipificación de apo E indica que el paciente es
homocigoto para el gen apo E e2.
Comentario
Se trató a este paciente con una alimentación baja en
grasas y con bezafibratos, y al cabo de 3 meses las
concentraciones séricas de lípidos habían vuelto a la
normalidad. También se produjo una Importante regresión
de los xantomas. Cuando se interrumpió la toma de
bezafibratos recurrieron las anomalías de los lípidos, pero
éstas volvieron a desaparecer al administrar de nuevo
el fármaco. La dlsbetallpoproteinemia familiar suele
responder muy bien al tratamiento.
séricas. Los pacientes con hiperlipoproteinemia remanente
tienen mayor riesgo no solamente de coronariopatía sino
también de vasculopatía periférica y cerebral.
La apo E muestra polimorfismo. El fenotipo más común
se llama E-3/E-3. La disbetalipoproteinemia familiar se
asocia al fenotipo E-2/E-2, que puede causar una menor
absorción de IDL por el hígado. Sin embargo, el hecho de
que este fenotipo esté presente en 1 de cada 100 personas,
mientras que la disbetalipoproteinemia es un trastorno
poco común (su prevalencia es de alrededor de 1 de cada
10.000), significa que en su expresión también intervie­
nen otros factores, y en este contexto es digno de observar
que, aunque la variante apoproteína está presente desde el
nacimiento, la enfermedad no aparece clínicamente has­
ta la vida adulta. Los otros factores mencionados son la
obesidad, el alcohol, el hipotiroidismo y la diabetes.
El diagnóstico se puede deducir de los hallazgos clínicos
y bioquímicos, pero aun así, lo ideal es confirmarlos por
medio de una genotipificación de la apo E.
La importancia del polimorfismo de la apo E no se li­
mita al metabolismo de los lípidos. En los pacientes con
enfermedad de Alzheimer familiar se ha comprobado que
el alelo e4 está presente con mayor frecuencia.
Quilomicronemia familiar
La quilomicronemia en ayunas es una característica de
dos hiperlipidemias raras, las dos de herencia autosó­
mica recesiva: en una de ellas hay una deficiencia de la
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular
lipoproteína lipasa y en la otra una deficiencia de apo C-II,
necesaria para la activación de esta enzima. En los dos casos
el resultado es una imposibilidad de aclarar los quilomi­
crones del torrente circulatorio. Suelen presentarse en la
niñez con xantomas eruptivos, dolor abdominal recurrente
debido a la pancreatitis y a veces hepatoesplenomegalia. Así
mismo, puede haber lipidemia retiniana.
También se ve quilomicronemia en otros pacientes con
disposición genética a la hipertrigliceridemia cuando ésta
se complica con obesidad, diabetes mellitus, hiperuricemia
0 consumo de alcohol; algunos fármacos, por ejemplo las
tiazidas, también tienen este efecto.
El tratamiento comprende una dieta baja en grasas, en
la que parte de la grasa se sustituye por triglicéridos basados
en ácidos grasos de cadena media: éstos se absorben direc­
tamente desde el intestino a la circulación y, por lo tanto,
no producen quilomicrones. La mayor complicación de los
síndromes quilomicronémicos es la pancreatitis recurrente
y, puesto que esto es poco común con concentraciones de
triglicéridos por debajo de los 10 mmol/1, por lo general
no se considera necesario alcanzar la normalización de la
concentración plasmática de los triglicéridos.
Hipertrigliceridemia familiar
Este trastorno, cuya prevalencia es de aproximadamente
1 caso de cada 600, suele causarlo un exceso de VLDL en
el plasma. Por lo general no se manifiesta hasta la edad
adulta. No está muy claro cuál es su base molecular; se
produce un aumento de la síntesis hepática de las VLDL.
Su herencia es autosómica dominante. Las concentraciones
de triglicéridos no suelen ser de más de 5 mmol/1, pero
en casos graves en los que muchas veces participan otros
factores (p. ej., obesidad y alcohol) pueden ser mucho más
altas, es posible que haya quilomicronemia y sólo entonces
aparecen signos físicos como xantomas eruptivos y lipemia
retiniana.
No es seguro que los pacientes con hipertrigliceridemia
familiar tengan mayor riesgo de coronariopatía, si bien
muchas veces la concentración de HDL disminuye; en los
casos graves hay riesgo de pancreatitis.
Hiperlipidemia combinada familiar
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Esto se debe a una sobreproducción de apo B por el híga­
do, que causa un aumento de la secreción de VLDL y una
mayor producción de LDL a partir de las VLDL. Puede
haber incremento del colesterol o de los triglicéridos, o
de los dos, en el plasma; es típico que entre los familia­
res afectados una tercera parte tenga las LDL elevadas,
otra tercera parte las VLDL y el resto un exceso de ambas
lipoproteínas. Esta hiperlipidemia suele mostrar manifes­
taciones cutáneas, y en todos los casos hay mayor riesgo
de coronariopatía.
La prevalencia es de alrededor de 1 caso de cada 200; es
probable que la herencia sea autosómica dominante. No
tiene signos clínicos distintivos y su diagnóstico suele ser
por exclusión y se hace de acuerdo con el aumento tanto de
colesterol como de triglicéridos en ausencia de xantomas
© tendinosos o de una causa secundaria de hiperlipidemia.
Capítulo
Hiperalfalipoproteinemia familiar
En este trastorno se produce hipercolesterolemia debido a
un aumento únicamente de la fracción HDL, que es posible
que también exista en otras personas de la familia. El riesgo
de coronariopatía es menor y no se necesita ningún trata­
miento en concreto. La existencia de este trastorno subraya
la necesidad de medir el colesterol HDL en los pacientes que
tienen hipercolesterolemia. Generalmente, si el colesterol
total es de más de 7 mmol/1, siempre habrá un aumento de
las LDL, pero incluso en estos casos la determinación del
HDL ayuda a evaluar el riesgo de coronariopatía.
TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS
DE LOS LÍPIDOS
Factores de riesgo de patología
cardiovascular y justificación
del tratamiento
El principal motivo de tratar la hiperlipidemia es disminuir
el riesgo de patología cardiovascular. Es necesario tratar a los
pacientes que tienen una hipertrigliceridemia grave para re­
ducir el riesgo de pancreatitis. Nunca se insistirá demasiado
en afirmar que la hiperlipidemia es sólo uno de los muchos
factores de riesgo de patología cardiovascular: hasta ahora
se han identificado más de 200. La decisión de tratar a un
paciente hiperlipidémico debe hacerse de acuerdo con una
evaluación de los diferentes factores de riesgo cardiovas­
culares: con la excepción de aquellos que tienen concen­
traciones lipídicas muy altas y de los que se sabe que sufren
una arteriopatía, la decisión de prescribir un tratamiento
de reducción de los lípidos no se basará únicamente en la
determinación de esos lípidos. Algunos de los factores de
riesgo más importantes se explican en la figura 14.12.
Estos factores de riesgo tienden a ser multiplicativos:
en las personas que están en el quintil más bajo de las
concentraciones de colesterol, la hipertensión aumenta
aproximadamente el doble el riesgo de coronariopatía,
y fumar cigarrillos lo aumenta por un factor de 1,6; si se
combinan hipertensión y tabaco, el riesgo aumenta por un
factor de alrededor de 3,4.
Tabaco, hipertensión y diabetes son, todos ellos, impor­
tantes factores de riesgo modificables mediante interven­
ción. Está claro que antecedentes familiares de patología
cardiovascular prematura, la edad y ser hombre no lo son,
pero es posible que necesiten un tratamiento más enérgico
de aquellos factores, como la hiperlipidemia, que sí lo son.
Se debe tener en cuenta que el factor de riesgo individual
más importante de la coronariopatía sintomática es un
infarto de miocardio o una revascularización coronaria
anteriores, o angina. Esto es lo que tiene más consecuencias
con respecto al tratamiento (v. más adelante).
Actualmente hay mucho interés en ciertos factores de
riesgo que se han identificado hace poco, como la hiper-
fibrinogenemia, una Lp(a) plasmática alta y una mayor
concentración de homocisteína en el plasma. Se sabe desde
251
 Bioquímica clínica
Factores de riesgo de patología cardiovascular
Modificables No modificables
Hipercolesterolemia0 Historial personal
Hipertensión0 de patología
Tabaco0 cardiovascular0
Diabetes mellitus0 Historial familiar
Hiperfibrinogenemia de patología
Hiperhomocisteinemia cardiovascular
Colesterol HDL bajo prematura
Hipertrigliceridemia Sexo masculino0
Sobrepeso Edad0
Estilo de vida sedentario, etc.
Figura 14.12 Factores de riesgo de patología cardiovascular.
“Principales factores de riesgo.
hace tiempo que esta última se presenta en la enfermedad
metabólica hereditaria que se llama homocistinuria (que
suele ser resultado de una deficiencia de la enzima cistatio-
nina P-sintasa); los que sufren esta enfermedad tienden a
morir prematuramente de una patología cardiovascular. Sin
embargo, muchos estudios han afirmado que elevaciones
menores de la homocisteína (menores que las que son ca­
racterísticas de la homocistinuria) son factor de riesgo de la
patología cardiovascular. Entre sus posibles mecanismos es­
tán el hecho de que favorezca la oxidación de las LDL y una
acción tóxica directa de la homocisteína sobre el endotelio
vascular. Las vitaminas B6, Bi2 y el folato son cofactores del
metabolismo de la homocisteína: existe una asociación en­
tre las concentraciones elevadas de homocisteína en el plas­
ma y las bajas de folato, lo que establece la posibilidad de
que un suplemento de folato ejerza beneficios terapéuticos
como preventivo de la patología cardiovascular. Aun cuando
los resultados de algunos estudios clínicos parecen apoyar
esta idea, hay otros que han sido negativos, por lo que la
propuesta de complementar la alimentación con folatos
para reducir el riesgo de coronariopatía sigue sin resolverse.
Hay que apoyar a todos los pacientes con riesgo de coro­
nariopatía para que introduzcan las modificaciones apro­
piadas a su alimentación y su estilo de vida. La alimentación
se centrará en alcanzar o mantener el peso ideal, para lo cual
las grasas aportarán no más que el 30% de la energía, y de
esas grasas no más de la tercera parte serán saturadas. Los
efectos de la intervención de la alimentación en las concen­
traciones de lípidos se aprecian más en los estudios clínicos
que en las personas que no participan en ellos. Los demás
factores de riesgo se deberán tratar de forma adecuada.
Las concentraciones de lípidos recomendadas de acuer­
do con los estudios clínicos deben ser: colesterol total
en el plasma no superior a 5,0 mmol/l o colesterol LDL
no superior a 3,0 mmol/l, si bien se puede argumentar,
según evidencias epidemiológicas, que en pacientes con
muy alto riesgo las concentraciones objetivo deben ser
más bajas aún (p. ej., colesterol total <4,0 mmol/l y
colesterol LDL <2,0mmol/l). Los beneficios de prescribir
252
fármacos que disminuyen el colesterol para llegar a las
concentraciones deseadas en el contexto de la prevención
secundaria (pacientes con coronariopatía establecida) se
conocen perfectamente. Está claro que ese tratamiento
reduce la mortalidad: es eficaz y rentable. Desde luego,
debe combinarse con alguna otra intervención que sea ade­
cuada, por ejemplo la adopción de un estilo de vida más
saludable (mejorar la alimentación, aumentar el ejercicio,
dejar de fumar, etc.) y fármacos (p. ej., ácido acetilsalicíli-
co y también betabloqueantes e IECA en los pacientes en
quienes esté indicado, con el añadido de una medicación
hipotensora siempre que haga falta). Los pacientes con una
patología cerebrovascular y una patología vascular periférica
se tratarán de manera similar.
Sin embargo, en el contexto de la intervención primaria
la situación no está tan clara. Puesto que los riesgos abso­
lutos de coronariopatía son menores, los beneficios de la
intervención (en términos, por ejemplo, de las cantidades
de pacientes tratados con relación a la cantidad de vidas
salvadas) son más bajos y también lo es la rentabilidad.
Las orientaciones para la prescripción de fármacos hipoli-
pemiantes en prevención primaria toman en cuenta esos
factores y, por lo general, se establecen de acuerdo con
niveles de riesgo específicos. Algunas orientaciones reco­
miendan que se trate si el riesgo acumulado de infarto de
miocardio a lo largo de 10 años es del 30% o más: otros
establecen el límite en el 20%. De todos modos, nunca se
insistirá bastante en que esas orientaciones son sólo orien­
taciones: no hay que considerarlas prescriptivas y no son
sustitutos del juicio clínico del médico ante cada paciente.
En la práctica, es probable que se indique medicación hi-
polipemiante a todas las personas cuya concentración de
colesterol total siga estando por encima de los 7,8 mmol/l
después de haber adoptado las medidas higiénico-dietéticas
adecuadas. Si hubiera otros factores de riesgo se indicarían
concentraciones más bajas. De todos modos, sea cual fuere
la concentración de colesterol, la indicación de intervención
se fortalecerá por la presencia de hipertrigliceridemia o una
concentración baja de colesterol HDL.
En el contexto de la prevención primaria, los pacientes
con diabetes son un caso especial: asociado a la diabetes,
el riesgo de coronariopatía es tan grande que se recomienda
considerar a esos pacientes como susceptibles de preven­
ción secundaria.
Hipercolesterolemia
Los fármacos de elección para el tratamiento de la hiperco­
lesterolemia son las estatinas, inhibidoras de la HMG-CoA
reductasa, las enzimas limitantes de la velocidad de la sín­
tesis del colesterol. Las estatinas disminuyen las concentra­
ciones intracelulares de colesterol y de ese modo aumentan
la expresión del receptor de LDL y disminuyen las LDL plas­
máticas. Las estatinas hacen que desciendan ligeramente
los triglicéridos y tienden a aumentar las HDL. También
son eficaces los secuestrantes de ácido biliar, aunque no
se suelen tolerar tan bien. Actúan mediante la fijación de
los ácidos biliares en el intestino, evitando su reabsorción e
interrumpiendo así su circulación enterohepática. Esto vacía
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo

las reservas de ácido biliar del hígado y causa una mayor

conversión del colesterol en ácidos biliares. Los secues­ INFARTO DE MIOCARDIO
trantes de ácidos biliares también aumentan las concen­
traciones de triglicéridos. La ezetimiba es un inhibidor de Muchos pacientes que han tenido un infarto de miocardio
la absorción del colesterol nuevo, más específico y mejor narran un episodio común de dolor insoportable del cen­
tolerado. Los fibratos tienen diversos efectos sobre el me­ tro del pecho, que a veces se irradia al brazo o la mandíbula
tabolismo de los lípidos, pero actúan principalmente como y que se asocia a alteraciones típicas en el ECG. Pero el
estimuladores de la lipoproteína lipasa. Son algo menos infarto de miocardio a veces se presenta de forma atípica,
eficaces que las estatinas en cuanto a disminuir el coles­ y en ocasiones hasta sin síntomas, especialmente en los
terol, pero más eficaces a la hora de reducir los triglicéridos; ancianos (v. caso clínico 21.1). Las modificaciones del ECG
aumentan las concentraciones de HDL. no siempre son las mismas, especialmente si se trata de
Los pacientes con HF homocigótica no responden muy infartos parciales, o donde ya ha habido un infarto anterior,
bien a los fármacos y se les suele tratar con aféresis de LDL o en el bloqueo de la rama izquierda. También sucede que
repetida, proceso que elimina físicamente las LDL de la circu­ un dolor torácico aparentemente típico no siempre se debe
lación. Anteriormente se había aplicado el bypass ileal: es eficaz
a un infarto de miocardio.
pero tiene grandes efectos secundarios adversos a largo plazo. Se han empleado mediciones de las enzimas plasmáticas
También se han realizado trasplantes hepáticos con éxito. como ayuda al diagnóstico de un infarto. La enzima que
primero aumenta es la isoenzima MB de la creatincinasa
Hipertrigliceridemia (CK-MB), seguida de la CK total, la aspartato aminotrans-
ferasa (AST) y la lactato deshidrogenasa (LDH) (fig. 14.13).
La hipertrigliceridemia suele responder bien al control del peso Se ha considerado la medición de la CK-MB como la prueba
y de cualquier otro factor de exacerbación, como por ejemplo de referencia durante muchos años. El músculo cardíaco
exceso de alcohol. Los principales tipos de fármacos que se contiene alrededor del 30% de su CK en forma de CK-MB;
emplean para tratar la hipertrigliceridemia son los fibratos, la proporción en un músculo esquelético sano es del 1%.
los derivados del ácido nicotínico y los aceites de pescado. Así, incluso si la CK plasmática total está elevada (p. ej.,
Los derivados del ácido nicotínico disminuyen la síntesis de las por un traumatismo o después de ejercicios enérgicos), la
VLDL y también hacen descender las LDL y ascender las HDL. presencia de más de un 5% del total en forma de CK-MB
Los aceites de pescado, ricos en ácidos grasos poliinsaturados (este valor depende del análisis aplicado y es válido para
co-3, también disminuyen la síntesis de las VLDL. mediciones de la actividad de la CKy no de su masa) indica
lesión del músculo cardíaco.

INSUFICIENCIA DE LIPOPROTEÍNAS
Actividad/ ------- Troponina
Hay tres insuficiencias lipoproteínicas raras y hereditarias.
masa del 10 CK-MB
marcador /--x CK total
Abetalipoproteinemia
8- / \ ------------- AST
En la abetalipoproteinemia hay un defecto en la síntesis de
la apo-B; además, en el plasma no hay QM, VLDL ni LDL.
/ \ ----------------------- L D H
6- //7T\\\
Clínicamente se comprueba una malabsorción de las grasas,
acantocitosis, retinitis pigmentaria y una neuropatía atáxica.
4
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

Hipobetalipoproteinemia
2
En esta enfermedad se ve una insuficiencia parcial de apo-B; l^v
hay presencia de QM, VLDL y LDL, pero en bajas concen­
traciones.
Tiempo desde aparición
dolor torácico (días)
Enfermedad de Tangier
En la enfermedad de Tangier están disminuidas las concen­ Figura 14.13 Actividades de las enzimas en el plasma3
traciones plasmáticas de HDL; clínicamente se caracteri­ y concentración de troponlnas después de un infarto de
za por adenoides hiperplásicas y de color naranja y por miocardio. Los valores se muestran como múltiplos del límite
la acumulación de ésteres de colesterol en otros tejidos superior de la normalidad. El punto hasta el cual se elevan
reticuloendoteliales. El trastorno se debe a la pérdida de los diversos marcadores el uno con respecto al otro no es
la mutación funcional en el gen que codifica la proteína constante, pero los períodos de tiempo de los aumentos y las
ABCA1, que normalmente estimula la absorción de coles- posteriores disminuciones son característicos. aLa medición de
© terol por las HDL. la masa de CK-MB es más sensible que su actividad.

253
 Bioquímica clínica
En pacientes con un historial típico y con alteraciones
electrocardiográficas de infarto de miocardio, las enzimas no
ayudan al tratamiento inicial. Por lo general se realiza una
intervención coronaria percutánea primaria o bien un tra­
tamiento trombolítico, a menos que estén específicamente
contraindicados; debe hacerse lo antes posible, si bien es
posible que no se aprecie el aumento de la CK-MB en el plas­
ma hasta 4-8 horas después del comienzo del dolor torácico.
La falta de especificidad y sensibilidad de las mediciones
de CK-MB en el infarto de miocardio, especialmente en las
primeras horas siguientes a la aparición del dolor, ha impul­
sado la investigación de muchos otros posibles marcadores
cardíacos, entre ellos la mioglobina y las troponinas. La
troponina I y la troponina T son proteínas que forman
parte del aparato contráctil de las células cardíacas. Se ha
identificado que ambas isoformas son propias del corazón.
Ninguna de ellas aumenta en el plasma con la suficiente
inmediatez después de la aparición del dolor para exigir
el uso de trombólisis, pero las dos son muy específicas y
sensibles en cuanto a la lesión miocárdica: los aumentos de
las troponinas se han incluido en las definiciones modernas
del infarto de miocardio. También aumentan las troponi­
nas plasmáticas en la angina inestable. Su mayor utilidad
consiste en descartar la lesión cardíaca en pacientes con
dolor torácico: es muy poco probable que se trate de un
infarto si no hay elevación de las troponinas. (Aun así, debe
tenerse en cuenta que la elevación de las troponinas no se
debe invariablemente a una isquemia miocárdica: pueden
aumentar después de otras lesiones del miocardio, como
un traumatismo directo, inflamación, y también en algunas
Caso clínico 14.6
Un abogado que acaba de jubilarse ingresa en el hospital
con dolor torácico que ha aparecido por la noche después
de haber pasado el día trabajando en el jardín.
El ECG no muestra signos específicos de infarto de
miocardio. Se le controla en la unidad coronaria durante
24 horas y luego se le traslada a planta. El dolor se alivia
rápidamente y el paciente recibe el alta.
Analítica
Al ingreso 48 horas 72 horas
Suero: creatincinasa 300 U/l 80 U/l 40 U/l
(total)
troponina T <3 ng/l
(al ingreso y a
las 6 horas)
Comentario
SI bien la actividad de la CK total estaba elevada, no
hubo ningún aumento en la troponina T. Se resolvió
que no se había producido un Infarto de miocardio y
que el dolor torácico era de origen musculoesquelético a
causa del ejercicio desacostumbrado. La CK total puede
alcanzar un máximo de más de veinte veces el límite
superior de la normalidad después de un ejercicio intenso,
especialmente si la persona no está acostumbrada a ello.
254
enfermedades no cardíacas, como una septicemia grave o
un fallo renal.) La mioglobina también es un indicador
sensible de lesión cardíaca (y a veces aumenta antes que la
CK-MB), pero no es específica, ya que también está presente
en el músculo esquelético.
Si el tratamiento trombolítico consigue restaurar la perfu­
sión se produce un aumento rápido de los marcadores plas­
máticos de la lesión miocárdica (fenómeno de lavado). Si
la perfusión sigue afectada, las elevaciones son más lentas.
Los análisis de seguimiento son importantes en los
pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. Las
mediciones de potasio en el plasma, y de glucosa y gases
arteriales en la sangre pueden ser vitales para establecer un
tratamiento eficaz. Se deben medir los lípidos plasmáticos,
ya sea en el momento de su presentación o 3 meses des­
pués (v. pág. 247).
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Se ha definido la insuficiencia cardíaca como la incapacidad
del gasto cardíaco de satisfacer las necesidades de los tejidos
(salvo en las situaciones en que esto lo causa la hipovolemia,
p. ej. en una hemorragia). Sin embargo, probablemente
sea más útil considerarla un síndrome clínico con diversas
causas. Puede presentarse como una urgencia médica (ede­
ma agudo de pulmón) o ser asintomática en sus primeras
etapas. Es relativamente común, con una prevalencia en
el Reino Unido de alrededor del 2%, si bien este índice
aumenta hasta el 8% entre los mayores de 65 años. El tras­
torno es crónico y progresivo, y los pacientes con insuficien­
cia cardíaca tienen una esperanza de vida más corta y una
calidad de vida menos buena. El pronóstico mejora con un
tratamiento adecuado, pero dado que los síntomas y signos
son inespecíficos, especialmente en sus primeras etapas, es
posible que el diagnóstico no sea sencillo.
Este problema ha hecho despertar el interés por los aná­
lisis bioquímicos en la insuficiencia cardíaca. Como se ha
expuesto en el capítulo 2, el corazón segrega dos péptidos
natriuréticos: el ANP (péptido natriurético atrial) y el BNP
(péptido natriurético cerebral). El ANP se produce princi­
palmente en las aurículas y el BNP (si bien en principio se
aísla del cerebro) proviene fundamentalmente de los ven­
trículos del corazón. En la insuficiencia cardíaca aumenta la
secreción de los dos, si bien podría parecer que para evaluar
la fúnción ventricular y como indicador del pronóstico es
mejor medir el BNP. Se sintetiza como una prohormona,
que se escinde al segregarse del músculo cardíaco para pro­
ducir BNP propiamente dicho y un fragmento N-terminal
de la prohormona llamada NT-pro BNP. Los dos se pueden
medir en el plasma, y si cualquiera de ellos da un valor
normal prácticamente se puede descartar una insuficiencia
cardíaca, aunque en otras enfermedades se pueda encon­
trar una concentración elevada. Por lo tanto, son útiles
como pruebas «de descarte» de la insuficiencia cardíaca,
disminuyendo así la necesidad de una ecocardiografía para
confirmar el diagnóstico. También son útiles para adaptar la
respuesta al tratamiento y como indicadores de pronóstico
tanto en la insuficiencia cardíaca como en la coronariopatía.
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo 14

w Caso clínico 14.7 Análisis en pacientes con

insuficiencia cardíaca
Dos días después de sufrir un Infarto de miocardio Análisis Explicación
confirmado por las alteraciones en el ECG y por el
hallazgo de un ascenso de la troponina T, un asistente
Hemograma completo La anemia es causa
social de 54 años refiere malestar en el epigastrio derecho.
En la exploración se encuentra una presión venosa yugular de insuficiencia
elevada y el hígado ligeramente dilatado y dolorido. cardíaca por «gasto
cardíaco alto»
Analítica
Suero: bilirrubina 60|xmol/l Albúmina en el plasma La hipoalbuminemia
fosfatasa alcalina (ALP) 180 U/l es otra causa de
alanlna aminotransferasa 125 U/l edema
(ALT)

Comentario Creatinina en el plasma Deterioro renal

La ALP sérica no suele estar aumentada después de
Potasio en el plasma Hipopotasemia provocada
un infarto de miocardio no complicado, pero este
por diuréticos
paciente tiene evidencias clínicas de una insuficiencia
cardíaca derecha. La congestión de la vena hepática es
consecuencia de ello y puede ser causa de una ictericia
Pruebas de la función Tirotoxicosis
colestática leve y transitoria, que aquí se refleja en el tiroidea' 3
aumento de la ALP y la bilirrubina. En esta situación la
Ferritina en el plasma" Hemocromatosis
ALT suele estar elevada, en tanto que en el infarto no
complicado suele estar normal.
Electroforesis Amiloide relacionado
de suero y orina" con un mieloma

Causas endocrinas Véase la figura 1 4.1 6

de la hipertensión0

Figura 14.14 Análisis que se hacen en pacientes con

insuficiencia cardíaca. aSólo son adecuadas si se indican
médicamente.

Los análisis son importantes para la valoración general
de los pacientes con insuficiencia cardíaca: la figura 14.14
muestra algunos ejemplos.
HIPERTENSIÓN
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Las investigaciones analíticas no intervienen en el
diagnóstico de la hipertensión idiopática, si bien son im­
portantes para evaluar los posibles efectos adversos de la
medicación (p. ej., la hipopotasemia inducida por diuréti­
cos) y las complicaciones de la hipertensión (en especial el
deterioro renal). Son, por tanto, valiosas en el diagnóstico
de algunas causas de la hipertensión secundaria, en es­
pecial las enfermedades renales y endocrinas (fig. 14.16) y

La hipertensión es un trastorno común que, de acuerdo con las causas hereditarias raras.
los criterios de normalidad universalmente aceptados, afec­ Debido a que es tan común, está daro que no resulta prác­
ta aproximadamente al 15% de la población. Aun cuando tico investigar a todos los pacientes con hipertensión por si
suele ser asintomática, es causa importante de morbimor- tienen alguna de estas enfermedades. A todos los pacientes
talidad, especialmente por ictus y por coronariopatía. En se les debería realizar análisis simples (fig. 14.17), ya sea
alrededor del 95% de los pacientes no es posible demostrar para diagnosticar una causa específica o como parte de la
una causa concreta del aumento de la presión arterial. Ese valoración total de su riesgo cardiovascular. Los análisis más
tipo de hipertensión se denomina idiopática: no se conoce complejos, especialmente para diagnosticar el síndrome de
bien su patogenia, aunque en un 70% de los casos al me­ Conn, el feocromocitoma o el síndrome de Cushing, se
nos otra persona de la familia también tiene hipertensión. deben reservar para los pacientes en quienes las pruebas más
Hay varias enfermedades hereditarias raras que la causan; sencillas indiquen una causa específica (p. ej., en un paciente
se relacionan en la figura 14.15, no por su importancia sin tratar, la hipopotasemia tendría que hacemos sospechar
individual sino por las correlaciones clinicopatológicas una secreción excesiva de mineralocorticoides), los que ten­
que muestran. La figura 14.15 también incluye las enfer­ gan características clínicas que señalen una causa subyacente
medades hereditarias que, por alguna causa, se asocian a y los pacientes con hipertensión más grave, especialmente si
© la hipertensión. es difícil de controlar con los tratamientos convencionales.

255
 Bioquímica clínica

Enfermedades hereditarias relacionadas con la hipertensión y la hipotensión

Enfermedad Herencia Plasma Causa Otras caracleristicas

Aldo Renina

Hipertensión
Aldosteronismo sensible
a los glucocorticoides
AD NA 1 La mutación hace fundir la Alcalosis hipopotasémica
secuencia reguladora variable
de esteroide-1 1 -(í-hidroxilasa T 1 8-hidroxicortisol
con la secuencia codificadora en plasma
de la síntesis de aldosterona

Síndrome de Liddle AD 4- 4 Mutación activadora Alcalosis hipopotasémica

Síndrome de exceso
aparente
de mineralocorticoides
en transportador variable
del sodio tubular distal
AR i 4 Deficiencia de deshidrogenasa Alcalosis hipopotasémica
esteroide-11 -(i-hidroxiesteroide
que disminuye el metabolismo
de cortisol en cortisona

Seudohipoaldosteronismo AD i 4 Desconocida Hiperpotasemia, acidosis

de tipo II (síndrome tubular renal;
de Gordon] responde a restricción
de sal y tiazidas

Deficiencia de esferoide AR i 4 Alcalosis hipopotasémica

11 P-hidroxilasa Virilización
t plasmático de
1 1 -desoxicorticosterona
y 1 1-desoxicortisol

Deficiencia AR i 4- Alcalosis hipopotasémica

de esferoide Feminización (hombres);
17<x-hidrox¡lasa no hay maduración
normal (mujeres)
T plasmático de
11 -desoxicorticosterona
y corticosterona

Hipotensión
Seudohipoaldosteronismo AR T t Pérdida mutación Pérdida salina,
tipo 1 de funciones hiperpotasemia,
en transportador acidosis metabólica
AD T t de sodio tubular distal
Deficiencia del receptor
de mineralocorticoides
Deficiencia de AR l t Pérdida salina,
esteroide-21 -hidroxilasa hiperpotasemia,
acidosis metabólica

Síndrome de Gitelman AR T t Deficiencia del transportador Pérdida salina,

de sodio sensible a la tiazida alcalosis hipopotasémica

Síndrome de Bartter AR t t Deficiencia de reabsorción Pérdida salina, alcalosis

de sodio en asa hipopotasémica
de Henle

Figura 14.15 Enfermedades hereditarias relacionadas con la hipertensión y la hipotensión. AD, autosómica dominante; Aldo,
aldosterona; AR, autosómica recesiva; N, normal.

256
 Lípidos, lipoproteínas y patología cardiovascular Capítulo

Causas de hipertensión secundaria

Coartación de la aorta
Nefropatía
Endocrinopatía:
Síndrome de Conn
Síndrome de Cushing
Feocromocitoma
H i perparati roid ismoa
Hipertensión asociada al embarazo

Figura 14.16 Causas de hipertensión secundarla. aHay una relación entre el hiperparatiroidismo y la hipertensión, pero esta
última suele persistir después de una paratiroidectomía.

Análisis bioquímicos en pacientes

con hipertensión

Investigación Explicación

Análisis de orina Investiga proteínas

(nefropatía) y glucosa
(diabetes, que es factor
de riesgo cardiovascular)

Creatinina Nefropatía
en el plasma

Potasio en el plasma Exceso

de mineralocorticoides
(primario o secundario)

Calcio en el plasma Hiperparatiroidismo

Colesterol y triglicéridos Evaluación del riesgo

en el plasma cardiovascular

Renina y aldosterona Síndrome de Conn

en el plasma0
Fotocoplar sin autorización es un delito.

Prueba de toda la Síndrome de Cushing

noche de inhibición
de dexametasona"

Catecolaminas/ Feocromocitoma
metabolitos
urinarios"

Figura 14.17 Análisis bioquímicos en pacientes con hipertensión. aAnállsis que sólo son adecuados si se indican médicamente
o si los análisis más sencillos apuntan a una causa en concreto.
 Bioquímica clínica
RESUMEN
♦ Los principales lípidos del organismo son los
triglicéridos, importante sustrato de energía, y el
colesterol, componente de las membranas celulares
y sus organelas. El colesterol y los triglicéridos son
insolubles en agua y por eso los transportan en
la sangre las lipoproteínas, complejos de lípidos
con determinadas proteínas que se conocen como
apolipoproteínas.
♦ Hay cuatro clases principales de lipoproteínas:
(1 ) los quilomicrones, que llevan grasas exógenas
(alimentarlas, básicamente triglicéridos) desde
el intestino hacia los tejidos periféricos: (2 ) las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que
llevan los triglicéridos endógenos desde el hígado hacia
esos tejidos; (3) las lipoproteínas de baja densidad
(LDL), que transportan colesterol desde el hígado
hacia los tejidos periféricos, y (4) las lipoproteínas de
alta densidad (HDL), que participan en el transporte
inverso del colesterol desde los tejidos periféricos
hacia el hígado, desde donde puede excretarse. Estas
partículas están en estado dinámico y entre ellas hay un
importante intercambio de lípidos y proteínas.
♦ Cuando se debe a un aumento de las LDL, la
hipercolesterolemia es un importante factor de riesgo
de coronariopatía (coronariopatía); un exceso de
colesterol en las HDL otorga cierta protección contra
esta enfermedad. La hipertrigliceridemia es un
factor de riesgo menos importante de coronariopatía,
pero cuando es muy grave causa pancreatitis. Tanto
la hipercolesterolemia como la hipertrigliceridemia se
relacionan con diversos tipos de depósitos cutáneos de
grasa, o xantomas.
♦ La hiperlipidemia puede ser primaria, es
decir, genéticamente determinada, o aparecer
secundariamente a una cantidad de otros
trastornos como la diabetes mellitus, el hipotiroidismo,
la obesidad, el alcoholismo, la nefropatía y algunos
fármacos. El diagnóstico de hiperlipidemia primaria
se confirma cuando es posible descartar todos los
trastornos mencionados, especialmente si existen
antecedentes familiares; muchas veces, sin embargo, una
tendencia genética subyacente a la hiperlipoproteinemia
se exacerba por la presencia de uno de estos trastornos.
♦ La hiperlipidemia primaria más Importante es la
hipercolesterolemia familiar. La base molecular
de esta enfermedad es un defecto funcional en
los receptores de las LDL o una disminución de la
cantidad de dichos receptores, que desemboca en una
258
disminución del aclaramiento de estas lipoproteínas
de la sangre y un aumento de la síntesis del colesterol.
Los heterocigotos para esta enfermedad se presentan
con una frecuencia de aproximadamente el 0 ,2 %
y su riesgo de coronariopatía es sustancialmente
más alto. Los homocigotos son muy raros: los
pacientes afectados suelen tener coronariopatía
ya en la adolescencia. Otras hiperlipidemias
hereditarias comprenden la hipertrigliceridemia
familiar, la hiperlipidemia familiar combinada y
la disbetalipoproteinemia, en la que se acumulan
partículas con una densidad Intermedia entre las
lipoproteínas de baja y de muy baja densidad.
♦ El cribado sistemático de la hipercolesterolemia
es imprescindible en los pacientes con patología
cardiovascular o un gran historial familiar de este
trastorno o de hiperlipidemia, así como en los pacientes
con otros factores de riesgo cardiovascular, xantomas o
plasma lipémico.
♦ La justificación del tratamiento de las hiperlipidemias
se relaciona en gran medida con su intervención en la
aparición de las enfermedades cardiovasculares. Se debe
enfocar el tratamiento de las hiperlipidemias secundarias
en la causa de fondo. Las hiperlipidemias primarias que
no responden bien a las modificaciones alimentarias y
del estilo de vida exigen tratamiento farmacológico, pero
(con excepción de la hipertrigliceridemia aislada, factor
de riesgo de pancreatitis) esto se hará siempre dentro
del contexto del tratamiento del riesgo cardiovascular en
general, por ejemplo la identificación y el tratamiento de
otros factores, especialmente la hipertensión y el tabaco.
♦ Los análisis bioquímicos pueden ser útiles para el
diagnóstico del infarto de miocardio, aunque en la
práctica es posible que su utilidad sea mayor a la hora de
descartar la enfermedad que de confirmar el diagnóstico
antes de la trombólisis.
♦ Las determinaciones de los péptidos natriuréticos son
valiosos en el estudio de la insuficiencia cardíaca.
♦ La hipertensión es un problema médico frecuente.
Generalmente es «idiopática», pero puede ser adecuado
Investigar sus causas tratables (principalmente las
endocrinas). Todos los pacientes deben someterse a
análisis sencillos, reservando los más complejos para
aquellos en quienes los resultados de los sencillos son
anómalos, o la hipertensión es especialmente grave
o difícil de controlar, o en los que hay características
clínicas que Indiquen la presencia de una causa
subyacente.
 Capítulo
Aparato locomotor y sistema nervioso
INTRODUCCIÓN
Es conveniente estudiar estos dos sistemas en un mismo
capítulo. Aunque las enfermedades que los afectan tengan
pocos o ningún punto en común, hay evidentes relaciones
funcionales. Este capítulo se dedica principalmente a la
bioquímica de la osteopatía metabólica, la artropatía y
la miopatía. Hay muchas enfermedades de base bioquímica
que afectan a los sistemas nerviosos central y periférico:
bastantes de ellas son raras y exceden el alcance de este
libro, pero las investigaciones en bioquímica desempeñan
un papel importante, si bien limitado, en algunas de las
enfermedades más comunes.
OSTEOPATÍAS METABÓLICAS
Los huesos poseen tres funciones importantes: propor­
cionan soporte estructural al cuerpo, alojan la médula
hematopoyética y son metabólicamente activos, con lo
cual son imprescindibles para la homeostasis fosfocálcica
(v. cap. 12). El hueso consiste en una matriz proteínica,
el 90% de la cual está compuesta por fibras colágenas del
tipo I; el resto es glucoproteína y sustancia base de proteo-
glucanos. Esto proporciona apoyo al componente mineral,
consistente en cristales fusiformes de hidroxiapatita, un
complejo de fosfato cálcico hidratado. El hueso está for­
mado por dos componentes estructuralmente distintos:
el hueso compacto o cortical (mayoritario) y el hueso es­
ponjoso trabecular, que almacena la médula.
Los huesos maduros experimentan una continua remo­
delación, proceso que abarca hasta aproximadamente el
10% del esqueleto en un momento dado. Este proceso
comprende la resorción de pequeñas cantidades de hue­
so por los osteoclastos (los cuales sufren posteriormente
apoptosis) y su sustitución por osteoides creados por
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
15
osteoblastos (fig. 15.1), que se mineralizan rápidamen­
te para formar hueso maduro. Parte de los osteoblastos
quedan atrapados en el nuevo hueso y se transforman en
osteocitos. Numerosas hormonas, factores de crecimiento
y citocinas coordinan todo el proceso, de tal manera que,
en circunstancias normales, los índices de resorción y
formación ósea se equiparan.
Las osteopatías metabólicas son consecuencia de una
disrupción de este proceso, que en condiciones normales
está ordenado. Los cambios correspondientes en las concen­
traciones de calcio y fosfatos en plasma y de actividad de
la fosfatasa alcalina (marcador de actividad osteoblástica)
se resumen en la figura 15.2. La fosfatasa alcalina facilita
la mineralización ósea al descomponer el pirofosfato (un
inhibidor de la mineralización) en fosfato (necesario para
el proceso).
Raquitismo y osteomalacia
Estas enfermedades se caracterizan por una mineralización
defectuosa de los osteoides. El raquitismo aparece durante
la lactancia e infancia (mientras los huesos se encuentran
en crecimiento); la osteomalacia es su equivalente en la
vida adulta. La mineralización defectuosa se debe, con
mayor frecuencia, a un suministro insuficiente de calcio,
generalmente por una deficiencia o absorción defectuo­
sa de la vitamina D. Estos raquitismos y osteomalacia
«calciopénicos» pueden deberse también a una deficiente
producción de calcitriol o a la resistencia a su actividad.
Éstas son, respectivamente, características de dos enfer­
medades infrecuentes y hereditarias: en el raquitismo del
tipo I dependiente de vitamina D hay una carencia de
la-hidroxilasa renal; en el Upo II hay resistencia a la actividad
del calcitriol, secundaria a un defecto del receptor. En ambos
casos la herencia es autosómica recesiva. También hay una
producción defectuosa de calcitriol en nefropatías crónicas,
y contribuye a la patogénesis de la osteodistrofia renal, en
la que suelen presentarse características de la osteomalacia.
259
 Bioquímica clínica
Figura 15.1 Remodelación ósea. Células osteogénlcas
relacionadas con los osteoblastos cubren las superficies óseas
latentes. La remodelación comienza con la sustitución de estas
células por células precursoras de osteoclastos procedentes
de la sangre, posiblemente en respuesta a citocinas
segregadas en zonas de microlesiones. Estas células
se diferencian formando osteoclastos, que excavan huecos
de resorción. Cuando la resorción acaba, los osteoclastos sufren
apoptosis y los sustituyen los osteoblastos, que depositan
osteoide nuevo. Éste se mineraliza y comienza una nueva fase
latente. El proceso completo tarda entre 6 y 12 meses.
Así mismo, se ha informado de osteomalacia en individuos
residentes en instituciones tratados con anticonvulsivos,
probablemente como resultado de la combinación entre
deficiencia de vitamina D y un metabolismo hepático
alterado de la vitamina, así como complicación de ciertos
tumores (osteomalacia oncogénica).
La mineralización defectuosa de los huesos puede de­
berse también a un suministro insuficiente de fosfato. La
causa suele ser una fuga de fosfato de los túbulos renales
como en el síndrome de Fanconi, una acidosis tubular
260
renal del tipo 1 y como fenómeno aislado en raquitismos
hipofosfatémicos («de resistencia a vitamina D»: dominante
ligado a cromosoma X, la forma más común; recesivo ligado
a cromosoma X y autosómico dominante). La hipofos-
fatasia es una causa infrecuente y hereditaria de raquitismo
en la que se produce una deficiencia de fosfatasa alcalina.
Las características clínicas del raquitismo y de la os­
teomalacia comprenden dolor e inflamación óseos, así
como (especialmente en el raquitismo) deformación del
esqueleto. Con frecuencia se observa astenia muscular pro­
ximal; la hipocalcemia es ocasionalmente sintomática, pero
en un 50% de los pacientes con raquitismo por privación, la
concentración de calcio se mantiene dentro de los márgenes
de referencia debido a un hiperparatiroidismo secundario
(aumento de la secreción de la hormona paratiroidea [PTH]
como consecuencia de la hipocalcemia). La osteomalacia
puede coexistir con osteoporosis.
Tanto el raquitismo como la osteomalacia pueden dar
lugar a signos radiológicos característicos, aunque éstos
pueden no estar presentes siempre en la osteomalacia,
y quizá se necesite una biopsia ósea para confirmar el
diagnóstico. El tratamiento incluye la administración de
vitamina D o alguno de sus derivados hidroxilados, con­
juntamente con suplementos de calcio o fosfato, según
sea el caso. El seguimiento bioquímico se realiza mediante
la medición de calcio, fosfato y fosfatasa alcalina, todos
los cuales deberían regresar a índices normales, así como,
de ser el caso, del 25-hidroxicolecalciferol o calcitriol. Es
también valiosa la excreción urinaria de calcio en 24 horas:
la hipocalciuria es habitual en la mayoría de las formas de
raquitismo y osteomalacia, y un aumento de las cantidades
excretadas durante el tratamiento sugiere que el hueso está
absorbiendo calcio.
Osteoporosis
La osteoporosis se caracteriza por una reducción de la
masa ósea y anomalías en la microarquitectura ósea, que
vuelven los huesos más frágiles y susceptibles de fracturas.
Se define por una densidad mineral ósea que está más de
2,5 puntos de desviación estándar por debajo de la media
para gente joven o por la aparición de la fractura típica.
El riesgo de fractura debida a osteoporosis a lo largo de la
vida es de cerca del 40% en mujeres y del 15% en hom­
bres; dichas fracturas constituyen causa importante de
morbimortalidad.
Las dos causas más frecuentes de osteoporosis son la
edad y la deficiencia posmenopáusica de estrógenos. La
masa ósea llega a su punto máximo y se estabiliza aproxi­
madamente a los 30 años, y comienza a declinar a partir
de los 40 a un ritmo de un 1% anual de masa, ya que se
produce un desequilibrio a favor de la actividad osteo-
clástica en detrimento de la osteoblástica en el proceso de
remodelación. Afecta tanto al hueso trabecular como al
cortical, se asocia especialmente a fracturas de cuello del
fémur, y afecta a hombres y mujeres. La osteoporosis pos­
menopáusica es consecuencia de una rápida pérdida de
hueso en los primeros 5 años tras la menopausia y afecta
sobre todo al hueso trabecular. Suele causar fracturas por
compresión de las vértebras (que conlleva deformidad y
 Aparato locomotor y sistema nervioso Capítulo 15

Concentración en el plasma
Enfermedad Calcio Fosfato Fosfatasa Otros
alcalina

Osteoporosis N N N -

Osteomalacia 4- o N i T (TTb) -

Enfermedad de Paget N (T°) N TTT -

Osteodistrofia renal ioN T T Creatinina T

Hiperparatiroidismo primario t Noi Not -

Depósitos tumorales secundarios Not 1, N o T T -

Figura 15.2 Alteraciones bioquímicas en el plasma en la osteopatía metabólica. N, normal. aDurante la Inmovilidad.
bDurante la primera fase de la recuperación.

pérdida de altura). El otro tipo de fractura comúnmente
asociada a la osteoporosis es la fractura de Colles (del radio
distal), también más habitual en mujeres.
Estos tipos de osteoporosis se clasifican como primarios.
La osteoporosis también puede ser secundaria a toda
una variedad de enfermedades (fig. 15.3), a menudo en
personas jóvenes. Así mismo, estas enfermedades suelen
exacerbar una osteoporosis primaria.
El diagnóstico de osteoporosis se basa en mediciones
de densidad mineral de los huesos, por ejemplo mediante
Causas de osteoporosis
Primarías
Envejecimiento
Deficiencia posmenopáusica de estrógenos
Secundarias
Endocrinas:
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
densitometría ósea. La ecografía cuantitativa ósea parece
una técnica prometedora, aunque aún no está generalizada.
Las concentraciones de calcio y fosfato en plasma son nor­
males en osteoporosis sin complicaciones; también lo es la
actividad de la fosfatasa alcalina (a menos que se produzca
una fractura o haya osteomalacia).
Ha surgido mucho interés en la aparición de marcadores
bioquímicos del recambio óseo que podrían emplearse
para identificar a pacientes en riesgo de contraer osteo­
porosis (personas propensas a una rápida pérdida ósea) y
para realizar un seguimiento de los efectos del tratamiento.
Existen varios marcadores disponibles para la valoración
tanto de la resorción como de la formación ósea. Entre los
marcadores de resorción hay varias sustancias derivadas
del colágeno, como por ejemplo los péptidos reticulados
de colágeno derivados del piridinio (desoxipiridinolina y
piridinolina, ambas medidas en la orina) o los telopéptidos
reticulados de colágeno del tipo I (medidos en el suero).
Entre los marcadores de formación ósea se encuentran la
osteocalcina en el plasma, la fosfatasa alcalina específica del
hueso y los péptidos terminales (N-terminal y C-terminal)
del procolágeno del tipo I. Todas estas sustancias resultan

Insuficiencia ovárica prematura

Tirotoxicosis prometedoras, aunque ninguna de ellas, en ninguna de
ambas clases, ha demostrado ser mejor que las demás. Aún
Síndrome de Cushing
está por establecerse plenamente su valor como guía en la
Diabetes mellitus
práctica clínica, pero la supresión de marcadores de resor­
Hipogonadismo
ción durante el tratamiento, por ejemplo con bifosfonatos,
Fármacos: llega a su máximo antes (aproximadamente 3 meses) de
Tratamiento prolongado con heparina que se puedan detectar con fiabilidad cambios en densidad
Glucocorticoides ósea (hasta 2 años); es más, la falta de respuesta indica
Alcohol incumplimiento con el tratamiento. Así mismo, existen
Otras: pruebas de que los cambios en las concentraciones de es­
Inmovilidad tos marcadores se correlacionan más íntimamente con
Malabsorción de calcio la reducción de riesgo de fracturas que los cambios en la
Bajo índice de masa corporal (IMC) densidad mineral ósea.
La osteoporosis se asocia a una alta morbimortalidad.
Son medidas preventivas eficaces los ejercicios modera­
© Figura 15.3 Causas de osteoporosis. dos de carga de pesos y una ingesta de calcio suficiente,

261
 Bioquímica clínica
especialmente durante el crecimiento, a fin de optimizar
la masa ósea máxima, así como la continuación de estas
medidas, la reducción del consumo de alcohol y dejar de
filmar para reducir el ritmo de pérdida de hueso. En mujeres
con menopausia prematura, la terapia hormonal sustitutiva
(THS) es la medida preventiva más eficaz. Los bifosfona-
tos (fármacos que reducen la actividad osteoclástica) se
consideran el tratamiento de elección, pero debido a los
complejos regímenes de dosificación destinados a evitar
efectos secundarios gastrointestinales, pueden resultar mal
tolerados (aunque esto es cada vez un problema menor
con los nuevos fármacos que no requieren toma diaria); el
ranelato de estroncio puede ser una alternativa eficaz. La
THS también es eficaz incluso en mujeres mayores, pero
hay que sopesar sus beneficios contra el aumento de ries­
gos de ciertos tumores (especialmente de mama), infarto y
cardiopatía isquémica, por lo que ya no se recomienda la
THS para esta indicación sin otra patología concomitante
que la requiera. El raloxifeno (un modulador selectivo
del receptor de estrógenos) reduce el riesgo de fracturas
vertebrales (pero no de otras) y parece reducir el riesgo
de cáncer de mama. Los suplementos de calcio y vitami­
na D, calcitonina y calcitriol son valiosos en determinadas
circunstancias. La testosterona es eficaz en hombres con
hipogonadismo, pero no debería emplearse en aquellos
cuya función testicular es normal, dado que incrementa el
riesgo de cáncer de próstata. El tratamiento con un fragmen­
to recombinante de PTH (teriparatida) o con PTH intacta
incrementa la densidad ósea y reduce el riesgo de fracturas,
pero ambos exigen inyecciones subcutáneas diarias. En
pacientes con osteoporosis ya establecida es importante
identificar y tratar adecuadamente los factores de riesgo de
caídas (p. ej., hipotensión postural).
Osteítis deformante
(enfermedad de Paget)
Se trata de una enfermedad de etiología desconocida (aun­
que algunas pruebas sugieren que la responsable es una
infección por paramixovirus en individuos genéticamente
predispuestos), caracterizada por un incremento de la
actividad osteoclástica, que hace aumentar la actividad
osteoblástica y, por tanto, la formación de hueso nuevo. El
hueso nuevo así formado es anómalo y se deposita de forma
desorganizada. En consecuencia, los huesos aumentan de
tamaño, se deforman y resultan dolorosos. Los huesos
más frecuentemente afectados son la pelvis, la columna
vertebral, el cráneo y los fémures.
La osteítis deformante es una enfermedad de ancianos.
A menudo es asintomática: sólo un 5% de los pacientes
presenta síntomas, de los cuales el más frecuente (80%) es
el dolor. Otras características comprenden deformidad, frac­
tura patológica, compresión de tejidos adyacentes (p. ej., los
nervios auditivos, causando sordera) y un síndrome de insu­
ficiencia vascular en que el aumento de vascularización del
hueso anómalo desvía la sangre de los tejidos adyacentes,
causando isquemia. El osteosarcoma es una complicación
temible pero infrecuente (<1%).
La actividad de la fosfatasa alcalina en el plasma se in­
crementa y refleja la actividad de la enfermedad; las con-
262
Caso clínico 15.1
Basándose en pruebas radiológicas, se diagnostica osteítis
deformante a un anciano que refiere un intenso dolor
en la pelvis y los muslos. La fosfatasa alcalina en suero
es de 750 U/l. Se trata con bifosfonatos por vía oral
y la recuperación clínica es buena, aunque vuelven
a dolerle los muslos al interrumpir la medicación.
Analítica
La actividad de la fosfatasa alcalina en el suero se muestra
en la figura 15.4.
Comentario
En la osteítis deformante el principal defecto
es un incremento de la actividad osteoclástica, pero
ésta a su vez hace aumentar la actividad osteoblástica,
lo que se refleja en la gran actividad de la fosfatasa
alcalina en el suero. Para realizar un seguimiento
de la enfermedad y de su respuesta al tratamiento
se pueden hacer mediciones sucesivas, como en este caso.
centraciones de calcio y fosfato en el plasma suelen ser
normales, aunque en un paciente con osteítis deformante
que está inmovilizado es posible que se manifieste una hi­
percalcemia. Es relativamente común hallar un incremento
inesperado de la actividad de fosfatasa alcalina en el suero
en individuos ancianos; si las concentraciones séricas de
calcio y fosfato, así como la función hepática, son normales,
la causa más frecuente es la osteítis deformante.
El tratamiento de la osteítis deformante comprende el
uso de analgésicos y, en casos más graves, bifosfonatos para
reducir la actividad osteoclástica.
Osteodistrofia renal
Los pacientes con nefropatía crónica contraen una compleja
osteopatía, sobre todo a consecuencia de una disminución
de la síntesis renal del calcitriol. Esta enfermedad se trata
en detalle en el capítulo 4.
Osteopatía hiperparatiroidea
Las evidencias clínicas de afectación ósea solían ser
un rasgo común de hiperparatiroidismo primario
(v. cap. 12), pero hoy en día se identifica a la mayoría
de los pacientes con hiperparatiroidismo cuando se les
encuentra, accidentalmente, hipercalcemia. Suelen ser
asintomáticos y no presentan signos físicos ni resulta­
dos radiológicos anómalos. La actividad de la fosfatasa
alcalina en el plasma es normal a menos que haya una
importante afectación ósea.
Los rasgos característicos de la osteopatía hiperpara­
tiroidea comprenden dolor en el hueso y evidencias
radiológicas de zonas localizadas de resorción ósea, por
ejemplo resorción ósea subperióstica; zonas translúcidas
por todo el cráneo («cráneo en sal y pimienta») y quistes
óseos («tumores pardos», compuestos por osteoclastos y
tejido fibroso). Estos rasgos se deben a una mayor actividad
 Aparato locomotor y sistema nervioso
Figura 15.4 Actividades séricas
de la fosfatasa alcalina en un paciente
alcalina
con osteítis deformante. Se indican
sérica
los períodos de tratamiento con
(U/l)
bifosfonatos orales. Después de una
buena respuesta al primer período
de tratamiento, la fosfatasa alcalina
comienza a elevarse, Indicando
un recrudecimiento de la enfermedad;
al recomenzar el tratamiento se obtuvo
nuevamente una buena respuesta.
osteodástica, y cualquier aumento de la fosfatasa alcalina
en el plasma se debe a un incremento asociado de la acti­
vidad osteoblástica.
Otras osteopatías metabólicas
La osteogenesis imperfecta («huesos de cristal»), un grupo
de trastornos caracterizados por una extrema fragilidad
ósea, se debe, en un 90% de los casos, a una de varias ano­
malías de origen genético en la síntesis del colágeno. En los
niños suele presentarse con fracturas y deformidades óseas,
y se deben distinguir de las fracturas causadas por lesiones
no accidentales. La mayoría de los niños afectados presen­
tan unas características escleróticas azuladas. No existen
analíticas sencillas para su diagnóstico. El tratamiento com­
prende el uso de bifosfonatos, fisioterapia y otras medidas
destinadas a proteger los huesos contra fracturas.
ENFERMEDADES ARTICULARES
Las articulaciones se pueden ver afectadas por una amplia
variedad de enfermedades, tanto específicas como parte de
enfermedades multiorgánicas. La artrosis, la artritis reuma-
toide y otras artropatías inflamatorias causan dolor e inca­
pacidad importantes. En la mayor parte de ellas, el papel del
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
laboratorio bioquímico en el tratamiento es limitado: un
ejemplo es la medición de proteína C reactiva (v. pág. 227)
para el seguimiento de las enfermedades inflamatorias.
Para un grupo, sin embargo, las pruebas bioquímicas son
importantes tanto en el diagnóstico como en el tratamiento:
se trata de las artritis por cristales, en especial la gota.
Muchos laboratorios de bioquímica también propor­
cionan un servicio de medición de autoanticuerpos. En la
mayoría de los pacientes con enfermedades reumatoides, las
concentraciones de factor reumatoide (FR) en el plasma son
elevadas. El FR es un anticuerpo (generalmente inmuno-
globulina M [IgM], que es el que se usa en la mayoría de las
pruebas para su detección) dirigido contra la porción Fe de
la molécula IgG. También son frecuentes en el plasma los
anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP).
© Su detección parece ser más sensible para el diagnóstico,
Capítulo 15
Tiempo (meses)
Tratamiento con bifosfonatos orales
y las altas concentraciones se asocian a mayor riesgo de
contraer artropatías. Los anticuerpos anti-CCP son detecta-
bles varios años antes de que la enfermedad reumática
sea clínicamente visible. El valor diagnóstico o pronóstico
relativo de medición del anticuerpo mutado antivimentina
citrulinada (anti-MCV) sigue siendo incierto. Aproxima­
damente un 30% de los pacientes con artritis reumatoide
también resultan positivos en anticuerpos antinucleares,
aunque éstos parecen especialmente asociados al lupus
eritematoso sistémico (LES). Ambas enfermedades (es­
pecialmente el LES) suelen afectar a muchos tejidos además
de las articulaciones.
Gota e hiperuricemia
Introducción
La gota es consecuencia de la acumulación de cristales de
urato monosódico en el cartílago, la membrana sinovial y el
líquido sinovial de las articulaciones como consecuencia de
la hiperuricemia. Es la artropatía inflamatoria más común en
hombres de más de 40 años. El producto final del metabolis­
mo de las purinas en los seres humanos es el ácido úrico. A
un pH fisiológico, el ácido úrico está ionizado al 98%, y por
lo tanto, se presenta sobre todo en forma de ion urato. En el
líquido extracelular (LEC), en que el principal catión es
el sodio, el ácido úrico existe como solución de su sal sódica,
el urato monosódico. Esta sal posee baja solubilidad, y el
LEC se satura a poco que la concentración de ácido úrico
supere el valor normal. Los pacientes con hiperuricemia
tienen, por tanto, tendencia a formar cristales de urato
monosódico. Además de artropatías agudas, otras manifes­
taciones de la gota son los cálculos renales (que pueden
causar nefropatías crónicas) y los tofos (depósitos de urato
sódico en los tejidos blandos). Un incremento repentino en
la producción de urato, consecuencia típica de tratamien­
tos contra las neoplasias hematológicas (síndrome de lisis
tumoral; v. pág. 302), puede provocar una cristalización
extendida en los túbulos renales, causando obstrucción y
lesiones renales agudas (nefropatía aguda por ácido úrico).
Esto se puede prevenir con la administración de alopurinol
(v. más adelante), aunque también se puede tratar con ras-
buricasa, una uricasa recombinante procedente de hongos.
263
 Bioquímica clínica

Metabolismo del ácido úrico El tratamiento del urato por parte del riñón es com­
plejo (fig. 15.6). Se filtra en los glomérulos y se reabsorbe
Los nucleótidos de purina son componentes esenciales
casi por completo en los túbulos proximales; distalmente
de los ácidos nucleicos: se encuentran estrechamente re­
se producen tanto la secreción como la reabsorción. La de­
lacionados con las reacciones del metabolismo energético
puración de urato normal es de cerca del 10% del volumen
y de fosforilación, y actúan como mensajeros intracelu­
filtrado. En personas normales, la excreción de urato se in­
lares. Existen tres fuentes de purinas en los humanos: la
crementa si aumenta el volumen filtrado. En las nefropatías
alimentación, la degradación de los nucleótidos endógenos
crónicas, la concentración plasmática sólo aumenta cuando
y la síntesis de novo (fig. 15.5). Dado que las purinas se
el índice de filtración glomerular se reduce por debajo de
metabolizan en ácido úrico, la reserva corporal de urato
20 ml/min.
(y por tanto la concentración en el plasma) dependen de los
Las purinas procedentes de la alimentación suponen
valores relativos tanto de la formación de urato a partir de
un 30% del urato excretado. Por norma general, la intro­
estas fuentes como de su excreción. El urato se excreta me­
ducción de una dieta baja en purinas reduce las concen­
diante los riñones y el intestino: la excreción renal supone
traciones de urato en plasma tan sólo entre un 10 y un 20%.
aproximadamente dos tercios del total. El urato segregado al
Las vías metabólicas que intervienen en la síntesis del
intestino se metaboliza en dióxido de carbono y amoníaco
ácido úrico se muestran de forma esquemática en la figu­
gracias a la acción bacteriana (uricólisis).
ra 15.7. La síntesis de novo causa la formación de inosina
monofosfato (IMP), que puede convertirse en los nucleóti­
dos adenosina monofosfato (AMP) y guanosina monofos­
fato (GMP). La degradación de los nucleótidos comprende
la formación de los correspondientes nucleósidos (inosina,
adenosina y guanosina); éstos, a su vez, se metabolizan en
purinas. La purina derivada del IMP es la hipoxantina, que
se convierte, por la acción de la enzima xantina oxidasa,
primero en xantina y luego en ácido úrico. La guanina se
puede metabolizar en xantina (y por tanto en ácido úrico)

Filtrado
glomerular

neta 10%

Figura 15.6 Excreción del urato por el riñón.

264
 Aparato locomotor y sistema nervioso Capítulo 15

Figura 15.7 Diagrama simplificado de las vías metabólicas de los nudeótldos de purinas y de la síntesis de ácido úrico
en los seres humanos. APRT, adenlna fosforrlboslltransferasa; HGFRT, hipoxantina-guanlna-fosforrlbosiltransferasa.

directamente, pero no así la adenina. Sin embargo, el AMP de urato tienden a ser más altas en personas de grupos
se puede convertir en IMP por la acción de la enzima socioeconómicos más altos y en las personas obesas. Hay
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

AMP desaminasa y, a nivel del nucleósido, la adenosina una considerable variación de concentraciones de urato
puede convertirse en inosina. Por tanto, los excesos de GMP en el plasma, determinada genéticamente, entre diferentes
y AMP pueden convertirse en ácido úrico y excretarse. grupos étnicos, con concentraciones especialmente altas;
Sin embargo, la excreción de ácido úrico representa el por ejemplo, entre los polinesios y los maoríes.
desperdicio de una inversión metabólica, dado que la sínte­ En el Reino Unido, en varones adultos el límite su­
sis de purina exige un considerable gasto de energía. Existen perior de la normalidad se suele situar en 0,42 mmol/1
vías por las cuales se pueden ahorrar purinas y recuperar los (0,36mmol/1 en las mujeres). En una solución acuosa de
nucleótidos iniciales. En la guanina y la hipoxantina, esta pH 7,4 ([H+] 40 nmol/l), a 37 °C, y con una resistencia
tarea la realiza la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil iónica similar a la del plasma, la solubilidad del urato mo-
transferasa (HGFRT), y en la adenina, la adenina fosforri- nosódico es de 0,57 mmol/1; en el plasma, la presencia de
bosiltransferasa (APRT). proteínas parece reducirla de algún modo.
Las concentraciones de urato en el plasma son, en ge­
neral, más altas en los hombres que en las mujeres. En los
Hiperuricemia
hombres hay notables incrementos durante la pubertad (en
esta época aumenta menos en las mujeres) y en las muje- La hiperuricemia puede aparecer debido a un incremento
© res, en la perimenopausia (fig. 15.8). Las concentraciones de la formación de ácido úrico, a una disminución en su

265
 Bioquímica clínica

Figura 15.8 Concentraciones plasmáticas

medias de urato en hombres y mujeres.

