Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia

New Page 2
FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y GINECOLOGÍA

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.
| PAGINA LIBROS COLOMBIANOS |
VOLVER PAGINA PRINCIPAL SUGERENCIAS
Copyright 2000 encolombia.com
http://www.encolombia.com/lmg0005.htm [10/12/2000 08:27:09 a.m.]

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
FUNDAMENTOS
DE ENDOCRINOLOGÍA
GINECOLÓGICA
Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia

y a mis hijos Juliana y Andrés
quienes han tenido la paciencia
de tolerar las múltiples hora de trabajo.
A la memoria de mi padre
quien fue mi gran maestro de medicina
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.
http://www.encolombia.com/fundegine.htm [10/12/2000 08:27:22 a.m.]

TABLA DE CONTENIDO
TABLA DE CONTENIDO
PROLOGO
INTRODUCCION
PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiología

CAPÍTULO I: Mecanismo de Acción Hormonal
CAPÍTULO II: Neuroendocrinología
CAPÍTULO III: Fisiología del Ciclo Menstrual
CAPÍTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero
SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.

CAPÍTULO V: Anovulación Crónica
CAPÍTULO VI: Amenorrea
CAPÍTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional
CAPÍTULO VIII: Hirsutismo
CAPÍTULO IX: Hiperprolactinemia
CAPÍTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproducción
TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida.

CAPÍTULO XI: Endocrinología del Embarazo
CAPÍTULO XII: El Climaterio
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-contenido.htm [10/12/2000 08:27:27 a.m.]

PRIMERA PARTE
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPÍTULO I
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido

especializado, que viaja a través del torrente circulatorio hacia una célula distante donde ejerce
sus efectos característicos.
El término paracrino hace referencia a la comunicación intercelular que comprende la difusión
de sustancias de una célula a las contiguas. Autocrino se refiere a la acción que ejercen
sustancias producidas por una célula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la
comunicación intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas se unen a
receptores intracelulares.
Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura básica similar, la molécula del
ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos principales, según el número de
átomos de carbono que poseen:
● La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestágenos y su núcleo es el
pregnano.
● La serie de 19 carbonos incluye los andrógenos y su núcleo es el androstano.
● Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.
El precursor básico para la síntesis de esteroides es el colesterol; este puede ser producido a
partir del acetato por todos los órganos con capacidad esteroidogénica, excepto por la
placenta, que a pesar de poseer la capacidad enzimática para su síntesis tiene como principal
fuente el torrente circulatorio donde es transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL);
ingresa a la célula gracias a la acción de un receptor de membrana.
ESTEROIDOGÉNESIS
El ovario tiene capacidad para producir estrógenos, andrógenos y progestágenos. Se
diferencia de la glándula suprarrenal en que es deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa,
por lo cual no puede sintetizar corticoides.
Inicialmente se creyó que para la esteroidogénesis se requería de múltiples enzimas, muchas
de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe que son miembros de la familia de
oxidasas del grupo del citocromo P450. Las siguientes son enzimas que intervienen en este
proceso: P450scc es la enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la
11-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17-hidroxilasa y
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (1 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

PRIMERA PARTE
17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la aromatización de andrógenos a

estrógenos.
El paso inicial en la síntesis de esteroides es la conversión de colesterol a pregnenolona a
través de la hidroxilación en las posiciones 20 y 22 y clivaje de la cadena lateral; en estas
reacciones interviene el P450scc. Este paso ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante
en la síntesis de esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas tróficas. Esta
estimulación está marcada por la acumulación de RNA mensajero para factores de
crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reacción inicial no solo ocurre en el
ovario, testículo, suprarrenal y placenta; algunas células del sistema nervioso central pueden
llevarla a cabo.
Una vez formada la pregnenolona, la síntesis en el ovario puede seguir dos vías:
1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de Dehidroepiandrosterona (DHEA).
2. La 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona (17-OHP).

La conversión de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos enzimáticos, la
3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa. La progesterona es hidroxilada para

producir 17-OHP, que es el precursor directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de
peroxidación y epoxidación se forma la androstendiona; ésta puede ser reducida por la
17-hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos últimos esteroides
C-19 son rápidamente convertidos a los estrógenos estrona y estradiol a través de la
aromatización.
Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a DHEA por la vía
- 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es convertido a androstendiona.

Las reacciones necesarias para la conversión de pregnenolona y progesterona a sus
productos hidroxilados son mediadas por la enzima P450c17 ligada al retículo endoplásmico
liso.
La aromatización está mediada por la P450arom localizada en el retículo endoplásmico. La
transcripción de la aromatasa está regulada por varios sitios promotores que responden a
citoquinas, nucleótidos cíclicos, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.

PRIMERA PARTE
Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales
TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES

En la circulación general los principales esteroides sexuales se encuentran unidos a una

PRIMERA PARTE
globulina llamada Globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG). Entre el 10 y

el 40% se hallan unidos a la albúmina, dejando solo 1% como hormona libre.
Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel circulante de SHBG:
el hipertiroidismo, el embarazo y la administración de estrógenos la aumentan, mientras que
disminuye con el aumento de peso, corticoides, andrógenos, progestágenos y resistencia
periférica a la insulina.
Durante el embarazo una fracción importante de los estrógenos se encuentra unida a la
Alfa-feto-proteína; esto ha llevado a sugerir que puede tener un efecto protector sobre el feto.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES

El estriol es el metabolito periférico de la estrona y el estradiol y no es producto de secreción
del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/día.
Alrededor de 20 o 30% de la estrona producida es derivada de la conversión periférica de
androstendiona.
A diferencia de los estrógenos, no hay conversión periférica de otros precursores hacia
progesterona. Su rata de producción depende de la secreción ovárica y suprarrenal. Hay
varios productos derivados del metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como
pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17-hidroxiprogesterona y
tiene importancia clínica en el síndrome adrenogenital.
Los principales productos androgénicos del ovario son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la
androstendiona, secretados principalmente por el componente estromal de las células tecales.
La cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja; se puede
encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento en la cantidad de tejido del
estroma. La mayoría de los andrógenos se excretan en la orina como 17-cetosteroides.
La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora está disminuida por
la presencia de andrógenos. Los efectos androgénicos dependen de la cantidad de hormona
libre.
El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrógeno, la dihidrotestosterona (DHT) que
en las mujeres es derivada principalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la
DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a
3-androstenediol glucorónido.
Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos sulfo- y glucuro-
conjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugación se realiza en la mucosa intestinal y
a nivel hepático y su excreción a través de bilis y orina. En el hígado estos compuestos se
forman gracias a la acción de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

PRIMERA PARTE
La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la

presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo incluye: 1. difusión a través de
la membrana celular, 2. transferencia por la membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la
proteína receptor, 3. interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis
de RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis proteica en el
citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien es cierto que las hormonas
esteroideas entran a la mayoría de las células por difusión, en algunos casos puede existir
transporte activo.
La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él transmite una señal
que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer afinidad y especificidad. La afinidad está
dada por la unión no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en
segundo lugar electrostáticas.
Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la membrana celular por
difusión simple. Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree
que depende de la concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona
se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o fracciones nucleares;
esto implica transformación o activación del receptor. El término de transformación hace
referencia a un cambio en la conformación del complejo hormona-receptor que produce o
revela un sitio de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor se
encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo,
lo cual se conoce como activación del receptor.
Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas
La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría de los casos la

máxima respuesta biológica se observa con concentraciones de hormona menores a aquellas
necesarias para ocupar la totalidad de los receptores.
La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se encuentre ocupado por el
complejo hormona-receptor. En parte la actividad depende del tiempo de exposición más que
de la dosis. En los estrógenos el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada,
a diferencia de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo se
disocia rápidamente.
Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la concentración de
receptores, por lo cual puede modificar no solo su actividad sino la de otros esteroides.
La Superfamilia de Receptores

PRIMERA PARTE
Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica similar a la de los
receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y ácido retinóico; estos receptores
reciben el nombre de superfamilia. Cada receptor tiene dominios característicos que son
similares e intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región "bisagra".
1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el terminal aminoácido.
Tiene varios sitios de fosforilación y está comprometido en la activación del complejo
hormona-receptor.
2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es esencial para la
activación de la transcripción. Esta porción es la responsable de controlar cuál gene será
regulado por el receptor.
3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; contiene un área de
señal importante para el movimiento del receptor hacia el núcleo después de su síntesis en el
citoplasma. Es una región hidrofílica variable en los diferentes receptores.
La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión a DNA indica la
conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución. Un patrón importante en la
conformación es la presencia de unidades con repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc,
llamados dedos de zinc. Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales.
Las principales características de esta superfamilia de receptores son:
1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona.
2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente del sitio de unión
de la hormona.
3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros.
4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la hormona.
Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de la transcripción. Los
receptores de estrógenos, progesterona y glucocorticoides tienen dos áreas específicas
conocidas como TAF-1 y TAF-2 que permiten la operación de la transcripción inducida por
promotores.
Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y síntesis de RNAm. Los
genes aumentadores son secuencias cortas de DNA; actúan como potentes estimuladores de
la transcripción, sirven como sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor
activado y se denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste hay
genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores. Existen también los
aumentadores independientes de hormonas (SIE) que pueden estar localizados dentro de la
región reguladora; su función es incrementar la acción de los SRE.
La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación con la RNA
polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las células eucariotas el principal
promotor está localizado antes del sitio de transcripción; consta de siete pares de bases con
secuencia rica en adenina-timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son
secuencias cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes

PRIMERA PARTE
adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta.

La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos de zinc,
especialmente el primer dedo.
La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos: separación del receptor de
proteínas inhibitorias, cambio estructural y fosforilación. Esta última puede ser regulada por
receptores de membrana y unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación
implica una mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para estriol,
efecto llamado cooperatividad.
El receptor de progesterona
Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y disminuido por los
progestágenos tanto a nivel de transcripción como de traducción.
El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros que dirigen la
síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas con el receptor; tienen dos
formas mayores denominadas receptores A y B. Cada una de estas formas está asociada con
una respuesta distinta a los estrógenos.
El receptor de andrógenos
Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: por conversión de
testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona o por aromatización a estradiol. Los
tejidos que responden a la testosterona son derivados del conducto de Wolff, mientras que el
folículo piloso y derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo aromatiza
los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los mecanismos de retroalimentación.
La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la de otros
receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el por qué, tanto andrógenos
como progestágenos pueden interactuar con el mismo receptor. Los progestágenos también
compiten por la utilización de la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a
andrógenos puede ser modificada por los estrógenos.
A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a través de alguno
de los siguientes puntos:
1. Activación estructural de genes
2. Iniciación de la transcripción
3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma
4. Traducción de RNAm
5. Degradación de RNAm y proteína.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

Las hormonas tróficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el hipotálamo y una
variedad de péptidos y glicoproteínas liberadas en la hipófisis anterior. La especificidad de
estas hormonas depende de la presencia de un receptor de membrana en la célula blanco; no
ingresan a la célula sino interactúan con este receptor de membrana.
Metabolismo
El hígado y los riñones desempeñan un papel fundamental en la depuración y excreción de
estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso detallado de su metabolismo. La vida
media de la prolactina es de 12 minutos; la de la LH y FSH es cercana a la hora, mientras que
la HCG tiene una vida media de varias horas. Si el contenido de ácido siálico es mayor, más
prolongada es la supervivencia de la hormona en la circulación.
Interacción con receptores de membrana
La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe existir alta afinidad y
especificidad ya que las hormonas se encuentran en muy baja concentración a nivel
sanguíneo. Con la unión de la hormona al receptor y activación del segundo mensajero se
producen señales intracelulares que son específicas para cada receptor; son amplificadas y
generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la función celular.
Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que: 1. se unen al
ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en forma indirecta a través de la proteína
G o directa por los canales del calcio; 3. poseen actividad enzimática inherente; 4. determinan
la localización en la membrana e internalización.
La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso. El receptor inmaduro
pasa por el complejo de Golgi donde es modificado por glicosilación, acilación, formación de
puentes disulfuro y ruptura en subunidades. Los receptores así formados son insertados en la
membrana celular.
La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios metabólicos. Esta acción
puede resumirse en fosforilación-defosforilación de residuos aminoácidos, especialmente de la
serina. Aunque el mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera también afectan la
expresión de genes.
Figura 1.3 Mecanismo de acción de

hormonas peptídicas
Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la atraviesan completamente.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (1 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

Se distinguen tres grupos o familias principales:

1. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los específicos para
vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH, FSH, HCG, TSH y factor activador
de plaquetas. Se caracterizan por tener siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo
mensajero el AMPc y la proteína G.
2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola citoplasmática tiene actividad
de tirosina quinasa. Incluye los receptores para insulina, IGF-I, factor derivado de plaquetas,
factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento fibroblástico.
3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el mecanismo que utiliza
para la transmisión de señales es desconocido. Incluye los receptores para hormona de
crecimiento, prolactina, IGF-II e interleuquinas.
La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como un agente activo y después
de unirse, operar como canal de iones o funcionar como una enzima. En forma alternativa, la
proteína puede unirse a un mensajero intracelular, de los cuales los principales son AMP
cíclico, inositol, 1,4,5-trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cíclico.
Los receptores de esta familia también pueden encontrarse en las membranas de los
lisosomas, el retículo endoplásmico, el complejo de Golgi y el núcleo.
El mecanismo del AMP cíclico
El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La unión de la
hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la conversión intracelular de ATP
a AMPc. La célula es capaz de actuar con pequeñas cantidades de hormona ya que contiene
un gran número de receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática
específica y este complejo activa la protein-quinasa.
Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrámero que contiene dos
subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión con el AMPc libera las subunidades
catalíticas, las cuales van a actuar sobre proteínas celulares tales como enzimas y proteínas
mitocondriales, microsomales y cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a un
compuesto inactivo, el 5'-AMP.
El DNA contiene elementos respondedores que unen proteínas fosforiladas por las unidades
catalíticas, lo cual lleva a transcripción de genes.
Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de retroalimentación
negativa intracelular que comanda la dirección o cantidad de actividad de la célula.
El sistema del calcio
La concentración intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc como de GMPc. La
activación del receptor de membrana puede abrir un canal en la membrana celular que permite
la entrada de iones de calcio a la célula o su liberación de depósitos intracelulares.
Este sistema está ligado a la función del receptor hormonal a través de una enzima específica,

la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos

en la membrana celular. La unión de la hormona a su receptor lleva a la liberación de dos
mensajeros intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la función de las
dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activación de la protein-quinasa
responsable de respuestas celulares sostenidas y la segunda, compromete la calmodulina,
regulador responsable de respuestas agudas.
Los receptores quinasa
Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento epidérmico, factor de
crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento fibroblástico son tirosina-quinasas.
Todos ellos tienen una estructura similar: un dominio extracelular para unir ligandos, un
dominio transmembrana único y un dominio citoplasmático. La secuencia de aminoácidos
determina una conformación tridimensional que le da especificidad al receptor. La respuesta
observada cuando se une la hormona al receptor es cambio estructural y autofosforilación.
Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan controlar la
síntesis de segundos mensajeros que median la acción de otras hormonas. Algunos de estos
mediadores pertenecen a la familia del fosfoinositol.
Receptores e intercambio de fosfoinositol
Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio y diacilglicerol
(DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de protein-quinasas a través de la
calmodulina. Estas enzimas fosforilan proteínas intracelulares específicas. Ejemplos clásicos
de hormonas que utilizan este sistema son la GnRH, TRH y oxitocina.
En general activan proteínas G, que a su vez se asocian a la actividad de la fosfolipasa C. Esta
enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3). Este
último actúa a nivel de un compartimiento intracelular, ocasionando la liberación de calcio.
Regulación de factores autocrinos y paracrinos
Los factores de crecimiento son producidos por expresión local de genes. Operan por unión a
receptores en la membrana celular. Los receptores generalmente contienen un componente
intracelular con tirosina-quinasa. Otros factores actúan a través de segundos mensajeros, tales
como el AMPc y el fosfoinositol.
Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar; para inducir la
mitogénesis se requiere la exposición secuencial a varios de ellos, con limitantes importantes
en cantidad y tiempo de exposición. Pueden actuar en forma sinérgica con hormonas; por
ejemplo el IGF-I en presencia de FSH induce receptores para LH.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

La regulación de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1. heterogeneidad de la
hormona, 2. regulación hacia arriba y hacia abajo de los receptores y 3. regulación de la
adenil-ciclasa.
Heterogeneidad
Las glicoproteínas tales como FSH y LH no son proteínas únicas sino una familia de formas
heterogéneas (isoformas) con diversa actividad biológica e inmunológica. Las isoformas tienen
variación en la vida media y peso molecular.
Esta familia de glicopéptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son dímeros compuestos
de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las subunidades a y b. Todas comparten la
subunidad a que es idéntica, conformada por 92 aminoácidos. Las cadenas b difieren tanto en
los aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere especificidad.
El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad de cadenas b, ya
que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel tisular y sanguíneo.
Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La remoción de residuos
de la FSH lleva a la producción de compuestos capaces de unirse al receptor pero no de
desencadenar acciones biológicas.
La prolactina consta de 197 a 199 aminoácidos; tiene también variaciones estructurales que
incluyen glicosilación, fosforilación y cambios en unión y carga eléctrica. Se encuentran varios
tamaños que han llevado a utilizar términos como pequeña, grande y gran-gran prolactina.
Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanálisis no siempre pueda
reflejar la situación biológica.
Regulación hacia arriba y hacia abajo
La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas homólogas es conocida
como regulación hacia arriba y hacia abajo.
Poco se conoce sobre la regulación hacia arriba, pero se sabe que hormonas como la
prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentración de sus propios receptores en la
membrana.
La principal forma biológica como las hormonas peptídicas controlan el número de receptores
y por ende, la actividad biológica, es a través del proceso de internalización. Esto explica el
por qué de la secreción pulsátil de las gonadotropinas para evitar la regulación hacia abajo.
Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulación, el complejo
hormona-receptor se mueve hacia una región especial en la membrana, el "hueco revestido"
("coated pit"). A medida que esta región se va llenando sufre el proceso de endocitosis
mediada por receptores. Esta región de la membrana celular es una vesícula lipídica que está
sostenida por una canasta de proteínas específicas llamadas clatrinas.
Cuando está completamente ocupada la vesícula es invaginada, se separa e ingresa a la

célula como una vesícula cubierta, llamada también receptosoma. Es transportada a los
lisosomas donde sufre el proceso de degradación. El receptor liberado puede ser reciclado y
reinsertado en la membrana celular; a su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser
degradados disminuyendo la actividad biológica.
Este proceso de internalización no solo es utilizado para el control de la actividad biológica
sino para transporte intracelular de sustancias como hierro y vitaminas.
Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de clase I son utilizados
para modificar el comportamiento celular por regulación hacia abajo; son ocupados por FSH,
LH, HCG, GnRH, TSH, TRH e insulina. Los receptores de clase II son utilizados para ingreso
de sustancias indispensables para la célula y para remover noxas; por ejemplo son usados por
la LDL para el transporte de colesterol a las células esteroidogénicas.
Regulación de la adenil-ciclasa
La adenil ciclasa está compuesta por tres unidades proteicas: el receptor, una unidad
reguladora y una unidad catalítica. La unidad reguladora es controlada por el GTP; por lo tanto
es llamada la proteína de unión a GTP o proteína G. La unidad catalítica es la enzima
encargada de convertir el ATP a AMPc. Después de la unión de la hormona, el complejo
hormona-receptor se liga a su unidad reguladora y ejerce la acción; el GTP rápidamente es
convertido a GDP, con lo cual la enzima regresa a su estado inactivo.
Se sabe que a medida que aumenta la concentración hormonal hay desensibilización de la
adenil-ciclasa, independiente del proceso de internalización de receptores. Esto incluye la
fosforilación del receptor, lo cual lleva a separación de las unidades reguladora y catalítica de
la adenil-ciclasa.
REFERENCIAS
1. Auerbach GD. Polypeptide and amine hormone regulation of adenylate cyclase. Annu Rev Physiol;
1982; 44: 653-666.
2. Beato M. Gene regulation by steroid hormones. Cell 1989; 56: 335.
3. Becker AB., Roth RA. Insulin receptor structure and function in normal and pathologic conditions. Annu
Rev Med 1990; 41: 99-115.
4. Benbrook D., Pfahl M. A novel thyroid hormone receptor encoded by a cDNA clone from a human testis
library. Science 1987; 238: 788-791.
5. Berg JM. DNA binding specificity of steroid receptors. Cell 1989; 57: 1065-1068.
6. Blubdell T., Wood S. The conformation, flexibility and dynamics of polypeptide hormones. Annu Rev
Biochem 1982; 51: 123-154.
7. Bradshaw MS., Tsai MJ., O'Malley BW. A steroid response element can function in the absense of a
distal promoter. Mol Endocrinol 1988; 2: 1286-1293.
8. Carson-Jurica MA., Schrader WT., O'Malley BW. Steroid receptor family: structure and functions. Endocr
Rev 1990; 11: 201.
9. Catt KJ., Dufau ML. Hormonas gonadotróficas: biosíntesis, secreción, receptores y acción. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 126-178.
10. Clark JH., Schrader WT., O'Malley BW. Mechanisms of action of steroid hormones. En Williams

Textbook of Endocrinology. Ed. W.B. Saunders Comp (8a). 1992; 35-90.

11. Clark JH., Peck EJ. Female sex steroids: receptors and function. Monogr Endocrinol 1979; 14: 4-36
12. Dynan WS. Modularity inpromoters and enhancers. Cell 1989; 58: 1-4.
13. Evans RE. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988; 240: 889.
14. Freedman LP. Anatomy of the steroid receptor zinc finger region. Endocr Rev 1992; 13: 129.
15. Green S., Chambon P. A superfamily of potentially oncogenic hormone receptors. Nature 1986; 324:
615-617.
16. Green S., Kumar V., Krust P., et al. Structural and functional domains of the estrogen receptor. Cold
Spring Harbor Symp Quant Biol 1986; 51: 751-758.
17. Gorden MS., Notides AC. Computer modeling of estradiol interactions with the estrogen receptor. J
Steroid Biochem 1986; 25: 177-181.
18. Hill D. Growth factors and their cellular actions. J Reprod Fertil. 1989; 85: 723.
19. Hokin LE. Receptors and phosphoinositide-generated second messengers. Annu Rev Biochem 1985;
54: 202-235.
20. Kahn CR., Smith RJ., Chin WW. Mechanism of action of hormones that act at the cell surface. En
Williams Textbook of Endocrinology. Ed. WB Saunders Comp (8a) 1992; 91-134.
21. Kahn CR. Membrane receptors for hormones and neurotransmitters. J Cell Biol 1976; 70: 261-286.
22. Kelly PA., Djiane J., Edery M. Different forms of the prolactin receptor: insights into the mechanism of
prolactin action. Trend Endocrinol Metab. 1992; 3: 54-59.
23. King RJB. Strucutre and function of steroid receptors. J Endocrinol 1987; 114: 341.
24. Koike S., Masaharu S., Maramatsu M. Molecular cloning and characterization of rat estrogen receptor
cDNA. Nucleic Acids Res 1987; 15: 2499-2513.
25. Kumar V., Green S., Stack G., et al. Functional domains of the human estrogen receptor. Cell 1987; 51:
941-951.
26. Kumar V., Chambon P. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as a ligand induced
homodimer. Cell 1988; 55: 145-156.
27. LaPolt PS., Tilly JL., Aihara T., et al. Gonadotropin induced up- and down-regulation of ovarian
follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene expression in inmature rats: effects of pregnant mare's
serum gonadotropin, human chorionic gonadotropin, and recombinant FSH. Endocrinology 1992; 130:
1289.
28. Lubhan DB,., Joseph DR., Sullivan PM, et al. Cloning of human androgen receptor complementary DNA
and localization to the X chromosome. Science 1988; 240: 327-330.
29. Medici N., Minucci S., Nigro V., et al. Metal binding sites of the estradiol receptor from calf uterus and
their possible role in the regulation of the receptor function. Biochemistry 1989; 28: 212-219.
30. Metzger D., White JH., Chambon P. The human oestrogen receptor functions in yeast. Nature 1988;
334: 31-36.
31. Michel RH. How do receptors at the cell surface send signals to the cell interior? Br Med J 1987; 295:
1320-1323.
32. Migliaccio A., Di Domenicio M., Green S., et al. Phosphorylation on tyrosine of in vitro synthesized
human estrogen receptor activates its hormone binding. Mol Endocrinol 1989; 3: 1061-1069.
33. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 1988; 9: 295.
34. Misrahi M., Atger M., d'Auriol L. Complete aminoiacid sequence of the progesterone receptor deduced
from cloned cDNA. Biochem Byophys Res Commun 1987; 143: 740-748.
35. Morgan DO., Edman JC., Standring DN., et al. Insuline-like growth factor II receptor as a multifunctional
binding protein. Nature 1987; 329: 301-307.
36. Muldoon TG., Evans AC. Hormones and their receptors. Arch Intern Med 1988; 148: 961-967.

37. Nicoll RA. The coupling of neurotransmitter receptors to ion channels in the brain. Science 1988; 241:
542-551.
38. O'Malley BW. Did eucaryotic steroid receptors evolve from intracrine gene regulators? Endocrinology
1989; 125: 1119-1120.
39. O'Malley BW., Strott CA. Hormonas esteroides: metabolismo y mecanismo de acción. En Yen SSC.,
Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 179-203.
40. Peale FV., Ludwig LB., Zain S., et al. Properties of a high-affinity DNA binding site for estrogen receptor.
Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 1038-1042.
41. Pratt WB., Jolly DJ., Pratt DV., et al. A region in the steroid binding domain determines formation of the
non-DNA-binding, 9S glucocorticoid receptor complex. J Biol Chem 1988; 263: 267-273.
42. Rasmussen H. The calcium messenger system. New Engl J Med. 1986; 314: 1096-1164.
43. Raymoure WJ., McNaught RW., Smith RG. Reversible activation of non-steroid binding oestrogen
receptor. Nature 1985; 313: 745-747.
44. Sabbah M., Redeuilh G., Secco C., et al. The binding activity of estrogen receptor to DNA and heat
shock protein is dependent on receptor-bound metal. J Biol Chem 1987; 262: 8631-8635.
45. Salemme FR. Structural polymorphism in transmembrane channels. Science 1988; 241: 229-230.
46. Simpson ER., Mendelson CR. The molecular basis of hormone action. En Carr BR., Blackwell RE.
Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993: 121-140.
47. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Hormone Byosynthesis, Metabolism, and Mechanism of Action. En
Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams &
Wilkins (5a), 1994; 31-92.
48. Sutherland EW. Studies on the mechanism of hormone action. Science 1972; 177: 401-408.
49. Thompson CC., Weinberger C., Lebo R., et al. Identification of a novel thyroid hormone receptor
expressed in tha mammalian central nervous system. Science 1987; 237: 1610-1614.
50. Tsai SY., Carlsted-Duke J., Weigel NL., et al. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its
enhancer element: evidence for receptor dimer formation. Cell 1988; 55: 361-369.
51. Walter PW., Green S., Green G., et al. Cloning of the human estrogen receptor cDNA. Proc Natl Acad
Sci USA 1985; 82: 7889-7893.
52. Webster NJ., Green S., Jin JR., et al. The hormone-binding domains of the estrogen and glucocorticoid
receptors contain an inducible transcription activation function. Cell 1988; 54199-207.
53. Yip CC. Cell-membrane hormone receptors: some perspectives on their structure and function
relationship. Biochem Cell Biol 1988; 66: 549-556.

