Créditos: Dr.

Carlos Maldonado

DESARROLLO
DESARROLLO

DE
Y REGULACIÓN

DE FÁRMACOS
Dra. Myriam
Oviedo
Briones

Docente
asistencial
UDLA

OBJETIVOS
Entender las fuentes de donde
1 provienen los fármacos(fuente
natural, biología molecular, etc)
2 Proceso de desarrollo de un
fármaco: Importancia de los
estudios preclínicos y de fase 1
y 2 para reacciones adversas a
medicamentos
3 Importancia de la fase 2 y 3
para indentificar uso de
medicamentos.
Importancia de la fase 3 y 4
para identificar nuevos usos,
contraindicaciones y porque
puede salir un medicamento del
mercado (boletines RAM)
4 Que son los estudios de fase 4 y
su utilidad.
Patente y sus impliaciones en
salud
FARMACOLOGÍA

Estudio de sustancias que interactúan
con los sistemas vivos a través de
procesos químicos.
FARMACOLOGÍA MÉDICA
Ciencia sobre las sustancias utilizadas
para prevenir, diagnosticar y tratar
enfermedades.

TOXICOLOGÍA

Rama de la farmacología que estudia los

efectos indeseables de los productos
químicos en los sistemas vivos.
 DESARROLLO DE
NUEVOS
FARMACOS
Los nuevos productos farmacéuticos se descubren por:
1 La actividad biológica de un producto natural; bancos de entidades químicas o de
péptidos, ac nucléicos, etc.
2 Modificación química de una molécula activa conocida.
3 Identificación de un nuevo blanco farmacológico.
4 Diseño de una molécula basado en mecanismos biológicos y el Rct del fármaco.

 EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

PERFIL FARMACOLÓGICO
ej.

ES LA ACTIVIDAD Y Farmacos antimicrobianos se

SELECTIVIDAD DE UN prueban contra gran variedad
FARMACO ANTE UNA GRAN
de org. infecciosos
VARIEDAD DE ENSAYOS A
NIVEL MOLECULAR, CELULAR,
DE ORGANOS Y DE ANIMALES. L A M O L E C U L A C A N T I D A T A T A M B I É N

S E E S T U D I A P A R A U N G R A N A B A N I C O

D E A C C I O N E S A F I N D E V E R S U M E C

A C C Y S U S E L E C T I V I D A D . ( V E R

E F E C T O S T Ó X I C O S )
 EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

ej.

En modelos animales de
enfermedades humanas, por ej.
infección, HTA, trombosis,
generalmente hay excelentes Modelos preclínicos
fármacos deficientes o no disponibles
Ej. Alzheimer, autismo
Son insuficientes y lentos
 7. Se
repite
muuuchas
6. SP s veces
hace un e
modific a
química ación Determinar
mejorar para el efecto
FC y FD su del fármaco
toleran , en los
cia
órganos y
modelos de
enfermedades

5. Se ven
efectos
adversos
sobre
todos los Estudios en 1. Se h
acen
en
órganos
animales animale
sanos
s

4. Se
prueban
varias
vías de 2. Se hacen
en animales
administra con la enf.
ción 3. Se
caracteriz específica
además otr an EJ. HTA
o
efectos de s
l
compuesto.
 ESTOS PASOS
GENERAN

UN
Estudios en COMPUESTO
animales
LÍDER
CANDIDATO PREMIUM
PARA UN NUEVO
FÁRMACO EXITOSO
PRUEBAS PRECLÍNICAS
DE SEGURIDAD Y TOXICIDAD
PRUEBAS PRECLÍNICAS
DE SEGURIDAD Y TOXICIDAD

Como agente de intoxicación o envenenamiento produce el

botulismo, enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de
alteraciones vegetativas (sequedad de boca, náuseas y vómitos)
y parálisis muscular progresiva que puede llegar a ser causa de
muerte al afectar la función respiratoria.

Como arma química o biológica es considerada extremadamente

peligrosa y arma de destrucción masiva, prohibida por las
Convenciones de Ginebra y la Convención sobre Armas
Químicas.
 Se dan dosis altas de un
agente hasta producir la

PRUEBAS muerte en al menos dos

especies (1 raton y 1 no
roedor)

PRECLÍNICAS Una vez completado los

DE estudios de toxicidad
aguda y subaguda, se
SEGURIDAD inician los estudios en
humanos.
Y TOXICIDAD

FASE PRECLÍNICA
The Ames test, the standard in vitro
test for mutagenicity, uses a special
strain of salmonella bacteria that
depends on specific nutrients in the
culture medium. Loss of this
dependence as a result of exposure
to the test drug signals a mutation.
PRUEBAS
PRECLÍNICAS
DE
SEGURIDAD
Y TOXICIDAD

FASE PRECLÍNICA
PRUEBAS

PRECLÍNICAS ESTIMACIONES CUANTITATIVAS:

DE DOSIS SIN EFECTO: nivel máximo donde no se observa un

SEGURIDAD efecto tóxico específico

Y TOXICIDAD DOSIS LETAL MÍNIMA: menor dosificación en la que fallece

alguno de los animales de experimentación (1)

DOSIS LETAL MEDIA (LD50): aquella que produce la muerte de

alrededor del 50% de animales

FASE PRECLÍNICA
EVALUACIÓN EN HUMANOS

RCT
El estándar actual
para ensayos
RANDOMIZED
clínicos es el CONTROLLED
TRIAL
(ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO)

cada sujeto actúa como su propio control.