Causas de la hiperuricemia
Urato plasmático Riesgo de contraer
Aumento de la Disminución
(mmol/l) gota
formación de urato de la excreción
renal de urato
<0,47 1
Primarías Primarías 0,48-0,53 4
Aumento de la síntesis Idiopáticas
de las purinas: >0,54 50
Idiopático Secundarías
Hered itario Nefropatía crónica
Figura 15.10 Riesgo de contraer gota en relación
Enfermedad Aumento de la reabsorción/
con la concentración de urato en el plasma. Las cifras son
metabólica reducción de la secreción
las Incidencias anuales por cada 1.000 varones. En las mujeres
renales: se observa una tendencia similar, pero pocas presentan
Secundarías Diuréticos tiazídicos concentraciones plasmáticas de urato >0,48 mmol/l.
Consumo excesivo Salicilatos
de purinas alimentarias (a dosis bajas)
vía uricólisis en el intestino aumenta. En relación con
Trastornos Ácidos orgánicos
la figura 15.6, se muestra cómo una reducción de la ex­
del metabolismo (p. ej., ácido láctico,
creción renal de urato puede ser consecuencia de la dis­
de ATP: por lo tanto alcohol)
minución de la filtración o secreción tubulares. En las
Alcohol Plomo nefropatías crónicas la concentración de urato en plasma
Hipoxia tisular sólo aumenta tardíamente, pero muchos factores pueden
Aumento del recambio afectar a la función tubular y, por tanto, causar hiperu­
de ácido nucleico: ricemia: los más importantes se ven en la figura 15.9. Es
Tumoración probable que el consumo excesivo de alcohol incremente
Psoriasis la degradación del nucleótido adenina (y algunas bebidas
Fármacos citotóxicos alcohólicas contienen altas concentraciones de purinas),
pero cualquier incremento en la producción de lactato
Figura 15.9 Causas del incremento de formación de ácido debida al alcohol también perjudica la excreción de
úrico y de la reducción de su excreción por los riñones. urato.
Nótese que los salicilatos sólo reducen la excreción de ácido
úrico a dosis bajas; a dosis elevadas (>4g/24h) la aspirina es Gota
urlcosúrica, dado que bloquea la reabsorción del ácido úrico
por los túbulos.
La gota aguda se caracteriza por un intenso dolor articular
de aparición aguda, con hinchazón y enrojecimiento. El
riesgo de gota aumenta con el incremento de la concen­
excreción, o a una combinación de ambos. En la figura 15.9 tración de urato en el plasma (fig. 15.10) y por tanto con
se dan algunas causas del incremento de formación. la edad. A cualquier concentración de urato dada, el riesgo
Cuando la hiperuricemia se debe a una excreción insu­ es similar en hombres y mujeres. Sin embargo, aunque la
ficiente, la afectada suele ser la excreción renal. En efecto, hiperuricemia es un requisito previo a la aparición de gota,
en la hiperuricemia, la cantidad total de urato eliminado ésta no aparece en todos los pacientes con hiperuricemia.

266
 Aparato locomotor y sistema nervioso Capítulo

En efecto, un 85% de las personas con hiperuricemia per­ característica forma de aguja, entre 2 y 10 |im de longitud,
manece asintomático durante toda su vida. y están dentro de los neutrófilos. Demuestran fúerte birre-
Un cambio repentino en la concentración de urato (sea fringencia negativa bajo una luz polarizada.
un incremento o una disminución) puede desencadenar la El diagnóstico diferencial incluye otras artropatías por
gota. Si la concentración de urato desciende rápidamente cristales y artritis séptica. Ésta puede coexistir con la gota, y
en un individuo hiperuricémico (p. ej., como consecuencia si hay toxicidad generalizada se deberían realizar cultivos de
de cambios en la nutrición, disminución del consumo de sangre y de líquido articular. En ambas enfermedades suele
alcohol o tratamiento con fármacos hipouricémicos), la haber leucocitosis y un incremento en las concentraciones
concentración de urato en el plasma puede no resultar plasmáticas de marcadores inflamatorios.
elevada cuando el paciente contraiga gota. La solubilidad
del urato monosódico disminuye rápidamente con los des­ Tratamiento
censos de temperatura, y esto explica, hasta cierto punto,
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides suelen ser
la tendencia a que las articulaciones más periféricas, que
el tratamiento de primera línea para la gota (aunque no la
tienen temperaturas intraarticulares más bajas, sean las
aspirina, que causa retención de urato en sus dosis habi­
más frecuentemente afectadas. Los neutrófilos eliminan
tuales). La colchicina también es eficaz, pero no se tolera
los cristales de urato monosódico que se forman en las
tan bien. A veces se requieren esteroides (intraarticulares
articulaciones, pero estos dañan las membranas lisosómi-
o sistémicos).
cas de estos glóbulos blancos, que se destruyen y liberan
Ninguno de estos agentes afecta a la hiperuricemia. Ésta
radicales libres superóxidos y enzimas lisosómicas en la
se puede tratar mediante un control de la alimentación,
articulación que desencadenan una reacción inflamatoria
abstinencia de alcohol y, si fuera necesario, de fármacos (es­
aguda. La secreción de interleucinas (especialmente IL-1|B)
pecialmente diuréticos). Los fármacos reductores del urato,
y otros mediadores inflamatorios por parte de monocitos y
de los cuales el más ampliamente empleado es el alopuri-
macrófagos procedentes de los tejidos proporciona también
nol, se emplean para el tratamiento a largo plazo cuando
un estímulo a la inflamación.
ha habido ataques recurrentes de gota aguda, cuando hay
Se define habitualmente a la gota como primaria (idio­
lesiones renales o cálculos renales con hiperuricemia, en la
pática) o secundaria (cuando existe una enfermedad cau­
gota tofácea o tras un ataque de gota asociado a hiperurice­
sante de hiperuricemia). Sin embargo, la gota es infrecuente
mia. El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa y,
cuando la hiperuricemia aparece secundariamente a otras
por tanto, inhibe la síntesis del urato a partir de la xantina.
enfermedades. La tendencia de la hiperuricemia y la gota
Disminuye la concentración de urato en el plasma y su
a aparecer dentro de familias ha llevado a la búsqueda de
excreción urinaria; se incrementa la excreción urinaria de
un defecto metabólico hereditario responsable. Aunque
xantina, pero ésta es más soluble en agua que el urato.
hay algunas enfermedades infrecuentes en que un defecto
El objetivo debe ser reducir la concentración de urato en el
tal provoca hiperuricemia, no se ha hallado ninguno en la
plasma por debajo de los 0,36 mmol/l. Un nuevo fármaco,
gran mayoría de los casos de gota primaria. Un 90% de los
el febuxostat, es una alternativa eficaz para pacientes que
pacientes parece excretar urato a un ritmo inusualmente
no toleran el alopurinol.
bajo para su concentración en el plasma, mientras que un
Comenzar el tratamiento con fármacos hipouricémicos
10% presenta producción excesiva de urato. Ciertos trastor­
puede desencadenar un ataque agudo de gota, y no se
nos hereditarios claramente definidos (v. más adelante) son
deben administrar durante un episodio agudo ni duran­
responsables de menos del 1% de los casos. La nutrición y
te varias semanas posteriores a él. La colchicina es eficaz
el consumo de alcohol exacerban la hiperuricemia en cerca
como profilaxis si se producen ataques agudos recurrentes
del 50% de los pacientes, pero aunque su mejora puede
o ataques durante el tratamiento. Se debería proporcionar
reducir un tanto las concentraciones de urato en el plasma,
consejo nutricional y de estilo de vida a los pacientes con
éstas suelen permanecer elevadas. La gota es poco frecuente
hiperuricemia asintomática, pero rara vez está indicado el
en mujeres antes de la menopausia, pero su incidencia
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tratamiento farmacológico; si se presentaran características

aumenta de manera notable desde ese momento.
Con frecuencia los pacientes con gota presentan hiperli­
pidemia (especialmente hipertrigliceridemia) y a menudo
otros rasgos del síndrome metabólico. La hiperuricemia
se asocia a la resistencia a la insulina, característica de este
síndrome. Sin embargo, aunque el síndrome en sí mismo es
un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovas­
culares, es incierto si éste es el caso con la hiperuricemia
aislada.
Diagnóstico
El diagnóstico de la gota es fundamentalmente clínico,
pero la prueba de hiperuricemia lo apoya y se confirma
mediante la presencia de tofos o de cristales de urato mo-
© nosódico en el líquido sinovial. Estos cristales tienen una
del síndrome metabólico deben tratarse adecuadamente.
En el tratamiento de la hipertensión deben evitarse los
diuréticos tiazídicos, la furosemida y los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina: todos ellos pueden
causar retención renal de uratos.
Historia natural
La historia natural de la gota se compone de cuatro fases
(fig. 15.11). Es posible que haya hiperuricemia (i) asinto­
mática desde años antes de que se desencadene un ataque
agudo (ii) debido a, por ejemplo, un traumatismo o una
transgresión alimentaria. Le siguen períodos de meses o
años sin síntomas («período intercrítico») (iii), salpicados
por ataques agudos que pueden causar, si no se tratan, gota
tofácea crónica (iv). Desde la aparición del alopurinol, la

267
 Bioquímica clínica

(iv) Gota
tofácea
crónica

r *//'

Punto
en el que
aparecen
los síntomas Concentración
de urato
Concentración
de urato
normal
Tiempo (años)

Figura 15.11 Historia natural de la gota.

(Modificada a partir de Dieppe P. y Calvert P. [1983], Crystals and joint disease. Londres: Chapman & Hall.)

gota tofácea, otrora común, se ve muy pocas veces. Tiende

Caso clínico 15.2
Después de pasar la noche en una cena de negocios,
un hombre de 55 años y obeso se despierta con un dolor
insoportable en la primera articulación metatarsofalángica
Izquierda. Es incapaz de apoyar el pie en el suelo.
La articulación afectada está inflamada, caliente, enrojecida
y resulta extremadamente dolorosa a la palpación. Se le
trata con indometacina y los síntomas desaparecen
rápidamente. Un año antes había sufrido un episodio
de cólico renal, pero había declarado estar demasiado
ocupado para que le realizaran un estudio a fondo.
a aparecer mayoritariamente en mujeres ancianas tratadas
con diuréticos (en especial tiazidas, que inhiben la secreción
de urato por los túbulos renales) durante muchos años, en
lugar de como secuela de ataques recurrentes de gota aguda.
Causas infrecuentes de hiperuricemia
Existen algunas enfermedades metabólicas hereditarias in­
frecuentes asociadas a la hiperuricemia y la gota (fig. 15.12).
En todas ellas, la hiperuricemia es consecuencia de un in­
cremento de la síntesis del ácido úrico.

Analítica
Suero: urato 0,78 mmol/l
Comentario
Esta es la presentación clásica de la gota. Muchas veces
el Inicio es repentino, nocturno y monoarticular. En el 70%
de casos, la articulación metatarsofalángica del dedo
gordo es la primera en verse afectada. Este paciente
presenta los síntomas clásicos de inflamación
y se confirma una hiperuricemia. El episodio previo de
cólico renal pudo haberse debido a cálculos renales
de urato. La gota es más frecuente en hombres
que en mujeres y se asocia a una clase socioeconómica
alta, a una personalidad agresiva del tipo A, obesidad,
hipertrigliceridemia, hipertensión y excesivo consumo
de comida y alcohol.
Hipouricemia
Es poco frecuente y, en sí misma, carece de consecuencias
clínicas. Puede deberse a una disminución de la síntesis de
urato o bien a un incremento de su excreción, y así aparece
en la insuficiencia congénita de xantina oxidasa (xantinu-
ria), en hepatopatías graves y en trastornos renales de los
túbulos, como el síndrome de Fanconi. También puede
ser consecuencia de un consumo excesivo de alopurinol y
del empleo de fármacos uricosúricos como el probenecid.
Otras artropatías por cristales
La gota no es la única artropatía por cristales. La acumu­
lación de pirofosfato cálcico en las articulaciones imita
clínicamente la gota (seudogota). También puede causar
una artropatía crónica que imita la artrosis y se solapa

268
 Aparato locomotor y sistema nervioso Capítulo 15

Algunas enfermedades metabólicas asociadas a la hiperuricemia

Anomalía enzimática Consecuencia

Deficiencia de hipoxantina-guanina- La disminución de la actividad de la vía de rescate reduce

fosforribosiltransferasa (síndrome la reutilización de purina y, por lo tanto, aumenta la síntesis
de Lesch-Nyhan y variantes del ácido úrico
menos graves)

Deficiencia de glucosa ó-fosfatasa
(glucogenosis del tipo I)
(1) El aumento del metabolismo de glucosa 6-fosfatasa por la vía
de la pentosa fosfato incrementa la formación de ribosa 5-fosfato,
sustrato para la síntesis del nucleótido de purina
(2) La hiperlactatemia disminuye la secreción de ácido úrico por
los túbulos renales

Variante de la fosforribosilpirofosfato La PRPP es un sustrato para la síntesis del nucleótido purina

sintetasa (PRPP sintetasa) y también activa la enzima limitadora de la velocidad
(con aumento de la actividad)

Figura 15.12 Algunas enfermedades metabólicas hereditarias asociadas a la hiperuricemia; otras incluyen déficit de AMP
desaminasa e intolerancia hereditaria a la fructosa.

con ella. En el líquido sinovial hay cristales de pirofosfato

cálcico. Tienen una característica forma romboide o de Algunas causas de enfermedades
bastón y presentan una débil birrefringencia positiva bajo de los músculos esqueléticos
luz polarizada. Pueden presentarse con condrocalcinosis
(acumulación de calcio en el cartílago articular). La artropa- Lesión física Síndrome por aplastamiento
tía de pirofosfato cálcico se considera predominantemente Isquemia
una enfermedad de ancianos. Puede ser hereditaria, pero la
mayoría de los casos que se ven están asociados a hiperpara­ Inflamación Poli miositis
tiroidismo, hemocromatosis u otros trastornos metabólicos.
Dermatomiositís
En las articulaciones también aparecen cristales de hidro-
Miositis vírica
xiapatita. Con frecuencia son asintomáticos, pero causan
sinovitis aguda, muy parecida clínicamente a la gota. Muy
Metabólicas Endocrinopatía:
infrecuentemente aparecen otros cristales en las articula­
Hipertiroidismo,
ciones, como por ejemplo oxalato cálcico en pacientes con
hipotiroidismo
hiperoxaluria tipo I.
Hiperadrenalísmo
Alcohol

MIOPATÍAS Genéticas Deficiencia de fosforilasa

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Trastorno de la oxidación
de ácidos grasos
Los músculos esqueléticos suelen verse afectados por va­
rias patologías, como traumatismos, inflamación, miopatías
Trastorno de la cadena
metabólicas (tanto genéticas como adquiridas) y miopa­ respiratoria mitocondrial
tías no metabólicas genéticamente determinadas (incluidas Distrofias musculares
las distrofias musculares). En la figura 15.13 se indican Hípertermia maligna
algunas de las causas más importantes de las miopatías. Los
estudios bioquímicos en torno a miopatías traumáticas e Figura 15.13 Algunas causas de enfermedades de los músculos
inflamatorias se limitan a la detección de lesiones muscula­ esqueléticos
res y sus consecuencias, pero la investigación de posibles
miopatías implica estudios bioquímicos altamente especia­
lizados, así como exámenes histológicos e histoquímicos. menor frecuencia, hipotiroidismo y síndrome de Cushing),
Sin embargo, la astenia muscular puede estar presente en y antes de contemplar estudios más especializados se deben
una amplia variedad de enfermedades, entre ellas trastor­ realizar estudios sencillos. Los lectores que busquen detalles
nos electrolíticos (p. ej., hipopotasemia e hipocalcemia) de estudios más complejos deben consultar libros de texto
© y enfermedades endocrinas (p. ej., hipertiroidismo y, con especializados.

269
 Bioquímica clínica
Marcadores de lesiones musculares
El marcador de lesiones musculares más ampliamente em­
pleado es la enzima creatincinasa (CK). Los tejidos huma­
nos contienen tres formas de CK, comprendiendo dímeros
de las subunidades muscular (M) y cerebral (B). El músculo
esquelético contiene sobre todo CK-MM, con un 1% de
CK-MB. Esta proporción es más alta en fibras del tipo I (ae-
róbicas, estriadas) y en fibras regeneradoras. La actividad de
la CK en el plasma se debe casi por completo a la CK-MM, y
procede de los músculos esqueléticos. El músculo cardíaco
contiene un 30% de CK-MB: en el capítulo 14 se habla del
empleo de las mediciones de CK en el tratamiento de los
pacientes con dolor torácico. Aunque suele considerarse que
una alta actividad de la CK en el plasma con más del 5%
debido a que la CK-MB es característica de lesión del mús­
culo cardíaco, debería tenerse en cuenta que la elevación
de la isoforma exclusiva del músculo esquelético también
puede estar elevada tras lesiones musculares agudas en
pacientes con miopatías crónicas y en niños.
La actividad de la CK en el plasma varía considera­
blemente en las personas sanas y es más alta en ciertos
grupos raciales, especialmente en los afrocaribeños. En la
figura 13.17 se indican las enfermedades causantes de un in­
cremento de la actividad de la CK en el plasma. Las mayores
actividades están asociadas a necrosis muscular grave, por
ejemplo en la polimiositis y en la rabdomiólisis, así como
en la distrofia muscular de Duchenne. El incremento de la
CK tras un ejercicio intenso puede ser diez veces mayor que
el límite superior de la normalidad, y tiende a ser más ele­
vado en las personas que no están en forma. El incremento
comienza de manera inmediata y llega a su punto máximo
tras 1 o 2 días. Las mediciones seriadas de CK en el plasma
son útiles para el seguimiento del progreso de trastornos
miopáticos y su respuesta al tratamiento.
Entre otras enzimas que se han empleado como mar­
cadores de lesión muscular se encuentran la aldolasa y la
lactato deshidrogenasa, pero la CK ofrece mejor sensibi­
lidad que ambas. También la mioglobina se libera desde
un músculo lesionado, pero su medición no proporciona
más información que la CK. En lesiones musculares graves
puede aparecer mioglobinuria, que confiere una coloración
marrón a la orina. La mioglobina puede precipitarse desde
los túbulos renales y causar una nefropatía obstructiva: la
insuficiencia renal asociada a lesiones por aplastamiento se
debe en parte a esto. Otras consecuencias metabólicas de
las lesiones musculares graves son la hiperpotasemia por
secreción de potasio intracelular, la hipocalcemia, cuando
el calcio se fija al tejido lesionado, la hiperfosfatemia y la
hiperuricemia.
Distrofias musculares
Las distrofias musculares son trastornos hereditarios carac­
terizados clínicamente por una astenia muscular progresiva
debida a degeneración muscular. El tipo más común es la
distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad ligada al
cromosoma X con una prevalencia de aproximadamente
1 de cada 3.000 nacimientos de varones en el Reino Uni­
do. Suele manifestarse en la primera década de la vida; la
270
mayoría de los pacientes muere en los 10 años siguientes
al diagnóstico.
La distrofia muscular de Duchenne es consecuencia de
una mutación en el gen que codifica la distrofina, una pro­
teína presente en las células musculares. Quizás debido a
que el gen es inusualmente grande, cerca de una tercera
parte de todos los casos aparece por mutaciones de novo. El
diagnóstico clínico de la enfermedad se puede confirmar
mediante análisis directos de una biopsia de músculo en
busca de distrofina. Para el diagnóstico prenatal se pueden
emplear análisis moleculares genéticos. La actividad de la
CK en el plasma puede ser de entre 50 y 100 veces superior
al límite superior de la normalidad en pacientes con dis­
trofia muscular de Duchenne. Las portadoras femeninas
suelen ser asintomáticas, pero la mayoría muestra incre­
mentos moderados de CK; los síntomas se observan en
sólo un 2-3% de las mujeres («portadoras sintomáticas»,
probablemente debido a un mosaicismo genético).
La distrofia muscular de Becker, una enfermedad menos
grave, que suele manifestarse en el tramo final de la infancia
o incluso en adultos, es unas diez veces menos frecuente.
También la causa una mutación en el gen que codifica la
distrofina, pero mientras que en la distrofia de Duchenne
la proteína es indetectable en las biopsias musculares, en la
de Becker está presente en cantidades reducidas, o bien es­
tructuralmente alterada.
Se han descrito otras formas infrecuentes de distrofia
muscular, que por norma general se manifiestan a finales
de la adolescencia; suelen aparecer junto a otras pautas de
afectación muscular, por ejemplo al afectar sólo a músculos
proximales (distrofia muscular escapular) o a la musculatura
del cráneo.
Miopatías metabólicas
Este grupo de miopatías comprende dos clases principales:
adquiridas, por ejemplo, secundarias al consumo excesivo
de alcohol o a la exposición a cualquiera de una amplia ga­
ma de fármacos (de los que probablemente los más frecuen­
tes son las estatinas), así como a enfermedades endocrinas y
metabólicas (entre ellas, hipotiroidismo e hipertiroidismo,
síndrome de Cushing e insuficiencia de vitamina D); y
genéticas, debidas a un defecto hereditario en una enzima
que participa del metabolismo muscular. Hay varias de estas
últimas; todas son infrecuentes, pero para su diagnóstico es
imprescindible un estudio bioquímico. Comprenden tras­
tornos del metabolismo de los hidratos de carbono (v. caso
clínico 15.3), deficiencias en componentes de la cadena de
transporte de electrones (miopatías mitocondriales) y tras­
tornos de la oxidación de los ácidos grasos.
Otras miopatías
Las parálisis periódicas hipopotasémicas e hiperpota-
sémicas son trastornos hereditarios (autosómicos domi­
nantes) de la membrana muscular. La redistribución del
potasio causa concentraciones anómalas en el plasma, y
los pacientes experimentan episodios de astenia muscular
generalizada o localizada. La hipopotasemia adquirida
(p. ej., secundaria a un uatamiento con diuréticos) también
 Aparato locomotor y sistema nervioso
puede causar astenia muscular. La hipertermia maligna es
una rara enfermedad en la que ciertos anestésicos inhalados
o la succinilcolina desencadenan un rápido aumento de la
temperatura corporal, acidosis láctica y rabdomiólisis con
hiperpotasemia, así como incrementos de hasta 100 veces
de la actividad plasmática de la CK. Cuando la enfermedad
permanece inactiva se observan incrementos menores.
Muchos trastornos del tejido conjuntivo (p. ej., el LES)
pueden causar miopatías inflamatorias. La inflamación es
también una característica de la polimiositis, la dermato-
miositis y la miositis por cuerpos de inclusión.
La miotonía (relajación lenta de los músculos) es carac­
terística de varias miopatías, pero es un rasgo prominente
de las distrofias miotónicas de tipos 1 y 2. Se trata de en­
fermedades genéticas autosómicas dominantes: la tipo 1
está causada por una repetición del triplete expandido en
el gen de la proteína cinasa de la miotonina. En ocasiones
todas estas enfermedades se engloban en el término «cana-
lopatías», que refleja su condición de consecuencia de un
transporte anómalo del ion transmembrana.
Caso clínico 15.3
Se estudia a un varón de 18 años por dolor muscular,
asociado a ejercicios. Afirma que ha tenido dolores
musculares ocasionales durante años, pero que se han
vuelto más frecuentes desde que ha comenzado a trabajar
en un gimnasio. El examen físico en reposo es normal.
La actividad plasmática de la creatlnclnasa es el doble
del límite superior de la normalidad.
Analítica
Prueba de ejercicio Isquémico:
Lactato en el plasma, antes del ejercicio 0,9 mmol/l
(sufre dolor en el brazo y se suspende
la prueba tras 45segundos)
Lactato en el plasma, después del ejercicio 1,1 mmol/l
Comentario
En esta prueba se coloca un esflgmomanómetro
en el brazo y se hincha apenas por encima de la presión
sanguínea slstólica. El paciente aprieta repetidas veces,
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
rápidamente, la perilla de otro esflgmomanómetro
durante un minuto. Se toman muestras de sangre antes
del ejercicio y a Intervalos de hasta 10 minutos a partir de
ese momento. Una persona normal puede realizar
el ejercicio sin Incomodidad, y la concentración plasmática
de lactato en el brazo Isquémico aumenta entre tres
y cinco veces. La Inexistencia de aumento es característica
de un metabolismo anómalo del glucógeno o de una
glucólisis. El análisis de una biopsia de músculo mostró
baja actividad de fosforilasa (enfermedad de McArdle,
glucogenosis del tipo V).
Aunque se presenta habitualmente con astenia muscular
y fatiga aguda, la miastenia grave es un trastorno de la trans­
misión neuromuscular caracterizado por la presencia de
© anticuerpos IgG que atacan los receptores de acetilcolina
Capítulo
de la unión neuromuscular. El síndrome de Lambert-Eaton
es un trastorno paraneoplásico infrecuente (v. cap. 18) de la
unión neuromuscular: en la mayoría de los casos hay anti­
cuerpos que atacan un canal específico del calcio. También
se caracteriza por astenia muscular, pero, a diferencia de la
miastenia, tiende a mejorar tras unos minutos de actividad
muscular, y los reflejos tendinosos ausentes regresan.
NEUROPATÍAS
Al igual que en las miopatías, existen muchos trastornos
metabólicos neurológicos infrecuentes, pero también hay
enfermedades relativamente comunes con un componente
metabólico o endocrino que pueden presentar manifes­
taciones neurológicas. Por lo tanto, aunque el diagnóstico
de algunos trastornos neurológicos metabólicos requiere
estudios complejos, que habitualmente se realizan en
laboratorios especializados, en la analítica inicial de los
pacientes con síntomas y signos neurológicos muchas ve­
ces se necesitan estudios sencillos, que deben figurar en el
repertorio de la mayoría de los laboratorios. Aun cuando
la mayor parte de estas analíticas se realizan en plasma o
suero, también son valiosos los análisis del líquido cefalo­
rraquídeo (LCR) en determinados trastornos: el examen del
LCR se trata al final de este apartado.
Coma
Existen muchas causas de coma o pérdida de consciencia,
entre ellas lesiones estructurales del cerebro, infecciones
(tanto intracraneales como orgánicas) y muchas enferme­
dades endocrinas y metabólicas. El historial, un cuidadoso
examen físico y las técnicas por la imagen suelen revelar la
causa. Entre los análisis bioquímicos que pueden resultar
útiles se encuentran las determinaciones de fármacos y
drogas, incluido el alcohol, y de glucosa (en caso de hi­
poglucemia o hiperglucemia). También se debe tener en
cuenta la posibilidad de ingesta de alcohol en pacientes
con lesiones en la cabeza y pacientes con sobredosis de
drogas. Los análisis habituales detectan la hiponatremia, la
uremia y la insuficiencia hepática. En todos los pacientes
inconscientes se debería realizar una gasometría como parte
de la valoración de las funciones vitales y debido a que
la acidosis no respiratoria y la insuficiencia respiratoria
pueden provocar pérdida de consciencia. Las circunstancias
clínicas indicarán la necesidad de análisis más específicos
(p. ej., pruebas del funcionamiento de la tiroides en un
paciente comatoso con hipotermia).
El síndrome de Wernicke-Korsakoff es un trastorno
específico causado por deficiencia de tiamina. Es más
frecuente en los alcohólicos y constituye un riesgo en los
pacientes con inanición cuando se les vuelve a alimentar
si la cantidad de tiamina que se les proporciona es insu­
ficiente (v. pág. 326). Aunque se puede valorar la tiamina
directamente en la sangre o indirectamente midiendo la
transcetolasa (una enzima que requiere tiamina) en los eri­
trocitos, en la práctica el diagnóstico se realiza clínicamente
y se confirma por la respuesta a la tiamina intravenosa.
271
 Bioquímica clínica
Análisis habituales para
la demencia
Hemograma completo y VSG
Calcio
Folatos y vitamina B12
Glucosa
Pruebas de la función hepática
Sodio, potasio, creatinina
Pruebas de la función tiroidea
Serología para sífilis
Figura 15.14 Análisis habituales en sangre o suero
de pacientes con demencia; según las circunstancias clínicas
puede ser necesario realizar estudios adicionales, por ejemplo,
análisis del LCR y medición de las concentraciones de metales
pesados. VSG, velocidad de sedimentación globular.
Demencia
La demencia se caracteriza por una pérdida de la función
intelectual en ausencia de pérdida o disminución de la cons­
ciencia. Las causas más frecuentes son la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular. Ambas son
fundamentalmente enfermedades de los ancianos, aunque
la de Alzheimer puede desencadenarse en la madurez (de­
mencia presenil). En esta última existe un fuerte componen­
te hereditario. La enfermedad de Huntington es una causa
infrecuente y hereditaria (autosómica dominante) de de­
mencia, a menudo acompañada de corea: está causada por
la repetición de una secuencia de tripletes de longitud varia­
ble. No existe un tratamiento eficaz. La demencia también
suele ser un rasgo característico de trastornos endocrinos
(p. ej., hipotiroidismo), insuficiencia hepática y renal, abuso
crónico del alcohol, envenenamiento por metales pesados,
envenenamiento por monóxido de carbono e insuficiencia
vitamínica. En la figura 15.14 se muestran análisis sencillos
que se deberían realizar ante la demencia, a fin de identificar
el pequeño número de pacientes con causas o trastornos
tratables que aumentan la morbilidad de la enfermedad.
La aparición de inhibidores de la acetilcolinesterasa para
tratar a pacientes con Alzheimer incipiente ha estimulado la
búsqueda de marcadores bioquímicos de la enfermedad. A
este efecto se han investigado dos fragmentos péptidos de la
P-proteína amiloide, AfSl-40 yApi-42, pero ninguno de ellos
es lo suficientemente sensible o específico para el diagnóstico;
sin embargo, algunos estudios sugieren que el último refleja
la actividad de la enfermedad y que, por lo tanto, podría tener
potencial en el seguimiento de la respuesta al tratamiento.
La gran mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer
son esporádicos, pero existe una forma familiar que aparece
en un 0,1% de los pacientes: se debe a una mutación en uno
de los genes que codifican la proteína precursora amiloide
(APP), presenilina 1 y presenilina 2. Se han identificado
al menos otras diez mutaciones como factores de riesgo.
La mejor comprendida de éstas es la del genotipo e4/e4
para la apolipoproteína E. La proteína normal (E3/E3)
acentúa la degradación de la P-proteína amiloide, pero
272
la E4/E4 es menos activa a este respecto y contribuye a su
acumulación en las características placas de amiloide que
se encuentran en esta enfermedad.
Epilepsia
Las crisis epilépticas pueden aparecer tanto en trastornos
neurológicos estructurales como en funcionales, entre ellos
las enfermedades causantes de coma tratadas antes. En el
capítulo 19 se destaca la importancia del seguimiento de
las concentraciones plasmáticas de ciertos anticonvulsivos.
Trastornos del movimiento
Este grupo de trastornos comprende enfermedades en las
que los movimientos se reducen (hipocinéticas) o aumen­
tan (hipercinéticas). La mayoría están causadas por un tras­
torno en la fúnción de los ganglios basales. La más frecuente
es la enfermedad de Parkinson (un trastorno hipocinético)
causado por una degeneración de las neuronas dopami-
nérgicas en la sustancia negra. El trastorno hipercinético
mejor comprendido es la enfermedad de Huntington. De
especial pertinencia para la bioquímica clínica es la enfer­
medad de Wilson, un trastorno hereditario (autosómico
recesivo) del metabolismo del cobre: los afectados son o
bien homocigóticos o bien heterocigóticos compuestos
por mutaciones en el gen ATP7B. El daño en los tejidos se
deriva de la acumulación de cobre, especialmente en los
ganglios basales y el hígado. Se debe pensar en la enfer­
medad de Wilson en todo paciente de menos de 55 años
que se presente con parkinsonismo, temblor o distonía,
especialmente si son progresivas. En el capítulo 5 se tratan
sus manifestaciones hepáticas y de otro tipo, así como su
diagnóstico y tratamiento.
Ataxia
La ataxia es el trastorno en el control de los movimientos.
Entre sus causas metabólicas se incluyen la abetalipoprotei-
nemia, la insuficiencia de vitamina E, la ataxia-telangiecta-
sia, la xantomatosis cerebrotendinosa y varios trastornos de
almacenamiento, por ejemplo las gangliosidosis GM2 (insu­
ficiencia de hexosaminidasa, incluyendo la enfermedad de
Tay-Sachs). Puede ser también característica del hipotiroidis­
mo. La ataxia-telangiectasia suele presentarse en niños de cor­
ta edad: el diagnóstico se hace clínicamente, pero un 90% de
los pacientes presentan elevadas concentraciones plasmáticas
de a-fetoproteína, así como antígeno carcinoembrionario
(CEA) en un porcentaje inferior de ellos. La xantomatosis
cerebrotendinosa está causada por una insuficiencia del es-
teroide mitocondrial 27-hidroxilasa, que causa una acumu­
lación de colestanol en el cerebro y otros tejidos; entre estos
están los tendones, donde se producen xantomas similares a
los que seven en la hipercolesterolemia familiar (v. pág. 248).
Neuropatías periféricas
Las neuropatías periféricas son trastornos neurológicos
comunes. Se diagnostican clínicamente por pruebas neu-
rofisiológicas. Cuando están causadas por una enfermedad
 Aparato locomotor y sistema nervioso
Principales causas metabólicas
y endocrinas de la neuropatía periférica
Causas
Diabetes
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Endocri ñopa tía
(p. e¡., acromegalia, hipotiroidismo)
Paraproteinemia (p. e¡., mieloma, GMSI,
síndrome POEMS)
Insuficiencia vitamínica (tiamina, piridoxinaa, Bl2)
Trastornos metabólicos (p. e¡., porfiria aguda
intermitente, enfermedad de Refsum,
amiloidosis)
Estudios
Hemograma completo y VSG
Glucosa en la sangre
Pruebas de la función tiroidea
Creatinina
Pruebas de la función hepática
Vitamina B12
Electroforesis de proteínas en el suero
Figura 15.15 Principales causas metabólicas y endocrinas
de neuropatía periférica y análisis sanguíneos iniciales
para su estudio. GMSI, gammapatía monoclonal
de significado incierto; síndrome POEMS, polineuropatía,
organomegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones
dérmicas. aLa toxicidad por piridoxina también causa
una neuropatía periférica.
metabólica o endocrina (especialmente diabetes mellitus)
la causa suele ser obvia, pero una neuropatía periférica pue­
de ser la característica visible de toxicidad por plomo, dis-
crasia de las células plasmáticas, insuficiencias vitamínicas,
porfiria intermitente aguda y otros trastornos metabólicos
(fig. 15.15). La insuficiencia de vitamina B12 puede causar,
adicionalmente, degeneración de las columnas dorsales
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de la médula espinal, en que la pérdida de la sensación de
vibración constituye el hallazgo significativo más temprano
junto con ataxia, astenia de las extremidades y aparición de
espasticidad en los casos graves.
Ictus
En un ictus se producen lesiones en el tejido cerebral por
isquemia (80-85% de los casos) o hemorragia (15-20%).
El ictus isquémico suele deberse a aterosclerosis cerebrovas­
cular. Su diagnóstico es clínico; la distinción entre ictus
isquémico y hemorrágico sólo se puede hacer de forma
fiable mediante tomografía computarizada (TC) o resonan­
cia magnética (RM). Aunque muchos ensayos clínicos de
fármacos hipolipemiantes han preferido concentrarse en
© las patologías cardiovasculares, existen pruebas de que el
Capítulo
Uatamiento con estatinas para bajar los niveles de colesterol
también es capaz de reducir el riesgo de infarto cerebral; es
más, la mayoría de los pacientes con patología cerebrovas­
cular tendrán también patología cardiovascular. Por estos
motivos, muchos expertos recomiendan que las concen­
traciones ideales de colesterol en pacientes con infarto
sean las mismas que las recomendadas a los pacientes con
patología cardiovascular.
Otros trastornos neurológicos
Existen muchos otros trastornos hereditarios mucho me­
nos frecuentes que pueden afectar al sistema nervioso
central y causar retraso en el desarrollo y bajo rendimiento
intelectual. Muchos de ellos son incurables y provocan
la muerte en la infancia temprana. Estas enfermedades
comprenden trastornos de almacenamiento lisosómico,
en las que defectos en las enzimas lisosómicas provocan
acumulación de macromoléculas en el cerebro, aminoa-
cidopatías, etcétera. La fenilcetonuria es un ejemplo de
enfermedad tratable, pero el tratamiento debe comenzar
muy poco después del nacimiento. En el capítulo 16 se
trata el cribado neonatal.
Examen del líquido cefalorraquídeo
El líquido cefalorraquídeo (LCR) con motivos diagnós­
ticos suele obtenerse mediante una punción lumbar. La
concentración proteínica es normalmente de 0,l-0,4g/l
y la proteína es predominantemente albúmina; en los
neonatos y en los ancianos las concentraciones son más
altas (hasta 0,9 g/l). Es importante que el LCR no se
contamine con sangre, pues la presencia de las proteínas
del plasma invalidaría completamente los resultados de
la prueba.
El examen de LCR se realiza, sobre todo, en casos en que
se sospecha meningitis. El diagnóstico de esta enferme­
dad es ante todo competencia del microbiólogo, pero es
habitual solicitar también análisis bioquímicos de glucosa
y proteínas. En el capítulo 11 se trata la importancia de la
concentración de glucosa en el LCR. En la meningitis hay
secreción de IgG en el LCR, aunque tiene escaso efecto en
la cantidad total de proteínas. Sin embargo, la inflama­
ción de las meninges puede causar un incremento de la
permeabilidad capilar y, por tanto, un notable incremento
de proteínas en el LCR. Es importante subrayar que, en
posibles meningitis, un recuento normal de proteínas en el
LCR no excluye el diagnóstico.
En pacientes con tumores en el sistema nervioso central
la concentración de proteína en el LCR es más elevada y
puede exceder los 5 g/l en aquellos pacientes con tumores
que obstruyen la circulación normal del LCR (bloqueo es­
pinal o síndrome de Froin).
El examen del LCR puede ser valioso para el diagnóstico
de esclerosis múltiple. Aunque la concentración total de
proteínas apenas suele sufrir incremento, sí hay un au­
mento de la síntesis local de IgG y la proporción de IgG
con respecto a albúmina aumenta desde menos del 10%
hasta el 50%. La sensibilidad es mayor si la proporción
IgG/albúmina del LCR se compara con la del plasma. La
273
 Bioquímica clínica
proporción es anómala en aproximadamente un 80% de los
casos de esclerosis múltiple, aunque también puede serlo
en la neurosífilis, en tumores del sistema nervioso central
y después de ictus.
La electroforesis del LCR en gel de poliacrilamida cons­
tituye una prueba más sensible. En la esclerosis múltiple,
sólo una pequeña fracción de clones de linfocitos B produce
IgG, que se presenta en forma de bandas «oligoclonales»
bien diferenciadas cuando el LCR se somete a elecroforesis.
Se trata de una metodología técnicamente exigente que
necesita una considerable experiencia para la interpretación
de los resultados. Se pueden detectar bandas oligoclonales
en más del 95% de los casos de esclerosis múltiple, aunque
también aparecen en otras enfermedades de desmieliniza-
ción, menos frecuentes, como la panencefalitis esclerosante
subaguda y la neurosífilis.
El examen del LCR también es útil en pacientes bajo sos­
pecha de hemorragia subaracnoidea (HSA). La HSA es el
sangrado arterial espontáneo en el espacio subaracnoideo,
habitualmente a causa de un aneurisma sacular. Posee un
alto índice de mortalidad y un elevado riesgo de recurren­
cia, de modo que es importante realizar el diagnóstico y
derivar a los pacientes a un centro neuroquirúrgico para su
tratamiento. En la mayoría de los pacientes, una imagen
por TC mostrará sangre en el espacio subaracnoideo. Sin
embargo, si el historial clínico lo sugiere pero la TC es ne­
gativa (aproximadamente un 10% de los casos de HSA), un
examen del LCR será de ayuda. La costumbre solía consistir
en la recogida de tres muestras consecutivas de LCR en
contenedores separados y realizar un recuento celular. En
la HSA, cada muestra debe contener aproximadamente la
misma cantidad elevada de eritrocitos, mientras que si se
ha introducido sangre en el LCR durante la punción lumbar
(«punción traumática») el recuento de eritrocitos debería
ser más alto en la primera muestra que en la segunda y la
tercera. Sin embargo, pocas pruebas apoyan esto, y hoy en
día se supone que la punción ha sido traumática cuando
hay hemoglobina pero no bilirrubina (v. más adelante) en
una muestra de LCR tomada 12 horas después del inicio
de los síntomas.
Tras el derrame de sangre en el LCR, los eritrocitos su­
fren lisis y fagocitosis, y la oxihemoglobina liberada se
convierte lentamente en bilirrubina (y a veces en me-
tahemoglobina). En algunos casos, la bilirrubina con­
fiere una coloración amarillenta (xantocromía) al LCR
visible a simple vista. Sin embargo, la inspección visual
no constituye una manera eficaz de detectar pequeñas
cantidades de bilirrubina: la espectrofotometría es mucho
más sensible y, en casos equívocos, el análisis de un LCR
aparentemente incoloro en cuanto a xantocromía puede
ayudar a distinguir la HSA de una punción traumática.
Es importante que la punción lumbar se realice al menos
12 horas después del inicio de los síntomas, para dar
tiempo a la bilirrubina a formarse. La espectrofotome­
tría detecta oxihemoglobina además de la bilirrubina, y
la oxihemoglobina puede aparecer como consecuencia
de HSA o de hemolisis in vitro de eritrocitos provocada
durante una punción traumática. Un gran pico de hemo­
globina puede enmascarar una cantidad pequeña pero
significativa de bilirrubina.
274
ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS
Aunque se piensa que muchos trastornos psiquiátricos
tienen una base bioquímica, las mediciones de analitos en
el plasma no tiene demasiada importancia en el diagnós­
tico de enfermedades psiquiátricas, con la excepción de
los estados confusionales agudos (delirio), que pueden
ser consecuencia de enfermedades endocrinas y metabó­
licas, hipoxia y toxinas. Sin embargo, algunos trastornos
orgánicos pueden conllevar manifestaciones psiquiátri­
cas (p. ej., depresión), las enfermedades psiquiátricas
pueden afectar a la función endocrina y el tratamiento
con psicofármacos puede ser causa de perturbaciones
metabólicas y endocrinas. Es importante tener en cuenta
estas relaciones a fin de evitar una posible interpretación
errónea de los datos bioquímicos. En el capítulo 19 se
trata la importancia de la medición de la concentración de
litio en el plasma de pacientes tratados con este fármaco
por trastornos afectivos.
Delirio
El delirio, o estado confusional agudo, se caracteriza por
una alteración de la atención, con anomalías de la per­
cepción y del estado emocional. Se trata de un estado de
consciencia alterada pero con una gran activación. Es la
psicosis aguda más frecuente; > 10% de los ancianos in­
gresados en hospitales tendrán delirio en algún momento
a lo largo de su ingreso. Entre las causas metabólicas y en­
docrinas se encuentran todas las enfermedades capaces de
causar disminución de la consciencia y coma (v. pág. 271).
La fiebre y las lesiones de la estructura intracraneal son
otras causas.
Otras manifestaciones psiquiátricas
de enfermedades orgánicas
Cierto grado de depresión es una reacción frecuente a
enfermedades importantes (trastorno depresivo de adap­
tación), pero algunas enfermedades pueden causar de­
presión grave. Los pacientes con hipotiroidismo a menudo
presentan depresión, aunque es más frecuente la apatía. Es
prudente realizar pruebas de la función tiroidea a pacien­
tes que presenten depresión. La «locura mixedematosa» es
una complicación del hipotiroidismo. Especialmente en
ancianos, el hipertiroidismo puede presentarse de manera
atípica («hipertiroidismo apático») y confundirse con
depresión.
La depresión es también un rasgo característico muy co­
nocido del síndrome de Cushing, tanto del que depende de
la ACTH como del que no. Además, los pacientes con de­
presión suelen no conseguir inhibir el cortisol en respuesta a
las bajas dosis de dexametasona (v. pág. 144), lo que puede
provocar analíticas innecesarias y errores de diagnóstico.
El tratamiento con corticosteroides a veces causa euforia.
Desde hace mucho tiempo se ha reconocido la asocia­
ción entre depresión y diabetes: en tiempos más recien­
tes se ha ampliado esta asociación hasta incorporar el
 Aparato locomotor y sistema nervioso
síndrome metabólico. El mecanismo de la asociación es
incierto, pero es probable que la resistencia a la insulina
participe, al menos en parte. Es importante notar que la
depresión es un factor de riesgo independiente de pato­
logía cardiovascular.
Manifestaciones endocrinas
y metabólicas de los trastornos
psiquiátricos
Las anomalías en la función endocrina constituyen un
hallazgo habitual en pacientes con algunas enfermeda­
des psiquiátricas. Aunque cerca del 50% de los pacientes
con depresión tiene hipercortisolemia (v. lo expuesto
anteriormente), en los pacientes con trastorno por estrés
postraumático son frecuentes las disminuciones de con­
centración; en los que tienen síndrome de fatiga crónica
se han descrito concentraciones de cortisol ligeramente
bajas.
Se ha detectado hipotiroidismo subclínico (v. pág. 164)
en un 20% de los pacientes con depresión. El tratamiento
con antidepresivos resuelve la anomalía; se ha indicado una
relación específica debido a que la triyodotironina aumenta
la eficacia de los antidepresivos en algunos pacientes. En
pacientes con enfermedades psiquiátricas agudas suelen
verse anomalías de la función tiroidea, como el síndrome
eutiroideo enfermo (v. pág. 160).
Las anomalías del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal
son frecuentes en pacientes con anorexia nerviosa (v. pág.
125); es típico que las mujeres con esta anomalía sean
amenorreicas. La amenorrea también es frecuente en la
depresión moderada o grave.
El estrés provoca un aumento de la secreción de pro­
lactina (por lo tanto, hay que intentar minimizar el estrés
durante la extracción de sangre para su medición); se ha­
llan concentraciones elevadas en pacientes con cuadros de
ansiedad. El tratamiento con antagonistas dopaminérgicos
también causa hiperprolactinemia (v. más adelante).
Se han descrito muchos otros trastornos metabólicos
en pacientes con enfermedades psiquiátricas: la hipopo­
tasemia es frecuente en la anorexia nerviosa y la bulimia
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
RESUMEN
♦ Las osteopatias metabólicas comprenden
osteoporosis, osteomalacia, osteítis deformante,
osteopatía hiperparatiroidea y osteodistrofia renal.
En todas ellas, con excepción de la osteoporosis,
se producen alteraciones bioquímicas características
en el plasma.
♦ La osteomalacia se debe habltualmente a un
metabolismo insuficiente o anómalo de la vitamina D;
el raquitismo es su equivalente en la infancia.
En la osteoporosis, una disminución de los osteoides
y los minerales reduce la resistencia de los huesos y los
Capítulo
nerviosa, y en esta última enfermedad, en especial, puede
estar acompañada por una alcalosis hipoclorémica secun­
daria al vómito autoinducido. La hipofosfatemia es carac­
terística del síndrome de abstinencia de alcohol y puede
darse también debido a abuso de diuréticos y laxantes. En
la polidipsia psicogénica se puede encontrar hiponatremia
dilucional.
Efectos secundarios metabólicos
de los psicofármacos
Hay varios tipos de psicofármacos que causan problemas
metabólicos. El tratamiento con litio puede causar tanto
hipotiroidismo como diabetes insípida nefrógena: una
valoración periódica de las funciones renal y tiroidea es
esencial para los pacientes en tratamiento con litio, así
como un seguimiento de las concentraciones de litio en el
suero (v. pág. 316).
Los antagonistas de la dopamina, como las fenotiazinas
y las butirofenonas, estimulan la secreción de prolactina
causando a veces concenuaciones plasmáticas que apuntan
a un microprolactinoma. A largo plazo, esto incrementa el
riesgo de osteoporosis y, posiblemente, de cáncer de mama.
La hiperprolactinemia es menos habitual con los nuevos
psicofármacos «atípicos» (p. ej., dozapina, olanzapina),
pero éstos tienen la posibilidad de causar hiperglucemia
e hipertrigliceridemia, además de aumento de peso. La
carbamazepina y los inhibidores selectivos de la recapta­
ción de serotonina (p. ej., la paroxetina) pueden causar
hiponatremia dilucional, aunque suele ser leve.
Hay fármacos que suelen provocar leves anomalías de
la función hepática, que habitualmente se manifiestan
como un ligero incremento en la actividad de las amino-
transferasas en el plasma. La dorpromazina causa coles­
tasis (habitualmente leve) que a veces persiste después de
la retirada del fármaco. El valproato sódico, un anticon­
vulsivo ampliamente empleado, causa ocasionalmente
hepatotoxicidad grave, pero lamentablemente se trata de
una reacción idiosincrática y no se puede predecir a partir
de las mediciones de la función hepática ni de las concen­
traciones plasmáticas de valproato.
predispone a fracturas. Es una causa importante
de morbimortalidad en los ancianos, especialmente
en las mujeres. La osteítis deformante también
es fundamentalmente una enfermedad típica en
ancianos; el incremento de la actividad osteodástica
y una anómala formación de nuevo hueso causan dolor
óseo y, en casos graves, deformidad.
♦ La gota es una artropatía causada por la acumulación
de cristales de urato monosódico en las uniones
sinoviales. Sucede cuando las concentraciones
de urato en el plasma son elevadas. Las causas
(Continúa)
275
 Bioquímica clínica
secundarias de la hiperuricemia son las nefropatías,
los diuréticos tiazídicos, el incremento del recambio
celular y el consumo excesivo de alimentos ricos en
purinas. La gota y la hiperuricemia muestran una fuerte
incidencia familiar. Se han descrito algunos defectos
muy raros en el metabolismo de las purinas que pueden
causar hiperuricemia, pero la mayoría de los pacientes
no sufren estos defectos, y se cree que la hiperuricemia
se debe a una disminución de la excreción renal
de urato. La gota suele presentarse en forma de artritis
aguda, pero puede causar artropatías crónicas y los
cristales de urato monosódico depositarse en los tejidos
y túbulos renales causando una uropatía obstructiva.
♦ La actividad plasmática de la creatincinasa es una prueba
valiosa para averiguar la presencia de lesiones en el
músculo esquelético, y se pueden emplear mediciones
consecutivas para un seguimiento del progreso de la
respuesta al tratamiento en pacientes con miopatías.
Muchas miopatías tienen una base metabólica, incluidas
las distrofias musculares y las miopatías metabólicas
hereditarias. Para su diagnóstico se aplican analíticas
276
bioquímicas altamente especializadas, conjuntamente
con estudios histológicos e histoquímicos.
♦ Las analíticas bioquímicas estándar tienen
un valor limitado en el diagnóstico y tratamiento
de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Las aplicaciones más importantes comprenden la
analítica y el tratamiento del paciente inconsciente,
el examen del líquido cefalorraquídeo en pacientes
en los que se sospecha esclerosis múltiple
o hemorragia subaracnoidea, y el seguimiento
terapéutico de las concentraciones plasmáticas
de ciertos fármacos anticonvulsivos empleados
en el tratamiento de la epilepsia, así como del litio
administrado en el tratamiento de ciertos trastornos
afectivos. Existen muchos trastornos neurológicos
raros de origen metabólico, para los que se requieren
analíticas especializadas. Los trastornos psiquiátricos,
y los fármacos empleados para tratarlos, pueden
causar alteraciones endocrinas y metabólicas,
y las enfermedades metabólicas y endocrinas pueden
tener manifestaciones psiquiátricas.
 Capítulo
Enfermedades metabólicas hereditarias
INTRODUCCIÓN
Se sabe que muchas enfermedades hereditarias se deben a
la ausencia o modificación, determinadas genéticamente,
de proteínas específicas. Por ejemplo, en la anemia drepa-
nocítica, la proteína es la hemoglobina; en la agammaglo­
bulinemia, hay una producción anómala de anticuerpos. Sin
embargo, en la mayor parte de estas enfermedades la proteína
en cuestión es una enzima, y la consecuencia es un trastorno
metabólico. Otras enfermedades metabólicas hereditarias
pueden deberse a una síntesis anómala del receptor (p. ej., la
hipercolesterolemia familiar, que afecta a los receptores de las
lipoproteínas de baja densidad) o a anomalías en las proteí­
nas de transporte (p. ej., la cistinuria, en la que la reabsorción
renal de la cistina está disminuida). Sea cual fuere la causa,
las características clínicas de las enfermedades metabólicas
hereditarias surgen directamente de anomalías metabóli­
cas a las que dan lugar. Aunque individualmente se trata de
enfermedades infrecuentes (fig. 16.1), poseen considerable
importancia; las consecuencias de muchas de ellas son po­
tencialmente graves, pero en muchos casos se pueden mitigar
con un diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado.
En los últimos años, la aplicación de las técnicas de ge­
nética molecular ha incrementado enormemente nuestro
conocimiento sobre estas enfermedades. Mientras que se
solía pensar que cada trastorno era consecuencia de una
única mutación, ahora sabemos con certeza que muchas
enfermedades metabólicas hereditarias pueden surgir de­
bido a diferentes anomalías genéticas. Es más: ha quedado
claro que el concepto de «un gen, una enzima» ya no es
aplicable de manera generalizada. Aunque muchas enfer­
medades metabólicas hereditarias (p. ej., la fenilcetonuria)
son consecuencia de una mutación en un solo gen que
afecta a la síntesis de una enzima, hay muchas excepciones.
Por ejemplo, una cadena de polipéptidos puede formar
parte de más de una enzima: un ejemplo es la subunidad
P de la hexosaminidasa A (una cadena a, una cadena (3)
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
16
y B (dos cadenas (3), la deficiencia de las cuales causa la
enfermedad de Sandhoff, una de las gangliosidosis; un
defecto hereditario de la cadena a afecta solamente a la
hexosaminidasa A, y causa un trastorno relacionado pero
diferente: la enfermedad de Tay-Sachs. También puede ser
que la forma activa de una enzima esté formada por subu­
nidades codificadas por genes diferentes; un ejemplo es la
propionil CoA carboxilasa: las mutaciones en cualquiera de
los genes pueden causar una anomalía en la enzima, que a
su vez causa acidemia propiónica. Otra variante es que una
cadena polipeptídica forme parte de más de una enzima,
como en el caso de las dos enzimas afectadas en el metabo­
lismo de la pirimidina, la orotato fosforribosiltransferasa y
la orotidina 5'-monofosfato descarboxilasa, la deficiencia
de las cuales causa aciduria orática.
La mayor parte de las enfermedades metabólicas he­
reditarias muestran un patrón hereditario autosómico
recesivo; los heterocigotos son, por lo general, fenotípica-
mente normales, aunque portadores de la enfermedad. La
hipercolesterolemia familiar y la mayor parte de las porfirias
son excepciones importantes, al ser enfermedades que se
heredan por patrón autosómico dominante.
Al ser individualmente infrecuentes, es importante
que el médico tenga en cuenta la posibilidad de que una
sintomatología pueda ser consecuencia de un trastorno
metabólico hereditario. En la figura 16.2 se muestran
las presentaciones clínicas comunes de enfermedades
metabólicas hereditarias. En el capítulo 21 se tratan los
reconocimientos sencillos que se deben realizar cuando
se sospecha una de estas enfermedades. La mayor parte de
las enfermedades metabólicas hereditarias se manifiesta
en la primera infancia y en la niñez (a veces asociadas a
acontecimientos específicos, como el destete o la pubertad);
su diagnóstico y tratamiento es competencia de los pedia­
tras, aunque habitualmente en estrecha colaboración con
el personal de laboratorio. Con un tratamiento adecuado,
los niños afectados por algunas enfermedades que hasta
hace poco solían ser mortales durante la infancia consiguen
277
 Bioquímica clínica
Incidencias aproximadas de algunas
enfermedades metabólicas hereditarias
Enfermedad Incidencia
Hipercolesterolemia familiar 1 :500
Fibrosis quística 1 :2.500
Déficit de 21-hidroxilasa 1 :5.000
Déficit de arantitripsina 1 :3.500
Fenilcetonuria 1 10.000
Glucogenosis (todos los 1 :50.000
tipos combinados)
Galactosemia clásica 1 :60.000
Tirosinemia del tipo 1 1 :100.000
Intolerancia hereditaria 1 :200.00a250.000
a la fructosa
Enfermedad del jarabe arce 1 :250.000
Figura 16.1 Incidencias aproximadas de algunas
enfermedades metabólicas hereditarias. Nótese
que existe una apreciable variación en la incidencia
de estas enfermedades en diferentes países y en
función de los diferentes grupos étnicos.
llegar a la vida adulta y acceder a tratamientos en clínicas
metabólicas especializadas. Algunas enfermedades meta­
bólicas hereditarias se ven sólo en adultos: un ejemplo
importante es la hipercolesterolemia familiar (v. pág. 248),
aunque los homocigotos de esta enfermedad hereditaria
dominante suelen presentar su sintomatología a finales de
su adolescencia y principios de la veintena.
También las técnicas de genética molecular se están em­
pleando cada vez más en el reconocimiento y diagnóstico
de las enfermedades metabólicas hereditarias (aunque con
enfermedades genéticamente heterogéneas, el diagnóstico
fenotípico resulta todavía más fiable). Estas técnicas, como
por ejemplo el análisis mutacional mediante la reacción en
cadena de la polimerasa, y la detección de polimorfismos
mediante el análisis de la longitud de fragmentos de res­
tricción (RFLP), se tratan en detalle en los libros de texto de
bioquímica básica y biología molecular, y no se abordarán
aquí.
En un libro de estas características sólo es posible tratar
una selección de los muchos cientos de enfermedades me­
tabólicas hereditarias que se han descrito. Las escogidas
lo han sido por estar entre las más comunes o por ilustrar
importantes principios generales en cuanto a presentación,
diagnóstico y tratamiento, o por los dos motivos. En otros
capítulos de este libro se tratan muchas otras (fig. 16.3).
278
Características clínicas frecuentes
de enfermedades metabólicas hereditarias
que aparecen en la niñez
Acidosis, alcalosis
Disfunción del sistema nervioso central: irritabilidad,
coma, hipotonía, convulsiones, etc.
Incapacidad de crecer y desarrollarse
Vómitos frecuentes, otras anomalías
gastrointestinales
Hipoglucemia, hiperamonemia
Olor poco común
Figura 16.2 Características clínicas frecuentes
de enfermedades metabólicas hereditarias que aparecen
en la niñez. Un estímulo específico puede desencadenar
estos rasgos, por ejemplo la alimentación o la falta de ella.
Efectos de las anomalías en enzimas
La figura 16.4A muestra una hipotética vía metabólica que
afecta a la síntesis del producto D del sustrato A mediante
sucesivas reacciones catalizadas por enzimas a través de los
intermediarios B y C. Si la formación de B a partir de A,
catalizada por la enzima a, limita la velocidad, como suele
ser frecuentemente el primer paso exclusivo de una vía
metabólica, las concentraciones de los intermediarios B y C
serán, por norma general, bajas. La formación de producto
E a partir de C, catalizada por la enzima c', es generalmente
una vía metabólica menor, en la que sólo se forma una
pequeña cantidad de E en condiciones normales.
Se pueden prever tres secuelas distintas a la carencia de
una enzima; pueden darse solas o en combinaciones.
Menor formación del producto
La disminución de la formación del producto de una re­
acción es la consecuencia más evidente de la carencia de una
enzima c (v. fig. 16.4B). Si la enzima c es anómala, es im­
posible sintetizar D o sólo puede sintetizarse en pequeñas
cantidades. Si el producto D tiene una función esencial y no
hay vía metabólica alternativa para la síntesis, aparecerán
las características clínicas.
Acumulación del sustrato
También es de esperar una acumulación del sustrato (C) de
la enzima ausente (v. fig. 16.4C). Si ésta es biológicamente
activa también se derivarán manifestaciones clínicas. Otros
sustratos de las fases tempranas se acumularán si las reac­
ciones previas a la reacción bloqueada son reversibles. Esto
ocurrirá, especialmente, si hay retroalimentación negativa
por parte del producto en una reacción inicial en la vía
metabólica debido a que, con una disminución de la for­
mación de producto, esta retroalimentación se pierde,
invirtiendo así la inhibición y estimulando la formación
de los sustratos intermedios.
 Enfermedades metabólicas hereditarias Capítulo

Enfermedades metabólicas hereditarias que se tratan en otros capítulos de este libro

Enfermedad Página Enfermedad Página

Déficit de a]-ant¡tripsina 22ó Hemocromatosis 296

Síndrome de Bartter 256 Hemoglobinopatías 289
Distrofia muscular de Becker 270 Intolerancia hereditaria a la fructosa 204
Hiperplasia suprarrenal congénita 150 Hiperoxaluria de tipos 1 y 2 83
Enfermedad de Crigler-Najjar 99 Enfermedad de Huntington 272
tipos l y 2 Síndrome de Lesch-Nyhan 269
Cistinosis 81 Síndrome de Liddle 256
Cistinuria 82 Déficit de fosforilasa muscular 271
Síndrome de Dubin-Johnson 99 (glucogenosis de tipo V)
Distrofia muscular de Duchenne 270 Seudohipoaldosteronismo 1 y II 256
Hiperlipidemia familiar 251 Seudohipoparatiroidismo 218
combinada Glucosuria renal 198
Disbetalipoproteinemia familiar 250 Acidosis tubulares renales 81
Hipercolesterolemia familiar 248 Síndrome de Rotor 99
Miopatías genéticas 270 Defectos del ciclo de la urea 342
Síndrome de Gilbert 98 Raquitismo dependiente de la 259
Síndrome de Gitelman 256 vitamina D
Aldosteronismo remediable por 256 Raquitismo resistente a la vitamina D 82
glucocorticoides Enfermedad de Wilson 100

Figura 16.3 Enfermedades metabólicas hereditarias que se tratan en otros capítulos de este libro.