CAPITULO II
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO II
NEUROENDOCRINOLOGIA
La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a los científicos desde hace muchos
años. Galeno proponía que "impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a través de la
hipófisis". Este concepto permaneció vigente hasta el siglo XVII cuando Schneider y Lower
hablan de sustancias que son destiladas de la hipófisis a la circulación.
Hace varias décadas surgió el interrogante de la posible participación del sistema nervioso
central dentro del fenómeno reproductivo en la especie humana. En 1932 Hohlewg y
Junkmann sugieren la posibilidad de un "centro sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la
función reproductora, pero posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir una
investigación científica al demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner
huevos. Inicialmente se creyó que la hipófisis era la "glándula maestra", siendo luego el
hipotálamo el centro de principal atracción. En forma repetitiva en las dos guerras mundiales
pudo observarse cómo mujeres inducidas al estrés presentaban trastornos del ciclo e incluso
amenorrea.
Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relación funcional entre el
hipotálamo y las glándulas de secreción interna al inducir la atrofia ovárica en perros luego de
inyectar parafina en la región hipotalámica. Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros
en este campo, al lograr inducir la ovulación en animales a través de la estimulación eléctrica
de la eminencia media del hipotálamo. En el mismo año Westman y Jacobsohn logran
demostrar que la sección del tallo pituitario bloquea la ovulación. En 1946 Markee y
colaboradores observan que la estimulación eléctrica de la hipófisis no produce los mismos
resultados, lo cual lleva a pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotálamo
transportadas a través del sistema porta hipofisiario, que actúan sobre las células hipofisiarias
y regulan los eventos reproductivos.
Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y Guillemin,
demuestran la relación directa entre hipotálamo e hipófisis; poco a poco se identifican factores
estimuladores e inhibidores de la función hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y
Burgos logran aislar y analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas
(GnRH).
A diferencia de la hipófisis anterior o adenohipófisis, controlada por factores producidos en el
hipotálamo, la hipófisis posterior es una prolongación del hipotálamo donde residen las
neuronas de los núcleos paraventricular y supraóptico que secretan oxitocina, vasopresina y
neurofisinas.
Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma episódica, algunas en

CAPITULO II
relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta de alimentos y otras con el ciclo de luz y
oscuridad.
EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO

El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión de los nervios
ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de comunicación con la hipófisis
anterior. Recibe neuronas del tracto túbero-infundibular. Los factores producidos en él,
neurohormonas, son transportados por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a
través de receptores específicos. La circulación en este sistema porta es del cerebro hacia la
hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que permite el transporte de hormonas
hipofisiarias hacia el hipotálamo.
La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una serie de agentes
neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la hormona de crecimiento, la TSH, la
ACTH y las gonadotropinas; representan las neurohormonas individuales del hipotálamo. La
neurohormona que controla la secreción de prolactina, llamada por algunos hormona inhibitoria
de la prolactina, probablemente es la dopamina.
Además de sus acciones en la hipófisis se ha demostrado que varias neurohormonas influyen
sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH antagoniza el efecto sedante de varias drogas y
tiene un efecto antidepresivo en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento.
Inicialmente las investigaciones de fisiología reproductiva trataron de encontrar dos factores
hipotalámicos para el control de la secreción de FSH y LH, pero en la actualidad se acepta que
es solo uno, la GnRH. La secreción de GnRH se realiza en forma pulsátil, similar a lo que
ocurre con las gonadotropinas. La liberación de FSH y LH depende de la frecuencia y amplitud
de los pulsos de GnRH, siendo fisiológicos entre 60 y 90 minutos. Esos pulsos tienen
características diferentes durante el ciclo ovárico, siendo de baja amplitud y alta frecuencia
durante la fase folicular, mientras que en la fase lútea son de alta amplitud y baja frecuencia. Si
la frecuencia es menor se produce anovulación y si es mayor o continua se frena la liberación
de gonadotropinas. Otra función primordial de la GnRH es el control de la producción de
cadenas a y b de la LH, de la subunidad b de la FSH y la unión de las dos cadenas. Estudios
realizados en las últimas décadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la síntesis sino
también en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la frecuencia y amplitud de
los pulsos interviene en la síntesis de cadenas b, de manera que a mayor amplitud y
frecuencia es mayor la producción de LH.
Los neurotransmisores clásicos son secretados en la terminal nerviosa. Los péptidos
cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los fenómenos de transcripción,
traducción y procesamiento post-traducción; el producto final es transportado a través del axón
para su secreción. Las moléculas así producidas sirven como precursores para varios péptidos
activos.
SECRECION DE PROLACTINA

CAPITULO II
La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la hipófisis, en el

endometrio decidualizado y en el miometrio.
La secreción de prolactina está principalmente bajo el control de la dopamina, acción mediada
por receptores que inhiben la adenilciclasa. Aumenta la actividad biológica de los lisosomas, lo
cual dificulta la secreción de los gránulos que contienen prolactina. Además bloquea la síntesis
de fosfoinositol, el recambio de fosfolípidos y la liberación de ácido araquidónico, acciones que
frenan la secreción de prolactina.
Hay varios factores que aumentan su secreción, entre los cuales se pueden nombrar el estrés,
la succión, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los ritmos circadianos. El efecto del estrés
puede estar mediado a través del péptido intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su
propio receptor en la superficie del lactotropo.
Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina, efecto que puede
ser el reflejo de una acción hipotalámica por freno de la dopamina y otra a nivel hipofisiario,
interviniendo directamente en el mecanismo lisosómico.
La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación negativa, no solo bloquea
su propia producción sino la de GnRH.
SECRECION DE GnRH
Dentro del hipotálamo hay células nerviosas peptidérgicas que secretan las hormonas
liberadoras e inhibitorias. Estas células comparten características de neuronas y de células
endocrinas. Responden tanto a señales del torrente circulatorio como a neurotransmisores.
Las células productoras de GnRH se originan en el área olfatoria. Durante la embriogénesis
migran hacia su principal localización en el núcleo arcuado del hipotálamo. Las neuronas
aparecen en la placa olfatoria y entran al cerebro con las terminaciones de un nervio craneal
que se proyecta de la nariz al núcleo septal-preóptico.
Las neuronas productoras de GnRH no están agrupadas en núcleos separados sino formando
redes laxas diseminadas en el hipotálamo, especialmente en el núcleo paraventricular
posterior, el hipotálamo medio basal y el área preóptica; la mayoría están localizadas en el
núcleo arcuado. Sus axones se proyectan hacia muchas áreas en el cerebro, pero
especialmente hacia la eminencia media, a través del tracto túbero-infundibular.
La GnRH es un decapéptido derivado de la transcripción de una molécula precursora, la
pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminoácidos; 23 iniciales que actúan como
secuencia de señal y una secuencia de Gly-Lis-Arg indispensable para el procesamiento de la
molécula de GnRH. El residuo de 56 aminoácidos es conocido como péptido asociado con la
GnRH (GAP), molécula que posiblemente interviene en la inhibición de la prolactina. Este
péptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8.
La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la circulación general es
muy bajo; por lo tanto se requiere de la secreción continua para el control del ciclo

CAPITULO II
reproductivo. A su vez, esta función depende de la interacción con otras sustancias por
mecanismos de retroalimentación. El asa larga de retroalimentación hace referencia al efecto
ejercido por las hormonas producidas en la célula blanco; ocurre tanto a nivel hipofisiario como
hipotalámico. El asa corta indica la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas
hipofisiarias sobre su propia secreción, inhibiendo posiblemente la secreción de hormonas
liberadoras en el hipotálamo. La retroalimentación ultracorta es la inhibición que en el
hipotálamo ejerce la hormona liberadora sobre su propia síntesis.
El tracto dopaminérgico
Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuado y paraventricular. El
tracto dopaminérgico túbero-infundibular se extiende desde el hipotálamo medio basal hacia la
eminencia media. A diferencia de las otras neuronas dopaminérgicas, las túbero-infundibulares
no tienen receptores para dopamina pero sí para prolactina.
Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH en el núcleo
arcuado y al ser transportada por la circulación portal inhibe la prolactina a nivel hipofisiario.
Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulación sobre la secreción de
prolactina, acción que representa una interacción paracrina entre los gonadotropos y los
lactotropos en la hipófisis.
El tracto noradrenérgico
Las neuronas que sintetizan norepinefrina están localizadas en el mesencéfalo y parte baja del
tallo cerebral, sintetizan también serotonina. Sus axones terminan en varias estructuras
incluyendo el hipotálamo.
Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. Se cree que la noradrenalina tiene
efecto estimulador, mientras que la serotonina y la dopamina son inhibidores.

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la hipófisis como en la
placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en la placenta pero no en la hipófisis y la
subunidad b de la LH se encuentra en la hipófisis pero no en la placenta.
Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma célula, el gonadotropo, localizada
especialmente en las porciones laterales de la glándula hipófisis. La población de
gonadotropos a nivel hipofisiario es heterogénea, teniendo unos producción de FSH, otros de
LH y otros de ambas gonadotropinas.
La GnRH actúa sobre receptores específicos en los gonadotropos hipofisiarios. Inicialmente
los receptores están distribuidos en forma regular sobre la superficie celular. La unión de la
GnRH con su receptor induce la formación de nuevos receptores que luego son
"internalizados". El complejo hormona-receptor es degradado en el interior de la célula y gran
número de receptores regresa a la superficie celular. Este fenómeno es conocido como
regulación hacia arriba. Si la exposición a la GnRH es continua, los receptores
"internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la regulación hacia abajo. Los
receptores de GnRH son regulados por muchas sustancias, entre ellas incluidas la misma
GnRH, la inhibina, la activina y los esteroides sexuales.
La acción de la GnRH sobre los gonadotropos está mediada por mecanismos dependientes de
calcio/calmodulina. Se requiere de la acción de un péptido extracelular, la proteína G, que
permite el intercambio de GDP a GTP. La proteína G al unirse al GTP activa la enzima
fosfolipasa C, generando la producción de dos segundos mensajeros, el bifosfato de
fosfoinositol y el 1,2-diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio intracelular y
desencadena la liberación de las gonadotropinas preformadas por exocitosis. El diacilglicerol
activa la protein-quinasa C, lo cual induce los genes que regulan la síntesis de gonadotropinas.
La acción de la GnRH sobre sus receptores activa múltiples mensajeros, produciendo
inicialmente la liberación de gonadotropinas previamente almacenadas. Por el fenómeno de
"auto-cebamiento" se sintetizan nuevos receptores que permiten que la célula responda a
cantidades menores de GnRH, evento importante para la aparición del pico de LH previo a la
ovulación; este fenómeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual permite inferir que es
potenciado por los estrógenos. El factor limitante en la síntesis de gonadotropinas es la
disponibilidad de subunidades b.
Péptidos cerebrales
Diversas clases de péptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos de ellos
diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a dilucidar las posibles acciones
que tienen en la regulación cerebral sobre la hipófisis.
● Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberación de hormonas hipofisiarias y
disminuye la temperatura corporal.
● Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulación del comportamiento,
saciedad e ingesta de líquidos.
● Péptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatación, conversión de glucógeno a

glucosa, lipólisis y secreción de insulina. En la hipófisis es sintetizado en los lactotropos y

aumenta la secreción de prolactina.
● Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos de células
hipofisiarias. A nivel hipotalámico parece influir en los efectos de la noradrenalina y la
dopamina sobre las hormonas liberadoras.
● Endotelina: Puede inducir la liberación de vasopresina de la hipófisis posterior y de
gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de prolactina.
● Somatostatina: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento, prolactina, ACTH y TSH
en la hipófisis. Está localizada en neuronas sensoriales y puede actuar como transmisor
del dolor.
● Neuropéptido Y: Su secreción en el hipotálamo es regulada por esteroides sexuales.
Estimula la liberación pulsátil de GnRH y potencia la respuesta hipofisiaria a GnRH. En
ausencia de estrógenos bloquea la secreción de hormona liberadora.
● Factores de crecimiento: Modulan la producción y secreción de hormonas hipofisiarias.
● Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la secreción de FSH pero no
de LH. La activina aumenta la secreción de FSH e inhibe la prolactina y la hormona de
crecimiento.
● Folistatina: Es secretada por una variedad de células hipofisiarias, incluyendo los
gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis y secreción de FSH, además de
su respuesta a GnRH.
● Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulación portal en forma
pulsátil. Estimula la secreción de LH. Su secreción es inhibida por la dopamina y
somatostatina y estimulada por TRH y estrógenos.
● Opioides endógenos: La producción de opioides está regulada por la síntesis de
péptidos precursores, de los cuales existen 3: Proopiomelanocortina, fuente de
endorfinas, Proencefalina A y B, fuente de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las
dinorfinas.
De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la b-lipotropina; esta última se
rompe en varios fragmentos, hormona estimulante de los melanocitos, encefalina y endorfinas
a, b y g. De estas, la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotálamo es la b-endorfina.
La b-endorfina regula varias funciones hipotalámicas incluyendo la reproducción, temperatura,
función cardiovascular y respiratoria y otras centrales tales como la percepción del dolor y el
ánimo. La expresión del gene de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por
la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la retroalimentación negativa de
glucocorticoides. En el hipotálamo es regulada por la presencia de esteroides sexuales.
Los opioides tienen variación a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus niveles más bajos en la
época menstrual y aumentando progresivamente hasta la fase lútea. Una reducción en la
frecuencia de los pulsos de LH está asociada con aumento en la secreción de endorfina. Por lo
tanto, los opioides endógenos inhiben la secreción de gonadotropinas al suprimir la liberación
hipotalámica de GnRH. Los esteroides sexuales actúan por retroalimentación sobre los
opioides, frenando de esta manera la liberación de gonadotropinas. Tanto los estrógenos como

la progesterona en forma aislada aumentan los opioides endógenos, pero los estrógenos
facilitan la acción de la progesterona, lo cual explica la máxima supresión de GnRH durante la
fase lútea.
La acción de la encefalina está relacionada con la modulación de la vía de las catecolaminas,
especialmente de norepinefrina. No intervienen receptores para dopamina, acetilcolina o
a-adrenérgicos. Posiblemente la endorfina puede afectar directamente la liberación de GnRH.
Catecolestrógenos
Son derivados de los estrógenos gracias a la acción de la enzima 2-hidroxilasa. Tienen dos
caras, una catecol y otra estrógeno, por lo cual tienen la capacidad de actuar con receptores
para ambas sustancias. Posiblemente afectan la secreción de GnRH, función que aún es
especulativa.
Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario

Tanicitos
Son células ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el tercer ventrículo.
Pueden transportar sustancias desde el líquido céfaloraquideo al sistema porta hipofisiario. Los
tanicitos cambian de morfología en respuesta a esteroides y durante el ciclo ovárico.
EL SISTEMA DE CRH - ACTH

Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora de corticotropina

(CRH), compuesta por 41 aminoácidos y codificada por un gen localizado en el brazo largo del
cromosoma 8.
La vía de la CRH que controla la secreción hipofisiaria de ACTH se encuentra en el núcleo
paraventricular y termina en la eminencia media. Este núcleo se encuentra densamente
inervado por fibras adrenérgicas y noradrenérgicas medulares y contiene receptores
adrenérgicos. Existen también neuronas en el área preóptica del hipotálamo que pueden
actuar como neurotransmisores excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la médula
suprarrenal y la placenta.
La liberación de CRH y por ende de ACTH está regulada por los niveles de cortisol plasmático.
En condiciones de estrés llegan estímulos adrenérgicos al núcleo paraventricular a través de
vías ascendentes del tronco del encéfalo. La interleuquina-1 puede actuar como intermediario
entre el sistema inmune y la liberación de CRH.
Otras vías que intervienen en el control de la CRH incluyen:
● La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberación de CRH.
● La vía angiotensinérgica
● La vía del neuropéptido Y que actúa como estimuladora independiente de las

interacciones catecolaminérgicas.
La acción de la CRH en la hipófisis implica la unión a receptores específicos que utilizan el
AMPc como segundo mensajero. Se ha demostrado la presencia de receptores en el área
preóptica y en el núcleo periventricular del hipotálamo; de esta manera puede llegar a las
terminaciones de la GnRH y hormona de crecimiento y afectar su secreción.
La secreción de CRH tiene importancia en la reproducción, ya pues en situaciones de estrés
puede bloquear la liberación de GnRH.
SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO

La secreción de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de múltiples estímulos
externos como el ejercicio, el estrés, las comidas ricas en proteínas, la hipoglicemia y el sueño.
Su producción se caracteriza por la liberación episódica; aumenta en frecuencia y amplitud
durante la pubertad. Su secreción es estimulada por los estrógenos, testosterona y hormona
tiroidea e inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides.
El control hipotalámico es ejercido a través de dos péptidos: la somatostatina y el factor
liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las neuronas productores de GHRH se
encuentran localizadas principalmente en el núcleo periventricular posterior y sus
terminaciones se proyectan hacia la eminencia media. A nivel periférico juega papel importante
en la regulación del factor de crecimiento similar a la insulina I.
La vía de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se encuentra en los núcleos
periventriculares y paraventriculares. Su secreción ejerce una potente inhibición sobre la

producción de hormona de crecimiento. Tiene algún efecto fisiológico bloqueando la liberación

de TSH. La somatostatina no solo está en el sistema nervioso; se encuentra también en el
tracto gastrointestinal, el páncreas y la placenta. Actúa sobre el flujo sanguíneo y la motilidad
intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor sobre el sistema inmune.
El mecanismo de acción de la GHRH en la hipófisis se ejerce a través del AMPc. La
somatostatina actúa por medio de una proteína G inhibitoria que bloquea los canales del calcio
y la subunidad catalítica de la adenil-ciclasa. La respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de
la edad, siendo casi nula en mayores de 40 años.

SISTEMA TRH/
SISTEMA TRH/TSH
El control hipotalámico de la producción de TSH está regulado por la acción estimuladora de la
TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas productoras de TRH se encuentran
localizadas en el núcleo paraventricular y sus axones anidan en la eminencia media.
La acción de la TRH sobre la hipófisis es bloqueada por la exposición a hormonas tiroideas.
Además de la liberación de TSH, en la hipófisis la TRH es un potente liberador de prolactina.
Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la producción de
TRH. En la hipófisis esta hormona liberadora actúa por un mecanismo similar al de la GnRH,
activando el fosfoinositol; su acción la ejerce sobre la membrana sin requerir la
"internalización". La secreción de TSH también puede ser modificada por otras hormonas
como los estrógenos, los glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha observado
aumento en la secreción de TSH con somatostatina y disminución con opioides endógenos.
EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO
La actividad neurosecretora de los núcleos supraóptico y paraventricular lleva a la producción
de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales está unida a una proteína transportadora,
la neurofisina. Estas dos hormonas y sus proteínas transportadoras son derivadas de
precursores glicoprotéicos, pro-presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la oxitocina.
Las neurofisinas son péptidos grandes, cuya única función conocida hasta el momento es el
transporte axonal de las hormonas en mención. Existen dos tipos de neurofisinas, una
estimulada por estrógenos o neurofisina I y otra estimulada por nicotina o neurofisina II. En la
neurohipófisis también se encuentran pequeños núcleos neuronales productores de TRH,
CRH, VIP y neurotensina.
La transcripción de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se encuentra regulada por
factores endocrinos tales como los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas.
Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la producción de progesterona. Induce
la liberación de prostaglandina F2a uterina, lo cual puede contribuir a la contracción de la
trompa de Falopio y a la luteolisis.
El control central de la liberación de estas hormonas incluye neurotransmisores colinérgicos y
adrenérgicos, además de una gama de neuropéptidos.
La acetilcolina estimula la secreción tanto de oxitocina como de vasopresina, a través de
receptores nicotínicos. La influencia noradrenérgica parece actuar a través de dos vías, una a
estimuladora y otra b inhibitoria. Los opioides endógenos también intervienen en estas vías a
través de receptores que inhiben la liberación de oxitocina y aumentan la de vasopresina. En el
núcleo del fascículo solitario se encuentra activina, sustancia que aumenta la liberación de
oxitocina.
Las células productoras de oxitocina contienen receptores para estrógenos, los cuales inducen
un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en el procesamiento del precursor de la
oxitocina.

SISTEMA TRH/
La angiotensina II juega un papel importante en la regulación de vasopresina. Induce su

secreción y por ende la retención de agua. La liberación de vasopresina se encuentra
estimulada por la colecistoquinina y por la TRH.
LA GLANDULA PINEAL
Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es posible que el cerebro
controle la función reproductiva a través de la glándula pineal. Esta glándula tiene inervación
simpática y responde a estímulos ópticos y hormonales y exhibe ritmo circadiano.
La pineal posee una enzima esencial para la síntesis de melatonina, la
hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina.
La asociación de tumores pineales hiperplásicos con disminución en la función gonadal y
tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar que esta glándula posee sustancias
que inhiben las gónadas. Posiblemente su acción está mediada por el ingreso de melatonina al
hipotálamo que inhibe la secreción pulsátil de GnRH.
La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol, testosterona,
dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la capacidad de aromatizar andrógenos a
estrógenos. El receptor de norepinefrina estimula la síntesis de receptores para andrógenos y
estrógenos.
Una posible acción de la glándula pineal puede estar relacionada con la sincronización de los
ciclos observada en mujeres que comparten habitación, en amigas cercanas y en compañeras
de trabajo.
Las sustancias biológicamente activas producidas por la pineal incluyen norepinefrina,
serotonina, histamina y melatonina.
REFERENCIAS
1. Andersen AN., Hagen C., Lange P., et al. Dopaminergic regulation of gonadotropin levels and pulsatility
in normal women. Fertil Steril. 1987; 47: 391.
2. Bacchinetti F., Petraglia F., Genazzani AR. Localization and expression of the three opioid systems.
Seminars Reprod Endocrinol. 1987; 5: 103.
3. Blank MS., Fabbri A., Catt KJ. Inhibition of luteinizing hormone release by morphine and endogenous
opiates in cultured-pituitary cells. Endocrinology. 1986; 118: 2027.
4. Berga SL., Mortola JF., Girton L. et al. Neuroendocrine aberrations in women with functional
hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 301.
5. Blackwell RE. Neuroendocrinology of reproduction. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive
medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993: 157-170.
6. Bloom FE. Mecanismos neuroendocrinos: células y sistemas. . En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología
de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 20-42.
7. Bloom FE. The endorphins: agrowing family of pharmacologically pertinent peptides. Ann Rev Pharm
Toxicol. 1983; 23: 151.
8. Brownstein MJ., Russel JT., Gainer H. Synthesis, transport, and release of posterior pituitary hormones.

SISTEMA TRH/
Science. 1980; 207: 373.

9. Callard GV., Pasmanik M. The role of estrogen as a parahormone in the brain and pituitary. Steroids.
1987; 50: 475.
10. Castelbaum A., Doyle M., DeCherney AH. Past, present and future of steroid hormones. Infertil
Reproduc Cl NA. 1992; 3: 1: 1-6.
11. Chrisitansen E., Veldhuis JD., Rogol AD., et al. Modulating actions of estradiol on
gonadotropin-releasing hormone-stimulated prolactin secretion in postmenopausal individuals. Am J
Obstet Gynecol. 1987; 157: 320.
12. Clark JH. Mechanism of action of steroid hormones and antagonists. Infertil Reproduc Cl NA. 1992; 3: 1:
7-20.
13. Conn PM., Crowley WF. Gonadotropin-releasing hormone and its analogues. New Engl J Med. 1991;
324: 93.
14. De Souza MJ., Arce JC., Nulsen JC. Effects of exercise training on sex steroids: endocrine profile and
clinical implications. Infertil Reprod Clin North Am. 1992; 3: 1: 129 - 148.
15. Elsholtz HP. Molecular biology of prolactin: cell-specific and endocrine regulators of the prolactine gene.
Seminars Reprod Endocrinol 1992; 10: 183.
16. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science. 1988; 240: 889.
17. Evans WS., Sollenberger MJ., Booth RA. Contemporary aspects of discrete peak-detection algorythms:
II. The paradigm of the luteinizing hormone pulse signal in women. Endocr Rev. 1992; 13: 81.
18. 18. Filicori M., Santoro M., Merriam GR., et al. Characterization of the physiological pattern of episodic
gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1136.
19. Fishman J. The cathecol estrogens. Neuroendocrinology. 1976; 4: 363.
20. Fishman J., Norton B. Brain catecholestrogens: formation and possible functions. Adv Biosci. 1975; 15:
123.
21. Findoff PR., Ferin M. Brain opioid peptides and menstrual cyclicity. Seminars Reprod Endocrinol. 1987;
5: 125.
22. Guillemin F. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science. 1978; 202: 390.
23. Harris GW. Induction of ovulation in rabbit by electrical stimulation of hypothalamohypophysial
mechanism. Proc Royal Soc Biol. 1937; 122: 374.
24. Hanley MR. Peptide regulatory factors in the nervous system. Lancet. 1989; 1: 1373.
25. Hayflic JS., Adelman JP., Seeburg PH. The complete nucleotide sequence of the human
gonadotropin-releasing hormone gene. Nucleic Acids Res. 1989; 17: 6403.
26. Henzl MR., Polan ML. How GnRH agonists were discovered and developed. Infertil Reprod Clin North
Am. 1993; 4: 1: 1-8.
27. Hohlweg W., Junkmann K. Die hormonal-nervose regullerug der funktion des hypophysen
vorderlappens. Klin Wpchschr. 1932; 11: 321.
28. Howlett TA., Rees LH. Endogenous opioid peptides and hypothalamo-pituitary function. Ann Rev
Physiol. 1986; 48: 527.
29. Judd S., Rakoff J., Yen SCC. Inhibiton of gonadotropin and prolactin release by dopamine effect of
endogenous estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 47: 494.
30. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Recent Prog Horm Res. 1980; 36: 53.
31. Krieger DT. Brain peptides: what, where, and why? Science. 1983; 22: 975 - 985.
32. Linton EA., Lowry PJ. Corticotrophin releasing factor in man and ist measurement: a review. Clin
Endocrinol. 1989; 31: 225.
33. Loucks AB., Mortola JF., Girton L., et al. Alterations in the hypothalamic-pituitary-ovarian and the
hypothalamica-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.

SISTEMA TRH/
34. Marsall JC., Dalkin AC., Haisemleder DJ. Gonadotropin-releasing hormone pulses: regulators of
gonadotropin synthesis and ovulatoru cicles. Recent Prog Horm Res. 1991; 47: 155.
35. Metcalf G., Jackson IMD. Thyrotropin-releasing hormone: biomedical significance. Ann NY Acad Sci.
1989; 553: 1.
36. Nikolics K., Mason AJ., Szony E., et al. A prolactin-inhibiting factor within the precursor for human
gonadotropin-releasing hormone. Nature. 1985; 316: 511.
37. Palkovits M. Anatomy of neural pathways affecting CRH secretion. Ann NY Acad Sci. 1987; 512; 139.
38. Pavlou SN. The mechanism of action of GnRH agonists. Infertil Reprod Clin North Am. 1993; 4: 1: 9-20.
39. Rasmussen DD., Gambacciani M., Swartz W., et al. Pulsatile gonadotropin-releasing hormone release
from the human mediobasal hypothalamus in vitro: opiate receptor-mediated supression.
Neuroendocrinology. 1989; 49: 150.
40. Reame N., Sauder SE., Kelch RP., et al. Pulsatile gonadotropin secretion durin the human menstrual
cycle: evidence for altered frequency of gonadotropin-releasing hormone secretion. J Clin Endocrinol
Metab. 1984; 59: 328.
41. Reeves WB., Andreoli TE. The posterior pituitary and water metabolism. En Wilson JD., Foster DW
(eds). Williams Textbook of Endocrinology. W.B. Saunders Co (8a), 1992: 311 - 356.
42. Reichlin S. Neuroendocrinology. En Wilson JD., Foster DW (eds). Williams Textbook of Endocrinology.
W.B. Saunders Co (8a), 1992: 135 - 220.
43. Reisine T. Neurohormonal aspects of ACTH release. Hosp Prac. 1988; 15: 77.
44. Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr Rev.
1991; 12: 151.
45. Rivier C., Rivier J., Vale W. Stress-induced inhibiton of reproductive functions: role of endogenous
corticotropin-releasing factor. Science. 1986; 231: 606.
46. Roberts V., Meunier H., Vaughan J., et al. Production and regulation of inhibin subunits in pituitary
gonadotropes. Endocrinology. 1989; 124: 552.
47. Schwanzel-Fukuda M., Pfaff DW. Origin of luteinizing hormone-releasing hormone neurons. Nature.
1989; 338: 161.
48. Schwartz J., Cherny R. Intercellular communication within the anterior pituitary influencing the secretion
of hypophysial hormones. Endocrin Rev. 1992; 13: 453.
49. Sherwood NM., Lovejoy DA., Coe IR. Origin of mammalian gonadotropin- releasing hormones. Endocr
Rev. 1993; 14: 241.
50. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Neuroendocrinology. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical
Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 141 - 181.
51. Soules MR., Steiner RA., Cohen NL., et al. Nocturn slowing of pulsatile luteinizing hormone secretion in
women during the follicular phase of the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61: 43.
52. South SA., Yankov VI., Evans WS. Normal reproductive neuroendocrinology in the female. Endocrinol
Metab Clin North Am. 1993; 22: 1: 1-28.
53. Suh BY., Liu JH, Berga SL., et al. Hypercortisolism in patients with functional hypothalamic amenorrhea.
J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 733.
54. Tannenbaum GS., Ling N. The interrelationship of growth hormone (GH)-releasing factor and
somatostatin in generation of the ultradian rythm of GH secretion. Endocrinology. 1984; 115: 1952.
55. Thorner MO., Vance ML., Horvath E., et al. The anterior pituitary. En Wilson JD., Foster DW (eds).
Williams Textbook of Endocrinology. W.B. Saunders Co (8a), 1992: 221 - 310.
56. Waring DW., Turgeon JL. A pathway for luteinizing hormone releasing-hormone self-potentiation:
cross-talk with the progesterone receptor. Endocrinology. 1992; 130: 3275.
57. Yen SCC. Control hipotalámico de la secreción de las hormonas hipofisiarias. . En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 85-125.

SISTEMA TRH/
58. Zimmernann RC., Schumacher M., Schroder S. Melatonin and the ovulatory luteinizing hormone surge.
Fertil Steril. 1990; 54: 612.

