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Concentracion Maxima Antibioticos Leer
Concentracion Maxima Antibioticos Leer
La importancia de los
parámetros farmacocinéticos
y farmacodinámicos en la
prescripción de antibióticos
Raúl Carrillo Espera, Miriam Zavaleta Bustosb, Haidee Álvarez Alcántarab, Dulce
María Carrillo Córdovac, Carlos Alberto Carrillo Córdovac
Alvimann
a
Unidad de Terapia Intensiva. Fundación Clínica Médica Sur.
La elección del antibiótico y su posología se ven
México, DF. influidos por diversos factores que van desde la etio-
b
Centro Institucional de Farmacovigilancia. Fundación Clínica logía de la enfermedad, la sensibilidad o resistencia
Médica Sur. México, DF.
al fármaco en cuestión, el contenido corporal de
c
Facultad de Medicina. UNAM. México, DF.
Correo electrónico: revistacma95@yahoo.com.mx agua, los niveles de proteínas fijadoras y las comor-
Recibido: 21-agosto-2012. Aceptado: 17-octubre-2012. bilidades asociadas entre otros. McKinnon1 resume
dichos factores en 3 grupos: los relacionados con codinámicos relevantes para la toma de decisiones
el paciente, con el microorganismo y con el fár- clínicas.
maco. Aquellos relacionados al paciente incluyen
las comorbilidades, el compromiso inmunológi- PRiNCiPios DE fARMACoCiNétiCA y
co, función orgánica (principalmente la renal y la fARMACoDiNAMiA
hepática), historia de alergia e hipersensibilidad y La farmacocinética se refiere al cambio de concen-
el peso. En el segundo grupo se integran la sensi- tración del fármaco mediante su absorción, distri-
bilidad intrínseca, los patrones de resistencia en el bución, metabolismo y excreción. Una forma de
entorno hospitalario. Es común que en las áreas representar este cambio de concentración es con una
de terapia intensiva el paciente se enfrente a mi- gráfica de concentración de fármaco contra tiempo.
croorganismos como Staphylococcus aureus meti- Datos como la concentración máxima alcanzada
cilinoresistentes (SAMR), Pseudomonas aeruginosa (Cmáx), el ABC y la exposición acumulada al fár-
multiresistentes, Acinetobacter baumannii, o de la maco por 24 h son datos de relevancia en el uso de
familia Enterobacteriaceae2. antibióticos (figura 1).
En el tercero, las características del fármaco en Por otro lado, la farmacodinamia trata del es-
términos de seguridad, eficacia, así como las pro- tudio de los efectos farmacológicos del fármaco en
piedades farmacocinéticas y farmacodinamias del su sitio de acción, en el caso de los antibióticos, la
antibiótico (tabla 1). relación entre la susceptibilidad del microorganismo
Si bien el estudio del efecto de las dosis e inter- y su efectividad para tratar la infección. Aunque no
valo sobre la actividad bactericida ha sido investi- podemos conocer con exactitud la concentración de
gada desde de los años cuarenta, la búsqueda de las fármaco en el sitio de unión al microorganismo, el
estrategias de optimización en la antibioticoterapia parámetro de utilidad para determinar la suscep-
sigue siendo un reto actual1. tibilidad del microorganismo en la MIC, definida
Algunas de las herramientas que pueden ayudar como la concentración mínima de un antibiótico
a la selección del régimen terapéutico es la apli- requerida para impedir el crecimiento de un inó-
cación de conceptos farmacodinámicos como la culo de 105 UFC/ml en fase de crecimiento tras la
concentración mínima inhibitoria (MIC) y farma- incubación de una noche3. Es importante remarcar
cocinéticos como el área bajo la curva (ABC) que que este dato se obtiene de una prueba in vitro y
lejos de verse como modelos matemáticos teóricos no necesariamente representa la concentración a la
tienen aplicación directa en la práctica cotidiana y que el microorganismo se encuentra en el sitio de
en el tratamiento del enfermo grave. infección en un paciente.