Figura 16.4 Efectos de alteraciones enzimáticas. (A) El producto D

se sintetiza a partir de A por una serle de reacciones catalizadas
por las enzimas a, b y c. La enzima c' cataliza la formación
de una pequeña cantidad del producto E en una vía metabólica
secundaria. (B) En ausencia de la enzima c, no se sintetiza D.
(C) Si se bloquea la conversión de C en D, puede aumentar
la concentración del intermediario C, y posiblemente las de otros
precursores. (D) Puede haber un incremento en la formación
de E si aumenta la concentración de C y se bloquea la
conversión de C en D.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

279
 Bioquímica clínica
Incremento de la formación de otros
metabolitos
Si la concentración de C aumenta como consecuencia de la
deficiencia de enzimas, puede haber un incremento en
la formación de E; el efecto de acción de masas facilita la
reacción (v. fig. 16.4D). Si el producto E es biológicamente
activo, la consecuencia será un síndrome clínico.
TRASTORNOS METABÓLICOS
HEREDITARIOS
Insuficiencia de glucosa 6-fosfatasa
La insuficiencia de glucosa 6-fosfatasa (una glucogenosis del
tipo IA) es un buen ejemplo de la aparición de un síndrome
clínico debido a la falta de formación del producto de una
reacción catalizada por enzimas. La síntesis de glucosa a
partir de glucógeno o mediante gluconeogénesis se bloquea
(fig. 16.5). Los niños con este trastorno son propensos a hi­
poglucemia grave del ayuno, puesto que su única fuente de
glucosa son los carbohidratos alimentarios y las pequeñas
cantidades de glucosa que pueden liberarse del glucógeno
a partir de la isoamilasa.
La hipoglucemia aguda se trata mediante infusión de
glucosa. El mantenimiento se realiza con frecuentes inges­
tas diarias e infusiones intragástricas constantes durante la
noche, de alimentos a base de glucosa o polímeros de la glu­
cosa. Se alimenta a niños mayores con fécula de maíz cruda,
que libera glucosa a los intestinos de forma muy lenta.
La insuficiencia de glucosa 6-fosfatasa es también un
buen ejemplo de las consecuencias de la acumulación de
un precursor distinto del sustrato inmediato de la enzima
Figura 16.5 Producción de glucosa mediante glucogenólisis y gluconeogénesis. La glucosa 6-fosfato es un Intermedio esencial
para la producción de glucosa, ya sea mediante glucogenólisis o mediante gluconeogénesis. En ausencia de glucosa 6-fosfatasa,
no se puede crear glucosa a partir de glucosa 6-fosfato.
280
anómala. El glucógeno se acumula en el hígado, causando
hepatomegalia. El bloqueo de la gluconeogénesis causa una
acumulación de lactato, y la acidosis láctica suele ser fre­
cuente. La hiperlipidemia es consecuencia de un incremento
en la síntesis de grasa, y también suele haber hiperuricemia.
La acumulación de glucógeno en las plaquetas causa un tras­
torno en la función plaquetaria y tendencia a hemorragias.
Debido al bloqueo enzimático, ni el glucagón ni la adrena­
lina (epinefrina) aumentan el nivel de glucosa en la sangre
en pacientes con insuficiencia de glucosa 6-fosfatasa, pero
el diagnóstico definitivo se realiza demostrando la falta de
actividad enzimática en una muestra de hígado obtenida
por biopsia. En las glucogenosis de los tipos IB e IC se
producen anomalías clínicas y metabólicas similares (con
una afectación adicional de la función inmunitaria) como
consecuencia de anomalías en las translocasas que partici­
pan en el transporte de glucosa 1-fosfato (tipo IB) y fosfato
(1C) en el retículo endoplasmático.
Se conocen otras nueve glucogenosis (GG), todas ellas
debidas a la insuficiencia de una enzima relacionada con el
metabolismo del glucógeno y, con una excepción, causan­
tes de acumulación de glucógeno; el déficit de glucógeno-
sintasa (GG del tipo 0) no causa acumulación excesiva de
glucógeno, pero se incluye en la clasificación.
Galactosemia
Tres anomalías enzimátícas pueden causar galactosemia, que
es un ejemplo de síndrome clínico debido a la acumulación
de un sustrato de la enzima que falta. Se necesita la enzima
galactosa 1-fosfato uridiltransferasa para la conversión de
galactosa en glucosa 1-fosfato (fig. 16.6), permitiendo por lo
tanto la incorporación de galactosa en el glucógeno, conver­
tirla en glucosa o someterla a glucólisis. En la galactosemia
clásica, la carencia de la enzima provoca la acumulación de
 Enfermedades metabólicas hereditarias
Figura 16.6 Vía metabólica para la conversión de galactosa
en glucosa. UDP, uridina difosfato.
galactosa 1-fosfato. Se cree que las características clínicas de
la enfermedad se deben directamente a la toxicidad de este
metabolito. Además, hay un incremento de la concentración
de galactosa en plasma y se excreta galactosa en la orina.
Los lactantes con galactosemia presentan retraso en el
crecimiento, vómitos, hepatomegalia e ictericia. También
es frecuente la septicemia, especialmente por Escherichia coli.
Pueden presentarse cataratas como consecuencia de la con­
versión de galactosa excedente en galactitol en el cristalino.
Así mismo, puede haber hipoglucemia y afectación de la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
función tubular renal. La galactosa es un azúcar reductor, y
si a un bebé se le detectan sustancias reductoras en la orina,
aumenta la posibilidad de galactosemia. Se debería excluir
de la alimentación la galactosa (y la lactosa, presente en la
leche) a la espera de un diagnóstico definitivo, basado en
mediciones de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa en los
eritrocitos. La respuesta al tratamiento (exclusión continua­
da de galactosa de la alimentación) se controla mediante
mediciones de galactosa 1-fosfato en eritrocitos. En el caso
clínico 21.5 se presenta un caso de galactosemia clásica.
La insuficiencia de la enzima UDP-galactosa 4-epimerasa
causa un síndrome clínico similar, pero es mucho menos
frecuente. La insuficiencia de la enzima galactocinasa im­
pide la fosforilación de la galactosa y causa un incremento
de la concentración de galactosa en el plasma y, por tanto,
© galactosuria. Dado que se bloquea la formación de galactosa
Capítulo
1-fosfato, este metabolito no se acumula y, aunque pueden
aparecer cataratas, en la insuficiencia de galactocinasa no
hay los demás rasgos clínicos característicos de la galacto­
semia clásica.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es otra enfermedad en que la acu­
mulación del sustrato de la enzima faltante da lugar a un
síndrome clínico. La enzima en cuestión es la fenilalanina
hidroxilasa, que hidroxila la fenilalanina para formar ti-
rosina (fig. 16.7).
La fenilalanina se acumula en la sangre, y si no se trata
la enfermedad, la consecuencia es una grave dificultad de
aprendizaje, que se cree se debe directamente al efecto del
exceso de fenilalanina en el cerebro en crecimiento. El
nombre de la enfermedad procede de la excreción urinaria
del ácido fenilpirúvico, una fenilcetona. Se trata, normal­
mente, de un metabolito menor de la fenilalanina, pero
se produce en exceso cuando se bloquea la principal vía
metabólica. Muchos niños con PKU tienen piel clara y ojos
azules, debido a una síntesis insuficiente de la melanina: la
tirosina, cuya formación se bloquea, es un precursor de este
pigmento. El diagnóstico depende de la demostración de
concentraciones inusualmente elevadas de fenilalanina en
la sangre: más adelante se habla sobre el reconocimiento
adecuado de esta enfermedad en los neonatos.
El tratamiento consiste en la restricción de la ingesta dia­
ria de fenilalanina mediante dietas basadas en proteínas es­
peciales y aminoácidos puros. La concentración en plasma
de fenilalanina debería mantenerse entre 120 y 360 jjimol/1
durante la primera infancia y la niñez, cuando el cerebro se es­
tá desanollando rápidamente. Este tipo de dieta tiene un sabor
desagradable, por lo que su cumplimiento puede resultar un
gran problema. Aunque ha habido una tendencia a permitir
restricciones alimentarias menos rigurosas a partir de los 10
años, la mayor parte de los pediatras defienden hoy en día una
política de «dieta a perpetuidad». Cuando una mujer con PKU
queda embarazada es imprescindible un control alimentario
estricto, ya que se ha comprobado que la hiperfenilalaninemia
maternal afecta al feto in útero incluso si el feto no sufre PKU.
Dado que la fenilalanina es un aminoácido esencial, la
alimentación contendrá una cantidad mínima, y aunque
la tirosina no es habitualmente un aminoácido esencial, se
convierte en esencial cuando hay una ingesta limitada de
fenilalanina: por lo tanto, se han de proporcionar cantida­
des adecuadas. El régimen dietético se controla mediante
la medición de las concentraciones tanto de fenilalanina
como de tirosina en muestras de sangre mediante una
punción en la yema de los dedos. Con este tratamiento, la
mayoría de los niños diagnosticados con PKU poco después
del nacimiento crecerán y tendrán un desarrollo normal.
De no tratarse, rara vez llegarán a un cociente intelectual
por encima de 70, y por lo general necesitarán atención
de por vida en una institución especializada.
Variantes y enfermedades relacionadas
La enzima fenilalanina hidroxilasa tiene a la tetrahidro-
biopterina como coenzima. Se ha descrito un cierto número
281
 Bioquímica clínica
Figura 16.7 Vía metabólica para la conversión de fenilalanina en tirosina. Se muestra la zona de acción de la fenilalanina
hidroxilasa, la enzima anómala en la fenilcetonuria (PKU).
de variantes de la PKU, algunas de ellas a causa de una
deficiencia en el metabolismo de esta coenzima. Otras en­
fermedades metabólicas hereditarias se asocian a anomalías
en el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina, entre ellas
la tirosinemia y la alcaptonuria.
La tirosinemia del tipo 1 (debida a una insuficiencia
de fumarilacetoacetato hidrolasa, una enzima de la etapa
final de la degradación de la tirosina) causa lesiones he­
páticas que pueden llevar a una cirrosis, así como lesiones
tubulares renales que pueden tener como consecuencia
el síndrome de Fanconi. La alcaptonuria (debida a una
insuficiencia de oxidasa del ácido homogentísico) provoca
acumulación de ácido homogentísico (un metabolito de
la fenilalanina y la tirosina). Éste se polimeriza en la piel
y la esclerótica, causando decoloración marrón-negruzca
(ocronosis), y en los tejidos fibrosos y cartilaginosos, in­
cluidos los cartílagos articulares en los que causa artritis. El
ácido homogentísico es incoloro pero se oxida en la orina,
dándole un color marrón negruzco.
Déficit de 21-hidroxilasa
El déficit de 21-hidroxilasa, la causa más frecuente de
hiperplasia suprarrenal congénita, es un ejemplo de los
efectos de un incremento de actividad en una vía metabó­
lica habitualmente secundaria, en este caso la síntesis de
andrógenos suprarrenales (fig. 16.8). Debido a una síntesis
insuficiente del cortisol, se produce un incremento de la
retroalimentación negativa a la pituitaria y, por tanto, un
incremento de secreción de la hormona adrenocortico­
trópica (ACTH), que estimula la síntesis de andrógenos
suprarrenales. Esta enfermedad se trata con más detalle
en el capítulo 8.
282
Fibrosis quística
La fibrosis quística es una enfermedad metabólica heredita­
ria bastante común, con una frecuencia de aproximadamen­
te 1 por cada 2.500 nacidos vivos en el Reino Unido. Se trata
de un trastorno generalizado de la secreción exocrina,
en el que aumenta mucho la viscosidad de las secreciones.
La anomalía funcional es una disminución del transporte
del cloruro. Los niños afectados contraen infecciones res­
piratorias recurrentes que acaban causando neumopatías
irreversibles, así como insuficiencia pancreática causante de
malabsorción. En el período neonatal puede aparecer obs­
trucción intestinal (íleo meconial), debido al incremento
de la viscosidad de las heces.
A diferencia de la mayor parte de las enfermedades meta­
bólicas hereditarias, no se comprendió la base de la insufi­
ciencia funcional de la fibrosis quística hasta que se identificó,
clonó y secuenció el gen. Esto permitió predecir la secuencia
de aminoácidos y, por lo tanto, la estructura tridimensional
del gen. Esta proteína, llamada regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística, toma parte en el
control del transporte de cloruro a través de la membrana.
En la fibrosis quística hay un incremento de concen­
tración de cloruro en el sudor, y su medición proporciona
la prueba diagnóstica definitiva de la enfermedad (una
concentración >60 mmol/l o más es diagnóstica). Se trata
de un proceso muy lento para constituir una prueba de
cribado práctica. Pese a previas dudas acerca del valor del
diagnóstico precoz, se suele convenir que la intervención
antes de la aparición clínica de la enfermedad es beneficio­
sa, y hoy en día las pruebas de fibrosis quística son parte
del programa nacional de cribado neonatal en el Reino
Unido. La prueba de cribado se basa en la detección de
 Enfermedades metabólicas hereditarias Capítulo

Figura 16.8 Síntesis de la hormona esteroide suprarrenal; se muestra el incremento de la síntesis de andrógenos cuando
se bloquea la síntesis de cortisol. La disminución de actividad de 21-hldroxllasa (i) causa una disminución de la síntesis
de cortisol (ii). La retroalimentación negativa a la hipófisis (iii) disminuye, lo que causa un Incremento de secreción de ACTH (iv).
La conversión de colesterol en 17-hldroxiprogesterona se estimula, provocando un Incremento en la síntesis de andrógenos (v).

las altas concentraciones en plasma de tripsina inmuno-
rreactiva características de la fibrosis quística en neonatos. Si
la prueba da resultado positivo, para confirmar el diagnós­
tico se analiza el sudor y se hace un análisis genético para
las mutaciones habituales del gen de la fibrosis quística.
El tratamiento se enfoca en la prevención de infecciones
respiratorias mediante fisioterapia periódica y tratamiento
profiláctico con antibióticos, así como el mantenimiento
de una nutrición adecuada mediante una alimentación
correcta; se pueden añadir enzimas pancreáticas para con­
trarrestar los efectos de la insuficiencia pancreática.
Aunque el pronóstico para los niños con fibrosis quística
ha mejorado enormemente con los tratamientos actuales, es­
to no se logra sin un alto coste para los pacientes y sus padres.
Aún hoy en día muchos pacientes mueren en la adolescencia.
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
ciclo de la urea y la mayor parte se presentan con encefalo­
patía como consecuencia de la acumulación de amoníaco.
Además de las glucogenosis, se han descrito muchas otras
enfermedades por almacenamiento, con acumulaciones
anómalas de, por ejemplo, lípidos, glucosaminoglucanos
(mucopolisacáridos) y otras moléculas complejas. Entre
otros trastornos del Uansporte y la oxidación de los ácidos
grasos, la insuficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de
cadena media (MCAD) es la más frecuente. Estas enferme­
dades pueden aparecer con características relacionadas con
la hipoglucemia como consecuencia de un metabolismo
energético defectuoso, pero pueden presentarse también
con lipotimia, parada cardíaca o muerte súbita del neonato.
Aunque muchos individuos afectados alcanzan la madurez
sin síntomas clínicos del trastorno (v. pág. 284), hoy en día

En la página 286 se abordan las pruebas de cribado pre­ las pruebas de déficit de MCAD forman parte del programa
natal para la fibrosis quística, así como las pruebas a los de reconocimiento prenatal en el Reino Unido.
futuros padres como portadores.

Otras enfermedades metabólicas DIAGNÓSTICO

hereditarias
El diagnóstico de una enfermedad metabólica hereditaria pue­
Los trastornos del metabolismo de la fenilalanina son ejem­ de deducirse de las características clínicas y los resultados de
plos de aminoacidopatías, un numeroso grupo de trastor­ análisis sencillos (fig. 16.9). Sin embargo, no se tendrá el diag­
nos del metabolismo de aminoácidos que abarca un amplio nóstico si no se tiene en cuenta un posible origen metabólico
espectro de enfermedades con diferentes grados de gravedad. de los síntomas. Aunque la mayor parte de las enfermedades
Los trastornos de los ácidos orgánicos, como por ejemplo metabólicas hereditarias son raras, como grupo forman una
la acidemia o aciduria metilmalónica, son trastornos del importante causa de enfermedad en los neonatos y los bebés.
metabolismo de los ácidos orgánicos que suelen aparecer Hoy en día hay tratamientos eficaces para muchas de estas
como consecuencia de una grave acidosis metabólica. Se han enfermedades, y por tanto sería trágico no proporcionar un
© descrito trastornos que afectan a cada una de las enzimas del tratamiento adecuado por culpa de un diagnóstico erróneo.

283
 Bioquímica clínica

Análisis diagnósticos ante sospecha de enfermedades metabólicas hereditarias

Análisis imprescindibles Ejemplos de enfermedad(es) identificable(s)

Gasometría Trastornos ácidos orgánicos, del ciclo de la urea
Glucosa en sangre/plasma Galactosemia, trastornos oxidación ácidos grasos, trastornos de glucogenosis
Sustancias reductoras de la orina Galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa
Amoníaco en plasma Trastornos del ciclo de la urea
Pruebas de la función hepática Galactosemia, tirosinemia tipo I, déficit de o^-antitripsina
Cetonas urinarias (Ausente en la hipoglucemia) trastornos de la oxidación de los ácidos grasos

Análisis de segunda línea

Aminoácidos en plasma/orina
Acido orático en orina
Acilcarnitinas en sangre
Lactato en plasma
Glucosaminoglucanos en orina
Trastornos aminoácidos, trastornos ciclo de la urea
Trastornos del ciclo de la urea
Trastornos de las oxidación de los ácidos grasos
Glucogenosis del tipo I
Trastornos del almacenamiento de glucosaminoglucanos

Figura 16.9 Análisis diagnósticos ante sospecha de enfermedades metabólicas hereditarias.

El diagnóstico definitivo suele depender de la confir­

mación de disminución de actividad de la enzima o de
la concentración de la proteína responsable en el tejido
adecuado. Esto puede requerir biopsias del órgano afecta­
do, pero en algunos casos la enzima puede determinarse
en los eritrocitos o los leucocitos. Algunas enfermedades
metabólicas hereditarias pueden no diagnosticarse en
vida. En los bebés con una enfermedad sin explicación
de la que no se espera que se recuperen, así como en los
que mueren súbitamente, la recolección de las muestras
apropiadas (si es necesario, post mortem) permite realizar
un diagnóstico retrospectivo. Esto resulta valioso no sólo
a la hora de explicar a los padres la causa de la muerte de
su hijo, sino también a la hora de aconsejarles en futuros
embarazos, especialmente si ha habido muertes infantiles
previas en la familia. La identificación de casos probables
mediante cribado prenatal o neonatal merece especial
consideración. Los casos clínicos 11.8 y 21.5 proporcionan
ejemplos diferentes de la presentación clínica y tratamiento
de dos enfermedades metabólicas hereditarias.
CRIBADO NEONATAL
Esta detección tiene el propósito de detectar a las personas
afectadas por una enfermedad antes de que ésta se presente
clínicamente. Esto puede hacerse antes del nacimiento,
durante el período neonatal o más tarde, en función de la
naturaleza de la enfermedad. Los criterios para un progra­
ma de cribado neonatal eficaz se indican en la figura 16.10.
La detección es viable en muchas enfermedades. Debería
tenerse en cuenta, sin embargo, que incluso cuando una
enfermedad es relativamente frecuente y se dispone de
análisis eficaces, la detección puede tener consecuencias
adversas. Por ejemplo, aunque para el déficit de MCAD
en algunos países, incluido el Reino Unido, existe un sis­
tema de detección, se sabe que esta enfermedad no siempre
es sintomática y existe la preocupación en cuanto a que
Indicaciones para el cribado neonatal
La enfermedad es fatal o desemboca
en grave discapacidad si no se trata
La enfermedad es tratable
La enfermedad es relativamente común
Se dispone de una prueba de detección fiable
y barata (sin falsos negativos; se aceptan
algunos falsos positivos)
Figura 16.10 Indicaciones para el cribado neonatal.
el procedimiento de detección podría causar una angus­
tia innecesaria a los padres y provocar, por añadidura, un
tratamiento innecesario. Las consideraciones económicas
indican que una prueba de cribado tiene que ser rentable
(es decir, eficaz con respecto a su coste). Incluso aunque
fuera técnicamente posible, no resulta económico realizar
un cribado a poblaciones enteras en busca de enfermeda­
des extremadamente infrecuentes, aunque esto comienza
a cambiar con la aparición de nuevas tecnologías. Cen­
trar el cribado en poblaciones en que se sabe que hay una
alta incidencia de una enfermedad, como por ejemplo la
galactosemia en la comunidad de los nómadas irlandeses,
mejora la eficacia del programa de cribado.
Los programas de cribado neonatal más antiguos son
los de reconocimiento de fenilcetonuria e hipotiroidismo
congénito (aunque éste último suele ser un trastorno del
desarrollo, no una insuficiencia enzimática). También se
realizan cribados en busca de fibrosis quística, MCAD y
anemia falciforme, y se han establecido programas piloto
para bastantes otras enfermedades.
Fenilcetonuria (PKU)
En muchos países, incluidos el Reino Unido y Estados Uni­
dos, se realiza la prueba de detección de PKU a todos
los neonatos; este trastorno presenta una incidencia de

284
 Enfermedades metabólicas hereditarias
aproximadamente 1 por cada 10.000. El análisis consiste
en medir la concentración de fenilalanina en una muestra
de sangre capilar obtenida por punción del talón entre 6
ylO días tras el nacimiento. Esta espera tras el parto es para
dar el tiempo suficiente a que se normalice la alimentación
(y por lo tanto la ingesta de proteínas) y para que desapa­
rezca el efecto de depuración materna de la fenilalanina
del sistema circulatorio fetal. Antiguamente se empleaba
el test de Guthrie, una prueba microbiológica a partir de
una cepa de Bacillus subtilis en condiciones tales que sólo
había crecimiento si existía exceso de fenilalanina, pero
hoy en día la mayoría de los laboratorios emplean técnicas
de cromatografía. Si la prueba proporciona un resultado
positivo se realizan pruebas posteriores y definitivas.
A la hora de analizar el PKU, la concentración de fenilala­
nina que se considera positiva se calibra a tal punto que la
sensibilidad del test es virtualmente del 100% (se detectan
todos los casos). La especificidad es superior al 99% (hay
muy pocos falsos positivos). Sin embargo, puesto que la
enfermedad es rara, el valor predictivo positivo es bajo (v.
pág. 10), por lo que la mayoría de los resultados positivos
no se deben a PKU. Esto conlleva la realización de más
análisis a algunos niños que posteriormente no presentarán
la enfermedad, pero es algo que se acepta porque asegura
que los casos auténticos no se pasarán por alto.
CRIBADO PRENATAL
Cuando una enfermedad hereditaria no se puede tratar con
éxito o el tratamiento impone duras restricciones al pacien­
te, un cribado prenatal a tiempo dará a los padres la opción
de terminar el embarazo. Las indicaciones para llevar a
cabo un cribado prenatal se presentan en la figura 16.11.
Existen pruebas diagnósticas satisfactorias para muchas
enfermedades metabólicas hereditarias, pero la justificación
de un intento de cribado prenatal depende de los riesgos que
implique el procedimiento. La mayoría de estas enfermedades
presentan un patrón hereditario recesivo, y por tanto el criba­
do prenatal sólo debería realizarse si ya hay un niño afectado
de un embarazo previo, si está afectado uno de los padres o si
hay un sólido historial familiar de la enfermedad. El cribado
en poblaciones seleccionadas está justificado si una enferme-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Indicaciones para el cribado prenatal
La enfermedad es lo bastante grave para justificar
la interrupción del embarazo
La enfermedad no se puede tratar
Se dispone de una prueba diagnóstica fiable
para realizar a comienzos del embarazo
Existe importante riesgo de que haya enfermedad
Los padres están dispuestos a pensar
en la interrupción del embarazo si se demuestra
que el feto está afectado
© Figura 16.11 Indicaciones para el cribado prenatal.
Capítulo
dad posee una alta prevalencia en ese segmento específico de
la población, como por ejemplo el trastorno de Tay-Sachs,
de almacenamiento de lípidos, en los judíos askenazíes.
Detección en la madre y en el feto
La aparición de la técnica de biopsia de las vellosidades
coriónicas, para obtener muestras de tejido fetal en las
primeras fases del embarazo, así como la creación de téc­
nicas de genética molecular, han revolucionado el cribado
prenatal. El número de trastornos que se diagnostica con es­
tas técnicas crece y no hay dudas de que seguirá haciéndolo.
Las técnicas de cribado prenatal de que ahora disponemos
se resumen en la figura 16.12.
Un defecto metabólico hereditario puede reflejarse en la
presencia de concentraciones anormalmente altas de un me­
tabolito en la sangre materna, como por ejemplo en algunas
acidemias orgánicas, pero las enzimas maternas, por norma
general, harán desaparecer tales metabolitos procedentes
del feto. La detección materna no es diagnóstica, pero quizá
indique la necesidad de realizar una prueba más invasiva
pero definitiva. El análisis del líquido amniótico, o cultivos
de células amnióticas obtenidas mediante amniocentesis,
proporcionan una imagen más precisa del metabolismo fe­
tal. La amniocentesis suele realizarse en el segundo trimestre
y tiene un riesgo asociado de aborto <0,5%.
Las muestras de sangre fetal se pueden obtener mediante
cordocentesis (aspiración transabdominal del cordón um­
bilical bajo control por ecografía).
La muestra de vellosidades coriónicas permite la recogida
de tejido fetal en las primeras etapas del embarazo, entre las
semanas 11 y 12 de gestación. El tejido placentario, que es de
origen fetal y que, por tanto, contiene cromosomas fetales,
se retira por vía transabdominal o transcervical y se puede
emplear para un examen de los cromosomas fetales o del
ADN del feto. Realizado por personal con experiencia, es un
procedimiento seguro, con un índice máximo de pérdidas del
feto muy por debajo del 1%. Como suele ocurrir con todos los
procedimientos de cribado, conviene sopesar este riesgo con­
tra el peligro de que haya una grave insuficiencia que pueda
quedar sin diagnosticar. Algunos de los aspeaos relativos al
cribado prenatal se ejemplifican con el cribado del síndrome
de Down, de defectos del tubo neural y de la fibrosis quística.
Síndrome de Down y defecto del tubo neural
Aunque el síndrome de Down (trisomía 21, un trastorno cro-
mosómico) y los defectos del tubo neural no son trastornos
Técnicas existentes
para el cribado prenatal
Detección en el plasma materno
Ecografía
Amniocentesis
Muestreo de vellosidades coriónicas
Cordocentesis
Figura 16.12 Técnicas existentes para el cribado prenatal.
285
 Bioquímica clínica
metabólicos hereditarios, es conveniente tratar estas impor­
tantes enfermedades dentro del contexto del cribado prenatal.
La estrategia de cribado para el reconocimiento del síndrome
de Down en el Reino Unido es una combinación de una
detallada ecografía con medición de la traslucencia nucal del
feto y un análisis de la sangre materna en busca de |3hCG
libre y PAPP-A (proteína A plasmática asociada al embarazo)
entre las semanas 11 y 13 del embarazo. Aquellas madres
que se presentan con un embarazo más avanzado pueden
someterse al cribado de segundo trimestre entre las semanas
16 y 19 basado en un análisis cuádruple para a-fetoproteína,
fShCG, estriol no conjugado e inhibina A Si el riesgo calculado
de un embarazo de tener un feto afectado es alto, la madre
puede escoger entre un análisis posterior e invasivo, como la
muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis para
un análisis del cariotipo fetal (análisis de los cromosomas).
Si un feto tiene un defecto de tubo neural abierto (espina
bífida o anencefalia), la a-fetoproteína se vuelca en el fluido
amniótico y de allí a la circulación sanguínea materna. En el
pasado, la prueba de detección era la medición de la concen­
tración de a-fetoproteína en el suero materno entre las sema­
nas 16 y 19 del embarazo. Hoy en día estos defectos se pueden
detectar en una fase muy anterior del embarazo con ecografías
detalladas, y los análisis de sangre ya no son necesarios.
Fibrosis quística
La fibrosis quística es un trastorno grave que, pese a los
notables avances en su tratamiento, sigue teniendo mal
pronóstico. Se trata de una enfermedad genéticamente
heterogénea. Se han descrito varios cientos de mutaciones
en la fibrosis quística, en las familias afectadas por la en­
fermedad. Muchas de éstas son privadas (es decir, sólo se
ven en una familia), pero aproximadamente un 70% de las
mutaciones causantes de fibrosis quística en el Reino Unido
afectan a la supresión de un codón único. Esta mutación
se denomina AF508. Hoy en día es posible emprender un
cribado prenatal en busca de esta y de varias de las mutacio­
nes más frecuentes de manera simultánea. La detección se
puede realizar en tejido fetal obtenido mediante una biopsia
coriónica cuando una pareja ya ha tenido un niño afectado,
y en los futuros padres procedentes de familias en que la
enfermedad ha aparecido. Este examen es capaz de detectar
hasta el 90% de los portadores y, dada la frecuencia del por­
tador heterocigoto en el Reino Unido (aproximadamente
1 de cada 25), se ha debatido en torno a la conveniencia
de establecer un programa de cribado de portadores en la
población general. Se trata de un asunto complejo, con
implicaciones financieras, éticas y de tipo práctico. Sería
importante contar con asesoramiento genético adecuado:
un resultado positivo indicaría que un individuo es porta­
dor, pero un resultado aparentemente negativo no excluiría
la posibilidad de que portara una mutación sin identificar.
ANÁLISIS DE ADN
Hoy en día, el análisis de ADN es una técnica estándar para
la analítica de un número cada vez mayor de trastornos he­
reditarios. Cuando está indicado, se puede emplear para co­
286
nocer el genotipo del tejido fetal para un cribado prenatal,
y para aconsejar genéticamente mediante el genotipo de
individuos de familias con un historial de una enfermedad
determinada. El caso inicial puede haberse diagnosticado
mediante métodos convencionales, pero si la enfermedad
es susceptible de análisis genético, se puede estudiar a oUos
miembros de la familia. En algunos casos, sobre todo en la
fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne, el aná­
lisis genético ha permitido la identificación de la mutación.
Hablar en detalle sobre análisis genético queda fuera
del alcance de este libro. Las técnicas relacionadas pueden
tener muchas aplicaciones en medicina y en la ciencia y se
explican en muchos libros de texto de bioquímica general
y biología molecular.
La detección directa de genes mutados se adapta especial­
mente bien al diagnóstico de trastornos genéticos homo­
géneos, es decir, aquellos que se deben siempre a la misma
mutación. Como se ha dicho al tratar la fibrosis quística,
cuando una enfermedad puede deberse a cualquiera de
muchas mutaciones del mismo gen, un diagnóstico con un
100% de sensibilidad requeriría emplear toda una batería
de pruebas, para detectar todas las mutaciones conocidas.
Si esto no es posible, el diagnóstico y la detección seguirán
dependiendo, al menos parcialmente, del hallazgo de los
efectos de la mutación, habitualmente mediante la medi­
ción del producto génico. Esta técnica, o de ser aplicable,
la detección de los ligamientos mediante el análisis de los
polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción
(RFLP) se seguirán empleando para enfermedades en que
no se haya identificado el gen responsable.
Sería erróneo dar la impresión de que las técnicas de
genética molecular sólo son aplicables a enfermedades
metabólicas hereditarias relativamente infrecuentes causa­
das por defectos genéticos sencillos. Los factores genéticos
participan de manera importante en la etiología de muchas
enfermedades comunes como la hipertensión, algunos
cánceres y cardiopatías isquémicas. Por ejemplo, se han
detectado mutaciones en el gen supresor tumoral p53 en
más de la mitad de algunos grupos de pacientes con cáncer.
Identificar los genes participantes en estas enfermedades
hará posible su detección, así como la detección de la sus­
ceptibilidad a ellas. Ese conocimiento sería una herramienta
potencialmente poderosa en medicina preventiva, pero su
aplicación plantea importantes cuestiones éticas y econó­
micas.
TRATAMIENTO
En la figura 16.13 se proponen posibles aproximaciones al
tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias.
Restricción de la ingesta del sustrato
El ejemplo de esto se encuentra en el tratamiento de la ga­
lactosemia. Si se retiran todos los alimentos que contienen
galactosa y lactosa de la alimentación, los síntomas clínicos
disminuyen. De igual manera, la intolerancia hereditaria a
la fructosa (v. pág. 204) es asintomática si se evita la fructosa
 Enfermedades metabólicas hereditarias Capítulo

P-sintasa, requiere fosfato de piridoxal como cofactor, y

Estrategias de tratamiento
suministrar grandes cantidades de esta vitamina puede ser
de enfermedades metabólicas hereditarias de utilidad terapéutica en algunos casos. Algunas acidemias
orgánicas pueden responder de igual manera a suplementos
Tratamiento Ejemplo
vitamínicos en altas dosis.
Restricción de ingesta Galactosa
de sustratos en la galactosemia Formación de complejos
y eliminación de sustancias tóxicas
Suministro de producto Cortisol en la hiperplasia
Este enfoque se emplea en el tratamiento de la enfermedad
faltante suprarrenal congénita
de Wilson (v. pág. 100) para eliminar el exceso de cobre,
responsable de lesiones en los tejidos en esta enferme­
Suministro de cofactores Fosfato piridoxal
dad. La penicilamina D forma un complejo soluble con
vitamínicos en la homocistinuria
el cobre, que se puede excretar sin problemas en la orina.
Este fármaco se emplea también en el tratamiento de la
Aumento de la excreción Fármacos quelantes
cistinuria, un trastorno hereditario caracterizado por la
de sustancias tóxicas del cobre en la insuficiente reabsorción tubular renal de la cistina y de los
enfermedad de Wilson aminoácidos dibásicos lisina, omitina y arginina. La cistina
es relativamente insoluble y existe una marcada tendencia a
Restitución de proteínas Factor VIII la formación de cálculos en la orina. La cistina puede man­
fa Itantes en la hemofilia tenerse soluble si se mantiene la orina lo suficientemente
diluida y alcalina. Si se continúan formando cálculos se
Restitución de un gen Injerto de órganos puede emplear la penicilamina; el fármaco forma complejo
mutante con la cisterna (de la que procede la cistina) para convertirse
en un compuesto más soluble, reduciendo así la excreción
urinaria de cistina libre. En la cistinosis (v. pág. 81) existe
Figura 16.13 Estrategias de tratamiento de enfermedades
un defecto en la membrana lisosómica transportadora de
metabólicas hereditarias.
cistina, lo que causa una acumulación de cistina lisosómica.
El tratamiento con cisteamina lentifica esta progresión al
(y la sacarosa, un dímero de la glucosa y la fructosa). Pero el formar una mezcla de disulfuro de cisteína y cisteamina,
tratamiento es menos sencillo si el sustrato es esencial para que puede eliminarse del lisosoma mediante un trans­
la vida. En la PKU, el metabolismo de la fenilalanina en portador diferente (lisina).
tirosina queda bloqueado (v. pág. 280), pero la fenilalanina Entre las técnicas relacionadas existen estrategias para
es un aminoácido esencial y, por tanto, se debe administrar bloquear la formación de una sustancia tóxica; en la tirosi­
un poco en la alimentación para permitir un crecimiento nemia tipo 1 se ha creado un fármaco (la nitisinona) que
y desarrollo normales. bloquea el metabolismo de la tirosina en una fase inicial
de la vía, evitando así la formación de fumarilacetoacetato,
Suministro de producto faltante el metabolito tóxico que constituye el sustrato de la enzima
La hiperplasia suprarrenal congénita se trata mediante el defectuosa.
suministro de cortisol, cuya producción disminuye en es­
ta enfermedad. En los tipos de esta enfermedad que se Sustitución de proteína faltante
acompañan con pérdida de sal también se administrará
Para que la sustitución de una proteína de la que se carece
un mineralocorticoide. Los procedimientos relacionados
sea un método viable, debería repetirse a intervalos regula­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

comprenden el suministro de cantidades aumentadas de un

res, puesto que en el organismo hay un recambio continuo
precursor no tóxico que se pueda convertir en el producto
de proteínas. La sustitución de gammaglobulinas cons­
faltante, proporcionando un análogo sintético del produc­
tituye la base del tratamiento de la agammaglobulinemia y,
to o intentando inhibir su escisión.
cuando resulte necesario, se puede administrar factor VIII de
coagulación en los casos de hemofilia. En la gran mayoría
Adición de cofactores vitamínicos
de las enfermedades metabólicas hereditarias, la proteína de
Si la enzima defectuosa posee una vitamina como cofac- que se carece es intracelular y, por lo tanto, el tratamiento
tor, el suministro de grandes cantidades de la vitamina de sustitución no es viable. Sin embargo, se ha formulado
incrementará, por un efecto de ley de masas, la unión una técnica para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher
de cofactores a la enzima y, así, aumentará su actividad. del tipo 1 (insuficiencia de glucocerebrosidasa, un trastorno
Muchas enzimas poseen zonas catalíticas y regulatorias de almacenamiento de lípidos). La enzima suele estar activa
separadas, y la sustitución de aminoácidos debida a un gen en los lisosomas, y se ha demostrado que es posible modifi­
mutante puede afectar a cualquiera de esas zonas, o alterar car la proteína a fin de que la absorban los macrófagos y la
la manera en que interactúan. La homocistinuria es una dirijan a los lisosomas. La terapia de sustitución de enzima
enfermedad en que se bloquea la conversión de homocis- es también aplicable a una cantidad reducida de trastornos
© teína en cistationina. La enzima afectada, la cistationina lisosómicos como la enfermedad de Fabry.

287
 Bioquímica clínica
Sustitución del gen defectuoso
Este tratamiento debería permitir la síntesis normal del
producto génico, como por ejemplo una enzima. Los pro­
blemas técnicos son notables, y abarcan no sólo la creación
del gen sino también su inserción en una cantidad suficien­
te de las células somáticas apropiadas de tal manera que su
actividad quede sujeta a una regulación normal. Un exceso
de expresión génica puede ser tan dañino como el efecto de
un gen anómalo, y existe potencial para otras consecuencias
adversas. Se ha empleado esta técnica para tratar a niños con
insuficiencia de adenina desaminasa, causante de una grave
inmunodeficiencia combinada, por medio de un retrovirus
RESUMEN
♦ Las enfermedades metabólicas hereditarias son
consecuencia de mutaciones genéticas que o bien
impiden la síntesis de una proteína o bien provocan
la producción de una molécula proteica anómala. En la
mayoría de estos trastornos, la proteína es una
enzima y la consecuencia es una disminución de su
actividad catalítica. En algunas, la proteína anómala o
ausente es un receptor (p. ej., la hipercolesterolemia
familiar) o una proteína de transporte (p. ej., la
cistinuria).
♦ Se han descrito cientos de estos trastornos: la mayoría son
raros, algunos hasta el punto de haberse documentado
sólo unos cuantos casos en todo el mundo. Sus efectos
varían en gravedad desde los completamente benignos
(p. ej., la glucosuria renal) hasta los indefectiblemente
fatales (p. ej., la enfermedad de Tay-Sachs).
♦ La mayor parte de las enfermedades metabólicas hereditarias
tienen un patrón de herencia autosómico recesivo;
los heterocigotos suelen ser fenotípicamente normales. La
mayoría de las porfirias (v. cap. 17) son excepcionales al
poseer un patrón de herencia autosómico dominante.
♦ Una disminución de la actividad catalítica puede
ocasionar una cantidad de consecuencias. En el caso
de una enzima afectada en una vía metabólica sintética,
se produce una disminución de la síntesis del producto
de la enzima o vía, acumulación del sustrato y otros
metabolitos precursores, o incremento de la actividad
en una vía habitualmente secundaria que posea, en su
punto de partida, uno de los intermediarlos que acumula.
Por lo tanto, las consecuencias clínicas pueden estar
relacionadas con la disminución de la cantidad de un
producto de la vía, con el incremento de cantidades de
otros metabolitos (que pueden ser extraordinariamente
tóxicos), o con una combinación de ambos.
♦ El diagnóstico definitivo de una enfermedad
metabólica hereditaria requiere o bien una medición de
la actividad de la enzima correspondiente, procedimiento
que puede requerir biopsia de tejidos a menos que
la enzima esté presente en los glóbulos de la sangre, o
la detección del gen defectuoso. A menudo, sin embargo,
el diagnóstico se puede deducir de las características
clínicas y de las mediciones de concentración de
metabolitos precursores de la enzima, y se puede
corroborar mediante la respuesta al tratamiento.
288
para efectuar la transferencia. Lamentablemente, varios
niños así tratados contrajeron leucemia como consecuencia
del injerto del gen en un oncogén, que causó su activación.
En algunas enfermedades los injertos de órganos pueden ser
adecuados; el trasplante de hígado se ha empleado con éxito
en pacientes con la enfermedad de Wilson y con insuficiencia
de ai-antitripsina que habían manifestado insuficiencia he­
pática, y también se ha tratado mediante trasplante de riñón
a pacientes con insuficiencia renal causada por cistinuria. Así
mismo se ha tratado con éxito la hipercolesterolemia familiar
homocigótica mediante trasplante de hígado. Los injertos de
órganos sustituyen eficazmente los genes mutantes o faltantes
y el órgano injertado sintetiza el producto génico normal.
♦ El cribado prenatal de enfermedades metabólicas
hereditarias es apropiada cuando existe un riesgo
significativo de que el feto se vea afectado; por ejemplo,
cuando se sabe que un hijo anterior de esta pareja estaba
afectado por la enfermedad o cuando existe un importante
historial familiar con respecto al trastorno. El cribado
neonatal es técnicamente viable en muchos trastornos
metabólicos hereditarios y se practica de manera extendida
en la población general en busca de fenilcetonuria,
hipotiroidismo congénito, fibrosis quística, anemia
drepanocítica e insuficiencia de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena media. Las pruebas de reconocimiento
han de ser extremadamente sensibles y específicas;
la enfermedad en cuestión debería tener graves
consecuencias que se puedan aliviar mediante un
tratamiento precoz (o evitadas mediante fin del embarazo
en el caso de su detección prenatal), y la enfermedad
debe aparecer con la suficiente frecuencia en la población
examinada para que el esfuerzo merezca la pena.
♦ No existe tratamiento para muchas enfermedades
metabólicas hereditarias: otras pueden tratarse de
manera relativamente sencilla. La hiperplasia suprarrenal
congénita, un grupo de enfermedades en cada una
de las cuales una de las enzimas involucradas en la
síntesis del cortisol es anómala, puede tratarse mediante
sustitución del producto faltante, el cortisol. Otras,
como la galactosemia y la fenilcetonuria, pueden tratarse
mediante modificaciones alimentarias que eviten
la acumulación de metabolitos tóxicos. Unos cuantos
trastornos metabólicos se deben a una disminución de
la capacidad de la enzima de ligarse a una coenzima;
suministrar grandes cantidades de la coenzima
puede solucionar esto mediante un efecto de ley de
masas y restaurar la actividad catalítica a niveles normales.
♦ El tratamiento definitivo para una enfermedad
metabólica hereditaria sería la sustitución de la
proteína o el gen defectuosos. Algunas insuficiencias
de almacenamiento lisosómico pueden tratarse mediante
terapia de sustitución de enzimas, pero los ciclos de
tratamiento han de repetirse con frecuencia y son caros.
El trasplante de órganos para la insuficiencia renal que
puede haber en la cistinuria o la insuficiencia hepática
de la enfermedad de Wilson sustituyen eficazmente
el gen defectuoso; se están llevando a cabo muchas
investigaciones en torno a técnicas que permitan la
 Capítulo
Trastornos de las hemoproteínas,
las porfirinas y el hierro
INTRODUCCIÓN
La hemoglobina, el pigmento de la sangre que transporta el
oxígeno, consiste en una proteína, la globina, y cuatro mo­
léculas hemo. La globina comprende dos pares de cadenas
polipeptídicas (la hemoglobina principal de los adultos, la
hemoglobina A [HbA] tiene dos cadenas a y dos cadenas |3);
cada uno de los polipéptidos se une a una molécula hemo.
La hemo (fig. 17.1) consta de un anillo de tetrapirrol, la
protoporfirina IXa, enlazada a un ion de hierro II o ferroso
(Fe2+), al que el oxígeno se fija de forma reversible durante
el transporte de dicho oxígeno. Otras hemoproteínas son la
mioglobina, que fija el oxígeno al músculo esquelético, y
los citocromos, enzimas responsables de catalizar muchos
procesos oxidativos en el organismo.
La mayor parte del hierro del organismo está presente
en la hemoglobina y el principal producto del metabolis­
mo de las porfirinas es la hemo. Por eso es conveniente
hablar de la patología clínica de las hemoproteínas, las
porfirinas y el hierro al mismo tiempo, aunque los tras­
tornos que afectan a cualquiera de éstos no necesariamente
(y tampoco a menudo) afectan a los demás.
HEMOPROTEÍNAS
Hemoglobina y hemoglobinopatías
La hemoglobina es una proteína muy accesible que se ha es­
tudiado extensamente. Las hemoglobinopatías (anomalías
genéticamente determinadas de las síntesis de la hemoglo­
bina) forman dos grupos: las cualitativas, que la mayoría de
las veces tienen que ver con sustituciones de aminoácidos,
y las cuantitativas, que se conocen como «talasemias».
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
17
Sustituciones de aminoácidos
Aquí hay una única sustitución de aminoácidos en una de
las cadenas de polipéptidos. Se han descrito más de 200 va­
riantes de este tipo. Algunas afectan a los aminoácidos que
no son ni estructuralmente ni funcionalmente vitales y,
por lo tanto, son clínicamente asintomáticos; otras tienen
consecuencias importantes, como por ejemplo efectos sobre
la solubilidad de la hemoglobina (p. ej., la HbS, la hemo­
globina de la anemia drepanocítica), su estabilidad y su
capacidad como transportadora de oxígeno.
Talasemias
En las talasemias existe un defecto hereditario en la velo­
cidad de síntesis de una de las cadenas de globina. Esto
puede afectar a las cadenas a (a-talasemia) o las cadenas
P (P-talasemia). Las consecuencias son una eritropoyesis
ineficaz, hemolisis y diversos grados de anemia. La gra­
vedad clínica varía entre las diferentes talasemias. Algunas
están clínicamente latentes salvo durante períodos de estrés,
como una infección grave o un embarazo, que es cuando
se puede padecer anemia, en tanto que otras causan una
anemia grave y persistente. Cuando hay ausencia total de
síntesis de la cadena a, los bebés afectados nacen muertos
o mueren poco después de nacer.
El estudio y el tratamiento de las hemoglobinopatías
es terreno de los hematólogos, motivo por el cual no ha­
blaremos más de estos trastornos en este libro.
Derivados anómalos
de la hemoglobina
Metahemoglobina
La metahemoglobina es hemoglobina oxidada, con el hie­
rro en forma de Fe3+. Es incapaz de transportar oxígeno.
289
 Bioquímica clínica
Normalmente los eritrocitos producen una cantidad pe­
queña, que se puede volver a reducir enzimáticamente a
hemoglobina. El exceso de metahemoglobina (metahe-
moglobinemia) puede ser congénito o adquirido. Puede
presentarse en algunas hemoglobinopatías, con un déficit
hereditario de la enzima reductasa, y también ser conse­
cuencia del consumo de grandes cantidades de algunos
fármacos, como sulfonamidas. En la metahemoglobinemia
tóxica, la presencia de metahemalbúmina (que se forma
por la hemolisis de eritrocitos que contienen metahemo­
globina) imparte al plasma un color marrón, en tanto que
la presencia de metahemoglobina libre puede dar un color
semejante al de la orina.
La manifestación clínica más importante de la metahe­
moglobinemia congénita es la cianosis. La metahemo­
globinemia congénita aguda causa síntomas de anemia
y puede producir insuficiencia vascular y muerte. Salvo
cuando se debe a una hemoglobinopatía, la metahemo­
globinemia se debe tratar con cloruro de metiltionina (azul
de metileno) o ácido ascórbico, sustancias que disminuyen
la conversión anormal a la hemoglobina.
Sulfohemoglobina
La sulfohemoglobina, grupo de derivados de la hemoglo­
bina mal caracterizados, suele formarse junto con la meta-
hemoglobina. También es incapaz de transportar oxígeno,
pero no puede volver a convertirse en hemoglobina.
Carboxihemoglobina
La carboxihemoglobina (COHb) se forma a partir de la he­
moglobina en presencia de monóxido de carbono, con una
afinidad del pigmento por este gas que es unas 200 ve­
ces mayor que la afinidad por el oxígeno. Por esta causa,
reducidas cantidades de monóxido de carbono en el aire
respirado provocan la formación de grandes cantidades
de COHb, reduciendo así la capacidad transportadora de
290
oxígeno de la sangre. La unión del monóxido de carbono
a la hemoglobina también es responsable de un desplaza­
miento hacia la izquierda de la curva de disociación de la
oxihemoglobina (v. pág. 58), disminuyendo la disponibili­
dad de oxígeno para los tejidos. Habitualmente, en la sangre
de los habitantes de ciudades hay pequeñas cantidades de
COHb (<2%) y se encuentran niveles mucho más altos
(hasta el 10%) en la sangre de los fumadores.
La medición de la COHb es imprescindible para diagnos­
ticar la intoxicación por monóxido de carbono. Éste se pro­
duce por la combustión incompleta de los carburantes. La
exposición de una persona a las emanaciones de gases de un
automóvil dentro de un espacio pequeño (p. ej., un garaje
cerrado) es una forma bien conocida de suicidio, e incluso
de homicidio. La intoxicación por monóxido de carbono
puede producirse también cuando los aparatos de gas de
la casa no están bien instalados o no han tenido un buen
mantenimiento.
Hematina
La hematina es hemo oxidada (Fe3+). Se libera a partir de
la metahemoglobina cuando los eritrocitos que contienen
este pigmento se hemolizan, pero en una hemolisis in­
travascular grave pueden formarse a partir de hemos li­
bres. La hematina se combina con la albúmina en el to­
rrente circulatorio y forma metahemalbúmina. A veces la
metahemalbuminemia es característica de la pancreatitis
hemorrágica aguda.
Detección
Estos diferentes derivados de la hemoglobina se detectan
por espectrofotometría, y de ser necesario se cuantifican.
PORFIRINAS
La protoporfirina IXa, que se combina con el hierro para
formar hemo, es el producto final de una serie de reaccio­
nes complejas. El primer paso, exclusivo de esta vía, es la
combinación de glicina y succinil CoA para formar ácido
8-aminolevulínico (ALA), reacción que cataliza la enzima
ALA sintasa (fig. 17.2). Luego, dos moléculas de ALA se
condensan para formar porfobilinógeno (PBG), en una
reacción catalizada por la PBG sintasa (conocida también
como ALA deshidratasa).
Las primeras porfirinas (hablando estrictamente, porfiri-
nógenos, v. más adelante) se forman cuando se condensan
cuatro moléculas de PBG juntas. El producto inicial de
esta reacción, catalizado por la hidroximetilbilano sintasa
(PBG desaminasa) es el hidroximetilbilano. En presencia
del uroporfirinógeno lü cosintasa (también conocido como
«uroporfirinógeno III sintasa»), se convierte en uroporfiri­
nógeno III. En ausencia de esta enzima, el hidroximetilbila­
no se convierte no enzimáticamente en uroporfirinógeno I.
Una serie de reacciones catalizadas por enzimas a través de
los isómeros de la serie III desemboca en la formación
de protoporfirina IXa. La hemo se forma cuando a esta
 Trastornos de las hemoproteínas, las porfirinas y el hierro Capítulo 17

Figura 17.2 Biosíntesis de las porfirinas. La PBG desaminasa se conoce también como hidroximetilbilano sintasa y la ALA
deshidratasa como PBG sintasa.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

molécula se incorpora hierro en una reacción catalizada Las porfirias

por la ferroquelatasa.
Los porfirinógenos por sí mismos son inestables y se Constituyen un grupo de enfermedades hereditarias en las
oxidan en sus porfirinas correspondientes cuando se ex­ que la deficiencia parcial de una de las enzimas de síntesis
cretan en las heces o en la orina. Los porfirinógenos y los de la porfirina causa la disminución de la formación de
precursores de la porfirina son incoloros. Las porfirinas hemo, y por lo tanto, al liberar ALA sintasa que estaba
son de un rojo oscuro e intensamente fluorescentes. Los inhibida, provoca la formación de cantidades excesivas
sitios principales de síntesis de la porfirina son el hígado de precursores de la porfirina (ALA y PBG) o de porfiri­
y la médula ósea. nas mismas. Cuando se producen excesivos precursores, las
El paso que limita la velocidad de esta secuencia de re­ manifestaciones clínicas son principalmente neurológicas
acciones es el primero, catalizado por la ALA sintasa, que (los precursores son neurotoxinas). Cuando el producto
es sensible de inhibición retrógrada por el producto final, principal son las porfirinas mismas, la característica predo­
© la hemo. minante es la fotosensibilidad: las porfirinas absorben la luz

291
 Bioquímica clínica
Clasificación de las porfirias
Agudas Porfirio aguda Hepáticas
intermitente
Coproporfiria
hereditaria
Porfirio variegata
Crónicas Porfirio
hepatocutánea
tarda
Porfirio Eritropoyéticas
eritropoyética
congénita
Protopo rfiria
eritropoyética
Figura 17.3 Clasificación de las porfirias. Además de estas
enfermedades, se han descrito otras dos porfirias muy raras:
la porfiria por déficit de deshidratasa aminolevulínica (aguda)
y la porfiria hepatoeritropoyética (crónica).
y se excitan, lo que induce la formación de radicales libres
tóxicos. Las porfirias se diagnostican según sus caracterís­
ticas clínicas y según la configuración de las porfirinas y los
precursores que haya en la sangre y que se excreten en las
heces y en la orina.
Las porfirias se clasifican en agudas o no agudas, según
su presentación clínica, y hepáticas o eritropoyéticas,
según la localización principal del metabolismo anóma­
lo (fig. 17.3). Todas las porfirias son raras. La porfiria
hepatocutánea tarda es la más común, pero en muchos
casos no es hereditaria. De los tipos puramente genéti­
cos, la porfiria aguda intermitente es la más común y
su prevalencia en el Reino Unido, donde aparece con
más frecuencia que en otros países, es de 1-2 casos por
100.000 habitantes. El modo de herencia de la mayor
parte de las porfirias es la autosómica dominante, lo que
es poco usual en el caso de enfermedades metabólicas
hereditarias; las excepciones a esto son la porfiria eri­
tropoyética congénita, la porfiria por déficit de ALA des­
hidratasa y la porfiria hepatoeritropoyética (autosómica
recesiva). En la figura 17.4 se resumen las características
de las porfirias. Se han identificado y clonado los genes de
las enzimas que participan en la síntesis de la porfirina,
pero las porfirias son genéticamente heterogéneas; esto
dificulta la aplicación de las técnicas de biología molecular
a la identificación de las portadoras y a la detección de
porfirias.
Porfirias agudas
De entre éstas, la más común es la porfiria aguda intermi­
tente (PAI). La fotosensibilidad no es nunca caracterís­
tica de la PAI, si bien puede observarse en pacientes con
coproporfiria hereditaria y porfiria variegata.
292
Características clínicas
Estas enfermedades se caracterizan por una tendencia a
los ataques agudos, separados entre sí por largos períodos
de remisión total. La figura 17.5 resume las características
clínicas de los ataques agudos. Casi siempre hay dolor
abdominal y alteraciones psiquiátricas; en alrededor del
60% de los pacientes se observa neuropatía periférica. Di­
versos factores precipitan los ataques, entre ellos muchos
fármacos y drogas (v. fig. 17.5); los más frecuentemente
culpables son los barbitúricos, los anticonceptivos orales y
el alcohol. Es probable que éstos actúen por incremento de
la actividad de la ALA sintasa, y en muchos casos al aumen­
tar la síntesis del citocromo hepático P450 y por lo tanto
la demanda de hemo, disminuyendo así la concentración
intrahepática de hemo y liberando de la inhibición a la
enzima. Algunos fármacos, especialmente las sulfonamidas,
inhiben directamente la PBG desaminasa. Sea cual fuere
la causa, el aumento de la actividad de la vía metabólica
resultante hace aumentar la formación de metabolitos antes
del bloqueo enzimático.
Los factores hormonales también son extremadamente
importantes; rara vez aparecen los síntomas antes de
la pubertad y pueden fluctuar de acuerdo con la mens­
truación o el embarazo. La afectación es más común entre
las mujeres que entre los hombres. En alrededor del 90%
de las personas que heredan el gen defectuoso de la PAI, la
enfermedad permanece clínicamente en latencia durante
toda la vida adulta.
Diagnóstico
En las porfirias agudas se excreta ALA y PBG de manera
excesiva en la orina durante un ataque agudo. Cuando hay
sospechas, por ejemplo un dolor abdominal agudo sin ex­
plicación, una neuropatía periférica o un episodio psicótico,
se puede analizar la orina en busca de PBG por medio
de un simple análisis de detección que, si da positivo, nos
indica la necesidad de emprender más estudios (v. fig. 17.4)
a fin de establecer el diagnóstico preciso. Cuando se ha
diagnosticado una porfiria aguda, también hay que inves­
tigar a los familiares consanguíneos para comprobar si
hay enfermedad latente, y si fuera necesario asesorarles
sobre cómo evitar los factores precipitantes. Es importante
darse cuenta de que la concentración de porfirinas y sus
precursores en la sangre, la orina y las heces puede ser nor­
mal excepto durante un ataque, y que el resultado puede
hacer necesario determinar la enzima defectuosa misma
o llevar a cabo pruebas genéticas para establecer quiénes
corren riesgo.
Tratamiento
Una vez se tenga el diagnóstico de porfiria aguda, se harán
todos los esfuerzos posibles por prevenir los ataques evitan­
do los factores precipitantes. Durante un ataque es necesa­
rio identificar esas características y tratarlas adecuadamente.
Las medidas generales de apoyo son el mantenimiento
del equilibrio hidroelectrolítico, una ingesta suficiente de
hidratos de carbono (muchas veces es bueno administrar
 Trastornos de las hemoproteínas, las porfirinas y el hierro Capítulo

Clasificación y características de las porfirias

Trastorno Enzima Herencia Curso Eritrocitaria/ Sinto- Concentraciones
deficiente Hepática matologia anormales de porfirina

Eritrocitos Orina Heces

ALA ALA AR Aguda E N Zn- ALA

Porfiria por deshidratasa proto
déficit de
deshidrotosa

Porfirio PBG AD Aguda H N ALA,

aguda desaminasa PBG
intermitente

Coproporfiria Coprógeno AD Aguda H N, F ALA, Copro-

hereditaria oxidasa PBG
Copro-

Porfiria Protógeno AD Aguda H N, F ALA, Copro-

vari eg ata oxidasa PBG Proto-
Copro-

Porfiria Urógeno Variableb Crónica H F Uro- Isocopro-

hepatocutánea descarboxilasa
tarda

Porfiria Urógeno III AR Crónica E F Uro-” Uro-° Copro-”

eritropoyética cosintasa Copro-0 Copro-0
congénita

Protoporfiria Ferroquelatasa AD Crónica E F Proto Proto

eritropoyética

Figura 17.4 Características de las porfirias. Estas enfermedades están causadas por defectos en cada una de las enzimas
que participan de la síntesis de la hemo (aparte de la primera, la ácido 8-aminolevulínico [ALA] sintasa). Las anomalías
más importantes se muestran en negrita; las alteraciones que se muestran en el caso de las porfirias agudas puede que sólo
estén presentes durante un ataque. AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; N, neurológica; F, fotosensibilizadora.
“Isómeros del tipo I. bAD en algunas familias.

glucosa intravenosa) y fisioterapia. El dolor se puede ali­ o adquirida (esporádica, del tipo I). En los dos tipos hay
viar con seguridad por medio de analgésicos opiáceos. El una reducción de aproximadamente el 50% en la actividad
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tratamiento específico de elección en los ataques agudos es hepática de la uroporfirinógeno descarboxilasa; en la tipo II
el hemo arginato intravenoso, que disminuye la actividad esta deficiencia se produce en todos los tejidos. Aun cuando
de la ALA sintasa. la adquirida puede aparecer espontáneamente, se detecta
con mayor frecuencia cuando hay una ingesta excesiva de
alcohol (muchas veces junto con hepatopatía: 90% de los
Porfirias no agudas casos) o como consecuencia de una exposición a hepatoto-
La protoporfiria eritropoyética y la porfiria eritropoyética xinas o fármacos. La rarísima porfiria hepatoeritropoyética
congénita son muy raras. En ambas hay fotosensibilidad, es la forma homocigótica de la porfiria hepática cutánea
pero ésta es mucho más grave en la segunda de las nom­ y se presenta de forma similar a la porfiria eritropoyética
bradas porque causa gran cantidad de ulceraciones que congénita.
destruyen y cicatrizan los tejidos.
En la porfiria hepatocutánea tarda también hay foto­
sensibilidad. La lesión inicial es un simple eritema pero
Tratamiento
que avanza hasta la formación de ulceraciones y vesículas El tratamiento consiste en la identificación y la eliminación
y finalmente cicatrices y pigmentación. La porfiria puede de los factores precipitantes: una flebotomía para extraer
© ser hereditaria (familiar, del tipo II) (15-20% de los casos) el exceso de hierro del hígado (el hierro inhibe la cosintasa