CAPITULO II
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO III
FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL
Para poder entender los trastornos del ciclo menstrual debemos inicialmente comprender
algunos aspectos básicos de su fisiología. Los folículos empiezan su desarrollo desde la sexta
a séptima semana de vida intrauterina; aumentan en número hasta la semana 20 alcanzando
un máximo variable entre 6 y 7 millones, a partir de ese momento una gran proporción de ellos
está condenada a sufrir el proceso de atresia. En el momento del nacimiento quedan reducidos
a 300.000; estos folículos son los destinados a crecer o involucionar a lo largo de la vida
reproductiva de la mujer. Solo 300 o 400 de ellos alcanzan su madurez completa llegando a la
ovulación. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van hacia la atresia;
estas modificaciones ocurren continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el
embarazo o los períodos anovulatorios.
Para su estudio el ciclo menstrual ha sido dividido en 3 fases: folicular, de ovulación y lútea.
1. FASE FOLICULAR
Durante la fase folicular hay una serie de eventos ordenados que hacen que el número
apropiado de folículos esté listo para la ovulación. Generalmente la consecuencia es la
supervivencia de un folículo maduro. Dura 10 a 14 días gracias a la acción secuencial de una
serie de hormonas y péptidos paracrinos y autocrinos. En ella deben analizarse los siguientes
elementos.
Folículo primordial
El comienzo del ciclo está marcado por el crecimiento inicial de un folículo primordial, el cual
consiste de un oocito detenido en estado de diplotene de la profase meiótica y una capa única
de células de la granulosa, rodeados por un lámina basal. El número de folículos que crece en
cada ciclo parece ser dependiente del tamaño del "pool" residual de folículos inactivos. El
folículo destinado a crecer se cree que es seleccionado desde los primeros días del ciclo; hay
autores que opinan que es derivado de una cohorte que ha crecido en ciclos previos en la fase
lútea.
El primer signo visible de selección es el aumento de tamaño del oocito, seguido de la
transformación de las células de la granulosa a cuboidales, convirtiéndose de tal manera en
folículo primario. En respuesta a la FSH se forman puentes de unión entre las células de la
granulosa y el oocito, que permiten el paso de nutrientes.
La iniciación del crecimiento folicular parece ser independiente de la estimulación de

CAPITULO II
gonadotropinas y en la mayoría de los casos es seguido de atresia. El evento hormonal más

importante de esta fase es el aumento de la FSH. La disminución de la esteroidogénesis y de
secreción de inhibina en la fase lútea lleva a este aumento de FSH, lo cual permite rescatar
algunos folículos de la atresia.
Folículo preantral
El folículo progresa al estado preantral cuando el oocito se agranda y es rodeado por una
membrana: la zona pelúcida. La capa granulosa prolifera a varias capas de células y la teca se
organiza formando el estroma. Al aparecer el compartimiento tecal, el folículo adquiere
vascularización. Este folículo es el denominado secundario por otros autores. El crecimiento
es dependiente de hormonas y está correlacionado con aumento en la producción de
estrógenos.
Las células de la granulosa tienen la capacidad de sintetizar las tres clases de esteroides
sexuales, pero es mayor la producción de estrógenos. La actividad de la aromatasa
(P450arom) se encarga de la conversión de andrógenos a estrógenos y parece ser un factor
limitante en la producción ovárica de estrógenos. La aromatización es inducida por la acción
de la FSH. En la granulosa se encuentran receptores para FSH y su número también es un
factor limitante en la producción hormonal. Una de las principales acciones de la FSH en esta
etapa del ciclo es aumentar el número de sus propios receptores en el folículo. Además, en
conjunto con los estrógenos, ejerce un efecto mitogénico sobre las células de la granulosa.
La FSH no solo interviene en iniciar la síntesis de estrógenos; también estimula el crecimiento
de las células de la granulosa. Esta acción es mediada por el sistema de la adenil-ciclasa en
conjunto con factores de crecimiento, prostaglandinas y péptidos. A medida que las células
crecen, hay un grado de diferenciación entre ellas, posiblemente relacionado con su cercanía
al oocito.
Las células de la granulosa tienen también receptores específicos para andrógenos, los cuales
no solo sirven como substrato para la aromatización inducida por FSH, sino que en
concentraciones bajas pueden estimular la acción de la aromatasa. Cuando el folículo
preantral es expuesto a un medio rico en andrógenos se favorece la conversión de
androstendiona a compuestos 5-a reducidos, que no pueden ser transformados a estrógenos e
inhiben la aromatasa. Inhiben también la inducción de receptores para LH por FSH lo cual
conduce a la atresia del folículo.
Folículo antral
Bajo la acción sinérgica de estrógenos y FSH hay un aumento en la producción de líquido
folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la granulosa, eventualmente
uniéndose para formar una cavidad, razón por la cual en este momento el folículo adquiere el
nombre de antral o terciario. Esta acumulación de líquido tiene como fin proveer de un medio
endocrino especial al oocito y las células de la granulosa.
El líquido folicular está compuesto por proteínas plasmáticas, mucopolisacáridos, electrolitos,
gonadotropinas y esteroides sexuales. Los mucopolisacáridos son secretados por las células
de la granulosa por influencia de la FSH. Los electrolitos y proteínas pasan por trasudación de

CAPITULO II
los vasos tecales. Las concentraciones de gonadotropinas son variables de acuerdo al tamaño
folicular; los folículos mayores son ricos en estrógenos, mientras que los que van hacia la
atresia tienen mayor contenido de andrógenos.
En presencia de FSH los estrógenos son la sustancia dominante en el líquido folicular,
mientras que en ausencia de ella predominan los andrógenos. La LH normalmente no está
presente hasta la mitad del ciclo; si se eleva prematuramente, la actividad mitótica de la
granulosa disminuye y el folículo va hacia la atresia. La concentración de esteroides en el
líquido folicular es mucho mayor que la plasmática.
Aunque tanto la teca como la granulosa tienen habilidad para producir progestágenos,
estrógenos y andrógenos, la actividad de la aromatasa en la granulosa excede a la observada
en la teca. Las células tecales en respuesta a LH producen andrógenos que son captados por
las células de la granulosa; por acción de la enzima aromatasa son convertidos a estrógenos.
Esto confirma la teoría de las dos células/dos gonadotropinas expuesta por Ryan y Petro.
Posiblemente el primer estrógeno producido es la estrona que rápidamente es convertido a
estradiol gracias a la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
A medida que el folículo se desarrolla, las células de la teca empiezan a expresar los genes
para receptores de LH, el sistema citocromo P450 y la 3-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El
factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) actúa en forma sinérgica con la LH,
aumentando la transcripción de genes; no interviene directamente en el proceso de
esteroidogénesis. La entrada de colesterol a las mitocondrias está regulada directamente por
la LH.
Figura 3.1 Teoría de las dos células/dos

gonadotropinas
La selección adecuada del folículo dominante ocurre hacia los días 5 a 7 del ciclo y depende
de dos acciones estrogénicas: interacción local entre estrógenos y FSH en el folículo y efecto
de los estrógenos en la secreción hipofisiaria de FSH.
Mientras que los estrógenos ejercen un efecto positivo sobre el folículo que madura, su
retroalimentación negativa sobre la hipófisis le quita soporte gonadotrópico al resto de
folículos; esto disminuye la actividad de aromatasa, permitiendo que en ellos prime un
ambiente androgénico. El folículo dominante debe escapar a esta supresión de FSH; tiene la
ventaja de poseer un mayor número de receptores.
La atresia de los folículos ciertamente no solo es la expresión de la supresión de las

CAPITULO II
gonadotropinas. Intervienen factores paracrinos y autocrinos que llevan a un proceso conocido

con el término de apoptosis o muerte celular programada.
La acumulación de una mayor masa de células de la granulosa se acompaña de un aumento
del desarrollo vascular de la teca. Esto puede ayudar al ingreso preferencial de gonadotropinas
a este folículo. Para poder responder al pico ovulatorio, las células de la granulosa deben
adquirir receptores para LH. En los grandes folículos antrales la FSH induce el desarrollo de
receptores para LH. A medida que aumenta la concentración de estrógenos en el folículo, la
FSH cambia su foco de acción, de su propio receptor hacia el receptor de LH. La LH puede
inducir la producción de sus propios receptores en células previamente estimuladas por FSH.
Para la aparición de receptores de LH es indispensable la presencia de los estrógenos.
El folículo dominante logra controlar la secreción de gonadotropinas a través de la producción
de estrógenos y péptidos y, de esta manera, el crecimiento de los otros folículos, a través de
mecanismos de retroalimentación que actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis.
Los estrógenos ejercen su retroalimentación positiva sobre la hipófisis, aumentando la
concentración de receptores para GnRH y sobre el hipotálamo, incrementando la secreción de
GnRH. Su retroalimentación negativa también se produce sobre hipotálamo e hipófisis, a
través de mecanismos no esclarecidos totalmente. La progesterona también actúa en dos
sitios, ejerciendo su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y el positivo sobre la hipófisis.
La secreción de FSH es muy sensible a los efectos inhibitorios de los estrógenos, incluso con
niveles muy bajos. Con niveles mayores, los estrógenos en conjunto con la inhibina producen
una supresión sostenida. El efecto de los estrógenos sobre la secreción de LH es
dosis-dependiente; con niveles bajos se produce retroalimentación negativa, mientras que con
niveles mayores hay un efecto estimulador. Para lograr la retroalimentación positiva sobre la
LH se requiere una concentración de por lo menos 200 pg/ml de estradiol sostenido por un
lapso de 50 horas.
Existe una familia de péptidos sintetizados por la granulosa en respuesta a la FSH y
secretados hacia el líquido folicular: Inhibina - Activina - Folistatina. La inhibina es un
potente supresor de la secreción de FSH. La activina aumenta la secreción de FSH en la
hipófisis y aumenta su acción en el ovario. La folistatina suprime la actividad de FSH,
probablemente uniéndose a la activina.
En el folículo, la FSH estimula las células de la granulosa para inducir la secreción de inhibina,
proteína de 32 kD constituida por dos subunidades. Esta estimulación es disminuida por la
GnRH y el Factor de crecimiento epidérmico, mientras que es aumentada por IGF-I. La
secreción de inhibina aumenta en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico
simultáneo con el de LH; esto ayuda a frenar la secreción de FSH y asegurar la dominancia del
folículo. Después de la ovulación la cantidad de inhibina secretada es mayor que en la fase
folicular. En el ovario suprime la síntesis de andrógenos dependiente de gonadotropinas.
La activina es un péptido similar a la inhibina pero con acción opuesta. Su acción en el folículo
consiste en aumentar la unión de FSH a las células de la granulosa e incrementar el estímulo
para la aromatización y secreción de inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la
activina actúan sobre las células de la teca, regulando la síntesis de andrógenos. La inhibina

CAPITULO II
aumenta el poder estimulador de LH y IGF-I, mientras que la activina lo suprime. Antes de la

ovulación la activina suprime la producción de progesterona en la granulosa, impidiendo una
luteinización precoz. También incrementa la acción de la FSH para inducir los receptores de
LH en la granulosa.
La producción de inhibina y activina no es sólo folicular. En la hipófisis la inhibina disminuye la
secreción de FSH y la activina induce la formación de receptores para GnRH. En la placenta
también se encuentran estos péptidos, donde la activina induce la producción de progesterona,
acción bloqueada por la inhibina.
La folistatina tiene una estructura diferente, siendo semejante al factor de crecimiento
epidérmico. Modifica la acción de la FSH ligando la activina. Posee una débil acción similar a
la inhibina, frenando la liberación de FSH hipofisiaria.
Se ha encontrado también un factor inhibidor del pico de gonadotropinas (GnSIF), cuya función
es inhibir la secreción en picos tanto de FSH como de LH.
En el microambiente del folículo existen varios Factores de crecimiento. Son polipéptidos que
modulan la proliferación y diferenciación celular, uniéndose a receptores específicos de
membrana. En el ovario uno de los más importantes es el IGF-I, actúa como mediador del
crecimiento, promoviendo las acciones de la hormona de crecimiento. Existen seis péptidos
que funcionan como proteínas transportadoras de IGF.
Existen diversos receptores de membrana para los IGF. El tipo I se une preferencialmente al
IGF-I, aunque también puede ligar insulina. El tipo II puede unirse a IGF-II y débilmente al
IGF-I, pero no a la insulina.
Se ha demostrado que el IGF-I en el ovario actúa sobre la teca y la granulosa estimulando la
síntesis de DNA, esteroidogénesis, actividad de la aromatasa, síntesis de receptores para LH y
secreción de inhibina. Su principal actividad es amplificar la acción de las gonadotropinas. En
la teca puede actuar participando en la comunicación entre compartimientos, favoreciendo el
desarrollo folicular coordinado. El IGF-II estimula la mitosis en la granulosa. Cuando han
aparecido receptores para LH, el IGF-I promueve la síntesis de progesterona.
El Factor de crecimiento epidérmico es un mitógeno al cual responden las células de la
granulosa y su acción es potenciada por otros factores de crecimiento. Las células de la
granulosa responden a la secreción de este factor por las células de la teca.
Factor de crecimiento de transformación: Existe el a que es similar al anterior y ocupa sus
mismos receptores y el b que usa un receptor distinto. La inhibina es derivada de esta misma
familia de genes. El b estimula la inducción de receptores de LH por FSH.
El Factor de crecimiento fibroblástico es mitogénico para una variedad de células y está
presente en todos los tejidos productores de esteroides. En el folículo estimula la mitosis de la
granulosa, la angiogénesis, estimula el activador de plasminógeno, inhibe la regulación de
FSH sobre su propio receptor e inhibe la formación de receptores de LH inducida por FSH.
El Factor de crecimiento plaquetario modifica las vías del AMPc que responden a FSH,
especialmente las de diferenciación de la granulosa. Puede actuar sobre la producción de

CAPITULO II
prostaglandinas.
Los Factores de crecimiento angiogénicos estimulan la vascularización. El sistema de
Interleuquina-1 posiblemente juega un papel en la ovulación, mediando la síntesis de
prostaglandinas.
La interleuquina-1 (IL-1) suprime la luteinización de las células de la granulosa. Esto puede
explicarse porque la producción de progesterona parece depender de la expresión del gen de
IL-1.
El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) puede ser producido por los macrófagos ováricos.
Aunque no se ha podido establecer su papel en el ciclo ovárico, probablemente tiene algo que
ver con los fenómenos de luteolisis y de atresia folicular.
Varios experimentos animales han demostrado la presencia de tractos nerviosos
catecolaminérgicos dentro del ovario. Actúan activando la secuencia de AMPc, induciendo la
síntesis de progesterona. Su efecto no se presenta sobre las células de la granulosa sino en
las tecales.
Existen también varias sustancias en el líquido folicular que ayudan a la sincronización de toda
esta serie de eventos. Se encuentra la prorrenina, cuya síntesis es estimulada por LH. Se
cree que estimula la esteroidogénesis para formación de andrógenos, regula el metabolismo
del calcio y las prostaglandinas y estimula la angiogénesis.
Hay varios péptidos de la familia de la proopiomelanocortina, especialmente la b-endorfina,
cuyo nivel aumenta antes de la ovulación; su función aún no está claramente establecida.
La hormona anti-mülleriana es producida por las células de la granulosa y puede jugar un
papel en la maduración del oocito y el desarrollo folicular. Inhibe la proliferación de células de
la granulosa y de la teca, así como el crecimiento inducido por el factor de crecimiento
epidérmico.
El Inhibidor de la maduración de oocitos (OMI) previene que la reanudación de la meiosis
hasta el pico preovulatorio de LH. Al parecer es producido por las células de la granulosa.
Se encuentran otras proteínas tales como la Proteína plasmática A asociada al embarazo
que puede inhibir la actividad proteolítica en el folículo antes de la ovulación. La endotelina-1
inhibe la producción de progesterona mediada por LH. La oxitocina también está presente,
pero se desconoce su acción.
Folículo Preovulatorio
El folículo continúa su crecimiento después de ser seleccionado como dominante y entra en el
estado preovulatorio, conocido también como folículo de De Graaf. Las células de la
granulosa aumentan y adquieren inclusiones lipídicas, mientras que la teca se vuelve
vacuolada y altamente vascularizada, con lo cual el folículo adquiere un aspecto hiperémico.
A medida que llega a su madurez, aumenta la secreción de estrógenos, llegando a producir un
pico 24 a 36 horas antes de la ovulación. Este pico estrogénico induce la aparición del pico de
LH.

CAPITULO II
A través de la acción sobre sus propios receptores, la LH induce la luteinización de la

granulosa, aumentando la producción de progesterona. Este efecto es estimulado por el IGF-I.
En este periodo se pueden detectar receptores para progesterona en las células de la
granulosa del folículo dominante; esta expresión de receptores es inducida por la LH y tiene
como fin inhibir las mitosis en la granulosa.
La progesterona afecta la retroalimentación positiva a los estrógenos, actuando directamente
sobre la hipófisis y ayudando a la aparición del pico de LH. Para que este efecto pueda ser
observado se requiere previamente una adecuada concentración de estrógenos; si este
aumento se hace en forma precoz se bloquea el pico de LH. Además, la progesterona facilita
el pico de FSH.
El oocito reasume la meiosis. Llegando a la madurez es mayor la cantidad de estrógenos
producida. Al iniciarse el pico de LH, los demás folículos son conducidos a la atresia por su
menor contenido de estrógenos y FSH, por lo cual se vuelven androgénicos.
Cuando los folículos menores no alcanzan su madurez y sufren atresia, las células de la teca
retornan a su origen como componentes del estroma; retienen su habilidad para producir
esteroides en respuesta a LH; esto hace que aumenten los niveles de andrógenos a mitad del
ciclo. Este aumento tiene dos funciones: en el ovario favorecen la atresia y también aumentan
la libido.

OVULACION
OVULACION
La ovulación sucede más o menos 10 a12 horas después del pico de LH y 24 a 36 horas
después de que se logran niveles pico de estradiol. La iniciación del pico de LH parece ser el
indicador más confiable de una próxima ovulación, apareciendo 24 a 36 horas antes de la
ruptura folicular. Se debe mantener una concentración elevada de LH por 14 a 27 horas para
completar la maduración del oocito.
El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, lo cual lleva a la expulsión del
primer cuerpo polar; además induce la luteinización de la granulosa, la expansión del cúmulo y
la síntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides indispensables para la ruptura del folículo.
La actividad inducida por LH del AMPc es superior a la del inhibidor de la maduración del
oocito. Los niveles de progesterona siguen aumentando hasta que se produce la ovulación, lo
cual puede frenar el aumento de LH por retroalimentación negativa.
La progesterona aumenta la distensibilidad de las paredes del folículo y en conjunto con la LH
estimulan la actividad de las enzimas proteolíticas que digieren el colágeno en la pared del
folículo. La granulosa y la teca producen activador de plasminógeno en respuesta a las
gonadotropinas. Esto aumenta la concentración intrafolicular de plasmina, que junto con otras
proteasas provoca la actividad de colagenasa. A pesar de la acumulación de líquido, la presión
intrafolicular no aumenta.
Las prostaglandinas E y F y otros eicosanoides aumentan en el líquido folicular alcanzando un
pico en el momento ovulatorio. Pueden actuar liberando sustancias proteolíticas y permitiendo
la contracción del músculo liso, ayudando de esta manera a la expulsión del oocito.
Los niveles de estradiol disminuyen a medida que la LH alcanza su pico. Esto puede ser la
consecuencia de la regulación hacia abajo de la LH sobre sus receptores en el folículo, acción
mediada por la concentración creciente de progesterona producida en la granulosa. Puede ser
secundario a la disminución en los niveles de andrógenos. Todos estos eventos encadenados
conducen a la ruptura de la pared folicular y a la expulsión del óvulo.
Las células de la granulosa unidas a la membrana basal cierran el folículo y se convierten en
células luteínicas; las que están unidas al cúmulo se unen al oocito.
El pico de FSH tiene varias funciones, entre ellas la estimulación del activador de
plasminógeno. Tiene importancia en asegurar un número adecuado de receptores para LH. La
dispersión de las células del cúmulo permite que el oocito quede flotando en el líquido antral
previo a su expulsión lo cual requiere la formación de una matriz de ácido hialurónico, efecto
posiblemente mediado por la FSH.
El mecanismo que frena el aumento de LH es desconocido; se cree que puede contribuir la
retroalimentación negativa de progesterona o la pérdida de estímulo al disminuir los
estrógenos. Puede ser producido por freno del hipotálamo o por depleción de LH en la
hipófisis.

OVULACION
Figura 3.2 Cambios hormonales durante el ciclo ovárico
FASE LUTEA
Después de liberado el óvulo, las células de la granulosa aumentan de tamaño y adquieren
apariencia vacuolada y un pigmento amarillo, luteina. Durante los primeros tres días de la fase
lútea las células de la granulosa continúan su crecimiento. Capilares penetran hacia esta zona
gracias a la acción de factores que estimulan la angiogénesis secretados por células tecales y
de la granulosa.
La adecuada función del cuerpo lúteo depende de un desarrollo preovulatorio adecuado, así
como de una buena vascularización. La capacidad de esteroidogénesis es dependiente del
transporte de colesterol por las LDL, por lo cual la irrigación sanguínea es indispensable y de
la secreción tónica continua de la LH. La LH es la responsable de que las células de la
granulosa adquieran receptores para LDL.
El cuerpo lúteo no es homogéneo. Además de las células luteínicas tiene células endoteliales,
macrófagos, pericitos y fibroblastos. Existen dos tipos de células luteínicas, unas pequeñas y
otras grandes. Las grandes producen relaxina y oxitocina y tienen mayor capacidad de
esteroidogénesis y producción de progesterona. Posiblemente a medida que el cuerpo lúteo va
perdiendo función las células grandes se van convirtiendo en pequeñas.
La progesterona se empieza a producir en forma rápida después de la ovulación, alcanzando
un pico aproximadamente 8 días después. Actúa en forma local y central, evitando el
crecimiento de nuevos folículos. Este crecimiento es inhibido también por la baja concentración
de gonadotropinas por retroalimentación negativa de estrógenos, progesterona e inhibina.

OVULACION
Durante esta fase la secreción de inhibina es elevada; es controlada por la LH, permitiendo la
caída de FSH necesaria para el comienzo del próximo ciclo.
En el ciclo normal el tiempo entre el aumento de LH y la menstruación es de 14 días. El cuerpo
lúteo empieza a perder función 9 a 11 días después de la ovulación. El mecanismo de
regresión es desconocido, pero se cree que tanto los estrógenos como las prostaglandinas
pueden jugar papel a medida que aumentan en esta fase. Para que el cuerpo lúteo
permanezca activo se requiere la presencia de HCG.
La FSH es indispensable para los cambios descritos en las células de la granulosa. Debido a
la disminución en la producción de esteroides e inhibina y al cambio en el patrón pulsátil de
secreción de GnRH, la FSH empieza a elevarse dos días antes de aparecer la menstruación.
Las células de la línea blanca posiblemente juegan un papel paracrino en la involución del
cuerpo lúteo. Se ha observado un marcado aumento de los macrófagos en el momento en que
empiezan los cambios involutivos. Pueden intervenir en la luteolisis mediando la síntesis de
prostaglandinas.

REFERENCIAS
REFERENCIAS
1. Adashi EY. Ciclo ovárico. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana
(3a). 1993: 204-260.
2. Adashi EY. Cytokine-mediated regulation of ovarian function: encounters of a third kind. Endocrinology.
1989; 124: 2043-2045.
3. Adashi EY., Resnick CE., Hurwitz A., et al. Ovarian granulosa cell-derived insuline-like growth factor
binding proteins: modulatory role of follicle-stimulating hormone. Endocrinology. 1991; 128: 754.
4. Bergh C., Carlsson B., Olsson JH., et al. Regulation of androgen production in cultured human thecal
cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fertil Steril. 1993; 59: 323.
5. Bicsak TA., Tucker EM., Cappel S., et al. Hormonal regulation of granulosa cell inhibin byosynthesis.
Endocrinology. 1986; 131: 1009.
6. Braden TD., Conn PM. Activin-A stimulates the synthesis of gonadotropin-releasing hormone receptors.
Endocrinology. 1992; 130: 2101
7. Brailly S., Gourgeon A., Milgrome E., er al. Androgens and progestins in human ovarian follicle.
Differences in the evolution of preovulatory, healthy nonovulatory and atretic follicles. J Clin Endocrinol
Metab. 1981; 53: 128.
8. Buckler HM., Healy DL., Burger HG. Purified FSH stimulates inhibin production from the human ovary. J
Endocrinol. 1989; 122: 279.
9. Burger HG., Findlay JK. Potential relevance of inhibin to ovarian physiology. Endocrinol. 1989; 7: 69.
10. Carr BR. Disorders of the ovary and female reproductive tract. En Wislon JD., Foster DW. Williams
textbook of endocrinology. W.B.Saunders Co. (8a). 1992: 733-798.
11. Carr, BR. The ovary. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine. Appleton & Lange
(1a). 1993: 183-207.
12. Carr BR. The normal menstrual cycle: the coordinated events of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis
and the female reproductive tract. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine.
Appleton & Lange (1a). 1993: 209-220.
13. Castelbaum A., Doyle M., DeCherney AH. Past, present and future of steroid hormones. Infertil Reprod
Clin NA. 1992; 3: 1: 1-6.
14. Couzinet B., Brailly S., Bouchard P., et al. Progesterone stimulates luteinizing hormone secretion by
acting directly on the pituitary. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 :374.
15. Chaffkin LM., Luciano AA., Peluso JJ. Progesterone as an autocrine/paracrine regulator of human
granulosa cell proliferation. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1404.
16. Chikasawa K., Araki S., Tameda T. Morphological and endocrinological studies on follicular development
during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 305.
17. Cook ID. The corpus luteum. Human Reprod. 1988; 3: 153.
18. DiZerega GS., Marrs RP., Roche PL., et al. Identification of protein(s) in pooled human follicular fluid
which supress follicular response to gonadotropins. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 56: 35.
19. Dodson WC., Schomberg DW. The effecto of transforming growth factor-b on follicle-stimulating
hormone-induced differentiation of cultured rat granulosa cells. Endocrinology. 1987; 120: 512.
20. El-Roeiy A., Chen X., Roberts VJ., et al. Expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-II and
the IGF-I, IGF-II, and insulin receptor genes and localization of the gene products in the human ovary. J
Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 1411.
21. Erickson GF. An analysis of follicle development and ovum maturation. Seminars Reprod Endocrinol.
1986; 4: 233.
22. Erickson GF., Macgoffin DA., Dyer CA., et al. The ovarian androgen producing cells: a review of
structure/function relationships. Endocr Rev. 1985; 6: 371.
23. Esch FS., Shimasaki S., Mercado M., et al. Structural characterization of follistatin: a novel

REFERENCIAS
follicle-stimulating hormone release-inhibiting polypeptide from the gonad. Mol Endocrinol. 1987; 1: 849.
24. Filicori M., Santoro M., Merriam GL., et al. Characterization of the physiologycal pattern of episodic
gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1136.
25. Findlay J. The nature of inhibin and ists use in the regulation of fertility and diagnosis of infertility. Fertil
Steril. 1986; 46: 770.
26. Fritz MA., Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle, the interaction of folliculogenesis and
neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 1983; 38: 509.
27. Giudice LC. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development. Endocr Rev. 1992; 13: 641.
28. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod.
1986; 1: 81.
29. Gougeon A., Chainy GBN. Morphometric studies of small follicles in ovaries of women at different ages.
J Reprod Fertil. 1987; 81: 433.
30. Hall JE., Schoenfeld DA., Martin KA., et al. Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone secretion and
follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab.
1992; 74: 600.
31. Hernandez ER., Hurwitz A., Vera A., et al. Expression of the genes encoding the insulin-like growth
factors and their receptors in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 419.
32. Hild-Petito S., West NB., Brenner RM., et al, Localization of androgen receptor in the follicle and corpus
luteum of the primate ovary during the menstrual cycle. Biol Reprod. 1991; 44: 561.
33. Hillier SG. Paracrine control of follicular estrogen synthesis. Seminars Reprod Endocrinol. 1991; 9: 332.
34. Hillier SG., Reichert LE., van Hall EV. Control of preovulatory follicular estrogen biosynthesis in the
human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1981; 52: 847.
35. Hillier SG., Van Den Boogard AMJ., Reichert LE., et al. Intraovarian sex steroid hormone interactions
and the regulation of follicular maturation: aromatization of androgens by human granulosa cells in vitro.
J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50: 640.
36. Hodgen GD. The dominant ovarian follicle. Fertil Steril. 1982; 38: 381.
37. Jones PBC., Vernon MW., Muse KN., et al. Plasminogen activator inhibitor in human preovulatory
follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 1039.
38. Judd S., Terry A., Petrucco M., et al. The source of pulsatile secretion of progesterone during the human
follicular phase. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 299.
39. Kessel B., Liu YX., Jia XC., et al. Autocrine role of estrogens in the augmentation of luteinizing hormone
receptor formation in cultured rat granulosa cells. Biol Reprod. 1985; 32: 1038.
40. Keyes PL., Wiltbank MC. Endocrine regulation of the corpus luteum. Annu Rev Physiol. 1988; 50: 465.
41. Knecht M., Brodie AMH., Catt KJ. Aromatase inhibitors prevent granulosa cell differentiation: an
obligatory role for estrogens in luteinizing hormone receptor expression. Endocrinology. 1985; 117:
1156.
42. Kobayashi M., Nakano R., Ooshima A. Immunohistochemical localization of pituitary gonadotropins and
gonadal steroids confirms the two cells two gonadotropins hypothesis of steroidogenesis in the human
ovary. j Endocrinol. 1990; 126: 483.
43. Koss RD. {Potential relevance of angiogenic factors to ovarian physiology. Sem Rep Endocrinol. 1989;
7: 29.
44. Krishna A., Beesley K., Terranova PF. Histamine, mastcells and ovarian function. J Endocrinol. 1988;
120: 363.
45. Laatikainen T., Raisanen I., Tulenheimo A., et al. Plasma b-endorphin and the menstrual cycle. Fertil
Steril. 1985; 44: 206.
46. Le Nestour E., Marraoui J., Lahlou N., et al. Role of estradiol in the rise in follicle-stimulating hormone
levels during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 74: 439.