El objetivo de este trabajo es poner a conside- Para obtener un resultado exitoso debe existir
ración los parámetros farmacocinéticos y farma- una interacción específica entre el agente antimi-
ABC/MIC
Concentración
Cmáx
crobiano y el microorganismo patógeno (farma- tan actividad bactericida lenta y un corto o nulo
codinamia) en las concentraciones más adecuadas efecto postantibiótico. Ejemplos de fármacos per-
(farmacocinética). De esta interrelación de los con- tenecientes a este grupo son los betalactámicos y los
ceptos anteriormente explicados se desprenden va- antibióticos glucopéptidos.
riables a considerar como la Cmáx sobre la MIC o El T > MIC es un predictor significativo1, es
el tiempo durante el cual el fármaco permanece por decir, el objetivo es priorizar el tiempo en el que las
encima de esta MIC (T > MIC) también expresado concentraciones del fármaco permanecen sobre el
en porcentaje de tiempo con relación al intervalo MIC en relación con el intervalo de dosificación.
de administración (figura 1). Para los betalactámicos se requiere que la concen-
El efecto postantibiótico (EPA) suele ser otra tración sérica sobre MIC sea entre el 40-50% del
variable a considerar y se define como la supresión intervalo.
del crecimiento bacteriano posterior a la exposición Las estrategias para adecuar la posología se aso-
a un antibiótico in vitro. Los fármacos inhibidores cian a la frecuencia3 y método de administración
de la síntesis de la pared celular como los beta- (en bolo o en infusión)2. Si la estrategia fuese una
lactámicos y la vancomicina tienen un corto EPA infusión continúa, se requeriría una dosis de carga
sobre cocos gram positivos y mínimo para gram antes de iniciar la infusión para alcanzar de inme-
negativos. diato la concentración terapéutica4.
Bajo estos conceptos, de manera clásica se han El segundo grupo contiene a los fármacos de-
definido 2 grupos de antibióticos: los dependientes pendientes de la concentración bactericida y pro-
de concentración y dependientes de tiempo. longado efecto post antibiótico, por ejemplo los
Los fármacos dependientes del tiempo presen- aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y la dapto-
prolongarse. Esta disfunción afecta a la mayoría de En esta revisión se hace la distinción de cuáles son
los antibióticos utilizados en el paciente crítico, por los resultados obtenidos en este tipo de modelos y
mencionar algunos: los betalactámicos, fluoroqui- lo encontrado en pacientes y de manera especial se
nolonas y aminoglucósidos. señalarán los que proceden de enfermos en estado
Los estados hiperdinámicos, como el síndro- crítico.
me de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o Hay que señalar que para algunos antibióticos,
la administración concomitante de fármacos que los valores predictivos e incluso su comportamien-
impacten en el estado hemodinámico (p. ej., do- to como concentracióndependiente o tiempo-
pamina y diuréticos)2, incrementan la capacidad dependiente se ve modificado de acuerdo con el
de depuración renal hasta en un 50% por lo que microorganismo diana e impacta en la respuesta
las dosis regulares podrían no ser suficientes para bacteriológica.
un paciente en la UTI con estas características5.
Estos cambios hacen necesario un monitoreo Aminoglucósidos
apropiado de los efectos farmacológicos y adversos Tienen un rápido efecto bactericida dependiente
a través de la revisión de niveles séricos, cuando de concentración con un efecto postantibiótico sig-
esto es posible, y de la revisión clínica del paciente. nificativo. Los estudios señalan como parámetro
predictor de efectividad el Cmáx/MIC con una
APLiCACioNEs DE PRiNCiPios relación ≥ 8-10: 1 para gentamicina, tobramicina
fARMACoCiNétiCos y fARMACoDiNáMiCos y amikacina contra microorganismos gramnega-
En este apartado se analizarán los grupos farmaco- tivos. Una relación Cmáx/MIC ≥ 10 correlaciona
lógicos en relación a su farmacocinética y farma- a un 90% de probabilidad de normalización de
codinamia. Para estudiar estos parámetros es usual temperatura al día 7. En otros estudios un ABC/
utilizar modelos in vitro o animales para representar MIC por 24 h de al menos 100-125 fue predic-
la actividad del antibiótico en un ambiente diná- tor de efectividad. Los aminoglucósidos presentan
mico, en algunos de ellos no se involucra el papel un efecto postantibiótico entre 2-10 h en modelos
del sistema inmunológico del huésped1. Sin em- animales, sin embargo no se ha determinado este
bargo se puede considerar que la farmacodinamia parámetro en humanos1.
derivada de los estudios in vitro o en modelos ani- Deberá tenerse en cuenta que este grupo farma-
males son concordantes con los estudios clínicos3. cológico exhibe importantes efectos nefrotóxicos; la
diente, sin embargo estudios en endocarditis por S. racterísticas como tiempodependientes o concen-
aureus meticilino-resistentes demostraron su acción tracióndependientes. Las estrategias para favorecer
tiempo dependiente3. Como parte del grupo de los la efectividad de cada grupo suelen ser diferentes,
glucopéptidos, la vancomicina ha demostrado efecto en los fármacos dependientes de tiempo se prefiere
bactericida dependiente de tiempo. En el tratamiento mantener la T > MIC por al menos 40% del in-
contra Staphylococcus aureus (MIC50 = 0.5 μg/ml) los tervalo de administración, utilizando infusiones.
niveles plasmáticos mínimos alcanzados son mayores En los fármacos dependientes de concentración el
a 0.5 μg/ml en la mayoría de los casos1, por lo que objetivo a considerar desde el punto de vista far-
puede considerar que el T > MIC se acerca al 100% macocinético y farmacodinámico es una Cmáx/
durante el intervalo de administración. MIC adecuada.