 EVALUACIÓN EN HUMANOS

FACTORES DE CONFUSIÓN EN ENSAYOS CLÍNICOS

La historia natural
de la mayoría de
1 enfermedades es
variable: Diseño
cruzado

cada sujeto actúa como su propio control.

EVALUACIÓN EN HUMANOS

FACTORES DE CONFUSIÓN EN ENSAYOS

CLÍNICOS

Otras enfermedades conocidas y

2
desconocidas; otros factores
como estilos de vida, otros
fármacos, alimentos afectan FC,
edad, sexo y embarazo.
Son más sensibles a las pérdidas durante el seguimiento que los paralelos
Otra limitación es que es importante que los sujetos sean similares a si mismos al
comienzo de cada periodo, útil en enfermos crónicos con sí­ntomas estables. Tampoco
sirven si la variable de resultado produce un efecto permanente. Pensemos en la más
permanente de todas, la mortalidad. Si el participante se muere en el primer periodo,
será más que difí­cil valorar su respuesta en el periodo siguiente.
EVALUACIÓN EN HUMANOS

FACTORES DE CONFUSIÓN EN ENSAYOS

CLÍNICOS

3 Sesgo del sujeto y

del observador: Enmascaramiento o cegamiento
• Abierto o no ciego: el investigador y el paciente conocen el grupo
Respuesta al
al que ha sido asignado el paciente, y por tanto la intervención que
placebo. incluye reciben.
cambios fisiológicos, • Simple ciego: Paciente desconoce a qué grupo pertenece.
• Doble ciego: Investigador y el paciente desconocen el grupo al
bioqmc y objetivos que ha sido asignado el paciente.
de hasta 30-40% en • Triple ciego: El investigador, el paciente y el que analiza los
datosdesconocen el grupo al que ha sido asignado el paciente.
placebo group.
 Responsable de la regulación de
alimentos, medicamentos (humanos
y veterinarios), cosméticos, médicos
biológicos (incluyendo derivados
Por tanto es ante la FDA que se realiza un sanguíneos) y vacunas, entre otros.
IND (Exención de investigación reclamada
para un nuevo medicamento).
Aquí se indica:
1. La composición del fármaco
2. Información de productos químicos y su
fabricación
3. Estudios en animales
4. Planes propuestos de ensayos clínicos
5. Información clave para el uso del
fármaco
 TALIDOMIDA

En 1956 se documentó el primer caso aislado de focomelia tras la exposición a talidomida y en los 5 años
posteriores se registraron en todo el mundo aproximadamente 3.000 dismelias, malformaciones congénitas
extremadamente infrecuentes en los miembros, amelia (ausencia de todo el miembro), focomelia (pérdida o
acortamiento grave de los elementos proximales) y ausencia/hipoplasia del pulgar o los dedos,

Durante esos años, se detectó un aumento progresivo de casos de malformaciones congénitas, con una
mortalidad del 40% durante el primer, y no se limitaban exclusivamente a la afectación de las extremidades,
sino que se asociaban a alteraciones cardíacas, renales, digestivas, oftálmicas y auditivas. 
 TALIDOMIDA

En España, la talidomida está incluida desde 1985 entre los medicamentos de especial control médico junto a los
derivados de la vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico,
clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindo.

Actualmente, indicada para la lepra, el mieloma múltiple en combinación con melfalán y prednisona, en ≥65
años o no apto para recibir quimioterapia a dosis altas
ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLÍNICOS
 FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO - FASE 1

En quienes?
Número reducido de personas (20-
50)
Voluntarios sanos. Característica:
Normalmente en
Finalidad: dosis pequeñas,
Determinar la cantidad de fármaco que sin compararlo
con otro
se puede administrar de manera segura.
tratamiento.

Duración:
6meses-1 año
 FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO - FASE 2

En quienes?
Mayor número de pacientes, (100-300).

Característica:

El fármaco nuevo se
Finalidad: puede o no comparar con
Determinar si el fármaco nuevo es lo un tratamiento que ya se
suficientemente eficaz como para probarlo esté administrando a los
en grupos mucho más grandes de pacientes pacientes.
en un ensayo en fase 3.