REFERENCIAS
47. Lumsden MA., Kelly RW., Templeton AA., et al. Changes in the concentrations of prostaglandins in
preovulatory human follicles after administration of HCG. J Reprod Fertil. 1986; 77: 119.
48. Magoffin DA. Regulation of differentiated functions in ovarian theca cells. Seminars Reprod Endocrinol.
1991; 9: 321.
49. Mais V., Kazer RR., Cetel NS., et al. The dependency of folliculogenesis and corpus luteum function on
pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a gonadotropin-releasing hormone antagonsit
as a probe. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1250.
50. Maruncic M., Casper RF. The effect of luteal phase estrogen antagonism on luteinizing hormone
pulsatility and luteal function in women. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 148.
51. Marut EL., Huang SC., Hodgen GD. Distinguishing the steroidogenic roles of granulosa and theca cells
of the dominant ovarian follicle and corpus luteum. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57: 925.
52. Mason AJ., Niall HD., Seeburg PH. Structure of two human ovarian inhibins. Biochem Biophys Res
Commun. 1986; 135: 957.
53. McNatty KP., Markris A., DeGrazia C., et al. Steroidogenesis by recombined follicular cells from the
human ovary in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 51: 1286.
54. McNatty KP., Smith DM., Makris A., et al. The microenvironment of the human antral follicle;
inter-relationships among the steorid levels in antral fluid, the population of granulosa cells, and the
status of the oocyte in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 49: 851.
55. Miro F., Hillier SG. Relative effects of activin and inhibin on steroid hormone synthesis in primate
granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1556.
56. Nulsen JC., Peluso JJ. Regulation of ovarian steroid production. Infertil Reprod Clin NA. 1992; 3: 1:
43-58.
57. Peters H., Byskov AG., Himelstein-Graw R., et al. Follicular growth: the basic event in the mouse and
human ovary. J Reprod Fertil. 1975; 45: 559.
58. Petraglia F., Di Meo G., Storchi R., et al. Proopiomelanocortin-related peptides and methionine
enkephalin in human follicular fluid: changes during the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1987;
157: 142.
59. Priddy AR., Killick SR., Elstein M., et al. The effect of prostaglandin synthetase inhibitors on human
preovulatory follicular fluid prostaglandin, thromboxane, and leukotriene concentrations. J Clin
Endocrinol Metab. 1990; 71: 235.
60. Rabinovici J., Spencer SJ., Doldi N., et al. Activin-A as an intraovarian modulator: actions, localization
and regulation of the intact dimer in human ovarian cells. J Clin Invest. 1992; 89: 1528.
61. Reddi K., Wickings EJ., McNeilly AS., et al. Circulating bioactive follicle stimulating hormone and
immunoreactive inhibin during the human menstrual cycle. Clin Endocrinol. 1990; 33: 547.
62. Richards JS., Jahnsen T., Hedin L., et al. Ovarian follicular development: from physiology to molecular
biology. Recent Prog Horm Res. 1987; 43: 231.
63. Rossmanith WG., Laughlin GA., Mortola JF., et al. Pulsatile cosecretion of estradiol and progesterone by
the midluteal phase corpus luteum: temporal link to luteinizing hormone pulses. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 70: 990.
64. Sasano H., Okamoto M., Mason J., et al. Immunolocalization of aromatase, 17-a hidroxilase and
side-chain-cleavage cytochromes P-450 in the human ovary. J Reprod Fert. 1989; 85: 163.
65. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Regulation of the menstrual cycle. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 183-250.
66. Tilly JL., Kowalsky KI., Schomberg DW., et al. Apoptosis in atretic ovarian follicles is associated with
selective decreases in messenger ribonucleic acid transcripts for gonadotropin receptors and
cytochrome P450 aromatase. Endocrinology. 1992; 131: 1670.
67. Tsang BK., Armstrong DT., Whitfield JF. Steroid biosynthesis by isolated human ovarian follicular cells in
vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 51: 1407.

REFERENCIAS
68. Tsonis CG., Sharpe RM. Dual gonadal control of follicle-stimulating hormone. Nature. 1986; 321: 724.
69. Uilenbrock JTJ., Woutersen PJA., Van der Schoot P. Atresia in preovulatoru follicles: gonadotropin
binding in steroidogenic activity. Biol Reprod. 1989; 23: 219.
70. Vermesh M., Kletsky OA. Longitudinal evaluation of the luteal phase and its transition into the follicular
phase. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 653.
71. Yamamoto M., Shima K., Nakano R. Gonadotropin receptors in human ovarian follicles and corpora
lutea throughout the menstrual cycle. Horm Res. 1992; 37 (Suppl 1): 5.
72. Ying SY. Inhibins, activins, and follistatins: gonadal proteins modulating the secretion of
follicle-stimulating hormone. Endocr Rev. 1988; 9: 267.
73. Yong EL., Baird DT, Hillier SG. Mediation of gonadotropin-stimulated growth and differentiation of
human granulosa cells by adenosine-3',5'monophosphate: one molecule, two messages. Clin
Endocrinol. 1992; 37: 51.

CAPITULO IV
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO IV
EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE EL UTERO
El conocimiento del útero como estructura anatómica se remonta a varios siglos atrás.
Herófilo en el Siglo IV a.C. describió sus diferentes posiciones. Hay descripciones del útero
como órgano diferente a la vagina en papiros egipcios y escrituras hindúes que datan del año
2.500 a.C. Andrea Vesalius en el Siglo XVI fue el primero en revelar en forma adecuada la
presencia de la cavidad endometrial.
El útero es un órgano que se desarrolla en conjunto con las trompas de Falopio y la porción
superior de la vagina a partir de la fusión de los conductos de müller en la décima semana de
vida intrauterina; este proceso sucede en ausencia de la hormona anti-mülleriana (factor
inhibitorio mülleriano). Esta hormona hace parte de la familia del factor de crecimiento de
transformación - a y es sintetizada por las células de Sertoli; es responsable de la regresión del
conducto de müller ipsilateral hacia la semana 8 de gestación.
Inicialmente los conductos fusionados están cubiertos por un epitelio cuboidal simple que
luego se vuelve columnar y pseudoestratificado; por debajo del epitelio aparece el
mesénquima condensado que dará origen al estroma y a las células del músculo liso. Hacia la
semana 20 se desarrolla el endometrio a partir de la mucosa uterina. Se cree que este
desarrollo está gobernado por factores locales y que es independiente de las hormonas
esteroideas. Experimentos animales han demostrado que es indispensable la interacción que
existe entre el mesénquima y el epitelio, siendo el mesénquima el órgano blanco donde actúan
los factores de crecimiento.
La menstruación espontánea, cíclica, predecible y regular es la característica principal de los
ciclos ovulatorios como resultado de una cuidadosa interacción entre el hipotálamo, la
hipófisis, los ovarios y el tracto genital femenino.
CAMBIOS HISTOLOGICOS DEL ENDOMETRIO

EN UN CICLO OVULATORIO
Los cambios secuenciales que sufre el endometrio fueron reportados magistralmente desde
1950 por Noyes, Hertig y Rock; su descripción incluye los cambios anatómicos y funcionales
que sufren las glándulas, los vasos y el estroma.
Morfológicamente el endometrio puede dividirse en una capa funcional y una capa basal. La
primera ocupa las dos terceras partes y es la encargada de prepararse para la implantación
del blastocisto. Es por lo tanto el sitio en el cual suceden la proliferación, secreción y

CAPITULO IV
degeneración. La capa basal tiene como función proveer un substrato para que el endometrio
pueda regenerarse después de la pérdida de la funcional con la menstruación.
El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se interrelacionan por
mecanismos complejos:
1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios al embrión que se
ha implantado.
2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del útero.
3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantación y.
4. Las células del sistema inmune.
El endometrio menstrual
Es un tejido relativamente delgado pero denso. Está compuesto por el estrato basal y una
cantidad variable de estrato esponjoso. Este último puede exhibir una serie de estados
funcionales variables incluyendo desarreglo y ruptura de glándulas, fragmentación de vasos y
estroma, persistencia de necrosis, infiltración de glóbulos blancos y diapedesis hemorrágica a
pesar de lo cual siempre hay signos de regeneración en todos lo componentes. El endometrio
se ve delgado, no solo por la pérdida tisular, sino también por colapso de la matriz de soporte.
En las áreas que han sido completamente denudadas hay síntesis de DNA en la capa basal.
La proliferación rápida de estas células resulta en la reepitelización. En este tejido hay un
soporte de fibroblastos que forman una masa compacta a través de la cual pueden migrar las
células. Esta reparación es rápida, estando cubiertas dos terceras partes para el día 4 del ciclo
y en su totalidad hacia el día 6.
Fase Proliferativa
Está asociada con el crecimiento folicular y su correspondiente secreción elevada de
estrógenos. Las glándulas son las que demuestran una mayor respuesta inicial a este estímulo
hormonal. Inicialmente son delgadas y tubulares, tapizadas por células epiteliales columnares
bajas, poco a poco se van haciendo evidentes las mitosis y se observa pseudoestratificación.
El estroma sale de su condición menstrual, densa; pasa por un breve período de edema y
finalmente adquiere un aspecto suelto, semejante a un sincitio. A través de él se extienden los
vasos espirales hasta un punto por debajo de la membrana epitelial.
Todos estos componentes demuestran gran proliferación con un pico hacia los días 8 a 10 del
ciclo. Este cambio está caracterizado por una gran cantidad de mitosis, aumento en el
contenido de DNA nuclear y en la síntesis de RNA citoplasmático. La concentración
intranuclear de receptores para estrógenos y progesterona alcanza un pico hacia la mitad del
ciclo, antes del momento ovulatorio.
Durante la fase proliferativa el endometrio aumenta su espesor de 0.5 mm a 3.5 - 5 mm. No
solo hay crecimiento del tejido sino también reexpansión del estroma. Una característica
importante de esta fase dominada por estrógenos es el aumento en las células ciliadas y
microvellosidades, incremento que empieza en los días 7 a 8 del ciclo. La concentración de
estas células ciliadas alrededor de la apertura de las glándulas y los movimientos de las cilias

CAPITULO IV
permiten la movilización y distribución de las secreciones endometriales durante la fase

secretora.
Fase Secretora
Después de la ovulación el endometrio demuestra una reacción combinada a estrógenos y
progesterona. La altura total del endometrio permanece estable en 5 a 6 mm. La limitante para
este crecimiento está dada por la presencia de la progesterona que disminuye la actividad
mitótica y la síntesis de DNA. Este efecto es debido a la interferencia de la progesterona sobre
la expresión de receptores estrogénicos y por aumento de la actividad de las enzimas
17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y sulfotransferasa que convierten el estradiol a sulfato
de estrona.
Componentes individuales siguen demostrando crecimiento, pero al estar confinados a una
estructura fija, lleva a que tanto las glándulas como los vasos espirales adquieran una
apariencia tortuosa. En forma progresiva aparecen los efectos secretores, inicialmente
intracelulares y luego intraluminales hacia el día 7 post-ovulatorio.
El primer cambio histológico evidente que demuestra que ha ocurrido una ovulación es la
aparición de vacuolas de glucógeno intracitoplasmáticas subnucleares. En las células
glandulares aparecen mitocondrias gigantes y el sistema de canales nucleolares gracias a la
presencia de la progesterona. Luego, estas alteraciones estructurales son seguidas por la
secreción de glicoproteínas y péptidos hacia la cavidad endometrial; la transudación de plasma
también contribuye a estas secreciones. El pico de secreción ocurre hacia el día 7
post-ovulatorio, coincidente con el momento de implantación del blastocisto.
Fase de implantación
Entre los días 7 y 13 después de la ovulación el endometrio sufre una serie importante de
cambios. Llega a diferenciarse en tres capas distintas al final de este período. Cerca de la
cuarta parte corresponde a la basal que no ha sufrido alteraciones. La porción intermedia que
corresponde más o menos al 50% del espesor total es el estrato esponjoso, compuesto de un
estroma laxo y edematoso con los vasos espirales enrollados y las glándulas tortuosas y
dilatadas. La capa más superficial es conocida como el estrato compacto y ocupa
aproximadamente el 25%; su principal característica histológica es la glándula del estroma que
se ha vuelto polihédrica, con los cuellos de las glándulas y vasos engurgitados.
En el momento de la implantación el estroma es edematoso. Este cambio puede ser
secundario al aumento de prostaglandinas endometriales inducido por los estrógenos y la
progesterona lo cual lleva a un incremento en la permeabilidad vascular. Se sabe que los
vasos endometriales tienen receptores para los esteroides sexuales y que tanto el músculo liso
vascular como el endotelio tienen la capacidad de sintetizar prostaglandinas.
Las células del estroma también tienen la capacidad de responder a los estímulos hormonales
y producir prostaglandinas. Cuando se convierten en células deciduales producen una
variedad de sustancias entre las cuales se pueden citar, prolactina, relaxina, renina y IGF-I. El
proceso de decidualización se presenta hacia el día 23 gracias a la influencia de la
progesterona; el cambio inicial se presenta alrededor de los vasos y se caracteriza por el
aumento citonuclear, de la actividad mitótica y la formación de una membrana basal. Estas

CAPITULO IV
células deciduales tienen gran importancia durante el embarazo; no solo controlan la

naturaleza invasiva del trofoblasto, sino que juegan un papel paracrino y autocrino importante
tanto para la madre como para el feto.
Fase de Ruptura Endometrial
Si no hay fecundación e implantación, no aparece la gonadotropina coriónica, el cuerpo lúteo
completa su función y caen los niveles de estrógenos y progesterona. En la primera parte de la
fase secretora la fosfatasa ácida, la metaloproteinasa y otra serie de enzimas líticas se
encuentran en el interior de los lisosomas, acción mediada por los estrógenos que inducen la
síntesis de lisosomas y por la progesterona que estabiliza sus membranas. Con la caída de los
niveles hormonales se pierde la estabilidad de las membranas y estas enzimas son liberadas
hacia el citoplasma; esto conlleva digestión de los componentes celulares y liberación de
prostaglandinas, extravasación de glóbulos rojos, necrosis tisular y trombosis vascular.
La supresión de estrógenos y progesterona lleva a tres eventos endometriales: reacciones
vasomotoras, pérdida tisular y menstruación. El primer evento observado es la contracción del
espesor del tejido con una gran respuesta vasomotora de las arteriolas espirales. Estos vasos
sufren un proceso de vasoconstricción y vasodilatación; cada episodio de espasmo es más
prolongado y profundo hasta llegar a la necrosis del tejido. Estas reacciones son mediadas por
las prostaglandinas que alcanzan su pico máximo de producción antes de la menstruación.
Existen otras sustancias que aunque no se ha demostrado su acción específica, posiblemente
juegan un papel importante en los cambios vasculares del endometrio; entre ellas se pueden
citar el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares, las endotelinas y el óxido
nítrico.
Los cambios vasculares llevan a extravasación y finalmente a hemorragia por ruptura de
arteriolas y capilares superficiales. Este es un evento progresivo. A medida que aparece el
sangrado se van formando trombos y coágulos de fibrina que lo limitan. Existe un límite entre
la basal y el estrato esponjoso; cuando se ha alcanzado este punto, el estroma del estrato
esponjoso se descama y colapsa. Como resultado de la vasoconstricción prolongada, el
colapso tisular, la estasis vascular y la aparición de los estrógenos el sangrado cede. A
diferencia del puerperio, en este momento no es necesaria la contracción miometrial como
mecanismo hemostático.
El endometrio basal nunca es descamado y a partir de él sucede la regeneración. Se
encuentra protegido de las enzimas líticas por una capa mucinosa de carbohidratos liberados
de las glándulas y las células del estroma. El flujo menstrual está compuesto por la capa
funcional, exudado inflamatorio, glóbulos rojos, enzimas proteolíticas y plasmina que rompe los
coágulos de fibrina a medida que se forman. La gran actividad fibrinolítica ayuda a evacuar el
útero por la licuefacción del tejido y de la fibrina.
La Menstruación Normal
Siempre se ha considerado que es el resultado de un ciclo ovulatorio, lo cual implica una serie
de eventos ordenados con estímulo estrógeno-progestacional. Su intervalo normal está entre
21 y 35 días, con un promedio de 28. La duración normal del sangrado suele ser de 2 a 8 días.
El volumen normal de sangre menstrual va de 30 a 80 cc, considerándose anormal por encima

CAPITULO IV
de esta cifra.

EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO

El útero es un órgano compuesto por tejidos complejos que sirven como fuente de productos
autocrinos y paracrinos que no solo actúan sobre sus propias células, sino también sobre la
unidad feto-placentaria durante el embarazo. La presencia de receptores es variable a lo largo
del ciclo.
La expresión de receptores en las diversas partes del endometrio es variable a lo largo del
ciclo. En las glándulas y el estroma, tanto los receptores para estrógenos como los de
progesterona, van aumentando a lo largo de la primera fase del ciclo, alcanzando su máximo
en la fase proliferativa tardía cerca al momento ovulatorio. Disminuyen en forma progresiva
durante la fase secretora. En las células epiteliales los receptores de progesterona son
prominentes durante la fase proliferativa y son casi indetectables durante la secretora. En el
miometrio se encuentra gran cantidad de receptores para progesterona a lo largo de todo el
ciclo. Se han encontrado también receptores androgénicos en cantidades constantes durante
el ciclo, en la post-menopausia y en la decidua del embarazo.
Estudios recientes sugieren que el potencial de desarrollo que tiene el endometrio no depende
sólo de la progesterona sino de una adecuada relación estrógeno/progesterona y de la
concentración presente de cada una de estas hormonas. Tanto los estrógenos como la
progesterona tienen efectos complementarios pero diferentes en el grado de diferenciación de
las glándulas y el estroma y en forma individual afectan la secuencia temporal de los eventos
de la fase lútea sobre los distintos tipos de células. Los estrógenos durante la fase
post-ovulatoria están implicados principalmente en el desarrollo glandular, mientras que la
progesterona actúa sobre el estroma. Por lo tanto, un endometrio secretor normal es el
resultado de los efectos balanceados de estas dos hormonas.
Las anormalidades en la diferenciación del endometrio pueden resultar de dos tipos de
imbalance hormonal: la cantidad excesiva, sea de estrógenos o de progesterona inhibe los
efectos de la otra hormona; en forma similar cantidades inadecuadas de una hormona llevan a
una expresión excesiva de los efectos de la otra. Cuando se mantiene una adecuada relación
de estrógenos y progesterona pero la cantidad de cada una de las hormonas es elevada,
predomina el efecto de la progesterona; cuando la cantidad total de cada una de las hormonas
es baja, predomina el efecto de los estrógenos.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo4a.htm (1 of 5) [10/12/2000 08:30:33 a.m.]

PROGESTERONA
Figura 4.1 Efectos de las hormonas sobre el endometrio

La mayor parte de las acciones endocrinas del útero no está aún bien definida. Se postula que
uno de sus papeles fundamentales es alterar la respuesta inmune dentro del útero gestante.
Los factores de crecimiento son mitógenos potentes y en el endometrio se encuentran en
grandes cantidades durante la fase proliferativa. Los estrógenos estimulan la expresión de los
genes del factor de crecimiento epidérmico y del similar a la insulina. El epidérmico tiene la
capacidad de ocupar los receptores estrogénicos; en conjunto con la progesterona aumenta en
forma importante el número de células epiteliales. El factor de crecimiento de
transformación-a es un potente mitógeno presente especialmente durante la fase
proliferativa; en conjunto con el estradiol estimula la proliferación de las células epiteliales y del
estroma. No es extraña la presencia de citoquinas, ya que el útero es un órgano que sufre una
degeneración cíclica.
Los factores de crecimiento similares a la insulina tienen un patrón de expresión controlado
por los estrógenos y la progesterona. El IGF-I predomina durante la fase proliferativa y al inicio

de la secretora, mientras que el IGF-II está presente en la fase folicular tardía y en la decidua.
Se ha demostrado que los estrógenos bloquean la expresión de la Interleuquina-6 por las
células estromales; esto permite que actúen los factores de crecimiento y por lo tanto se
presenta la proliferación celular. Las proteínas fijadoras de estos factores de crecimiento son
secretadas por el endometrio; de ellas vale la pena destacar la IGFBP-1. Su síntesis es
controlada por factores como la progesterona, la insulina y los factores de crecimiento
similares a la insulina. Su acción, aunque no bien establecida, parece ser el control de la
expresión del IGF-I en el endometrio y el trofoblasto; posiblemente estimula la migración
celular uniéndose al receptor de fibronectina. Sus niveles aumentan en el suero y el líquido
amniótico durante el embarazo.
Otros factores menos estudiados son el factor de crecimiento derivado de plaquetas,
mitógeno para las células del estroma; aunque no se ha demostrado que existan variaciones
cíclicas en su concentración, el número de sus receptores es mayor durante la fase
proliferativa. El factor de crecimiento fibroblástico actúa sobre las células endoteliales de
los capilares promoviendo su proliferación; no tiene variación durante el ciclo.
El factor de crecimiento de transformación-b se encuentra en las glándulas y en el estroma.
Su concentración es mayor durante la fase proliferativa y el embarazo. Al parecer su principal
acción es inhibir la proliferación celular en períodos en los cuales está ocurriendo la
diferenciación. Al promover la diferenciación del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto puede
contribuir a inhibir la invasión trofoblástica. Además induce el activador de plasminógeno.
Las prostaglandinas son producidas por las células epiteliales y del estroma, alcanzando un
pico máximo en la fase secretora tardía; la que se produce en mayor cantidad es la F2a que es
un estimulador potente de la contracción miometrial. Su cantidad se reduce en forma
significativa después de la implantación, lo cual sugiere que hay un mecanismo importante de
control para su supresión. La producción de prostaglandinas requiere un soporte estrogénico,
posiblemente aumentado por la progesterona; la supresión aguda de progesterona promueve
su incremento. El miometrio produce principalmente prostaciclina utilizando precursores
derivados del endometrio.
Las células epiteliales y del estroma también secretan fibronectina, acción suprimida por la
progesterona. Posiblemente esta supresión reduce la capacidad de la fibronectina de unirse a
los proteoglicanos de heparan-sulfato, acción importante en la unión del embrión. Las células
epiteliales producen uteroglobina, proteína que se une a los progestágenos y posiblemente
juega papel en la inmunosupresión; la expresión de su gene está regulada por los estrógenos.
Otro factor que puede jugar papel en la inmuno-regulación es la b-endorfina; su liberación es
inhibida tanto por los estrógenos como por los glucocorticoides.
La endotelina-1 es un vasoconstrictor potente; su actividad está balanceada por el estímulo
en la producción del factor de relajación derivado del endotelio y prostaciclina. Su síntesis en el
endometrio es estimulada por el factor de crecimiento de transformación-b y por la
interleuquina-1a. Puede ser uno de los factores responsables de la vasoconstricción necesaria
para frenar el sangrado menstrual. Es también un inductor de contracciones uterinas y puede
jugar papel en la dismenorrea. Además es mitógeno y puede promover la reepitelización del
endometrio.

Existen también las mucinas, productos glucoprotéicos de alto peso molecular ricos en
mucopolisacáridos; son producidas por las células epiteliales hacia la luz de las glándulas
durante la fase lútea, su acción es desconocida.
Diversas citoquinas también son expresadas en el endometrio. Entre ellas se pueden citar la
interleuquina-1, presente en las células epiteliales, endoteliales, linfoides y del estroma; su
concentración es mayor durante la fase secretora. Se postula su importancia durante la
menstruación al inducir la producción de prostaglandina E2 y posiblemente es un factor
importante durante la implantación. El interferon-g juega papel importante en la respuesta
inmune al embarazo; induce la expresión de moléculas del HLA-DR e inhibe la proliferación del
epitelio.
Existe otra serie de péptidos y proteínas producidos en el útero. Entre ellos se pueden citar la
proteína endometrial asociada a progesterona (proteína placentaria 14 o PP-14),
secretada por el epitelio glandular y la decidua; se encuentra también en el líquido amniótico y
en la circulación. Son dos sus posibles acciones: actúa como globulina transportadora y ser
responsable en parte de la inmunomodulación, pues se ha demostrado que es capaz de inhibir
el cultivo mixto de linfocitos.
La proteína endometrial asociada con el embarazo a-1 (proteína placentaria 12 o PP-12)
tiene una estructura similar a una proteína fijadora del IGF-I. Parece ser responsable de la
regulación del crecimiento y la invasión del trofoblasto. En el endometrio decidualizado
también se ha encontrado la presencia de CA-125 sin que se haya establecido su función.
Otros factores producidos por el endometrio y posiblemente regulados por factores hormonales
son el activador de plasminógeno, la relaxina, la renina, la anhidrasa carbónica y la
lactoferrina.
TABLA 4.1
Proteínas de la fase secretora
PROTEINA CELULA DE ORIGEN FUNCION PROPUESTA
PP-14 Epitelio glandular Inmunosupresor
IGFBP-1 Célula decidualizada del Regula acción IGF; modula invasividad
estroma del trofoblasto
Proteínas de la Epitelio glandular y células Interacción matriz extracelular y
matriz decidualizadas del estroma trofoblasto
extracelular
Integrinas Epitelio glandular y células Interacciones célula-matriz extracelular y
decidualizadas del estroma célula-célula
Prolactina Célula decidualizada del Osmoregulación dellíquido amniótico;
estroma regulación de síntesis de surfactante
pulmonar; tocolítico; inmunosupresor
Relaxina Célula decidualizada del Estimula la actividad de la aromatasa del
estroma estroma; ruptura del colágeno
CA-125 Epitelio glandular Desconocida
Uteroglobina Célula decidualizada del Síntesis de prostaglandinas
estroma
PAPP-A Epitelio glandular Desconocida
Mucinas Epitelio glandular Desconocida
Renina Célula decidualizada del Desconocida
estroma
Lactoferrina Epitelio glandular Desconocida

Estudios recientes en ratas han mostrado que una de las proteínas necesarias para la
implantación es el factor inhibidor de la leucemia (LIF). Aún es desconocido su papel en el
embarazo humano, pero se sugiere que puede ser requisito indispensable para que exista
implantación.
Muchas de las proteínas de la matriz extracelular tienen la secuencia de aminoácidos
arginina-glicina-aspartato. Se ha sugerido que esta secuencia es fundamental para que exista
implantación y crecimiento inicial del trofoblasto. Dentro de estas proteínas las más estudiadas
hasta el momento son las integrinas, cuya expresión es mayor en el endometrio durante la
ventana de implantación.
La Decidua
La decidua es el endometrio especializado del embarazo; es un tejido activo en el intercambio
bioquímico entre la madre y la unidad feto-placentaria.
Las células de la decidua se derivan de las células del estroma del endometrio bajo el estímulo
de la progesterona. Aparecen al final de la fase lútea y comienzo del embarazo y llegan a
tapizar toda la superficie de la pared uterina. Su principal característica histológica es la
presencia de pliegues en el epitelio y la distensión de las células con un citoplasma claro; las
células desarrollan núcleos agrandados e hipercromáticos; estos cambios son conocidos como
la reacción de Arias-Stella. La función de las células deciduales consiste en acumular
glucógeno y vacuolas lipídicas, además de ser el sitio de expresión de varias sustancias entre
las cuales se encuentran la prolactina, la relaxina, la renina y los factores de crecimiento
similares a la insulina. Estos péptidos no son liberados hacia la circulación y su efecto es local.
La síntesis de la prolactina es regulada por la placenta, las membranas y factores deciduales.
A diferencia de la producida en la hipófisis, sobre ella no ejercen ningún control la dopamina, la
bromocriptina y la TRH. Se han encontrado en la placenta un factor liberador y uno inhibidor.
Se cree que la prolactina es producida en las células deciduales. En el líquido amniótico
alcanza niveles pico en la primera mitad del embarazo, llegando a 4,000 ng/ml. Se piensa que
puede intervenir en la regulación del volumen de líquido amniótico y su contenido de
electrolitos. Puede actuar también en la producción de surfactante a nivel pulmonar y en el
miometrio disminuyendo su contractilidad. También es un factor que suprime la respuesta
inmune.
En la decidua hay factores angiogénicos, importantes para el crecimiento de vasos sanguíneos
en el embarazo temprano. Entre ellos se pueden citar el factor de crecimiento fibroblástico y
otro factor estimulador del endotelio. Se encuentran, además, concentraciones elevadas de
proteínas fijadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), especialmente la tipo
1, conocida antiguamente como proteína endometrial 12 o globulina- a asociada al embarazo.
Su función no está esclarecida totalmente pero parece actuar sobre la expresión de insulina y
factores de crecimiento.

REFERENCIAS
REFERENCIAS
1. Aplin JD., Charlton AK., Ayad S. An immunohistochemical study of human endometrial extracellular
matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy. Cell Tissue Re. 1988; 253: 231.
2. Bell SC. Secretory endometrial and decidual proteins: studies and clinical significance of a maternally
derived group of pregnancy-associated serum proteins. Hum Reprod. 1986; 1: 129.
3. Bell SC. Decidualization and insulin-like growth factor binding protein: implications for its role in stromal
cell differentiation and the decidual cell haemachorial placentation. Hum Reprod. 1989; 4: 125.
4. Benedetto MT., Tabanelli S., Gurpide E. Estrone sulfate sulfatase activity is increased during in vitro
decidualization of stromal cells from human endometrim. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 342.
5. Cañez MS., Lee KJ., Olive DL. Progestgens and estrogens. Infertil Reprod Cl NA. 1992; 3: 1: 59-78.
6. Carr BR. The normal menstrual cycle. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook or reproductive medicine.
Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 209-219.
7. Christiaens GCML., Sizma JJ., Haspels AA. Morphology of hemostasis in menstrual endometrium. Br J
Obstet Gynecol. 1980; 87: 425-439.
8. Christiaens GCML., Sixma JJ., Haspels AA. Hemostasis in menstrual endometrium: a review. Obstet
Gynecol Survey. 1982; 37: 281.
9. Clark JH. Mechanism of action of steroid hormones and antagonists. Infetil Reprod Cl NA. 1992; 3: 1:
7-20.
10. Economos K., Mac Donald PC., Casey ML. Endothelin-1 gene expression and protein biosynthesis in
human ndometrium: potential modulator of endometrial blood flow. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:
14.
11. Edman CD. The effects of steroids in the endometrium. Seminars Reprod Endocrinol. 1983; 1: 79.
12. Eldering JA., Nay MG., Hoberg LM., et al. Hormonal regulation of prostaglandin production by Rhesus
monkey endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 596.
13. Flowers CE., Wilborn WH. Cellular mechanisms for endometrial conservation during menstrual bleeding.
Semin Reprod Endocrinol. 1984; 2: 307-341.
14. Giudice LC. Overview of the endometrium in reproductive medicine. Infertil Reprod Med Clin NA. 1995;
6: 2: 263-280.
15. Giudice LC., Dsupin BA., Jin IH., et al. Differential expresion of messenger ribonucleic acids encoding
insulin-like growth factors and their receptors in human uterine endometrium and decidua. J Clin
Endocrinol Metab. 1993; 76:1115.
16. Giudice LC., Dsupin BA., Irwin JC. Steroid and peptide regulation of insulin-like growth factor binding
proteins secreted by human endometrial stromal cells is dependent on stromal differentiation. J Clin
17. Handwerger S., Richards RG., markoff E. The physiology of decidual prolactin and other decidual
protein hormones. Trend Endocrinol Metab. 1992; 3: 91.
18. Hansard LJ., Walmer DK. Descriptive histology: the gold standard for clinically evaluating the
endometrium. Infertil Reprod Med Clin NA. 1995; 6: 2: 281-292.
19. Heffner LJ., Iddenden DA., Lyttle CR. Electrophoretic analyses of secreted human endometrial proteins:
identification and characterization of luteal phase prolactin. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1288.
20. Hofmann GE., Scott RT., Bergh PA., et al. Immunohistochemical localization of epidermal growth factor
in human endometrium, decidua, and placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 78: 882.
21. Holinka CF., Gurpide E. Diamine oxidase activity in human decidua and endometrium. Am J Obstet
Gynecol. 1984; 150: 359.
22. Horie K., Takakura K., Imai K., et al. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the
human endometrium, decidua, placenta and pathological conditions of the endometrium. Hum Reprod.
1992; 7: 1461.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo4b.htm (1 of 2) [10/12/2000 08:30:42 a.m.]