293
 Bioquímica clínica
Ataques agudos de porfiria
Características clínicas
Gastrointestinales
Dolor abdominal
Vómitos
Estreñimiento
Neuropatía periférica
Dolor, rigidez y debilidad muscular (músculos
extremidades y cintura > tronco; extremidades
superiores > inferiores; proximal > distal)
Parestesias, entumecimientos
Figura 17.5 Características clínicas de los ataques agudos de porfiria y factores que Intervienen en ellos: son comunes
las alteraciones gastrointestinales, neuropsiqulátricas y cardiovasculares.
del uroporfirinógeno III y la uroporfirinógeno descarboxila-
sa), evitar la luz solar directa, y utilizar cremas protectoras
para proteger la piel.
Otras causas de porfirinuria
En otras enfermedades que no sean las porfirias también
se produce un aumento de la excreción de porfirina. En
pacientes con hepatopatías, especialmente con colestasis,
se dificulta la excreción normal de porfirinas y hay un au­
mento de excreción en la orina, exactamente lo mismo que
sucede con la bilirrubina. La porfirinuria también puede ser
consecuencia de defectos adquiridos en la síntesis de la he­
mo, como por ejemplo en el saturnismo. El plomo inhibe
la ALA deshidratasa (v. fig. 17.2) y, en menor medida, la
coproporfirinógeno oxidasa y la ferroquelatasa. El resultado
es que en el saturnismo se incrementan la excreción de
ALA y coproporfirina por la orina, y el contenido celular
del protoporfirina cinc. Sin embargo, para el diagnóstico
tanto del saturnismo como de la sobreexposición laboral
al plomo se preferirá la medición de la concentración de
plomo en la sangre (v. cap. 19).
HIERRO
El contenido total en hierro del organismo adulto es de
aproximadamente 4g (70mmol), de los que alrededor
de las dos terceras partes están en la hemoglobina. Los
sitios de almacenamiento del hierro (principalmente el
bazo, el hígado y la médula ósea) contienen más o menos
una cuarta parte del hierro del organismo. La mayor parte
del resto está en la mioglobina y otras hemoproteínas; sólo
el 0,1% del total está en el plasma, donde casi todo se fija a
la proteína de transporte llamada transferrina.
294
Factores
Sistema nervioso centralAnestesia
Convulsiones Fármacos
Depresión Embarazo
Histeria Premenstruación
Psicosis Infección
Estrés
Cardiovascular Inanición
Taquicardia sinusal Alcohol
Hipertensión generalizada
Absorción y transporte del hierro
La toma diaria de hierro es de alrededor de 20 mg
(0,36 mmol), pero se absorbe <10% de esta cantidad. La
regulación de la absorción del hierro es compleja: hay tres
circunstancias que influyen:
• El estado de las reservas de hierro del organismo
(la absorción aumenta cuando las reservas están
agotadas y disminuye cuando están llenas).
• La eritropoyesis (la absorción aumenta cuando
aumenta la eritropoyesis, independientemente
del estado de las reservas de hierro).
• El consumo reciente de hierro (una dosis alta
de hierro alimentario disminuye la absorción de éste
durante varios días).
La localización principal de absorción del hierro es el
intestino delgado proximal. El hierro se absorbe mejor y
con más rapidez en forma de F2+, pero el alimentario está
generalmente en la forma Fe3+. Las secreciones gástricas son
importantes para la absorción del hierro porque liberan el
hierro que hay en los alimentos (aunque la hemo se pueda
absorber intacta) y favorecen la conversión de Fe3+ en Fe2+.
El ácido ascórbico y otras sustancias reductoras facilitan la
absorción del hierro, en tanto que el ácido fítico (de los
cereales), los fosfatos y los oxalatos forman con el hierro
complejos insolubles y disminuyen su absorción.
La proteína 1 transportadora de metales divalentes trans­
porta el hierro dentro de los enterocitos. Una vez absorbido,
o bien se transporta directamente al torrente circulatorio en
la proteína ferroportina 1, o bien se combina con apofe-
rritina, una compleja proteína que fija el hierro, para formar
ferritina. Este hierro se pierde dentro de la luz intestinal
cuando se desprenden las células de la mucosa. Cuando hay
déficit de hierro, el contenido de apoferritina de las células
de la mucosa disminuye y llega a la circulación una mayor
proporción del hierro absorbido.
 Trastornos de las hemoproteínas, las porfirinas y el hierro
W Caso clínico 17.1
Una joven de 19 años ingresa en el hospital con
dolor abdominal cólico que comenzó repentinamente
12 horas antes. Ha vomitado varias veces pero no ha
defecado desde que comenzó el dolor. En la exploración,
el abdomen se nota dolorido pero sin ninguna otra
anomalía. El pulso es de 140/min y la presión arterial
es de 158/98mmHg. Después de llevarla a urgencias
para tenerla en observación, una enfermera advierte
que una muestra de la orina de la paciente, que se había
recogido para un examen común, había adquirido
un color rojo intenso pese a haber sido de color normal
en el momento de recogerla. Al saber esto, el médico
interroga a la paciente con más profundidad y la examina
con más detalle. La mujer dice que también ha tenido
dolores sordos en los brazos y se descubre que tiene
pérdida de fuerza en las muñecas.
Analítica
Prueba de detección altamente positiva
de porfobilinógeno urinario:
Análisis cuantitativo de orina:
porfobilinógeno muy alto
ácido 8-amlnolevulínico muy alto
uroporfirina ligeramente elevada
coproporfirina ligeramente elevada
En la sangre, el hierro se transporta mayormente fijado
a la transfenina, cada molécula de la cual fija dos iones de
Fe2+. Normalmente la transferrina está saturada de hierro
en su tercera parte. En los tejidos, el hierro está fijado a la
ferritína y la hemosiderina. El hieno libre es muy tóxico y su
fijación a la pro teína le permite transportarse y almacenarse
de forma atóxica.
El hierro sale del organismo por las heces (hierro mucosal
no absorbido y desprendido), por la descamación de la piel
y, en las mujeres, por la pérdida menstrual. La pérdida de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hierro endógeno en los hombres es de alrededor de 1 mg
(18 ^mol)/24 h. Por la orina se excreta muy poca cantidad.
Pruebas diagnósticas
del estado del hierro
Es posible que se necesite conocer el estado del hieno cuan­
do se sospecha una deficiencia o una sobrecarga o cuando
se cree que la distribución o el metabolismo del hierro son
anormales. Las pruebas hematológicas que se emplean en
estas circunstancias son la medición de la hemoglobina y
los índices eritrocitarios. El hierro almacenado se puede
evaluar directamente por el examen de la médula ósea con
su respectivo colorante, pero la medición de la concen­
tración plasmática de ferritina es la mejor prueba no
© invasiva en déficits de hierro. Rara vez es necesario hacer
Capítulo
Comentario
Las porfirias agudas suelen presentarse como un abdomen
agudo; muchas veces las acompañan una hipertensión
generalizada y taquicardia sinusal. Desde luego son causa
absolutamente poco común de dolor abdominal y por eso
es posible que no se diagnostique, al menos al principio. En
este caso, la observación de la enfermera sobre el cambio de
color de la orina fue crucial y suscitó el diagnóstico preliminar
de porfiria aguda, diagnóstico que apoyó clínicamente
la evidencia de una neuropatía y también la positividad de
la prueba de porfobilinógeno (PBG). No hubo señales de
fotosensibilidad, y la altísima excreción de precursores
de la porfirina, con sólo un ligero aumento de la excreción
de porfirinas, apoya el diagnóstico de porfiria aguda
intermitente y no de coproporfiria variegata o hereditaria,
las que, de todos modos, son todavía mucho más raras.
Los signos y síntomas de la paciente se resolvieron
rápidamente con el tratamiento adecuado. Se llegó
a saber que unos días antes había comenzado a tomar
un anticonceptivo oral. Posteriormente el diagnóstico quedó
confirmado por la demostración de una disminución
de la síntesis de hidroximetilbilano en los eritrocitos;
se le recomendó utilizar otro método anticonceptivo
y se le explicó qué fármacos debía evitar. A partir
de entonces quedó bien, y cuando 2 años más tarde
de sometió a un procedimiento quirúrgico programado
(una colecistectomía), e incluso cuando 3 años más tarde
quedó embarazada, no tuvo ningún problema.
análisis bioquímicos sólo para confirmar un diagnóstico de
déficit de hieno, porque esta es, con diferencia, la causa más
común de anemia microcítica e hipocrómica, y su diagnós­
tico se confirma por la reacción a un tratamiento con hieno.
Hierro en el plasma
La concentración normal de hieno en el plasma en los hom­
bres es de 9-29 ^mol/1; en las mujeres es un poco más baja.
Sin embargo, la medición de la concentración de hierro en
el plasma tiene poco valor al estudiar el metabolismo de es­
ta sustancia, salvo con relación a la hemocromatosis y para
el diagnóstico y el tratamiento de la intoxicación por hierro.
Un descenso en dicha concentración es característica tardía
de deficiencia; en cambio, si la concentración está elevada
lo que hay es una sobrecarga de hierro. La concentración en
el plasma de personas normales fluctúa bastante: pueden
producirse diferencias de más del 20% en pocos minutos
y del 100% de un día al otro. En las mujeres se produce
una importante variación durante el ciclo menstrual. Hay
muchas enfermedades, como infecciones, traumatismos,
trastornos inflamatorios crónicos (especialmente artritis
reumatoidea) y neoplasias, que se relacionan con bajas
concentraciones (pero reservas normales) de hierro, en
tanto que otras, por ejemplo la hepatitis, provocan un au­
mento de la concentración.
295
 Bioquímica clínica
Capacidad total de fijación del hierro
La capacidad de hierro para fijarse en el plasma se puede
determinar con una medición funcional de la concentra­
ción de transferrina, o bien se puede medir la transferrina
por inmunoensayo y a partir de ella calcular la capacidad
fijadora del hierro. Si se conoce la concentración plasmática
del hierro, es posible calcular la saturación de la trans­
ferrina: normalmente es de alrededor del 33%. Aun cuando
en el déficit de hierro la capacidad total de su fijación al
plasma está aumentada, hay muchos otros factores que
la afectan, mientras que la saturación, al ser dependiente
de la (sumamente variable) concentración de hierro en el
plasma, es muy variable también. Así como una satura­
ción baja es característica del déficit de hierro, también se
produce en otros estados y trastornos, como por ejemplo
el embarazo y las enfermedades crónicas, en ausencia de
déficit de hierro. En la sobrecarga férrica la transferrina está
permanentemente elevada.
Ferritina en el plasma
La determinación de la concentración plasmática de ferriti­
na es superior a la del hierro y a la capacidad de fijación del
hierro con respecto a la evaluación de las reservas de hierro
en el organismo. En las personas sanas, la concentraciones
plasmáticas de ferritina suelen estar dentro del intervalo de
20-300 |jLg/l. La única causa conocida de concentración baja
es una disminución de las reservas de hierro del organis­
mo. Las concentraciones <20 (ig/1 indican agotamiento,
y las <12 |JLg/l apuntan a una carencia total de hierro al­
macenado. Sin embargo, la ferritina es una proteína de
la fase aguda y los pacientes con déficit de hierro pueden
tener concentraciones plasmáticas de ferritina dentro del
intervalo de referencia (p. ej., hasta 50-60 jxg/1) cuando
están agudamente enfermos. Lo mismo es válido para las
personas con trastornos inflamatorios (p. ej., enfermedad
reumatoidea). Los que tienen enfermedades crónicas con
frecuencia padecen anemia crónica como consecuencia de la
dificultad de hacer uso del hierro almacenado. Esta anemia
puede coexistir con déficit de hierro, pero éste es improbable
si la concentración plasmática de ferritina es >60 |xg/l.
Esta concentración aumenta en la sobrecarga de hierro,
por ejemplo en la hemocromatosis, pero también puede
aumentar en algunos pacientes con hepatopatía y ciertos
tipos de cáncer debido a que los tejidos liberan proteínas.
Por eso la elevación de las concentraciones se debe inter­
pretar con precaución, si bien se descarta una sobrecarga de
hierro si la concentración plasmática de ferritina es normal.
Receptores de transferrina
Otro análisis de que disponemos para el estudio del es­
tado del hierro es la determinación de la concentración
plasmática de los receptores solubles de transferrina. La
transferrina tiene muy alta afinidad por el hierro a un pH
normal. La captación de hierro por las células se ve facili­
tada por un receptor que está presente en la superficie de
todas las células del organismo que usan hierro, el mayor
número de las cuales está en la superficie de los precursores
296
de eritrocitos de la médula ósea. La fijación de la trans­
ferrina a los receptores produce su internalización y capta­
ción al interior de las vesículas, donde el pH ácido permite
que el hierro se libere. El hierro controla la síntesis de los
receptores de transferrina: esta síntesis aumenta cuando hay
déficit de hierro. Cuando hay anemia, la concentración en
el plasma aumenta de dos a Ues veces su valor normal, pero
la elevación se produce únicamente después de haberse
agotado fúncionalmente las reservas de hierro, en tanto que
las concentraciones de ferritina disminuyen antes, a medida
que se reducen las reservas de hierro. También aumenta la
concentración en aquellas enfermedades en que hay una
proliferación de hematíes crónicamente aumentada, por
ejemplo en la anemia drepanocítica y en la esferocitosis
hereditaria. La concentración de receptores de transferrina
no aumenta de manera importante en los pacientes que
padecen la anemia propia de las enfermedades crónicas.
Sin embargo, no se ha demostrado que el análisis sea mejor
que los análisis estándar para conocer el estado del hie­
rro que se aplican en la práctica general.
Déficit de hierro
Puede deberse a consumo insuficiente, a dificultades de
absorción, a excesiva pérdida o a una combinación de estas
alteraciones. La anemia que se produce es hipocrómica y
microcítica, y si la causa del déficit de hierro es evidente,
no hace falta continuar investigando la anemia. Si la causa
de la anemia es dudosa, cuando se encuentra una concen­
tración plasmática baja de ferritina o un aumento de la
concentración de receptores de transferrina, o las dos cosas,
se estará ante un déficit de hierro.
Sobrecarga de hierro
Esto puede suceder cuando hay un aumento de la absor­
ción de hierro por el intestino, ya sea aguda, como en
la intoxicación por hierro (v. cap. 19), o crónica, como
existe, por ejemplo, en algunos pueblos del sur de África
que fermentan una especie de cerveza en recipientes de
hierro (siderosis de los bantúes). Es inevitable que haya
un aumento de la administración parenteral del hierro
cuando se administran varias transfusiones de sangre para
tratar las anemias resistentes, y esto también puede producir
una sobrecarga de las reservas de hierro del organismo
(hemosiderosis o hemocromatosis adquirida). El exceso de
hierro se deposita principalmente como hemosiderina en
las células reticuloendoteliales del hígado y el bazo, donde
es relativamente inocuo, pero con el tiempo los depósitos
parenquimatosos podrían causar una fibrosis hepática y
lesiones miocárdicas.
Hemocromatosis hereditaria (primaria)
La sobrecarga de hierro más grave es la que se ve en pacien­
tes con hemocromatosis hereditaria o primaria. Esta enfer­
medad se caracteriza por una excesiva absorción de hierro
por el intestino. Es consecuencia de mutaciones en los genes
que participan del metabolismo del hierro. Las mutaciones
 Trastornos de las hemoproteínas, las porfirinas y el hierro
más frecuentes que afectan a los adultos están en el gen HFE
de la hemocromatosis hereditaria (hemocromatosis del tipo
1, hemocromatosis clásica). El producto genético (proteína
HFE) se fija al receptor 1 de la transferrina (mediador de la
absorción intestinal del hierro) y la mutación más frecuente
(la C282Y) impide la formación de un puente disulfuro
para el transporte de la proteína HFE hasta la superficie de
la célula. En la hemocromatosis disminuye la producción
de hepcidina por el hígado, y esto contribuye al exceso de
absorción de hierro por el hígado.
El modelo de herencia es el autosómico recesivo. El gen
HFE está localizado en el cromosoma 6, estrechamente
ligado al locus HLA de clase 1. En el Reino Unido, el 90% de
los pacientes con hemocromatosis son homocigóticos para
la mutación C282Y y la mayor parte del resto lo son para la
mutación H63D: para detectar la enfermedad se aplica el
hallazgo de estas mutaciones. Se cree que la prevalencia del
estado homocigótico para la hemocromatosis es de alrede­
dor de 5 por cada 1.000 en las poblaciones norteeuropeas,
lo que posiblemente la convierte en la más común de las
enfermedades metabólicas heredadas. Una forma diferente
de hemocromatosis, en la cual la mutación afecta a un
receptor de la transferrina, se produce en el sur de Europa.
También hay formas poco frecuentes que afectan a niños
o neonatos.
La expresión fenotípica en los homocigotos depende
de la disponibilidad de hierro alimentario y del recambio
férrico general. Así, la enfermedad se produce clínicamente
Caso clínico 17.2
Un hombre de 45 años presenta adelgazamiento, astenia
y debilidad. Tiene la piel notablemente bronceada aunque
es invierno y no ha estado fuera del país. Al examinarlo
se encuentra una hepatoesplenomegalia, un vello corporal
bastante escaso y testículos pequeños. Al interrogarle
con más detalle confiesa haber perdido la libido y estar
impotente.
Analítica
Orina positiva en glucosa
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Glucosa en la sangre (en ayunas) 10 mmol/l
Suero: hierro 70 (jumol/l
capacidad de fijación del hierro 67 /xmol/l
ferritina 5.000 jj,g/l
testosterona 9 nmol/l
hormona luteinizante 2 U/l
Comentario
El alto porcentaje de saturación de transferrina
y las concentraciones de ferritina enormemente
elevadas son típicos de la hemocromatosis grave.
En la hemocromatosis idiopática casi siempre hay
pigmentación de la piel, aunque va apareciendo
gradualmente y puede que el paciente no la advierta:
es consecuencia de un aumento de los depósitos
de melanina (y en los casos avanzados, de hemosiderina).
Capítulo
con más frecuencia en los hombres que en las mujeres (de­
bido a la pérdida de hierro en la menstruación), y cuando
se produce en mujeres suele ser como promedio a edades
avanzadas. Incluso entre los hombres no es habitual antes
de los 40 años; si bien el defecto está presente desde el
nacimiento, es sólo cuando el organismo se sobrecarga
completamente de hierro cuando aparecen las caracterís­
ticas clínicas. Es más: la prevalencia de la enfermedad en los
homocigotos de países con alto contenido de hierro en la
alimentación es mayor que cuando dicho contenido es bajo.
Es probable que la hemocromatosis esté infradiagnos-
ticada, y habría que pensar en ella en todos los pacientes
con hepatopatía crónica (a menos que haya alguna otra
causa evidente) y en los varones que contraen diabetes
hacia la mitad de la vida, especialmente si no son obesos
ni necesitan insulina.
El diagnóstico queda indicado por una saturación de
transferrina >60% junto con una elevada concentración
plasmática de ferritina (típicamente >700 |xg/l en pacientes
sintomáticos, y a veces mucho más alta). Se suele confirmar
por un análisis genético. Se recomienda una biopsia del
hígado, en especial si hay evidencias analíticas de lesión
hepática (aumento de la actividad plasmática de la alanina
aminotransferasa), para detectar una posible fibrosis o ci­
rrosis. La biopsia también permite confirmar el gran exceso
de hierro en el parénquima: en otras formas de sobrecarga
férrica, es típico que el exceso de hierro esté presente en las
células de Kupffer (reticuloendoteliales).
El depósito de hierro en el páncreas causa la destrucción
de las células de los islotes y diabetes. El depósito de hierro
en el parénquima del hígado causa cirrosis, que puede
verse complicada por la formación de un carcinoma
hepatocelular: la hepatopatía se exacerba si se ingiere
alcohol en exceso. También se produce un hipogonadismo
tanto primario como secundario; en este caso, la baja
concentración de hormona luteinizante (LH) indica
que, al menos en parte, el hipogonadismo es secundario
a una lesión hipofisaria. Con frecuencia se afectan
las articulaciones, y el depósito de hierro en el miocardio
causa arritmia e insuficiencia cardíaca.
Es necesario realizar un cribado a los familiares
de pacientes con hemocromatosis para identificar
a los homocigotos por el gen defectuoso, ya que corren
el riesgo de contraer la enfermedad y se les podría
administrar un tratamiento preventivo. El tratamiento
de los homocigotos antes de la aparición de la enfermedad
manifiesta ha demostrado que previene la cirrosis
y disminuye el riesgo, que de por sí es considerable,
de carcinoma hepatocelular. Antes la detección se realizaba
por medición del porcentaje de saturación de la capacidad
fijadora del hierro, pero las técnicas de genética molecular
que detectan mutaciones en el gen de la hemocromatosis
actualmente se aplican en muchos sitios. Los heterocigotos
tienen un aumento de las concentraciones plasmáticas
de ferritina, pero no corren riesgo de lesiones tisulares.
297
 Bioquímica clínica
Tratamiento y pronóstico
El puntal del tratamiento de la hemocromatosis idiopática
es la flebotomía repetida: con cada 500 mi de sangre se
extraen del organismo 200-250 mg de hierro. Con fre­
cuencia es posible hacer esto una vez a la semana sin que
el paciente se vuelva anémico. Las concentraciones plas­
máticas de hierro y ferritina se emplean para controlar
el tratamiento y, una vez eliminado el exceso de hierro,
es posible evitar una nueva acumulación por medio de
una flebotomía menos frecuente (cada 2 o 3 meses).
La diabetes y la insuficiencia cardíaca se tratan por los
medios convencionales y los déficits hormonales con las
RESUMEN
♦ Las hemoproteínas consisten en una molécula hemo
(un anillo de tetrapirrol enlazado a un ion de Fe2+)
fijada a una proteína. En la hemoglobina, la proteína
consiste en dos pares de cadenas de polipéptidos
idénticas y cuatro moléculas de hemo; son estas últimas
las responsables de fijar el oxígeno. La hemoglobina
contiene las dos terceras partes de todo
el hierro del organismo. El hierro es imprescindible
para la hemopoyesis normal y su deficiencia es causa
importante de anemia. Se conocen muchas variantes
genéticamente determinadas de la hemoglobina,
como la hemoglobina S, responsable de la anemia
drepanocítica; algunas de estas variantes no tienen
importancia médica, pero otras, como la HbS,
son capaces de causar graves enfermedades.
La hemoglobina sufre alteraciones químicas en la sangre,
por ejemplo al unirse al monóxido de carbono y formar
la carboxihemoglobina, que es incapaz de transportar
oxígeno.
♦ La síntesis del anillo tetrapirrólico de la hemo comprende
una vía metabólica compleja a partir de la glicina
y la succinil CoA a través de intermediarios que se
conocen como porfirinógenos. Se conocen trastornos
metabólicos hereditarios que afectan a cada una
de las enzimas de la vía sintética de la hemo: estas
enfermedades reciben el nombre colectivo de porfirias.
Se clasifican en porfirias agudas (cuyos efectos son
fundamentalmente neurológicos), por ejemplo la
porfiria aguda intermitente, y las porfirias crónicas
(con manifestaciones principalmente cutáneas) como
la porfiria hepatocutánea tarda. Las características
neurológicas se deben a la acumulación de precursores
de la porfirina, mientras que la acumulación
de porfirinas, o las porfirinas mismas, causan
fotosensibilidad y por lo tanto lesiones cutáneas.
♦ Las porfirias se dividen también en hepáticas
y eritropoyéticas, según la localización principal
de la anomalía enzimática. Con las excepciones de
la porfiria eritropoyética congénita y de la porfiria
por déficit de ALA deshidratasa, que son autosómicas
recesivas, las porfirias son raras entre los trastornos
298
sustituciones adecuadas. Si no se trata, el pronóstico es
malo, pero mejora mucho si se elimina el exceso de hieno.
También suele haber una mejoría de las funciones cardíaca
y hepática, pero no afecta a la diabetes, al hipogonadis­
mo y a las artropatías.
La desferrioxamina, un quelante del hierro, es de gran
valor en pacientes que reciben muchas transfusiones de
sangre por anemia resistente y que corren riesgo de sobre­
carga de hieno. La desferrioxamina se debe infundir por vía
intravenosa: a menos que se haga diariamente, la velocidad
de eliminación del hierro es mucho más lenta que con la
flebotomía.
metabólicos hereditarios porque tienen un modo
de herencia autosómico dominante. Aun cuando
la porfiria hepatocutánea tarda puede heredarse,
muchas veces es adquirida, como cuando se produce
por un consumo excesivo de alcohol. Cada una
de las porfirias da origen a una configuración
característica de porfirinas y metabolitos en la sangre,
la orina y las heces, que se pueden utilizar para emitir
el diagnóstico.
♦ El hierro alimentario se absorbe en el intestino
delgado proximal más rápidamente cuando
está en forma de Fe2+. Casi todo el hierro que hay
en el plasma está unido por proteínas a la transferrina.
El déficit de hierro puede deberse a una ingesta
insuficiente o a malabsorción, o bien a una pérdida
excesiva, lo que provoca una anemia microcítica
hipocrómica. La concentración plasmática de hierro
no es una guía fiable del estado del hierro en el organismo;
la mejor prueba de dicho estado es la determinación
de la concentración plasmática de ferritina
(que principalmente es una proteína intracelular
fijadora del hierro).
♦ El hierro libre es altamente tóxico y la intoxicación
por hierro, especialmente en los niños, puede ser fatal.
♦ Hay una sobrecarga crónica de hierro
en la hemocromatosis, trastorno determinado
genéticamente que se caracteriza por una excesiva
absorción del hierro alimentario, que se deposita
en muchos tejidos orgánicos como el músculo
cardíaco, los órganos endocrinos y las células
del parénquima hepático. Entre las características
clínicas de la hemocromatosis hay pigmentación
de la piel, cirrosis, miocardiopatía y deterioro de
la función endocrina. El trastorno se trata mejor por
medio de flebotomías repetidas para eliminar el hierro
del organismo. En la hemosiderosis, enfermedad
adquirida en la que se acumula el hierro, por ejemplo
debido a muchas transfusiones de sangre por anemia
resistente, el exceso de hierro se deposita en las células
reticuloendoteliales y hay muchas menos lesiones
tisulares.
 Capítulo
Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas
INTRODUCCIÓN
Los signos y síntomas clínicos en los pacientes que padecen
cáncer muchas veces están relacionados directamente con
la presencia física del tumor. Por ejemplo, el tumor puede
destruir tejido normal esencial, causar obstrucción de los
conductos o ejercer presión sobre los nervios. Así mismo,
con frecuencia, también hay presencia de manifestaciones
sistémicas, como caquexia y fiebre, que a veces son el único
indicio de la presencia de un tumor. En algunos pacientes
el cuadro clínico puede ser el de un síndrome endocrino.
Esto se esperaría con un tumor de células endocrinas, por
ejemplo, un insulinoma (que produce hipoglucemia) o
un carcinoma suprarrenal (que produce un síndrome de
Cushing), pero ocurre muchas veces con los tumores que
no son evidentemente de origen endocrino.
En muchos casos, estos síndromes son causados por la
secreción de una hormona por el tumor. Esto se ha denomi­
nado secreción ectópica de hormona, porque la hormona
no se segrega a partir de su glándula endocrina original.
Sin embargo parece probable que, en muchos casos, estos
tumores se originen a partir de células normalmente capa­
ces de secreción hormonal pero que están presentes sólo
en cantidades muy pequeñas en el tejido no neoplásico.
Un término más preciso para este fenómeno podría ser
secreción hormonal «aberrante» en lugar de «ectópica».
Los tumores pueden guardar relación con otras manifes­
taciones sistémicas, por ejemplo un síndrome cerebeloso,
artropatía, etc. El término síndromes paraneoplásicos
abarca todas las manifestaciones sistémicas del cáncer que
no están relacionadas directamente con la presencia física
del tumor primario, sean causadas o no por una hormona.
En este capítulo se tratan los síndromes endocrinos
paraneoplásicos, ciertos síndromes endocrinos familiares
y también los marcadores tumorales, esto es, las sustancias
que pueden estar presentes en la circulación en las neopla­
sias malignas y cuyas concentraciones se pueden determinar
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
18
como ayuda para el diagnóstico o el seguimiento de los
tumores.
SÍNDROMES ENDOCRINOS
PARANEOPLÁSICOS
Orígenes y clasificación
Estos síndromes son causados por la secreción de hormonas
peptídicas u otros factores humorales, los cuales son codi­
ficados por genes y se traducen a partir del ARNm. Todas
las células somáticas contienen la misma carga genética, y
la secreción hormonal aberrante podría explicarse por la
expresión de un gen que no se expresa normalmente en las
células a partir de las cuales se origina el tumor, o por la
reexpresión de un gen que se expresaba durante el desarro­
llo fetal en una célula madre a partir de la cual se derivan en
última instancia las células tumorales. El hecho de que estos
síndromes tienden a guardar relación con ciertos tumores,
de manera notable el carcinoma microcítico de pulmón, y
que algunos tumores dan origen de manera predominante
a sólo un síndrome, favorece la segunda explicación.
El carcinoma microcítíco de pulmón es un ejemplo de un
tumor de células APUD. Este término, derivado de la sigla en
inglés de amine and precursor uptake and decarboxilation (capta­
ción y descarboxilación de los precursores de las aminas),
se utilizó originalmente para describir los tumores de origen
neuroectodérmico, que comparten características similares
de manipulación de las aminas. De hecho, los principales
productos de la mayoría de estos tumores son péptidos de peso
molecular bajo (muchos de ellos hormonas). Sin embargo, los
síndromes endocrinos paraneoplásicos también se presentan
en asociación con los tumores que no se originan a partir de
células APUD y, aparte de su capacidad para segregar hormo­
nas, ninguna propiedad distintiva ha demosttado ser común a
todos los tumores no endocrinos asociados a estos síndromes.
299
 Bioquímica clínica
Algunos tumores no endocrinos asociados a secreción hormonal
Tumor
Carcinoma microcítico de pulmón
Carcinoma escamoso de pulmón
Carcinoma de mama
Tumores carcinoides"
Adenocarcinoma renal
Tumores mesenquimatosos
Figura 18.1 Algunos tumores no endocrinos asociados con frecuencia a una secreción hormonal aberrante. Los
adenocarcinomas renales también pueden segregar eritropoyetina que causa policitemia, pero no se trata de una secreción
ectópica porque esta hormona es un producto normal del riñón. ACTH, corticotropina; ADH, vasopresina; hCG, gonadotropina
coriónica humana; PTHrP, péptido relacionado con la hormona paratiroidea. aLos tumores carcinoides también segregan aminas
vasoactivas (v. pág. 303).
La secreción hormonal por los tumores no siempre causa
un síndrome endocrino. Esto puede deberse a que se se­
grega una cantidad insuficiente para causar un aumento
persistente de la concentración plasmática (especialmente
ya que puede haber una supresión de la secreción normal de
la hormona) o porque el principal producto de la secreción
es un precursor inactivo de la hormona.
Algunos de los tumores asociados a una secreción hormo­
nal aberrante se enumeran en la figura 18.1. Los síndromes
endocrinos paraneoplásicos que se encuentran con mayor
frecuencia son la hiponatremia dilucional, la hipercalce­
mia y el síndrome de Cushing. Se cree que la secreción de
calcitonina es frecuente, pero clínicamente asintomática.
Síndrome de Cushing
El síndrome de Cushing es la afección que se produce
cuando los tejidos están expuestos a concentraciones su-
prafisiológicas de glucocorticoides. Se trata en detalle en
el capítulo 8.
La secreción ectópica de corticotropina (ACTH) por los
tumores no endocrinos es frecuente. Se han encontrado in­
dicios de ello hasta en el 50% de los pacientes que padecen
carcinomas microcíticos de pulmón, aunque la secreción
masiva, que da origen al cuadro característico, como el que
se muestra en el caso clínico 18.1, es poco frecuente. La
ACTH se produce por la modificación postraslacional del
precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y en algunos
casos se pueden segregar tanto este precursor como otros
productos del gen POMC (v. pág. 121). Un empalme alter­
nativo (splicing) puede producir formas inusuales de ACTH
que son metabólicamente activas pero que tal vez no sean
detectables en los análisis bioquímicos.
300
Hormona Síndrome
ACTH (y precursores) De Cushing
ADH (vasopresina) Hiponatremia dilucional
hCG Ginecomastia
PTHrP Hipercalcemia
Calcitonina Ninguno
ACTH De Cushing
ADH Hiponatremia dilucional
PTHrP Hipercalcemia
Factores de crecimiento similares Hipoglucemia
a la insulina
Con los carcinomas de pulmón el pronóstico es gene­
ralmente muy malo, a menos que el tumor sea adecuado
para la extirpación quirúrgica. Como se explica en la pági­
na 145, el tratamiento médico puede proporcionar alivio
sintomático.
Secreción ectópica de vasopresina
(hormona antidiurética)
En el caso clínico 2.3 se describe un caso de este síndrome.
La secreción de vasopresina (ADH) por el tumor está in­
controlada y, por tanto, es probable que sea superior a los
requisitos normales del organismo, lo que provoca retención
de agua con hiponatremia dilucional. Cuando ésta es leve
y se presenta lentamente, muchas veces es asintomática. Sin
embargo, la hiponatremia grave se asocia a hiperhidratación,
que puede ser mortal. El cuadro clínico (somnolencia, con­
fusión, ataques epilépticos y coma) puede simular los que
se producen con las metástasis cerebrales. La mayoría de las
veces en los carcinomas microcíticos de pulmón se observa
secreción ectópica de ADH, pero los responsables pueden ser
otros tumores (p. ej., tumores carcinoides, cáncer de mama
y adenocarcinomas pancreáticos). Se produce un síndrome
parecido por la secreción inadecuada de ADH que se presenta
en una variedad de enfermedades no malignas (v. pág. 27).
Hipercalcemia asociada a tumores
La hipercalcemia es frecuente en las neoplasias malignas.
Cuando hay metástasis óseas, la disolución del calcio de
los huesos por las propias metástasis puede contribuir a
la hipercalcemia. Sin embargo, en general hay una mala
 Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas
ES Caso clínico 18.1
Un bodeguero jubilado presenta debilidad muscular
y dolor lumbar. Ha perdido 5kg de peso en los 2 meses
anteriores y recientemente ha estado orinando
más cantidad de lo habitual. Viene fumando entre 25 y 30
cigarrillos al día durante muchos años, pero en general,
disfruta de buena salud. En la exploración, además
de la debilidad y de los signos de pérdida de peso,
se observa glucosuria e hipertensión; por lo demás
está normal y no se observan signos físicos anormales.
Analítica
Suero: sodio 144 mmol/l
potasio 2.2mmol/l
bicarbonato 39 mmol/l
Sangre: glucosa 10.2 mmol/l
Plasma (09.00 h): cortisol 1.520 nmol/l
ACTH 460ng/l (normal: < 80ng/l)
Prueba de supresión
con dexametasona a dosis
alta: cortisol plasmático
a las 09.00 h después
de 2 mg de dexametasona,
cuatro veces al día durante
2 días 1.500 nmol/l
En la radiografía del tórax se aprecia una masa discreta
en la zona inferior izquierda.
Comentario
Las concentraciones enormemente elevadas de
cortisol y de corticotropina (ACTH) en el plasma son
características de la secreción ectópica de ACTH. Por lo
general, las concentraciones plasmáticas de ACTH son
mucho más altas que las observadas en la enfermedad
de Cushing, salvo cuando el responsable es un tumor
carcinoide o tímico. Como la secreción de ACTH
no está bajo un control normal de retroalimentación,
la hipercortisolemia no se suprime por la
dexametasona.
Con la secreción ectópica de ACTH, las secuelas
metabólicas de la secreción excesiva de cortisol
dominan característicamente la presentación clínica,
como en este caso. Esta presentación consiste
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en hipopotasemia con alcalosis, que exacerba la debilidad
física causada por la miopatía inducida por esteroides,
intolerancia a la glucosa, a veces suficiente para causar
una diabetes franca, e hipertensión. La osteoporosis
predispone a las fracturas por aplastamiento
de las vértebras, y la presencia de depósitos tumorales
secundarios también puede provocar dolor lumbar.
Muchas veces, las manifestaciones somáticas clásicas del
síndrome de Cushing están ausentes, lo que en la mayoría
de los casos refleja el avance muy rápido de la afección.
Los tumores carcinoides y tímicos secretores de ACTH
constituyen una excepción: en estos casos, el síndrome
clínico puede asemejarse a la enfermedad de Cushing,
incluso hasta el grado de que la secreción de ACTH,
y por tanto, la de cortisol, se puede suprimir por la
dexametasona.
Capítulo 18
correlación entre la magnitud de la afectación ósea metas-
tásica y la gravedad de cualquier hipercalcemia; así mismo,
puede producirse hipercalcemia en ausencia de una metás­
tasis detectable. Aunque la hipercalcemia afecte de manera
adversa a la función renal y reduzca la excreción de calcio,
debería suprimir la secreción de hormona paratiroidea por
las glándulas paratiroides. Se esperaría que esto redujese la
reabsorción de calcio por los túbulos renales y que permi­
tiese la excreción de calcio movilizado a partir del tejido
óseo. Sin embargo, muchas veces hay una retención renal
de calcio a causa de la afectación de factores humorales en
la hipercalcemia de las neoplasias malignas. La mayoría de
las veces el responsable es el péptido relacionado con la
hormona paratiroidea (PTHrP).
La hipercalcemia es frecuente en las neoplasias malignas
hematológicas, especialmente el mieloma, y la causa la
Caso clínico 18.2
Un varón de edad avanzada presenta dolor lumbar
y sed en aumento. La exploración de la orina muestra
hematuria pero no glucosuria.
Analítica
Suero: calcio (corregido) 3,2 mmol/l
fosfato 0,7 mmol/l
fosfatasa alcalina 80 U/l
hormona por debajo del límite
paratiroidea de detección del análisis
Las imágenes muestran un riñón izquierdo aumentado
de tamaño de forma irregular, con un sistema pelvicalicial
distorsionado. La arteriografía demuestra una circulación
anormal en el riñón izquierdo, fuertemente indicadora
de un tumor. El estudio esquelético y la gammagrafía
con isótopos no da indicios de enfermedad metastásica
y la radiografía de tórax es normal.
En la intervención se encontró un tumor en la porción
superior del riñón izquierdo. Se practicó una nefrectomía
y en la recuperación no hubo incidentes. Después
de la operación, su concentración plasmática de calcio
disminuyó, y posteriormente se mantuvo normal.
Comentario
La combinación de hipercalcemia e hipofosfatemia
es compatible con una secreción excesiva de hormona
paratiroidea (PTH), aunque el fosfato plasmático puede
ser normal o incluso puede estar aumentado si hay deterioro
renal. La ausencia de PTH detectable apunta a una supresión
de la secreción de la hormona por las glándulas paratiroides,
como podría esperarse si la hipercalcemia se debiese a algún
agente distinto a la PTH. La secreción ectópica verdadera
de PTH es muy infrecuente. En la mayoría de los casos,
la hipercalcemia de las neoplasias malignas es causada
por la secreción de PTHrP por los tumores. Esta sustancia,
que tiene alguna homología de la secuencia de aminoácidos
N-terminal con la PTH, se une a los receptores de la PTH
y tiene acciones parecidas a la propia PTH, pero no se
detecta en la mayoría de los análisis de PTH.
301
 Bioquímica clínica
liberación de citocinas activadoras de osteoclastos (p. ej.,
interleucina-1, factor de necrosis tumoral |3 [TNF-J5]) por
los tumores. Los osteoclastos también pueden ser activados
por las prostaglandinas producidas por las metástasis
óseas, por ejemplo, del carcinoma de mama.
Hipoglucemia asociada a tumores
Esta patología se trata en detalle en el capítulo 11. Es causada
sólo rara vez por una secreción ectópica de insulina por tu­
mores de células no (3. La hipoglucemia asociada a un tumor
suele guardar relación con tumores mesenquimatosos de
gran tamaño, como el sarcoma retroperitoneal, y muchas
veces es causado por la secreción de factores de crecimiento
de tipo insulínico (somatomedinas) por los tumores.
Otros síndromes endocrinos
paraneoplásicos
Puede producirse ginecomastia en los pacientes que presen­
tan carcinomas bronquiales, a consecuencia de la secreción
de gonadotropina coriónica humana (hCG). En los niños de
sexo masculino que presentan tumores hepáticos que se­
gregan hCG a veces se produce una pubertad precoz, pero
esto es muy infrecuente. La secreción de eritropoyetina es
responsable de la policitemia que puede producirse en
relación con fibromiomas uterinos y un tumor raro, el he-
mangioblastoma cerebeloso. La secreción de eritropoyetina
por los adenocarcinomas del riñón puede causar policite­
mia, pero esta secreción no es ectópica porque los riñones
son la fuente normal de esta hormona. Se ha demostrado
que algunos casos de acromegalia son causados por la
secreción tumoral de hormona liberadora de hormona
de crecimiento (GHRH; v. págs. 117 y 128).
Los síndromes paraneoplásicos son frecuentes, pero hay
que recordar que un síndrome endocrino en un paciente
con un tumor puede deberse a una enfermedad endo­
crina coexistente y no necesariamente a la secreción de una
hormona u otro factor por el tumor. Asimismo, hay varios
síndromes paraneoplásicos no endocrinos. Algunos de estos
pueden tener mediación inmunológica (p. ej., el síndrome
de Lambert-Eaton; v. pág. 271), pero la causa de otros (p. ej.,
el síndrome cerebeloso paraneoplásico) es incierta.
OTRAS COMPLICACIONES
METABÓLICAS DE LAS NEOPLASIAS
MALIGNAS
Las complicaciones metabólicas en los pacientes que pade­
cen neoplasias malignas no siempre son causadas por una
secreción hormonal aberrante. Pueden deberse a algún otro
efecto del tumor o aparecer a consecuencia del tratamiento.
La insuficiencia renal se produce por muchas posibles
causas, entre las cuales se cuentan la obstrucción de las vías
urinarias, la hipercalcemia, la infiltración directa de los riño­
nes (p. ej., por un linfoma), la proteinuria de Bence Jones (en
el mieloma), los antibióticos, los fármacos citotóxicosy el sín­
302
drome de lisis tumoral. Este último se produce a consecuencia
de una necrosis masiva de las células tumorales durante el
tratamiento con citotóxicos. El cuadro consiste en hiperpo­
tasemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Es
especialmente probable que se produzca con tumores grandes,
quimiosensibles, como algunos linfomas, y con las leucemias,
y pueden causar insuficiencia renal aguda. Las medidas pre­
ventivas consisten en el mantenimiento de una hidratación
adecuada, la administración de alopurinol para inhibir la
síntesis de ácido úrico y una vigilancia meticulosa del estado
hidroelectrolítico. Algunos fármacos (p. ej., la rasburicasa)
que se administran para favorecer la descomposición del
ácido úrico in vivo siguen actuando in vitro después de la ex­
tracción de una muestra de sangre y pueden producir un valor
falsamente bajo al determinar la concentración de ácido úrico.
La hipomagnesemia (muchas veces acompañada de
hipopotasemia) es una complicación específica del trata­
miento con citotóxicos que afectan a los túbulos renales
proximales, como el cisplatino, que se usa con frecuencia
en el cáncer de ovario. Puede producirse una pérdida renal
masiva de potasio en los pacientes que requieren tratamien­
to con anfotericina para una infección micótica, que a veces
es consecuencia del efecto inmunosupresor de algunos
tumores y fármacos citotóxicos.
CAQUEXIA DEL CÁNCER
La caquexia, un síndrome de debilidad y consunción ge­
neralizada, es una característica frecuente de las neoplasias
malignas. Sus características se resumen en la figura 18.2
y sus causas no se conocen bien. Puede ser responsable,
en parte, una alimentación deficiente a causa de una obs­
trucción mecánica del tubo digestivo o a la anorexia que
está presente muchas veces en las neoplasias malignas,
y también puede haber una pérdida de proteínas por la
ulceración de la mucosa o a causa de pérdida de sangre.
El tumor de por sí requiere nitrógeno y energía para su
crecimiento, y estas necesidades se satisfacen con los depó­
sitos corporales si la ingesta es insuficiente. Una infección
asociada o los productos del propio tumor pueden causar
fiebre y aumentar las necesidades energéticas.
El metabolismo de muchos de los tumores es princi­
palmente anaeróbico: se produce lactato, que se vuelve a
convertir en glucosa en el hígado y los riñones. Esto repre­
senta un desgaste de energía, porque la glucólisis provoca la
formación neta de sólo dos moléculas de ATP por molécula
de glucosa, mientras que la gluconeogénesis, el proceso
inverso, consume seis.
Se observa caquexia en los pacientes con tumores grandes
o diseminados, y con tumores pequeños. Con frecuencia
es el cuadro inicial de las neoplasias malignas. En muchos
casos, la producción de citocinas (sobre todo el TNF-a,
también conocido como caquectina) puede ser parcial­
mente responsable. El TNF-a es un producto normal de los
macrófagos y pueden producirlo los macrófagos activados
dentro del tejido tumoral o, posiblemente, las propias cé­
lulas tumorales. Entre otros efectos, el TNF-ct aumenta el
gasto de energía del organismo.
 Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas Capítulo

Características y patogenia de la caquexia del cáncer

Características Factores patógenos

Anorexia y saciedad rápida Anorexia, obstrucción que obliga a comer menos

Adelgazamiento Pérdida de proteínas (p. e¡. por mucosa ulcerada)
Debilidad muscular Malabsorción (p. e¡. por obstrucción biliar)
Anemia inespecífica Infección
Fiebre Consumo de los nutrientes por el tumor
Secreción de caquectina (TNF-a) que hace
aumentar la velocidad del metabolismo
Tratamiento con citotóxicos

Figura 18.2 Características y patogenia de la caquexia del cáncer.

En la mayoría de los casos la patogenia de la caquexia del tienden a producir 5- hidroxitriptófano porque muchas ve­
cáncer es probablemente multifactorial; en la figura 18.2 se ces carecen de la enzima descarboxilasa. Todos los tumores
indican algunos factores contribuyentes. El tratamiento es di­ carcinoides también pueden producir histamina y cininas,
fícil. El apoyo nutricional puede ser beneficioso; sin embargo, que son importantes en la sintomatología del síndrome
el problema rara vez es completamente reversible a menos carcinoide (v. caso clínico 18.3yfig. 18.4). Además, muchas
que el tumor de fondo se pueda tratar satisfactoriamente. veces es demostrable la secreción de hormonas peptídicas
(p. ej., ACTH) que contribuyen a la presentación clínica.
La prueba habitual de detección del síndrome carcinoi­
TUMORES CARCINOIDES de es la determinación del ácido 5-hidroxindol acético
(5-HIAA) en la orina de 24 horas, aunque la cromogranina
A plasmática puede ser un marcador más sensible (pero
Los tumores carcinoides se originan en las células entero- menos específico) para la afección. En los pacientes con sos­
cromafines del intestino, las células de la serie APUD; el pecha de presentar un carcinoide pulmonar pero con una
90% de estos tumores se encuentran en el apéndice y en la secreción normal de 5-HIAA, la determinación de seroto­
región ileocecal, pero también se presentan en otras partes nina en la sangre completa puede garantizar el diagnóstico.
del intestino, la vesícula biliar, las vías biliares y pancreá­
ticas, y en los bronquios. Se trata de neoplasias malignas
de bajo grado: si bien invaden con frecuencia los tejidos Tratamiento
locales, las metástasis a distancia son muy infrecuentes.
Los tumores carcinoides son de tratamiento difícil. Una
El síndrome carcinoide se produce a consecuencia de
vez que las metástasis se han desarrollado, por lo general
la liberación de aminas vasoactivas, como la serotonina, y
no es posible la extirpación quirúrgica, aunque la extirpa­
péptidos procedentes del tumor hacia la circulación. Por lo
ción parcial puede ser paliativa, ya que habitualmente los
general, sólo se observa en los tumores pulmonares, que li­
tumores son de crecimiento lento. Se obtiene alivio sinto­
beran sus productos directamente hacia la circulación general,
mático con antidiarreicos simples (p. ej., fosfato de codeína
o cuando los tumores en el intestino han hecho metástasis
o loperamida); no obstante, el tratamiento médico más
al hígado. Como la circulación portal drena la mayor parte
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

eficaz es con lanreótida, un análogo de acción prolongada

del intestino, los productos segregados de los tumores intes­
de la somatostatina: produce un alivio sintomático y quizá
tinales pasan al hígado, donde se desactivan. Sin embargo,
también algo de regresión tumoral. Se ha usado así mismo
los productos segregados de las metástasis hepáticas llegan
el interferón, con resultados algo satisfactorios. Las metás­
a la circulación general por medio de las venas hepáticas.
tasis hepáticas se pueden destruir mediante embolización
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se sintetiza a
en la arteria hepática.
partir del triptófano, un aminoácido esencial (fig. 18.3). En
los pacientes que padecen el síndrome carcinoide, el 50%
del triptófano de la dieta (en lugar del 1% habitual) se pue­
de metabolizar mediante esta vía, desviando el triptófano
de la síntesis de proteínas y ácido nicotínico. (Las lesiones
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE
cutáneas pelagroides causadas por la deficiencia de ácido
nicotínico son una característica ocasional del síndrome Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN)
carcinoide.) La principal amina segregada por los tumores son trastornos familiares, con una herencia autosómica
carcinoides intestinales (derivados del intestino medio dominante, en los cuales se producen tumores (benignos o
embrionario) es la 5-hidroxitriptamina. Los carcinoides malignos) o hiperplasia en dos o más glándulas endocrinas.
© pulmonares (derivados del intestino anterior embrionario) Son poco frecuentes, pero es importante reconocer que un

303
 Bioquímica clínica

s Caso clínico 18.3

Una mujer de 50 años presenta un episodio de rubor

facial y mareos, acompañados a veces de respiración
con sibiiancias. Estos ataques se producen en cualquier
momento, pero la paciente con frecuencia se avergonzaba
de que apareciesen a las horas de las comidas.

Analítica
Excreción urinaria de ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA):
270 jj.mol/24h (normal: 10 a 50(j,mol/24h).
Una gammagrafía con isótopos del hígado reveló
múltiples defectos de llenado que dejaban entrever
depósitos tumorales. En la arteriografía se demostró
una distorsión de la vasculatura hepática, con pruebas
de circulación tumoral; sin embargo, no se pudo localizar
el tumor primario.

Comentario
El rubor facial es la manifestación clínica más frecuente
del síndrome carcinoide y puede estar causado por la
ingesta de alimentos o de alcohol, o bien por estímulos
emocionales. En algunos casos se vuelve continuo
y se propaga a otras partes del organismo.
La vasodilatación causa hipotensión transitoria,
y los pacientes refieren mareos. Otras manifestaciones
clínicas se enumeran en la figura 18.4, y consisten
en molestias abdominales intermitentes, diarrea
y broncoespasmo con sibiiancias. Las lesiones valvulares
de las cavidades derechas del corazón, especialmente
la estenosis pulmonar, pueden causar insuficiencia
cardíaca.
El diagnóstico se confirma por la demostración
de un aumento de la excreción urinaria de 5-HIAA.
Característicamente, ésta es más del doble del límite
superior de la normalidad, y puede ser mucho mayor.
Durante la recogida se deben evitar los alimentos
que contienen serotonina (como los plátanos, varias
otras frutas y algunos frutos secos) y los fármacos
como la reserpina, que estimulan la liberación de
serotonina.

paciente que presenta cierta endocrinopatía podría tener

uno de estos síndromes. En la figura 18.5 se muestran las
glándulas afectadas. El del tipo 1 lo causa una mutación
desactivadora del gen supresor de tumores MEN1. Los
estudios genéticos ayudan a identificar a los familiares
afectados, que deben hacerse pruebas de detección anuales.
La mutación MEN2 es causada por una mutación de la
línea germinal activadora del protooncogén RET. Se deben
hacer pruebas de detección de la mutación en los familiares
y, en caso de resultar afectados, se les debe ofrecer una
tiroidectomía profiláctica para evitar la aparición de un
carcinoma medular de tiroides. Aunque los síndromes son
hereditarios, las manifestaciones predominantes varían
en diferentes miembros de una misma familia: así pues,
una persona puede presentar úlceras pépticas recurrentes a consecuencia de hiperparatiroidismo. Los tumores se
a causa de un gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison), tratan individualmente en los capítulos pertinentes de
mientras que un hermano puede tener cálculos urinarios este libro.

304
 Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas Capítulo

más pequeños, que los tumores segregan hacia los líquidos

Características clínicas
corporales, y antígenos que se expresan sobre las superficies
del síndrome carcinoide
celulares. Por lo general, los laboratorios de bioquímica clí­
nica sólo participan en la determinación de los marcadores
Gastrointestinales tumorales que están clasificados en la primera categoría.
Molestias, hiperperistaltismo y borborigmos Un marcador tumoral segregado ideal podría emplearse
Diarrea para:
Náuseas y vómitos • Pruebas de cribado.
Dolores cólicos • Diagnóstico.
• Pronóstico.
Cardiovasculares • Vigilancia del tratamiento.
Sofocos • Seguimiento para detectar recurrencias.
Estenosis pulmonar (puede causar insuficiencia Aunque algunos marcadores son fiables para algunos de
cardíaca derecha y a veces estenosis mitral) estos fines, sólo uno (gonadotropina coriónica, un marca­
dor del coriocarcinoma) se utiliza para todos. El desarro­
Otros llo de análisis que utilizan anticuerpos monoclonales ha
Pelagra llevado al descubrimiento y la posterior investigación de
Manifestaciones de la secreción de otras hormonas muchos marcadores tumorales nuevos en los últimos años,
pero en general, la cantidad de marcadores que tienen un
valor clínico demostrado sigue siendo pequeña.
Figura 18.4 Características clínicas del síndrome carcinoide.
Por lo general la determinación de marcadores tumorales
no es de utilidad en el diagnóstico de los pacientes que tie­
Glándulas afectadas nen síntomas inespecíficos. Las concentraciones de muchos
en la neoplasia endocrina múltiple marcadores tumorales están aumentadas en una variedad
de tipos de cáncer y a veces también lo están en afecciones
benignas. Las concentraciones plasmáticas normales no
MEN del tipo la excluyen el cáncer. El uso más adecuado de la mayoría de
Paratiroides los marcadores tumorales es para la vigilancia seriada de los
Islotes pancreáticos pacientes después del tratamiento, pero aunque sean capa­
Hipófisis anterior ces de detectar la recidiva de un tumor, sólo serán útiles si
existe un tratamiento alternativo eficaz para este paciente.
MEN del tipo 2a
Tiroides (carcinoma medular de tiroides)
Médula suprarrenal (feocromocitoma)
Alfafetoproteína
Paratiroides La alfafetoproteína es una glucoproteína de 67 kDa de peso
molecular. Se sintetiza en el saco vitelino y en el hígado y el
MEN del tipo 2b intestino fetales. En el feto se trata de una proteína plasmática
Tiroides (carcinoma medular de tiroides) importante, pero las concentraciones descienden rápida­
Médula suprarrenal (feocromocitoma) mente en los primeros meses después del nacimiento; en
Paratiroides (rara vez) los adultos la concentración normal es inferior a 10 |j,g/l. En
Diversas anomalías somáticas: el embarazo normal se observa un aumento de las concen-
Aspecto marfanoide Uaciones plasmáticas de alfafetoproteína a causa de la ttans-
ferencia hacia la circulación materna. Su uso en el diagnós­
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

Neuromas de las mucosas

Pigmentación
Manchas en café con leche
Figura 18.5 Glándulas afectadas en la neoplasia endocrina
múltiple (MEN). aA veces existen otros tumores, por ejemplo
de la corteza suprarrenal, el intestino y la tiroides, pero con
una frecuencia mucho menor que los enumerados.
MARCADORES TUMORALES
Los marcadores tumorales son sustancias que pueden re­
flejar la presencia o el avance de un tumor. Comprenden
entidades como las enzimas, otras proteínas y péptidos
tico de los defectos del tubo neural se trata en el capítulo 16.
La alfafetoproteína es un marcador de gran utilidad para
los carcinomas hepatocelulares (CHC) y los tumores tes-
ticulares no seminomatosos. El cáncer primario de hígado
es poco frecuente en el Reino Unido; por lo tanto, no se
justifica el cribado de la población general. Sin embargo,
algunos grupos de pacientes, de manera notable los que
padecen cirrosis o hemocromatosis y los portadores del virus
de la hepatitis B, corren un riesgo especialmente alto, y en
ellos puede ser útil el cribado selectivo (p. ej., a intervalos
semestrales) con determinación de la alfafetoproteína. La
concentración de alfafetoproteína está aumentada en la
mayoría de los pacientes que padecen cirrosis y carcinoma
hepatocelular, aunque en sólo aproximadamente la mitad
de los que presentan tumores en ausencia de cirrosis. Una
concentración >500 (JLg/1 en un paciente con cirrosis es

305
 Bioquímica clínica
Caso clínico 18.4
Un niño de 2 años presenta hinchazón abdominal
progresiva. En la exploración se observa que el hígado
ha aumentado mucho su tamaño. Las exploraciones
ecográficas y radiográficas indican la presencia de un
tumor, y el examen histológico del tejido obtenido
mediante biopsia percutánea con aguja muestra
que se trata de un hepatoblastoma.
Analítica
Alfafetoproteína en el suero 42.000 ^.g/l
Se practicó una hepatectomía parcial pero no fue posible
extirpar completamente el tumor a causa de su magnitud.
Por lo tanto, se inició un ciclo de tratamiento citotóxico
en el niño.
Comentario
Un gran aumento de la concentración de alfafetoproteína
en un niño de esta edad es diagnóstico cierto
de hepatoblastoma (aunque se debe señalar
que los lactantes normalmente tienen concentraciones
más altas que los adultos, especialmente durante
el primer mes de vida). En la figura 18.6 se muestra el
cambio en la concentración sérica de alfafetoproteína
después del tratamiento. La hepatectomía parcial
produjo un descenso temporal de la alfafetoproteína,
pero el crecimiento continuado del tumor provocó más
aumento. El tratamiento citotóxico produjo una disminución
sostenida de las concentraciones de alfafetoproteína
y ésta correspondió a una remisión clínica.
prácticamente diagnóstica del carcinoma hepatocelular.
La observación de concentraciones dentro de los límites de
50 a 500 |xg/l justifica la realización de más estudios. Como
marcador tumoral en este contexto, la alfafetoproteína
carece de especificidad: en la cirrosis pueden producirse
concentraciones de hasta 100 |j,g/l en ausencia de neoplasias
malignas. No se aprecia que la alfafetoproteína tenga un
valor pronóstico. Sin embargo, en el cáncer de hígado con­
firmado histológicamente, las determinaciones seriadas de
alfafetoproteína tienen un valor considerable en la vigilancia
de la respuesta del paciente al tratamiento. La regeneración
hepática normal que se produce después de una hepatecto­
mía parcial puede causar un aumento de la concentración
de alfafetoproteína, pero sólo de manera transitoria.
En los pacientes que presentan tumores testiculares no se-
minomatosos, las determinaciones de alfafetoproteína son de
utilidad para la evaluación del pronóstico, en la estadificación
y en la vigilancia del tratamiento. Una concentración muy alta
indica una carga masiva del tumor, y un pronóstico malo (una
tasa de mortalidad >40% si la concentración de alfafetopro­
teína es > 12.600 (jLg/1). Un descenso rápido a la normalidad
después de una orquiectomía implica que la enfermedad es­
taba limitada al testículo. Se alcanza una remisión en el 80%
de los pacientes que padecen tumor metastásico del testículo
al emplear de una combinación de cirugía y quimioterapia.
La eficacia del tratamiento se puede evaluar a partir del
descenso de la concentración plasmática de alfafetoproteína,
306
que refleja la disminución de la masa del tumor. Una vez que
un paciente está en remisión, las determinaciones repetidas
son esenciales: un aumento de la concentración se deberá a la
recurrencia del tumor e indica la necesidad de un tratamiento
posterior o un cambio en la pauta quimioterápica. Se debe
apreciar que las concentraciones plasmáticas de alfafetoproteí­
na dentro de los límites de la «normalidad» son compatibles
con la presencia de tumor; un aumento de la concentración,
incluso dentro de este intervalo, debe hacernos sospechar
una recurrencia del tumor. Por orto lado, los tumores pueden
perder la capacidad de segregar alfafetoproteína, de manera
que una evaluación clínica rigurosa sigue constituyendo una
parte importante del control de estos pacientes.
Los tumores testiculares no seminomatosos comprenden
aproximadamente el 30% de todos los tumores testiculares.
Los más frecuentes son los seminomas (40%), pero estos
sólo en ocasiones segregan alfafetoproteína o hCG, otro
marcador en estos tumores (v. más adelante).
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
Este marcador tumoral está presente en concentraciones
aumentadas en el plasma del 60% de los pacientes que
padecen cáncer colorrectal, con mayor frecuencia con la
enfermedad avanzada (del 80 al 100% si hay presencia de
metástasis hepáticas) que con los tumores que están confi­
nados al colon. Puede haber un aumento de las concentra­
ciones en otras neoplasias malignas, incluidos los tumores
de páncreas, mama y pulmón, así como en una variedad de
afecciones no malignas, como la hepatopatía de diversos
tipos, la pancreatitis y la enfermedad inflamatoria intes­
tinal, y en algunas personas que fuman mucho.
El CEA no es suficientemente específico ni sensible para
su uso en el cribado del carcinoma colorrectal. Las concen­
traciones de CEA muestran correlación con la masa tumoral
y pueden ser útiles en el seguimiento de los pacientes trata­
dos. Después de la extirpación quirúrgica de un tumor, se
puede esperar que descienda la concentración de CEA en el
plasma. Sin embargo, si bien un aumento posterior sugiere
una recurrencia, ésta no siempre se anuncia por un aumento
e, incluso cuando así ocurre, tal vez no afecte al desenlace
clínico porque el tratamiento posterior quizá no sea viable.
Marcadores de antígenos
carbohidratados
Estos son marcadores tumorales que se han identificado a
consecuencia de intentos de desarrollar anticuerpos mono-
donales frente a extractos tumorales o líneas celulares de­
rivadas de tumores. Son glucoproteínas de peso molecular
alto. Se han identificado e investigado muchos marcadores
de antígenos carbohidratados (CA); hasta ahora no se ha
identificado ninguno que sea específico para un tumor o
incluso un tejido concreto; en general, los que se usan en
la clínica sirven para la vigilancia y no para el cribado o el
diagnóstico. Una excepción es el CA125, un marcador del
cáncer de ovario. Hay algunos indicios de que las prue­
bas de detección del cáncer de ovario en una población
seleccionada basada inicialmente en la determinación de
 Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas
Figura 18.6 Concentración de
alfafetoproteína en un paciente
que padece hepatoblastoma.
(Obsérvese la escala logarítmica.)
CA125, seguida, si la concentración es superior a un um­
bral especificado (30kU/l), por ecografía y luego por la
derivación a un ginecólogo, puede detectar los tumores
antes de que tengan manifestaciones clínicas, aunque con
una importante tasa de falsos positivos. Sin embargo, no hay
ninguna prueba suficientemente sensible o específica por sí
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sola, ni la detección precoz tiene mucha repercusión sobre la
mortalidad. El marcador CA125 puede estar aumentado en
enfermedades benignas (p. ej., la endometriosis), en la as­
citis y en las neoplasias malignas aparte del cáncer de ovario,
especialmente las que afectan a la pleura o el peritoneo. La
concentración en el momento del diagnóstico tiene poca
significación para el pronóstico, pero las determinaciones
seriadas tienen valor en la vigilancia de los pacientes des­
pués de la extirpación quirúrgica de un tumor. Un descenso
insuficiente de la concentración durante la quimioterapia
indica que el tratamiento no es satisfactorio y puede pro­
piciar un cambio a unos cuidados únicamente paliativos.
Otros marcadores tumorales de esta categoría que tienen
un valor potencial en la vigilancia de la respuesta de los pa­
cientes al tratamiento son: el CA19-9 para el adenocarcino-
© ma de páncreas y posiblemente los carcinomas colorrectal
Capítulo
y gástrico y el CA15-3 para el carcinoma de mama. Las
concentraciones plasmáticas de CA19-9 están aumentadas
en más del 80% de los pacientes que padecen carcinoma del
páncreas exocrino, pero sólo en ocasiones en las neoplasias
benignas. Sin embargo, su valor potencial como marcador
está disminuido por el hecho de que el cáncer de páncreas
tiende a tener una presentación tardía y por el hecho de
que del 5 al 10% de la población no expresa el antígeno.
La concentración plasmática de CAI 9-9 también aumen­
ta en los pacientes que padecen colangitis esclerosante
primaria, una enfermedad inflamatoria y no maligna de
las vías biliares, de origen autoinmunitario y que sirve
para vigilar la actividad de la enfermedad. Los pacientes
que padecen esta afección tienen riesgo de presentar un
colangiocarcinoma. Si esto ocurre, por lo general hay
un aumento rápido de CA19-9 a concentraciones muy
altas. La determinación de CAI 9-9 se puede combinar con
el CEA: El CEA tiende a no aumentar en la colangitis es­
clerosante, pero sí en el colangiocarcinoma.
En el carcinoma de mama, la determinación de CAI 5-3
en el suero puede ayudar a identificar a los pacientes que
presentan metástasis en el momento del diagnóstico, y
307
 Bioquímica clínica
puede detectar una recurrencia antes de que aparezcan
signos clínicos.
Paraproteínas
Las paraproteínas (v. pág. 231) pueden detectarse en el
suero o en la orina en el 98 al 99% de los pacientes que
padecen mieloma. Su detección no sólo es de utilidad para
el diagnóstico de esta afección, sino que también las concen­
traciones de paraproteínas se correlacionan bien con la masa
tumoral, con el resultado de que la disminución de las para-
proteínas es buen indicador de la eficacia del tratamiento.
Gonadotropina coriónica humana
(hCG)
La hCG es una hormona producida por la placenta normal
y su concentración en el plasma es máxima en la octava
semana del embarazo. La hCG está compuesta por dos
subunidades, a y (3: la subunidad a es idéntica a la de la
hormona luteinizante (LH), la hormona estimuladora de
folículos (FSH) y la tirotropina (TSH); sin embargo, la su­
bunidad (3 es específica de la hCG. La presencia de hCG en
el plasma en otros momentos indica la presencia de tejido
trofoblástico anormal o un tumor que segrega la hormona
ectópicamente. Los análisis para determinar la hCG como
marcador tumoral tienen que medir la hCG intacta y su
subunidad (3 libre (P-hCG total), ya que algunos tumores
(p. ej., los seminomas) producen una proporción signifi­
cativa de esta última. La hCG también se segrega en apro­
ximadamente el 50% de los tumores testiculares y debería
determinarse junto con la alfafetoproteína en el seguimiento
de los pacientes después del tratamiento del tumor.
La gonadotropina es un marcador casi ideal para el corio-
carcinoma, una proliferación maligna de las vellosidades co-
riónicas que puede desarrollarse a partir de una mola hidatidi-
forme, en sí una proliferación potencialmente maligna de este
tejido, que en el Reino Unido se produce en aproximadamente
1 de cada 2.000 embarazos. La mola hidatidiforme se trata
mediante legrado uterino, pero si la extirpación es incompleta,
la paciente corre el riesgo de presentar un coriocarcinoma. La
hCG es un marcador tumoral sumamente sensible; se pueden
detectar tumores que pesan sólo 1 g (correspondiente a 105
células). Se debe hacer un seguimiento de todas las pacien­
tes que han padecido molas hidatidiformes con revisiones
periódicas de la concentración plasmática de hCG. En caso
de presentarse un tumor, el marcador se puede usar como
indicador de la respuesta al tratamiento y, si esto resulta satis­
factorio, posteriormente en el seguimiento a largo plazo.
Otras hormonas como marcadores
tumorales
Las hormonas segregadas tanto por su propia glándula
como de forma ectópica suelen ser marcadores tumorales
útiles. Por ejemplo, la determinación de catecolaminas en
los feocromocitomas y de metabolitos de la serotonina
en el diagnóstico del síndrome carcinoide se trata en otra
parte (págs. 150 y 303). La calcitonina es un marcador
308
valioso, especialmente en el caso del carcinoma medular
de tiroides y en ocasiones el carcinoma de la mama (se­
creción ectópica). Con frecuencia, el carcinoma medular de
tiroides es familiar y puede formar parte de un síndrome
pluriglandular (v. MEN, más arriba). Se pueden utilizar las
determinaciones de calcitonina para detectar este tumor en
las familias de los pacientes afectados. Aunque las concen­
traciones plasmáticas basal es de calcitonina sean normales,
un aumento excesivo después de la provocación, por ejem­
plo, con alcohol, pentagastrina o infusión de calcio, es carac­
terístico en los pacientes que padecen carcinoma medular.
Los marcadores hormonales ectópicos de otros tumo­
res, por ejemplo los carcinomas pulmonares, tienen poco
uso práctico en el tratamiento de los pacientes. No están
presentes con la suficiente frecuencia como para usarse en
el cribado, y en general la respuesta al tratamiento es tan
deficiente que su determinación no sirve de ningún apoyo
práctico para el facultativo.
Marcadores de cáncer de la próstata
El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en
los varones. El antígeno específico prostático (PSA) es un
marcador de este tumor. El PSA es una glucoproteína de seri-
na proteasa de 33 kDa. Normalmente se segrega en el sistema
de los conductos prostáticos, pero hay pequeñas cantidades
que se difunden en el plasma. Esta difusión y, en consecuen­
cia, la concentración plasmática de PSA, tiende a aumentar
en el cáncer de próstata, pero la sensibilidad y la especificidad
del PSA como marcador están limitadas por el hecho de que
el PSA también se detecta en el plasma de los varones nor­
males, y porque su concentración se incrementa al aumentar
la edad y en la hipertrofia prostática benigna, una afección
muy frecuente en los hombres de edad avanzada. Si se usa
un valor umbral de 4 jjig/1, la especificidad es del 97% en los
mayores de 40 años y la sensibilidad en la enfermedad en es­
tadio I es del 67%. La probabilidad de sufrir cáncer aumenta
significativamente a concentraciones > 10 n-g/1. Por tanto, la
observación de una concentración elevada de PSA en un
paciente que sufre prostatismo no es diagnóstica del cáncer
de próstata, pero deberá propiciar la derivación del paciente
a un urólogo para que se plantee una biopsia y un diagnós­
tico histológico. La exploración rectal digital puede aumentar
ligera y transitoriamente la concentración plasmática de PSA,
pero en la retención urinaria aguda y en la prostatitis pueden
producirse aumentos significativos.
Se han hecho considerables esfuerzos para tratar de me­
jorar la sensibilidad y la especificidad de la determinación
de PSA como marcador del cáncer. Algunos métodos em­
pleados han sido los siguientes: la elaboración de intervalos
de referencia relacionados con la edad; la relación entre la
concentración de PSA y el volumen prostático, calculado
mediante la ecografía; la determinación de la tasa de cam­
bio de la concentración con el tiempo (velocidad de PSA), y
la determinación de PSA libre y fijada. Este último método
parece ser el más prometedor. Se basa en la observación
de que, aunque la mayor parte del PSA en el plasma de los
varones normales está fijado a las proteínas, la proporción
fijada es más alta en presencia de cáncer de próstata. Los
análisis sensibles de PSA pueden ser de utilidad para la
 Aspectos metabólicos de las neoplasias malignas Capítulo

vigilancia de los pacientes que se han sometido a una pros-
tatectomía radical, en los que el PSA ha de ser indetectable
mediante análisis convencionales. Sin embargo, el cáncer
de próstata es un tumor poco habitual. En muchos casos
progresa de manera relativamente lenta y muchos pacientes
mueren con cáncer de próstata y no a causa del mismo; en
algunos casos se propaga rápidamente y tiene un mal de­
senlace, incluso con tratamiento. Los resultados iniciales de
los principales ensayos en Europa sugieren que la detección
del cáncer de próstata mediante el PSA mejora el desenlace
clínico en una proporción significativa de varones, pero
aún continúa la polémica acerca de su grado de beneficio.
Antes de la introducción del PSA como marcador del
cáncer de próstata, se usaba ampliamente la fosfatasa ácida
específica de la próstata con este fin, pero ha perdido utili­
dad y ahora es obsoleta.
placentaria es de utilidad en la vigilancia de la respuesta
de tales pacientes al tratamiento.
La lactato deshidrogenasa (LDH) se emplea como
marcador adicional en la vigilancia de los pacientes que
padecen mieloma múltiple o tumores testiculares, y refleja
la masa tumoral.
La enolasa específica de las neuronas (NSE) es una
isoenzima de la enolasa que está presente en las células ner­
viosas y neuroendocrinas. Los carcinomas microcíticos de
pulmón, que son de origen neuroendocrino, con frecuencia
segregan esta enzima, y cuando esto ocurre, las respuestas de
los pacientes al tratamiento se pueden vigilar mediante de­
terminaciones seriadas. Las concentraciones aumentadas de
NSE también pueden indicar una diseminación metastásica
de los melanomas malignos de la piel o de origen ocular.

Otros marcadores tumorales

Las enzimas como marcadores
tumorales
Muchas veces hay un aumento de las actividades de las enzi­
mas plasmáticas en los pacientes que padecen cáncer, pero por
lo general esto está relacionado con el tumor y no se deriva
del mismo; esto es, se trata de un efecto secundario del tumor
y no se produce como consecuencia de la secreción de una
enzima por el tumor. Algunos ejemplos son los aumentos de
la actividad de la fosfatasa alcalina que se observa en los pa­
cientes con obstrucción de las vías biliares o metástasis óseas.
La fosfatasa alcalina tiene varias isoenzimas, y en
muchos pacientes que sufren seminomas testiculares se
produce un aumento de la actividad del tipo placentario
en el plasma. La determinación de la fosfatasa alcalina
La tiroglobulina es un marcador sensible de recurrencia de
la enfermedad en los pacientes que padecen cáncer folicular
o papilar de tiroides, que toman dosis supresoras de tiroxina
(v. pág. 165). En el programa nacional de cribado del Reino
Unido se aplica el análisis de sangre oculta en las heces,
que emplea un sistema basado en tarjetas, para la detección
del cáncer colorrectal, de modo que las muestras se pueden
enviar por correo.
Continuamente se desarrollan nuevos marcadores tumo-
rales y se investiga su uso. Queda por demostrar su utilidad
clínica. Algunos de ellos son el S-100 para el melanoma, la
mesotelina para el mesotelioma, y fragmentos de citoque-
ratina (CYFRA) 21-1 y el antígeno del carcinoma de células
escamosas (SCC) en el carcinoma escamoso de pulmón.