Se ha encontrado poca relación con la Cmáx
variando en un rango de 2 a 40 veces sobre MIC. bibLiogRAfíA
Sin embargo, no se debe descartar la importancia McKinnon PS, Davis S. Pharmacokinetic and pharmacodyna-
de la concentración en este grupo farmacológico. mic issues in the treatment of bacterial infectious diseases.
Hyatt10 comparó la relación entre ABC/MIC y el Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:271-88.
Petrosillo N, Drapeau CM, Agrafiotis M, Falagas ME. Some
resultado clínico en 84 pacientes, y encontró que current issues in the pharmacokinetics/pharmacodynamics
aquellos con ABC/MIC < 125 tenían mayor pro- of antimicrobials in intensive care. Minerva Anestesiol.
babilidad de de fracaso (p = 0.004). El hecho de 2010;76:509-24.
que algunos pacientes hayan experimentado falla al Levison ME. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. In-
tratamiento aun con niveles en valle mayores a MIC fect Dis Clin North Am. 2004;18:451-65.
Amsden G. Methodology for the study of pharmacodynamic
sugiere que tanto el tiempo como la concentración
effects of anti-infective agents En: Mandell: Mandell,
pueden ser de importancia para la vancomicina. Por Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of In-
ello otros autores incluyen en el análisis la ABC/ fectious Diseases. 7° Edición. Philadelphia: Churchill
MIC y proponen que debe exceder a 400 veces para Livingstone; 2009.
asegurar un tratamiento óptimo1. Roberts AJ, Roberts SM, Semark A, Udy AA, Kirkpatrick
En cuanto a la resistencia a vancomicina, el MIC MJ, Paterson LD, et al. Antibiotic dosing in the ‘at risk’
critically ill patient: Linking pathophysiology with phar-
es el parámetro que se suele tomar en cuenta. Se macokinetics/pharmacodynamics in sepsis and trauma
presenta disminución del 46% en cepas de SAMR patients. BMC Anesthesiol. 2011;11:3-10.
resistentes a vancomicina con MIC ≤ 0.5 mg/l, pero Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA, Nightingale CH, Ni-
un aumento del 0 al 7% en cepas con MIC de 1 colau DP. Pharmacokinetics of Meropenem 0.5 and 2 g Every
mg/l, esto demuestra que se requiere una mayor 8 Hours as a 3-Hour Infusion Pharmacother. 2003;23:988-91.
Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Comparison of the phar-
concentración plasmática para inhibir el crecimien-
macodynamics of Meropenem in healthy volunteers fo-
to, lo que se refleja como resistencia al antibiótico. llowing administration by intermittent infusion or bolus
Sin embargo, aumentar la dosis de vancomicina injection. J Antimicrob Chemother. 2003;52: 518-21.
puede no mejorar los resultados a largo plazo y se Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of
recomienda utilizar alternativas terapéuticas como the Pharmacodynamics of Meropenem in Patients with
linezolid o daptomicina 2. Ventilator-Associated Pneumonia following Administration
by 3-Hour Infusion or Bolus Injection. Antimicrob Agents
Chemother. 2005;49:1337-9.
CoNCLUsioNEs Samtani M, Flamm R, Kaniga K, Nandy P. Pharmacokinetic-
Con los datos presentados anteriormente podemos Pharmacodynamic-Model-Guided Doripenem Dosing
concluir que para la selección y dosificación de los in Critically Ill Patient. Antimicrob Agents Chemother.
antibióticos es importante conocer su comporta- 2010;54:2360-4.
Hyatt JM, Nix DE, Schentag JJ. Pharmacokinetic and phar-
miento de acuerdo a los principios farmacocinéticos
macodynamic activities of ciprofloxacin against strains of
y farmacodinámicos y las variaciones de los mismos Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, and Pseu-
que se pueden presentar. domonas aeruginosa for which MICs are similar. Antimicrob
Con base en esto, los antibióticos presentan ca- Agents Chemother. 1994;38:2730-7.