REFERENCIAS
23. Huang JK., Tseng L., Bihof P., et al. Regulation of prolactin production by progestin, estrogen and
relaxin in human endometrial cells. Endocrinology. 1987; 121: 2011.
24. Ignar-Trowbridge DM., Nelson KG., Bidwell MC., et al. Coupling of dual signaling pathways: epidermal
growth factor action involves the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 4658.
25. Jacobs I., Bast RC. The CA 125 tumor-associated antigen: a review of the literature. Human
Reproduction. 1989; 4:1.
26. Joshi SG. A progestagen-associated protein of the human endometrium: basic studies and potential
clinical applications. J Steroid Biochem. 1983; 19: 751.
27. Jost A., Vigier B., Prepin J., et al. Studies on sex differentiation in mammals. Recent Prog Hormo Res.
1973; 29: 1.
28. Kubota T., Kamada S., Hirata Y., et al. Synthesis and release of endothelin-1 by human decidual cells. J
29. Lessey BA., Killiam AP., Metzger DA., Haney AF., et al. Immunohistochemical analysis of uterine
estrogen and progesterone receptors throughout the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:
334.
30. Levin JH., Stanczyk FZ., Lobo RA. Estradiol stimulates the secretion of prostacyclin and thromboxane
from endometrial stromal cells in culture. Fertil Steril. 1992; 58: 530.
31. Levy C., Robel P., Gautray JP., et al. Estradiol and progesterone receptors in human endometrium:
normnal and abnormal cycles and early pregnancy. Am J oBstet Gynecol. 1980; 136: 646.
32. Maslar IA. The progesatational endometrium. Semin Reprod Biol. 1988; 6: 115.
33. Maslar IA., Riddick DH. Prolactin production by human endometrium during the normal menstrual cycle.
Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: 751.
34. Metzger, DA. Sex steroid effects on the endometrium. Infertil Reprod Clin NA. 1992; 3: 1: 163-186.
35. Metzger DA. Regulation of the endometrium. Infertil Reprod Med Clin NA. 1995; 6: 2: 293-301.
36. Mularoni A., Mahfoudi A., Beck L. Progesterone control of fibronectin secretion in guinea pig
endometrium. Endocrinology. 1992; 13: 2127.
37. Noyes RW., Hertig AW., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril. 1950; 1: 3.
38. Press MF., Udove JA., Greene GL. Progesterone receptor distribution in the human endometrium. Am J
Pathol. 1988; 131: 112.
39. Roberts DK., Walker NJ., Lavia LA. Ultrastructural evidence of stromal/epithelial interactions in the
human endometrial cycle. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 854.
40. Schwarz BE. The production and biologic effects of uterine prostaglandins. Seminars Reprod
Endocrinol. 1983; 1:189.
41. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The uterus. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic
Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 109-139.
42. Strauss JF., Gurpiede E. Endometrio: regulación y disfunción. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología
de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 333-381.
43. Walsh SW. 5-hydroxyeicosatetranoic acid, leukotriene C4, and prostaglandin F2alpha in amniotic fluid
before and during term and preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: 1352.
44. Willborn WH., Flowers CE. Cellular mechanisms for endometrial conservation during menstrual
bleeding. Seminars Reprod Endocrinol. 1984; 2: 307.

CAPITULO V
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO V
SINDROME DE ANOVULACION CRONICA
La anovulación es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas, tales como

amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Son también diversos los
nombres que se han utilizado para denominar este síndrome, entre los cuales se encuentra
con frecuencia en la literatura el de Síndrome de ovarios poliquísticos. Las consecuencias a
largo plazo de la anovulación son de gran importancia para el ginecólogo, por el impacto que
puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente.
Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos perfectamente coordinados
entre el hipotálamo, la hipófisis y el microambiente ovárico; cualquier alteración en alguno de
estos niveles puede conducir a la anovulación.
Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e inhibina inducen
una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central, permitiendo un aumento en la
secreción de FSH. La producción de FSH es indispensable para el crecimiento inicial del
folículo; existen factores autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la
gonadotropina, que permiten que el microambiente ovárico, inicialmente androgénico, pase a
ser dominado por los estrógenos. La acción conjunta de la FSH, los estrógenos y la activina
induce la aparición de receptores para LH en las células de la granulosa, preparando el folículo
para el momento ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un efecto de
retroalimentación positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparición del pico de LH, necesario
para la ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Si no hay
embarazo, se pierde la función del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de hormonas y
al comienzo de un nuevo ciclo.
Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado desarrollo folicular.
En la fase folicular temprana la activina juega un papel importante al estimular la acción de la
FSH sobre la aromatasa, además de participar en la inducción de receptores para FSH y LH;
en forma simultánea suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía
disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la secreción de
andrógenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la
producción de estrógenos en las células de la granulosa. En este momento el principal papel
de la activina es impedir la producción de progesterona y por ende la luteinización prematura.
En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por un lado gobernado
por un sistema hormonal que transmite señales entre el sistema nervioso y el ovario y por otro
por factores autocrinos y paracrinos que ayudan a coordinar las actividades secuenciales
dentro del folículo destinado a ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún
trastorno en el papel que desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de
responder a las señales adecuadas.

CAPITULO V
Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de andrógenos. El cambio
cíclico del folículo depende de la capacidad que tienen las células de la granulosa de convertir
estos andrógenos a estrógenos, gracias a la aromatización. El aumento de los estrógenos
produce la señal adecuada para la ovulación. Esta señal se puede perder por el aumento en la
producción extraglandular de estrógenos o por estimulación inapropiada, llevando a la
anovulación. Esto implica que los niveles de estrógenos se vuelven relativamente constantes y
los de andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o aumentan.
En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos proviene de la
producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la conversión periférica de
androstendiona a estrona y de la conversión de testosterona y estrona a estradiol.
DEFECTOS CENTRALES
El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la presencia de los
mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no es fácil su comprobación, la inadecuada
función del hipotálamo puede ser responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una
adecuada liberación pulsátil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por
parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta la inhibición de los
pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia nerviosa y pérdida rápida de peso; en
estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulación.
Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la
hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician con la
fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente, cuando hay supresión total de la
GnRH, con amenorrea. Este trastorno será analizado con detalle en otro capítulo.
Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las disfunciones
hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central - hipotálamo.
Disfunción hipotálamo - hipofisiaria
El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del ciclo menstrual es
el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más frecuente en hombres, que cursa con
hipogonadismo hipogonadotrófico, acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de
diversas formas y causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de GnRH
desde la placa olfatoria.
Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de esteroides sexuales
también es baja. La penetrancia del defecto es variable, por lo cual hay un espectro que va
desde el infantilismo sexual, hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de
consulta es la amenorrea primaria.
El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente bajos de FSH y LH,
con una pobre respuesta a la administración exógena de GnRH. Siempre se debe descartar la
presencia de una masa hipotalámica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o
resonancia magnética nuclear.

CAPITULO V
Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en un alto porcentaje

de casos utilizando gonadotropina menopáusica humana.
TABLA 5.1
Causas de hipopituitarismo hipotalámico
● Compresión o destrucción del hipotálamo por
tumores
● Craneofaringioma
● Germinoma (Pinealoma ectópico)
● Glioma
● Enfermedad de Hand-Schuller-Christian
● Quiste dermoide y teratoma en línea media
● Tumor del seno endodérmico
● Tuberculosis y sarcoidosis
● Metástasis
● Trauma cráneo-encefálico
● Irradiación
Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la amenorrea de origen

central se pueden agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo hipotalámico. Este término
hace referencia a la falla en la liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de
los factores liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la
producción de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteración del
hipotálamo puede ser secundaria a compresión, infiltración o destrucción. Las principales
características clínicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto
inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes insípida. Son muchas las causas
que pueden llevar a esta disfunción hipotalámica y que se encuentran resumidas en la Tabla
5.1,
El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación quirúrgica o radiológica,
por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipófisis. En medicina
reproductiva el más importante es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias
profusas en el post-parto, conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede
presentar también la necrosis en forma espontánea en mujeres perimenopáusicas.
En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las más frecuentes la
ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la hipotensión persistente. Posteriormente
además de la amenorrea, hay pérdida del vello púbico y el axilar.
Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo
Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva. Se ha postulado que
es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides endógenos. El
aumento de estas sustancias se traduce en una disminución, tanto en frecuencia como en
amplitud, de los pulsos de GnRH. Las características hormonales que exhiben estas pacientes
son similares al estado prepuberal.

CAPITULO V

DEFECTOS PERIFERICOS
Las mujeres con anovulación tienen pulsos de LH aumentados en frecuencia y amplitud. Esto
puede ser explicado por una menor inhibición hipotalámica de los opioides endógenos por la
reducción de progesterona. Posiblemente existe también alteración en los sitios de interacción
entre dopamina y endorfinas.
Señales de retroalimentación alteradas
Las posibles señales erróneas se pueden encontrar en dos niveles: 1. los niveles de estradiol
pueden no descender lo suficiente para permitir la retroalimentación positiva sobre FSH para
iniciar el crecimiento folicular o, 2. los niveles de estradiol son insuficientes para inducir la
retroalimentación positiva sobre la LH necesaria para el pico preovulatorio.
Para que los estrógenos disminuyan en forma adecuada al final del ciclo, se requiere una
reducción en su secreción, un metabolismo y depuración adecuados y la ausencia de una
fuente extragonadal de la hormona.
El ejemplo típico de la anovulación secundaria a secreción persistente de estrógenos es el
embarazo. Con poca frecuencia puede ser el resultado de tumores ováricos o suprarrenales.
El metabolismo y excreción de los estrógenos puede verse alterado en enfermedades
hepáticas y del tiroides. Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo pueden no solo alterar
la excreción hormonal sino modificar las tasas de conversión periférica, llevando a la
anovulación.
La producción extragonadal de esteroides puede llegar a una proporción importante. Aunque la
glándula suprarrenal produce poca cantidad de estrógenos, indirectamente contribuye al nivel
total en la circulación; esto se realiza por la conversión periférica de precursores androgénicos,
especialmente la androstendiona. Por lo tanto, el estrés físico y el psicológico pueden
aumentar los precursores androgénicos. La androstendiona es convertida a estrógenos por el
tejido adiposo, por lo cual el problema aumenta cuando hay sobrepeso.
En estas pacientes se ha logrado demostrar la existencia de una respuesta ovárica exagerada,
con aumento en la actividad de la enzima P450C17 (17-a hidroxilasa). Esto explicaría el
incremento en la producción de 17-hidroxiprogesterona. Como esta enzima también se
encuentra presente en la glándula suprarrenal, explicaría la mayor síntesis de DHEA y su
sulfato.
La deficiencia en la producción estrogénica necesaria para desencadenar el pico de LH no
tiene que ser absoluta, como se da por ejemplo en la disgenesia gonadal o en la falla ovárica.
Con mayor frecuencia puede ser observada por una secreción folicular inadecuada o por una
alteración en la interacción con las gonadotropinas. Ejemplo típico de este estado se presenta
en lo ciclos perimenopáusicos, en los cuales no hay una adecuada respuesta del folículo, con
disminución en los niveles de estradiol producidos.
Condiciones locales del ovario
En el folículo existe un balance entre hormonas y factores autocrinos y paracrinos. Estos
últimos ayudan a mantener la sensibilidad del folículo a la FSH, aumentando el número de

receptores y permitiendo la selección del folículo dominante.

El balance estrecho puede ser roto por procesos como secuelas de infección o endometriosis.
Los receptores pueden tener alteraciones cualitativas o cuantitativas que impidan el adecuado
reconocimiento de las hormonas trópicas. Por los rasgos heterogéneos que presentan las
hormonas glicopeptídicas, los efectos pueden ser bloqueados por cambios en su constitución
molecular.
Los andrógenos juegan un papel fundamental dentro de la fisiología ovárica. En bajas
concentraciones estimulan la actividad de la aromatasa y la producción de estrógenos. Con
concentraciones mayores las células de la granulosa los convierten a compuestos
5a-reducidos; estos derivados no pueden ser aromatizados e inhiben la inducción de
receptores para LH por parte de la FSH y por lo tanto conducen el folículo a la atresia. Si hay
un aumento en los andrógenos, sin importar cual sea su fuente, se puede llegar a la
anovulación.
Sobrepeso
El sobrepeso se asocia con tres condiciones específicas que conducen a la anovulación y que
pueden ser corregidas con la disminución de la masa corporal:
1. Aumento de la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos.
2. Disminución de la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG), aumentando
los niveles de estrógenos y testosterona libre.
3. Aumento de los niveles de insulina que estimula la producción de andrógenos en el
estroma ovárico.
FISIOPATOLOGIA
Los primeros investigadores que describieron un complejo sindromático asociado con
trastornos ovulatorios fueron Stein y Leventhal en 1935. Las mujeres que quedaban
enmarcadas dentro de este síndrome debían reunir una serie de características como
oligomenorrea, hirsutismo y obesidad, en conjunto con la presencia de ovarios poliquísticos
aumentados de tamaño.
Actualmente se acepta que el ovario poliquístico no es una entidad aparte, sino el resultado de
cualquier alteración que se asocie con anovulación, por lo cual se ha preferido utilizar el
término de Síndrome de anovulación crónica. No existe ningún marcador bioquímico
específico para confirmar la entidad.
Sin embargo hay una serie de cambios hormonales típicos de este síndrome. La producción
total de estrógenos y andrógenos está aumentada y es dependiente de la secreción de LH.
Esto se refleja en una aumento de los niveles circulantes de testosterona, androstendiona,
dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS),
17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y estrona. La testosterona, androstendiona y DHEA
provienen del ovario, mientras que la DHEA-S es contribución exclusiva de la suprarrenal.

Al tratar de hacer el diagnóstico por medio de la ecografía se ha demostrado que hasta 25%
de mujeres normales exhiben el patrón característico del ovario poliquístico, incluso aquellas
que están utilizando anticonceptivos hormonales.
El ovario no produce una cantidad aumentada de estrógenos. El incremento en su
concentración total es debido a la conversión periférica de androstendiona a estrona. El
incremento en los niveles de testosterona reduce hasta en un 50% los niveles circulantes de
SHBG, lo cual permite que haya una mayor cantidad de hormona libre.
Las pacientes con anovulación persistente tienen niveles aumentados de LH y normales o
ligeramente disminuidos de FSH. En primer lugar esto puede ser explicado por una mayor
sensibilidad de la hipófisis a la estimulación por GnRH, secundaria al aumento de estrógenos.
Esto se traduce en un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH; además, la
actividad biológica de esta gonadotropina es mayor en presencia de estrógenos. La mayor
sensibilidad no solo se presenta en la hipófisis, sino que el hipotálamo también aumenta la
frecuencia de secreción de GnRH. La disminución en la FSH es consecuencia de la
retroalimentación negativa que producen los estrógenos.
La mayor sensibilidad del hipotálamo y de la hipófisis podría ser atribuida a los niveles
aumentados de estrona. Pero tal vez es más importante la disminución de la SHBG que
permite una concentración elevada de estradiol libre.
La producción de FSH no es suprimida totalmente lo cual permite que el crecimiento folicular
sea estimulado constantemente, pero no hasta su madurez completa. La vida de estos
folículos puede durar varios meses en forma de pequeños quistes, rodeados por células
hiperplásicas de la teca, en ocasiones luteinizadas en respuesta a los altos niveles de LH.
Algunos folículos van hacia la atresia y entran a ser parte del componente estromal del ovario;
conservan su capacidad de esteroidogénesis contribuyendo en forma importante a la síntesis
de andrógenos. Se cierra así el círculo vicioso, ya que los andrógenos liberados a la
circulación disminuyen la SHBG y aumentan el estradiol y la testosterona libres. En el ovario
los andrógenos bloquean el crecimiento adecuado, llevando los folículos a la atresia.
En resumen se pude decir que no existe alguna alteración específica en un órgano, sino que el
síndrome de anovulación crónica es el resultado del aumento de andrógenos por cualquier
causa.

Figura 5.1 "Círculo vicioso" de la anovulación crónica

Al examinar el líquido folicular se observan cambios similares a los de los folículos atrésicos:
mayores niveles de las proteínas fijadoras de IGFs, especialmente la tipo 1. Esto se traduce en
una disminución de la actividad de la IGF-I e IGF-II, disminuyendo la capacidad de
aromatización y permitiendo la acumulación de andrógenos. Las células de la granulosa en el
ovario poliquístico son diferentes, puesto que son muy sensibles a la FSH.
El tratamiento lógico consiste en alterar la relación de FSH/andrógenos, lo cual se puede lograr
de dos maneras: aumentando la FSH con inductores de la ovulación como el citrato de
clomifeno o la FSH purificada o, disminuyendo los andrógenos con la resección en cuña o la
punción múltiple por vía laparoscópica.
RESISTENCIA A LA INSULINA
Achard en 1921 fue la primera persona en reconocer la asociación entre la intolerancia a la
glucosa y el hiperandrogenismo al hacer una descripción de una "paciente diabética barbuda".
Actualmente es una asociación perfectamente reconocida. Con frecuencia, además de estas
dos alteraciones se puede encontrar la presencia de acantosis nigricans, pigmentación color
café de la piel, ocasionalmente con apariencia verrugosa y que es más frecuente en el cuello,
axilas e ingles. La presencia de la acantosis nigricans está directamente relacionada con la
severidad de la hiperinsulinemia.
La resistencia a la insulina es un trastorno relativamente frecuente. La hiperinsulinemia
aparece como un fenómeno secundario, para tratar de compensar la deficiencia de insulina en
los órganos blanco. Si en los tejidos la cantidad de insulina no es suficiente para suprimir los

ácidos grasos libres, el hígado responde aumentado la producción de glucosa conduciendo

finalmente a la hiperglicemia.
Hay varios mecanismos que pueden llevar a la resistencia a la insulina: resistencia periférica
en los órganos blanco, disminución de su metabolismo en el hígado o aumento en la
sensibilidad pancreática. En las mujeres con hiperandrogenismo se ha demostrado que es
secundario a la resistencia periférica y disminución del metabolismo hepático de la insulina.
La presentación clínica varía de acuerdo a la posibilidad que tiene el páncreas de responder
ante la deficiencia en los tejidos. La respuesta compensadora, la hiperinsulinemia, lleva a
hipertensión, aumento de triglicéridos y disminución de HDL.
La resistencia periférica observada en estas mujeres puede ser secundaria a una mutación en
el gene que codifica el receptor, a la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor o,
posiblemente, a algún factor que altere le actividad post-receptor.
Hay estudios que indican que los andrógenos pueden inducir hiperinsulinemia, pero la mayoría
de datos muestra lo contrario: la hiperinsulinemia es el factor primario. Hay varios factores que
apoyan este concepto. Se sabe que la administración de insulina a pacientes con ovario
poliquístico aumenta los niveles de andrógenos circulantes, mientras que al administrar
glucosa a mujeres hiperandrogénicas se aumentan tanto los niveles de insulina como los de
andrógenos. Por el contrario, la reducción de peso disminuye la insulina y los andrógenos. Los
cultivos de células tecales en presencia de insulina producen mayor cantidad de andrógenos.
Tratamientos experimentales han demostrado que al reducir los niveles de insulina en mujeres
con ovario poliquístico, se disminuye la producción de andrógenos; por otro lado, al suprimir la
función ovárica con análogos de GnRH la respuesta de la insulina al administrar glucosa sigue
siendo igual.
La insulina tiene la capacidad de unirse al receptor para el IGF-I. Este factor de crecimiento
actúa en el ovario aumentando la producción de andrógenos en la teca en respuesta a la LH.
Si la insulina se encuentra aumentada, ocupa estos receptores y aumenta la síntesis
androgénica. Además, la hiperinsulinemia en el hígado reduce la síntesis de SHBG y de la
proteína transportadora de IGF-I. (IGFBP-1). Esto permite que haya una mayor cantidad de
IGF-I en los tejidos periféricos, factor que puede influir en el crecimiento endometrial,
aumentando el riesgo de cáncer en estas pacientes.
Tanto el IGF-I como el IGF-II tienen la posibilidad de actuar sobre las células de la granulosa; a
su vez, estas células son productoras de las proteínas fijadoras. El IGF-I tiene la capacidad de
aumentar la inducción de receptores para LH por la FSH, la síntesis de progesterona, la
actividad de la aromatasa y la síntesis de inhibina. Estas acciones en el ovario son similares a
las de la insulina y se traducen en una mayor producción de andrógenos en las células de la
teca, estimuladas por la LH. En condiciones normales forman un asa de retroalimentación que
busca una concentración adecuada de andrógenos para la conversión a estrógenos en el
folículo en crecimiento.
CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA ANOVULACION

La mayoría de las pacientes presentan manifestaciones clínicas que hacen sencillo el

diagnóstico. Aproximadamente 50% de las mujeres presentan amenorrea y un 30% adicional
trastornos del ciclo, especialmente sangrados abundantes e irregulares. Más o menos 70% de
ellas consultan por algún grado de hirsutismo.
Aunque con frecuencia se observa un aumento en la LH con disminución de FSH llevando a
una relación LH/FSH superior a 2, en la mayoría de los casos la historia clínica es lo
suficientemente clara como para hacer el diagnóstico. Además se ha demostrado que hasta
40% de las mujeres con síndrome de anovulación crónica tienen una relación normal. Por
estos motivos se considera que no es necesario medir en forma rutinaria la relación
LH/FSH.
Además de la infertilidad, los trastornos del ciclo y el hirsutismo, la anovulación crónica puede
tener efectos importantes a largo plazo. La secreción continua y no opuesta de estrógenos
puede conducir al cáncer de endometrio y de seno. Cuando hay hiperinsulinemia
acompañando la anovulación aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de
presentar una diabetes mellitus.
Se puede concluir que una paciente sin tratamiento puede tener consecuencias graves. Por lo
tanto, siempre que se hace el diagnóstico de anovulación se debe hacer un manejo terapéutico
adecuado.

EVALUACION CLINICA
La paciente generalmente se presenta con algún trastorno del ciclo. Si hay amenorrea se inicia
el estudio indicado de acuerdo a las pautas expuestas en el capítulo correspondiente. Si se
sospecha que el problema anovulatorio es de un tiempo largo de evolución, siempre se
recomienda practicar una biopsia de endometrio con el fin de descartar la hiperplasia. Si no
hay signos de androgenización como hirsutismo o virilismo, no es necesario medir los niveles
séricos de andrógenos.
Aunque solo un pequeño porcentaje de las pacientes con síndrome de anovulación crónica
tienen hiperprolactinemia o hipotiroidismo, se considera que estas son entidades que merecen
un tratamiento específico, por lo cual siempre se recomienda como parte de la evaluación
inicial solicitar niveles séricos de Prolactina y TSH.
El manejo depende de lo que se detecte en cada paciente. En aquellas mujeres que han
consultado por infertilidad se utilizan los esquemas corrientes de inducción de ovulación. Se ha
postulado que en ellas hay un riesgo incrementado de aborto espontáneo, posiblemente por
aumento en los niveles de LH, que alterarían el microambiente ovárico óptimo. Por lo tanto, en
estas pacientes está indicado, cuando es posible, hacer antes de la inducción de ovulación
una supresión total del eje hipotálamo - hipofisiario con análogos de GnRH. Si después de tres
ciclos no se ha logrado una adecuada respuesta folicular con el clomifeno, puede tener alguna
utilidad el bloqueo de la producción suprarrenal de andrógenos; esto se logra con dosis bajas
de corticoides, como 0.5 mg diarios de dexametasona o 5 mg de prednsisona.
Si la paciente no desea embarazo, la meta del tratamiento es interrumpir la exposición
continua del endometrio y el tejido mamario a los estrógenos. Se puede indicar el manejo con
acetato de medroxiprogesterona 10 mg diarios por doce días a partir del día 12 del ciclo. Si la
paciente es sexualmente activa y quiere evitar la gestación, es aconsejable utilizar cualquiera
de los anticonceptivos orales de microdosis.
Si la paciente presenta sobrepeso y se sospecha resistencia a la insulina, tiene mayor riesgo
de problemas cardiovasculares. Es ideal lograr una reducción de por lo menos el 5% del peso
inicial. Con esta sola medida en muchas ocasiones se puede romper el círculo vicioso de la
anovulación.
REFERENCIAS
1. Anttila L., Ding YQ., Ruutiainen K., et al. Clinical features and circulating gonadotropin, insulin, and
androgen interactions in women with polycystic ovarian disease. Fertil Steril. 1991; 55: 1057.
2. Berga SL., Mortola JF., Girton L., et al. Neuroendocrine aberrations in women with functional
3. Berga SL., Yen SCC. Opioidergic regulation of LH pulsatility in women with polycystic ovary syndrome.
Clin Endocrinol. 1989; 30: 177.
4. Burger CW., Korsen T., van Kessel H., et al. Pulsatile luteinizing hormone patterns in the follicular phase
of the menstrual cycle, polycystic ovarian disease (PCOD) and non-PCOD secondary amenorrhea. J
5. Buyalos RP., Geffner ME., Bersch N., et al. Insulin and insulin-like growth factor-I responsiveness in
polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 1992; 57: 796.

6. Calaf J. Amenorrea de causa hipotalámica. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad
y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 109-118.
7. Calaf J. Amenorrea de causa hipofisiaria. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y
esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 121-132.
8. Calaf J. Estudio de la anovulación crónica y las amenorreas. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 189-200.
9. Cataldo NA., Giudice LC. Follicular fluid insuline-like growth factor binding protein profiles in polycystic
ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 695.
10. Casper RF., Greenblatt EM. Laparoscopic ovarian cautery for induction of ovulation in women with
polycystic ovarian disease. Seminars Reprod Endocrinol. 1990; 8: 208.
11. Chang RJ. Ovarian steroid secretion in polycystic ovarian disease. Seminars Reprod Endocrinol. 1984;
2: 244.
12. Ciaraldi TP., El-Roeiy A., Madar Z., et al. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian
syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 577.
13. Conover CA., Lee PDK., Kanaley JA., et al. Insulin regulation of insulin-like growth factor binding
protein-1 in obese and non-obese humans. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 1355.
14. Conway GS., Agrawal R., Betteridge DJ., et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and
obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol. 1992; 37: 119.
15. Dahigren E., Johansson S., Lindstedt G., et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected
in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril.
1992; 57: 505.
16. Dale PO., Tanbo T., Vaaler S., et al. Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the
polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril. 1992; 58: 487.
17. Dunaif A., Green G., Phelps RG., et al. Acanthosis nigricans, insulin action and hyperandrogenism:
clinical, histological, and biochemical findings. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 590.
18. Dunaif A., Segal KR., Futterweit W., et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity,
in polycystic ovarian syndrome. Diabetes. 1989; 38: 1165.
19. Erickson GF., Garzo VG., Magoffin DA. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase acitivity in
human granulosa and granulosa luteal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 716.
20. Erickson GF., Magoffin DA., Cragun R., et al.. The effects of insulin and insulin-like growth factors I and
II on estradiol production by granulosa cells of polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:
894.
21. Escobedo LG., Lee NC., Peterson HB., et al. Infertility associated endometrial cancer risk may be limited
to specific subgroups of infertile women. Obstet Gynecol. 1991; 77: 124.
22. Elkind-Hirsch KE., Valdes CT., McConnell TG., et al. Androgen responses to acutely increased
endogenous insulin levels in hyperandrogenic and normal cycling women. Fertil Steril. 1991; 55: 486.
23. Erickson GF., Magoffin DA., Garzo VG., et al. Granulosa cells of polycystic ovaries: are they normal or
abnormal? Hum Reprod. 1992; 7: 293.
24. Falcone T., Bourque J., Granger L., et al. Polycystic ovary syndrome. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil.
1993; 16: 65-95.
25. Falcone T., Little B., Morris D. Impaired glucose effectiveness in patients with polycystic ovary
syndrome. Hum Reprod. 1992; 7: 992-925.
26. Fava M., Copeland PM., Schweiger U., et al. Neurochemical abnormalities of anorexia nervosa and
bulimia nervosa. Am J Psychiatry. 1989; 146: 963.
27. Franks S. Polycisitic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol. 1989; 31: 187.
28. Gammon MD., Thompson WD. Polycystic ovaries and the risk of breast cancer. Am J Epidemiol. 1991;
134: 818.