Algunos marcadores de utilidad clínica

Marcador Tumor Usos

a-fetoproteína Carcinoma hepatocelular C-D-V-S

De células germinales D-P-V-S

Gonadotropina De células germinales D-P-V-S

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

coriónica humana Coriocarcinoma C-D-P-V-S

Antígeno carcinoembrionario Carcinoma colorrectal V-S

Paraproteínas Mieloma D-V-S

Calcitonina Carcinoma medular de tiroides C-D-V-S

Antígeno específico prostático Carcinoma de próstata V-S

CAI 25 Carcinoma ovárico C-P-V

CAI 9-9 Carcinoma de páncreas D-P-V

Figura 18.7 Algunos marcadores tumorales de utilidad clínica. C, cribado (sólo en las personas de alto riesgo); D, diagnóstico;
© P, pronóstico; V, vigilancia del tratamiento; S, seguimiento.

309
 Bioquímica clínica
La determinación de ARNm específico del tumor en el
plasma, la orina o las heces puede convertirse en un ins­
trumento útil en el tratamiento del cáncer en el futuro.
CONCLUSIÓN
La utilidad clínica de los marcadores tumorales segre­
gados para el cribado y el diagnóstico se limita a una
reducida cantidad de marcadores (fig. 18.7) y a tumores
relativamente infrecuentes. Hay otros marcadores úti­
les para la vigilancia de la respuesta de los pacientes al
tratamiento, y hay una cantidad considerable de inves­
tigaciones en curso en este campo. Los anticuerpos desa­
rrollados contra los antígenos de la superficie celular de
los tumores tienen un valor considerable en el diagnóstico
RESUMEN
♦ Los pacientes que padecen una neoplasia maligna con
frecuencia tienen trastornos que no son directamente
atribuibles a la presencia física del tumor. Estos
«síndromes paraneoplásicos» comprenden
los trastornos metabólicos, de manera notable aquellos
en los cuales se produce una secreción hormonal
ectópica. Este término se refiere a la secreción de una
hormona conocida (o una sustancia con una actividad
de tipo hormonal) por un tumor no endocrino. El cuadro
clínico producido puede semejarse estrechamente
a los que se observan cuando una hormona se segrega
en una cantidad excesiva por su tejido normal de origen.
Algunos ejemplos son los siguientes: el síndrome de
Cushing y el síndrome de secreción inadecuada
de vasopresina causados por la producción de
corticotropina y vasopresina, respectivamente,
por los carcinomas microcíticos de pulmón y varios otros
tumores; la hipercalcemia, especialmente en algunos
pacientes con carcinomas escamosos de pulmón
y adenocarcinomas renales, y la hipoglucemia,
que puede producirse en los pacientes que padecen
tumores mesenqu¡matosos grandes, aunque no causada
por la insulina. Entre otras hormonas segregadas por
tumores no endocrinos están la gonadotropina
coriónica humana, la hormona liberadora de la hormona
de crecimiento, la calcitonina y la eritropoyetina.
El mecanismo de secreción hormonal ectópica no
está claro, pero se supone que en las células tumorales
se produce una desinhibición selectiva de los genes
adecuados.
♦ La caquexia del cáncer, un síndrome inespecífico
de pérdida de peso, anorexia y debilidad, es frecuente
en los pacientes que padecen cáncer. Es probable
que su origen sea nutricional; sin embargo, puede
ser parcialmente responsable la secreción
de una sustancia humoral por el tumor.
♦ Los tumores carcinoides derivan de las células
argentafines, que son miembros de la familia APUD.
Estos tumores se encuentran principalmente
310
diferencial de los linfomas y las leucemias, aunque, por
lo general, su determinación no es responsabilidad del
bioquímico clínico.
Se debe apreciar que la existencia de un marcador para un
cáncer, aunque sea sensible y específico (la mayoría no lo
son), no supone de por sí una utilidad clínica. La finalidad
del uso de marcadores, sea para el cribado, el diagnóstico
o la vigilancia de la respuesta al tratamiento, debería ser
mejorar el desenlace. Esto depende no solamente de las
propiedades del marcador, sino de la disponibilidad de
un tratamiento seguro y eficaz. Se puede alegar que los
marcadores tumorales, como los fármacos, se deberían
introducir en el uso sistemático sólo cuando hayan demos­
trado su utilidad. En la práctica, los marcadores muchas
veces se determinan cuando hay pocas pruebas de que esto
resulte beneficioso para el paciente y sin un conocimiento
cabal de sus limitaciones.
en el intestino, son neoplasias malignas de grado bajo
y pueden pasar inadvertidas, a menos que se produzca
una metástasis. Tienden a segregar 5-hidroxitriptamlna
(5-HT); cuando hay presencia de metástasis hepáticas,
la 5-HT llega a la circulación general y puede producir
el síndrome carcinoide. El diagnóstico se hace mediante
la demostración de un aumento de la excreción urinaria
del metabolito de la 5-HT, el ácido 5-hldroxindol acético.
♦ Algunos tumores se producen en asociación, y muchas
veces esta tendencia es hereditaria. Hay varios
síndromes de neoplasia endocrina múltiple. Entre los
tumores que pueden estar presentes en estos síndromes
hay los adenomas paratiroideos, los carcinomas
medulares de tiroides, los feocromotocitomas
y los tumores del páncreas endocrino.
♦ Los marcadores tumorales son sustancias
que se pueden determinar en los líquidos corporales
de los pacientes que padecen cáncer. Comprenden
las hormonas segregadas por los tumores, pero, en
general, el hecho de que también se produzca cualquier
hormona concreta de origen normal y que generalmente
no se segregue de manera constante por un tumor
concreto vicia su determinación con este fin.
Sin embargo, algunos tumores segregan con regularidad
sustancias que no suelen detectarse en el plasma,
y estos pueden ser marcadores útiles tanto para el
diagnóstico como para el seguimiento del avance
de una neoplasia maligna. Los ejemplos mejor establecidos
de tales marcadores tumorales son la alfafetoproteina
(para el tumor testicular no semlnomatoso y el
carcinoma hepatocelular), la gonadotropina coriónica
humana (coriocarcinoma), el antígeno específico
de la próstata (carcinoma de la próstata), el antígeno
carcinoembrionario (carcinoma colorrectal), CA125
(cáncer de ovario), CA19-9 (cáncer de páncreas),
CA15-3 (cáncer de mama) y las paraproteínas (mieloma).
♦ Constantemente se buscan marcadores tumorales
nuevos, pero la mayoría no brindan los beneficios
esperados.
 Capítulo
Farmacovigilancia y aspectos químicos
de la toxicología
INTRODUCCIÓN
Se solicita a los laboratorios de bioquímica clínica que
determinen las drogas y los medicamentos en los líquidos
corporales por tres razones principales:
• Para obtener información pertinente para el
diagnóstico y el tratamiento de los pacientes que se
sospecha han tomado sobredosis de medicamentos.
• Para obtener dicha información en los pacientes que
reciben fármacos por motivos terapéuticos.
• Para detectar la presencia de drogas.
En este capítulo se cubren estos temas y se trata sobre las
secuelas metabólicas de algunas intoxicaciones frecuentes.
FARMACOVIGILANCIA
En la figura 19.1 se resumen las preguntas que hay que
abordar al recetar un medicamento. A todos los pacien­
tes tratados con medicamentos se les debe efectuar una
farmacovigilancia clínica a fin de evaluar la eficacia del
tratamiento y para detectar cualquier efecto adverso; para
conseguir estos objetivos, también puede ser útil una eva­
luación analítica. Así pues, puede ser posible determinar el
grado de respuesta terapéutica, por ejemplo al determinar
la glucemia, en un paciente que padece diabetes y recibe
tratamiento con insulina, o pruebas de función tiroidea
en un paciente que padece tirotoxicosis tratada con carbi-
mazol. Además, se puede pedir al laboratorio que efectúe
una vigilancia de los posibles efectos tóxicos: por ejemplo,
la proteinuria en los pacientes que reciben penicilamina,
o anomalías de la función tiroidea en los pacientes que
reciben amiodarona, un antiarrítmico que contiene yodo.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
19
La respuesta de una persona a un fármaco determinado
depende de muchos factores. Estos se pueden dividir en dos
clases: farmacocinéticos, relacionados con el efecto del orga­
nismo sobre el medicamento (p. ej., el transporte y la distri­
bución, el metabolismo y la excreción) y farmacodinámicos,
en relación con la acción del fármaco sobre el organismo
(p. ej., interacción con receptores, y la presencia de agonistas
y antagonistas). Revisten especial importancia la edad, el
sexo, la función renal y la administración simultánea de otros
fármacos. Se deben tener en cuenta estos factores al decidir
qué dosis de medicamento se va a recetar; sin embargo, en
muchos casos, se puede llegar a la dosificación óptima al
comienzo del tratamiento, con una dosis estándar, y modifi­
cándola según se precise en función de la respuesta observada.
Este método es adecuado para los muchos fármacos cuyos
efectos se pueden evaluar de manera fiable, por ejemplo los
hipotensores, los anticoagulantes, la insulina y los hipoglu-
cemiantes orales, pero no se puede aplicar de manera gene­
ralizada. Evidentemente, la optimización de la dosificación
de un medicamento de esta manera es imposible cuando el
efecto del tratamiento no es fácilmente verificable. Un ejem­
plo de ello es el uso de anticonvulsivantes como tratamiento
profiláctico de la epilepsia. En muchos pacientes, la incidencia
de convulsiones antes del tratamiento es impredecible, y ello
dificulta la evaluación del efecto del fármaco para evitarlas.
Asimismo, es difícil ajustar la dosificación de acuerdo con
el efecto terapéutico cuando un fármaco tiene un índice te­
rapéutico bajo (es decir, la dosis necesaria para producir un
efecto terapéutico es cercana a aquella en la cual se observan
rasgos de toxicidad, como es el caso, por ejemplo, del litio), es­
pecialmente si es difícil reconocer los efectos adversos. En estos
casos, la determinación de la concentración del fármaco en el
plasma puede aportar una información objetiva y de utilidad.
La explicación en detalle de los muchos factores que pue­
den afectar a la relación entre la dosis de un medicamento
y la intensidad de sus efectos está fuera del alcance de este
311
 Bioquímica clínica

Al recetar un medicamento Curso de la terapia

Factores que intervienen
farmacológica
¿Cuál es el efecto que se espera?
El fármaco escogido ¿es capaz de producir Dosis
el efecto que se desea? prescripta

¿Cuáles son los efectos secundarios

Correcto
del fármaco? Y, si son predecibles,
cumplimiento
¿son más importantes los beneficios
farmacológico
que se derivan de su administración
que sus desventajas? Dosis
¿El paciente tiene algún factor especial tomada
que aumente la probabilidad
Absorción,
de una respuesta anómala al fármaco?
distribución por todo
¿Cómo hay que vigilar el efecto del fármaco? el organismo
Metabolismo
Si el fármaco no es eficaz, o si causa efectos
Excreción
indeseables, ¿porqué sucede esto?

Figura 19.1 Preguntas que se deben tener en cuenta Concentración

al recetar un medicamento. en el plasma

capítulo. Algunos de ellos se enumeran en la figura 19.2.
Resulta razonable suponer que habrá una mayor correlación
entre la intensidad del efecto de un medicamento y su con­
centración plasmática que con la dosis del medicamento
que el paciente toma. A pesar de ello, las concentraciones
plasmáticas y los efectos tisulares pueden mostrar una co­
rrelación deficiente, ya que, en primer lugar, el fármaco debe
desplazarse desde el plasma hasta el lugar de acción y, una
vez allí, la sensibilidad de los tejidos tal vez no sea constante
o predecible. Además, tal vez no haya ninguna correlación
en absoluto cuando un fármaco es de por sí inactivo (pero
sufre un metabolismo en el organismo, transformándose en
un principio activo) o cuando actúa de manera irreversible.
No obstante, en muchos medicamentos, la correlación entre
la concenuación plasmática y el efecto farmacológico es sor­
prendentemente fuerte, y ello constituye el fundamento para
determinar la concentración en la farmacovigilancia o vigilan­
cia de los medicamentos. Es importante que cualquier relación
determinada experimentalmente entre la concentración plas­
mática del fármaco y su efecto se confirme en un contexto
clínico, y que las concentraciones plasmáticas del fármaco se
interpreten en el contexto clínico concreto. El momento de
obtención de la muestra en relación con el momento de la
administración del medicamento puede ser crucial y la sensi­
bilidad del órgano destinatario puede variar, sufriendo el efecto
de factores farmacodnéticos y farmacodinámicos individuales.
Aunque hay pruebas adecuadas de que la determinación
de la concentración plasmática de un fármaco determinado
puede aportar información de utilidad, en casos concretos
deberá haber siempre una buena razón para hacer la peti­
ción (es decir, se deberá plantear una pregunta específica,
cuya respuesta afectará al tratamiento); se debe proporcio­
nar la pauta correcta (sobre todo en lo que respecta a las
horas de administración), el análisis debe ser exacto, y sus
resultados se deben interpretar correctamente. Finalmente,
se deberán adoptar las medidas adecuadas.
Difusión/transporte
activo al sitio
de acción
Fijación a proteínas
de la sangre
Concentración
en los sitios
de acción
Respuesta de los tejidos
Efectos de otros fármacos
Intensidad
del efecto
Figura 19.2 Factores que afectan a la relación entre el uso
de fármacos y la intensidad de su efecto; este último no está
necesariamente relacionado con la concentración plasmática
pero puede estar relacionado más estrechamente con ella
que la dosis prescrita.
Además de la individualización del tratamiento farma­
cológico, las determinaciones de las concentraciones plas­
máticas de los medicamentos pueden ser de utilidad para el
diagnóstico de la sospecha de toxicidad y para la evaluación
del cumplimiento, para dar seguridad al médico de que
el paciente está realizando el tratamiento correctamente.
Aunque la farmacovigilancia se basa principalmente en
las determinaciones en el suero o en el plasma, ha habido
cierto interés en desarrollar análisis que usan la saliva. Estos
deberán reflejar la concentración plasmática del fármaco no
fijado a las proteínas (es decir, fármaco libre) que está a libre
disposición de los tejidos; la ventaja de esta técnica es que no
se precisa una venopunción; sin embargo, hay problemas téc­
nicos con los análisis y éstos sólo tienen un uso limitado. Los
análisis en la saliva son inadecuados para los medicamentos

312
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología Capítulo

que se secretan de manera activa en ella (p. ej., el litio) o que mínima, que se alcanzan poco después o inmediatamente
se ionizan en función del pH (p. ej., el valproato). antes de tomar el fármaco, respectivamente.
El apartado siguiente trata sobre el uso de las determi­
Determinación de la concentración naciones plasmáticas de algunos fármacos representativos
y de uso frecuente, a fin de ilustrar los principios generales
plasmática de la farmacovigilancia.
Los análisis que se aplican con mayor frecuencia determi­
nan la concentración plasmática total de un fármaco. En
el caso de los fármacos que están fijados a las proteínas,
los cambios en la concentración plasmática de proteínas VIGILANCIA DE FÁRMACOS
pueden tener un efecto desproporcionado sobre la con­ DETERMINADOS
centración total del fármaco, en relación con la cantidad
libre en el plasma y, por tanto, disponible para los tejidos.
El análisis elegido debe ser específico para el propio fármaco Fenitoína
(o para su metabolito activo, cuando proceda) y no deberá La eficacia terapéutica de este anticonvulsivante que se
cuantificar metabolitos activos ni deberá resultar afectado receta con frecuencia es difícil de evaluar sin la vigilancia.
por otros fármacos que el paciente pueda estar tomando. Tiene un índice terapéutico bajo y los signos de toxicidad
Al igual que con otras determinaciones bioquímicas, las pueden imitar a las enfermedades neurológicas que se pue­
concentraciones plasmáticas de los fármacos se comparan den relacionar con la epilepsia. Además, la fenitoína tiene
con datos estándar. El término «intervalo de referencia» unas propiedades farmacocinéticas inusuales: la enzima
es inadecuado en este contexto, porque las personas sa­ responsable de la eliminación del fármaco (el CYP2C9
nas no toman el fármaco. En cambio, se usa el término hepático) se satura dentro de los límites terapéuticos
«intervalo terapéutico» u «objetivo de intervalo». Este de las concentraciones plasmáticas, dando lugar a una
es el intervalo entre la concentración mínima eficaz del cinética de orden cero. Este fenómeno tiene varias implica­
fármaco y la concentración máxima segura. A menudo ciones importantes. En concreto, la relación entre la concen­
sólo se señala el límite superior, ya que un medicamento tración plasmática y la dosis es no lineal (fig. 19.3); así
puede ser eficaz para algunas personas a concentraciones pues, pequeños incrementos de la dosis pueden traducirse
inferiores a la concentración mínima eficaz que se acepta en aumentos desproporcionados de las concentraciones
generalmente. Por otro lado, en ocasiones un tratamiento plasmáticas en estado estacionario. Por otro lado, aunque
óptimo puede requerir que se mantenga la concentración la dosis no se modifique, una pequeña disminución de la
de un fármaco por encima del límite superior del intervalo actividad de la enzima metabolizadora del fármaco, o la
terapéutico. Tales intervalos no son absolutos: por ejemplo, presencia de otros fármacos que inhiben el metabolismo
la hipopotasemia aumenta la sensibilidad a la digoxina y de la fenitoína, podrían transformar una concentración
reduce eficazmente el límite superior. Las concentraciones plasmática terapéutica en una concentración tóxica. La
plasmáticas de los fármacos se deben tener en cuenta figura 19.3 también indica la gran variación de las dosis
siempre dentro del contexto de la información clínica: necesarias para alcanzar concentraciones terapéuticas en
las decisiones no se deberán basar únicamente en las con­ el plasma de diferentes individuos.
centraciones, a menos que estén claramente por encima La determinación de la concentración plasmática de
del límite superior del intervalo terapéutico. fenitoína también es útil si se producen efectos adversos,
Los lectores deben ser conscientes de que las concentracio­ si hay un deterioro inexplicado del control del paciente
nes de fármacos (y de las toxinas) en los líquidos corporales durante el tratamiento intravenoso en el estado epiléptico
se pueden informar bien en unidades de masa (p. ej., mg/1) y si se debe recetar un fármaco que se sabe que interactúa
o en unidades molares (p. ej., mmol/1). En el Reino Unido, la con la fenitoína. Ello tiene un valor especial en los niños y
opinión consensuada es que deberían usarse las unidades de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

durante el embarazo, cuando pueden producirse fluctuacio­

masa, salvo en el caso de unas pocas sustancias que siempre se nes en las concentraciones plasmáticas y en el control de la
han informado en unidades molares (como el hieno, el litio, epilepsia. Sin embargo, tal como se ha hecho hincapié más
el metotrexato y la tiroxina) o que se informan así porque las aniba, las determinaciones deberán interpretarse a la luz de
unidades están establecidas por la legislación (p. ej., el plomo). las circunstancias clínicas: algunos pacientes sólo alcanzan
Cuando se toma un medicamento por primera vez, la un control eficaz de las convulsiones a concentraciones su­
concentración en el plasma aumenta de manera relativa­ periores al límite superior del intervalo terapéutico, aunque
mente rápida a medida que se absorbe, y después disminu­ no sufran efectos tóxicos, mientras que otros, en especial los
ye, con mayor lentitud, a medida que los tejidos la captan, de edad avanzada, pueden alcanzar un control adecuado a
y se metaboliza y se excreta. Muchos fármacos se toman en concentraciones relativamente bajas.
dosis y a intervalos tales que se consigue una concentración
plasmática en estado estacionario. Esto ocune después de
Otros anticonvulsivantes
un período equivalente a cinco semividas, y muchas veces
es la concentración más pertinente que se mide. En el caso En la figura 19.4 se muestra el valor de las concentraciones
de algunos fármacos con semividas cortas se producen plasmáticas de algunos otros anticonvulsivantes. La carba-
fluctuaciones significativas en la concentración plasmática macepina induce su propio metabolismo y se producen
© y lo que se determina son las concentraciones máxima o interacciones con otros anticonvulsivantes. El seguimiento

313
 Bioquímica clínica
Caso clínico 19.1
Una mujer joven empezó a presentar epilepsia idiopática
a los 19 años y tuvo tres convulsiones generalizadas en
10 días, antes de comenzar con 150 mg al día de fenitoína.
Dos días después de la primera dosis tiene otra crisis, pero
posteriormente se mantiene sin crisis.
Analítica
Fenltoína plasmática (4 semanas después 7,5 mg/l
de comenzar el tratamiento)
Comentario
La fenitoína tiene una semivlda plasmática relativamente
prolongada e Impredecible, y tal vez no se alcancen
concentraciones plasmáticas en estado estacionario durante
3 a 4 semanas. El límite superior del Intervalo terapéutico es de
20mg/l. El procedimiento habitual al comenzar el tratamiento
consiste en administrar una dosis estándar de 150 a 200mg/
día (en los adultos) y determinar la concentración plasmática
después de 3 a 4 semanas. Si el paciente está bien controlado
y no hay rasgos de toxicidad, se puede continuar con la
misma dosis, incluso si, como en este caso, la concentración
plasmática es baja en el Intervalo terapéutico. No se indica un
(de las concentraciones mínimas) tiene utilidad cuando se
receta carbamacepina por primera vez, si es difícil conseguir
controlar las convulsiones y si se emplean otros anticon-
vulsivantes; sin embargo, se complica por el hecho de que
el fármaco tiene metabolitos activos, que no se determinan
en el análisis estándar. Muchas veces, la dosificación de
etosuximida se puede ajustar según el contexto clínico,
ya que la toxicidad es fácilmente reconocible cuando el
medicamento se usa solo. La concentración plasmática de
lamotrigina refleja su efecto y, por lo general, se recomienda
la farmacovigilancia, especialmente si se usa el fármaco
con fenitoína junto con carbamacepina (que disminuye su
semivida plasmática) o valproato (que la prolonga). Con
el valproato de sodio no hay una concentración máxima
314
Figura 19.3 Relación entre
la concentración sérica, en estado
de equilibrio, de la fenltoína y la
dosis; 20 mg/l es el límite superior
del intervalo terapéutico. Se muestran
los datos de cinco pacientes.
(Adaptado de Richens A. y Dunlop A.
Serum phenytoin levels in
the management of epilepsy.
Lancet. 1975;2:247-8.)
aumento de la dosis si el paciente no sufre crisis, únicamente
de acuerdo con la concentración plasmática del fármaco. En
un paciente bien controlado, esta concentración plasmática
Inicial puede ser útil posteriormente, para ayudar
a establecer la causa (p. ej., un cumplimiento deficiente,
una interacción medicamentosa), en caso de que las
convulsiones recurran.
Si el paciente no está bien controlado, se pueden
efectuar aumentos de la dosis, guiados por la determinación
de las concentraciones plasmáticas, a fin de obtener
una concentración en estado de equilibrio dentro de los
límites terapéuticos. A causa de su semivlda prolongada,
las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante la
administración crónica se mantienen relativamente constantes
en el transcurso del día. Por este motivo (con poca frecuencia
en la farmacovigilancia), el momento de obtención de las
muestras no es fundamental en relación con la hora de recibir
el fármaco. Sin embargo, sí es imprescindible que se deje
un tiempo suficiente después de cambiar la dosis, a fin de
permitir que se desarrolle un nuevo estado estacionarlo. Esto
requiere aproximadamente cinco veces la semivida plasmática
del fármaco.
segura y clara; hay una mala correlación entre la concen­
tración plasmática y la eficacia, y la hepatotoxicidad, que
en cualquier caso es muy infrecuente, no se puede predecir
a partir de la concentración plasmática. También hay una
mala correlación entre las concentraciones plasmáticas de
fenobarbital y los efectos clínicos o tóxicos, por lo que
la vigilancia sistemática tiene poco valor (una excepción la
constituye el uso en los niños, como profilaxis para las con­
vulsiones febriles). La farmacovigilancia de la vigabatrina
es innecesaria. Las concentraciones plasmáticas muestran
poca relación con el efecto clínico, probablemente porque
el fármaco se fija irreversiblemente a su enzima destinataria
(ácido 7-aminobutírico transferasa) en el encéfalo. No se re­
quiere la farmacovigilancia del clonazepam, la gabapentina,
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología Capítulo

Vigilancia terapéutica de los anticonvulsivantes

Fármaco Intervalo terapéutico Vigilancia

Fenitoína <20 mg/l Imprescindible

Carbamacepina <l 2 mg/l Util pero no imprescindible

Etosuximida <80 mg/l Util pero no imprescindible

Feno barbital <40 mg/l La tolerancia hace impreciso el límite superior

15-20 mg/l Cuando se usa como profilaxis de convulsiones febriles

Valproato sódico <100 mg/l No se ha comprobado que sea útil

Lamotrigina <15 mg/l Útil pero no imprescindible

Figura 19.4 Farmacovigilancia de los anticonvulsivantes. Para otros anticonvulsivantes, véase el texto.

el levetiracetam y la oxcarbacepina; tampoco la del felba-

Sensibilidad a la digoxina
mato, aunque la toxicidad de este fármaco requiere que se
controlen regularmente la función hepática y el hemograma. Factores Factores
de estimulación de inhibición
Digoxina
Hipopotasemia Hipocalcemia
La digoxina se usa con frecuencia en el tratamiento de la Hipercalcemia Hipertiroidismo
insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular, un problema Hipomagnesemia
frecuente en las personas de edad avanzada. Las determina­
Hipoxia
ciones de digoxina en el plasma son útiles no solamente en
Hipotiroidismo
la evaluación de la dosis adecuada que se va a recetar, sino
también para el diagnóstico de la toxicidad por digoxina y en la
Figura 19.5 Factores que afectan a la sensibilidad a
evaluación del cumplimiento por parte del paciente. Una causa
la digoxina. Además, el deterioro renal y el hipotiroidismo
frecuente por la que no se obtiene una respuesta terapéutica es
pueden aumentar la concentración plasmática de la digoxina
que no se toma el medicamento recetado (incumplimiento).
en relación con la dosis recibida; el hipertiroidismo puede
Por lo general, se considera que el intervalo terapéutico de
disminuir la concentración.
la concentración plasmática de digoxina en la insuficiencia
cardíaca es de 0,5 a 1,0 |j.g/l. Hay un aumento significativo de
la concentración plasmática después de una dosis del fárma­ Las concentraciones de digoxina también son de utili­
co y debe transcurrir un período mínimo de 6 horas antes dad para el diagnóstico de la toxicidad por digoxina. Esto
de la extracción de sangre para la evaluación de la concen­ es importante porque algunas de las características de la
tración en estado estacionario. En la práctica, muchas veces toxicidad son relativamente inespecíficas (p. ej., náuseas
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

lo más sencillo y satisfactorio con fines clínicos es extraer la y vómitos), mientras que otras consisten en arritmias que
muestra de sangre poco antes del vencimiento de una dosis. podrían ser una complicación de la cardiopatía de fondo. Es
Este fenómeno se debe en parte a la existencia de diversos importante tener en cuenta el posible efecto de los factores
factores que alteran la respuesta terapéutica a una concen­ patológicos y fisiológicos (v. fig. 19.5).
tración plasmática determinada de digoxina o a la concentra­ Si un paciente que toma digoxina no presenta todavía
ción plasmática alcanzada con una dosis concreta (fig. 19.5). síntomas a pesar de tener una concentración plasmática infe­
La hipopotasemia es un problema específico porque mu­ rior a 0,5 |xg/l, es probable que no se precise el medicamento
chos pacientes tratados con digoxina reciben también y éste se puede retirar, aunque bajo supervisión.
diuréticos, lo que puede causar esto (v. caso clínico 21.2). La aparición de sustancias endógenas que se fijan a los
Además, puede haber deterioro renal a consecuencia de la anticuerpos usados en el inmunoanálisis de digoxina (sus­
insuficiencia cardíaca congestiva; esto es importante porque tancias inmunorreactivas semejantes a la digoxina) puede
la digoxina se elimina principalmente por los riñones. Así (aunque en ocasiones) causar falsos aumentos de las con­
pues, es muy importante tener en cuenta el contexto clíni­ centraciones de digoxina. Dicha interferencia debería sos­
co al evaluar las concentraciones plasmáticas de digoxina. pecharse si se encuentran concemraciones inesperadamente
Constituye una buena práctica determinar siempre la con- altas y la determinación se repite usando un método distinto
© centración plasmática de potasio al determinar la digoxina. (porque la magnitud a la cual los anticuerpos suministrados

315
 Bioquímica clínica
por distintos fabricantes reaccionan con estas sustancias
semejantes a la digoxina varía).
Otros antiarrítmicos
Se dispone de métodos para la determinación de muchos otros
fármacos usados en pacientes con cardiopatías, en concreto los
antiarrítmicos. Los argumentos relacionados con el valor de
las concentraciones plasmáticas en el control del tratamiento
son complejos, y el lugar que ocupa la farmacovigilancia es un
tema polémico. Puede ser útil en algunas circunstancias, en
pacientes que reciben tratamiento con amiodarona.
Litio
El litio se utiliza en el tratamiento de la hipomanía y la
manía agudas, y para la profilaxis del trastorno afectivo
bipolar. La concentración terapéutica óptima en el suero
varía de un paciente a otro: en el tratamiento agudo pue­
den necesitarse concentraciones de hasta 1,2 mmol/1; sin
embargo, el intervalo recomendado para el tratamiento
de mantenimiento es de 0,5 a 0,8 mmol/1. El litio tiene un
índice terapéutico bajo y hay amplias diferencias interindi­
viduales en los requisitos de dosis; la vigilancia de la con­
centración plasmática es fundamental para el tratamiento
de los pacientes que reciben litio. Las muestras de sangre
para el control del tratamiento con litio se deben extraer
12 horas después de la dosis anterior; puede que se necesite
hasta una semana después de cambiar la dosificación antes
de alcanzar un nuevo estado estacionario.
El litio es nefrotóxico (puede causar diabetes insípida)
y se excreta por los riñones; en consecuencia, la toxicidad
puede ser autoperpetuante. La excreción renal del litio
también guarda relación con el equilibrio de sodio, y los
diuréticos pueden causar retención de litio.
Se deben evitar las concentraciones en el suero >1,5 mmol/1.
La toxicidad se trata con medidas para aumentar la excreción
urinaria (una ingesta alta de líquidos y sodio, pero no diuré­
ticos); sin embargo, la toxicidad grave (el cuadro consiste en
hipertermia, crisis, oliguria y coma) constituye una urgencia
médica y puede hacer falta la diálisis para eliminar el fármaco.
La eficacia del tratamiento se puede vigilar mediante deter­
minaciones de litio en el suero.
Otros antipsicóticos
Se usan muchos otros antipsicóticos, pero la farmacovi­
gilancia está fácilmente disponible sólo en el caso de la
clozapina, aunque su uso no es esencial. Es más importante
examinar con regularidad el hemograma, especialmente en
los primeros meses de uso, para detectar agranulocitosis,
un efecto adverso reconocido del fármaco.
Antidepresivos
La farmacovigilancia de la amitriptilina, un antidepresivo
tricíclico, está justificada si se usa como antidepresivo, aun­
que desde la introducción de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (p. ej., fluoxetina), que son tan efi­
caces, tienen menos efectos secundarios y son más inocuos
316
con la sobredosis, la amitriptilina se emplea principalmente
para el tratamiento del dolor neuropático y en la profilaxis
de la migraña, para la cual no se precisa la vigilancia.
Teofilina
Es un broncodilatador que se utiliza en el tratamiento del
asma y de la apnea neonatal. La respuesta a la teofilina
varía considerablemente según diferentes pacientes en re­
lación con la dosificación, pero se correlaciona bien con la
concentración plasmática. El intervalo terapéutico es de 10
a 20 mg/l (5 a 15 mg/l en los lactantes; v. más adelante); a
concentraciones más elevadas puede producirse toxicidad
(principalmente arritmias cardíacas). Debido a que los
pacientes que precisan teofilina por vía intravenosa para el
asma grave pueden estar recibiendo tratamiento con una
preparación por vía oral y, por tanto, tienen el fármaco en
la sangre, puede ser preciso determinar rápidamente las con­
centraciones. En los lactantes, en los que el fármaco se usa
a veces como estimulante respiratorio, se metaboliza hacia
la formación de cafeína, que aumenta significativamente
y también es farmacológicamente activo, y lo ideal sería
determinar su concentración además de la de la teofilina.
Inmunosupresores
La farmacovigilancia tiene un valor demostrado en el caso de
la ciclosporina, el tacrolimús, el micofenolato de mofetilo y el
sirolimús, fármacos que tienen un uso extendido después de
la cirugía de trasplantes, para evitar el rechazo de los injertos.
La ciclosporina es nefrotóxica; sin embargo, la toxicidad
debería ser evitable si se controlan las concentraciones plas­
máticas. Las determinaciones también pueden útiles para
distinguir entre la toxicidad por el fármaco y el rechazo inci­
piente de un riñón trasplantado, los cuales pueden producir
un aumento de la concentración plasmática de creatinina.
El tacrolimús es químicamente distinto a la ciclosporina,
pero tiene un modo de acción parecido, y también es ne­
frotóxico. Además, es neurotóxico y puede causar hipo-
glucemia. El sirolimús y el micofenolato tienen una amplia
gama de efectos tóxicos, incluida la mielosupresión.
Antibióticos aminoglucósidos
Estos fármacos (p. ej., la gentamicina) son nefrotóxicos y
ototóxicos, pero para los efectos bactericidas se necesitan
concentraciones relativamente altas. Tienen una semivida
plasmática breve. Se aprecia que la toxicidad guarda relación
con la concentración mínima (es decir, la que se encuentra
inmediatamente antes de una dosis); la acción bactericida
requiere una concentración máxima suficiente (que se al­
canza poco después de administrar una dosis), aunque se
debe evitar una concentración máxima demasiado elevada.
Las concentraciones máxima y mínima se pueden manipular
independientemente, en algún grado, mediante la alteración
de la dosis y la frecuencia de administración. Así pues, al
aumentar la dosis se aumentarán ambas concentraciones;
sin embargo, si la concentración máxima es satisfactoria y la
mínima es demasiado baja, se puede administrar la misma
dosis pero a intervalos más frecuentes. Con la dosificación una
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología
vez al día, en los pacientes con una función renal estable, el
control de las concentraciones mínimas puede ser adecuado.
Otros fármacos
Metotrexato
La administración de dosis altas de metotrexato (un fárma­
co citotóxico) se ha vuelto más segura gracias a la farmaco­
vigilancia. El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa
y agota los depósitos intracelulares de folato reducido.
A concentraciones altas, este agotamiento puede volverse
potencialmente peligroso para el huésped, así como para
el tumor, al causar supresión medular. La lesión medular se
vuelve máxima después de que se produzca el efecto sobre
las células tumorales, y se puede evitar con el tratamiento
«de rescate» con ácido folínico si una concentración plas­
mática alta de metottexato sugiere un riesgo significativo de
que ocurra esto. Por lo general, dicho tratamiento sólo es
necesario con pautas de metotrexato a dosis altas y, como el
riesgo de efectos perjudiciales varía de una persona a otra,
es importante la identificación temprana de las personas
con un riesgo elevado. Entre los factores que sugieren un
riesgo alto se cuentan las concentraciones plasmáticas de
metotrexato >5,0 o >0,5 [jimol/l a las 24 o 48horas, res­
pectivamente, o una semivida plasmática inicial >3,5 horas.
Eritropoyetina
La eritropoyetina se emplea para estimular la producción de
hematíes, por ejemplo en los pacientes que padecen insufi­
ciencia renal crónica que están en tratamiento con diálisis.
Aunque la eritropoyetina produce una respuesta fácilmente
cuantificable (un aumento de la hemoglobina), hay un retra­
so antes de que esto ocuna, y la farmacovigilancia puede evi­
tar un tratamiento excesivo y caro con este costoso fármaco.
TOXICOLOGÍA QUÍMICA
La intoxicación es un motivo frecuente de ingresos hospita­
larios. En la mayoría de los casos, el paciente ha tomado de­
liberadamente una sobredosis de un medicamento recetado
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Antídotos específicos y sus mecanismos de acción
Tóxico Antídoto
Monóxido de carbono Oxígeno
Hierro Desferrioxamina
Meta no I Etanol,
fomepízol
Insecticidas Atropina
organofosforados
Paracetamol N-acetilcisteína
© Figura 19.6 Ejemplos de antídotos específicos para las sustancias tóxicas y su mecanismo de acción.
Capítulo
o de venta sin receta; sin embargo, la intoxicación también
puede producirse a consecuencia de un accidente (frecuente
en los niños), por exposición ambiental u ocupacional a
toxinas o como un intento de homicidio. La variedad de sus­
tancias tóxicas es vasta, incluidos los productos químicos in­
dustriales y domésticos, plantas y setas, así como fármacos.
Las anomalías metabólicas (sobre todo trastornos aci-
dobásicos, hipopotasemia e hipoglucemia) son frecuen­
tes en los pacientes intoxicados. Quizá se deban a efectos
directos de la sustancia tóxica, o a efectos inespecíficos
sobre la función de los órganos diana. La intoxicación con
algunos agentes produce trastornos metabólicos relativa­
mente específicos, como hipocalcemia con etilenglicol.
Puede producirse rabdomiólisis, que provoca insuficiencia
renal, como efecto tóxico directo de algunos fármacos
(especialmente las anfetaminas y los fármacos relaciona­
dos, como la 3,4-metilendioximetanfetamina [MDMA o
«éxtasis»]) o secundaria a la lesión muscular inducida por
encarnamiento en los pacientes comatosos.
Entre los fármacos que se toman con frecuencia en las
sobredosis están los siguientes: etanol, paracetamol y sali­
cilatos (cada uno de los cuales causa trastornos metabólicos
específicos) y opiáceos, benzodiacepinas y antidepresi­
vos (que no los causan). Entre otras causas relativamente
frecuentes de intoxicación están el monóxido de carbono
(v. pág. 290), el etilenglicol y los metales pesados. En el extran­
jero, el envenenamiento (p. ej., por picaduras de serpientes)
constituye un peligro, al igual (especialmente en los países
en desanollo) que la intoxicación por herbicidas y pesticidas.
Tratamiento
Para algunas sustancias tóxicas se dispone de antídotos es­
pecíficos (fig. 19.6) u otras formas de tratamiento (aunque
quizá ellos mismos no están exentos de riesgo). Entre otras
posibles medidas terapéuticas tenemos la prevención de la
absorción posterior (p. ej., mediante la administración de
carbono activado en el caso de la mayoría de las sustancias
tóxicas orgánicas) o la potenciación de la eliminación del fár­
maco del organismo. La determinación de la concentración
plasmática de la sustancia tóxica puede indicar la necesidad
de instaurar tales formas de tratamiento y controlar su efica­
cia. Las medidas de apoyo de las funciones vitales constituyen
Mecanismo de acción
Compite con el tóxico en el sitio de acción
Formación de complejos inertes
Inhibe velocidad de formación
de metabolito más tóxico
Bloquea receptores colinérgicos responsables
de facilitar toxicidad
Promueve desintoxicación (v. pág. 319)
 Bioquímica clínica
un posible aspecto importante del tratamiento de cualquier
paciente intoxicado, y el laboratorio cumple una función
importante en el control de dicho tratamiento, por ejemplo
mediante la determinación de los gases en la sangre arterial.
Pocas sustancias tóxicas producen signos físicos especí­
ficos: el historial del paciente, si está disponible, tal vez
no sea fiable, y las sobredosis con una combinación de
fármacos son frecuentes. Por lo tanto, existe la necesidad
de un laboratorio para identificar cuáles son las sustancias
tóxicas que se pueden haber ingerido, especialmente si un
paciente no responde al tratamiento convencional. Esto
representa un problema completamente diferente para
el laboratorio, porque lo que se precisa es un servicio de
detección capaz de identificar cualquier toxina entre un
gran número de ellas, y no dar datos cuantitativos sobre
una pequeña cantidad (v. pág. 322).
Paracetamol
Se dispone de un antídoto específico para el paracetamol,
cuyo metabolismo se resume en la figura 19.7. Los produc­
tos principales de su metabolismo son conjugados glucu-
rónidos y sulfatos que son inocuos, los cuales se excretan
con la orina junto con una cantidad pequeña del fármaco
Figura 19.7 El metabolismo del paracetamol. Cuando el
fármaco se toma en dosis terapéuticas, el metabollto tóxico
que se forma, la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), se
destoxlflca mediante la conjugación con glutatlón; en caso
de sobredosis, los depósitos de glutatlón se agotan rápidamente
y la NAPQI se acumula, produciéndose daño celular.
318
no modificado. Así mismo, se forman pequeñas cantidades
de un metabolito muy hepatotóxico (N-acetil-p-benzo-
quinoneimina, NAPQI) mediante la acción del sistema
enzimático de oxidasa de función mixta (citocromo P450):
normalmente, éste se destoxifica por la conjugación con
glutatión. Sin embargo, las vías de glucuronidación y sul­
fatación son saturables, de manera que cuando se toma una
sobredosis del fármaco, una proporción mayor se convierte
en NAPQI. Los suministros de glutatión son limitados, y si
son insuficientes para destoxificar este metabolito, puede
producirse daño hepático. Además, el agotamiento del glu­
tatión reduce los mecanismos de defensa del hígado contra
la lesión oxidativa. La NAPQI también es nefrotóxica y su
acumulación en los riñones puede producir insuficiencia
renal en la intoxicación por paracetamol.
Características clínicas
El paracetamol es una sustancia tóxica de acción lenta por­
que durante las primeras 24 horas después de tomar una
sobredosis no hay ningún trastorno clínico salvo anorexia,
náuseas y vómitos (fig. 19.8). El estado de consciencia es
normal, a menos que se haya tomado simultáneamente
un sedante (el coproxamol, una asociación de paracetamol
con el sedante dextropropoxifeno, se ha retirado del Reino
Unido). Si se produce lesión hepática, habrá dolor abdo­
minal con dolor a la palpación del hígado, y las pruebas
de función hepática se volverán anormales (prolongación
del tiempo de protrombina, aumento de la actividad de la
aminotransferasa y de la concentración de bilirrubina en el
plasma). El tiempo de protrombina es el mejor marcador de
gravedad. Con las sobredosis masivas, los pacientes pueden
presentar insuficiencia hepática (v. pág. 92). Si se produce
insuficiencia renal, la concentración plasmática de creatinina
es mejor indicador de la función renal que la urea, porque
puede haber una disminución de la síntesis hepática de urea.
Signos y síntomas
de intoxicación por paracetamol
<24 horas
Anorexia, náuseas y vómitos
24-48 horas
Dolor abdominal, dolor en el hipocondrio derecho
(hepático), tiempo de protrombina prolongado,
aminotransferasas y bilirrubina plasmáticas
elevadas
>48 horas
Ictericia, encefalopatía, insuficiencia renal
y hepática
Figura 19.8 Signos y síntomas de intoxicación por paracetamol.
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología
Figura 19.9 Concentraciones
plasmáticas de paracetamol y pronóstico
en la intoxicación por paracetamol. Paracetamol ? 641
El tratamiento específico está indicado en el plasma
si la concentración es superior a las (mmol/l)
concentraciones convergentes con la
1.32
línea, de 200 mg/l a las 4 horas, y
de 50 mg/l a las 12 horas. En el caso de
pacientes con un riesgo elevado
(v. el texto) se puede aplicar una línea 0.66-
de tratamiento más baja.
0.33
Un aumento de la concentración plasmática de creatinina y
la aparición de acidosis sistémica más de 24 horas después
de la sobredosis son indicadores de mal pronóstico.
Es posible predecir la probabilidad de lesión hepática a
partir de la concentración plasmática de paracetamol. La
muestra de sangre se debe extraer por lo menos 4 horas
después de la ingesta del medicamento. La concentración
plasmática se puede usar como guía para el tratamiento del
paciente, esto es, si hay que tratar o no al paciente con un
antídoto (fig. 19.9). Lamentablemente, tal vez no se conozca
el momento en el que se recibió el fármaco; en ese caso,
lo más sensato es tratar de manera activa al paciente si la
concentración se sitúa dentro de la zona de tratamiento. Los
pacientes que reciben inductores enzimáticos (p. ej., fenitoí­
na) o los que habitualmente consumen grandes cantidades
de alcohol, los que tienen trastornos de la alimentación,
una enfermedad relacionada con la infección por el VIH
o una hepatopatía de fondo, tienen mayor riesgo de pre­
sentar lesión hepática. Incluso si un paciente acude a recibir
atención médica más de 15 horas después de la ingesta de
paracetamol, su determinación es de utilidad para confirmar
el diagnóstico y, junto con el tiempo de protrombina, las
actividades plasmáticas de las aminotransferasas y el estado
acidobásico, para evaluar la necesidad de Uatamiento.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Tratamiento
El antídoto de elección es la N-acetilcisteína. Se administra
mediante infusión intravenosa, inicialmente a una dosis
alta y después a una dosis más baja, durante un período de
20 horas. Antes de comenzar y al final del tratamiento, se
deben comprobar la concentración plasmática de creatinina
y el tiempo de protrombina. La N-acetilcisteína actúa favore­
ciendo la síntesis hepática de glutatión, aumentando de esta
manera la capacidad del hígado para destoxificar el metabo­
lite activo. La N-acetilcisteína también puede reparar el daño
oxidativo, y hay indicios de beneficio por su uso continuado,
incluso después de haberse producido una lesión hepática.
La metionina por vía oral ya no se recomienda.
Al tratar la intoxicación por paracetamol no se deben ol-
© vidar las medidas generales de urgencia. La administración
Capítulo
r 400 Paracetamol
en el plasma
(mg/l)
Riesgo de lesión
hepática grave - 200
RiesgcS\^
de lesión\.
hepática - 100
.. enpacientes\
de alto
necesita
tratamiento ® L 50
4 6 8 10 12
Tiempo después de la ingesta (h)
de carbono activado sólo tiene un valor demostrado si se
administra en la primera hora después de una sobredosis.
Se debe mantener hidratado al paciente, preferiblemente
con glucosa al 5%, porque puede haber una tendencia a
la hipoglucemia con daño hepático. Se puede administrar
vitamina K de manera profiláctica. En caso de producirse
insuficiencia hepática, es fundamental la vigilancia clínica
y analítica estrecha. En los casos más graves puede ser ade­
cuado un trasplante de hígado.
Salicilatos
La intoxicación por salicilato, generalmente por ácido
acetilsalicílico, es frecuente. Suele producir trastornos me­
tabólicos profundos y, aunque no hay antídoto específico,
se pueden adoptar medidas para aumentar la excreción
del fármaco que, aunque son eficaces, no están exentas
de peligro. El límite superior del intervalo terapéutico de
la concentración plasmática de salicilato es de aproxima­
damente 350 mg/l; sin embargo, el tinnitus, uno de los
primeros síntomas de toxicidad, puede evidenciarse a con­
centraciones más bajas.
Los efectos de los salicilatos que provocan trastornos
metabólicos se resumen en la figura 19.10, y consisten
en estimulación del centro respiratorio (que causa una
alcalosis respiratoria), una acidosis no respiratoria, el
desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y un efecto
emético central.
Tratamiento
No existe un antídoto específico del ácido acetilsalicílico.
Se metaboliza mediante hidrólisis convirtiéndose en ácido
salicílico, la forma activa del fármaco, que se excreta sin
modificaciones por la orina; otros metabolites son diversos
conjugados inactivos. Las vías de conjugación son saturables
y, una vez que se saturan, la excreción urinaria se convierte
en la principal ruta de eliminación del fármaco. Si la orina
es ácida, el ácido salicílico no se ioniza y, aunque los glo­
mérulos lo filtran, los túbulos lo reabsorben. Si la orina es
alcalina, el ácido salicílico se ioniza: hay una disminución
319
 Bioquímica clínica
de su reabsorción tubular y un incremento de la excreción
urinaria. Este es el fundamento de la alcalinización con
infusiones de bicarbonato de sodio en el tratamiento de la
intoxicación por salicilatos. Sin embargo, este proceso es
de por sí potencialmente peligroso y precisa una vigilancia
meticulosa. No se debe intentar si el paciente presenta ya
una alcalosis sistémica o si el pH de la orina es superior a 8,
y el objetivo es mantener un pH de la orina >7,5 durante el
tratamiento. Otra ventaja de la administración de bicarbo­
nato es que un pH arterial ácido provoca una disminución
320
de la ionización del salicilato, que entonces puede entrar
más rápidamente en las células, especialmente en el cerebro.
Se requieren suplementos de potasio (la administración
de bicarbonato puede causar hipopotasemia, y ésta puede
ocultar una alcalinización eficaz de la orina); se deben
conegir la deshidratación y la hipoglucemia, y se deben vi­
gilar el balance de líquidos, la glucemia, y el pH arterial
y urinario. Antes se defendía el mantenimiento de una
administración elevada de líquidos por vía intravenosa
para favorecer la diuresis; sin embargo, se debe evitar la
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología
Caso clínico 19.2
Un estudiante varón, de 20 años, llega al hospital
en estado de confusión; su compañero de piso lo
ha encontrado en casa con un frasco vacío de ácido
acetilsalicílico en comprimidos en su mesa de escritorio.
Al ingresar, el paciente hiperventila y suda
abundantemente. Está pálido pero no anémico. No está
muy deshidratado, pero el interior de la boca está seco y el
aliento le huele a cetonas. El pulso es de 112/mln; la presión
arterial de 110/60mmHg, y la temperatura de 39,5 °C.
Analítica
Suero: sodio 131 mmol/l
potasio 3,2 mmol/l
bicarbonato 10 mmol/l
urea 10 mmol/l
glucosa 3,2 mmol/l
salicilato 520mg/l
Sangre arterial: iones de hidrógeno 62 nmol/l (pH 7,20)
PC02 3,5 kPa (26 mmHg)
Tiempo de protrombina 1Ss (control, 14s)
Comentario
Los resultados son congruentes con los efectos
metabólicos de los salicilatos descritos en el texto.
Hay una acidosis, compensada en cierto grado por la
hiperventilación (v. cap. 3). El trastorno acidobásico inicial
(en los adultos, pero generalmente no en los niños)
es una alcalosis respiratoria a causa de la estimulación
directa del centro respiratorio. Muchas veces, ésta es
sobrepasada por la acidosis en desarrollo, pero durante la
fase alcalótica, cualquier excreción renal compensatoria
de bicarbonato agotará la capacidad del organismo para
amortiguar el exceso de iones del hidrógeno, lo cual hace
que la acidosis sea más peligrosa.
Los pacientes que han tomado sobredosis
de salicilatos rara vez están en coma; la irritabilidad
es un rasgo temprano, y posteriormente se producen
alucinaciones y delirio. El tinnitus es una característica
destacada. Se cree que la hipertermia refleja
el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
que se produce con las dosis tóxicas. Suele haber
una prolongación del tiempo de protrombina, como en
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
este caso, a causa de la disminución de la activación
hepática de los factores de la coagulación; sin embargo,
por lo general, el efecto es menor y rara vez se precisa
una intervención. Los salicilatos también inhiben la
agregación plaquetaria. Sin embargo, aunque pueden
producirse erosiones gástricas a causa de la acción directa
del salicilato sobre la mucosa gástrica, un sangrado
intenso es poco frecuente en la sobredosis de ácido
acetilsalicílico.
sobrecarga de líquidos. Es mucho más importante asegurar
una alcalinización adecuada de la orina.
El ácido acetilsalicílico se absorbe lentamente en el intes­
tino, y para disminuir la absorción del fármaco, el carbo­
no activado se usa mucho. La decisión de iniciar o no un
Capítulo
tratamiento activo se deberá basar en datos clínicos, pero
orientarse por los datos analíticos. En todos los pacientes
son importantes el mantenimiento de una hidratación
adecuada y medidas de soporte vital. Si la concentración
plasmática de salicilato es superior a 500 mg/1 en los adultos
y a 300 mg/1 en los niños, especialmente si hay acidosis
se debe plantear una alcalinización. Si la concentración
inicial es superior a 700 mg/1 y hay deterioro renal, o si otras
medidas terapéuticas no dan resultado, por lo general será
necesaria una hemoperfusión o hemodiálisis. Durante el
tratamiento se deben determinar las concentraciones plas­
máticas de salicilato como indicación de su eficacia.
Hierro
La intoxicación por hieno, aunque mucho menos frecuente
en la actualidad que en el pasado, sigue sucediendo y puede
producir una enfermedad grave, especialmente en los niños
de corta edad. El hieno produce necrosis de la mucosa diges­
tiva, con el resultado de hemonagia y pérdida de líquidos y
electrolitos. Los pacientes presentan encefalopatía e insufi­
ciencia renal con colapso circulatorio, y puede producirse ne­
crosis hepática en los que sobrevivan a estas complicaciones.
La intoxicación grave está indicada por unas concen­
traciones de hierro en el plasma superiores a 90 n,mol/l
en un niño, o a 145 (i.mol/1 en los adultos. El tratamiento
supone el uso de desferrioxamina, un quelante del hierro,
para favorecer la excreción de éste, además de las medidas
de apoyo adecuadas.
Plomo
Los efectos tóxicos del plomo son consecuencia de su
propensión a enlazarse con grupos químicos funcionales
(p. ej., grupos amino) y a sustituir el calcio, y por tanto
afectar, por ejemplo, a las funciones nerviosa y muscular.
La intoxicación aguda por plomo es muy infrecuente; sin
embargo, la intoxicación crónica se produce con mayor
frecuencia. En los niños, el origen puede ser una pintura o
juguetes viejos, y cosméticos y remedios no comprobados,
importados del subcontinente indio. En los adultos, la
mayoría de los casos guarda relación con la exposición
ocupacional (p. ej., fabricación de pilas, esmaltado, des­
guace de buques); la intoxicación por plomo es una en­
fermedad industrial notificable. El plomo se concentra en
los eritrocitos y, en las personas que sufren una exposición
ocupacional al metal, se debe hacer un seguimiento si la
concentración sanguínea es >0,5 (imol/l. En los trabajado­
res del plomo, el límite superior aceptado en la actualidad
para su concentración en la sangre es de 2,9 ^mol/1. La
intoxicación sintomática por plomo se asocia generalmente
a concentraciones superiores a 5 (j.mol/1, pero en los niños
puede haber síntomas a concentraciones más bajas.
Pruebas
Aunque el método de detección de la exposición excesiva
es la determinación de plomo en la sangre, en ocasiones
pueden ser útiles otras pruebas. El plomo interfiere con
varios pasos de la síntesis de porfirina (v. pág. 294), y en la
321
 Bioquímica clínica
intoxicación por plomo puede haber porfirinuria (princi­
palmente a causa de la coproporfirina III), aunque ésta no
es una prueba muy sensible. Así mismo, es característica
una cantidad excesiva de ácido 8-aminolevulínico en la
orina, pero no es específica. Una cantidad excesiva de pro­
toporfirina en los eritrocitos es indicador más sensible de la
exposición excesiva al plomo, pero tampoco es una prueba
específica, ya que también se produce en la deficiencia de
hierro. Sin embargo, los resultados de estas pruebas quizás
indiquen una necesidad de determinar la concentración
de plomo en la sangre, lo cual puede suponer el envío de
la muestra de sangre a un laboratorio especializado si el
laboratorio local no dispone del análisis.
Los laboratorios bioquímicos intervienen cada vez más en
la detección de otras toxinas industriales, especialmente los
metales pesados. Los laboratorios especializados deberían
ser capaces de brindar un servicio analítico del cadmio y el
mercurio, además del plomo. Así mismo, los pacientes con
artroplastias en que hay rozamiento entre dos partes metá­
licas presentan un riesgo de que partículas de metal queden
libres en el interior del espacio articular; actualmente en el
Reino Unido es obligatorio comprobar las concentraciones
plasmáticas de cromo y cobalto en estos pacientes.
Características clínicas y tratamiento
La intoxicación por plomo ocasiona náuseas, vómitos y
cólico abdominal intenso. En el sistema nervioso, la en­
cefalopatía con convulsiones y alteración del estado de
consciencia puede provocar coma y la muerte. En los casos
graves, por lo general a causa de una intoxicación aguda
por plomo, el tratamiento es con un quelante, por ejemplo,
ácido dimercaptosuccínico (DMSA) por vía oral o EDTA de
sodio y calcio por vía intravenosa, para favorecer la excre­
ción de plomo. En el caso de un paciente asintomático cuya
concentración en la sangre indica una exposición excesiva al
plomo, se debe identificar y eliminar la fuente de plomo, o
se debe retirar a la persona expuesta de la fuente.
Alcohol
Aunque no hay un antídoto específico para el etanol, mu­
chas veces una sobredosis por fármacos se complica por la
ingesta simultánea de etanol. Potencia la acción de muchas
drogas y medicamentos y la determinación de la concen­
tración de alcohol en la sangre puede dar la explicación de
un retraso inesperado en la recuperación del paciente de
una sobredosis de un fármaco o droga.
Las determinaciones de etanol en la sangre también
pueden tener valor en el tratamiento de los pacientes con
lesiones craneales. Los efectos del etanol pueden dificultar
la evaluación del efecto clínico de la lesión; sin embargo,
una concentración baja de etanol debería sugerir que la
lesión craneal, y no el alcohol, es la causa de cualquier
deficiencia neurológica.
Características clínicas y efectos
En la fase aguda, el etanol es depresor del sistema nervio­
so central (SNC); su metabolismo aumenta el cociente
322
lactato/piruvato, produce hiperlactatemia e inhibe la gluco­
neogénesis, lo que puede producir hipoglucemia, espe­
cialmente en los niños y en los desnutridos (v. pág. 202).
La ingesta excesiva, especialmente sobre un fondo de in­
gesta crónica, puede producir cetoacidosis. El alcoholismo
crónico es un problema importante de salud en muchas
partes del mundo. Además de sus bien conocidos efectos
perjudiciales sobre el hígado, la ingesta crónica de etanol
puede dañar muchos órganos y tejidos del organismo. Algu­
nas secuelas metabólicas pueden ser la hipertrigliceridemia,
la hipoglucemia, el hipogonadismo, la hiperuricemia, una
forma de síndrome de Cushing, la deficiencia de tiamina y
la porfiria hepática cutánea (porfiria cutánea tardía).
La combinación de un aumento de la 7-glutamil trans­
ferasa en el plasma y un aumento del volumen medio de
los eritrocitos es un índice característico y sensible de una
ingesta reciente y excesiva de alcohol, aunque no es en­
teramente específica. Los valores pueden ser normales en
algunas personas con una ingesta elevada de alcohol. Se ha
favorecido la determinación de la transferrina deficiente en
carbohidratos (la concentración plasmática tiende a estar
aumentada cuando se consume mucho alcohol) como una
prueba útil en este contexto; sin embargo, como sucede con
oUas pruebas, se producen cantidades significativas de resul­
tados falsos negativos. Se necesita determinar el alcohol en
el aliento o en la sangre para establecer una toxicidad aguda.
Otras sustancias tóxicas
El derivado de la anfetamina 3,4-metilendioximetanfe-
tamina (MDMA, «éxtasis») se utiliza mucho como droga
recreativa, aunque la toxicidad significativa es infrecuente.
Sin embargo, puede producir hipertermia, lo que provoca
un aumento de la ingesta de líquidos, y esto, unido a la es­
timulación de la secreción de hormona antidiurética, puede
causar una hiponatremia grave.
Si la causa no es evidente, siempre se debe estudiar la
posibilidad de intoxicación en un paciente comatoso. Por
lo general, la intoxicación se puede diagnosticar de acuerdo
con el historial (si es necesario, obtenida de un testigo), una
exploración física y análisis sencillos, como se ha explicado
más arriba. Además, en ocasiones, la determinación de la
osmolalidad plasmática y la comparación con el valor cal­
culado pueden revelar la presencia de una sustancia extraña
en la sangre, como se demuestra en el caso clínico 19.3.
En España se dispone siempre del consejo de expertos por
medio del Instituto Nacional de Toxicología.
DETECCIÓN DE FÁRMACOS
Y DROGAS
Se ha señalado que cuando una toxina no tiene un antídoto
específico, el conocimiento preciso de su concentración
plasmática no ayuda al tratamiento del paciente. No obs­
tante, quizá sea conveniente una determinación cualitativa
y no cuantitativa de un agente tóxico. Si se ingresa a un
paciente en el hospital inconsciente, sin ningún motivo
 Farmacovigilancia y aspectos químicos de la toxicología
que sea perceptible, la identificación de un fármaco o una
droga puede ayudar a eliminar otras posibles causas. Así
mismo, puede atraer la atención a posibles complicaciones
específicas o proponer un tratamiento (p. ej., hemofiltración
o diálisis) para eliminar el fármaco o la droga del organismo.
En los casos de sospecha de muerte cerebral también
es necesario detectar la presencia de fármacos o drogas.
Los síntomas de muerte cerebral aparente pueden deberse
a la presencia de depresores del sistema nervioso central,
y es fundamental que se elimine esta posibilidad antes de
diagnosticar una muerte cerebral real. Si se hacen determi­
naciones de fármacos o drogas por motivos medicolegal es,
es fundamental que se mantenga una cadena de custodia
de las pruebas para que no haya dudas sobre la identidad de
las muestras analizadas.
Si hubiera sospechas de homicidio, la identificación de
sustancias tóxicas es crucial y sólo las puede llevar a cabo
personal adecuadamente capacitado, cuyo testimonio se acep­
taría en los tribunales en caso de ser llamados como testigos.
No es práctico que todos los laboratorios estén en condi­
ciones de brindar instalaciones para la detección de todas las
posibles toxinas. En el Reino Unido existe una red de labo­
ratorios de referencia de sustancias tóxicas que bridan aseso-
ramiento y servicios analíticos con dichos fines. Así mismo,
muchas veces resulta más eficaz concentrar la detección de
las drogas de abuso en laboratorios especializados. Dicha
detección puede exigirse por motivos medicolegales, pero
también es importante confirmar cuáles son los fármacos o
drogas que se toman cuando se va a recetar medicamentos
a los pacientes dependientes, y vigilar el cumplimiento del
tratamiento para tener en cuenta la farmacodependencia.
Las muestras para la detección de fármacos o drogas se
deberán recoger después de consultar al laboratorio más
cercano. En general, a estos efectos es más útil la orina que
la sangre, ya que muchos fármacos y drogas y sus meta­
bolites se depuran rápidamente de la sangre pero estarán
presentes a una concentración alta en la orina. Se deberán
recoger muestras de orina y sangre, el contenido gástrico
y cualquier comprimido o material que se pueda haber
ingerido, se debe rotular meticulosamente y, si no se va
a efectuar el análisis inmediatamente, se deben conservar
refrigeradas o ultracongeladas.
Las modalidades de consumo de fármacos, drogas «re­
creativas» y drogas de abuso cambian constantemente. Por
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
consiguiente, los laboratorios deben mantener actualiza­
do su repertorio de análisis de drogas y fármacos, a fin de
ofrecer un servicio analítico adecuado. Se requiere una es-
pecialización considerable tanto en los análisis como en la
interpretación de los resultados. Las personas que abusan de
las drogas suelen desplegar un gran ingenio en sus intentos
por confundir al personal clínico y de laboratorio.
FARMACOGENÓMICA
La reacción del organismo a los fármacos y drogas se de­
termina mediante muchos factores, incluida la genética.
Los polimorfismos en las enzimas que intervienen en el
© metabolismo de los fármacos pueden afectar a la velocidad
Capítulo
Caso clínico 19.3
Se ingresa a un mecánico de taller en el servicio de
urgencias en estado de inconsciencia; su compañero de
piso lo encontró en este estado en su casa. Había sufrido
una depresión aguda desde la muerte de su novia en
un accidente de tráfico, 2 semanas antes. No responde
durante la exploración. La temperatura, la presión
arterial y el pulso son normales, pero el paciente
hiperventila.
Analítica
Suero: sodio 138 mmol/l
potasio 5,2 mmol/l
bicarbonato 4 mmol/l
urea 7,0 mmol/l
creatinina 110 (j,mol/l
glucosa 4.5 mmol/l
calcio 1.5 mmol/l
osmolalidad 326mmol/kg
(el fosfato, las proteínas
y las pruebas de «función
hepática» están dentro
de los límites de referencia)
paracetamol, salicilato no se detectan
Sangre: iones de hidrógeno 104 nmol/l
PC02 2,0 kPa
Orina: negativa en glucosa y cetonas
Comentario
Existe una acidosis no respiratoria grave; la cetoacidosis
diabética se excluye por la glucosa normal y por la
ausencia de cetonuria. La osmolaridad calculada
es de aproximadamente 288 mmol/l, dando una
«brecha osmótica» de 38 mmol/l, lo que sugiere la
presencia de algunas otras sustancias osmóticamente
activas en la sangre. Una concentración de lactato
tan elevada como en la acidosis láctica sería
excepcional. La sustancia podría ser etanol (aunque
generalmente la acidosis de la intoxicación por etanol
es una cetoacidosis) o algún otro alcohol. La clave
del diagnóstico la proporciona la concentración
baja de calcio. La combinación de acidosis intensa e
hipocalcemia es característica de la intoxicación por
etilengllcol. Esta sustancia se metaboliza convirtiéndose
en diversos ácidos orgánicos, incluido el ácido oxálico,
que se combina con el calcio para formar oxalato de
calcio indisoluble. Éste se precipita en los tejidos, en
los túbulos renales y en la orina. Puede producirse
insuficiencia renal.
La intoxicación por etilenglicol se trata con la
administración de un inhibidor competitivo de la alcohol
deshidrogenasa para bloquear el metabolismo del
etilenglicol a ácidos orgánicos tóxicos. El etanol se puede
usar con este fin; sin embargo, actualmente se dispone
también del 4-metilpirazol (fomepizol) para determinados
pacientes. Quizás haya que corregir la hipocalcemia y la
acidosis. En algunos casos, a veces hay que recurrir a la
hemodiálisis.
323
 Bioquímica clínica
a la cual un fármaco se metaboliza, sea a un metabolito
activo o inactivo. Es probable que en el futuro el análisis
genético de las personas pueda permitir un uso personali­
zado de los fármacos (tanto en relación con la elección del
fármaco como con la dosificación). Dicho enfoque podría
ser de especial interés cuando nos planteemos el empleo de
un medicamento especialmente caro o un fármaco con un
riesgo comprobado y significativo de toxicidad.
La azatioprina, un inmunosupresor, está en la segunda
categoría. El organismo la metaboliza mediante varias vías,
incluida la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), que
RESUMEN
♦ La farmacovigilancia es la determinación de la
concentración de fármacos, generalmente en el plasma,
para proporcionar una guia de la dosis que se va a
recetar. Tiene utilidad en el caso de los fármacos que
tienen un índice terapéutico bajo (es decir, cuando el
Intervalo de concentraciones plasmáticas por encima del
cual se observa el máximo efecto beneficioso es sólo un
poco menor que aquel al cual se convierte en tóxico) y al
evaluar clínicamente sus efectos.
♦ Los fármacos para los cuales la farmacovigilancia es
de utilidad son, entre otros, la fenitoína, el litio, la
digoxina, los antibióticos aminoglucósidos,
la aminofiiina, la ciclosporina, el tacrolimús,
el micofenolato de mofetilo y el sirolimús.
♦ No es necesaria la farmacovigilancia en el caso de los
fármacos cuyos efectos se pueden evaluar clínicamente
con rapidez o mediante determinaciones clínicas o de
laboratorio, o cuando un fármaco de toxicidad baja tiene
un efecto prácticamente garantizado si se administra
a una dosis estándar. No tiene ningún valor cuando
el efecto de un fármaco se debe a un metabolito, a
menos que se pueda determinar la concentración del
metabolito.
♦ Las determinaciones de las concentraciones de fármacos
en los líquidos corporales también son de utilidad en
el estudio y el tratamiento de los pacientes que han
tomado sobredosis de fármacos o drogas, o
han sufrido una intoxicación. SI bien el tratamiento
324
la convierte en 6-metilxantina (inactiva). La azatioprina tam­
bién se puede metabolizar a tiopurinas mielotóxicas por
acción de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
(HGPRT, v. pág. 265). En los pacientes con una actividad baja
de la TPMT determinada genéticamente, la vía de la HGPRT
asume más importancia y hay un riesgo más alto de toxicidad
si se usa la azatioprina. Se puede identificar a tales pacientes
mediante la determinación de la actividad de la TPMT en los
eritrocitos. Una de cada diez personas de la población general
son heterocigotos para la deficiencia, y aproximadamente
uno de cada 300 son completamente deficientes.
de muchas formas de intoxicaciones y sobredosis de
fármacos y drogas se compone, esencialmente, de
medidas médicas, de modo que la identificación de la
sustancia tiene poco uso directo en el tratamiento, en
el caso de aquellos fármacos para los cuales existen
antídotos específicos o en los cuales es posible adoptar
medidas para favorecer su excreción, la determinación
de las concentraciones plasmáticas puede ser de mucha
utilidad. Algunos ejemplos son el paracetamol, en
el cual la utilidad del tratamiento con N-acetilcisteína
para evitar el daño hepático se puede predecir a partir
de la concentración plasmática de paracetamol, y el
ácido acetiisalicíiico, en cuyo caso la concentración
plasmática de salicilato proporciona una guía para el uso
de la alcalinizaclón urinaria para acelerar la excreción del
fármaco.
♦ Otras toxinas para las cuales la determinación de las
concentraciones plasmáticas puede ser de utilidad en el
tratamiento son el hierro y el plomo.
♦ Muchos fármacos y sustancias tóxicas producen
trastornos metabólicos, especialmente en la
homeostasis acldobáslca de la glucosa y el sodio, el
agua y el potasio, y los laboratorios de bioquímica clínica
cumplen una fundón Importante en el tratamiento de
los pacientes que presentan ese tipo de trastornos.
♦ Otra función se relaciona con la detección de drogas
de abuso y la vigilancia de los pacientes que están en
programas de tratamiento para drogodependencias.
 Capítulo
Nutrición clínica
INTRODUCCIÓN
Una ingesta adecuada de nutrientes es esencial para el
crecimiento y el desarrollo normales, así como para
el mantenimiento de la salud. Los nutrientes consisten en
las proteínas, para aportar aminoácidos, los sustratos de
energía (carbohidratos y grasa), las sales inorgánicas, las
vitaminas y otros nutrientes esenciales, como los ácidos
grasos esenciales. Las necesidades diarias de estos nutrientes
se determinan mediante muchos factores, como la edad,
el sexo, la actividad física y la presencia de enfermedades;
si no se satisfacen las necesidades de una persona, puede
presentarse un síndrome de déficit nutricional.
En este capítulo se trata sobre la patología de algunos
síndromes específicos de déficit, con especial referencia a
la función del laboratorio en su diagnóstico y tratamiento.
Esta función también se trata en relación con los pacientes
que padecen una desnutrición generalizada o que co­
rren riesgo de padecerla. El soporte nutricional de estos
pacientes se puede administrar por sonda nasogástrica (es
decir, hacia el tubo digestivo por la boca o mediante una
sonda de alimentación) o parenteral (por vía intravenosa,
pasando por alto el intestino). Un tratamiento de este
tipo exige una colaboración estrecha entre el médico y
el laboratorio, sobre todo cuando los pacientes están en la
fase aguda de la enfermedad, y cuando se requiere dicho
soporte a largo plazo.
La ingesta excesiva de nutrientes también puede ser perju­
dicial. La obesidad es una afección frecuente en el mundo
desanollado y su prevalencia va en aumento. En última ins­
tancia, su causa es una ingesta de sustancias energéticas en
una cantidad que sobrepasa los requisitos, aunque los factores
que contribuyen a esto son complejos y no se conocen bien.
Hay muchos datos probatorios que relacionan varias enfer­
medades comunes, como la coronariopatía, la hipertensión
y muchos tipos de cáncer, con un exceso o con insuficiencia
relativa de uno o más componentes de la alimentación.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
20
DÉFICITS DE VITAMINAS
Los estados de déficit de vitaminas pueden producirse a
consecuencia de:
• Una ingesta insuficiente (cuando las necesidades son
normales).
• Una alteración de la absorción.
• Una alteración del metabolismo (si el metabolismo
es necesario para el funcionamiento).
• Un aumento de las necesidades.
• Un aumento de las pérdidas.
Conocemos bien las funciones bioquímicas de la mayoría
de las vitaminas; sin embargo, mientras que, obviamente,
el síndrome de déficit puede guardar relación con una
función conocida (p. ej., osteomalacia en el déficit de
vitamina D), no siempre ocurre así (p. ej., el beriberi y la
encefalopatía de Wernicke en el déficit de tiamina). Aunque
la presentación clínica de algunos estados específicos de
déficit vitamínico suele ser característica, en la desnutrición
generalizada pueden producirse varios de esos déficits y
causar una presentación clínica compleja.
Los síndromes de déficit clásicos son el resultado final de
un proceso en el cual la deficiencia de una vitamina provoca
primero una movilización de los depósitos del organis­
mo; luego, el agotamiento tisular, trastornos bioquímicos
(déficit subclínico) y, a la larga, un deterioro generalizado.
Las acciones de las vitaminas son casi completamente in-
tracelulares, y sus concentraciones plasmáticas no reflejan
necesariamente las concentraciones intracelulares y, por
tanto, la disponibilidad funcional.
En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de las
vitaminas tal vez no sean fiables como indicadores del es­
tado vitamínico del organismo. En los estados de déficit, las
concentraciones plasmáticas tienden a disminuir antes que
las concentraciones tisulares. Por otro lado, si se administra
una vitamina a un paciente deficiente, no necesariamente
325
 Bioquímica clínica
el aumento de la concentración plasmática a un valor nor­
mal indica que el reemplazo es suficiente.
En la práctica, la mejor manera de evaluar el estado vita­
mínico de un paciente depende de la vitamina en cuestión.
La variedad de técnicas que pueden emplearse se ilustra por
los ejemplos que se dan en los siguientes apartados.
VITAMINAS HIDROSOLUBLES
Vitamina (tiamina)
El pirofosfato de tiamina es un cofactor en el metabolismo
del piruvato a acetil coenzima A (CoA), del 2-oxoglutarato
a succinil CoA, y en una reacción alternativa del metabolis­
mo de la pentosa catalizada por la enzima transcetolasa.
El organismo contiene sólo alrededor de treinta veces las
necesidades diarias de esta vitamina. Las alimentaciones
con un elevado contenido de carbohidratos requieren
más tiamina para su asimilación que las alimentaciones
hipergrasas, y así, por ejemplo, el déficit leve de tiamina
podría ser desenmascarado en los pacientes desnutridos
que reciben glucosa por vía intravenosa.
Caso clínico 20.1
Una mujer de edad avanzada, interna en una residencia
privada de ancianos, refiere dificultad para caminar, con
parestesias y adormecimiento de las piernas. Los signos
físicos son compatibles con una neuropatía periférica.
Se habían producido Insinuaciones de que no se
alimentaba adecuadamente a los residentes, por lo
que el médico le extrajo una muestra de sangre para
la determinación de transcetolasa antes de administrar
suplementos vitamínicos a la paciente.
Analítica
Actividad de la transcetolasa
en los eritrocitos:
sin la adición de 2,0 mmol/h/10 9 eritrocitos
pirofosfato de tiamina
con la adición de 2,4mmol/h/109 eritrocitos
pirofosfato de tiamina
Comentario
Los síntomas de la paciente muestran alguna mejoría
con los suplementos vitamínicos. La actividad de la
transcetolasa en los eritrocitos (determinada por la
disminución de la concentración de sustrato a medida que
se metaboliza) estaba en el límite inferior de la normalidad
y aumentó un 20 % en presencia del pirofosfato de
tiamina. Esto es compatible con un déficit leve de tiamina:
un aumento de hasta el 14% se considera normal,
mientras que un aumento>25% es prueba clara de
deficiencia. La neuropatía periférica es un problema clínico
frecuente: el déficit de tiamina es sólo una entre muchas
causas (v. pág. 273).
326
El déficit de vitamina Bj ocasiona una polineuropatía
principalmente sensorial (beriberi seco), insuficiencia car­
díaca (beriberi húmedo), encefalopatía de Wernicke, que
se caracteriza por oftalmoplejía y ataxia, y que evoluciona
rápidamente al estupor y la muerte, y psicosis de Korsakoff,
de la cual la pérdida de la memoria es el rasgo más evidente.
Estos trastornos pueden producirse solos o combinados. En
el Reino Unido, la manifestación más frecuente es la ence­
falopatía, que se observa principalmente en los alcohólicos
crónicos que toman una alimentación muy deficiente.
La encefalopatía de Wernicke responde rápidamente a la
tiamina y, como la vitamina es barata y atóxica, se puede
usar esta respuesta terapéutica para establecer el diagnós­
tico. Rara vez son necesarios los análisis de laboratorio para
evaluar la deficiencia.
Sin embargo, puede ser necesario documentarla for­
malmente en el estudio nutricional. La concentración de
tiamina se determina directamente en la sangre total o
bien se hace un análisis funcional en el cual se determina
la actividad de la transcetolasa eritrocitaria, tanto con
adición de pirofosfato de tiamina a la mezcla de reacción
como sin ella. La actividad enzimática puede ser normal
en la deficiencia leve, pero aumenta con la adición de la
coenzima. Si la deficiencia es clínicamente evidente,
la actividad enzimática basal será baja.
Se puede aplicar una técnica análoga para evaluar el estado
de la riboflavina (vitamina B2) mediante la determinación de
la enzima glutatión reductasa eritrocitaria, con y sin la vita­
mina, y de la piridoxina (vitamina B6) con la ayuda de alanina
o aspartato aminotransferasas eritrocitarias. Actualmente
se dispone también de análisis de las vitaminas en la sangre
total y por lo general su realización es más sencilla y barata.
La deficiencia de cada una de estas vitaminas (manifestada en
ambos casos principalmente por estomatitis angular, queilosis
y dermatitis) es poco frecuente en los países desarrollados; sin
embargo, a veces se puede observar en los alcohólicos y en las
personas con una gran desnutrición.
Ácido nicotínico
El ácido nicotínico es el precursor de la nicotinamida.
Es un constituyente de las coenzimas dinudeótido de
nicotinamida adenina (NAD) y su fosfato (NADP), que
son esenciales para la glucólisis y la fosforilación oxidativa.
Parte de las necesidades de ácido nicotínico del orga­
nismo se satisfacen por la síntesis endógena a partir del
triptófano. El déficit denominado pelagra (que consiste
en una erupción cutánea eritematosa que provoca des­
camación, trastornos digestivos, en especial diarrea, y final­
mente demencia) se produce a consecuencia de una ingesta
insuficiente de ácido nicotínico en la alimentación o de
una disminución de la síntesis. Esto último puede ser una
característica del síndrome carcinoide (v. pág. 303), en el
que se observa un aumento del metabolismo del triptófano
a hidroxindoles, con la consiguiente menor disponibilidad
para la síntesis de ácido nicotínico, y de la enfermedad de
Hartnup, un raro trastorno hereditario del transporte epi­
telial de aminoácidos neutros, a causa de una disminución
de la absorción intestinal de triptófano del intestino.