Duración:
2-3 años

Solo 25% de fármacos pasa a la fase III.

FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO - FASE 3

En quienes?
Son mucho más grandes y pueden
incluir de cientos a miles de pacientes.

Finalidad:
Se compara con el tto de referencia
para determinar si presenta alguna
ventaja con respecto a los fármacos
actuales.

Duración:
3-5 años
FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO - FASE 3

EN FASES 2-3 SE INTENTA

MEDIR LA NO INFERIORIDAD DE UN FÁRMACO
VS. PLACEBO /TTO STANDARD
El objetivo de los ensayos de no
inferioridad es demostrar que un nuevo
Interpretación de resultados difícil por factores
tratamiento no es menos eficaz (no es
de confusión inesperados (pérdida de sujetos,
inferior) que el tratamiento estándar.
subgrupos dentro del grupo de tto), por lo que
se está desarrollando nuevos métodos
Un ensayo de superioridad se diseña para
estadísticos para tomar decisiones con respecto
detectar diferencias entre los tratamientos
a la superioridad y no inferioridad de los nuevos
(nuevo tratamiento es mejor que placebo/tto
fármacos.
standard).
FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO
FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO - FASE IV

Característica:
Se empieza una vez tenida la
autorización para comercializar
Ver en condiciones reales de
uso en un gran número de
pacientes.
No tiene una duración fija
Fase IV, se ven toxicidades con
baja incidencia (1/10 000)---
Médicos informar toxicidad.
FASES DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO
CONLFICTOS DE INTERESES

1. La industria farmacéutica usa fondos para

respaldar los procesos por los que la FDA aprueba

HECHOS: los medicamentos (conflictos dentro de la FDA).

2. La FDA depende de paneles externos de expertos
reclutados por la comunidad científica para
asesorar sobre el uso o retiro de fármacos.
(pueden recibir subvenciones de las
farmacéuticas)
3. La necesidad de publicar sólo datos favorables
hacen que el fármaco en estudio se compare solo
con placebo--- no habría info disponible con
respecto a eficacia y toxicidad de nuevo farmaco
con el ya conocido.
CONLFICTOS DE INTERESES

HECHOS:

4. La farmacéutica puede pagar a médicos para que

lo usen sobre los f. antiguos.
5. Los fabricantes hacen EC pequeños mal
diseñados después de su aprobación para publicar
resultados favorables y retrasar la publicación de
resultados desfavorables.
6. Cuando la patente está a punto de expirar, el
fabricante intente ampliar la comercialización
exclusiva pagando a los genéricos para que no
salgan al mercado.

y así etc, etc, etc.

Reacciones adversas a fármacos

Durante los estudios IND (Exención de Inv para

un nuevo fármaco) y los EC previos a la
aprobación de la FDA, deben notificarse todos
los efectos adversos graves, potencialmente
mortales, incapacitantes, relacionados con
fármacos o inesperados.
Reacciones adversas a fármacos
Fármacos huérfanos

Es aquel destinado a la prevención,

Ej.
diagnóstico o tratamiento de
enfermedades raras (5 en 10 000 hab).
Fibrosis quística
Enf. Parkinson
Enf. de Huntington
Se debe establecer la seguridad y
Desde 1983 la FDA ha
eficacia en poblaciones pequeñas.
aprobado la
Resulta complejo y a un alto costo.
comercialización de 300
f. huerfanos para más de
82 enf.
TIPOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS
GUÍA DE LA
TERAPÉUTICA
RAZONADA
GUÍA DE LA
TERAPÉUTICA
RAZONADA
GUÍA DE LA
TERAPÉUTICA
RAZONADA
GUÍA DE LA
TERAPÉUTICA
RAZONADA
REPASO
REPASO
REPASO

Endocytosis is an important mechanism for transport of very

large molecules across membranes.
Aqueous diffusion is not involved in transport across the lipid
barrier of cell membranes.
Lipid diffusion and special carrier transport are common for
smaller molecules.
The first-pass effect has nothing to do with the mechanisms
of permeation; rather, it denotes drug metabolism or excretion
before absorption into the systemic circulation.

The answer is B.
REPASO
REPASO
REPASO
REPASO
REPASO
REPASO
REPASO
REPASO

Animal tests in a single species do not always predict human toxicities. However,
when these tests are carried out in several species, most acute toxicities that occur
in humans also appear in at least 1 animal species.

According to current FDA rules, the “degree of risk” must be determined in at least 2
species. Use of primates is not always required.

The therapeutic index is not required. Except for cancer chemotherapeutic agents
and antivirals used in AIDS, phase 1 clinical trials are carried out in normal subjects.

The answer is B.
REPASO
REPASO

The first 4 items (A–D) are correct; they would be included. An

NDA cannot be acted upon until the first 3 phases of clinical
trials have been completed. (The IND must be approved before
clinical trials can be conducted.) The answer is E.