29. Gonzalez F., Hatala DA., Speroff L. Basal and dynamic hormonal responses to gonadotropin releasing
hormone agonist treatment in women with polycystic ovaries with high and low dehydroepiandrosterone
sulfate levels. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 535.
30. Haffner SM., Valdez RA., Hazuda HP., et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome
(syndrome X). Diabetes. 1992; 41: 715.
31. Imse V., Holzapfel G., Hinney B., et al. Comparison of luteinizing hormone pulsatility in the serum of
women suffering from polycystic ovarian disease using a bioassay and five different immunoassays. J
32. Insler V., Shoham Z., Barash A., et al. Polycystic ovaries in non-obese and obese patients: possible
pathophysiological mechanism based on new interpretsation of facts and findings. Hum Reprod. 1993; 8:
379.
33. Jalkanan J., Suikkari AM., Koistinen R., et al. Regulation of insulin-like growth factor-binding protein-1
production in human granulosa-lutheal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 1174.
34. Jialal I., Naiker P., Reddi K., et al. Evidence for insulin resistance in nonobese patients with polycystic
ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1066.
35. Littley MD., Shalet SM., Beardwell CG., et al. Radiation-induced hypopituitarism is dose-dependent. Clin
Endocrinol. 1989; 31: 363.
hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.
37. Mason HD., Margara R., Winston RL., et al. Insuline-like growth factor-I (IGF-I) inhibits production of
IGF-binding protein-1 while stimulating estradiol secretion in granulosa cells from normal and polycystic
human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:1275.
38. Matteri RK., Stanczyk FZ., Gentzschein EE., et al. Androgen sulfate and glucoronide conjugates in
nonhirsute and hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161:
1704.
39. McKenna TJ. Pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1988; 318: 558.
40. Nestler JE., Powers LP., Matt DW., et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex
hormone-binding globulin in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
1991; 72: 83.
41. O'Meara NM., Blackman JD., Ehrman DA., et al. Defects in b-cell function in functional ovarian
hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1241.
42. Pache TD., de Jong FH., Hop WC., et al. Association between ovarian changes assesed by transvaginal
sonography and clinical and endocrine signs of the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1993; 59:
544.
43. Peiris AN., Sothmann MS., Aiman EJ., et al. The relationship of insulin to sex hormone-binding globulin:
role of adiposity. Fertil Steril. 1989; 52: 69.
44. Pestell RG., Best JD., Alford FP. Lymphocytic hypophysitis: The clinical spectrum of the disorder and
evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin Endocrinol. 1990; 33: 457.
45. Polson DW., Wadsworth J., Adams J., et al. Polycystic ovaries: a common finding in normal women.
Lancet. 1988; 2: 870.
46. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocrin
Rev. 1991; 12:3.
47. Reavens GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37:1595.
48. Rebar RW. Gonadotropin secretion in polycistic ovary disease. Seminars Reprod Endocrinol. 1984;
2:223.
49. Rosenfield RL., Barnes RB., Cara JF., et al. Dysregulation of cytochrome P450c 17b as the cause of
polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 1990; 53: 785.
50. Rosner W. The functions of corticosteroid-binding globulin and sex-hormone-binding globulin: recent

advances. Endocr Rev. 1990; 11: 80.

51. Schoemaker RJ. Neuroendocrine control in polycystic ovary-like syndrome. Gynecol Endocrinol. 1991;
5: 277.
52. Schwanzel-Fukuda M., Bick D., Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) expressing
cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome. Mol Brain Res. 1989; 6:
311.
53. Seibel MM. Ovarian dysfunction and anovulation. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook or reproductive
medicine. Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 355-369.
54. Seifer DB., Collins RL. Current concepts of b-endorphin physiology in female reproductive dysfunction.
55. Simpson ER., Merril JC., Hollub AJ., et al. Regulation of estrogen byosynthesis by human adipose cells.
Endocr Rev. 1989; 10: 136.
56. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Anovulation and the polycystic ovary. En Speroff L., Glass RH., Kase
NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 457-482.
57. Stuart CA., Nagamani M. Insulin infusion acutely augments ovarian androgen production in normal
women. Fertil Steril. 1990; 54: 788.
58. Tulppala M., Stenman UH., Cacciatore B., et al. Polycystic ovaries and levels of gonadotropins and
androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women. Obstet Gynecol. 1993; 100: 348.
59. Wajchenberg BI., Achando SS., Mathor MM., et al. The source(s) of estrogen production in hirsute
women with polycystic ovarian disease as determined by simultaneous adrenal and venous
catheterization. Fertil Steril. 1988; 49: 56.
60. Wild RA., Van Nort JJ., Grubb B., et al. Clinical signs of androgen excess as risk factors for coronary
artery disease. Fertil Steril. 1990; 54: 255.
61. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotrophin deficiency. Clin Endocrinol.
1989; 31: 375.
62. Yen SCC. Anovulación crónica causada por trastornos endocrinos periféricos. En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 603-657.
63. Yen SCC. Anovulación crónica debida a disfunción del sistema SNC-hipotalámico-hipofisiario. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 658-714.

CAPITULO VI
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VI
AMENORREA
Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria de acuerdo a su

presentación clínica. Desde el punto de vista práctico es más sencillo incluir estos dos
términos bajo un mismo marco de referencia que sirva para su estudio y manejo. Son múltiples
las escuelas que manejan en forma diferente la amenorrea; siempre nos ha parecido un
enfoque sencillo y fácilmente aplicable en nuestro medio el presentado por Leon Speroff de
Portland, Oregon, razón por la cual gran parte de este capítulo está basado en sus conceptos.
DEFINICION
Toda paciente que cumpla una de las siguientes características debe ser incluida en el
capítulo:
1. Ausencia de menstruación a los 14 años sin desarrollo de las características sexuales
secundarias.
2. Ausencia de menstruación a los 16 años a pesar de la presencia de crecimiento y
desarrollo normal de características sexuales secundarias.
3. En toda mujer que ha venido menstruando, la ausencia de reglas por un lapso
equivalente a tres de los intervalos previos de sus ciclos o seis meses sin menstruación,
se considera en amenorrea.
La demostración clínica de una función menstrual adecuada es de la aparición de sangre en el
exterior. Para que esto suceda se requiere la presencia de un tracto de salida íntegro que
conecte los genitales internos con el exterior; esto implica la presencia y desarrollo del
endometrio en la cavidad uterina. Este tejido debe ser estimulado y regulado por una
secuencia y concentración adecuadas de las hormonas esteroideas estrógenos y
progesterona, producidas en el ovario. Para el desarrollo del aparato folicular es indispensable
la presencia de las gonadotropinas FSH y LH originadas en la hipófisis anterior y reguladas por
la GnRH secretada en forma pulsátil en el hipotálamo basal. Todo este sistema es regulado
por un complejo que integra información biofísica y bioquímica comprometida en las señales
hormonales, factores autocrinos y paracrinos y función de la célula blanco en el útero, el
ovario, la hipófisis, el hipotálamo y otros centros del sistema nervioso central.
De esta manera y con el fin de estudiar la amenorrea se puede dividir el organismo en cuatro
compartimientos, los cuales pueden explicar las posibles causas de la siguiente manera:
● Compartimiento I: el tracto de salida u órgano blanco uterino.

CAPITULO VI
● Compartimiento II: el ovario

● Compartimiento III: la hipófisis anterior
● Compartimiento IV: el hipotálamo y el sistema nervioso central.
EVALUACION DE LA AMENORREA
Como en todo acto médico se debe partir de una historia clínica cuidadosa y examen físico
completo; deben buscarse evidencias de disfunción psicológica o estrés emocional, historia
familiar de anomalías genéticas aparentes, signos de algún problema físico con énfasis en el
estado nutricional, crecimiento y desarrollo, características del tracto reproductivo normal y la
posibilidad de enfermedades del sistema nervioso central. El estudio de la amenorrea debe
seguir los pasos que se enumeran a continuación.
PASO I
El paso inicial en el estudio de la paciente con amenorrea es descartar el embarazo. Una vez
excluida esta posibilidad se inicia el estudio con medición de TSH, prolactina y una prueba
progestacional. Aunque son pocas las pacientes que tienen hipotiroidismo su diagnóstico es
tan sencillo y el tratamiento tan fácil, con respuesta rápida y regreso de los ciclos ovulatorios
que se justifica su estudio. Al aumentarse la TSH hay disminución de la dopamina en la
hipófisis, lo cual hace que se aumente la prolactina. En estos casos es exótico encontrar
niveles de prolactina superiores a 100 ng/ml.
El propósito de la prueba progestacional es evaluar el nivel de estrógenos endógenos y la
competencia del tracto de salida. Se administra un agente progestacional que no contenga
ningún tipo de actividad estrogénica; se recomienda el acetato de medroxiprogesterona vía
oral 10 mg diarios durante cinco días. Se espera que haya sangrado entre 2 y 7 días después
de terminada la droga. Si hay sangrado se puede confirmar el diagnóstico de anovulación. De
esta manera se comprueba la presencia de un tracto de salida íntegro, con un endometrio
funcional, adecuadamente estimulado por estrógenos.
La cantidad del sangrado necesaria para considerar la prueba como positiva es un manchado
mínimo. Hay dos situaciones en las cuales se puede presentar una prueba progestacional
negativa a pesar de tener niveles adecuados de estrógenos endógenos. En ambos casos el
endometrio se encuentra decidualizado y por lo tanto no va a ser descamado con el
progestágeno exógeno. Esto se presenta cuando hay niveles elevados de andrógenos, por
ejemplo en la paciente con ovarios poliquísticos y en mujeres con niveles elevados de
progesterona encontrados en las deficiencias enzimáticas en la glándula suprarrenal.
Si hay ausencia de galactorrea y niveles de prolactina y TSH normales, no se requiere más
estudio. Si la paciente ha permanecido en anovulación por un período prolongado, se
recomienda hacer una biopsia de endometrio para descartar atipia o malignidad.
La terapia mínima de las pacientes anovulatorias requiere la administración mensual de un
agente progestacional. La experiencia con el endometrio en la terapia estrogénica ha
demostrado que se requiere mínimo de 10 días para proveer una protección adecuada sobre

CAPITULO VI
los efectos mitogénicos de los estrógenos. El tratamiento más sencillo es con acetato de
medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días al mes, a partir del día 12 del ciclo. Si se desea
anticoncepción se puede utilizar cualquiera de las píldoras de microdosis.
En algunos casos la prueba progestacional puede disparar la ovulación; esto se demuestra por
la presencia de sangrado más tardío, 14 días después de la prueba.
Existe una regla que puede aplicarse en estos casos: Un sangrado positivo en respuesta a
la medicación progestacional, ausencia de galactorrea y nivel normal de prolactina
excluyen la presencia de un tumor hipofisiario significativo.
La presencia de un manchado escaso implica niveles marginales de estrógenos, por lo cual
estas pacientes periódicamente deben ser reevaluadas. El sangrado en cualquier cantidad
superior a unas pequeñas gotas hace la respuesta positiva.
PASO II
Si no existe sangrado después de la prueba progestacional existen dos posibilidades: o el
órgano blanco del tracto de salida no es funcional o no hubo estimulación estrogénica que
permitiera la proliferación del endometrio. Este segundo paso está diseñado para diferenciar
estas posibilidades. Se administra una dosis adecuada de estrógenos que permita la
proliferación del endometrio (2.5 mg de estrógenos conjugados por 21 días) y los últimos 5
días se asocia acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día.
Si no existe sangrado después de la prueba estrógeno/progestágeno se puede confirmar el
diagnóstico de una alteración en el endometrio o el tracto de salida. Si hay sangrado se
puede asumir que el tracto de salida tiene una función normal si es estimulado adecuadamente
por estrógenos.
Los problemas del tracto de salida son secundarios a raspados exhaustivos que producen
adherencias, a infecciones o a una amenorrea primaria producida por alteraciones del tracto
mülleriano. Estas alteraciones son raras y si no hay una razón que las haga sospechar, este
paso puede ser omitido.
PASO III
Para que se produzcan estrógenos, los ovarios con aparato folicular normal deben tener un
estímulo por parte de las gonadotropinas. Este paso está diseñado para determinar cual de
estos dos componentes está alterado. Con este fin se hace la medición de los niveles séricos
de las gonadotropinas. Si se ha realizado el paso II se pueden alterar los niveles de
gonadotropinas, por lo tanto se debe esperar por lo menos dos semanas después del estímulo
estrógeno-progestacional. Siempre se debe tener en cuenta el pico preovulatorio de la LH, ya
que es alrededor de tres veces superior al nivel basal; si no hay sangrado después de dos
semanas de haber practicado el examen, cualquier nivel elevado de LH se puede asumir como
anormal. E l resultado de las gonadotropinas en una mujer con amenorrea que no sangra
después de la prueba progestacional puede ser anormalmente alto, anormalmente bajo o en el
rango normal.
Gonadotropinas elevadas

CAPITULO VI
La asociación entre niveles postmenopáusicos de gonadotropinas y la falla ovárica es bastante

confiable. Sin embargo existen situaciones poco frecuentes en las cuales se pueden encontrar
gonadotropinas elevadas existiendo folículos en los ovarios:
En raras ocasiones hay tumores productores de gonadotropinas. Generalmente están
asociados con carcinoma de pulmón; son tan raros que con la historia clínica y el examen
físico se puede descartar, por ello no es necesario realizar radiografía de tórax en forma
rutinaria en todas las pacientes con amenorrea.
Existen algunos reportes de la deficiencia aislada de alguna de las gonadotropinas. Esta
condición se puede confirmar cuando se encuentra una de las gonadotropinas muy elevada y
la otra dentro de rangos normales.
Las gonadotropinas elevadas pueden ser el resultado de un tumor hipofisiario productor de
ellas. Estos adenomas no se asocian con hipogonadismo y por lo tanto son difíciles de
diagnosticar. En la mayoría de los casos producen clínica secundaria a la expansión de la
masa.
Durante el periodo perimenopáusico con frecuencia se encuentran niveles aumentados de la
FSH, incluso antes de que cese el sangrado. En los casos de falla ovárica prematura esta
alteración puede aparecer a los 25 o 30 años de edad. El aumento de la FSH está asociado
con una disminución de la inhibina. El valor de medir tanto la FSH como la LH en estos casos
radica en que los niveles de LH se encuentran dentro del rango normal
El síndrome de ovario resistente o insensible se presenta también en pacientes con amenorrea
y gonadotropinas elevadas a pesar de la presencia de folículos ováricos. Se cree que esta
condición representa la ausencia de receptores para las gonadotropinas en los folículos o a un
defecto en la señal post-receptor. La única forma de comprobar este diagnóstico es por
laparotomía y biopsia de ovario. Como esta condición es rara y la posibilidad de lograr un
embarazo es remota, el riesgo - beneficio no amerita realizar la biopsia en todas las mujeres.
La ecografía transvaginal puede tener alguna utilidad ya que puede demostrar la presencia de
folículos.
La falla ovárica prematura puede ser secundaria a enfermedades autoinmunes. En este caso
se ven folículos primordiales de características normales pero los folículos en desarrollo
contienen linfocitos y células plasmáticas tanto en las capas de la teca como de la granulosa.
Con frecuencia se asocia con alteraciones de la función tiroidea; por este motivo se
recomienda realizar en forma rutinaria la evaluación completa de la función tiroidea incluyendo
la titulación de anticuerpos. Otras alteraciones inmunes asociadas con falla ovárica prematura
son raras; incluyen el síndrome poliglandular (hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal,
tiroiditis y moniliasis), la miastenia grave, la púrpura trombocitopénica idiopática, la artritis
reumatoidea, el vitiligo y la anemia hemolítica autoinmune. En casos muy raros se pueden
lograr embarazos; hay reportes que muestran que puede recuperarse la función ovulatoria
después del tratamiento con corticoides.
Pacientes con galactosemia presentan un componente carbohidrato anormal dentro de la
molécula de las gonadotropinas, por lo cual la FSH y la LH se tornan biológicamente inactivas.
En estos casos también puede haber una falla gonadal primaria ya que la galactosa puede

CAPITULO VI
impedir la migración de las células germinales hacia la cresta gonadal.

Otra situación clínica rara que se presenta con gonadotropinas elevadas es la deficiencia de la
enzima 17-hidroxilasa (P450c17) en ovarios y suprarrenales. Es fácil de diagnosticar puesto
que hay ausencia del desarrollo de características sexuales secundarias, hipertensión,
hipokalemia y niveles elevados de progesterona.
Todas las pacientes menores de 30 años en las cuales se ha confirmado el diagnóstico de falla
ovárica prematura deben tener una determinación del cariotipo. La presencia de mosaicos con
cromosoma Y hace mandatoria la laparotomía y extirpación de las áreas gonadales, porque el
componente testicular tiene un riesgo elevado de sufrir transformación maligna.
Aproximadamente 30% de los pacientes con cromosoma Y no desarrollan signos de
virilización, por lo cual el fenotipo de una mujer adulta normal no descarta la necesidad de
realizar el cariotipo. En casos de talla baja también se recomienda realizar el cariotipo ya que
algunos genes responsables de la estatura se encuentra en el cromosoma X; las deleciones
parciales implican una adecuada consejería genética para el resto de la familia.
En los últimos años se han descrito varios casos en los cuales mujeres con diagnóstico de falla
ovárica han reanudado sus ciclos ovulatorios; siempre ha existido la asociación con la
suplencia estrogénica, lo cual sugiere que los estrógenos pueden inducir la formación de
receptores en los folículos y las mismas gonadotropinas elevadas llevar al crecimiento y
desarrollo folicular.
Como gran cantidad de casos de falla ovárica se asocia con trastornos autoinmunes se
recomienda realizar como parte del estudio: calcio, fósforo, cortisol basal, T4 libre, TSH,
anticuerpos antitiroideos, cuadro hemático con sedimentación, proteinemia total y diferencial,
factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares.
La inducción de la ovulación se puede intentar cuando la relación FSH:LH es menor de 1 y el
valor sérico de estradiol superior a 50 pg/ml. Puede haber alguna ventaja en disminuir las
gonadotropinas antes de intentar la inducción de la ovulación, lo cual se puede lograr con la
administración de estrógenos o análogos de la GnRH.
Aunque no hay reportes en la literatura, hemos observado que otra causa que puede llevar a la
falla ovárica prematura es la cirugía, especialmente la ligadura de trompas en la cual puede
haber compromiso vascular que altere la función ovárica. Este es un tema que amerita una
investigación más detallada en el futuro.
Gonadotropinas normales
El por qué se puede encontrar un estado hipoestrogénico con gonadotropinas normales puede
ser explicado por la heterogeneidad de las hormonas glicoprotéicas. En estos casos se
encuentran las gonadotropinas con aumento en la cantidad de ácido siálico en la porción
carbohidrato, por lo cual son biológicamente inactivas; en el radioinmunoanálisis se puede
reconocer una porción suficiente de la molécula que arroja un resultado de laboratorio normal.
Se ha descrito un trastorno raro en el cual hay una alteración en la síntesis de gonadotropinas
que lleva a la producción de hormonas inmunológicamente activas pero biológicamente
inactivas.

CAPITULO VI
El punto básico es que cuando están normales la FSH y LH con una prueba progestacional
negativa se debe sospechar una disfunción hipófisis - sistema nervioso central. Esta es la
situación clínica encontrada con mayor frecuencia. El estudio se hace de la misma forma que
para las pacientes con gonadotropinas bajas.
Gonadotropinas bajas
Se debe diferenciar si la falla está en la hipófisis o en el hipotálamo - sistema nervioso central.
Esto se realiza con la evaluación imagenológica de la silla turca, buscando cambios que
sugieran la presencia de una masa. La modalidad diagnóstica de elección es la tomografía
axial computarizada con medio de contraste intravenoso. En algunos centros se prefiere
utilizar la resonancia magnética nuclear, que aunque tiene algo más de sensibilidad tiene el
inconveniente del costo elevado.
Se ha recomendado el manejo conservador de los tumores hipofisiarios productores de
prolactina. Cuando son pequeños se puede hacer el seguimiento clínico y radiológico anual; en
otros casos se prefiere el manejo con agonistas de la dopamina cuando el tumor es mayor o
demuestra crecimiento. La cirugía se reserva únicamente para aquellos casos en los cuales no
hay respuesta al manejo médico. Si el nivel de prolactina es superior a 100 ng/ml, o cuando
hay alteración en la radiografía cónica de la silla turca, se debe realizar el TAC o la resonancia
magnética; este tipo de estudio también es recomendado cuando hay cefalea o trastornos
visuales.

CAPITULO VI
Figura 6.1 Flujograma para el diagnóstico de amenorrea

La terapia con agonistas de la dopamina se reserva para aquellas pacientes que desean
embarazo o cuando hay galactorrea.
Hipogonadismo Hipogonadotrópico
Amenorreas en pacientes sin galactorrea y con RX de silla turca normales se clasifican como
de origen hipotalámico. El mecanismo de producción de la amenorrea es por supresión de la
secreción pulsátil de GnRH por debajo de su nivel crítico. Este es un diagnóstico hecho por
exclusión. En algunos casos es posible sospechar algunas causas desencadenantes como la
anorexia y la pérdida de peso pero no hay forma de manipular o medir la función hipotalámica
para confirmar el diagnóstico.

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS

Una vez se ha podido establecer en cual de los compartimientos está el problema, se debe
tratar de encontrar el factor etiológico que lleva a este trastorno. Reindollar en una serie de 262
pacientes encontró como causas de la amenorrea las establecidas en la siguiente tabla, con su
respectiva frecuencia.
TABLA 6.1
Trastornos específicos en los compartimientos
COMPARTIMIENTO ENTIDAD %
I Síndrome de 7.0
Asherman
II Cromosomas normales 0.5
Cromosomas 10.0
anormales
III Prolactinomas 7.5
IV Anovulación 28.0
Pérdida de 10.0
peso/anorexia
Supresión hipotalámica 10.0
Hipotiroidismo 1.0
COMPARTIMIENTO I
Síndrome de Asherman
Es producido por la destrucción del endometrio. Generalmente es el resultado de un raspado
postparto excesivo que lleva a la formación de cicatrices intrauterinas. En la
histerosalpingografía se observa un patrón típico dado por las múltiples sinequias intrauterinas.
El diagnóstico por histeroscopia es más certero y muestra adherencias mínimas que no son
aparentes en la radiografía. Si la función ovárica es normal la curva de temperatura basal será
bifásica. Las adherencias pueden obliterar parcial o totalmente la cavidad endometrial, el
orificio cervical interno, el canal cervical o combinaciones de estas áreas. A pesar de la
estenosis del orificio cervical la hematometra no se presenta con frecuencia; posiblemente por
el aumento de presión el endometrio se vuelve refractario; en estos casos una simple
dilatación del cérvix cura el problema.
Este síndrome también puede ser secundario a cualquier tipo de cirugía uterina, incluyendo la
cesárea, la miomectomía y las metroplastias. Las manifestaciones clínicas pueden ser
diversas además de la amenorrea, incluyendo la pérdida recurrente de la gestación, la
dismenorrea, la hipomenorrea y la infertilidad.
Otra causa poco frecuente de alteración del endometrio es la tuberculosis genital. Si existe la
sospecha clínica el diagnóstico se puede comprobar con el cultivo de sangre menstrual o de
tejido obtenido por biopsia. La esquistosomiasis también es rara y puede comprobarse por la
aparición de huevos en orina, heces, frotis rectal, endometrio o sangre menstrual.

El tratamiento puede hacerse con dilatación y raspado para romper las sinequias, pero es más
confiable cuando se realiza la adhesiolisis directa por vía histeroscópica. Luego de la cirugía
se debe utilizar un método que prevenga que las paredes uterinas se adhieran nuevamente;
una buena opción es un dispositivo intrauterino pero es preferible una sonda de Foley
pediátrica, los cuales se retiran siete días después. Se recomienda el uso de antibiótico
profiláctico de amplio espectro desde el preoperatorio y por diez días más. Además se asocian
estrógenos en dosis altas por 2 meses (2.5 mg/día de estrógenos equinos conjugados por 3
semanas; en la última semana asociar 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona). En
estos casos se puede lograr el embarazo pero muchas veces se complica con trabajo de parto
pretérmino, placenta ácreta, placenta previa o hemorragia postparto.
Anomalías Müllerianas
Su presencia se debe sospechar siempre en las pacientes con amenorrea primaria. Con el
adecuado examen físico se deben descartar el himen imperforado, la obliteración del orificio
vaginal o la falta de continuidad del canal vaginal. En los casos extremos hay ausencia de
útero y cérvix; es menos frecuente encontrar un útero con cavidad ausente o en presencia de
cavidad, la falta congénita del endometrio. Cuando el problema es obstructivo generalmente se
acompaña de hematocolpos, hematometra, hematosalpinx o hemoperitoneo.
La falla total del desarrollo mülleriano se conoce como el síndrome de Mayer - Rokitanski -
Kuster - Hauser. Es el diagnóstico inicial en la paciente con amenorrea primaria en la cual no
hay vagina aparente. Se puede encontrar un útero pero sin un conducto que lo comunique con
el introito; en otros casos solo hay una cuerda rudimentaria que representa el útero. Si hay
algo de cavidad endometrial se puede presentar dolor abdominal cíclico. Como el diagnóstico
diferencial es el pseudohermafroditismo masculino, se recomienda realizar un cariotipo. La
función ovárica es normal, lo cual puede ser confirmado con la curva de temperatura basal y
niveles de progesterona. El crecimiento y el desarrollo son normales. Por la frecuencia de su
asociación se deben descartar malformaciones renales y del esqueleto especialmente de la
columna.
El tratamiento quirúrgico no es el ideal; es preferible hacer la dilatación progresiva tal como fue
descrita por Frank y Wabrek. A diferencia de ésta alternativa, cuando la obstrucción es distal,
el tratamiento quirúrgico debe hacerse en forma muy precoz para tratar de evitar la
endometriosis y la infertilidad. En ausencia del cérvix no se justifica dejar el útero, ya que este
no será apto para un embarazo.
Insensibilidad a los andrógenos - Feminización testicular
Debe sospecharse su existencia cuando hay un canal vaginal ciego con ausencia de útero. Es
el caso típico de pseudohermafroditismo masculino. Su genotipo y gónadas son masculinas
con falla en la virilización. Este trastorno es transmitido por un gen recesivo ligado a X que es
el responsable del receptor androgénico intracelular. El diagnóstico se debe sospechar en tres
situaciones clínicas:
1. en niñas con "hernias inguinales", ya que pueden ser más bien testículos parcialmente
descendidos. 2. en pacientes con amenorrea primaria y ausencia de útero.
3. cuando no hay vello corporal.

Al nacimiento sus características pueden ser normales excepto por la presencia de presuntas
hernias inguinales. El crecimiento y el desarrollo son normales, aunque puede encontrarse una
talla superior al promedio y una tendencia eunucoide. El desarrollo mamario es alterado, ya
que tienen escasa cantidad de tejido glandular, los pezones son pequeños y las areolas
pálidas. En más del 50% de los casos se encuentran hernias inguinales y el desarrollo de los
labios menores es escaso; la vagina es bastante corta.
Los testículos pueden encontrarse bien sea en la cavidad abdominal o en una hernia. Después
de la pubertad hay un desarrollo incompleto del sistema tubular, tapizado por células
germinales inmaduras y por células de Sertoli, pero no hay espermatogénesis. Por la alta
incidencia de formación de tumores en estas gónadas, una vez completo el desarrollo después
de la pubertad, deben ser extirpadas. Es en el único caso en el cual se dejan las gónadas
hasta después de la pubertad. Siempre se debe instaurar una terapia de suplencia hormonal
para evitar riesgo cardiovascular y aparición de osteoporosis.
COMPARTIMIENTO II
Problemas en el desarrollo gonadal pueden presentarse con amenorrea primaria o secundaria.
Entre 30 y 40% de las pacientes con amenorrea primaria tienen algún tipo de disgenesia
gonadal. Los cariotipos más frecuentes en estos casos son:
50% 45,X
25% Mosaicos
25% 46,XX
Mujeres con disgenesia gonadal pueden presentar amenorrea secundaria. Los cariotipos
asociados son, en orden de frecuencia: 46,XX, mosaicos (45,X/46,XX), deleciones de los
brazos corto o largo de X, 47,XXX y 45,X.
Síndrome de Turner (45,X)
Sus características clínicas son baja estatura, cuello corto, desviación cubital del antebrazo y
amenorrea hipergonadotrópica, hipoestrogénica. Cuando se sospecha se deben descartar
trastornos autoinmunes, anomalías cardíacas y renales.
Mosaicos
Es importante descartar la presencia de mosaicos porque si existen líneas celulares con
cromosoma Y hacen mandatoria la laparotomía y extirpación de las gónadas. Si no se hace la
extirpación con frecuencia puede presentarse virilización.
Cuando existe la presencia de componente XX se puede lograr alguna actividad cortical, con
presencia de menstruación e incluso embarazo. Se detecta el mosaico cuando hay
menopausia precoz.
Disgenesia gonadal XY
Cuando coexisten cariotipo XY y sistema mülleriano palpable, niveles de testosterona

normales para la mujer y ausencia de desarrollo sexual se habla del síndrome de Swyer. En
estas gónadas puede haber transformación maligna, por lo cual deben ser extirpadas.
Agenesia gonadal
No se acompaña de problemas clínicos asociados fuera del hipogonadismo
hipergonadotrópico. Se puede sospechar que hubo alguna alteración del desarrollo
embrionario secundaria a trastornos metabólicos o virales. Las gónadas deben retirarse para
evitar la transformación neoplásica.
El síndrome de ovario resistente y la falla ovárica prematura han sido descritos anteriormente.
Efectos de la radiación y la quimioterapia
El efecto de la radiación sobre los ovarios es dependiente de la edad y de la dosis. Después
de dos semanas de la irradiación se ve caída en los niveles de los estrógenos y aumento de
las gonadotropinas. En mujeres jóvenes hay algún grado de protección dado por el gran
número de folículos. El daño puede no ser aparente sino años después cuando se presenta en
forma de una falla ovárica prematura. La función ovárica puede restablecerse varios años
después de que la mujer ha permanecido en amenorrea. Si hay embarazo, el número de
malformaciones no es mayor que en la población general.
Los agentes quimioterápicos también pueden afectar los ovarios, especialmente los
alquilantes. Existe relación entre la dosis y la edad en la cual se inicia la terapia.
COMPARTIMIENTO III
Los tumores malignos de la glándula hipófisis son exóticos, no se han reportado más de 40
casos en la literatura; al igual que los benignos producen problemas secundarios al
crecimiento del tumor con compresión del quiasma óptico y otras estructuras vecinas.
La mayoría de los tumores no funcionales son originados en los gonadotropos. Secretan FSH,
subunidades a libres y en raras ocasiones LH; esto no produce ningún efecto clínico. La
mayoría de las pacientes tiene secreción disminuida de gonadotropinas y amenorrea por
compresión del tallo de la hipófisis e interferencia con la llegada de la GnRH hipotalámica. Con
frecuencia hay elevaciones ligeras de la prolactina, también por imposibilidad de la dopamina
de llegar a la hipófisis anterior.
No todas las masas intraselares son neoplásicas; se han reportado gumas, tuberculomas, y
depósitos de grasa. Producen amenorrea hipogonadotrópica por compresión de la hipófisis.
Lesiones de estructuras vecinas como aneurismas de la carótida y obstrucción del acueducto
de Silvio también pueden producir amenorrea.
La insuficiencia hipofisiaria secundaria a isquemia e infarto generalmente es secuela de la
hemorragia obstétrica; es el síndrome de Sheehan ya descrito en el capítulo de anovulación.
Cuando se descubre un microadenoma hipofisiario no funcional menor de 10 mm no es
necesario ningún tipo de tratamiento; con la observación periódica es suficiente. Si se trata de

un macroadenoma generalmente el tratamiento quirúrgico es necesario, especialmente si hay

síntomas como cefalea o trastornos visuales. La extirpación completa es difícil, por lo cual se
recomienda la radioterapia coadyuvante. La dosis de radiación que se requiere es alta, de
4.500 rads. por lo cual la incidencia de hipopituitarismo se puede presentar hasta en el 50% de
las casos en el lapso de 10 años. Se recomienda hacer el seguimiento de la función tiroidea y
suprarrenal.
Los adenomas hipofisiarios más frecuentes son los productores de prolactina; corresponden al
50% de los tumores encontrados en autopsias. La amenorrea asociada con hiperprolactinemia
es secundaria a la inhibición del patrón pulsátil de secreción de la GnRH, posiblemente
mediada por aumento de la actividad opioide.
Síndrome de silla turca vacía
En esta condición hay una alteración congénita con ausencia parcial del diafragma selar,
permitiendo la extensión del espacio subaracnoideo hacia la fosa hipofisiaria. La glándula
hipófisis es separada del hipotálamo y se encuentra aplanada. El piso de la silla turca puede
estar desmineralizado por la presión que ejerce el líquido céfaloraquídeo. La imagen
radiológica es similar a la de un tumor. El síndrome de silla turca vacía puede ser secundario a
cirugía, radioterapia o infarto de un tumor hipofisiario.