El estado del ácido nicotínico se evalúa mediante la
determinación de sus metabolitos urinarios, aunque rara
vez es necesario.
Ácido fólico
Un derivado del ácido fólico es vital para la síntesis de puri­
nas y pirimidinas (y, por lo tanto, de los ácidos nucleicos).
El déficit de ácido fólico es relativamente frecuente: su manifes­ mentación, al mantenerlo en estado Fe2+. La deficiencia leve
tación más habitual es una anemia macrodtica con presencia
de megaloblastos en sangre y médula ósea. Por lo general, el
ácido fólico se determina mediante inmunoanálisis, aunque
en el pasado se usaban ampliamente análisis microbiológicos.
La concentración en los eritrocitos refleja las reservas de folato tisulares de la vitamina. Estos se evalúan mejor mediante
del organismo, mientras que las concentraciones plasmáticas
reflejan la ingesta reciente en la alimentación.
Es fundamental diagnosticar la causa de la anemia me-
galoblástica antes de tratarla. La administración de folato
solo a los pacientes que padecen un déficit de vitamina B12
tiene el riesgo de precipitar o exacerbar las manifestaciones
neurológicas de la deficiencia de dicha vitamina.
El uso de suplementos de folato en el embarazo para dis­
minuir el riesgo de defectos del tubo neural se trata más
adelante, en otro apartado.
Vitamina B12
La vitamina Bi2 comprende varias sustancias relacionadas
estrechamente, llamadas cobalaminas, que son esenciales
para la síntesis de ácidos nucleicos. Su deficiencia puede
causar anemia megaloblástica y manifestaciones neuroló­
gicas, solas o combinadas. El cuadro neurológico, causado
por desmielinización, consiste en neuropatía periférica,
degeneración combinada subaguda de la médula espinal,
demencia y atrofia del nervio óptico.
La deficiencia de esta vitamina en la alimentación es muy
infrecuente, salvo en los vegetarianos estrictos (veganos):
se depositan cantidades considerables en el hígado, con el
resultado de que la deficiencia no es frecuente incluso con
una absorción deficiente y grave (a menos que sea de muy
larga duración). El déficit de vitamina Bi2 se observa la ma­
yoría de las veces en la anemia perniciosa. Esta es una en­
fermedad autoinmunitaria, que en la mayoría de los casos
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
se trata de una falta de producción del factor intrínseco por
el estómago, esencial para la absorción de la vitamina
por la porción terminal del íleon. Los autoanticuerpos
dirigidos contra el factor intrínseco están presentes en el
50% de los pacientes que padecen anemia perniciosa y son
específicos de esta afección, mientras que los anticuerpos
dirigidos contra las células parietales, aunque están presentes
en el 90% de los pacientes, también pueden estarlo en mu­
chas personas de edad avanzada que padecen atrofia gástrica.
La vitamina B12 se determina en el plasma mediante in­
munoanálisis. Las deficiencias leves de folato y vitamina Bi2
aumentan las concentraciones plasmáticas de homocisteína,
lo que es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. La
disminución de la disponibilidad de vitamina Bi2 aumenta
también la concentración plasmática de ácido metilmalónico,
cuya determinación es útil en la deficiencia leve de la vitamina.
Nutrición clínica Capítulo
Vitamina C (ácido ascórbico)
El ácido ascórbico es esencial para la hidroxilación de los
residuos de prolina presentes en el colágeno y, por lo tanto,
para la estructura y la función normales de esta proteína.
Es un antioxidante potente y actúa manteniendo el hierro
en la enzima de hidroxilación en el estado reducido (Fe2+).
Asimismo, la vitamina C facilita la absorción intestinal de
hierro no asociado a la hemoglobina presente en la ali­
de ácido ascórbico es bastante frecuente en las personas de
edad avanzada que están confinadas en sus casas. La concen­
tración de ascorbato en el plasma refleja la ingesta reciente en
la alimentación y es un índice inadecuado de los depósitos
la determinación de la concentración de ascorbato en los
leucocitos. En la práctica, esto rara vez es necesario, porque el
ácido ascórbico es barato y atóxico, de modo que un ensayo
terapéutico de administración de suplementos de vitamina
es el procedimiento más sencillo para confirmar la sospecha
de déficit de vitamina C. (V. también el caso clínico 20.2.)
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
Vitamina A
Esta vitamina es un constituyente de la rodopsina, un pig­
mento de la retina. Asimismo, es esencial para la síntesis
normal de los mucopolisacáridos y para el crecimiento del
tejido epitelial. La deficiencia leve causa ceguera nocturna,
mientras que en los casos más graves los cambios degene­
rativos del ojo pueden provocar la pérdida completa de la
visión. El hígado normal contiene depósitos considerables
Caso clínico 20.2
Una viuda de 80 años ingresa en el hospital con
bronconeumonía y evidente astenia. Vive sola pero tiene
varios gatos, y el vecino que llamó al médico dijo que la
señora se gastaba la mayor parte de la pensión en los
animales. En la exploración física se observa que presenta
hemorragias perifoliculares diseminadas y el diagnóstico
clínico es escorbuto. Se le administra ácido ascórbico (11 mg/kg
de peso corporal al día) y se le mide la excreción urinaria de
ascorbato. Sólo después de 8 días de tratamiento hay algún
aumento con respecto a la cantidad bajísima del inicio.
Comentario
En una persona que tiene depósitos normales de ascorbato
en los tejidos, el ascorbato ingerido por encima de los
requisitos se excreta rápidamente por la orina. En otro
que padece déficit de ascorbato, la vitamina se retiene
hasta que los depósitos tisulares se vuelven a llenar; en la
deficiencia grave esto puede tardar más de una semana,
pero hay que señalar que esta prueba proporciona sólo
una confirmación retrospectiva del diagnóstico.
327
 Bioquímica clínica
de la vitamina, y la deficiencia se observa de manera muy in­
frecuente en las sociedades opulentas. Sin embargo, es una
causa importante de ceguera en muchas zonas del mundo.
La vitamina A está presente en la alimentación y también
se puede sintetizar a partir de los carotenos alimentarios. Se
puede determinar en el plasma, en el que se transporta fijada
a la prealbúmina y a la globulina específica fijadora de reti­
nol. Una concentración baja de la proteína de unión puede
hacer que la concentración plasmática de la vitamina A sea
baja y que baje su aporte a los tejidos, aunque los depósitos
hepáticos de la vitamina sean suficientes. En la práctica, rara
vez se requieren determinaciones del estado de la vitami­
na A, porque la deficiencia es muy infrecuente en el mundo
occidental, pero puede ser útil (junto con la vitamina E) para
vigilar la idoneidad de la sustitución de la enzima pancreática
en los niños que padecen fibrosis quística (v. cap. 16). En las
zonas en las que la deficiencia es endémica, muchas veces
no se dispone de las instalaciones necesarias para obtener
la confirmación del diagnóstico por parte del laboratorio,
aunque por lo general el diagnóstico es clínicamente evidente.
Vitamina D
La vitamina D se obtiene de la síntesis endógena, por acción
de la luz ultravioleta sobre el 7-deshidrocolesterol de la piel,
para formar colecalciferol (vitamina D3), y también a partir de
la alimentación. La vitamina D procedente de la alimentación
es, en su mayor parte, ergocalciferol (vitamina DJ, la forma
que predomina en las plantas. Sus únicas fuentes importantes
en la alimentación son el pescado y algunas margarinas, que
se suplementan artificialmente con vitamina D. Las vitami­
nas D2 y D3 sufren los mismos cambios metabólicos en el
organismo y tienen acciones fisiológicas idénticas. Por esta
razón, con frecuencia se usan los términos «colecalciferol» y
«vitamina D» para referirse a ambas formas de la vitamina.
En la mayoría de las personas, la síntesis endógena es la
principal fuente de vitamina D. El déficit por privación (ali­
mentaria) de vitamina D se observa con mayor frecuencia en
las personas que también presentan una disminución de la
síntesis endógena, como ocune en las personas de edad avan­
zada que están confinadas en sus casas. En el Reino Unido
se observa también en personas originarias del sur de Asia,
especialmente en las mujeres, en las que los efectos de una
ingesta baja se exacerban por la disminución de exposición a
la luz solar a causa de sus vestidos tradicionales y el color más
Interpretación de las concentraciones plasmáticas de vitamina D
Concentración de vitamina D (calcidiol)
en el plasma
<25 nmol/l
25-75 nmol/l
75-200 nmol/l
>250 nmol/l
Figura 20.1 Valores característicos para la interpretación de la concentración de vitamina D informados por un laboratorio
del Reino Unido.
328
oscuro de la piel. La fijación del calcio en el intestino por los
fitatos de la alimentación también puede contribuir a la os­
teomalacia a la que son propensas. La leche materna contiene
una cantidad relativamente baja de vitamina D y los lactantes
conen riesgo de sufrir un déficit de vitamina D, sobre todo
si son prematuros (la vitamina se transporta a través de la
placenta principalmente en el último trimestre del embarazo)
o si la madre padece una deficiencia de la vitamina. El déficit
de vitamina D (fig. 20.1) se reconoce cada vez más como
una preocupación de salud pública en Europa y América del
Norte. A finales del invierno, hasta un tercio de los adultos
de raza blanca y dos tercios de los adultos de piel oscura
pueden presentar concentraciones subóptimas de vitamina D,
especialmente en las latitudes más septentrionales.
El propio colecalciferol tiene poca actividad fisiológica.
Primero se hidroxila en el hígado para formar 25-hidroxi­
colecalciferol (25-HCC, calcidiol), y luego en el riñón para
formar 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-DHCC, calcitriol).
Estos metabolitos se transportan en la circulación gracias a
una proteína fijadora especial. El calcitriol es una hormona
de importancia vital en la homeostasis del calcio; sus accio­
nes y el control de su producción se tratan en el capítulo 12.
El estado de la vitamina D se puede evaluar en el labora­
torio mediante la determinación de la concentración plas­
mática de calcidiol, el principal metabolito circulante. Éste
sufre una variación estacional, ya que es más alto en verano
que en invierno. La definición de suficiencia de vitamina D
ha sido tema de muchas discusiones; sin embargo, muchas
veces, las concentraciones a las cuales no hay un aumento
secundario de la hormona paratiroidea se consideran ópti­
mas. En la figura 20.1 se muestran los intervalos caracterís­
ticos de notificación de un laboratorio del Reino Unido.
La disminución de la síntesis o el déficit dietético de vita­
mina D produce raquitismo en los niños y osteomalacia en
los adultos. Otras causas son un ttastorno del metabolismo
del colecalciferol y la absorción deficiente. En el capítulo 15
se trata más en detalle la bioquímica clínica del raquitismo
y la osteomalacia. La insuficiencia de vitamina D se asocia
especialmente a la disminución de la densidad ósea y al au­
mento del riesgo de fracturas, especialmente en las mujeres.
La fúnción que desempeña la vitamina D no se limita al
metabolismo del calcio y de los huesos: también interviene en
la diferenciación celular, especialmente de las células inmuno-
competentes. El déficit de vitamina D se ha vinculado a un au­
mento del riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares,
Interpretación
Grave déficit de vitamina D
Déficit de vitamina D
Reposición óptima
Posible toxicidad si continúa
 Nutrición clínica Capítulo

diabetes mellitus, cáncer de mama y digestivo, infecciones co­
mo la tuberculosis y la gripe, trastornos autoinmunitarios como
la artritis reumatoidea, y posiblemente la esclerosis múltiple.
Se discute si la insuficiencia de vitamina D es causa directa
de estos trastornos; sin embargo, existe una relación inversa
definida entre la concentración de vitamina D y la mortalidad
por todas las causas en la población general.
Vitamina E
La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante importante,
especialmente en las membranas celulares, ya que protege
los residuos de ácidos grasos insaturados contra el ataque
de los radicales libres. Puede producirse una deficiencia
clínica si la falta de absorción es importante, sobre todo
en los lactantes. Las manifestaciones consisten en anemia
hemolítica y disfunción neurológica.
Vitamina K
La vitamina K es necesaria para la 7-carboxilación de los residuos ción alimentaria no sólo de cantidades suficientes de proteí­
de glutamato en los factores de la coagulación II (protrombi­
na), VII, IX y X. Este proceso confiere una actividad fisiológica rias sales inorgánicas y oligoelementos. Los oligoelementos
al permitir la unión del calcio a las proteínas. El déficit de
vitamina K produce un aumento del tiempo de protrombina,
un análisis funcional de la actividad pertinente del factor de la
coagulación, aunque el uso más frecuente de las determinacio­
nes del tiempo de protrombina (a menudo expresado como
el INR [índice internacional normalizado]) es en el control
de los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con
antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina). Estos factores
de la coagulación se sintetizan en el hígado, y el tiempo de pro-
trombina se usa también como prueba de la función hepática.
La vitamina K es producida por la flora intestinal, de modo
que su deficiencia se observa rara vez a menos que haya
una falta de absorción importante. Los neonatos tienen
un riesgo más alto antes de la colonización intestinal, y en
muchos lugares existe la práctica habitual de administrar
vitamina K a los niños acabados de nacer.
ensayos clínicos. No obstante, la posibilidad de que la vita­
mina E y otros antioxidantes (p. ej., la vitamina C, el selenio,
el (3-caroteno y los flavonoides de la alimentación) puedan
ayudar a proteger contra otras enfermedades sigue siendo el
tema de muchas investigaciones. Pero es posible que una in­
gesta alta de vitaminas no esté exenta de riesgos: las vitaminas
A y D son tóxicas en exceso, e incluso las vitaminas hidrosolu-
bles (un exceso de las cuales se puede excretar por la orina)
pueden ser perjudiciales en cantidades altas. Por ejemplo, la
piridoxina, que se ha utilizado en la profilaxis del síndrome
premenstrual, puede ser neurotóxica si se toma a dosis altas.
Algunas enfermedades metabólicas hereditarias se tratan
con la ingesta elevada de ciertas vitaminas, como se explica
en el capítulo 16.
OLIGOELEMENTOS
El mantenimiento de una salud normal requiere la aporta­
nas, sustratos energéticos y vitaminas, sino también de va­
en el organismo están presentes, por definición, en concen-
Oligoelementos en el organismo humano
Element Function
Cinc Cofactor de muchas enzimas
Cromo Su deficiencia causa intolerancia
a la glucosa
Cobalto Componente de la vitamina B]2
Cobre Cofactor de la citocromo oxidasa*

Estaño0 Función, si la tiene, desconocida

LAS VITAMINAS COMO Flúor0 Presente en huesos y dientes

M E D I C A M E N T O S
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.

Hierro Componente de los pigmentos hemo

Además de su función largamente apreciada como micronu- Manganeso Cofactor de varias enzimas
trientes esenciales, hay pruebas de que puede ser beneficio­
so tomar algunas vitaminas en cantidades suprafisiológicas. Molibdeno Cofactor de la xantina oxidasa
Para describir los nutrientes de uso farmacológico se usa el
término «nuUicéuticos». Por ejemplo, se ha demostrado que Selenio Cofactor de la glutatión peroxidasa*
los suplementos de ácido fólico tomados en una fase muy
temprana del embarazo reducen (aunque no lo anulan) el Silicio0 Presente en el cartílago; función
riesgo del feto de un defecto del tubo neural. desconocida, si la tiene
La vitamina E es antioxidante. Se sabe que hay un aumento
de la aterogenia del colesterol en lipoproteínas de baja densi­ Yodo Componente de las hormonas tiroideas
dad por la oxidación, y la posibilidad de que la administración
de suplementos de vitamina E con la alimentación pudie­
ra reducir el riesgo de cardiopatía coronaria ha despertado Figura 20.2 Oligoelementos en el organismo humano.
alndlcalos elementos que están presentes, pero que se sabe
considerable interés; sin embargo, esto no se ha avalado en
que no son esenciales. *Y algunas otras enzimas.

329
 Bioquímica clínica
naciones < 100 partes por millón (ppm); esos elementos se
enumeran en la figura 20.2. La cantidad diaria necesaria de
algunos oligoelementos está en el rango de los miligramos,
pero de ottos lo está en el rango de los microgramos, por lo
que no existe consenso a la hora de denominar «esenciales»
a ciertos tipos de oligoelementos.
Déficit de oligoelementos
Los déficits de oligoelementos pueden producirse por las
mismas razones generales que los déficits de vitaminas.
La deficiencia más frecuente de oligoelementos es la del
hierro, que produce anemia hipocrómica y microcítica; es
frecuente incluso en las sociedades opulentas, especialmente
en las mujeres, durante los años fértiles. En el capítulo 17
se nata la investigación de la sospecha de déficit de hieno.
El déficit de yodo causa gota y, si es grave, hipotiroidismo;
actualmente es poco frecuente en el mundo desanollado,
donde se añade yodo a la sal, pero sigue siendo un problema
en algunas regiones. El déficit de otros oligoelementos es
poco frecuente, salvo en circunstancias especiales. Algunas de
estas circunstancias son la desnutrición grave, la alimentación
artificial (especialmente si es prolongada), la prematuridad
y la presencia de pérdidas excesivas (p. ej., por fístulas en-
terocutáneas o diarrea intensa). En estas afecciones suelen
producirse deficiencias múltiples que confunden el cuadro
clínico y dificultan el diagnóstico.
Toxicidad por oligoelementos
La toxicidad por oligoelementos es muy infrecuente, pero
puede enconttarse en los ttabajadores de fábricas que están
expuestos a elementos individuales como el cromo. Muchos
de los oligoelementos (p. ej. cinc y selenio) se comercializan
como preparaciones de venta sin receta y pueden tomarse
en dosis más altas que las recomendadas (y potencialmente
perjudiciales). La administtación parenteral y a largo plazo
de oligoelementos requiere un seguimiento meticuloso, ya
que evita los mecanismos normales de control que intervie­
nen en la absorción en el intestino (v. más adelante). En el
capítulo 19 se nata la determinación de las concentraciones
plasmáticas de cromo y cobalto en los pacientes a los que
se les ha colocado una prótesis articular metálica cuyas
superficies articulares están en contacto.
Análisis de laboratorio
Es difícil evaluar mediante análisis el estado de los oli­
goelementos del organismo, ya que se necesitan equipos
especializados y una considerable pericia técnica. Mu­
chas veces se hacen determinaciones en el plasma, pero
es posible que éstas no reflejen con exactitud la concen­
tración de un oligoelemento en su lugar de acción (gene­
ralmente intracelular). Aunque tal vez una concentración
plasmática baja no indique una deficiencia en los tejidos,
dicha deficiencia suele acompañarse de una concentración
plasmática baja, con el resultado de que, si se encuentra
una concentración baja, es razonable proporcionar unos
suplementos adecuados. El déficit de oligoelementos se
330
deberá prever en los pacientes de riesgo y se deben adoptar
medidas para evitarlo.
Cinc
El cinc es un oligoelemento de especial importancia. Es fun­
damental para la actividad de muchas enzimas, incluidas
varias que intervienen en la síntesis de ácidos nucleicos y
proteínas. Las manifestaciones clínicas del déficit de cinc
consisten en dermatitis y retraso de la cicatrización de
las heridas; sin embargo, no hay pruebas de que los su­
plementos de cinc aceleren la cicatrización de las heridas
en los pacientes que no presentan deficiencia. El déficit
de cinc es una posible complicación bien reconocida de
la nutrición artificial (especialmente la parenteral) si se
aportan suplementos insuficientes. Los pacientes con un
aumento del catabolismo, por ejemplo, después de
un ttaumatismo o una intervención de cirugía mayor, pier­
den grandes cantidades de cinc por la orina y corren el
riesgo de que se agote. Se observa una deficiencia intensa en
la acrodermatitis enteropática, una afección en la que hay
un defecto hereditario de la absorción de cinc en el intestino.
Las concentraciones plasmáticas de cinc se deben interpre­
tar con precaución: la sangre se exttaerá en ayunas porque las
concentraciones de cinc pueden descender hasta el 20% des­
pués de una comida. Las concenttaciones plasmáticas bajas
no son exclusivas del déficit de cinc: a menudo se observan
en afecciones como las neoplasias malignas y la hepatopatía
crónica sin pruebas clínicas asociadas de deficiencia tisular.
Las concenttaciones plasmáticas de cinc descienden durante
una respuesta de la fase aguda, a consecuencia de la captación
por el hígado. La determinación de la proteína C reactiva
(v. pág. 227) como indicador de la respuesta de la fase aguda
puede ayudar en la interpretación de las concenttaciones plas­
máticas de cinc. Finalmente, dado que el cinc se fija en gran
cantidad a la albúmina, se debe tener en cuenta la concen­
tración de cinc en el plasma en relación con la de albúmina.
Cobre
El cobre también es esencial para la actividad de algunas
enzimas, sobre todo la citocromo oxidasa y la superóxi-
do dismutasa. En la sangre, del 80 al 90% del cobre está
presente en la ceruloplasmina. Esta última actúa como
reactante de fase aguda, de manera que las concentraciones
plasmáticas aumentarán con una respuesta inflamatoria. El
déficit de cobre es poco frecuente: entre las manifestaciones
se cuentan la anemia y la leucocitopenia. La enfermedad
de Wilson, un trastorno caracterizado por un exceso de
depósito de cobre en los tejidos, se trata en el capítulo 5.
Selenio
El selenio se necesita como coenzima de varias enzimas, in­
cluida la glutatión peroxidasa. Esta, junto con los tocoferoles
(vitamina E), forma parte del sistema antioxidante que prote­
ge las membranas y otras estructuras vulnerables del ataque
oxidativo por los radicales libres. Estos radicales se pueden
generar, por ejemplo, como resultado de la activación de las
 Nutrición clínica Capítulo

células fagocíticas o la exposición a la radiación ionizante. peso corporales, grosor del pliegue cutáneo, masa muscular
Por lo general, el déficit de selenio se observa únicamente en la porción media del brazo), las determinaciones funcio­
como consecuencia de una ingesta baja (es endémica en nales (p. ej., fuerza de la prensión) y las determinaciones
algunas partes de China que tienen un contenido bajo de analíticas, especialmente las concentraciones plasmáticas
selenio en el suelo) y se ha descrito en los pacientes que de proteínas. Se han elaborado instrumentos de detección
reciben nutrición parenteral durante un tiempo prolongado. de la desnutrición tales como:
El rasgo clínico más evidente es la miopatía (especialmente • Una evaluación del índice de masa corporal (peso
la miocardiopatía). El selenio se puede determinar en el [kg]/estatura [m]2).
plasma, pero la determinación de la actividad de la glutatión • El porcentaje de pérdida no intencional de peso.
peroxidasa en los eritrocitos proporciona una medida más • El tiempo durante el cual se ha reducido de manera
adecuada del estado del selenio tisular. no intencional la ingesta de nutrientes.
• La probabilidad de alteración de la ingesta de
nutrientes en el futuro.
El diagnóstico de desnutrición grave no requiere análisis de
IMPORTANCIA DEL SOPORTE
laboratorio porque es clínicamente evidente. Tampoco se
NUTRICIONAL necesitan análisis para confirmar una necesidad de soporte
nutricional en los pacientes de riesgo, por ejemplo después
Los pacientes que padecen carencias nutricionales o los que de una extirpación extensa del intestino delgado. Una con­
están en riesgo de padecerlas necesitan un soporte nutritio­ centración plasmática de albúmina <30 g/l se toma muchas
nal. En el caso de deficiencias específicas, por ejemplo de veces como prueba de desnutrición; sin embargo, las con­
vitamina D, puede ser que todo lo que se necesite sean com­ centraciones plasmáticas de albúmina se afectan por muchos
plementos en la alimentación. La desnutrición generalizada, procesos patológicos, y este es un resultado inespecífico y
que suele acompañar a una ingesta insuficiente de proteínas, con poca sensibilidad. En la inanición simple, las concen­
sustratos energéticos y micronutrientes, exige un soporte nu­ traciones plasmáticas de albúmina pueden mantenerse den­
tritional generalizado. Este se debe administrar, en lo posible, tro de los límites de referencia durante varias semanas (la
de forma enteral (utilizando el intestino); sin embargo, disminución de la síntesis se acompaña de una disminución
en los pacientes que padecen una insuficiencia intestinal del catabolismo), mientras que en los pacientes sépticos
(v. cap. 6), hace falta la nutrición parenteral (intravenosa). o catabólicos la concentración plasmática de albúmina
La desnutrición aumenta la morbimortalidad de los pa­ puede descender rápidamente a consecuencia de una dis­
cientes en los hospitales, aunque es una observación relati­ minución de la descomposición y la redistribución fúera del
vamente frecuente. La evaluación nutritional debe formar compartimento vascular. Otras proteínas plasmáticas (p. ej.,
parte habitual de cualquier exploración médica, y hay que transferrina, proteína de unión al retinol) no muestran nin­
plantearse el soporte nutritional de cualquier paciente que no guna ventaja sobre la albúmina como índices del estado
pueda comer normalmente. En el Reino Unido, las directrices nutricional en una persona, aunque pueden ser de utilidad
recomiendan que se practiquen pruebas de estudio del estado en los estudios de poblaciones. Incluso las combinaciones
de desnutrición a los pacientes ambulatorios de los grupos de de las determinaciones bioquímicas y antropométricas en
alto riesgo y a todos los pacientes hospitalizados, mediante un los «índices nutricionales de pronóstico» no han demos­
método de evaluación rápida, como el cuestionario Malnu­ trado ser superiores a una evaluación clínica meticulosa e
trition Universal Screening Tool (MUST; v. http://www.bapen. informada, en la determinación de cuáles son los pacientes
org.uk/ must_tool .html). que es probable que se beneficien del soporte nutricional.
Todas las formas de soporte nutricional requieren una
colaboración estrecha entre el laboratorio y el equipo clíni­
co. Los datos analíticos pueden contribuir a la decisión de
Técnicas de soporte nutricional
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

comenzar un soporte nutricional, y son esenciales para la generalizado

valoración de los requisitos y la vigilancia para garantizar
un aporte suficiente y evitar las complicaciones metabólicas.
Hay muchas pruebas que indican que un equipo nutricional
multidisciplinario que incluya, por ejemplo, un médico, un
farmacéutico, un nutricionista, una enfermera especializada y,
muchas veces, un integrante del personal del laboratorio, ges­
tiona de forma óptima el soporte nutricional. Estos equipos
participan en la atención de los pacientes que reciben dicho
soporte nutricional en la comunidad y también en el hospital.
Evaluación nutricional
Se dispone de diversas técnicas para la evaluación nutri­
cional, que comprende el análisis de la ingesta reciente de
© alimentos, las determinaciones antropomórficas (talla y
La alimentación por sonda nasogástrica es más inocua y
barata, y generalmente, más cómoda para el paciente que
la nutrición parenteral. Es más fisiológica, ya que los nu­
trientes se absorben a través de la circulación portal y no
llegan directamente a la circulación sistémica, y se aprecia
que cumplen una función en el mantenimiento de la fun­
ción de barrera del intestino y en la prevención de la tras-
locación de bacterias intestinales hacia la circulación. Si los
pacientes no pueden comer (p. ej., a causa de una pérdida
de la capacidad para tragar a consecuencia de un ictus o una
enfermedad neurológica), se pueden administrar comidas
líquidas, nutricionalmente completas, mediante una sonda
nasogástrica o, si es probable que se requiera la alimenta­
ción por sonda nasogástrica a largo plazo, mediante una
gastrostomía o yeyunostomía.

331
 Bioquímica clínica
Si no se pueden satisfacer las necesidades nutricionales
completas de un paciente por sonda nasogástrica, se ne­
cesitarán complementos parenterales, y los pacientes que
padecen insuficiencia intestinal requerirán una nutrición
parenteral total (NPT), en la cual todas las necesidades
se satisfacen con el uso de una mezcla de aminoácidos,
glucosa, grasa, vitaminas y minerales que se administran
por vía intravenosa. Sin embargo, constituye una buena
práctica aportar una pequeña cantidad de los alimentos por
sonda nasogástrica si se toleran bien, incluso si un paciente
recibe nutrición parenteral total, ya que ayuda a mantener
la función de la barrera intestinal y aporta algo de energía
directamente a las células de la mucosa.
Las causas de la insuficiencia intestinal se resumen en
el capítulo 6. En un paciente que estaba suficientemente
nutrido con anterioridad, la pérdida a corto plazo de la
función intestinal (p. ej., a causa de un íleo después de una
intervención abdominal) no es indicación para la nutrición
parenteral, pero en general se debe comenzar el soporte
nutricional si un paciente no ha sido capaz de comer nor­
malmente durante un período de más de 5 días. En los
pacientes con malnutridón importante (p. ej., antes de una
intervención de carcinoma del esófago) se debe comenzar
una nutrición parenteral preoperatoria durante un período
de al menos 8 a 10 días con el fin de mejorar el resultado del
tratamiento. Sin embargo, se debe evaluar individualmente
a cada paciente. Los pacientes que padecen insuficiencia
intestinal irreversible requerirán un soporte nutricional de
por vida y, aunque éste comenzará en el hospital, se puede
continuar en el domicilio del paciente.
Nutrición parenteral
En la nutrición parenteral total, todas las necesidades nu­
tricionales de un paciente se ponen en un único recipiente en
condiciones estériles y se administra la infusión en estado de
equilibrio, preferiblemente bajo el control de una bomba. La
elevada osmolalidad de las comidas que contienen concen­
traciones altas de glucosa como fuente principal de energía
produce irritación del endotelio vascular. Por lo tanto, mu­
chas veces se administran por infusión por un catéter es­
pecializado, con el extremo situado en una vena central, a fin
de evitar la dilución rápida de los alimentos con un volumen
grande de sangre. Se prefiere esta técnica para la alimentación
a largo plazo; sin embargo, la nutrición parenteral total o los
complementos a corto plazo se pueden administrar por una
vena periférica, sobre todo si es posible incluir los alimentos
incluyendo una emulsión grasa isotónica como la principal
fuente de energía. Por lo general, los alimentos se adminis­
tran por infusión durante 24 horas, pero la movilidad de los
pacientes mejora si los períodos son más breves; caracterís­
ticamente, los pacientes que reciben nutrición parenteral
total en sus casas se administran sus alimentos por infusión
por la noche. Si se hace esto, la velocidad de administración
se deberá disminuir gradualmente durante la última hora,
a fin de evitar la hipoglucemia de rebote (v. más adelante).
Hay que evaluar las necesidades nutricionales de cada
uno de los pacientes. Los requisitos de energía se basa­
rán en una evaluación de las necesidades basales (p. ej.,
administrados mediante la ecuación de Harris-Benedict)
332
Composición diaria de una comida
parenteral típica para un adulto de 60 kg
Energía 1.800 kcal (1.000 mi
glucosa al 20%, 500 mi
emulsión grasa al 20%)
Nitrógeno 9 g (como L-aminoácidos)
Sodio 60-100 mmol
Potasio 60-100 mmol
Calcio 5-10 mmol
Magnesio 5-10 mmol
Fosfato 30 mmol
Agua (volumen total) 2,5 1
Figura 20.3 Composición diaria de una comida parenteral
típica para un adulto de 60 kg. Las necesidades exactas
se deben determinar individualmente de acuerdo con la
evaluación clínica y los análisis de laboratorio. El sodio se
administra generalmente como cloruro sódico; el potasio, como
fosfato ácido de potasio. Las vitaminas y los oligoelementos se
administran habitualmente en cantidades estándar.
modificados parta tener en cuenta factores como si el pa­
ciente se moviliza, si está piréxico, catabólico, etc. (todas
estas condiciones aumentan el gasto de energía). En la
práctica, por lo general es suficiente con una evaluación clí­
nica. Se suele aportar energía en forma de una mezcla de
solución de glucosa y emulsión grasa: esta última también
proporciona los ácidos grasos esenciales. Los requisitos de
nitrógeno se aportan en forma de una mezcla equilibrada
de L-aminoácidos esenciales y no esenciales: característica­
mente, los requisitos de mantenimiento son de 0,15g/kg
de peso, pero a menudo hay que administrar una cantidad
mayor para compensar las deficiencias preexistentes. Sin
embargo, el aporte de cantidades grandes de aminoácidos
no puede corregir por sí solo un estado catabólico: en rea­
lidad hasta puede ser perjudicial porque aumenta la can­
tidad de nitrógeno que los riñones deben excretar y causa
un aumento de la concentración de urea en el plasma. Las
necesidades típicas de los principales minerales se indican
en la figura 20.3, pero muchos de ellos pueden resultar afec­
tados por numerosos factores. Por ejemplo, los pacientes
con aspiración nasogástrica, diarrea o fístulas significativas
necesitarían más sodio, mientras que esa necesidad puede
ser menor en los pacientes con hepatopatía o insuficiencia
renal. Por lo general, los micronutrientes se administran
con ayuda de «cócteles» preparados comercialmente que
contienen las cantidades suficientes, pero quizá se necesi­
ten complementos, por ejemplo, de tiamina, cinc, etc., de
acuerdo con las necesidades de cada paciente en concreto.

Complicaciones
de la nutrición parenteral
Hiperglucemia
Hipopotasemia/hiperpotasemia
Hiponatremia/hipernatremia
Hipofosfatemia
Hipomagnesemia
Pruebas anómalas de la función hepática
Acidosis
Hipoglucemia (de rebote)
Nutrición parenteral a largo plazo
Osteopatía metabólica
Estados de deficiencia
Figura 20.4 Complicaciones metabólicas de la nutrición
parenteral, enumeradas en orden aproximado de frecuencia.
Se comercializan formulaciones especiales para los pa­
cientes que presentan problemas específicos, como las con­
centraciones altas de aminoácidos de cadenas ramificadas
para los pacientes que padecen hepatopatías, o alimentos
ricos en glutamina para los que están en cuidados intensivos.
Las formulaciones de lípidos elaboradas con mezclas de
ácidos grasos de cadenas intermedias y largas se pueden
depurar con mayor rapidez de la circulación y disminuir la
peroxidación potencialmente dañina de los lípidos.
Las complicaciones de la nutrición parenteral se dividen
en complicaciones relacionadas con el catéter y metabó­
licas. Entre las complicaciones relacionadas con el catéter
se cuentan el daño de las estructuras cercanas durante la
colocación, las infecciones, la trombosis venosa y el blo­
queo del catéter. El mantenimiento de las condiciones de
esterilidad es esencial durante la colocación del catéter y al
cambiar el recipiente con los alimentos. Las complicaciones
metabólicas se resumen en la figura 20.4. Un ejemplo de
síndrome de realimentación es el caso clínico 20.3. Si la
alimentación se detiene repentinamente puede producirse
una hipoglucemia de rebote. La hiponatremia leve (concen­
tración de sodio de 125 a 135 mmol/1) es frecuente en los
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
pacientes que reciben nutrición parenteral total. Muchas
veces es multifactorial y por sí sola no es indicación para au­
mentar la cantidad de sodio en el alimento. El agotamiento
de sodio está indicado por la observación de una concentra­
ción baja de sodio en la orina (siempre que la función renal
sea normal). Si los lípidos no se depuran adecuadamente
puede producirse una seudohiponatremia (v. pág. 25).
El plasma aparecerá lipémico y habrá un aumento de las
concentraciones plasmáticas de triglicéridos. Las pruebas de
la función hepática pueden ser anormales, presentando una
pauta colestática: los factores contribuyentes pueden ser la
esteatosis hepática, debido al aporte de energía superior al
necesarios, y la estasis biliar. Esta es una situación reversible
en los adultos; sin embargo, en ocasiones, los niños que
reciben nutrición parenteral total pueden presentar una
© lesión hepática irreversible.
Nutrición clínica Capítulo
metabólicas Frecuencia de la vigilancia analítica de los
pacientes que reciben nutrición parenteral
Analito (en plasma/sangre) Frecuencia
Sodio, potasio, glucosa0, Diariamente
magnesio, fosfato,
urea, creatinina
Pruebas de la función hepática Una o dos veces
(incluso tiempo de protrombina), por semana
PCR
Calcio, albúmina, hemograma Semanalmente
completo, índices eritrocitarios
Cinc, cobre, folato, vitamina BI2 Cada 2 a
4 semanas
Selenio, manganeso, vitamina D, Cada 3 a
hierro, ferritina 6 meses
Figura 20.5 Frecuencia de la vigilancia analítica
de los pacientes que reciben nutrición parenteral total
recomendada por las directrices del NICE del Reino Unido
(http://www.guidance.nice.org.uk/ CG32). Todos los analitos
(con excepción de las vitaminas y los minerales, a menos que
haya una desnutrición de larga duración) se deben determinar
antes de comenzar la nutrición parenteral total, como guía
para la formulación de la comida que se va a administrar.
aEn los pacientes con hiperglucemia se necesita determinar
la glucosa con más frecuencia.
Vigilancia por medio de análisis
Durante la administración de nutrición parenteral es esen­
cial una vigilancia clínica meticulosa, especialmente del
peso, el balance hidroelectrolítico y la temperatura. La fre­
cuencia de la vigilancia analítica dependerá de las circuns­
tancias individuales, incluida la enfermedad del paciente,
y las características de la nutrición parenteral total. Dado
el uso extendido de los analizadores automáticos, algunos
analitos se pueden determinar con mayor frecuencia de
lo que se requiere estrictamente. La vigilancia deberá ser
más frecuente durante los primeros días de la nutrición
parenteral total, si se identifican deficiencias mayores y
si el estado clínico de un paciente es inestable. En los pa­
cientes estables, la vigilancia puede ser menos frecuente;
los pacientes que reciben nutrición parenteral total en su
domicilio necesitan vigilancia sólo cada 6-8 semanas. En
la figura 20.5 se presenta una guía para la frecuencia de la
vigilancia, basada en las directrices del National Institute for
Health and Clinical Excellence (Instituto Nacional de Salud
y Excelencia Clínica, NICE) del Reino Unido.
Si se alimenta suficientemente a los pacientes, presentarán
un balance neutro (si estaban bien nutridos con anterioridad)
o positivo (si estaban desnutridos) de nitrógeno. Las concen­
traciones plasmáticas de proteínas responden al estado del
nitrógeno pero deben interpretarse con precaución, ya que
333
 Bioquímica clínica
Caso clínico 20.3
Se ingresa en el hospital a una mujer de 30 años con
enfermedad de Crohn, por diarrea intensa y pérdida de 7 kg
de peso durante el mes anterior. Su peso en el momento del
ingreso es de 36kg. Se le recetan loperamida y prednisolona,
y se coloca un catéter en la vena subclavia para administrar
nutrición parenteral. Se comienza a administrar una pauta
estándar de nutrición parenteral total con cantidades
pequeñas de unos alimentos elementales por vía oral.
Analítica
En el ingreso Después de 24
horas de APT
Suero: sodio 131 mmol/l
131 mmol/l
potasio 4,2 mmol/l 2,9 mmol/l
fosfato 0,9 mmol/l 0,32 mmol/l
creatinina 58(j.mol/l 56(j.mol/l
VSG >60 mi/ >60 mi/
min/1,73m2 min/1,73m2
Sangre: glucosa 4,6 mmol/l 9,2 mmol/l
Comentario
Se observan muchas veces disminuciones de las
concentraciones de potasio y fosfato a pesar de un aporte
aparentemente suficiente de alimentos (60 mmol y 30 mmol,
respectivamente) al comenzar la nutrición parenteral total,
especialmente si el estado nutricional del paciente es malo,
y son el resultado de una captación intracelular rápida de
estos iones, el primero estimulado en parte por la insulina
segregada en respuesta a la carga de glucosa, y el segundo
por la reposición de compuestos de fosfato celular de
alta energía. Este fenómeno forma parte del «síndrome
de realimentación», que también puede consistir en
hipomagnesemia, hiperglucemia y sobrecarga circulatoria;
pueden resultar afectadas por otros factores. La albúmina tiene
una semivida prolongada y su concentración sólo presenta
un aumento lento en respuesta a una mejora de la ingesta
de nutrientes. La determinación de la excreción de nitrógeno
en la orina de 24 horas para evaluar el balance de nitrógeno
es técnicamente difícil. Como la mayor parte del nitrógeno
excretado por la orina está en forma de urea, la determinación
de la excreción de urea durante 24 horas (asumiendo que la
función renal del paciente es estable) proporciona una es­
timación aproximada de la excreción de nitrógeno (500 mili-
moles de urea contienen 14g de nitrógeno). Sin embargo,
la proporción de nitrógeno urinario excretado como urea
puede variar considerablemente y no se puede recomendar el
uso de la determinación de urea urinaria para este fin. En la
práctica, la mayoría de los pacientes que requieren nutrición
parenteral la precisan durante períodos relativamente breves
(p. ej., 12 a 14 días) y no es necesario tener una evaluación
exacta del balance de nitrógeno. En los pacientes alimentados
durante períodos más prolongados se pueden aplicar las medi­
ciones antropométricas y, como la excreción de creatinina por
la orina está relacionada con la masa muscular, el estado de
334
el déficit de tiamina puede provocar un síndrome de
Wernicke-Korsakoff.
La vigilancia bioquímica diaria es fundamental cuando
se administra por primera vez nutrición parenteral total
a los pacientes, a fin de asegurar un aporte suficiente
y detectar complicaciones. La intolerancia a la glucosa
es frecuente en los pacientes catabólicos y en los que
reciben corticosteroides, y puede ser necesario administrar
insulina para evitar la hiperglucemia. Obsérvese también la
concentración baja o normal de creatinina, que es reflejo de
su escasa masa muscular.
Los nutrientes elementales se pueden absorber
directamente en el intestino, sin la necesidad de digestión
por enzimas. Se usan con frecuencia en los pacientes que
padecen una enfermedad de Crohn grave, ya que pueden
tener un efecto inmunomodulatorio e inducir la remisión sin la
necesidad de administrar más inmunosupresores. Idealmente,
a todos los pacientes que reciben nutrición parenteral total
se les debe administrar también una pequeña cantidad de
alimentación por sonda nasogástrica para proteger el intestino,
aunque rara vez se requiere una formulación elemental.
El riesgo del síndrome de realimentación aumenta si el
IMC es<16kg/m2, si han sufrido una pérdida no intencional
de peso >15% en los 3-6 meses anteriores, si no han recibido
una aportación de nutrientes o la han recibido muy pequeña
durante más de 10 días, si tienen antecedentes de gran
consumo de alcohol o si tienen concentraciones plasmáticas
bajas de potasio, fosfato o magnesio antes de la realimentación.
El riesgo se puede disminuir enormemente mediante la
introducción gradual de soporte nutricional en tales pacientes
(es decir, concentrando los requisitos totales de energía y
nitrógeno durante entre 2 y 4 días, con unos suplementos
adecuados de tiamina, otras vitaminas y oligoelementos,
además de potasio, fosfato y magnesio, según se necesite).
las proteínas musculares se puede evaluar mediante la deter­
minación de la excreción de creatinina en la orina de 24 horas.
Aveces se recomiendan las determinaciones sistemáticas
de la excreción urinaria de sodio y potasio para los pacientes
que reciben nutrición parenteral total, pero en experiencia
de los autores tienen poco valor práctico. Deben inter­
pretarse en función de la ingesta y del cuadro clínico. Por
ejemplo, el balance de potasio suele ser negativo en los
pacientes que están catabólicos, pero se vuelve positivo si
ellos se vuelven anabólicos.
OBESIDAD
Contrariamente a lo que cree firmemente gran parte de la
población, la obesidad (definida como un índice de masa
corporal [IMC] [peso/estatura2] superior a 30 kg/m2; con
un IMC ideal de 20 a 25 kg/m2) rara vez es consecuencia
de un trastorno endocrino específico. Algunos trastornos
hipotalámicos raros pueden causar hiperfagia a consecuencia
de la interferencia con los centros de la saciedad y el apetito;
 Nutrición clínica Capítulo 20

Algunas proteínas y polipéptidos que se sabe

que modulan el apetito

Aumento del consumo Disminución del consumo

alimentario (orexígeno) alimentario (anorexígeno)

Péptido relacionado con el agouti Colecistocinina

Grelina Producto de la transcripción
Neuropéptido Y relacionado con la cocaína
y las anfetaminas (CART)
Péptido 1 similar al glucagón
Leptina
Melanocortinas (a-MSH)
Polipéptido pancreático
Péptido YY

Figura 20.6 Algunas de las proteínas y los polipéptidos que se sabe que modulan el apetito.

sin embargo, aunque los pacientes que padecen un síndrome dietistas, psicólogos y personal de enfermería. Muchos
de Cushing, hipotiroidismo y, en ocasiones, hipogonadis­ pacientes necesitan un apoyo abundante y continuado, y
mo tienden a sufrir sobrepeso (IMC de 25 a 30 kg/m2), las implicaciones económicas de esto son considerables.
por lo general, no son obesos. La obesidad es un trastorno Actualmente en el Reino Unido sólo hay un medicamen­
frecuente en los países desarrollados (prevalencia de casi el to autorizado para el tratamiento de obesidad. Orlistat
25% en los adultos en el Reino Unido; otro 40% de la po­ es un inhibidor de la lipasa pancreática que disminuye
blación presenta sobrepeso). Su prevalencia está en aumento la digestión y, por tanto, la absorción de la grasa de la
tanto en los países desarrollados como en aquellos en vías alimentación, lo que otorga unas pérdidas moderadas
de desarrollo, especialmente entre los niños. de peso. Los fármacos de acción central que potencian la
El sobrepeso y la obesidad se producen a consecuencia de saciedad, sibutramina y rimonabant, se han retirado del
una ingesta de sustratos energéticos superior a la necesaria, mercado a causa de sus inaceptables efectos secundarios.
con la contribución adicional de muchos factores, como El tratamiento de reemplazo con leptina, un péptido produ­
los genéticos, los socioeconómicos y los conductuales. El cido por las células grasas, que interviene en el control del
esclarecimiento de los mecanismos responsables del control apetito, ha demostrado su eficacia en algunos niños obesos
de la ingesta de alimentos puede ayudarnos a comprender que presentan un déficit de leptina, pero la mayoría de las
este frecuente problema clínico. El hipotálamo desempeña personas obesas tienen concentraciones altas de leptina
una función central en la regulación del apetito, y se sabe (lo que refleja su elevada masa grasa), a las cuales se aprecia
que una variedad de polipéptidos y proteínas aumentan que son resistentes, y no responden al tratamiento con lep­
o disminuyen la ingesta de alimentos. En la figura 20.6 tina. Aunque se hacen esfúerzos considerables para desarro­
se muestra una selección de esas sustancias: algunas son llar fármacos anorexígenos específicos, la complejidad y el
hormonas, otras son neurotransmisores y otras parecen carácter multifactorial del control del apetito y la regulación
cumplir cualquiera de estas funciones, depende de dón­ de la saciedad son obstáculos importantes para el avance.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de se sintetizan. La manera como estos (y otros) factores La intervención quirúrgica puede ser eficaz en los pa­
actúan conjuntamente para regular el apetito y la ingesta cientes que padecen obesidad grave; las intervenciones
de alimentos, a corto y a largo plazo, es un campo activo de son de dos tipos: las puramente restrictivas para reducir el
investigación, al menos con la esperanza de desarrollar tamaño del estómago y las que también causan un cierto
métodos farmacológicos aceptables para el tratamiento grado de malabsorción (p. ej., la derivación parcial del intes­
cuando fracasan las intervenciones alimentarias y del tino delgado). Parte del efecto de esta última intervención
estilo de vida. puede ser una disminución del apetito causada por la mo­
Para el tratamiento de obesidad son fundamentales los dificación de la secreción de las hormonas intestinales. Se
consejos sobre la modificación de la alimentación y de han abandonado las intervenciones masivas de derivación
los hábitos alimentarios, así como animar a que se hagan intestinal a causa de sus efectos secundarios inaceptables.
ejercicios aeróbicos. Tales modificaciones deben efectuarse Los pacientes que padecen obesidad con frecuencia
a largo plazo: cuando se adelgaza casi siempre se vuelve a presentan una esteatosis hepática leve, con pruebas li­
engordar rápidamente. Es fundamental un elevado grado de geramente anormales de la función hepática (especial­
motivación personal por parte del paciente. Una modifica­ mente un aumento de las aminotransferasas; v. pág. 95).
ción con éxito del estilo de vida exige un método multidis- Otras anomalías relacionadas son la hiperuricemia, la
© ciplinario, por ejemplo, en el que intervengan médicos, hiperlipidemia y la intolerancia a la glucosa. La obesidad

335
 Bioquímica clínica
(sobre todo la visceral o abdominal) es un importante
factor de riesgo para la aparición de la diabetes mellitus
tipo 2. La obesidad ocasiona resistencia a la insulina,
probablemente por medio de varios mecanismos que no
se conocen completamente, incluido un efecto directo de
las concentraciones plasmáticas altas de ácidos grasos no
esterificados sobre la función de las células (3 del páncreas.
Existe una relación clara entre la resistencia a la insulina,
RESUMEN
♦ El déficit nutricional es el causado por la falta de un
único nutriente o de aquellos de los cuales hay una
deficiencia generalizada.
♦ Se dispone de métodos analíticos específicos para el
diagnóstico de los déficits de vitaminas hidrosolubles
individuales, pero salvo los déficits de ácido fólico y
vitamina B,2, rara vez se necesitan en la práctica clínica.
Entre las vitaminas liposolubles, el déficit de vitamina A
es muy infrecuente en el mundo desarrollado; sin
embargo, el déficit de vitamina D, que causa raquitismo
y osteomalacia, se presenta con relativa frecuencia,
especialmente en las personas de edad avanzada, los
recién nacidos prematuros, los pacientes que padecen
absorción deficiente y en ciertos grupos raciales. El
déficit de vitamina D es muy frecuente. El déficit de
vitamina K produce una alteración de la coagulación de
la sangre, con prolongación del tiempo de protrombina.
♦ Los déficits de minerales que el organismo necesita
en grandes cantidades (p. ej., sodio, potasio, calcio y
magnesio) habitualmente se deducen por observación
clínica y determinación de sus concentraciones
plasmáticas. Es más difícil diagnosticar los déficits de
oligoelementos, como el cinc, el manganeso y el cobre,
porque es posible que las concentraciones plasmáticas
no reflejen con exactitud el estado del organismo en lo
que respecta a estos elementos.
♦ Los pacientes que padecen una desnutrición
generalizada muestran anomalías bioquímicas
336
la hipertrigliceridemia en ayunas (principalmente en las
lipoproteínas de muy baja densidad), la elevada concen­
tración plasmática de colesterol de lipoproteínas de alta
densidad y la hipertensión. Este agrupamiento se conoce
como «síndrome X», síndrome metabólico y síndrome
de Reaven, y es un factor importante de riesgo de coro­
nariopatía.
características, aunque no específicas, por ejemplo
concentraciones plasmáticas bajas de albúmina,
transferrina y ciertas otras proteínas, así como disminución
de la excreción urinaria de creatinina. También puede
haber indicios de deficiencias específicas de vitaminas o
minerales. Estos pacientes necesitan soporte nutricional.
En lo posible, éste se suministrará por vía enteral, esto
es, por el Intestino, por medio de complementos de la
alimentación o por sonda nasogástrica.
♦ En los pacientes que padecen insuficiencia intestinal,
la alimentación debe ser parenteral. Esto conlleva la
Infusión de nutrientes por vía intravenosa y se trata
de una Intervención potencialmente peligrosa. Existe
el riesgo de complicaciones metabólicas, por ejemplo
hiperglucemia, hipofosfatemia, hipopotasemia o
hiperpotasemia (síndrome de realimentación), pero
estos se deben prevenir mediante la elección juiciosa de
la formulación y una vigilancia frecuente por medio de
análisis. Las vigilancias bioquímica y clínica también son
necesarias para controlar la respuesta del paciente al
tratamiento.
♦ Algunos nutrientes esenciales pueden ser perjudiciales
si se toman en exceso; si la Ingesta total de energía de
una persona es superior a sus necesidades, se producirá
obesidad. La obesidad puede causar esteatosis
hepática e hiperlipidemia, y es un importante factor
de riesgo para la aparición de diabetes de tipo 2 y de
enfermedades cardiovasculares.
 Capítulo
La bioquímica clínica en los dos extremos de la vida
VEJEZ
La analítica y el tratamiento de enfermedades en los ancia­
nos plantean una cierta cantidad de problemas específicos,
tanto para el médico como para el bioquímico. Entre ellos
se incluyen:
• Diferentes modalidades de enfermedad.
• Diferentes presentaciones de las enfermedades.
• Mayor probabilidad de padecer más de una enfermedad.
• Declive de las funciones normales con la edad.
• Diferentes intervalos de referencia.
No existe una definición precisa de qué constituye «la vejez»:
los cambios en las funciones fisiológicas que se producen
en los ancianos se corresponden de manera muy vaga con
la edad cronológica, y pueden aparecer mucho antes en
individuos con enfermedades caracterizadas por un envejeci­
miento prematuro (p. ej., la progeria). Sin embargo, muchas
enfermedades son más frecuentes en los ancianos que en
adultos más jóvenes; entre los ejemplos de tales trastornos,
de especial relevancia para la bioquímica clínica están la
diabetes mellitus (v. cap. 11), la osteoporosis (v. pág. 260),
la osteítis deformante de Paget (v. pág. 262) y las enferme­
dades tiroideas (v. pág. 166). Además, la presentación de las
enfermedades en los ancianos puede ser diferente de la que
habitualmente vemos en personas más jóvenes. Así, un in­
farto de miocardio en un anciano en lugar de dolor torácico
provoca confusión como consecuencia de una disminución
de la irrigación sanguínea del cerebro; la característica de
presentación de la diabetes mellitus puede ser una de sus
complicaciones, por ejemplo, la úlcera isquémica, en lugar
de poliuria y sed. Los casos clínicos 21.1 a 21.4 proporcionan
ejemplos más detallados de estos problemas.
Con la edad, la función de algunos órganos se deterio­
ra; aunque puede no ser evidente en individuos sanos, la
consiguiente disminución de sus reservas se hará evidente
incluso en enfermedades leves. Además, incluso las enfer­
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
21
medades leves pueden acelerar este declive funcional. Por
ejemplo, el índice de filtrado glomerular decrece con la
edad, y otro tanto ocurre con el adaramiento de creatinina.
Sin embargo, la concentración de creatinina en el plasma
apenas cambia porque la producción de dicha sustancia
también disminuye con la edad; esto es reflejo de una dis­
minución de masa muscular y a menudo de una menor
ingesta de carne. Pese a la bajada del índice de filtrado
glomerular, la función renal sigue siendo suficiente para la
homeostasis normal, aunque puede ser insuficiente para
permitir la excreción total de un fármaco o para soportar
nuevas disminuciones de filtrado glomerular sin consecuen­
cias en la homeostasis. La respuesta renal a la vasopresina, la
sensación de sed y la respuesta de la aldosterona a la renina
disminuyen con la edad, elevando el riesgo de los ancianos
de sufrir alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.
Los ancianos, especialmente si tienen movilidad reducida
o viven solos, pueden presentar una mala nutrición y son
especialmente propensos al déficit de vitamina D (v. pág.
328). Asimismo, en comparación con las personas jóve­
nes, es más probable que tomen medicación, a menudo
múltiple, que puede tener efectos adversos además de los
efectos terapéuticos esperados.
Intervalos de referencia
Tales cambios en la función normal implican que los inter­
valos de referencia aplicables a los adultos sanos pueden
no ser aplicables a los ancianos, mientras que el incremento
de la incidencia de diversas enfermedades, paralelo al enveje­
cimiento, dificulta la obtención de datos en personas sanas.
En teoría, los laboratorios deberían elaborar intervalos de
referencia para las diferentes edades (en los casos en los
que sea necesario; no lo es, por ejemplo, con la glucosa)
(fig. 21.1), pero en la práctica esto no siempre se hace.
Un ejemplo de este problema se halla en la enzima fos­
fatasa alcalina. Entre las causas frecuentes de un aumento
de la actividad de esta enzima en el plasma de ancianos
337
 Bioquímica clínica

se encuentran los tumores con metástasis en huesos o en el

Constituyentes del plasma que muestran
hígado, la osteomalacia y la osteítis deformante de Paget.
cambios en las concentraciones según la edad
En el Reino Unido, la prevalencia de la enfermedad de Paget
supera el 5% en personas mayores de 60 años. Muchos casos
son leves y clínicamente asintomáticos, y se descubren sólo Colesterol Aumenta progresivamente
tras haberse percibido un alto nivel de fosfatasa alcalina en el en la edad adulta
plasma, a menudo como hallazgo incidental en una analítica
de rutina. Los pacientes asintomáticos de la enfermedad de Glucosa Aumenta (la tolerancia
Paget no requieren tratamiento, pero los programas de criba­ a la glucosa disminuye
do sólo son justificables si se implementa un seguimiento de con la edad)
los resultados anómalos. Hasta qué punto puede realizarse
esto vendrá determinado por factores económicos. La prác­ Fosfatasa Aumenta
tica en muchos laboratorios es suponer que, en ausencia de alcalina
pruebas clínicas o analíticas de enfermedad, una actividad
de la fosfatasa alcalina de hasta una vez y media el límite Uratos Aumentan
superior de la normalidad en personas jóvenes no justifica
posteriores analíticas en un anciano. Las concentraciones Proteínas Disminuyen (disminución leve
de urato y de colesterol LDL en el plasma también tienden totales probablemente relacionada
a elevarse hasta cierto punto con la edad.
con menor ingesta de proteínas)

Albúmina Disminuye (como las proteínas

Caso clínico 21.1 totales)

Una residencia de ancianos llama a un médico de
cabecera para que visite a un hombre que hasta entonces
gozaba de buena salud. El paciente había sufrido una
disnea aguda 1 hora antes, poco después del desayuno,
y presentaba tos con esputo blanco espumoso. También
notificaba mareos, pero negaba sufrir dolor torácico.
Al examinarlo, presenta crepitaciones generalizadas
en todos los campos pulmonares; la presión arterial es
de 122/70 mmHg, pero en su examen médico periódico,
2 meses antes, había sido de 152/92 mmHg.
Se le administra un diurético, al que sigue un notable
alivio de los síntomas. Un electrocardiograma (ECG)
muestra cambios coherentes con un infarto de miocardio
muy reciente. El doctor toma una muestra de sangre para
medición de la actividad de la creatinclnasa y de la troponina
T cardíaca, y se sorprende cuando el laboratorio le llama por
teléfono para decirle que ambos resultados son normales.
Comentario
La disnea, la tos y las crepitaciones son características
clásicas de Insuficiencia ventricular Izquierda. Una causa
probable de esto, así como del descenso de la presión
arterial, es el infarto de miocardio: el dolor torácico no
siempre aparece, especialmente en los ancianos. El médico
de cabecera no debería haberse sorprendido de que la
troponina y la creatincinasa fueran normales: la sangre se
había extraído demasiado pronto tras el presunto infarto.
El bioquímico clínico le aconsejó extraer una nueva muestra
de sangre: ésta se realizó 26 horas después del inicio de los
síntomas, y ambas mediciones estaban claramente elevadas.
Cribado
La mayor prevalencia de muchas enfermedades en
los ancianos proporciona parte de la justificación para los
programas de cribado. Si una enfermedad tiene una alta
prevalencia en una población, el valor predictivo positivo
Figura 21.1 Algunos constituyentes del plasma que muestran
los cambios en las concentraciones según la edad.
Caso clínico 21.2
Se presenta una anciana con empeoramiento de su
insuficiencia cardíaca congestiva. Se estaba tratando con
dlgoxina y un diurético tiazídlco.
Analítica
Suero: dlgoxina (12 horas después 2,5(j,g/l
de la última dosis)
potasio 3,0 mmol/l
urea 11,2 mmol/l
creatinina 160 ju.mol/1
(IFG 29ml/min/1,73m2)
Comentario
Las interacciones farmacológicas son causa Importante
de empeoramiento de la salud en todas las edades, pero
especialmente en los ancianos. Un empeoramiento de la
insuficiencia cardíaca en un paciente tratado con digoxina
debería hacer sospechar toxicidad por ese fármaco. En
este caso, la concentración en el suero es compatible
con esa sospecha, dado que el Intervalo terapéutico es
de 0,5-1 |jLg/l. La hipopotasemia agrava la toxicidad por
dlgoxina: los diuréticos de tiazida son causa importante.
La alta concentración de creatinina en el suero Indica una
disminución de la función renal; esto hace disminuir
la excreción de digoxina y provoca su acumulación
en el plasma.
Los diuréticos del asa y un uso excesivo de
purgantes son también causas relativamente frecuentes
de hipopotasemia en los ancianos (v. también caso
clínico 2.7).