COMPARTIMIENTO II
COMPARTIMIENTO IV
La anovulación funcional asociada con hipoestrogenismo, niveles normales o bajos de
gonadotropinas y trastornos psicógenos fue inicialmente descrita por Klinefelter, Albright y
Griswold en 1943. Ellos introdujeron el término "hipoestrinismo hipotalámico"; postulaban que
este trastorno era causado por la falla en la vía nerviosa hipotálamo-hipofisiaria incapaz de
liberar la hormona luteinizante.
En general, la mayoría de estudios ha demostrado que el problema subyacente es una
alteración en la secreción pulsátil de GnRH. La evaluación más detallada de estas pacientes
ha demostrado que factores ambientales como la mala nutrición, la restricción calórica, la
depresión psicógena, el estrés, el consumo excesivo de energía por ejercicio o combinación de
estos factores preceden la iniciación de la amenorrea hipotalámica. La mayoría de estas
pacientes en su historia muestran un comienzo normal de la menarquia con ciclos regulares
hasta el momento de la enfermedad. Su perfil psicológico es típicamente el de mujeres
altamente motivadas, inteligentes, con ocupaciones que producen alto grado de estrés,
generalmente delgadas o con un peso normal. La entrevista puede revelar una serie de crisis
emocionales o factores desencadenantes antes de la aparición de la amenorrea, como por
ejemplo el divorcio o la muerte de un amigo. Hay otros factores evidentes con frecuencia como
la presión académica, falta de adaptación a su medio social y problemas psicosexuales.
El examen físico es importante ya que se debe descartar la presencia de galactorrea, el
aumento de la glándula tiroides y evidencia de secreción exagerada de andrógenos. El
desarrollo de características sexuales secundarias debe ser normal. El examen pélvico puede
demostrar adelgazamiento de la mucosa vaginal, moco cervical escaso o ausente y el útero de
tamaño normal o pequeño. A pesar de los cambios hipoestrogénicos en el tracto genital estas
mujeres generalmente no presentan oleadas de calor.
El principal defecto endocrinológico en las mujeres con amenorrea hipotalámica funcional es
una falla del eje hipotálamo-hipófisis con imposibilidad para aumentar la liberación de
gonadotropinas, ante la presencia de un hipoestrogenismo severo. Las pacientes con
hipogonadismo hipogonadotrópico tienen una deficiencia en la secreción pulsátil de GnRH,
dada por una disminución en su frecuencia. La capacidad de la hipófisis de sintetizar y secretar
LH y FSH no parece estar comprometida; las pruebas de estimulación con GnRH muestran
una respuesta variable. El mecanismo normal de retroalimentación de la LH en respuesta a los
niveles de estrógenos parece estar ausente o bloqueado. Estos problemas se diagnostican por
exclusión de lesiones hipofisiarias. Pueden asociarse con situaciones de estrés, así como una
gran proporción de mujeres con peso bajo y alteraciones menstruales previas.
Hay varios tractos de neurotransmisores que pueden modular la respuesta de la GnRH y
posiblemente implicados en este trastorno: el de la norepinefrina, el de la dopamina y el de la
serotonina. Estudios en humanos y animales han mostrado un aumento en la liberación de
dopamina y opioides endógenos.
La respuesta que caracteriza el estrés es un aumento en la función del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con mayor liberación de cortisol, asociado a incremento de la
ACTH, CRH, prolactina, oxitocina, vasopresina, epinefrina y norepinefrina. El efecto sobre el
eje reproductivo posiblemente es mediado en varios niveles: a través de la CRH que activa el

COMPARTIMIENTO II
sistema de los opioides endógenos; la oxitocina puede inhibir la secreción hipotalámica de

GnRH; en la glándula hipófisis la ACTH puede suprimir la respuesta a la GnRH.
La evidencia experimental en animales ha demostrado que la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) inhibe la secreción de prolactina, posiblemente por aumento en la
actividad de los opioides endógenos. Esta puede ser la vía a través de la cual el estrés
interrumpe la función reproductiva.
Las mujeres con amenorrea hipotalámica tienen una secreción reducida de FSH, LH y
prolactina pero un aumento en la de cortisol. Hay evidencias de que en esta situación existe
algún grado de inhibición dopaminérgica y en la pulsatilidad de la GnRH. La inhibición de los
pulsos de GnRH puede ser el resultado de un aumento tanto de opioides endógenos como de
dopamina.
Pérdida de peso, anorexia y bulimia nerviosas
En estos casos, caracterizados por un temor patológico al aumento de peso, hay una regresión
al estado prepuberal. Además de la amenorrea un síntoma frecuente es el estreñimiento,
acompañado de dolor abdominal. La asociación con hipotensión, hipotermia, piel seca, vello
delgado y suave estilo lanugo en la espalda, bradicardia y edemas es frecuente.
La bulimia está marcada por episodios de ingesta exagerada seguidos por vómito inducido y
ayuno o el uso de laxantes y diuréticos. Es un trastorno raro y puede preceder a la anorexia
nerviosa.
Los distintos problemas asociados con la anorexia nerviosa representan una disfunción de los
mecanismos regulados por el hipotálamo: apetito, sed, retención de agua, temperatura,
balance autonómico y secreción endocrina. Las alteraciones endocrinas están dadas por
niveles bajos de FSH, aumento de cortisol, prolactina normal, TSH y T4 normales con T3 bajo
y T3 reversa elevada. A pesar del hipercortisolismo presente, no son evidentes sus efectos
periféricos por disminución en el contenido de receptores celulares para glucocorticoides. Los
niveles de gonadotropinas son permanentemente bajos similares al estado prepuberal.
Cuando hay ganancia de peso aparece la secreción episódica de LH asociada con el sueño,
similar a lo observado durante la pubertad. El nueropéptido Y puede ser el puente de unión
entre el control de la ingesta de alimentos y la secreción de GnRH; sus cuerpos celulares se
encuentran en el núcleo arcuado del hipotálamo; estimula el comportamiento de alimentación e
inhibe la secreción de gonadotropinas, posiblemente por supresión de los pulsos de GnRH.
Cuando hay ayuno los niveles endógenos del neuropéptido Y aumentan.
Al realizar una ecografía se pueden encontrar múltiples quistes ováricos de alrededor de 30
mm, a diferencia de los del ovario poliquístico donde son más pequeños. La prolactina es
normal y las gonadotropinas bajas con una relación LH:FSH menor a 1. La respuesta a la
prueba de estimulación con GnRH varía de acuerdo con la gravedad del cuadro.
Amenorrea y ejercicio
Esta relación fue descrita desde el siglo I a.C. por Soranus de Efesus en su tratado "Sobre las
enfermedades de la mujer". La incidencia de este problema posiblemente no es bien estimada
por falta de atención a los ciclos anovulatorios. Las dos terceras partes de las atletas que

COMPARTIMIENTO II
tienen menstruaciones regulares pueden tener fase lútea corta o son anovulatorias. Cuando el
entrenamiento empieza antes de la menarquia, esta puede retrasarse hasta 3 años y la
incidencia de irregularidades menstruales posteriores es elevada. En los hombres el ejercicio
no tiene tanto efecto sobre la pubertad y la función testicular.
Parece que existen dos influencias importantes: el nivel de grasa corporal y el estrés mismo. El
concepto de un peso corporal crítico fue planteado por Frisch; postula que se requiere mínimo
un 22% de grasa corporal para que haya menstruación. Las atletas que se encuentran en
competencia pueden tener una reducción de por lo menos el 50% de su grasa corporal, sin
que exista variación en el peso total, ya que la grasa es convertida en fibra muscular.
El estrés y el consumo de energía parecen jugar un papel independiente. El ejercicio rápido
disminuye las gonadotropinas, eleva la prolactina, la hormona de crecimiento, la testosterona,
la ACTH, los esteroides suprarrenales y las endorfinas como resultado de un aumento en la
secreción y una disminución en la depuración. El aumento de la prolactina es variable, por lo
cual necesariamente no es el responsable de la supresión de GnRH. En estas mujeres se ha
demostrado un aumento en los niveles de melatonina durante el día y una secreción
exagerada durante la noche; esto parece reflejar la supresión de la secreción pulsátil de
GnRH.
Se ha sugerido que la reducción de la grasa corporal afecta el metabolismo de los estrógenos,
conduciendo a un aumento en la conversión de estrógenos biológicamente activos hacia
catecolestrógenos, relativamente inactivos.
Otras sustancias posiblemente implicadas en la amenorrea de estas pacientes son los
opioides endógenos. Sin que esté totalmente dilucidado el mecanismo por el cual se produce,
siempre el punto final es la supresión de la secreción pulsátil de GnRH. Incluso en aquellas
deportistas con menstruaciones regulares, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH se
encuentran reducidas en forma significativa. La presentación clínica es un espectro que va de
la fase lútea insuficiente, a la anovulación y finalmente la amenorrea; esto depende del grado
de supresión de la GnRH.
Síndrome de Kallman
Este síndrome es conocido desde hace varias décadas; la primera descripción en la literatura
fue realizada por Aurelio Maestre de San Juan en 1849. En una autopsia demostró la
asociación entre hipogonadismo y falta de desarrollo del pedículo olfatorio. Solo hasta 1944
Kallman aportó la revisión de ocho casos y expuso la teoría de un posible defecto genético,
motivo por el cual recibió su nombre. Posteriormente Morsier propuso el nombre de displasia
olfato-genital. Es la asociación entre amenorrea y anosmia. En la mujer este problema se
caracteriza por la presencia de amenorrea primaria, desarrollo sexual infantil, gonadotropinas
bajas, cariotipo femenino normal y la imposibilidad de percibir olores. Las gónadas responden
en forma normal a las gonadotropinas, por lo cual se puede lograr la inducción de la ovulación;
son resistentes al citrato de clomifeno.
El perfil hormonal muestra niveles muy bajos de gonadotropinas con la FSH superior a la LH.
Los niveles de estrógenos son también muy bajos. La respuesta a la estimulación con GnRH
es variable y depende de la expresividad de la alteración genética.

COMPARTIMIENTO II
La resonancia magnética demuestra la ausencia de surcos olfatorios en el rinencéfalo. Este

trastorno es la consecuencia de la inhibición de la migración de los axones de los tractos
olfatorios y de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria. La mutación
responsable de este síndrome incluye un solo gen en el brazo corto del cromosoma X,
encargado de codificar la proteína necesaria de esta migración neuronal. Su localización en el
cromosoma X explica por qué es de 5 a 7 veces más frecuente en hombres que en mujeres.
Puede asociarse a otras alteraciones neurológicas como pérdida auditiva y ataxia cerebelosa.
Puede haber alteraciones renales, óseas y paladar hendido. Puede ocurrir en forma heredada
o como un defecto esporádico. Se han descrito tres formas de transmisión: ligado al X,
autosómica dominante y autosómica recesiva.
Amenorrea post-píldora
En el pasado se creía que la amenorrea secundaria era un reflejo de la supresión persistente
que sobre las gonadotropinas ejercen los anticonceptivos orales o intramusculares de
depósito. Actualmente se reconoce que las tasas de fertilidad son normales después de
suspender cualquiera de estas formas de anticoncepción y no hay estudio que haya podido
demostrar una relación causa-efecto. Por lo tanto cualquier paciente que se presente con
amenorrea después del uso de cualquier método anticonceptivo requiere el estudio completo
para detectar otros problemas; este se debe iniciar cuando han transcurrido seis meses de
haber suspendido los anovulatorios orales o un año de la aplicación del progestágeno de
depósito.
TRATAMIENTO HORMONAL
La paciente hipoestrogénica que no es candidata para la inducción de ovulación requiere un
tratamiento de suplencia hormonal. Se incluyen todas las pacientes en las cuales se ha llegado
al diagnóstico de falla ovárica, amenorrea hipotalámica y ooforectomía. Es bien conocido el
impacto a largo plazo de los estados hipoestrogénicos en términos de enfermedad
cardiovascular, perfil de lipoproteínas y densidad ósea. Incluso en mujeres jóvenes, atletas, el
ejercicio no alcanza a ser suficiente para compensar la pérdida ósea del estado
hipoestrogénico. Se emplea el esquema usual de suplencia estrógeno - progestacional:
estrógenos equinos conjugados 0.625 mg diarios del 1 al 21 de cada mes, adicionando 10 mg
de acetato de medroxiprogesterona los últimos 12 días. La menstruación ocurre alrededor de 3
días después de terminada la progesterona; si hay sangrado en cualquier otra época se puede
inferir que la función endógena se ha restaurado. En este momento se suspende el tratamiento
hormonal y se sigue clínicamente la paciente con el fin de comprobar la reanudación de su
ovulación.

REFERENCIAS
1. Aiman J. Seeking sources of premature ovarian failure. Contemporary Ob/Gyn. 1987; 58: 72.
2. Aiman J., Smentek C. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1985; 66: 9.
3. Alper MM., Garner, PR. Premature ovarian failure: its relationship to autoimmune disease. Obstet
Gynecol. 1985; 66: 27.
4. Baer JT., Tapper IJ., Gwazdauskas GF., et al. Diet, hormonal, and metabolic factors affecting bone
mineral density in adolescent amenorrheic and eumenorrheic female runners. J Sports Med Phys
Fitness. 1992; 32: 51.
5. Barbarino A., de Marinins L., Tofani A., et al. Corticotorpin-releasing hormone inhibition of gonadotropin
release and the effect of opioid blockade. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 523.
6. Berga SL. How stresses can affect ovarian function. Contemporary Ob/Gyn. 1993; 87: 94.
7. Berga SL., Loucks AB., Rossmanith WG., et al. Acceleration of luteinizing hormone pulse frecuency in
functional hypothalamic amenorrhea by dopaminergic blockade. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 151.
8. Berga SL., Mortola JF., Girton L., et al. Neuroendocrine aberrations in women with functional
9. Berga SL., Mortola JF., Yen SSC. Amplification of nocturnal melatonin secretion in women with
functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 242.
10. Berga SL., Yen SCC. Opioidergic regulation of LH pulsatility in women with polycystic ovary syndrome.
Clin Endocrinol. 1989; 30: 177.
11. Beumont VJ., Russel JD., Touyz FW. Treatment of anorexia nervosa. Lancet. 1993; 341: 1635.
12. Bevan JS., Webster, J., Burke CW., et al. Dopamine agonist and pituitary tumors shrinkage. Endocrin
Rev. 1992; 13: 220.
13. Bick D., Franco P., Scherin RJ., et al. Brief report: intragenic deletion of the KALYG-1 gene in Kallman's
syndrome. New Engl J Med. 1992; 3236: 1752.
14. Biller BM., Coughlin JF., Saxt V., et al. Osteopenia in women with hypothalamic amenorrhea: a
prospective study. Obstet Gynecol. 1991; 78: 996.
15. Biller BMK, Federoff HJ., Koenig JI., et al. Abnormal cortisol secretion and responses to
croticotropin-releasing hormone in women with hypotalamic amenorrha. J Clin Endocrinol Metab. 1990;
70: 311.
16. Biller BMK, Baum HBA., Rosenthal DI., et al. Progressive trabecular osteopenia in women with
hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692.
17. Blumenfeled Z, Halachmi S., Peretz, BA., et al. Premature ovarian failure - the prognostic application of
autoimmunity on conception afeter ovulation induction. Fertil Steril. 1993; 59: 750.
18. Bronson FH., Manning JM. The energetic regulation of ovulation: a realistic role for body fat. Biol
Reprod. 1991; 44: 945.
19. Buckler HM., Evans A., Mamlora H., et al. Gonadotropin, steroid and inhibin levels in women with
incipient ovarian failure during anovulatory and ovulatory "rebound". cycles. J Clin Endocrinol Metab.
1991; 72: 116.
20. Calaf J. Amenorrea de causa hipotalámica. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad
y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 109-118.
21. Calaf J. Amenorrea de causa hipofisiaria. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y
22. Calaf J. Estudio de la anovulación crónica y las amenorreas. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 189-200.
23. Chin NW., Chang FE., Doods WG., et al. Acute effects of exercise on plasma cathecolamines in
sedentary and athletic women with normal abnormal menses. Am J Obstet Gynecol. 19878; 167: 988.
24. Chrousos CP., Gold PW. The concepts of stress and stress system disorders. JAMA. 1992; 267: 1244.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo6c.htm (1 of 5) [10/12/2000 08:32:57 a.m.]

25. Comtois R., Bouchard J., Robert F. Hypersecretion of gonadotropinas by a pituitary adenoma: pituitary
dynamic studies and treatment with bromocriptine in one patient. Fertil Steril. 1989; 52: 569.
26. Cook CB., Nippoldt TB., Ketter GB., et al. Naloxone increases the frecuency of pulsatile luteining
hormone secretion in women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1099.
27. Corenblum B., Donovan L. The safety of phisiologycal estrogen plus progestin replacement therapy and
oral contraceptive therapy in women with pathological hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1993; 59: 671.
28. Coulam CB., Adamsen SC., Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;
67: 604.
29. Coulam CB, Annegers JF, Kraz JC. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet
Gyneocl. 19893; 61: 403.
30. Cowchock FS., McCabe JL., Montogemery BB. Pregnancy after corticosteroid administration in
premature ovarian failure. (Polyglandular endocrinopathy syndrome). Am J Obstet Gynecol. 1988; 158:
118.
31. Daneshdoost L., Gennarelli TA., Bashei HN., et al. Recognition of gonadotrope adenomas in women. N
Engl J Med. 1991; 324: 589.
32. De Souza MJ., Arce JC., Nulsen JC. Effects of exercise training on sex steroids: endocrine prophile and
clinica implications. Infertil Reprod Med Clin N A. 1992; 3: 129.
33. Domingo N., Cabero A., Claaf J. Test de naloxona en la amenorrea hipotalámica. Progr Obstet Ginecol.
1990; 4: 33.
34. Falsetti L., Pasinetti E., Mazzani MD., et al. Weight loss and menstrual cycles: clinical and
endocrinological evaluation. Gynecol Endocrinol. 1992; 6: 49.
35. Fava M., Copeland PM., Schweiger U., et al. Neurochemical abnormalities of anorexia nervosa and
bulimia nervosa. Am J Psychiatry. 1989; 146: 963.
36. Fedele L., Dorta M., Brioschi D., et al. Magnentic resonance imaginging in
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Obstet Gynecol. 1990;76: 593.
37. Franco B., Guioli S., Pragliola A., et al. A gene detected in Kallman syndrome shares homology with
neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature. 1991; 353: 529.
38. Frank RT. Formation of artifficial vagina without operation. Am J Obstet Gynecol. 1938; 35: 1053.
39. Frisch RE. Body fat, menarche, and reproductive ability. Seminars Reprod Endocrinol. 1985; 3: 45.
40. Frisch RE., Snow RC., Johnson LA., et al. Magnetic resonance imaging of overall and regional body fat,
estrogen metabolism, and ovulation of athletes compared to controls. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:
471.
41. Galle PG., McRae MA. Amenorrhea and chronic anovulation: finding the underlying cause. Postgrad
Med. 1992; 92: 255.
42. Garner DM. Pathogenesis of anorexia nervosa. Lancet. 1993; 341: 1631.
43. Gililland J., Coummings D., Hibbert ML., et al. Laparoscopic orchiectomy in a patient with complete
androgen insensitivity. J Laparoendoscopic Surg, 1993; 3: 51.
44. Gradishar WJ., Schilsky RL. Ovarian function following radiation and chemotherapy. Seminar Oncol.
1989; 16: 425.
45. Griffin JE. Androgen resistance - the clinical and molecular spectrum. New Engl J Med. 1992; 326: 611.
46. Hattori N., Ischihara T., Ikekubo K., et al. Autoantibody to human prolactin in patients with idiopathic
hyperprolactnemia. J Clin Endcorinol Metab. 1992; 75: 1226.
47. Herman V., Fagin J., Gonsky R., et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 71: 1427.
48. Jonnavithula S., Warren MP., Fox RP., et al. Bone density is compromised in amenorrheic women
despite return of menses: a two-year study. Obstet Gynecol. 1993; 81: 669.
49. Katznelson L., Alexander JM., Bikkal HA., eta l. Imbalanced follicule-stimulating hormone b-subunit

hormone biosynthesis in human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 1343.
50. Katznelson L., Alexander JM., Klibanski A. Clinically nonfunctioning pituitary adenomas. J Clin
51. Kaye WH., Gwirtsman HE., George DT., et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of immunoreactive
corticotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: realtion to state of nutrition, adrenal function, and
intensity of depression. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 203.
52. Khoury KA., Reame NE., Kelch RP., et al. Diurnal pattern of pulsatile luteinizing hormone secretion in
hypothalamic amenorrhea: reproducibility and responses to opiate blockade and an a-2 adrenergic
agonist. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 755.
53. Klingmuller D., Dewes W. Magnetic resonance imaging of the brain in patients with anosmia and
hypothalamic hypogonadism (Kallman's syndrome). J cLin Endocrinol Metab. 1987; 65: 581.
54. Laatikainen T., Virtanen T., Apter D. Plasma immunoreactive beta-endorphin in exercise-associated
amenorrhea. Am J Obstet Gynecol. 1986; 154: 94.
55. Lamon-Fava S., Fischer EC., Nelson ME., et al. Effect of exercise and menstrual cycle status on plasma
lipids, low density lipoprotein particle size, and apolipoproteins. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 17.
56. Laughlin GA., Loucks AB., Yen SSC. Marked augmentation of nocturnal melatonin secretion in
amenorrheic athletes, but not in cycling athletes: unaltered by opiodergic or dopaminergic blockade. J
CLin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1321.
57. Layman LC., Wilson JT., Huey LO., et al. Gonadotropin-releasing hormone, follicle-stimulatin hormone
beta, luteinizing hormone bete gene structure in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril.
1992; 57: 42.
58. Levy HL., Driscoll SG., Porensky RS., et al. Ovarian failure in galactosemia. N Engl J Ned. 1984; 310:
50.
59. Littley MD., Shalet SM., Beardwell CG., et al. Radiation-induced hypopituitarism is dose-dependent. Clin
Endocrinol. 1989; 31: 363.
60. Liu JH. Hypothalamic amenorrhea: clinical perspectives, pathophysiology and management. Am J
61. Lloyd RV, Chandler WF, Kovacs K, et al. Ectopic pituitary adenomas with normal anterior pituitary gland.
Am J Surg Path. 1986; 10: 546.
62. Loucks., AB., Laughlin, GA., Mortola JF., et al. HYpothalamic-pituitary-thyroidal function in eumenorrheic
and amenorrheic athletes. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 514.
hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.
64. Luborsky JL., Visintin I., Boyers S., et al. Ovarian antibodies detected by immobilized antigen
immunoassays in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 69.
65. Martin TL., Kim M., Malarkey WB. The natural history of idiopathic hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol
Metab. 1985; 60: 855.
66. McShane TM., May T., Miner JL, et al. Central actions of neuropeptide-Y may provide a
neuromodulatory link between nutrition and reproduction. Biol Reprod. 1992; 46: 1151.
67. Medlej R. Lobaccaro JM., Berta P., et al. Screening for Y-derived sex determined gene SRY in 40
patients with Turner Syndrome. J Clin Enocrinol Metab. 1992; 75: 1289.
68. Myerson N., Gutin B., Warren MP., et al. Total bone density in amenorrheic runners. Obstet Gynecol.
1992; 79: 973.
69. Nakayama Y., Wondisford FE., Lash RW., et al. Analysis of gonadotropin-releasing hormone gene
structure in families with familial central precocious puberty and idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 1233.
70. Olsted DH, Fering M. Corticotropin-releasing hormone inhibits gonadotropin secretion in the
ovariectomized rhesus monkey. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 262.

71. Pestell RG., Best JD., Alford FP. Lymphocytic hypophysitis: The clinical spectrum of the disorder and
evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin Endocrinol. 1990; 33: 457.
72. Prior JC., Vigna YM., Schechter MT., et al. Spinal bone loss and ovulatory disturbances. N Engl J Med.
1990; 323: 1221.
73. Reame NE., Saude SE., Case CD., et al. Pulsatile gonadotropin secretion in women with hypotalamic
amenorrhea: evidence that reduced frequency of gonadotropin secretion is the mechanism of persistent
anovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61: 851.
74. Rebar RW., Connolly HV. Clinical features of the woman with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil
Steril 1990; 53: 804.
75. Reindollar RH., Novak M., Tho SPT., et al. Adult - onset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J
Obstet Gyneol. 1986; 155: 531.
76. Rigotti MA., Neer RM., Skates SJ., et al. The clinical course of osteoporosis in anorexia nervosa:
alongitudinal study of cortical bone mass. JAMA. 1991; 265: 1133.
77. Rivier C., Rivier J, Vale LU. Stress-induced inhibition of reproductive functions: role of enogenous
corticotropin-releasing factor. Science. 1986; 231: 607.
78. Sauder SE., Frager M., Case GD., et al. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion in
women with with hyperprolactinemia and amenorrhea: responsess to bromocriptine. J Clin Endocrinol
Metab. 1984; 59: 941.
79. Schlechte J., Dolan J, Sherman B., et al. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a
prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 412.
80. Schlechte J., Sherman BM., Chapler FK., et al. Long term follow-up of women with surgically treated
prolactin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1296.
81. Schlechte J., Walkner L., Kathol M. A longitudinal analysis of premenopausal bone loss in healthy
women and women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 698.
82. Schwanzel-Fukuda M., Bick D., Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) expressing
cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome. Mol Brain Res. 1989; 6:
311.
83. Seibel MM. Ovarian dysfunction and anovulation. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook or reproductive
medicine. Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 355-369.
84. Seifer DB., Collins RL. Current concepts of b-endorphin physiology in female reproductive dysfunction.
85. Simpson JL. Genetic forms of gonadal dysgenesis in 46,XX and 46,XY individuals. Seminars Reprod
Endocrinol. 1983: 1: 93.
86. Slonick AA. "Female athlete triad" risk for women. JAMA. 1993; 270: 921.
87. Sluijmer AV., Lappohn RE. Clinical history and outcome of 59 patients with idiopathic
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992; 58: 72.
88. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Amenorrhea. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic
89. Speroff L., Levin RM., Haning RV., et al. A practical approach for evaluation of women wuth abdnormal
politomography or elevated prolcatin levels. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135 :896.
90. Suh BY., Gliu JH., Berga SL., et al. Hipercortisolism in patients with functional hypothalamic
amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 733.
91. Villanueva AL., Schlosser C., Hopper B., et al. Increased cortisol production in women runners. J Clin
92. Walker JD., Grossman A., Anderson JV., et al. Malignant prolcatinoma with extracranial metastases: a
report of three cases. Clin Endocrinol 1993; 28: 411.
93. Warren MP. Clinical review 40: amenorrhea in endurance runners. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:
1393.

94. Warren MP. Effect of exercise and physical training on menarche. Seminars Reprod Endocrinol. 1985; 3:
17.
95. Warren MP., Brooks-Gunn J., Fox RP., et al. Lack of bone accretion and amenorrhea: evidence for a
relative osteopenia in weight-bearing bones. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 847.
96. Weiss J., Adams E., Whitcomb RW., et al. Normal sequence of the gonadotropon-releasing hormone
gene in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Biol Reprod. 19991; 45: 743.
97. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotropin deficiency. Clin Endocrinol.
1989; 31: 375.
99. Yen SCC. Anovulación crónica debida a disfunción del sistema SNC-hipotalámico-hipofisiario. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 658-714.
100. Zuckerman AL. Amenorrhea: diagnosis, evaluation, and treatment. Infertil Reprod Med Cl NA. 1995; 6:
25.