338
 La bioquímica clínica en los dos extremos de la vida
Caso clínico 21.3
Se presenta una mujer de 70 años con una úlcera
dolorosa en la planta del pie Izquierdo. Al examinarla, el
pie está frío y parece isquémico: no se aprecia pulso por
debajo de la arteria femoral en ninguno de ambos lados.
La orina contiene trazas de glucosa y una analítica
exhaustiva revela una concentración de glucosa en el
plasma de 15 mmol/l, aunque la paciente niega tener
sed o poliuria. Cuando se repite el análisis (en ayunas) la
concentración de glucosa es de 9,2 mmol/l.
Comentario
La concentración aleatoria de glucosa en el plasma
de la paciente apunta con fuerza a una diabetes mellitus,
y el diagnóstico se confirma mediante la segunda medición.
No es Infrecuente que en las personas ancianas la diabetes se
presente con las características de una de sus complicaciones.
Debería subrayarse que, si no se presentan los síntomas
clásicos, para diagnosticar una diabetes hay que demostrar
concentraciones anormalmente altas de glucosa en la
sangre en dos ocasiones separadas (v. pág. 187).
Es posible que no siempre estén presentes la sed y la
poliuria características de la diabetes, especialmente en los
ancianos, en los que el umbral renal de la glucosa suele estar
elevado como consecuencia de una disminución del índice
de filtrado glomerular. Puede ser tan sólo una característica
del declive de la función renal debido al envejecimiento, pero
una nefropatía, que a veces se presenta como complicación
de la diabetes, puede agravarla.
es mucho mayor que si es baja (v. cap. 1). Las exploraciones
pueden llevarse a cabo en consultorios de atención primaria,
en clínicas para mayores de 60 años, en centros geriátricos
o en los pacientes ingresados en un hospital. Las analíticas
bioquímicas que deberían formar parte de esta exploración
(fig. 21.2) se refieren a las enfermedades que son motivo de
especial preocupación en este grupo de edad, algunas de las
cuales se han mencionado antes. Se incluye el potasio en el
plasma porque a los ancianos se les prescriben diuréticos
con frecuencia, y en función del tipo empleado, pueden
causar hipopotasemia o hiperpotasemia. Hay que tener en
cuenta la posible influencia de enfermedades intercurrentes
Elsevier. Fotocoplar sin autorización es un delito.
o fármacos (especialmente el litio y la amiodarona) en las
pruebas del funcionamiento de la tiroides. Los resultados de
estas pruebas pueden indicar erróneamente tiroideopatías en
pacientes enfermos por cualquier otra razón (síndrome del
eutiroideo enfermo), y es mejor evitar realizar estas pruebas
en tales momentos. En el Reino Unido se recomienda que a
todas las personas que deban recibir cuidados sanitarios se les
realice una exploración sencilla para verificar una posible des­
nutrición. Esto es especialmente importante en los ancianos.
NIÑEZ
Así como los ancianos plantean problemas específicos pa­
ra el bioquímico clínico, lo mismo ocurre con los niños.
El problema más obvio tiene que ver con el volumen de las
Capítulo
Caso clínico 21.4
Una anciana ingresa en el hospital por una fractura de
fémur causada por una caída en su casa. Rara vez salía,
y dependía de ayuda doméstica para hacer la compra.
Además de la fractura, la radiografía muestra
características típicas de la osteomalacia.
Analítica
Suero: calcio 1,75 mmol/l
fosfato 0,70 mmol/l
fosfatasa alcalina 440 U/l
albúmina 30 g/l
calcio corregido 1,95 mmol/l
Se trata la fractura mediante artroplastia sustitutiva. Tras la
operación, un estudiante de medicina realiza un historial
detallado de la paciente y descubre que recientemente
había sufrido estreñimiento y excretado sangre fresca con
las heces. Se descubre que el hígado está hipertrofiado, y
un enema de bario revela un carcinoma estenosante del
colon sigmoideo. Se realiza una laparotomía y se extirpa
el tumor, pero se observa que el hígado tiene varios
nodulos metastásicos. La medición de las isoenzimas de
la fosfatasa alcalina muestra un incremento tanto en las
isoenzimas del hueso como del hígado.
Comentario
La baja concentración sérica de calcio (incluso teniendo en
cuenta el bajo nivel de albúmina), el fosfato ligeramente
disminuido (reflejo de un hiperparatiroidismo secundario)
y las concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina (que
indican un incremento de la actividad osteoblástica) son
característicos de la osteomalacia. Esto es más común
en los ancianos, y tanto la mala alimentación (que indicarían
los bajos niveles de albúmina) como la disminución
de la síntesis endógena de vitamina D (debido a la falta de
exposición a la luz solar) pueden ser de importancia en su
patogenia. La concentración de 25-hidroxicolecalclferol en el
plasma suele ser baja. No siempre están presentes los signos
radiológicos característicos: la técnica definitiva para realizar
el diagnóstico es el examen histológico de una biopsia de
hueso, pero se trata de un procedimiento especializado e
invasivo y, en la práctica, el diagnóstico se suele confirmar
mediante la respuesta al tratamiento con vitamina D.
Cualquier paciente puede padecer más de una enfermedad,
pero ocurre con más frecuencia en los ancianos.
En las páginas 29, 57 y 159 se pueden consultar otros
casos clínicos que afectan a ancianos.
muestras de sangre. En niños muy pequeños es esencial em­
plear métodos analíticos que requieran la mínima cantidad
posible de plasma, y esto significa emplear equipos especia­
les. Se pueden recoger cómodamente pequeñas cantidades
de sangre capilar mediante punciones en el talón del bebé,
pero esto lo debe realizar personal experimentado, y los
resultados obtenidos pueden verse afectados por hemolisis
o por contaminación con líquido del propio tejido.
Es difícil obtener muestras completas de orina y con el
intervalo adecuado en los niños. Es más fiable relacionar
339
 Bioquímica clínica

Análisis empleados en el cribado Analitos frecuentes con diferentes

de enfermedades en ancianos intervalos de referencia en los niños

Analito Anomalías comunes Analito Diferencia

Potasio Hipopotasemia (inducida por Potasio Más alto que el límite superior
en el plasma diuréticos y purgantes) en el plasma de normalidad
Hiperpotasemia (diuréticos en los neonatos
ahorradores de potasio
con mala función renal) Calcio Más alto al nacer;
en el plasma concentraciones adultas
Creatinina Aumenta (deterioro renal) normales a las 72 horas)
en el plasma
Fosfato Más alto al nacer, luego
Calcio Hipercalcemia en el plasma desciende pero sigue más
en el plasma (hiperparatiroidismo) alto que en los adultos
Hipocalcemia (osteomalacia) durante toda la niñez;
aumenta en la pubertad
Fosfatasa alcalina Aumenta (osteomalacia, y luego se reduce hasta la
en el plasma enfermedad de Paget concentración de los adultos
y carcinoma)
Fosfatasa alcalina Como el fosfato
Glucosa Aumenta (diabetes mellitus) en el plasma
en el plasma0
Creatinina Rápido descenso al nacer;
TSH y fT4 Hipotiroidismo en el plasma aumento hasta valores
en el plasma e hipertiroidismo de adulto después
de la pubertad
Sangre oculta Carcinoma colorrectal
en las heces Figura 21.3 Analitos frecuentes con diferentes intervalos
de referencia en los niños.

Figura 21.2 Análisis empleados en el cribado

de enfermedades en ancianos. aLa sensibilidad de la glucosuria
como indicadora de posible diabetes es inferior en los ancianos
porque el límite renal de la glucosa suele ser más alto que
en personas jóvenes. fT4, tiroxina libre; TSH, tirotropina.
las concentraciones de los constituyentes urinarios con la
concentración de creatinina en orina.
En el período inmediatamente neonatal, la concenuación
de metabolitos en los bebés puede reflejar todavía el meta­
bolismo materno, y verse afectada por la función de órganos
relativamente inmaduros. La farmacocinética puede ser
también diferente en neonatos comparada con la de niños
mayores o los adultos. Muchas enfermedades aparecen ex­
clusivamente o predominantemente en el período neonatal:
ejemplos de ellas son muchas enfermedades congénitas
y trastornos metabólicos hereditarios (v. cap. 16). Hay otros
trastornos que pueden aparecer en cualquier momento
durante la niñez, en especial trastornos del crecimiento
y de diferenciación y desarrollo sexuales. La aparición de
determinados tumores es prácticamente exclusiva de la ni­
ñez o significativamente mayor. Los ejemplos comprenden
el neuroblastoma, el hepatoblastoma y la leucemia linfo-
blástica aguda. Las analíticas bioquímicas son valiosas en el
diagnóstico de las dos primeras y se tratan en las págs. 150
y 306, respectivamente.
Actualmente, la pediatría ya no comienza con el naci­
miento del niño. Cada vez es más posible tratar algunos
trastornos fetales antes de nacer, y será necesario que los
laboratorios de bioquímica clínica proporcionen un servi­
cio adecuado a esta realidad.
En un libro de este tamaño tan sólo es posible perfilar
algunas de las áreas más importantes en las que interactúan
la pediatría y la bioquímica clínica. El lector que busque
información más detallada deberá consultar libros de texto
más especializados.
Intervalos de referencia
Los intervalos de referencia para ciertos analitos son di­
ferentes en el neonato con respecto al adulto (fig. 21.3)
y varían a lo largo de la niñez; y las concentraciones de cier­
tos analitos, en especial el fosfato y el calcio, se ven afectadas
por la nutrición. Cualquier resultado debería interpretarse
siempre a la luz del intervalo de referencia adecuado a la
edad del niño. En el capítulo 13 se tratan los cambios en
la fosfatasa alcalina y las inmunoglobulinas en el plasma
relacionados con la edad. En los niños, el adaramiento de
creatinina se deberá corregir en función de la superficie
corporal, puesto que aumenta conforme el niño crece.

340
 La bioquímica clínica en los dos extremos de la vida
Cribado
En el capítulo 16 se tratan los programas de cribado neonatal
establecidos para la fenilcetonuria, el hipotiroidismo congéni-
to, la fibrosis quística, la anemia drepanocítica y la insuficiencia
de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media. Se están imple-
mentando programas de cribado de otras enfermedades o bien
están en experimentación: aunque es importante la cantidad
de enfermedades para las cuales el cribado es teóricamente
posible, antes de introducir programas a escala nacional es
importante evaluar tanto los posibles beneficios como los po­
tenciales riesgos de hacerlo, tanto médicos como económicos.
El rápido aumento en la detección de mutaciones respon­
sables de muchas enfermedades metabólicas hereditarias,
así como el desarrollo de técnicas de obtención y análisis
de ADN fetal, están incrementando la disponibilidad de
pruebas de cribado prenatal fiables, especialmente en em­
barazos de alto riesgo (p. ej., donde existe un importante
historial familiar de un trastorno en especial).
Trastornos de la niñez
Hipoglucemia neonatal
Esta importante enfermedad se trata en el capítulo 11. Tiene
especial tendencia a aparecer en bebés nacidos con bajo peso,
tanto prematuros como «pequeños para su edad gestacional»,
bebés de madres diabéticas, y bebés enfermos o con problemas
de alimentación. En estos niños se deberían realizar las medi­
ciones de glucosa cada 4 horas durante las primeras 48 horas
y, a partir de ese momento, a intervalos adecuados para un
seguimiento en prevención de que aparezca la hipoglucemia.
Una hipoglucemia persistente o la necesidad de infundir
glucosa a un ritmo superior a 10 mg/kg de peso corporal/min
para evitar la hipoglucemia deberían impulsar al médico a una
búsqueda de causas metabólicas y endocrinas (v. fig. 11.14).
Hipocalcemia e hipomagnesemia
Los signos clínicos de hipoglucemia comprenden irritabilidad,
espasmos y convulsiones. Si la concentración de glucosa en la
sangre del bebé no es baja deberán sospecharse hipocalcemia
o hipomagnesemia, que se presentan con signos similares.
La concentración de calcio en el plasma, que al nacer es más
alta (hasta 3,00mmol/l) que en los adultos sanos, desciende
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
rápidamente y luego se eleva hasta llegar a valores de adulto al
tercer o cuarto día de vida. La hipocalcemia fisiológica transito­
ria rara vez es sintomática, pero tiende a ser exagerada y puede
ser sintomática en bebés prematuros, hijos de madres diabéticas
y tras asfixia en el nacimiento. Puede evitarse proporcionando
el calcio adecuado; si el bebé no se alimenta normalmente
quizá sea necesario administrar calcio por vía intravenosa.
La hipocalcemia es infrecuente tras los primeros 2-3 días
de vida. En la figura 21.4 se muesUan las causas. La mayoría de
estas enfermedades se tratan en el capítulo 12. La hipo­
calcemia es una complicación potencial de la transfusión
sanguínea (se evitan los coágulos en la sangre del donante
mediante quelación de iones de calcio) y se previene al
administrar calcio durante la transfusión.
Muchas veces, la hipomagnesemia acompaña a la hipo-
© calcemia, y deberán suministrarse suplementos de magne-
Capítulo
Causas de la hipocalcemia
en la primera infancia
Gran consumo de fosfato (leche de vaca
sin modificar)
Déficit de vitamina D
Hipoparatiroidismo incluyendo síndrome
de DiGeorge
Seudohipoparatiroidismo
Transfusión de sangre
Hipomagnesemia
Figura 21.4 Causas de la hipocalcemia en la primera infancia,
excluyendo la hipocalcemia neonatal transitoria.
sio junto con el calcio cuando se trata la hipocalcemia. Si no
se suministra magnesio, la hipocalcemia se muestra resis­
tente al tratamiento. La hipomagnesemia aislada es rara:
se ve con más frecuencia en bebés de madres diabéticas.
Ictericia
La mayoría de los bebés sufren una ligera ictericia poco
después del nacimiento. Esta ictericia «fisiológica» se debe
a la inmadurez de las enzimas hepáticas conjugadas, a la
hemolisis posnatal normal y a la circulación enterohepática
de la bilirrubina (la conversión de bilirrubina en urobili­
nógeno en los intestinos no puede producirse hasta que
éstos no sean colonizados por bacterias). En la ictericia
fisiológica, la bilirrubina se encuentra principalmente sin
conjugar y su concentración en el plasma rara vez excede los
100 (imol/l; la ictericia nunca aparece en el parto y tampoco
dura más allá de los primeros 14 días de vida. La ictericia
fisiológica se puede ver agravada por varios factores, entre
ellos la deshidratación, la hipoxia, el parto prematuro
y traumatismos en el nacimiento que causen contusión
o un hematoma encefálico.
A altas concentraciones de bilirrubina no conjugada
(>350 ^imol/1 en un bebé nacido a término) existe riesgo de
encefalopatía bilirrubínica (kemicterus). Este riesgo es mayor
en bebés prematuros. Dado que la bilirrubina no conjugada
se une a la albúmina, el riesgo es mayor si la concentración de
albúmina en el plasma disminuye o si la bilirrubina se separa
de la albúmina, por ejemplo a causa de iones del hidróge­
no en la acidosis, por ciertos fármacos o debido a una alta
concentración de ácidos grasos. La hiperbilirrubinemia no
conjugada puede tratarse aumentando el consumo de agua,
mediante fototerapia o mediante transfusión sanguínea,
según sea lo apropiado, así como, por supuesto, tratando la
causa subyacente si se puede averiguar y si el tratamiento es
viable. En la figura 21.5 se muestran las circunstancias que
deberían urgir a una analítica de ictericia neonatal.
Otras causas de hiperbilirrubinemia no conjugada en el
neonato se muestran en la figura 21.6.
Existen también muchas causas de hiperbilirrubinemia
conjugada (>25% de toda la bilirrubina está conjugada):
ésta es siempre patológica. En la figura 21.7 se enumeran
algunas de las causas más importantes.
341
 Bioquímica clínica
Cuándo investigar la ictericia neonatal
Presente al nacer o que aparece en las primeras
24 horas de vida
Persiste después de los 1 4 días de vida
Concentración total de bilirrubina en el plasma
>250 jumol/l
Hiperbilirrubinemia conjugada
Ictericia relacionada con otros signos
o síntomas patológicos
Figura 21.5 Circunstancias en las que se debe estudiar
la ictericia neonatal.
Causas de la hiperbilirrubinemia
no conjugada en los neonatos
Aumento de la hemolisis
Incompatibilidad del grupo sanguíneo Rh
Incompatibilidad con los grupos sanguíneos ABO
Defectos de las enzimas erítrocitarias:
Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
Deficiencia de piruvato cinasa
Disminución de la conjugación
Síndrome de Crigler-Najjar
Hipotiroidismo
Ictericia por leche materna (trastorno benigno
que se ve en algunos lactantes y que se cree
debido a la interferencia de los ácidos grasos
libres con la conjugación de la bilirrubina]
Figura 21.6 Causas de la hiperbilirrubinemia no conjugada
en los neonatos.
Trastornos metabólicos
Aunque los trastornos metabólicos hereditarios son indi­
vidualmente infrecuentes, constituyen, en conjunto, una
importante causa de enfermedades en el período neonatal.
Las enfermedades que pueden aparecer en este período
comprenden, entre otros, trastornos del metabolismo de los
aminoácidos, los ácidos orgánicos y los hidratos de carbo­
no, así como trastornos del ciclo de la urea. Si se sospecha
la existencia de una enfermedad metabólica hereditaria
es esencial un diagnóstico preciso. Esto es así incluso si
hubiera un desenlace fatal, puesto que puede haber compli­
caciones en embarazos posteriores y se puede ofrecer a los
padres consejo genético o, incluso, posiblemente la opción
de diagnóstico prenatal. Es importante recoger y conservar
muestras adecuadas (generalmente sangre y orina) en las
primeras manifestaciones, puesto que el tratamiento puede
invertir las anomalías bioquímicas encontradas.
Las características clínicas de los trastornos metabólicos
rara vez son específicas de una sola enfermedad; la pérdida
de sales y la masculinización de bebés (niñas) con déficit de
342
Causas de la hiperbilirrubinemia conjugada
en los neonatos
Trastornos hemolíticos (circulación enterohepática
de la bilirrubina)
Disfunción hepática («hepatitis neonatal») debida a:
Infección:
Congénita, como rubéola,
citomegalovirus, sífilis
Adquirida, como infección
de las vías urinarias, septicemia, hepatitis
Trastornos metabólicos:
Deficiencia de (Xj-antitripsina
Galactosemia
Tirosinemia
Anomalía congénita:
Atresia biliar
Figura 21.7 Causas de la hiperbilirrubinemia conjugada
en los neonatos.
Algunas causas de hiperamonemia
en la primera infancia
Hiperamonemia neonatal transitoria0
Trastornos hereditarios del ciclo de la urea0
Otros trastornos metabólicos hereditarios0,
como las acidemias orgánicas
Hepatopatía (incluido el síndrome de Reye)
Enfermedades generalizadas graves"
(asfixia, infección, septicemia)
Nutrición parenteral (excesivo ingreso
de aminoácidos)
Tratamiento con valproato sódico
Figura 21.8 Algunas causas de hiperamonemia en la primera
infancia. El síndrome de Reye es causa de encefalopatía
en los niños, asociada a la infiltración de grasas del hígado
e hiperamonemia; no se conoce la causa pero existe una
asociación al tratamiento con aspirina. aCausas importantes
en los neonatos.
21-hidroxilasa (v. pág. 150) son una excepción a este respec­
to. Algunas características clínicas, como la acidosis grave y
el coma (v. pág. 278), sugieren la presencia de un trastorno
metabólico, pero en muchos casos son inespecíficos y los
bebés afectados por estos trastornos presentan, por ejemplo,
vómitos o retraso en el crecimiento.
Determinar el diagnóstico preciso de un trastorno me­
tabólico puede exigir una analítica compleja y prolongada,
por lo que es importante realizar algunas pruebas que
indiquen si el responsable del estado de un bebé es un
trastorno metabólico. En la figura 16.9 se muestra una
selección adecuada. Si los resultados de estas pruebas son
normales, el trastorno metabólico es poco probable; si
hay anomalías, el patrón de éstas puede sugerir un posible
 La bioquímica clínica en los dos extremos de la vida
Caso clínico 21.5
Nace un bebé, niña, a las 38 semanas de gestación,
por parto vaginal espontáneo de una mujer primípara
El bebé parece normal en el nacimiento pero tarda mucho
tiempo para alimentarse, después de lo cual vomita con
frecuencia. Al tercer día se le aprecia ictericia. El examen
revela que tiene el hígado hipertrofiado y cataratas
bilaterales.
Analítica
Suero: bilirrubina (total) 168(j,mol/l
(directo) 4B(j.mol/l
aspartato aminotransferasa 122 U/l
fosfatasa alcalina 244 U/l
Orina: positivo a Clinitest
Comentario
La bilirrubina directa es conjugada, y su presencia en
el plasma siempre es patológica. La elevada actividad de
la aminotransferasa con una fosfatasa alcalina normal
(para la edad) es típica de «hepatitis neonatal» -término
empleado para identificar la inflamación hepática con
conductos biliares abiertos- entre cuyas causas hay
infecciones (congénltas y adquiridas) y diversos trastornos
metabólicos. La presencia de cataratas y la de una
sustancia reductora en la orina Indican un diagnóstico de
galactosemia (v. pág. 280). Se comenzó a suministrar una
alimentación sin galactosa y la niña mejoró clínicamente.
El diagnóstico se confirmó mediante el hallazgo de baja
actividad de galactosa 1-fosfato urldlltransferasa en los
eritrocitos.
Las pruebas bioquímicas no siempre distinguen de
manera fiable entre hepatitis neonatal y atresia billar
extrahepátlca. Suelen necesitarse ecografías o una prueba
Isotópica de excreción biliar.
diagnóstico o indicar qué analíticas posteriores serán las
adecuadas. Es importante que, de ser posible, el niño siga
con una alimentación normal cuando se realicen estas
pruebas: de lo contrario podrían quedar enmascaradas
algunas posibles anomalías. Por lo tanto, se pasarían por
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
alto trastornos asociados a un patrón anómalo de secre­
ción de aminoácidos si el niño no lleva a cabo una ingesta
normal de proteínas.
Si se sospecha que un bebé sufre una enfermedad me­
tabólica hereditaria y puede morir antes de establecerse el
diagnóstico, es esencial obtener muestras de sangre, orina
y piel (para cultivos de fibroblastos) en vida o inmediata­
mente post mortem. Realizar un diagnóstico tras la muerte
será valioso de cara a aconsejar y tratar, en caso de un futuro
embarazo. Para este propósito también será útil obtener
algunas muestras de hígado y músculo.
Retraso en el crecimiento
Este término describe un retraso en el crecimiento y el desa­
rrollo de los bebés. Se trata de un problema frecuente en
pediatría, y puede ser consecuencia de cualquier enferme-
Capítulo
Caso clínico 21.6
Treinta y seis horas después del nacimiento, un bebé
varón comienza a vomitar, manifiesta dificultades
respiratorias y pasa rápidamente a un estado de letargo
y carencia de respuesta. Físicamente es normal y nació a
término tras un embarazo normal. Los padres eran primos
hermanos y este era el primer embarazo de la mujer.
Una exploración metabólica revela una concentración
plasmática de amoníaco muy alta (>1.000(j.mol/l)
pero el bebé no está acldótico. La urea en el plasma se
encuentra en el límite Inferior del intervalo de referencia
y el análisis de aminoácidos plasmáticos por cromatografía
muestra un exceso de glutamina y alanina. Pese a recibir
tratamiento Intensivo, que Incluyó diálisis peritoneal,
el bebé muere a las 72 horas de haber nacido.
Comentario
La hlperamonemla es una causa importante tanto de
morbilidad como de mortalidad en los bebés. La de este
caso es una manifestación típica de hiperamonemla:
las encefalopatías tóxicas suelen ser una característica
prominente. Aunque existen muchas causas de
hiperamonemla (fig. 21.8), un caso tan grave como este,
sin indicio alguno de hepatopatía, y en un bebé hijo de
un matrimonio entre primos de primer grado, debía hacer
sospechar un trastorno metabólico hereditario del ciclo de
la urea. El exceso de aminoácidos en el plasma, un nivel
normal-bajo de urea y la falta de acidosis son coherentes
con esta sospecha. Los pacientes con acidemias orgánicas
e hiperamonemla suelen ser acidóticos: los pacientes
con trastornos del ciclo de la urea no suelen serlo. Se
comprobó que la orina del bebé contenía una alta
concentración de ácido orático. Este patrón de anomalías
indica una insuficiencia de ornitina transcarbamllasa
(OTC), lo que se confirmó al analizar las enzimas de una
biopsia post mortem del hígado.
Puede haber Insuficiencias en las cinco enzimas del
ciclo de la urea. El perfil del aminoácido en el plasma es
específico de la cltrulinemla (insuficiencia de la sintetasa
del ácido arginosuccínico), en la aciduria arginosuccínlca
(insuficiencia de arginosuccinasa) y de insuficiencia de
arginasa, pero puede ser normal o no específicamente
anómala en la Insuficiencia de OTC y la de carbamllfosfato
sintetasa; en estos dos trastornos, la aciduria orática
sólo se produce en la Insuficiencia de OTC. Los cinco
trastornos se pueden diagnosticar mediante la medición
de la actividad de la enzima en una biopsia de hígado.
Los padres consanguíneos o un historial de muerte
neonatal previa deben aumentar el nivel de sospecha
de que el responsable de la enfermedad es un trastorno
metabólico hereditario.
dad aguda en neonatos, así como de enfermedades más
crónicas en cualquier momento durante la primera infancia:
en la figura 21.9 se enumeran algunos de los ejemplos más
relevantes de este último caso. La mayoría de ellas se tratan
en otros capítulos de este libro. Son imprescindibles las
evaluaciones clínicas y antropométricas (p. ej., medición de
la velocidad de crecimiento), pero cuando ni en el historial
343
 Bioquímica clínica

Algunas causas del retraso Causas de pubertad precoz

en el crecimiento y de pubertad seudoprecoz

Desnutrición Pubertad precoz

Malabsorción Idiopáticas (especialmente en las mujeres)
Enfermedades metabólicas hereditarias Tumores pineales, hamartomas hipotalámicos
Infección Aumento de la presión intracraneal
Enfermedades crónicas (traumatismo, hidrocefalia)
Renales Parálisis cerebral
Hepáticas Radiaciones al cráneo
Pulmonares
Cardíacas Pubertad seudoprecoz
Privación psicosocial Hiperplasia suprarrenal congénita
Hipotiroidismo Tumores suprarrenales
Insuficiencia adenohipofisaria Tumores ováricos y testiculares

Figura 21.9 Algunas de las causas del retraso en el crecimiento.
ni en la exploración hay rasgos característicos que apunten
a un diagnóstico específico, los resultados de las pruebas
enumeradas en la figura 16.9, en conjunción con pruebas
hematológicas sencillas y un cribado de enfermedades infec­
ciosas, proporcionarán en muchos casos un punto de partida
para una analítica concluyente.
Durante la pubertad se produce un notable incremento
del ritmo de crecimiento, y se puede hablar de pubertad
retrasada (especialmente en los chicos) cuando hay corta
estatura. Ha de subrayarse que la deficiencia de la hormona
del crecimiento es una causa rara de retraso en el crecimien­
to, aunque es importante, puesto que se puede tratar efi­
cazmente con terapia hormonal sustitutiva y con resultados
óptimos si se comienza durante la niñez. Se trata en más
detalle en el capítulo 7, junto a los efectos y el diagnóstico
del exceso de hormona del crecimiento.
Trastornos del desarrollo sexual y anomalías
de la pubertad
El desarrollo sexual precoz, que puede manifestarse poco
después del nacimiento, es raro: en la figura 21.10 se resumen
algunas de sus causas. Se debería distinguir entre la auténtica
pubertad precoz (también llamada pubertad precoz depen­
diente de la gonadotropina), en que las gónadas se encuen­
tran plenamente desarrolladas y contienen gametos, de la
pubertad seudoprecoz (independiente de la gonadotropina),
en que no lo están. La pubertad seudoprecoz casi siempre es
tratable, si bien el tratamiento sólo es paliativo, mientras que
la auténtica pubertad precoz a menudo no lo es.
El retraso en la pubertad es mucho más frecuente: se trata
en detalle en el capítulo 10. En ese capítulo se trata también
sobre la virilización de las niñas. Ésta es rara en la niñez:
entre sus causas están la hiperplasia suprarrenal congénita,
el síndrome de Cushing, tumores suprarrenales y la adre-
narquia prematura (en todas ellas el origen del exceso de
andrógenos son las glándulas suprarrenales), así como los
tumores de ovario. Los trastornos de diferenciación sexual
pueden ser muy complejos: en la figura 21.11 se enumeran
Figura 21.10 Causas de pubertad precoz y de pubertad
seudoprecoz.
Trastornos del desarrollo sexual (TDS)
Seudohermafroditismo masculino
(TDS 46XY: varones genotípicos con
masculinización incompleta)
Menor producción de andrógeno:
Diversas anomalías enzimáticas hereditarias
Deterioro del metabolismo de los andrógenos:
Deficiencia de la 5a-reductasa
Síndrome de insensibilidad androgénica
Disgenesia gonadal total y parcial
Seudohermafroditismo femenino
(TDS 46XX: mujeres fenotípicas con virilización)
Excesiva producción de andrógenos
Hiperplasia suprarrenal congénita
Síndrome de Cushing
Adrenarquia prematura
Tumores ováricos secretores de andrógenos
Disgenesia gonadal
TDS de los cromosomas sexuales
Síndrome de Turner (45X0 y variantes)
Síndrome de Klinefelter (47XXY y variantes)
TDS de 45XO/46XY (disgenesia gonadal mixta)
46XX/46XY (TDS en mosaico)
Figura 21.11 Trastornos del desarrollo sexual.
algunos ejemplos clasificados en función del cariotipo.
Aunque también son raras, todas estas enfermedades son
de enorme importancia para los pacientes y sus padres, y
las analíticas de laboratorio son vitales para su diagnóstico
y tratamiento.

344
 La bioquímica clínica en los dos extremos de la vida
RESUMEN
♦ Muchas funciones bioquímicas y fisiológicas
cambian con la edad; algunos de estos cambios se
relacionan con acontecimientos específicos, en especial
con la pubertad y la menopausia, pero en otros casos el
cambio es más gradual, por ejemplo una disminución del
índice de filtrado glomerular en los ancianos. Conviene
tener esto en cuenta a la hora de interpretar los
resultados de los análisis bioquímicos en esta población,
y lo ideal sería que esos resultados se compararan,
cuando fuera adecuado, con los intervalos de referencia
propios de la edad.
♦ La presentación de ciertas enfermedades puede
ser diferente en los ancianos; por esta razón, y debido
a la frecuencia de patologías múltiples, las analíticas
de laboratorio cobran una importancia mayor
en el diagnóstico.
♦ Puede resultar adecuado explorar a los ancianos
en búsqueda de enfermedades cuya prevalencia
aumenta con la edad, como por ejemplo tiroideopatías
y diabetes mellitus.
♦ También en los niños los intervalos de referencia
de algunas variables bioquímicas son diferentes con
respecto a los adultos. Los ejemplos comprenden
concentración de fosfato en el plasma y actividad
plasmática de la fosfatasa alcalina (ambos, más altos),
así como colesterol y urato (ambos más bajos). Muchas
enfermedades se presentan con mayor frecuencia, o
incluso exclusivamente, en la niñez; por ello muchas
enfermedades metabólicas hereditarias se manifiestan
generalmente al nacer o poco después.
♦ Los problemas metabólicos que se ven con más
frecuencia en los neonatos son la hipoglucemia,
la hipocalcemia y la hipomagnesemia.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 21
♦ La ictericia es frecuente en los primeros días de vida,
pero en la mayoría de los casos es benigna. Esta ictericia
«fisiológica» se debe a un aumento de la bilirrubina no
conjugada. La hiperbilirrubinemia conjugada es siempre
patológica.
♦ Las características clínicas de los trastornos metabólicos
hereditarios que se presentan en la primera infancia
y la niñez muchas veces son inespecíficas. A los niños
que presentan retraso del crecimiento o muestran
irritabilidad o letargo inusuales, hay que realizarles
pruebas de cribado sencillas en orina y plasma para
identificar cualquier anomalía que pudiera deberse a una
enfermedad metabólica hereditaria. Se deben recoger
y conservar muestras lo antes posible tras la manifestación
de la enfermedad, puesto que el tratamiento puede
invertir las anomalías bioquímicas características.
♦ Existen muchas causas para el retraso en el
crecimiento, como enfermedades generalizadas,
privación social o malabsorción; relativamente
pocos casos se deben a deficiencias de la hormona
de crecimiento. Como antes, los resultados de una
evaluación clínica precisa, conjuntamente con análisis
sencillos, suelen indicar el diagnóstico y por lo tanto
el tipo de tratamiento adecuado.
♦ Los trastornos del desarrollo sexual son infrecuentes,
pero, tras una evaluación clínica, los resultados de
análisis sencillos (p. ej., medición de las concentraciones
de hormonas suprarrenales y gonadales, así como de
gonadotropina) suelen ser de vital importancia para
formular un diagnóstico diferencial e indicar la dirección
de los estudios posteriores. Lo mismo ocurre con
los retrasos de la pubertad, una queja mucho más
frecuente.
345
Página deliberadamente en blanco
 Apéndice

Intervalos de referencia en los adultos

Estos intervalos de referenda, que provienen del autor que
figura en primer término, se muestran con el objetivo de inter­
pretar los datos presentados en los casos clínicos. Los lectores
observarán que estos intervalos de referencia pueden diferir
entre laboratorios, lo que es especialmente aplicable a las
hormonas y las enzimas. Todos los valores se refieren a concen­
traciones (actividades en el caso de las enzimas) en el suero o
el plasma, salvo cuando se indica otra cosa. En el Reino Unido
hay un proyecto de uniformar los intervalos de referencia en
todo el país, pero aún no se ha avanzado en este sentido.

Adrenocortlcotróplca, hormona <50 ng/l Creatinina 60-120 nmol/l

(ACTH) a las 09.00 h
Dióxido de carbono (PC02) 4,5-6,OkPa
Albúmina 35-50 g/l (sangre arterial) (35-46 mmHg)

100-450 pmol/l a-fetoproteína (AFP) < 10 (jL,g/l

Aldosterona (paciente tumbado)

Fosfatasa alcalina 30-150 U/l Fosfato 0,8-1,4mmol/l

Glucosa (en ayunas) 2,8-6,0 mmol/l
Amilasa <300 U/l
7 -glutamll transferasa (GGT) <60 U/l
Amoníaco 10-47 (jLmol/l
Hormona del crecimiento:
Aspartato aminotransferasa (AST) 10-50 U/l
Después de una carga <0,3 (j,g/l
Bicarbonato total (C02) 22-30 mmol/l de glucosa
Después de un esfuerzo >6,7 (ji.g/1
Bilirrubina (total) 3-20(j,mol/l
Hemoglobina:
Calcio (corregido) 2,2-2,6 mmol/l Hombres 13-18 g/dl
Cinc 12-20|xmol/l Mujeres 12-16 g/d 1

Cobre Hormona estimuladora de folículos (FSH):

12-19 |uumol/l

Colesterol: Mujeres adultas

Total <5,0mmol/la Fase folicular 2-8 U/l
De lipoproteínas de alta >1,2mmol/la Posmenopáuslcas >15 U/l
densidad (HDL)
Hormona estimuladora de la 0,3-4,0 mU/l
De lipoproteínas de baja <3,0mmol/la
tiroides (TSH, tirotropina)
densidad (LDL)
Hormona lutelnlzante (LH):
Cortisol a las:
Varones adultos 2,0-10 U/l
09.00 h 140-690 nmol/l
Mujeres adultas
24.00 h <100 nmol/l
Fase folicular 2,0-10 U/l
Creatinclnasa (total) <90 U/l Posmenopáuslcas >20 U/l

(Continúa)

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 347

 Apéndice: Intervalos de referencia en los adultos

Hormona paratiroidea 2-7 pmol/l Renina (actividad renínica 1,1-2,7pmol/ml/h

intacta (PTH) en plasma, PRA) (tumbados)

insulina (en la hipoglucemia) <20 pmol/l Sodio 135-145 mmol/l

Testosterona:
Ion de hidrógeno (sangre arterial) 35-46 nmol/l
(pH 7,36-7,44) Varones adultos a las 09.00 h 9-30 nmol/l
Mujeres adultas 0,5-2,5 nmol/l
Magnesio 0,7-1,0 mmol/l
Tiroxina (T4):
Osmolalidad 282-295 mmol/kg Total 60-150 nmol/l
Libre 9-26 pmol/l
Oxígeno (P02) (sangre arterial) 11-15 kPa
(85-105 mmHg) Triglicéridos (en ayunas) 0,4-1,7 mmol/l

Potasio 3,6-5,0 mmol/l Triyodotironina (T3):

Total 1,2-2,9 nmol/l
Prolactina:
Libre 3,0-8,8 pmol/l
Varones adultos <300mU/l
Mujeres adultas <500mU/l Urea 3,3-6,7 mmol/l

Proteínas: totales 60-80 g/l Úrico, ácido 0,1-0,4mmol/l

‘Indica los valores ideales: véase la página 252.

348
 índice alfabético

Los números de página seguidos de c remiten a cuadros, de f, a figuras, y de t, a tablas.

A en la nefropatía crónica, 74 Adelgazamiento en la amenorrea, 172

láctica, 47, 48c, 48f Adenohipófisis. V. Hipófisis anterior
ABCAl (proteína de cassette Al de en la diabetes mellitus, 196 Adenomas
unión a ATP), 243 en la insuficiencia hepática aguda, glándula paratiroidea, 213-214
Abdomen agudo, 107 92 suprarrenales, 145-147
pancreatitis, 107 metabólica. V. Acidosis no respiratoria Adenosina monofosfato (APM),
Abetalipoproteinemia, 253 no respiratoria, 47-50 264-265
Aceites de pescado, 253 aumento de la producción de 3,5-adenosina monofosfato
Acetaminofeno. V. Paracetamol iones del hidrógeno, 47 cíclico (AMPcíclico), 218
Acidemia propiónica, 277 caso clínico, 48c Adrenalina
Ácido(s) causas, 47f hipoglucemia del ayuno, 204
aminolevulínico (AAL) corrección, 47 homeostasis de la glucosa, 182f
porfiria por deficiencia de desequilibrio aniónico, 49 Agammaglobulinemia, 277, 287
deshidratasa, 292-293f disminución de la excreción de ligada al cromosoma X, 230
sintasa, 290 iones del hidrógeno, 47 Agonistas
ascórbico, 290, 327, 327c en la lesión renal aguda, 71 de la dopamina
biliares, 91, 239 hiperventilación compensadora, acromegalia y gigantismo, 129
carbónico, 42-43 47 efectos secundarios metabólicos,
sistema amortiguador, 41-42 insuficiencia intestinal, 115 275
débiles, 41 interpretación de los datos hiperprolactinemia, 130-131
8-aminolevulínico (AAL), 290, acidobásicos, 56c de receptores activados
321-322 pérdida de bicarbonato, 48 por proliferadores
fólico, 327 tratamiento, 50 de peroxisomas (PPAR),
gástrico respiratoria, 50-52 96, 189
medición de la secreción de, aguda, 50 Agua
106-107 casos clínicos, 51c deshidratación, 18-20, 18f-19f, 22f
pérdida de, 51 causas, 50f distribución, 14, 14f-15f
grasos, 239 crónica, 50 evaluación analítica, 24-26, 25c
de cadena larga, 239 interpretación de los datos exceso, 21-23, 23f
insaturados, 239 acidobásicos, 57c por hiponatremia, 27-29, 27f
saturados, 239 tratamiento, 50-52 excreción, 39c
4-hidroxi-3-metoximandélico síndrome de Fanconi, 81 hemostasis, 39c
(HMMA), 151 Aclaramiento homeostasis, 14-17
5-hidroxiindol acético (5-HIAA), 303 de inulina, 65 osmolalidad, 14-15
nicotínico, 326 índice de filtrado glomerular (IFG), Alanina aminotransferasa (ALT), 89,
salicílico, 319-320 65-66 103f, 234-235, 326
úrico, 263 Aclorhidria, 106-107 aumento aislado, 100
metabolismo, 264-265, 264f-265f Acrodermatitis enteropáüca, 330 Albúmina, 79, 89, 103f, 223-226
vanillilmandélico (AVM), 151 Acromegalia, 128-129, 128f, 129c, 302 cambios dependientes de la edad,
Acidosis, 33, 45-47 Acuaporinas, 14-15 338f
alteraciones bioquímicas, 57f Acumulación de glucógeno en el desnutrición, 331
de los túbulos renales (ATR), 81-82 hígado, 280 electroforesis, 224

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 349

 índice alfabético

Albúmina (Cont.) oí2-macroglobulina, 227 Análogos de la eritropoyetina, 78

en el líquido cefalorraquídeo, 5a-reductasa, 167 Ancianos, 337-339
273-274 a-talasemia, 289 casos clínicos, 338c-339c
fijación al calcio, 208 Alimentación cribado
fúnción de transporte de proteínas, baja en grasas, quilomicronemia, 251 de tiroidopatías, 166
226 clínica, 325-335 sistemática, 338-339, 340f
Alcalosis, 33, 45-47, 208 enteral, 331 hipoglucemia, 198-199
cambios bioquímicos, 57f Alopurinol, 263, 267-268 intervalos de referencia, 337-338, 338f
interpretación de los datos Alteraciones Andrógenos, 137
acidobásicos, 56c de la glucemia en ayunas, 187 amenorrea, 172
metabólica. V. Alcalosis no respiratoria metabólicas determinación de, 140
no respiratoria, 52-54 al tomar anticonceptivos orales, fúnción testicular, 167
caso clínico, 53c 178 Androstenediona, 137, 167, 175
causas, 52, 52f en el embarazo, 176 Anemia, 289
mantenimiento, 52 en la diabetes mellitus, 186-187 drepanocítica, 277, 298
tratamiento, 53-54 en la menopausia, 172-174 en la nefropatía crónica, 77-78
por contracción, 52 en los trastornos psiquiátricos, 275 hemolítica, 329
que no responde a la solución Aluminio, 75-77 hipocrómica, 296
salina, 53 Amenorrea, 172, 173f, 275 macrocítica, 327
respiratoria, 54 Amilasa, 108f, 237 megaloblástica, 327
causas, 54f pancreatitis aguda, 108 microcítica, 296
interpretación de los datos Amiloidosis, 78 normocítica normocrómica, 77
acidobásicos, 56c Aminas vasoactivas, 303 perniciosa, 327
tratamiento, 54 Aminoacidopatías, 283 por déficit
Alcaptonuria, 282 Aminoácidos de ácido fólico, 327
Alcohol pruebas de absorción, 111 de cobre, 330
e hígado, 95 sustituciones, 289 de hierro, 296
hipoglucemia del ayuno, 204 Aminoaciduria, 68-69, 82 Angiotensina II, 137
intoxicación, 317, 322 síndrome de Fanconi, 81 Anorexia nerviosa, 125
pancreatitis Aminofilina, 324 Antagonistas del receptor
aguda, 108c Aminotransferasas, 234-235. V. también de vasopresina V2
crónica, 109 Alanina aminotransferasa (vaptanos), 28
porfiria hepatocutánea tarda, 293 (ALT), Aspartato Antibióticos aminoglucósidos, vigilancia
y la hipoglucemia reactiva, 202 aminotransferasa (AST) terapéutica, 316, 324
y las porfirias, 292 Amoníaco Anticonceptivos orales, 292
y osmolalidad, 26 amortiguación urinaria, 43 efectos metabólicos de los, 178
Aldolasa, 270 en la cirrosis, 94 Anticonvulsivantes, vigilancia
Aldosa reductasa, 187 Analbuminemia, 226 terapéutica, 313, 315f
Aldosterona, 39c, 137, 138f Análisis Anticuerpos. V. Inmunoglobulinas
determinación de, 139-140 aislados, 5 anti-vimentina citrulinada mutada
exceso de. V. Síndrome de Conn bioquímicos, 1-11 (anti-MCV), 263
reabsorción de sodio, 16-17 auditoría clínica, 11 contra las células de los islotes
Aldosteronismo cribado, 2, 11 (ICA), 186
curable con glucocorticoides, 147 de muestras, 4-5, 4f monoclonales, 306, 307
primario, 147-148 diagnóstico, 1 perinucleares anticitoplasma de
secundario, 148, 148f fuentes de errores, 5 neutrófilos (pANCA), 101
sobrecarga de sodio, 24 funciones principales, 2f Antidepresivos, vigilancia terapéutica,
arantitripsina, 226-227 interpretación de resultados, 6-8 316
déficit, 100 obtención de muestras, 2-4 Antidisrítmicos, vigilancia terapéutica,
a-fetoproteína, 177 pronóstico, 1 315-316
como marcador tumoral, 305-306, utilidad clínica, 8-11 Antídotos, 317f
306c, 307f, 309f, 310 vigilancia, 1 Antígeno(s)
9a-fludrocortisona, tratamiento de muestras, 4-5 carcinoembrionario (CEA), 101
sustitutivo, 142-143 análisis, 4-5, 4f carcinoma del páncreas, 110
oíj-globulinas, 224, 228 información de resultados, 5 como marcador tumoral, 306,
a-hidroxibutirato deshidrogenasa pruebas de resultados inmediatos, 5 309f, 310
(HBD), 236 del ADN, enfermedades metabólicas prostático específico (PSA), 308-310,
17a-hidroxiprogesterona, 150 hereditarias, 286 309f
ai-microglobulina, 68-69 genético molecular, 277-278, 285 relacionados con la tiroides, 159

350
 índice alfabético

Antiinflamatorios no esteroideos Ateroesclerosis, 239 no conjugada, 86

(AINE) en la diabetes mellitus, 187 tercera fracción de la, 89
gota, 267 Auditoría clínica, 11 Bilirrubinuria, 86
hiperpotasemia, 36 Autoanticuerpos Biopsia
úlcera péptica, 106 artropatía, 263 hígado, 93-94
Antioxidantes, 329 hepatitis crónica, 92 intestino delgado, 112, 114
Antipsicóticos, vigilancia terapéutica, hepatopatía, 89-90, 90f renal, 69
316 pruebas de la función tiroidea, 159 vellosidades coriónicas, 285
Antitiroideos, 162 Azatioprina, 323-324 Bioquímica médica basada en
Anuria, 72-73 Azotemia, 69 evidencias, 10-11
APACHE II, sistema de puntuación, Bisalbuminemia, 226
109 Bisfosfonatos
B
Aparato digestivo, 105-116. V. también hipercalcemia, 216-217
las zonas anatómicas Barbitúricos, 292 osteoporosis, 261-262
individuales Barorreceptores, 15 Bocio, 165
recubrimiento mucoso, 105 Bebés Butirofenonas, 275
Apnea neonatal, 316 hiperamonemia, 342f
Apo A-I, 240f hipercalcemia, 216
Apo A-II, 240f hipoglucemia, 204-205
c
Apo A, 240 imposibilidad de crecer y CA15-3, 307, 310
Apo B-100, 240f, 248-249 desarrollarse, 343-344, 344f CAI 9-9, 307, 310
Apo B-48, 240, 240f Beriberi, 326 carcinoma del páncreas, 110
Apo C-II, 240, 240f, 251 húmedo, 326 CA50, 309
Apo C-III, 240f seco, 326 CAI 25, 306-307, 309f, 310
Apo E, 240, 240f, 250, 272 P-bloqueantes Cadmio, 322
Apolipoproteínas, 228, 239, 240f como causa de hipoglucemia, 202 Calbindina D, 210
Apoyo nutricional, 325, 331-333 hipertiroidismo, 162 Calcidiol, 328
alimentación parenteral, 332-333, hipoglucemia, 200-201 Calcio, 207
332f-333f 17pi-estradiol, 167 complementos en la osteoporosis,
caso clínico, 334c p-globulinas, 224, 228 261-262
evaluación, 331 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa,en la osteopatía metabólica, 261f
insuficiencia intestinal, 114 147 funciones, 208f
técnicas, 331-332 p-lipotropina, 119f, 121 homeostasis, 212-213, 212f
vigilancia analítica, 333, 333f p2-microglobulina, 68-69, 228 plasmático, 207-209, 208f-209f
Arteria hepática, 85 P-talasemia, 289 corregido, 209, 209f
Arteriografía en la hepatopatía, 91 Bicarbonato ionizado, 208-209
Artritis reumatoide, 263 acidosis metabólica, 50 total, 208-209
Artropatía, 263-269 acidosis tubular renal, 81-82 regulación hormonal, 209-212
por cristales, 268-269. V. también cetoacidosis, 193 trastornos del metabolismo,
Gota determinación del, 26 213-221
Artrosis, 263 hiperpotasemia, 37 Calcitonina, 153
Asas de Henle, 63-64 interpretación de los datos como marcador tumoral, 308, 309f
Ascitis, 94 acidobásicos, 57 regulación del calcio, 212
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Asesoramiento genético sobre nefropatía crónica, 77 Calcitriol, 64, 328

enfermedades metabólicas osmolalidad del líquido extracelular, en la osteodistrofia renal, 74-75
hereditarias, 286 13 regulación del calcio, 210-212, 211 f
Asistencia respiratoria, 60-61, 60f pérdida de, 47-48 Cálculos
Asma, 316 reabsorción, 42-43, 42f, 44f, 68-69 biliares, 100-101
Aspartato aminotransferasa (AST), sistema de amortiguación, 41-42 de fosfato cálcico, 82
234-235, 235f sódico, 38f de oxalato cálcico, 82, 269
aumento aislado, 100 transporte de dióxido de carbono, urinarios, 82-84, 83f
en la hepatopatía, 89, 103f 43-44 estudios, 83
evaluación del estado de la Bilirrubina, 66, 103f patogenia, 82-83
riboflavina, 326 concentración plasmática, 86-89 tratamiento, 83
Aspirina conjugada, 86 Calprotectina, 110
y hepatopatía, 102 en el líquido cefalorraquídeo, 274 cAMP. V. 3,5-adenosina monofosfato
intoxicación, 319-321, 324 en la hepatitis aguda, 91 cíclico (AMPcíclico)
Ataxia, 272 metabolismo, 86, 86f-87f Capacidad total de fijación del hierro,
telangiectasia, 272 anomalías hereditarias del, 98, 99f 295-296

351
 índice alfabético
Caquexia por cáncer, 299, 302-303,
303f, 310
Características sexuales secundarias,
167-168
Carbamazepina
efectos secundarios metabólicos, 275
vigilancia terapéutica, 313, 315f
Carbenoxolona, 147
Carbimazol, 162
Carbón activado, toxicidad por
salicilatos, 320-321
Carbonato deshidratasa, 42-43
Carboxihemoglobina (COHb), 290
Carcinoma(s)
aspectos metabólicos, 299-310
bronquial de células pequeñas,
299-300, 300f
caquexia, 302-303, 303f
de mama, 307
fosfatasa alcalina, 234
hepatocelulares (CHC), 305-306,
307f
hipercalcemia, 213
marcadores tumorales, 305-309, 309f
medular de tiroides, 308
neoplasia endocrina múltiple.
V. Neoplasia endocrina
múltiple (NEM)
paraproteínas, 231-232
síndromes endocrinos
paraneoplásicos, 299-302,
300f
suprarrenal, 145-147
tumores carcinoides, 303
Cardiovascular, patología. V. Patología
cardiovascular
Carotenos, 327-328
Casos clínicos
acidosis
metabólica, 48c
respiratorias, 51c
alcalosis metabólica, 53c
alimentación parenteral, 334c
cetoacidosis, 192c
cirrosis, 93c-94c
diabetes
insípida, 132c
mellitus, 190c
disbetalipoproteinemia familiar,
250c
enfermedad de Crohn, 114c
feocromocitomas, 152c
funcionamiento del intestino
delgado, 112c
gota, 268c
hemocromatosis, 297c
hepatitis aguda, 92c
hepatopatía, 96c
hiperamonemia, 343c
352
hipercalcemia, 216c Células
hipercolesterolemia familiar, 250c de Kupffer, 85
hiperglucemia no cetósica, 196c de Leydig, 167-169
hiperlipidemia, 248c-249c de los túbulos renales, 42-43
hiperparatiroidismo, 214c de Sertoli, 167
hiperpotasemia, 37c endoteliales, 63, 64f
hipertrigliceridemia, 249c enterocromafines, 303
hipocalcemia, 218c epiteliales, 63, 64f
hipofosfatemia, 219c estrelladas, 85
hipoglucemia, 201c-202c, 205c parenquimatosas, 85
diabética, 196c plasmáticas, 231
hipogonadismo, 170c Cerebrovasculopatía. V. Patología
hipomagnesemia, 221c cerebrovascular
hiponatremia, 28f-29c Ceruloplasmina, 100, 227, 330
hipopotasemia, 35c-36c Cetoacidosis, 47, 190-193
hipotiroidismo, 164c características
ictericia, 75c-98c clínicas, 193f
infarto de miocardio, 254c-255c metabólicas, 193f
infertilidad, 175c caso clínico, 192c
insuficiencia(s) patogenia, 191-192, 191f, 194f
suprarrenal, 142c-143c tratamiento, 192-193, 195f
vitamínicas, 326c-327c Cetogénesis, 192, 194f
intoxicación, 323c Cetonas, 66, 192
por salicilatos, 321c Chronic Kidney Disease Epidemiology
lesión renal aguda, 71c-72c Collaboration (CKD-EPI),
malabsorción, 113c 67
marcadores tumorales, 306c Cianosis, 290
mieloma múltiple, 230c Cicatrización retrasada de heridas,
miopatías, 271c 330
nefropatía crónica, 76c Ciclo menstrual, 172-174
obtención de muestras, 3c Ciclosporina, 316, 324
pancreatitis aguda, 108c Cigarrillos, 251
personas ancianas, 338c-339c antígeno carcinoembrionario, 306
porfirias, 295c coronariopatía, 244-245
pruebas de la función tiroidea, Cinc, 329f, 330
159c-160c Cirrosis, 85, 93-95, 103f
síndrome(s) alcohólica, 95
carcinoide, 304c análisis bioquímicos, 93-94
de Conn, 149c biliar primaria, 93
de Cushing, 145 c casos clínicos, 93c-94c
de Gilbert, 99c causas, 93
de secreción inadecuada de complicaciones, 94-95
hormona antidiurética, 29c tratamiento, 95
del ovario poliquístico, 175c Cirugía bariátrica, 335
endocrinos paraneoplásicos, 301c Cistatina C, 68
nefrótico, 80c Cistina, 81, 287
tiroidopatía, 165c Cistinosis, 81
trastornos de la hipófisis anterior, Cistinuria, 82-83, 111
125c-126c, 129c-130c Citocinas, 232-233
vigilancia terapéutica de los activadoras de osteoclastos, 301-302
fármacos, 314c Citocromos, 189
Catabolismo tisular, 219 Citrato, 3
Catecol-O-metiltransferasa (COMT), CKD-EPI (Chronic Kidney Disease
151, 151f Epidemiology
Catecolaminas, 150-151, 151f Collaboration), 67
como marcadores tumorales, 308 Climaterio, 172-174
Ceguera nocturna. V. Nictalopía Clonazepam, 315f
Celiaquía, 112c, 114 Clorpromazina, 275
en la diabetes, 190 Clorpropamida, 201
 índice alfabético

Cloruro diagnóstico de la diabetes mellitus, fibrosis quística, 282-283

concentración en el sudor, 282-283
determinación de, 26
osmolalidad del líquido
extracelular, 13
pérdida de, 52
sódico
alcalosis metabólica, 53
composición, 38f
hiperpotasemia, 38c
Clozapina, 316
Coagulación, 227
Cobalaminas, 327
Cobalto, 322, 329f
Cobre, 100, 287, 329f, 330
Cociente
de concentración albúmina/
creatinina (ACR), 197
de probabilidad (CP), 10
terapéutico bajo, 311
Coeficiente de variación (CV), 2, 4-5
Colágeno, 327
Colangiocarcinoma, 101, 307
Colangiografía, 91
por resonancia magnética, 91
transhepática percutánea (CTHP), 91
Colangiopancreatografía
por resonancia magnética (CPRM), 109
retrógrada endoscópica (CPRE), 91
Colangitis esclerosante primaria (CEP),
101, 307
Colchicina, 267
Colecalciferol, 328
Colecistocinina (CCC), 107, 115-116,
115f
Colecistografía, 91
Colestasis, 97, 97c-98c, 98f, 103f
enzimas hepáticas, 89
intrahepática
del embarazo, 101
familiar progresiva (PFIC), 101
Colesterol, 239
cambios según la edad, 338f
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
187, 188f
pruebas de diagnóstico
inmediato, 5
vigilancia del tratamiento
de la diabetes, 189-190
de los fármacos
determinación, 313
estado estacionario, 313
intervalo terapéutico, 313
masa y unidades molares, 313
plasmática de gastrina en ayunas,
106-107
Concordancia, 312
Condrocalcinosis, 268-269
Conductos colectores, 64
Convección, 78
Convulsiones, 272
Coproporfiria hereditaria, 293f
Cordocentesis, 177-178
Coriocarcinoma, 308
Coronariopatía (CP), 244-247, 246f
factores de riesgo, 252
lípidos y, 239
Corteza suprarrenal, 137
trastornos, 140-150
Corticosterona, 137
Cortisol, 123, 137
determinación de, 138-139
excreción urinaria de 24 horas, 144
hipoglucemia del ayuno, 203
homeostasis de la glucosa, 182f
insuficiencia suprarrenal, 141-142
síndrome de Cushing, 144, 147f
variación diurna, 138-139, 140f, 144
Creatincinasa (CK), 236, 237f, 276
isoenzima MB, 254
infarto de miocardio, 253
lesión muscular, 270
isoenzima MM, 269-270
lesión muscular, 270
Creatinina
aclaramiento de, 65-66, 66f
microalbuminuria, 197
neonatal de enfermedades
metabólicas hereditarias,
284-285, 284f, 288
síndrome
de Conn, 148-150, 148f
de Cushing, 144, 144f
tiroidopatía, 165-166, 165c
valores de predicción, 10
Crioglobulinas, 232
Crisis suprarrenal, 141
Cristales de urato monosódico, 263,
267
Cristaloides, 73
Criterios de Ranson, 109
Cromo, 322, 329f
Cromogranina, 303
Cromosomas sexuales, 344f
Cumplimiento, 312
CYFRA, 21-1, 309
D
D-penicilamina, 287
Defectos
de los túbulos seminíferos, 169
del tubo neural, 285-286
a-fetoproteína, 305
y ácido fólico, 327
Déficit de
de acil-CoA-deshidrogenasa de
cadena mediana, 283
de adenina desaminasa, 288
de disacáridos, 110-111
de galactocinasa, 280-281
de glucosa 6-fosfatasa, 280,
280f-281f
de 11 p-hidroxilasa, 150
de 21-hidroxilasa, 150, 282,
283f, 342
de la bomba de exportación de sales
biliares (BSEP), 101

determinación, 246 plasmática, 66-67, 66f, 84 de lactasa, 111

influencias sobre el, 246f Cribado Delirio, 274
intervalos de referencia, 244-247 de la madre para detección de Demeclocidina, 28
pruebas de resultados inmediatos, 5 enfermedades metabólicas Demencia, 271-272, 272f
transporte reverso, 243, 245f hereditarias, 285-286 Depresión, 274-275
Colinesterasa, 237 individual, 2 Derivados del ácido nicotínico, 253
Coloides oportunista, 2 Dermatitis, 330
depleción de sodio, 21 poblacional, 2 Desequilibrio
lesión renal aguda, 73 prenatal de enfermedades aniónico, 29, 49
Coma, 271 metabólicas hereditarias, osmolar, 26
por mixedema, 164 285-286, 285f, 288 Desferrioxamina, 321
Complicaciones microvasculares de la selectivo, 2 Deshidratación, 115
diabetes mellitus, 187 sistemático, 2, 11 cerebral, 18, 20f-21f
Concentración de fármacos, 322-323 Deshidroepiandrosterona (DHEA),
de glucosa en la sangre, 181 en ancianos, 338-339 137, 167
determinación, 184 en niños, 341 sulfato (DHEAS), 137, 175

353
 índice alfabético
Desnutrición, 325, 331
11-desoxicortisocterona, 137, 150
Desviación típica (DT), 2, 4-5, 7-8
Determinación de aniones, 26
Dexametasona, 144-145, 147f
Dextrosa
composición, 38f
hiperpotasemia, 37
reposición de líquidos, 18-20
-salina
composición, 38f
hiperpotasemia, 38c
reposición de líquidos, 18-20
Diabetes
del adulto de inicio juvenil (MODY),
185-186
gestacional, 176-177, 188, 197-198
insípida, 131-132
caso clínico, 132c
causas, 131f
concentración en la orina, 82
craneal, 132-133, 134f, 135f
depleción de agua, 18
diagnóstico, 132-133
hipematremia, 30
nefrógena, 131-133, 134f
tratamiento, 133, 134f-135f
mellitus, 184-190
características clínicas, 186-187
caso clínico, 190c
complicaciones
a largo plazo, 187
metabólicas, 190-197
del tipo 1, 185-186, 185f
del tipo 2, 185f, 186
diagnóstico, 187-188, 188f
etiología, 184-186
fisiopatología, 186-187
gestacional, 176, 177, 188,
197-198
patogenia, 184-186
tratamiento, 189
de vigilancia, 189-190
y depresión, 274-275
y hemocromatosis, 297
y patología vascular, 251
Diagnóstico, 1
Diálisis, 78. V. también Hemodiálisis
eficacia, 78
hiperpotasemia, 37
lesión renal aguda, 73-74
peritoneal, 78
ambulatoria continua (DPAC), 78
principios de, 78
2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), 59
Digestión, 105
mala, 112
y absorción de los alimentos, 105
Digoxina
354
toxicidad, 35c, 315, 315f EDTA (ácido etilendiaminotetraacético)
vigilancia terapéutica, 315, 324 marcado con 51Cr, 66
Dihidrotestosterona (DHT), 167 obtención de muestras con, 3
1,25-dihidroxicolecalciferol. V. Calcitriol Educación de los pacientes con
Dinudeótido diabetes mellitus, 189
de adenina nicotinamida (NAD), Eficiencia, 9
326 Eje hipotálamo-hipofisario-
fosfato de adenina nicotinamida gonadal, 275
(NADP), 326 suprarrenal, 123
Dióxido de carbono Elastasa, 110
eliminación del organismo, 41 Electrocardiografía (ECG)
exhalado final en la fase de meseta hiperpotasemia, 37
(EjCOj), 59 infarto de miocardio, 253
homeostasis, 41 Electrodos iónicos selectivos para
presión parcial. V. Presión parcial del medir el sodio, 25
dióxido de carbono (PC02) Electroforesis
producción, 41 inmunoglobulinas, 228
transporte, 43-44, 45f lipoproteínas, 246-247
Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), 189 líquido cefalorraquídeo, 274
Disacáridos, 105 paraproteínas, 231
Disbetalipoproteinemia familiar, 249, proteínas, 223-224, 225f
250c proteinuria, 79
Dislipidemia, 77 Embarazo, 176-178
Disminución eficaz del volumen de alteraciones
sangre arterial, 24 hormonales específicas, 176
Distrés respiratorio en bebés metabólicas secundarias, 176, 177f
prematuros, 178 a-fetoproteína, 305
Distribución normal (gaussiana), amenorrea, 172
6-7, 6f asistido, 176
Distrofias musculares, 270 diabetes en el, 176-177, 188
de Becker, 270 ectópico, 176
de Duchenne, 270 enfermedad de Graves en el, 162
Distrofina, 270 fosfatasa alcalina, 234
Diuresis en la lesión renal aguda, 72 globulina fijadora de la tiroxina, 156
Diuréticos hepatopatía en el, 101-102
ahorradores de potasio, 36, 37c índice de filtrado glomerular
alcalosis metabólica en el, 67
causas de hipopotasemia, 34-35 vigilancia
concentración de sodio de la madre, 176-177
en el plasma, 27 del feto, 177-178
del asa Enanismo tipo Laron, 123
hiponatremia, 28 Encefalopatía
hipopotasemia, 35c bilirrubínica, 88, 226, 341
lesión renal aguda, 73 de Wernicke, 326
síndrome nefrótico, 80-81 hepática, 93-94
en la nefropatía crónica, 77 Endorfinas, 121
hiperpotasemia, 37c Endoscopia, 112
síndrome nefrótico, 80-81 de cápsula inalámbrica, 112
Dopamina, 27, 118-119 Enfermedad(es)
Drogadicción, 323-324 autoinmunitaria
en la diabetes, 190
en la enfermedad de Addison,
E
140-141
Eclampsia, 101-102 hipergammaglobulinemia,
Ecografía 230-231
en la hepatopatía, 91 de Addison, 121-122, 140-143
endoscópica, 91 características clínicas, 140-141,
Edad avanzada. V. Ancianos 140f
Edema, 224, 225f casos clínicos, 142c, 143c

causas de la, 140-141, 140f
diagnóstico, 141-142, 141f
tratamiento, 142
de almacenamiento, 283
del glucógeno. V. Glucogenosis
de Alzheimer, 271-272
de beta ancha, 250
de Bruton, 230
de Byler, 101
de Crohn, 114c
de Cushing, 121-122, 131
de Franklin (de cadena pesada), 232
de Gaucher, 287
de Graves, 159, 161
en el embarazo, 162
oftalmopatía, 162
remisión y recaída, 162
seguimiento largo plazo, 162
tratamiento, 162, 163f
de Hartnup, 111, 326
de Huntington, 271-272
de la cadena pesada (de Franklin),
232
de las vías biliares, 100-101
de los huesos de cristal, 263
de McArdle, 271
de Paget, 261f, 262, 262c, 263f, 275
en los ancianos, 337-338
fosfatasa alcalina, 234
de Parkinson, 272
de Sandhoff, 277
de Tangier, 253
de Tay-Sachs, 277
de Wilson, 100, 272, 330
tratamiento, 287
endocrinas
cancerosas, 299
coexistentes, 302
hipoglucemia del ayuno, 203, 204
y trastornos psiquiátricos, 275
hepatobiliar, 236
inflamatorias
intestinales (Eli)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
antígeno carcinoembrionario,
306
permeabilidad intestinal, 110
proteínas totales en el plasma, 223
macrovascular en la diabetes
mellitus, 187
metabólicas
en los niños, 342-344
hereditarias, 277-278
análisis del ADN, 286
cribado neonatal, 284-285, 284f
diagnóstico, 283-284, 284f, 288
prenatal, 285-286, 285f, 288
efectos de los defectos
enzimáticos, 278-280, 288
incidencia, 278f
índice alfabético
presentaciones clínicas Errores
habituales, 277-278, 278f aleatorios, 5
trastornos específicos, 280-283 analíticos, 5
tratamiento, 286-288, 287f postanalíticos, 5
añadido de cofactores preanalíticos, 5
vitamínicos, 287 sistemáticos, 5
formación y eliminación de Esclerosis múltiple, 273-274
complejos de sustancias Especificidad de los análisis
tóxicas, 287 bioquímicos, 4, 8-9, 9f, 11
reemplazo de las proteínas Espectrometría por emisión de llama
faltantes, 287 para medir el sodio, 25
restricción del consumo de Espermatogénesis, 167
sustratos, 286-287 Espironolactona, 80-81
suministro de productos Estado
faltantes, 287 de hidratación de las proteínas
sustitución de genes plasmáticas totales, 223
defectuosos, 288 de pérdida de sal, 150
hipoglucemia en ayunas, 204 nutricional, 228
musculares, 269-271, 276 Estaño, 329f
caso clínico, 271c Estatinas, 252-253
causas, 269f Esteatosis hepática, 95
marcadores de la lesión muscular, en el embarazo, 101
270 no alcohólica, 95-96
psiquiátrica, 274-276 Estómago, 105-107
Enfisema, 226 estudio de sus fúnciones, 105-107
Enolasa específica de las neuronas trastornos, 105-107
(NSE), 309 Estradiol, 120-121, 168, 176
Enrojecimiento facial, 304c Estrés
Enteropatía con pérdida de proteínas, amenorrea, 172
111 secreción
Enzimas de cortisol, 139
como marcadores de tumor, 309 de prolactina, 129-30
defectos hereditarios, 278-280, 279f Estrógenos, 120-121, 167-168
acumulación del sustrato, 278 deficiencia, 260
mayor formación de metabolitos, en el embarazo, 176
280 Etilenglicol
menor formación de productos, intoxicación, 323c
278 y osmolalidad, 26
inducción, 236 Etosuximida, 314, 315f
plasmáticas, 233, 237 Evaluación nutricional, 331
actividad, 233 Exactitud de los análisis
definición, 223 bioquímicos4, 4f
desventajas de los ensayos de Exceso de base, 57
enzimas, 233-234 Éxtasis (MDMA), 322
hepáticas, 89 Exudados, 228c
infarto de miocardio, 253, 253f Ezetimiba, 252-253
Epilepsia, 218, 272
Ergocalciferol, 328
Eritrocitos
F
aminotransferasas, 326 Factor(es)
glutatión peroxidasa, 330 de coagulación, 228, 329
índices, 195 que dependen de la vitamina
transcetolasa, 326 K, 89
transporte de dióxido de carbono, 43 de crecimiento (GF), 233
Eritropoyesis, 289 1 semejante a la insulina (IGF-1),
Eritropoyetina, 64 117, 123, 203
policitemia, 302 de necrosis tumoral a (TNI'et), 302
recombinante, 78 de riesgo de vasculopatía, 251-252,
vigilancia terapéutica, 317 252f
355
 índice alfabético

Factor(es) (Cont.) Flebotomía receptor del sensor del calcio (CaSR),

estimuladores de colonias (FEC), hemocromatosis, 297-298 215-216
232 porfiria, 293 Genitales ambiguos, 150
intrínseco, 105, 327 Flúor, 329f Gigantismo, 128-129, 128f
VIII, 287 Folículos ováricos, 167-168 Ginecomastia, 171, 171f, 302
reumatoide (RhF), 263 Fórmula Glándula(s)
Falsos de Cockroft-Gault, índice de filtrado hipófisis, 117-133, 118f
negativos (FN), 9, 9f glomerular, 67-68 anterior
positivos (FP), 8, 9f de cuatro variables del índice de hormonas, 117-122, 119f
Farmacogenómica, 323-324 filtrado glomerular, 67 determinación, 122-123, 124f
Fármacos Fosfatasa alcalina (FA), 234, 234f-235f imágenes, 123
cociente terapéutico bajo, 311 aumento aislado, 99 insuficiencia, 141
detección de, 322-323 cambios dependientes de la edad, 338f trastornos, 125-131, 125c-126c
e hígado, 102, 102f como marcador tumoral, 309 tumores, 128-131
efecto sobre la glándula tiroides, 161, en la hepatopatía, 89, 103f posterior. V. Hormona
161f en la osteopatía metabólica, 261f suprarrenales, 137-151
prescripción de, 312f en los ancianos, 337-338 tiroides, 153-166
que causan hiperlipidemia, 247-248 Fosfato cáncer, 165
vitaminas como, 329 amortiguación, 42-43 efecto de los fármacos sobre la,
Fase de recuperación de una lesión en la osteopatía metabólica, 261f 161, 161f
renal aguda, 72 homeostasis, 212-213, 213f trastornos, 161-166, 165c
Fenilalanina hidroxilasa, 281, 282f mineralización ósea defectuosa, 260 Gliadina, 114
Fenilcetonuria (PKU), 2, 273, 281, 282, sódico, 216-217 Glicerol, 239
282f trastornos del metabolismo, Gliptionas, 189
cribado, 11, 284-285 213, 221 Globina, 289
falsos positivos, 7 Fosfaturia, 210 Globulinas, 223
tratamiento, 286-287 síndrome de Fanconi, 81 electroforesis, 224
variantes y trastornos relacionados, Fosfolípidos, 239 fijadoras
281-282 Fosfoproteína fosfatasa, 181-182 de las células sexuales (SHBG),
Fenitoína, 226 Fosforilasa cinasa, 181-182 167-168, 168f-169f, 175
vigilancia terapéutica, 313, 313f, Fructosamina, 190 de tiroxina (TBG), 154, 156, 157f
314f, 315f, 324 Fumar. V. Cigarrillos del calcio, 209
Fenobarbital, 314, 315f Funcionamiento orgánico y edad, 337 del retinol, 327-328
Fenotiazinas, 275 Furosemida, 216-217 Glomerulonefritis, 69
Feocromocitomas, 150-151, 151f de cambio mínimo, 79-80
caso clínico, 152c Glomérulos
G
diagnóstico, 151 evaluación de su integridad, 68
estudios de la hipertensión, 255 Galactosa 1-fosfato uridil transferasa, pruebas del funcionamiento, 64-65
marcadores tumorales, 308 280-281 Glucagón, 181, 183-184
prueba de detección, 151 Galactosemia, 280-281, 286-287 homeostasis de la glucosa, 182f,
síntomas, 150-151 Gamma-glutamil transferasa (GGT), 184f
tratamiento, 151 89, 103f, 236, 236f tratamiento de la hipoglucemia,
Ferritina, 227 aumento aislado, 99 200-201
concentración en el plasma, 295-296 Gammaglobulinas, 224, 228 Glucemia alterada en ayunas, 187
Feto sustitución, 287 Glucocinasa, 186
cribado de enfermedades Gammagrafía, 159 Glucocorticoides, 137
metabólicas hereditarias, Gammapatía monoclonal de acción, 138f
285-286 significado incierto (GMII), terapéuticos, 141, 150
fibronectina, 178 231-232 Glucogenólisis, 181
vigilancia, 177-178 Gasometría, 41, 43-45, 46f Glucogenosis, 280
Fibratos fetal, 178 del tipo 1A, 280
hipercolesterolemia, 252-253 pruebas de diagnóstico inmediato, 5 del tipo V, 271
hipertrigliceridemia, 253 Gastrina, 105, 106f, 115-116, 115f Glucólisis, 182-183, 183f
Fibrinólisis, 227 concentración plasmática en ayunas, Gluconato cálcico, 37
Fibronectina, 178 106-107 Gluconeogénesis, 63, 181-183, 183f
Fibrosis quística, 107, 282-283 Gastrinomas, 106-107 Glucosa. V. Concentración de glucosa
cribado prenatal, 286 Gen en la sangre
FibroTest®, 94 de la hemocromatosis hereditaria cambios que dependen de la edad,
Filtrado glomerular, 42, 63 (HFEJ, 296-297 338f

356
 índice alfabético

determinación, 184 caso clínico, 297c poliméricos, 105

en el líquido cefalorraquídeo, 198 hereditaria (primaria), 296-297 pruebas de absorción, 110-111
intravenosa en la hiperpotasemia, 37 pronóstico, 297-298 Hidroxiapatitas, 207
metabolismo, 181, 182f tratamiento, 297-298 cristales, 269
osmolalidad del líquido Hemodiafiltración, 78 3-hidroxibutirato, 203
extracelular, 13 Hemodiálisis, 78 Hidroximetilglutaril CoA reductasa
vigilancia de la madre, 176 lesión renal aguda, 73-74 (HMG-CoA reductasa),
Glucosuria, 68-69, 82, 198 principios de la, 78 242
cetoacidosis, 192 Hemofilia, 287 17-hidroxiprogesterona, 175
en el embarazo, 176-177 Hemofiltración, 78. V. también 5-hidroxitriptamina (5-HT).
en la diabetes mellitus, 186-187 Hemodiálisis V. Serotonina
renal, 68-69 lesión renal aguda, 73-74 Hierro, 289, 294-298
síndrome de Fanconi, 81 principios de la, 78 absorción, 294-295
Glutatión, 318 Hemoglobina, 289, 298 capacidad total de fijación del hierro,
peroxidasa, 330 concentración, 59 296
reductasa, 326 derivados anormales de la, 289-290 deficiencia, 296, 330
Gónadas, 167-178. V. también Ovarios, determinación, 295 función del, 329f
Testículos glucosilada, 188, 190 intoxicación, 321, 324
Gonadotropinas, 120, 121, 120f hierro en la, 294 plasmático, 295
coriónica humana (hCG), 169, 170f libre de fijación, 227 pruebas del estado, 295-296
como marcador tumoral, 308, saturación, 59 sobrecarga, 296, 298. V. también
309f, 310 transporte del dióxido de carbono, Hemocromatosis
en el embarazo, 176 43 transporte, 294-295
ginecomastia, 302 Hemoglobinopatías, 289 Hígado, 85-104
déficit, 127f Hemolisis, 86, 88 acumulación de glucógeno, 280
determinación, 122 intravascular, 227 alcohol y el, 95
hipogonadismo, 169 obtención de muestras, 2-3 biopsia, 93-94
Gota, 263-268, 275-276 Hemoproteínas, 289-290, 298 enzimas, 89
características, 266-267 Hemorragia subaracnoidea (HSA), 274 anomalías aisladas de las, 99-100
caso clínico, 268c Hemosiderosis, 296 fármacos y el, 102, 102f
diagnóstico, 267 Heparina, 194 fibrosis, 93-94
historia natural, 267-268, 268f Hepatitis, 85 funciones del, 86f
primaria, 267 A, 91 imágenes, 91
riesgo relativo a los uratos aguda, 91, 91 f, 92c, 103f metabolismo de la bilirrubina,
plasmáticos, 266f alcohólica, 95 86, 87f
secundaria, 267 autoinmunitaria, 92 microestructura, 87f
tratamiento, 267 crónica, 92, 103f pruebas de su funcionamiento,
Grasa(s) E, 91 85-91, 103f
absorción, 105 enzimas hepáticas, 89 albúmina, 226
acumulación en el hígado, 95-96 fulminante, 91 en la obesidad, 335
alimentaria(s), 240 neonatal, 226 suministro de sangre, 85
depósitos en las palmas de las Hepatopatía, 91-102, 96c trasplante, 93, 95, 100
manos, 250 alcohólica, 236 Hiperalbuminemia, 226
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

metabolismo, 86f, 182-183, 197 antígeno carcinoembrionario, 306
pruebas de absorción, 111-112 colestática, 234
Grelina, 118 fosfatasa alcalina, 234
Guanina, 264-265 ■y-glutamil transferasa, 236
Guanosina monofosfato (GMP), hipergammaglobulinemia, 230-231
264-265 hipocalcemia, 218
hipoglucemia del ayuno, 203
porfirinuria, 294
H
y hemocromatosis, 297
Haptoglobina, 227 Herencia autosómica recesiva, 277,
Helicobacter pylori, 106 288
Hematíes. V. Eritrocitos Hexosaminidasas A y B, 277
Hematina, 290 Hidratos de carbono
Hematuria, 68 alimentarios, 181
Hemo, 289 metabolismo, 86f, 115
Hemocromatosis, 100, 227, 296-298 trastornos, 181-205
Hiperalfalipoproteinemia familiar, 251
Hiperamonemia, 342f, 343c
Hiperbilirrubinemia, 86
conjugada, 88-89, 101
neonatal, 341-342, 342f
no conjugada, 86-88
Hipercalcemia, 213
características clínicas, 215f
caso clínico, 216c
causas, 215-217, 215f
de trastornos granulomatosos, 215
en el carcinoma, 213, 310
en la lesión renal aguda, 71
estudios sobre, 216
familiar benigna, 215-216
hipocalciúrica familiar, 215-216

357
 índice alfabético
Hipercalcemia (Cont.)
idiopática de la niñez, 216
relacionada con tumores, 300-302,
301c
tratamiento, 216-217
Hipercalciuria, 82, 210
Hipercolesterolemia, 248c
común (poligénica), 249
familiar, 248-249, 250c
tratamiento, 252-253
Hipercortisolemia, 275
Hiperemesis del embarazo, 101
Hiperfibrinogemia, 252
Hiperfosfatemia, 219, 219f
en la nefropatía crónica, 77
tratamiento, 219
Hiperfuncionamiento suprarrenal,
143-150. V. también
Síndrome de Conn, síndrome
de Cushing
Hipergammaglobulinemia, 230-231
Hipergastrinemia, 106-107, 107f
Hiperglucemia, 186-187
acetósica, 193-194, 196c
en el embarazo, 197-198
hiperosmolar acetósica, 193-194,
196c
no cetósica, 193-194, 196c
Hipergonadismo hipergonadotrópico,
168-169
Hiperhidratación cerebral, 23
Hiperinsulinismo, 205
Hiperlipidemia, 246-247
caso clínico, 248c-249c
clasificación, 247
combinada familiar, 251
primaria, 248-251
secundaria, 247-248, 248f
tratamiento, 251-253
Hiperlipoproteinemia, 250
residual, 250
Hipermagnesemia, 20f-21f, 30-32,
32c-33c, 39c
Hiperosmolalidad medular, 63-64
Hiperoxaluria, 83
Hiperparatiroidismo
caso clínico, 214c
hipercalcemia, 213-214
primaria, 213-214, 261f, 262
secundaria, 214
terciaria, 214
tratamiento, 214
Hipertermia maligna, 270
Hiperplasia suprarrenal congénita
(HSC), 150, 282, 287
Hiperpotasemia, 36-37, 39c
características clínicas, 37
casos clínicos, 37c
causas, 36f
358
en la acidosis, 33
en la lesión renal aguda, 71
en la nefropatía crónica, 74
seudo-, 36
tratamiento, 37, 38c, 38f
Hiperprolactinemia, 129-131, 130c,
130f, 275
Hiperproteinemia, 209
Hipertensión, 255
en la nefropatía crónica, 77
enfermedades hereditarias
relacionadas con, 256f
estudios, 255, 257f
feocromocitomas, 150-151
inducida por el embarazo, 101-102,
177
secundaria, 255, 257f
síndrome de Conn, 147-148
y patología vascular, 251
Hipertiroidismo, 161-162
apático, 274
bioquímico transitorio, 162
características clínicas, 161, 162f
causas, 161, 162f
cribado, 166
diagnóstico, 161-162
hormona(s)
estimuladora de la tiroides,
157-158
liberadora de tirotropina, 158
tiroideas en el, 155-157
neonatal, 162
primario, 161
secundario, 161
seguimiento a largo plazo, 162
tratamiento, 162
Hipertrigliceridemia, 197, 246
caso clínico, 249c
familiar, 251
tratamiento, 251, 253
Hiperuricemia, 83, 263-268, 275-276
asintomática, 267-268
causas, 266f, 268
infrecuentes, 268
diagnóstico, 267
historia natural, 267-268
tratamiento, 267
Hiperventilación, 58
compensadora, 47
Hipoalbuminemia, 224, 225f-226f,
226
Hipobetalipoproteinemia, 253
Hipocalcemia, 217-219
características clínicas, 217, 217f
caso clínico, 218c
causas, 217, 217f
déficit
de magnesio, 218
de vitamina D, 217
deterioro del metabolismo
de la vitamina D, 217-218
en la lesión renal aguda, 71
en la nefropatía crónica, 74
hipoparatiroidismo, 218, 218f
nefropatía, 218
neonatal, 341-341f
pancreatitis, 219
respuestas homeostáticas a la,
212, 212f
síndrome del hueso hambriento, 218
tratamiento, 219
Hipófisis. V. Glándula; Hormona
Hipofisectomía trasesfenoidal, 145-147
Hipofosfatemia, 212-213, 213f,
219-220, 260
caso clínico, 219c
causas, 220f
en la lesión renal aguda, 71
tratamiento, 220
Hipogammaglobulinemia, 228-230,
23 Of
Hipoglucemia, 198-204
ayuno muy estricto, 280
características clínicas, 198, 199f
casos clínicos, 201c-202c
causas, 198, 199f
deficiencia de glucosa 6-fosfatasa,
280
definición, 198
desconocimiento de la, 198
diagnóstico, 198-200, 200f
en ayunas, 198, 202-204
en carcinomas, 310
en el embarazo, 197-198
en la diabetes mellitus, 189, 196,
196c
en la niñez, 204-205, 204f
en neoplasmas no pancreáticos, 203
hiperinsulinémica del lactante, 205
inducida por fármacos, 200-202
neonatal, 341
posprandial, 202
idiopática, 202
reactiva, 198, 200-202
y el alcohol, 202
causas, 202
inducida por fármacos, 200-202
posprandial, 202
relacionada con tumores, 302
Hipogonadismo
femenino, 171-172
causas, 171f
tratamiento, 172
hipogonadotrópico, 168-169
masculino, 168-171
características bioquímicas, 169
caso clínico, 170c
causas, 169f
 índice alfabético

primario, 168-169 Hipovolemia de gonadotropina (GnRH),

secundario, 168-169 depleción de sodio, 26 118-120, 120f, 122
tratamiento, 170-171 respuestas normales a la, 20 de la hormona del crecimiento
Hipomagnesemia, 220-221, 221c, 221f signos clínicos, 26 (GHRH), 117, 302
en carcinomas, 302 vasopresina, 15 de tirotropina (TRH), 118-120,
neonatal, 341 Hipoxantina, 264-265 122, 153
Hipomanía, 316 Hipoxemia luteinizante (LH), 119f-120f,
Hiponatremia, 26-30, 39c, 232 causas, 58-59, 59f 120-121, 167
casos clínicos, 28c-29c mecanismos, 59f amenorrea, 172
causas, 26, 29, 30c, 32f Hirsutismo, 174-175, 175c determinación, 122
depleción de sodio, 26-27 HMG-CoA reductasa síndrome del ovario
dilucional, 27-28, 300 (hidroximetilglutaril poliquístico, 175
efectos en el cerebro, 20f-21f CoA reductasa), 242 metabolismo, 86f
en la lesión renal aguda, 71 Homicidios, detección de drogas paratiroidea (PTH), 214
estudios, 30, 31f, 33f en los, 323 acciones, 210f
exceso Homocisteína, 252 en la osteodistrofia renal,
combinado de agua y sodio, 29 Homocistinuria, 252, 287 74-75, 78
de agua, 27-28, 27f Hormona(s) osteoporosis, 261-262
de sodio, 24 adrenocorticotrópica (ACTH), 119f, regulación del calcio, 209-210,
síndrome de células enfermas, 30 121-122, 122f, 137 210f-212f
tratamiento, 26-27, 30 déficit, 127f, 203 secreción excesiva, 301c
Hipoparatiroidismo, 218, 218f determinación de, 123 peptídicas natriuréticas
Hipopotasemia, 34-36, 39b secreción ectópica, 300, 301c excreción de sodio, 17
características clínicas, 35, 35f síndrome de Cushing, 144-145, pérdida de sal por el cerebro, 27
casos clínicos, 35c-36c 145c, 147f secreción ectópica, 299-300, 300f,
digoxina, 315 antidiurética (ADH). V. Vasopresina 310
en la alcalosis, 33 de la glándula hipófisis posterior, tiroideas, 153-155
síndrome de Conn, 147-148 131-133 acciones, 153, 154f
tratamiento, 35-36 del crecimiento (GH), 117-118, 119f en la sangre, 154-155, 156f-157f
Hipoproteinemia, 80. V. también deficiencia, 125-126, 126c, 127f estructura química, 154f
Síndrome nefrótico hipoglucemia del ayuno, 203 secreción, 156f
Hipotálamo, 117, 118f determinación, 122-123 síntesis, 154, 155f
regulación del apetito, 334 efectos metabólicos, 117, 119f sustitución, 163
secreción hormonal, 117 exceso, 128-129, 128f, 129c Hueso, 207
y amenorrea, 172 homeostasis de la glucosa, 182f acciones de las hormonas
Hipotensión secreción, 117-118 paratiroideas, 210f
postural (ortostática), 25c esteroideas, 239 cortical, 259
trastornos hereditarios relacionados suprarrenales formación, 207
con la, 256f biosíntesis, 137, 139f funciones, 259
vasopresina, 15 determinación, 138-140 masa, 260
Hipotiroidismo, 161, 163-164 estimuladora remodelado, 259, 260f
asintomático, 165, 275 de folículos (FSH), 119f-120f, trabecular, 259
características clínicas, 163, 164f 120-121, 167
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

caso clínico, 164c amenorrea, 172

causas, 163, 164f determinación, 122
congénito, 2, 165 síndrome del ovario Ictericia, 85-86
cribado, 165-166 poliquístico, 175 causas, 88f
diagnóstico, 163 de la tiroides (TSH), 4, 118-120, en los niños, 101, 341-342
hormona(s) 119f, 153 estudios, 97, 97c-98c, 98f
estimuladora de la tiroides, 157-158 deficiencia, 127f neonatal, 89, 342f
liberadora de tirotropina, 158 determinación, 122 resultados analíticos, 88f
tiroideas en el, 156-157 pruebas de la función tiroidea, síndrome de Gilbert, 98
primario, 163 157-158, 158f Ictus, 273
secundario, 163 gastrointestinales, 115-116, 115f 125I-iotalamato, 66

tratamiento, 163 liberadora Imágenes

y depresión, 274 de corticotropina (CRH), 121, glándula hipófisis anterior,
Hipouricemia, 268 137 123
Hipoventilación, 58-59 síndrome de Cushing, 144-145, hepatopatía, 91
acidosis respiratoria, 50 147f hiperparatiroidismo, 214

359
 índice alfabético
Imágenes (Cont.)
renales, 69
síndrome de Cushing, 144-145
Importancia
clínica, 7-8
de los análisis, 7-8
Incapacidad de crecer y desarrollarse,
343-344, 344f
Incidentalomas, 131
Incretina
estimuladores, 189
miméticos, 189
Indícanos, 112
índice
de filtrado glomerular (IFG), 42,
63-64
acidosis, 48
aclaramiento, 65-66
determinación, 65-68
en el embarazo, 67
en la lesión renal aguda, 69-70
estimado (IFGe), 67-68, 67f, 74,
84, 84c
fórmula
de cuatro variables, 67
de Cockroft-Gault, 67-68
y excreción de sodio, 16, 20-21
de masa corporal (IMC), 334
metabólico basal, 153
Infarto de miocardio, 253-254, 253f,
254c-255c
Infertilidad, 175-176, 175c
Informes acumulados, 5
Inhibidores
de la acetilcolinesterasa, 272
de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA)
en la nefropatía crónica, 77
hiperpotasemia, 36, 37c
de la secreción de ácido gástrico,
107
selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), 275
Inhibina, 120-121, 167
Injerto de órganos, 288
Inmovilidad, hipercalcemia y, 215
Inmunoglobulinas, 228-232
A (IgA), 89-90, 228-229, 229f
déficit, 230
alteraciones propias de la edad,
228-229, 230f
características, 229f
celiaquía, 114
D (IgD), 229f
de cadena ligera, 228, 229f
de cadena pesada, 228, 229f
E (IgE), 229f
en la hepatopatía, 89-90
estructura, 228, 229f
360
G (IgG), 89-90, 228-229, 229f
en el líquido cefalorraquídeo, 273
M (IgM), 89-90, 228-229, 229f
sitio de unión al antígeno, 228
y paraproteínas. V. Paraproteínas
Inosina monofosfato (IMP), 264-265
Insuficiencia
adenohipofisaria, 125-126, 125c-
126c, 127f
cardíaca, 254, 255f
hepática aguda, 92-93
características metabólicas, 92
tratamiento, 93
renal, 219
en el carcinoma, 302
en la cirrosis, 94-95
respiratoria, 60-61
suprarrenal, 141, 142c, 143c, 215.
V. también Enfermedad
de Addison
Insulina, 115-116, 181
acción, 181-183, 184f
ausencia en la cetoacidosis, 192
biosíntesis, 182f
homeostasis de la glucosa, 182f
intravenosa en la hiperpotasemia, 37
secreción, 181
tratamiento de la diabetes, 189
terapéutica
cetoacidosis, 193
hiperglucemia acetósica, 194
Insulinoma, 202-203
Interferones (IF), 232
Interleucinas (IL), 232
International normalized ratio (índice
normalizado internacional,
INR), 89
Intervalo de referencia (IR), 6-7
Intervalo normal, 6-7
Intervención coronaria percutánea por
infarto de miocardio, 254
Intestino
delgado, 110-115
biopsia, 112, 114
estudio de su funcionamiento,
109-111, lllf, 112c
insuficiencia, 114-115, 331-332
permeabilidad, 110
proliferación bacteriana, 112
trastornos del funcionamiento,
112-115
secreción de sodio en el, 14
tumores del, 303
Intolerancia
a la fructosa, 286-287
a la glucosa (DTG), 187-188
Intoxicación, 317-318, 324
acidosis en la, 47
agentes específicos, 318-322
antídotos, 317-318, 317f
tratamiento, 317-318
con paracetamol, 317-319, 318f, 324
características clínicas, 318-319,
318f-319f
concentraciones plasmáticas y
pronóstico, 319-319, 319f
tratamiento, 319
y hepatopatía, 102
por benzodiacepinas, 317
por opioides, 317
por plomo. V. Saturnismo
Iohexol, 66
Iones del hidrógeno
amortiguación, 41-42
aumento de la producción de, 47
concentración/pH, 54
disminución de la excreción de, 47
evaluación médica y analítica, 44-45
excreción, 42-43, 42f, 44f
fetales, 178
homeostasis, 33-34, 41-61
interpretación de los datos
acidobásicos, 54-57
trastornos de los. V. Trastornos
acidobásicos
Isoenzima(s), 233
de Regan, 234
Isótopos radioactivos, 159
J
lugo
gástrico, 105
excreción de potasio, 34
pancreático, 107
K
Kernicterus. V. Encefalopatía bilirrubínica
L
Lactancia, 118-119
Lactato, 59
deshidrogenasa (LDH), 236
como marcador tumoral, 309
lesión muscular, 270
Lamotrigina, 314, 315f
Lanreótida, 129
Lecitina-colesterol aciltransferasa
(LCAT), 243
Lecitina, 178
Lesión
del músculo cardíaco, 236
hepatocelular, 89
renal aguda (LRA), 69-74, 73f, 84
alteraciones bioquímicas
en el plasma, 71f
 índice alfabético

casos clínicos, 71c-72c examen, 273-274 Metahemoglobina, 289-290

causas, 70, 70f
consecuencias metabólicas, 71
historia natural, 72
intrínsecas, 70-72, 70f
patogenia, 70
posrenal, 72
prerrenal, 69-70, 70f
terapia sustitutiva renal, 78
tratamiento, 73-74
tisular, 223
Leucemia linfática, 231
Leucocitosis, 227
Leucopenia, 330
Límites de referencia
colesterol, 244-247
en ancianos, 337-338, 338f
en niños, 340, 340f
Linfomas
de células B, 231
lactato deshidrogenasa, 236
Lipasa, 105, 108-109
sensible a las hormonas, 197
Lípidos, 239
muestras de sangre para, 247
trastornos, 251-253
del metabolismo, 247-251
Lipogénesis, 182-183
Lipólisis, 192
Lipoproteína(s), 239, 240f
características, 241 f
clasificación, 239-240, 241f
composición, 241 f
de alta densidad (HDL), 197,
239-240, 241 f, 242-244,
245f
determinación de las, 246
influencias sobre las, 246f
y anticonceptivos orales, 178
y coronariopatía, 245-246
de baja densidad (LDL), 197,
239-240, 241 f, 242, 244f,
246
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
glucosa, 198
extracelular (LEC), 13
concentración de sodio, 13
osmolalidad, 13-15, 16f, 18
pérdida de agua desde el, 18
potasio, 34
vasopresina, 131-132
volumen, 15-17, 17f, 19f, 20
intracelular (LIC), 13
concentración de sodio, 13
osmolalidad, 13
potasio, 34
isotónico
cetoacidosis, 193
depleción de sodio, 21
excesivo, 48
hiperglucemia acetósica, 194
Litio
efectos secundarios metabólicos, 275
hipercalcemia, 215
hipotiroidismo, 163
vigilancia terapéutica, 316, 324
Locura por mixedema, 274
M
Macroamilasemia, 108
Macroglobulinemia de Waldenstrom,
231-232
Macroprolactina, 130
Magnesio, 220-221
déficit, 219
depleción, 115
excreción urinaria, 220
trastornos del metabolismo, 213-221
Malabsorción, 112-113, 113c, 113f, 329
en la pancreatitis crónica, 109
Manganeso, 329f
Manía, 316
Marcadores
de antígenos carbohidratados (CA),
306-307
Metahemoglobinemia, 289-290
Metformina, 96, 189
3,4-metilendioximetanfetamina
(MDMA), 322
Metiltionina cloruro, 290
Metionina, 319
Metotrexato
vigilancia
de los pacientes, 94
terapéutica, 316-317
Miastenia gravis, 271
Micofenolato mofetilo, 324
Microalbuminuria, 68, 79
causas de, 197
nefropatía diabética, 196-197
vigilancia de la diabetes, 190
Mielinólisis central pontina, 28
Mieloma múltiple
caso clínico, 230b
paraproteínas en el, 231, 231f
resultados analíticos, 232, 232f
tratamiento, 232
Mineralocorticoides, 137
hiperplasia suprarrenal congénita,
287
terapéuticos, 142-143
Miocardiopatía, 330
Mioglobina, 270, 289, 294
Miopatías, 330
metabólicas, 270
Miotonía, 271
Mixedema, 161
atrófico, 163
Modificación de la dieta
de la enfermedad renal
(MDRD), estudio, 67
Mola hidatiforme, 308
Molibdeno, 329f
Monoetilglicinexilidida (MEGX),
90-91
Monosacáridos, 105
Monóxido de carbono, 290

aféresis, 253 del cáncer de próstata, 308-309 Motilina, 115f

determinación, 246 del recambio óseo, 261 Mucopolisacáridos, 327
influencias sobre, 246f tumorales, 228, 299, 305-310, 309f Muerte cerebral por drogas, 322-323
receptores, 241-242, 248-249 del cáncer colorrectal, 306 Muestras de sangre, 2-3
y anticonceptivos orales, 178 del cáncer de ovario, 306-307 en los niños, 339
de densidad intermedia (IDL), Médula fetal, 285
239-240, 241 f ósea, 259, 327 insulinomas, 203
de muy baja densidad (VLDL), 197, suprarrenal, 137 pruebas de diagnóstico inmediato, 5
239-241, 241f, 243f trastornos, 150-151 síndrome de Cushing, 144-145
deficiencia, 253 Meglitinidas, 189 Músculos
influencias sobre, 246f Membrana basal, 63, 64f debilidad de los, 269
lipasa, 197, 240, 251 Meningitis, 273 esqueléticos
metabolismo, 240-244 Menopausia, 172-174 enfermedades, 269-271, 269f
en la diabetes mellitus, 197 Mercurio, 322 lesiones, 236, 276
Líquido Mesotelina, 309 masa y concentración de creatinina,
cefalorraquídeo (LCR) Metahemalbúmina, 109, 289-290 66-67

361
 índice alfabético

Notificación de resultados, 5 Osteoclastos, 259, 260f, 262

NT-proBNP, 254 Osteodistrofia renal, 74-75, 76f, 77,
N-acetil-pS-D-glucosaminidasa, 78-79 Nutricéuticos, 329 261 f, 262
N-acetil-p-benzoquinoneimina Nutrición, 325-335 Osteogénesis imperfecta, 263
(NAPQI), 318 en la nefropatía crónica, 77 Osteoide, 259-260
N-acetilcisteína, 319 en los ancianos, 337 Osteomalacia, 75-77, 259-260, 261f,
Necrosis tubular aguda, 70, 70f, 73 parenteral, 331-333 275, 328
Nefritis con pérdida de sal, 74 complicaciones de la, 332-333, Osteopatía(s)
Nefropatía 333f adinámica, 74
crónica (NPC), 69, 74-78, 84 composición de los alimentos, en la nefropatía crónica, 78
características clínicas, 77f 332f fosfatasa alcalina, 234
caso clínico, 76c necesidades nutricionales, 332 hiperparatiroidea, 262
causas, 74 síndrome de realimentación, metabólicas, 259-263, 275
clasificación, 75f 332-333, 334c Osteoporosis, 260-262, 261f, 275
consecuencias metabólicas, 74-77, total (NPT), 331 relativa a la edad, 260
75f vigilancia analítica, 333, 333f Ovarios
cribado de la, 67, 67f, 74 funcionamiento, 167-168
hiperparatiroidismo, 214 trastornos, 171-176
historia natural, 74 O
Ovulación, estudios, 176
tratamiento, 77-78 Obesidad, 186, 325, 334-335, 335f Oxalato, 3
diabética, 196-197 Obstrucción urinaria, 72-73 Oxígeno
establecida (terminal) (NPE), 69, 74, Obtención de muestras, 2-4 contenido en la sangre, 59
77 caso clínico, 3c presión parcial (P02), 44-45, 46f, 58,
tratamiento restitutivo renal, 78 el paciente, 2, 3f 60
uratos, 263 la muestra, 2-3 saturación, 59
Neonatos solicitud transporte, 58-59, 58f
apnea, 316 de análisis, 2 Oxigenoterapia
detección de enfermedades repetida, 4 acidosis respiratoria, 51
metabólicas hereditarias, urgente, 3-4 insuficiencia respiratoria, 60-61
284-285, 284f, 288 Octreótida, 129 Oxihemoglobina, curvas de
hepatitis, 226 Oftalmopatía en la enfermedad de disociación, 58-59, 58f
hiperbilirrubinemia, 341, 342f Graves, 162 Oxímetros de pulso, 59
hipertiroidismo, 162 Oligoelementos, 329-330, 329f Oxitocina, 131
hipocalcemia, 341, 341f déficit, 330
hipoglucemia, 198-199, 204, 341 evaluaciones analíticas, 330
hipomagnesemia, 341 toxicidad, 330
ictericia, 341-342, 342f Oligomenorrea, 172 Palmas de las manos, depósitos
metabolitos en los, 340 Oligopéptidos, 105 de grasa, 250
Neoplasia endocrina múltiple (MEN), Oliguria en la lesión renal aguda, Páncreas, 107-110
303-304, 305f, 310 71-73 adenocarcinoma, 307
del tipo 1, 303-304 Órganos endocrinos, 64 carcinoma, 110
del tipo 2, 303-304 Orina función exocrina, 109
Nesidioblastosis, 205 acidificación, 43, 69 pruebas de funcionamiento, 109-110
Neurohipófisis. V. Glándula; Hormona defectos en la concentración, 82 trastornos, 107-110
Neuropatía(s), 271-274, 276 determinación de esteroides, 138 Pancreatitis
periféricas, 272-273, 273f estado del agua y el sodio, 25 aguda, 107-109, 108c, 108f
Nictalopia, 327 excreción amilasa, 237
Nicturia en la nefropatía crónica, 74 de glucosa, 189-190 diagnóstico, 108
Niños, 339-344 de iones de hidrógeno, 41 sistemas de puntuación de
cribado, 341 de potasio, 32-34 evaluación pronostica, 109
diabetes insípida, 132 obtención, 65-66 tratamiento, 109
enfermedades metabólicas en los niños, 340 antígeno carcinoembrionario, 306
hereditarias, 277-278 pérdidas de agua, 13 crónica, 109
fosfatasa alcalina, 234, 235f vigilancia del tratamiento hipocalcemia, 219
hepatopatía en los, 101 de la diabetes, 189-190 Paracetamol
hipoglucemia en los, 204-205, 204f Orlistat, 335 como causa de la hipoglucemia, 302
intervalos de referencia, 340, 340f Osmolalidad, 13 metabolismo, 318f
trastornos, 341-342 Osmorreceptores, 14-15 Parada cardíaca por hiperpotasemia, 37
metabólicos, 277-278, 342-344 Osteoblastos, 259, 260f, 262 Parálisis periódica

362
 índice alfabético

hiperpotasémica, 270 Plasmacitomas, 231 de dióxido de carbono (PCOj),

hipopotasémica, 270 Policitemia, 302 44-45, 46f, 58
Paraproteínas, 223-224, 231-232, 231f, Polidipsia, 132, 186-187 acidosis respiratoria, 50
308, 309f, 310 Polipéptido alcalosis
Paraproteinemia benigna, 231-232 inhibidor gástrico (PIG), 115f metabólica, 53
Patología intestinal vasoactivo (V1P), 115f, respiratoria, 54
cardiovascular 118-119 insuficiencia respiratoria, 60
en la nefropatía cónica, 78 pancreático (PP), 115f interpretación de los datos
factores de riesgo, 251-252, 252f Poliuria, 132 acidobásicos, 54
lípidos y, 239 en la diabetes mellitus, 186-187 de oxígeno (P02), 44-45, 46f,
cerebrovascular, 271-272. V. también en la nefropatía crónica, 74 58, 60
Ictus Porfiria(s), 291-292, 298 positiva de las vías respiratorias
Pelagra, 303, 326 aguda, 292-293, 294f (PAP), 6Of, 61
Pentolinio, 151 intermitente, 292-293, 293f Primidona, 315f
Pepsina, 105 caso clínico, 295c Procalcitonina, 227-228
Peptidasas, 105 clasificación, 292, 292f-293f Progesterona, 122, 168
Péptido(s), 303 eritropoyética congénita, 292-293, Prolactina, 118-119, 119f, 123, 275
C, 181 293f déficit, 127f
insulinomas, 203 hepatocutánea tarda, 292-293, secreción, 129-130
citrulinado anticíclico (CCP), 263 293f Proliferación bacteriana del intestino
insulinotrópico dependiente de la no aguda, 293-294 delgado, 112
glucosa (GIP), 181 por déficit de ácido aminolevulínico Pronóstico, 1
natriurético (ALA) deshidratasa, Proopiomelanocortina (POMC), 121
auricular (ANP) 292-293f Proteasas, 105
exceso de sodio, 24 variegata, 293f Proteínas
excreción de sodio, 17 Porfirinas, 289-294 Al de cassette con fijación a ATP, 243
insuficiencia cardíaca, 254 biosíntesis de las, 291f amortiguación de los iones del
cerebral (BNP), 17 y saturnismo, 321-322 hidrógeno, 42
insuficiencia cardíaca, 254 Porfirinógenos, 291 C reactiva (PCR), 227-228, 263
del tipo C (CNP), 17 Porfirinuria, 294 de Bence Jones, 231
procolágeno del tipo 3 (P3NP), 94 Porfobilinógeno (PBG), 290, 292 de Tamm-Horsfall, 79
relacionado con la hormona Porta, vena, 85 de transferencia del éster de
paratiroidea (PTHrP), 213, Potasio colesterol, 240, 243
300-301 complementos, 35c digestión, 105
1 similar al glucagón (GLP-1) cetoacidosis, 193 en el líquido cefalorraquídeo, 273
Percutánea, ecografía, 91 en la intoxicación por salicilatos, en fase aguda, 227-228
Pérdida 319-320 metabolismo, 86f
de electrolitos, 115 hiperglucemia acetósica, 194 osmolalidad del líquido
de líquidos, 115 concentración plasmática, 14, 39c extracelular, 13
insuficiencia intestinal, 115 depleción, 34-36, 53, 115 plasmáticas, 89-90, 90f
salina diabetes insípida, 133 definición, 223
central, 27 distribución, 14, 14f determinación, 223-224
cerebral (central), 27 exceso, 36-37 electroforesis de proteínas,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Perfiles bioquímicos, 5-7 excreción, 39c 223-224, 225f

Pila de monedas, formación en, 232 hemostasia, 39c proteínas plasmáticas totales,
Pirexia, 227 osmolalidad del líquido 223, 224f
en el carcinoma, 299 intracelular, 13 en la hepatopatía, 89-90, 90f
Piridoxina, 326 sérico, 14 específicas, 224-228, 225f
Pirimidina, 327 Precisión de los análisis bioquímicos, funciones, 224f
Pirofosfato cálcico, 268-269 4, 4f totales según la postura, 223
Plasma Prednisolona, 139 según la edad, 33 8f
composición en el organismo, 13 Preeclampsia, 101-102 transportadoras de hierro, 227
definición, 12c Prematuros, 178 Proteinuria, 68, 84
determinación de la concentración Presión de Bence Jones, 79
de fármacos, 313, 313f negativa en las vías respiratorias, en el embarazo, 176-177
en la osteopatía metabólica, 261f 60f, 61 estudios de la, 79-80
muestras, 2-3 oncótica, 13, 18, 224, 225f glomerular, 79
viscosidad, 227-228 osmótica coloidal, 13, 18 mecanismos, 79f
volumen, 17, 17f parcial ortostática, 79

363
 índice alfabético

Proteinuria (Cont.) por proliferación bacteriana, 112 farmacocinéticas, 311

tubular, 79 urea, 106 farmacodinámicas, 311
y síndrome nefrótico, 79-81 del dilaurato de fluoresceína, 110 Resultados
Protoporfiria eritropoyética, 293, 293f Psicofármacos, efectos secundarios clínicos, 8
Protoporfirina(s), 321-322 metabólicos, 275 erróneos, 5
IXa, 290 Psicosis de Korsakoff, 326 Riboflavina, 326
Prueba(s) Pubertad Riego sanguíneo
corta de Synacthen, 141-142, 141f anormal, 344, 344f hígado, 85
de absorción de xilosa, 110 estrógenos, 168 riñones, 63
de antígenos en las heces por precoz, 344, 344f Rimonabant, 335
Helicobacter pylori, 106 retrasada, 344 Riñones, 63-83
de enzimas en las heces, 110 en las mujeres, 171-172 acciones de las hormonas
de estimulación de la hormona en los hombres, 168-171 paratiroideas, 210f
adrenocorticotrópica seudoprecoz, 344, 344f biopsia, 69
(ACTH), 123, 141-142, 141f testosterona, 167 distribución del agua, 13
de grasa en las heces, 111 Pulmones, transporte de dióxido de estudios bioquímicos, 64-69
de hidrógeno en el aliento, 110-112, carbono, 43 excreción de potasio, 34
lllf Purina, 264, 265f, 327 filtración, 63
de hipoglucemia insulínica (PHI), del sodio, 14
122-123, 124f funciones, 63
síndrome de Cushing, 144
Q homeostasis del potasio, 32-34
insulinomas, 203 Quilomicronemia, 246-247 imágenes, 69
de inhibición de la dexametasona familiar, 250 suministro de sangre, 63
a dosis Quilomicrones, 239-240, 241f-242f trasplantes, 78-79
altas, 144-145, 147f residuos, 240 trastornos, 69-83
bajas, 144, 147f Quimotripsina, 110 hipocalcemia, 218
de la función hipoglucemia del ayuno, 203
del íleon terminal, 112 ROC, curvas, 9, lOf
R
tiroidea, 4, 155-161, 158f Rodopsina, 327
casos clínicos, 159c-160c Raloxifeno, 261-262
problemas de interpretación, Raquitismo, 259-260, 275, 328
160-161 hipofosfatémico, 82
s
hormona resistente a la vitamina D, 82 S-100, 309
estimuladora de la tiroides, Rasburicasa, 263 Salbutamol, 37
157-158 Regaliz, 147 Salicilatos
liberadora de tirotropina, Regulación del apetito, 334, 335f como causa de hipoglucemia, 202
158-159, 159f Regulador de la conductancia intoxicación por, 317, 319-321, 320f,
tiroxina transmembrana 321c
libre, 156-157 en la fibrosis quística Saliva, análisis de, 312
total, 155-156 (CFTR), 282 Sangre
triyodotironina Renina, 64, 139-140 contenido en oxígeno, 59
libre, 156-157 -angiotensina-aldosterona, sistema, oculta en las heces, 309
total, 155-156 70 para estudios de lípidos, 247
de pentagastrina, 106-107 Reposición de líquidos Sarcoidosis, 215
de privación de líquidos, 69, cetoacidosis, 193 Saturnismo, 294, 321-322, 324
132-133, 133f falta detección sistemática del, 322
de provocación de progestógeno, de agua, 18-20 Secreción
172 de sodio, 21 ectópica de hormonas, 299-300,
de resultados inmediatos, 5 hipercalcemia, 216-217 300f, 310
de Schilling, 112 hiperglucemia no cetósica, 194 hormonal eutópica, 299
de Synacthen, 141-142, 141f hipernatremia, 30-32 Secretina, 106-107, 115-116, 115f
de tetracosactida, 141-142, 141f hiperpotasemia, 38c, 38f Secuestrantes de ácidos biliares,
de tolerancia oral a la glucosa lesión renal aguda, 73-74 252-253
(OGTT), 187, 188f Resinas de intercambio iónico, 77 Selenio, 329f, 330
del ácido p-aminobenzoico (PABA), Resonancia magnética (MR) Semen, estudio del, 176
110 glándula hipófisis anterior, 123 Seminomas, 309
del aliento hepatopatía, 91 Sensibilidad de los análisis
con trioleína, 111-112 Respuesta(s) bioquímicos, 4, 8-9, 9f, 11
hidrógeno, 110-112, lllf en fase aguda, 227-228 Septicemia, 204, 223

364
 índice alfabético

Serología, 106 tipos, 27-28 repetición, 4

Serotonina, 303 trastornos relacionados con el, 27f urgentes, 3-4
metabolitos de la, 308 de Werner Morrison, 115 Solución de Hartman, 38f
Sesgo, 5 de Wernicke-Korsakoff, 271 Solución salina
Seudogota, 268-269 de Williams, 216 hipercalcemia, 216-217
Seudohermafroditismo, 344f de Zollinger-Ellison, 106-107, hipertónica, 28
Seudohiponatremia, 25, 29, 232 303-304 hiponatremia, 28
Seudohipoparatiroidismo, 218 del colon irritable (SCI), 110 Somatostatina
Seudosíndrome de Cushing, 143-144 del hueso hambriento, 218 Somatotropina. V. Hormona
Sexuales, cromosomas, 344f del intestino corto, 114-115 del crecimiento (GH)
Sibutramina, 335 del ovario poliquístico (SOPQ), 174, Soporte nutricional, 325, 331-333
Siderosis de los bantúes, 296 175c asesoramiento, 331
Silicio, 329f endocrinos caso clínico, 334b
Síndrome(s) familiares, 299 insuficiencia intestinal, 114
carcinoide, 303, 304c, 305f, 310, 326 paraneoplásicos, 299-302, nutrición parenteral, 332-333,
de Alagille, 101 300f, 310 332f-333f
de Bartter, 34-35 casos clínicos, 301c técnicas, 331-332
de Conn, 147-150 clasificación, 299-300 vigilancia analítica, 333, 333f
características clínicas, 147, 147f orígenes, 299-300 Sorbitol, 187
caso clínico, 149c hepatorrenal, 94-95 Suero, muestras, 2-3, 12c
causas, 147, 147f metabólico, 95, 174, 335 Sulfahemoglobina, 290
diagnóstico, 148-150, 148f nefrótico, 79-81, 84 Sulfonilureas
estudios sobre hipertensión, 255 características clínicas y como causa de hipoglucemia, 202
exceso de sodio, 24 bioquímicas, 80, 81f e hipoglucemia, 201
tratamiento, 150 caso clínico, 80b tratamiento de la diabetes, 189
de Crigler-Najjar, 98, 99f causas, 81f Suministro de sangre a los tejidos, 59
de Cushing, 138-139, 143-147, 146f tratamiento, 80-81 Suprarrenalectomía bilateral, 145-147
características clínicas, 143, 143f pluriglandular, 308 en el síndrome de Cushing, 145-147
casos clínicos, 145c, 301c Sintasa del ácido aminolevulínico
causas, 143, 143f (AAL), 290
cíclico, 144 Síntesis
T
diagnóstico, 144-145, 144f, 147f de glutamina, 43 Tacrolimús, 316, 324
en el cáncer, 300, 310 de la urea hepática, 43 Talasemias, 289
estudios sobre hipertensión, 255 Sirolimús, 324 Tensioactivo, 178
tratamiento, 145-147 Sistema Teofilina, 316
y depresión, 274 bicarbonato-ácido carbónico, 41 Terapia
de Down, 285-286 del complemento, 228 de restitución de hidrocortisona,
de Dubin-Johnson, 98, 99f Sitio de fijación de los antígenos, 228 142-143
de Fanconi, 68-69, 81, 81f, 282 Sobrepeso, 334 de sustitución renal, 78-79.
de Gilbert, 86, 97-98, 99c, 99f Sodio V. también Diálisis,
de Gitelman, 34-35 bomba de (Na*,K*-ATPasa), 13 Hemodiálisis, Hemofiltración
de HELLP, 101-102 consumo alimentario, 16 lesión renal aguda, 73-74
de Kallman, 170 depleción, 18, 20-21, 22f-23f hormonal sustitutiva (TSH)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de Klinefelter, 170-171 hiponatremia, 26-27 menopausia, 174

de la célula enferma, 30 determinación, 25 prevención de la osteoporosis,
de Lambert-Eaton, 271 distribución, 13-14, 14f 261-262
de leche-alcalinos, 215 en la nefropatía crónica, 74 trombolítica en el infarto de
de Liddle, 34-35 evaluación analítica, 24-26, 25c miocardio, 254
de Nelson, 131, 145-147 exceso, 21-24, 24f Testículos
de realimentación, 332-333, 334c hiponatremia, 29 función, 167
de Reye, 102 excreción, 16, 39c seminoma, 309
de Rotor, 98, 99f hemostasis, 39c trastornos funcionales, 168-171
de secreción inadecuada de la homeostasis, 14-17, 17f tumores, 305-306
hormona antidiurética osmolalidad del líquido Testosterona, 120, 122, 167
(SIADH), 310 extracelular, 13 hipogonadismo, 169-171
caso clínico, 29c plasmático, 21, 23f, 24-25 osteoporosis, 261-262
exceso de agua, 27 reabsorción, 16 síndrome del ovario poliquístico,
frente a pérdida de sal por el retención, 224 175
cerebro, 27 Solicitudes al laboratorio, 2 Tiamina, 326

365
 índice alfabético
Tiazidas
diabetes insípida, 133
hipercalcemia, 215
hipopotasemia, 35c
síndrome nefrótico, 80-81
Tiazolidenedionas, 189
Tiempo de protrombina, 89, 103f, 329
Tiopurina metiltransferasa (TPMT),
323-324
Tiras reactivas
proteinuria, 79
pruebas de resultados inmediatos, 5
Tiroglobulina, 154, 309
Tiroiditis, 165
de Hashimoto, 165
Tirosinemia del tipo, 1, 282
Tirotoxicosis, 161, 215
Tiroxina (T4), 4, 153
en el plasma, 154, 157f
estructura química, 154f
libre, 156-157
restitución, 163
total, 155-156
Tocoferol, 329
Tomografía computarizada (TC)
glándula hipófisis anterior, 123
hepatopatía, 91
Tormenta/crisis tiroidea, 162
Torniquetes, 223
Toxicología química. V. Intoxicación
Transferrina, Til, 294-295
receptor, 296
Trascortina, 138
Trasplante, 288
hepático, 93, 95, 100
renal, 78-79
Trastorno(s)
acidobásicos, 45-54
interpretación de los datos, 54-57,
55f, 56c-57c, 57f
mixtos, 57
afectivo bipolar, 316
de los ácidos orgánicos, 283
de los movimientos, 272
de los tejidos conjuntivos, 270
del almacenamiento de lisosomas, 273
del ciclo de la urea, 283
del desarrollo sexual, 344, 344f
del funcionamiento endocrino
en la cirrosis, 95
por estrés postraumático, 275
Trasudados, 228c
Tratamiento trombolítico en el infarto
de miocardio, 254
Tríada de Whipple, 199
Trientina, 100
Triglicérido(s), 239
determinación, 246
366
endógenos, 241
influencias sobre, 246f
lipasa, 241
Triptasa, 237
Triptófano, 303
Triyodotironina (T3), 153
estructura química, 154f
inversa (rT3), 153, 154f
libre, 156-157
plasmática, 154, 157f
restitución, 163
total, 155-156
Troponinas, 254
Tuberculosis, 140-141
Túbulos
contorneados
distales, 64
proximales, 63-64
renales
trastornos de los, 81-82, 84
pruebas de fúncionamiento, 68-69
Tumores
APUD, 299
bronquiales, 299-300, 300f, 303
carcinoides, 303, 310
en el síndrome de Conn, 149-150
glándula hipófisis anterior, 128-131
hepáticos, 85, 96-97, 103f
hipoglucemia no pancreática, 203
precursor de la absorción y
descarboxilación de aminas
(APUD), 299
secreción hormonal, 300, 300f
testiculares, 305-306
u fármaco, 312
Úlceras pépticas, 106
atípicas, 106-107, 107f
diagnóstico, 106
Uratos
cambios según la edad, 338f
excreción, 264, 264f
nefropatía por, 263
orígenes, 264f
plasmáticos, 265, 266f, 267
Urea
osmolalidad del líquido
extracelular, 13
plasmática, 68, 68f
prueba del aliento por Helicobacter
pylori, 106
Urea:creatinina, cociente, 68, 68f
Uremia, 69
prerrenal, 20-21, 69-70, 71c
Uricólisis, 264
Urobilinógeno, 86, 91
Uterina, disfünción, 172
V
Valores de predicción (VP), 10
Valproato sódico, 275, 314, 315f
Vaptanos, 28
Variables, 2, 3f, 7, 7f
Variación
analítica, 4-5, 7-8, 7f
biológica, 2, 4-5, 7-8, 7f
Varices esofágicas, 94
Vasopresina, 39c, 131-133. V. también
Síndrome de secreción
inadecuada de hormona
antidiurética (SIADH)
conductos colectores, 64
deficiencia, 127f
escape, 28
osmolalidad en el líquido
extracelular, 14-15, 16f
producción ectópica, 27-28
secreción, 15, 16f, 27
ectópica, 300
uremia prerrenal, 70
Velocidad de sedimentación globular
(VSG), 227-228
Venopunción. V. Flebotomía
Ventilación alveolar, acidosis
respiratoria, 50
Verdaderos
negativos (NV), 8
positivos (PV), 8
Vigabatrina, 314, 315f
Vigilancia, 1
de la madre, 176-177
terapéutica de fármacos, 311-313, 324
concentración plasmática del
determinación, 313, 313f
fármacos
de prescripción, 312f
específicos, 313-317
inmunosupresores, 316
respuestas
farmacocinéticas, 311
farmacodinámicas, 311
Virilismo, 174-175, 344
Visión, pérdida de la, 327
Vitamina(s)
A, 327-328
Bt (tiamina), 326
B2 (riboflavina), 326
B6 (piridoxina), 326
B12, 327
prueba de absorción, 112
C (ácido ascórbico), 327, 327c
cofactores, 287
como fármacos, 329
D, 328, 328f
 índice alfabético

complementos en la osteoporosis, deficiencias, 325-326, 326c Xantomas

261-262 E (tocoferol), 329 tendinosos, 248-249
déficit, 259-260, 328 hidrosolubles, 326-327 tuberosos, 250
hiperparatiroidismo, 214 K, 329 Xantomatosis cerebrotendinosa,
hipocalcemia, 217 liposolubles, 239, 327-329 272
exceso, 215 Volumen, receptores del, 15
insuficiencia, 328-328Í Vómitos, 52
malabsorción, 259-260
Y
trastorno del metabolismo por Yodo, 329f
X déficit, 330
hipocalcemia, 217-218
D2, 328 Xantina oxidasa, 267 radiactivo, 162
D3, 328 Xantocromia, 274
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

367