CAPITULO VII
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VII
HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL
Uno de los primeros problemas que plantea la hemorragia uterina disfuncional es su

definición. Está incluida dentro de un grupo mayor, conocido como hemorragia uterina
anormal, hemorragia en la cual las características de frecuencia y cantidad difieren del
sangrado menstrual normal. Con mayor frecuencia se encuentra en forma de sangrados
excesivos y prolongados asociados a ciclos anovulatorios. La hemorragia disfuncional podría
definirse como una variedad de manifestaciones de sangrado, generalmente resultado de
ciclos anovulatorios, en ausencia de una patología o enfermedad existente. Para otros autores
es la hemorragia uterina fuera de fase que no es causada por una enfermedad orgánica
evidente o aquella producida por alteración de los mecanismos fisiológicos que determinan la
menstruación; estos mecanismos son neuroendocrinos, pero a nivel local son producidos
también por hiperfibrinolisis, alteración en la producción de prostanoides o atrofia endometrial.
Es difícil conocer la incidencia de la hemorragia disfuncional, pero en general se ha estimado
que puede corresponder al 10% de las consultas ginecológicas; en las pacientes en estudio de
infertilidad se puede presentar hasta en 35% de los casos. Esta varía según la edad, siendo
más frecuente en los dos extremos de la vida reproductiva y el 70% de estas hemorragias se
presentan en pacientes anovulatorias. La mayoría de las hemorragias ovulatorias se presenta
entre los 20 y 40 años de edad.
La duración usual de la menstruación es de 2 a 8 días, variando su patrón de una mujer a otra.
Se considera como normal un intervalo entre los ciclos de 21 a 35 días. La duración de la fase
postovulatoria es fija, de 14 días, presentándose variaciones en la primera fase o proliferativa.
El volumen de sangre perdido con cada menstruación es de 30 cc aproximadamente,
considerándose anormales cantidades que sobrepasen los 80 cc.
TABLA 7.1
Frecuencia de la hemorragia uterina disfuncional
EDAD FRECUENCIA (%)
< 20 años 25
20 - 40 años 30
> 40 años 45
El diagnóstico de hemorragia uterina disfuncional supone una alteración de origen endocrino

(eje hipotálamo-hipófisis-ovario), por lo tanto su diagnóstico supone haber descartado
cualquier patología orgánica y sistémica que produzca hemorragia genital. Hay tres
categorías principales de sangrado endometrial disfuncional:
1. Hemorragia por disrupción de estrógenos
2. Hemorragia por supresión de estrógenos

CAPITULO VII
3. Hemorragia por disrupción de progestágenos.

Existen tres razones que explican el carácter autolimitado de la hemorragia por supresión
estrógeno-progesterona como ocurre en la menstruación normal:
1. Se trata de un proceso generalizado del endometrio y no por descamación de zonas o
parches. El comienzo y final de la menstruación está relacionado con una secuencia
precisa de eventos hormonales. Los cambios menstruales suceden en forma casi
simultánea en casi todas las porciones del endometrio.
2. El tejido endometrial que ha respondido a una sucesión ordenada de estímulos por parte
de estrógenos y progesterona es morfológicamente estable evitándose la desintegración
casual asincrónica. Esto impide la fragilidad de sus componentes y por ende una pérdida
de tejido en forma desordenada.
3. Los factores implicados en la detención del flujo menstrual son inherentes a los
fenómenos que inician la función menstrual. De la misma manera que las ondas de
vasoconstricción empiezan los fenómenos isquémicos que provocan la menstruación, el
espasmo prolongado por colapso endometrial y la estasis sanguínea permiten la acción
de los factores de coagulación para el control de la hemorragia. La reanudación de la
función estrogénica conlleva efectos hemostáticos adicionales. Las plaquetas y la fibrina
tienen un papel fundamental en la hemostasia del endometrio menstrual; sus deficiencias
producen un aumento en la cantidad de sangrado. La fibrinolisis es otro factor
importante, ya que impide la formación de coágulos.
Se cree que en gran parte los mecanismos que inician la ruptura endometrial y su
reestructuración son gobernados por las hormonas esteroideas que actúan sobre los
lisosomas de las células endometriales. Cuando baja la cantidad de los esteroides, las
membranas de los lisosomas pierden su estabilidad y permiten la salida de
prostaglandin-sintetasa, proteasas y colagenasas. Esto lleva a ruptura de las estructuras
endometriales, disolución de la matriz de soporte y paredes celulares y vasoconstricción. La
licuefacción de este tejido permite una absorción eficiente y posiblemente algo de reciclaje de
los componentes proteicos.
DEFINICIONES
Es importante aclarar una serie de términos que se utilizan con frecuencia en la práctica
ginecológica diaria, de gran importancia por hacer referencia a las diversas alteraciones del
ciclo.
Oligomenorrea: Episodios de sangrado, infrecuentes, irregulares, que ocurren a intervalos
mayores de 40 días.
Polimenorrea: Episodios frecuentes pero regulares de sangrado uterino que ocurren a
intervalos de 21 días o menos.
Hipermenorrea o menorragia: Sangrado excesivo, tanto en cantidad como en duración,
que ocurre a intervalos regulares.

CAPITULO VII
Metrorragia: Sangrado, generalmente no excesivo, que ocurre a intervalos irregulares.

Menometrorragia: Sangrado generalmente excesivo y prolongado que ocurre a intervalos
frecuentes e irregulares.
Hipomenorrea: Sangrado uterino regular, pero disminuido en cantidad.
Sangrado intermenstrual: Sangrado uterino, generalmente no excesivo, que ocurre entre
períodos menstruales regulares.
RESPUESTA ENDOMETRIAL A LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

Supresión de estrógenos: El sangrado ocurre en el momento en que desaparecen los
estrógenos. Al caer el influjo estrogénico se produce una necrosis distal del endometrio debida
a vasoconstricción y ausencia de flujo sanguíneo. Aparece hemorragia anormal por la
ausencia de los mecanismos que controlan el sangrado en la menstruación; no se presenta
colapso tisular ni vasoconstricción prolongada y la acción "curativa" de los estrógenos está
ausente.
Este tipo de hemorragia se presenta después de la ooforectomía bilateral, irradiación de
folículos maduros o interrupción de la administración de estrógenos exógenos.
Fisiológicamente puede ocurrir algo de sangrado a mitad del ciclo, inmediatamente antes de la
ovulación por disminución en los niveles de estrógenos.
Disrupción de estrógenos: En este caso existe una relación semicuantitativa entre la
cantidad de estrógenos que estimula el endometrio y el tipo de hemorragia que se presenta.
Con niveles relativamente bajos de estrógenos se producirán pequeñas hemorragias o
manchas intermitentes debido a una proliferación inadecuada del endometrio, tornándose frágil
y sin el adecuado soporte morfológico para ser estable. Por otra parte, los niveles elevados de
estrógenos y su estimulación sostenida conducen a periodos prolongados de oligo o
amenorrea seguidos por hemorragia aguda y profusa.
La acción estrogénica no contrarrestada conduce a una hiperplasia proliferativa, seguida de
una hiperplasia adenomatosa y en algunos casos, con el transcurso del tiempo, a
transformación atípica y carcinoma del endometrio.
En ausencia de progesterona que limite el crecimiento y produzca descamación periódica, el
endometrio alcanza un grosor anormal sin el correspondiente soporte morfológico; hay
progresiva vascularización y aumento del contenido glandular sin desarrollar la matriz de
sostén. Este tejido es frágil y tiende a presentar desgarros superficiales espontáneos en forma
de parches asincrónicos, que conducen a hemorragias profusas, no solo por ausencia de los
mecanismos normales de control, sino por la presencia de abundante tejido endometrial
hiperplásico.
Este tipo de sangrado se presenta con frecuencia en casos de anovulación, como en el
síndrome de ovario poliquístico, obesidad, inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, en
las mujeres en edad postpuberal o en casos de anovulación tardía en mujeres cercanas a la

CAPITULO VII
menopausia.
Supresión de progesterona: La hemorragia por supresión de progesterona solo tiene lugar
si el endometrio ha proliferado inicialmente por acción de los estrógenos. Con la eliminación
del cuerpo lúteo o con la suspensión de la administración de progestágenos exógenos se
producirá una hemorragia debida a la ausencia de tejido de sostén o matriz, cuyo desarrollo
depende de la acción de la progesterona. Si la terapia estrogénica se continúa al retirar la
progesterona, de todas maneras ocurre el sangrado; éste se impide solo si los niveles de
estrógenos se incrementan diez o veinte veces.
Disrupción de progesterona: Este tipo de hemorragia se presenta cuando hay una relación
anormal estrógenos/progesterona, con un aumento importante en la concentración de
progesterona. En ausencia de cantidad adecuada de estrógenos la progesterona o sus
derivados inducen una pseudoatrofia del endometrio, llevando a una composición casi
exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguíneos con escasas glándulas; esto lleva a
un sangrado escaso e intermitente, similar al que se produce en la disrupción con niveles bajos
de estrógenos. Se ha demostrado que este endometrio sangra con facilidad debido a su
fragilidad. Esta hemorragia se ha asociado con métodos anticonceptivos de depósito que
contienen sólo progestágeno, como el "Norplant" y la medroxiprogesterona.

TRATAMIENTO
HEMORRAGIA DISFUNCIONAL ANOVULATORIA

La mayoría de los casos de hemorragia anovulatoria se presentan por supresión o por
disrupción de estrógenos. El sangrado es más abundante cuando hay niveles elevados y
sostenidos de estrógenos asociado con ovarios poliquísticos, obesidad, inmadurez del eje
hipotálamo-hipófisis ovario y ciclos anovulatorios de la perimenopausia. La ausencia del pico
de LH unida a una secreción mantenida de FSH induce el crecimiento de un folículo que puede
llegar a 3 cm o más y que produce cantidades crecientes de estrógenos. Este estímulo
estrogénico no controlado por la progesterona puede llevar a la hiperplasia.
Los niveles hormonales han mostrado marcadas diferencias episódicas y al azar de los niveles
de LH, de estrógenos y andrógenos. Los niveles medios de LH y estrona están aumentados de
forma inapropiada, mientras que los de testosterona y androstendiona se encuentran dentro
del rango normal; los andrógenos suprarrenales no parecen jugar papel dentro del espectro de
este problema. Parece haber un defecto del sistema hipotálamo-hipofisiario que da como
resultado la falla del efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos como causa
desencadenante.
En ausencia de la progesterona, encargada de controlar el crecimiento y de producir
descamación periódica, el endometrio adquiere una altura anormal sin el adecuado soporte
estructural. Este endometrio puede sangrar por la caída de los niveles hormonales por la
atresia del folículo o por necrosis por defecto de vascularización del endometrio hiperplásico.
Este tejido muestra gran vascularización y aumento de glándulas, llegando a adquirir la
característica histológica de estar "espalda a espalda", pero sin una adecuada matriz del
estroma como soporte. Este tejido es frágil y puede sufrir ruptura superficial espontánea y
sangrado. A medida que un sitio cura otro está descamando. El sangrado es prolongado y
excesivo, no sólo por la cantidad de tejido presente sino por la ruptura que se hace de una
forma desordenada, abrupta y aleatoria, con la consecuente apertura de múltiples canales
vasculares. No existe el ritmo de vasoconstricción, no hay entorchamiento de las arterias
espirales ni un colapso ordenado que lleve a la estasis.
En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico no solo interviene el aumento constante
de LH que permite el crecimiento y atresia de varios folículos, sino también la alteración de la
SHBG; la disminución de esta globulina permite que aumente la concentración de estradiol
libre, aumentando la acción del estradiol sobre los órganos blanco.
La prostaglandina E2 posiblemente juega papel en la hemorragia que se presenta en los ciclos
anovulatorios. A ella contribuye también la hiperfibrinolisis induciendo la producción de
heparina por las células endometriales. Posiblemente los estrógenos en ausencia de
progesterona alteran la producción de lisosomas en el endometrio y alteran la adecuada
vascularización.
El endometrio en la paciente anovulatoria mejora con los efectos de los estrógenos endógenos
y cede el sangrado local, pero este es un círculo vicioso en el cual esta cicatriz solo es
temporal. En forma tan rápida como es reconstruido, la fragilidad tisular y ruptura recurren en
otros sitios del endometrio.
Existe una hipótesis alternativa que postula que la regeneración de la superficie del epitelio

TRATAMIENTO
endometrial no es dependiente de las hormonas, sino que se hace a partir de las glándulas
basales y del área de los cuernos donde hay tejido residual que restaura la continuidad de la
membrana basal, llevando así al cese del sangrado. Esto explicaría la hemorragia en los ciclos
anovulatorios por falta de un estímulo suficiente; la cantidad de tejido que se pierde no alcanza
al sitio del cual ocurre la restauración. En este sentido el raspado sería efectivo logrando
remover la cantidad suficiente de glándulas basales para permitir una nueva proliferación.
El sangrado disfuncional en la paciente ovulatoria puede presentarse en ciclos normales o con
mayor frecuencia cuando hay ovulación tardía o insuficiencia del cuerpo lúteo. Cuando los
niveles de FSH, LH, estradiol y progesterona son normales, la causa puede estar dentro del
mismo útero. La relación entre progesterona y estrógenos necesaria para mantener el
endometrio secretor puede ser inapropiada. En estos casos se altera la población de
receptores para estrógenos o para progesterona; como consecuencia se induce la liberación
local de prostaglandinas, efecto que podría ser responsable del vasoespasmo, isquemia y
hemorragia. El trastorno puede ser secundario a una disminución de la prostaglandina F2a y
aumento de la prostaciclina.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la hemorragia disfuncional se hace por exclusión. En primer lugar hay que
tener en cuenta la posibilidad de hemorragias del primer trimestre del embarazo. Además hay
drogas que pueden tener impacto sobre el endometrio; en los últimos años han aparecido
reportes sobre el uso de ginseng, raíz utilizada en productos cosméticos, a la cual se le ha
atribuido la posibilidad de poseer actividad estrogénica y por lo tanto de producir sangrados
anormales. Son muchas las entidades ginecológicas que se pueden manifestar por sangrado.
Las entidades del tracto de salida que se asocian con sangrado incluyen el cáncer de cérvix y
del endometrio, pólipos endometriales y miomatosis uterina. La enfermedad pélvica
inflamatoria es raro que se presente con sangrado como único signo, pero hay endometritis
que pueden producir metrorragia. La adenomiosis suele manifestarse por menorragia.
En mujeres adolescentes siempre hay que descartar alteraciones de la coagulación. En estos
casos el sangrado generalmente es abundante con ciclos regulares, similar a lo que se
observa en pacientes en tratamiento con anticoagulantes. Los sangrados irregulares se
pueden encontrar asociados con enfermedades sistémicas severas como la insuficiencia renal,
la insuficiencia hepática, la cirrosis hepática, la hipertensión arterial y las enfermedades
hematológicas.
TABLA 7.2
Diagnóstico diferencial de la hemorragia uterina disfuncional
1. Hemorragias del embarazo 2. Lesiones anatómicas
Aborto Pólipos endometriales
Retención de restos Miomas uterinos
Enfermedad trofoblástica Pólipos cervicales
Embarazo ectópico
Pólipo placentario

TRATAMIENTO
3. Enfermedades sistémicas 4. Coagulopatías

Hipotiroidismo Enfermedad de von Willebrand
Insuficiencia renal Deficiencia de protrombina
Cirrosis Deficiencia/disfunción plaquetaria
Deficiencia factores V, VIII, IX
5. Neoplasias 6. Infección
Hiperplasia endometrial Cervicitis
Carcinoma endometrial Endometritis
Carcinoma de cérvix
Tumores de ovario productores de
estrógenos
7. No uterinas
Trauma genital
Cuerpo extraño
Se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias iatrogéncias por el uso de hormonas,

dispositivos intrauterinos y algunos psicofármacos que pueden alterar la secreción cíclica de
gonadotropinas a través del aumento de la prolactina.
El examen físico debe ser cuidadoso, tratando de descartar las posibles lesiones del tracto
genital y la presencia de cuerpos extraños.
TRATAMIENTO
Hemorragia uterina disfuncional anovulatoria
El objetivo inmediato del manejo médico en la hemorragia anovulatoria es restablecer los
factores que normalmente controlan el sangrado y que están ausentes en el endometrio: el
hecho de que sea un evento endometrial universal, sincrónico, con estabilidad morfológica y
con ritmo vasomotor.
El tratamiento inicial puede realizarse con progestágenos en aquellas mujeres que consultan
por ciclos oligomenorréicos con sangrado no excesivo. La progesterona tiene la ventaja de ser
un potente antiestrógeno cuando es utilizado en dosis farmacológicas. Estimula la
17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la sulfotransferasa, permitiendo que haya una mayor
conversión del estradiol a sulfato de estrona, producto biológicamente inactivo que es
excretado en forma rápida de la célula. También reduce los efectos de los estrógenos sobre
las células blanco, disminuyendo la expresión de receptores para estrógeno en la célula.
Además suprime la transcripción de oncogenes mediada por estrógenos. Todo esto se traduce
en un efecto antimitótico y en contra del crecimiento.
En los casos de oligomenorrea se recomienda utilizar acetato de medroxiprogesterona 10
mg/día por 12 días en la segunda fase del ciclo, a partir del día 12. Cuando se trata de una
menometrorragia o una polimenorrea se utiliza el progestágeno por 10 a 15 días para lograr
inducir cambios predeciduales en el estroma, seguidos de un sangrado por supresión. Luego
se continúa en forma cíclica de la manera expuesta. Si la paciente desea contracepción se
recomienda un anticonceptivo oral utilizado en la forma usual.
En mujeres jóvenes el sangrado anovulatorio puede estar asociado a un crecimiento

TRATAMIENTO
endometrial exagerado y sangrado abundante. En estos casos lo ideal es la terapia combinada

estrógeno - progestacional. Se pueden utilizar los anticonceptivos orales en forma de
cualquier preparado monofásico de microdosis. Se administra una tableta dos o tres veces al
día por 5 a 7 días. El sangrado debe ceder en 12 a 24 horas. Después de suspender el primer
ciclo se espera un sangrado abundante, pero a diferencia del anterior va a ser autolimitado. Si
la respuesta es adecuada se continúa con microdosis en la forma usual a partir del quinto día
de sangrado. Se debe continuar con ciclos artificiales por tres a seis meses. Se debe explicar a
la paciente que el volumen y el dolor tipo cólico disminuirá con cada ciclo. Después de este
tiempo se suspende la medicación; en caso de no haber menstruación espontánea se debe
sospechar que ha recurrido el estado anovulatorio y se debe continuar con progestágenos en
la segunda fase del ciclo.
El manchado intermitente puede presentarse cuando hay una estimulación mínima de
estrógenos. En estos casos la cantidad de endometrio es escasa y por lo tanto no existirá
mayor efecto benéfico con el uso de progestágenos. Algo similar puede suceder en la paciente
joven anovulatoria en la cual una hemorragia prolongada ha dejado escaso tejido residual. En
estos casos, las dosis elevadas de estrógenos son la terapia de elección. Se recomienda el
uso de estrógenos equinos conjugados 25 mg intravenosos cada 4 horas hasta que el
sangrado haya cedido o máximo por 12 horas. La disminución de la hemorragia es el signo
clínico que comprueba que los eventos de cicatrización se han iniciado en forma adecuada. El
mecanismo de acción de los estrógenos no está totalmente establecido. Se cree que es por un
estímulo de la coagulación en los vasos capilares; actúan sobre el fibrinógeno, los factores V y
IX de la coagulación, la agregación plaquetaria, la reacción hística a la bradikinina, los
mucopolisacáridos y la permeabilidad capilar. A largo plazo favorecen la proliferación
endometrial Al mismo tiempo se debe iniciar el manejo progestacional, bien sea en forma
combinada como anticonceptivo oral o utilizando el acetato de medroxiprogesterona. Cuando
el sangrado es menor se pueden utilizar dosis más bajas de estrógenos por vía oral: 1.25 mg
de estrógenos conjugados o 2 mg de valerianato de estradiol diarios por 7 a 10 días. Si el
sangrado es algo más abundante se puede administrar 1.25 mg de estrógenos conjugados o 2
mg de estradiol cada 6 horas por 24 horas, seguidos de una dosis diaria por 7 a 10 días.
Siempre la terapia estrogénica debe ser seguida del uso de progestágenos para garantizar una
hemorragia por supresión. El tratamiento debe continuarse por tres a seis ciclos con
anovulatorios orales o progestágeno en la segunda fase.
La terapia estrogénica es útil en casos de hemorragia por disrupción de progesterona en dos
circunstancias. En primer lugar cuando se han utilizado progestágenos de depósito, caso en el
cual hay una alteración en la relación estrógeno/progesterona; el endometrio se encoge y se
produce una pseudoatrofia. Está compuesto en forma casi exclusiva de estroma
pseudodecidual y vasos sanguíneos con una cantidad mínima de glándulas; este endometrio
también es frágil y puede presentar sangrado. El segundo caso se presenta en aquellas
pacientes que han tomado anticonceptivos orales por largo tiempo y que han presentado
disminución o ausencia del sangrado por supresión en el período libre de medicación; poco a
poco aparece el sangrado por disrupción mientras están tomando la droga. En estos casos se
recomienda utilizar estrógenos conjugados 1.25 mg diarios o estradiol 2 mg diarios durante 7
días al comienzo del ciclo.
Actualmente existe controversia acerca de las pacientes que deben ser sometidas a estudio

TRATAMIENTO
histopatológico del endometrio. Hay que recordar que la posibilidad de aparición de la

hiperplasia endometrial no depende de la edad sino del tiempo que los estrógenos han
actuado sobre el órgano blanco sin estar contrarrestados por progesterona. Además los
estudios recientes han demostrado ampliamente que la sensibilidad para diagnóstico de la
biopsia tomada con la cánula de Pipelle es similar a la de un raspado fraccionado. En general
se puede afirmar que en toda mujer mayor de 40 años se debe realizar la biopsia antes del
tratamiento hormonal.
Hemorragia ovulatoria
No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los vasos sanguíneos y
posiblemente en los mecanismos hemostáticos que actúan en el endometrio. Las
concentraciones de prostaglandina E2 y F2a aumentan progresivamente en el endometrio
durante el ciclo menstrual. Las drogas antiprostaglandínicas disminuyen el sangrado menstrual
posiblemente por alteración en el balance entre el factor proagregante plaquetario, tromboxano
A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina.
En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse entre el 40 y el 50%
cuando se utilizan las drogas antiprostaglandínicas. Sin que esté completamente establecido
su mecanismo de acción, se cree que estos medicamentos disminuyen la cantidad de
hemorragia tanto en mujeres sanas como en aquellas que presentan aumento del sangrado
por el uso de dispositivos intrauterinos. Este es un método adecuado de manejo para
pacientes en las cuales no hay evidencia de ningún tipo de patología con sangrados
abundantes y ciclos regulares.
En pacientes con enfermedades sistémicas se han utilizado otras formas de tratamiento. Uno
de ellos es la inserción de un dispositivo intrauterino medicado con progestágeno (no está
disponible en Colombia). Se han utilizado los agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por
períodos prolongados puede llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular.
En mujeres con discrasias sanguíneas se ha utilizado la desmopresina, análogo sintético de la
arginina - vasopresina. Se puede administrar por vía intranasal pero la vía endovenosa en
dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml de solución salina es más efectiva. El tratamiento es
seguido por un aumento rápido del factor VIII de la coagulación que dura aproximadamente 6
horas. Otros agentes antifibrinolíticos como el ácido e-aminocapróico también han sido
utilizados; actúan inhibiendo el sistema fibrinolítico, donde la plasmina es formada por la unión
proteolítica del plasminógeno, proceso inducido por el activador del plasminógeno; en menor
grado actúan sobre el inhibidor de la plasmina. El ácido e-aminocapróico se puede usar por vía
oral, intravenosa o intrauterina .
En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se pasa una sonda de
Foley a la cavidad uterina y se distiende su balón con 30 a 60 ml de agua. Este puede ser un
tratamiento coadyuvante mientras se espera el efecto terapéutico de los estrógenos.
Hay pacientes que tienen sangrado persistente a pesar del adecuado manejo médico, o
mujeres que presentan sangrado disfuncional sin evidencia de patología uterina o endometrial.
Con frecuencia estas mujeres son anovulatorias y se ha tratado de hacer la manipulación
hormonal previa sin que exista una respuesta adecuada. En estos casos o en aquellos en los

TRATAMIENTO
cuales hay contraindicación para la terapia hormonal una buena posibilidad es la

histerectomía, pero existen pacientes en las cuales el riesgo quirúrgico es elevado. En estas
mujeres una buena alternativa es la ablación endometrial por vía histeroscópica. Esta se
puede hacer con láser, con un resectoscopio de asa, con un electrodo de bola o con el uso de
la radiofrecuencia. El éxito reportado en pacientes con menorragia es cercano al 90%;
únicamente en el 50% de los casos se produce la amenorrea. El resultado es mejor cuando se
ha suprimido previamente el endometrio por 4 a 6 semanas con dosis altas de progestágenos,
agonistas de la GnRH o danazol.
En las pacientes que presentan un sangrado recurrente a pesar del tratamiento médico
repetido se debe sospechar la presencia de un mioma submucoso o pólipos endometriales. Ya
que el raspado puede pasar por alto estas entidades, se deben utilizar otras ayudas
diagnósticas como la histerosalpingografía o la histeroscopia. La histeroscopia es superior a la
radiografía, ya que en ella se pueden encontrar pólipos endometriales en el 15 al 40% de los
casos, seguidos en orden de frecuencia por miomas y en menos del 1% de las pacientes por
carcinoma endometrial; además de ser útil en el diagnóstico, puede a la vez ser un método
terapéutico.

REFERENCIAS
REFERENCIAS
1. Allen-Davis JT., Schalff WD. Dysfunctional uterine bleeding, polyps, and fibroid. Infertil Reprod Clin
North Am. 1995; 6: 401-415.
2. American college of obstetrics and gynecologists. Dysfunctional uterine bleeding. ACOG technical
bulletins. 1989; 134.
3. Bergqvist A., Rybo G. Treatment of menorraghia with intrauterine release of progesterone. Br J Obstet
Gynecol. 1983; 90: 255.
4. Boyd ME. Dysfunctional uterine bleeding. Ann J Surg. 1986; 29: 305.
5. Cameron IT., Haining R., Lumsden MA., et al. The effects of mefenamic acid and norethisterone on
measured blood loss. Obstet Gynecol. 1990; 76: 85.
6. Carlson KJ., Miller BA., Fowler FJ. The Maine women health study: II Outcomes of non-surgical
management of leyomyomas, abnormal bleeding, and chronic pelvic pain. Obstet Gynecol. 1994; 83:
556.
7. Cedars MI. Accute management of dysfunctional uterine bleeding. Infertil Reprod Med Clin North Am.
1992; 3: 811-819.
8. Claessens EA., Cowell CA. Accute adolescent menorraghia. Am J Obstet Gynecol. 1981; 139: 277.
9. Davis AJ. Abnormal bleeding in the adolescent patient. Clin Practice Gynecol. 1989; 3: 120.
10. DeCherney AH., Diamond MP., Lavy G., et al. Endometrial ablation for intractable uterine bleeding:
hysteroscopic resection. Obstet Gynecol. 1987; 70: 668.
11. DeVore GR., Owens O., Kase N. Use of intravenous Premarin in the treatment dysfunctional uterine
bleeding - a double-blind randomized controll study. Obstet Gynecol. 1982; 59: 285.
12. De Ziegler D., Bergeron C., Cornel C., et al. Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of
human endometrium and plasma gonadotropins. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 322.
13. Diaz S., Crocxatto HB., Pavez M., et al. Clinical assesment of treatments for prolonged bleeding in users
of Norplant implants. Contraception. 1990; 42: 97.
14. Fothergill DJ., Brown BA., Hill AS. Hystological sampling of the endometrium- a comparison between
formal curettage and the Pippele sampler. Br J Obstet Gynecol. 1992; 99: 779.
15. Fraser IS. Efficacy of mefenamic acif in patients with a complaint of menorraghia. Obstet Gynecol. 1981;
58: 543.
16. Fraser IS. Endometrial blood flow measured by xenon-133 clearence in women with normal menstrual
cycles and dysfunctional uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156: 158.
17. Fraser IS., Michie EA., Wide L., et al. Pituitary gonadotropins and ovarian function in adolescent
dysfunctional uterine bleeding. J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37: 407.
18. Hall P., Maclachlan N., Dhorn N., et al. Controll of menorraghia by the cyclo-oxiganase inhibitors
naproxen sodium and mefenamic acid. Br J Obstet Gynecol. 1987; 94: 554.
19. Higham JM., O'Brien BMS., Shaw RM. Assesment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J
20. Hopkins MO., Androff L., Benninghoff AS. Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding. Am J
21. Jacobs SL., Burke GV. Endometrial ablation: the new algorythm in the treatment of dysfunctional uterine
bleeding. Infertil Reprod Med Clin North Am. 1995; 6: 417-428.
22. Kirkland JL., Murthy L., Stancel GM. Progesterone inhibits the estrogen-induced expression of c-fos
messenger ribonucleic acid in the uterus. Endocrinology. 1992; 130-3223.
23. Livio N., Mannucci BM., Vigano G., et al. Conjugated estrogens for the management of bleeding
associated with renal failure. New Engl J Med. 1986; 315: 731.
24. Long CA., Gast MJ. Menorraghia. Obstet Gynecol Clin North Am. 1990; 17: 343.

REFERENCIAS
25. Milsom I., Andersson K., Andersch B., et al. A comparison of flurbiprophen, tranexamic acid and
levonorgestrel - releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorraghia.
Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 879.
26. Mishell DR., Fisher HW., Haynes PJ., et al. Menorraghia: a symposium. J Reprod Med. 1984; 29: 763.
27. Motashaw ND., Dave S. Therapeutic hysteroscopy in management of abnormal uterine bleeding. J
Reprod Med. 1990; 35: 612.
28. Namnoum AB., Carpenter SEK. Abnormal uterine bleeding in the adolescent. Adolsecent Med. 1994; 5:
157.
29. Petrucco OM., Fraser IS. The potential for the use of GnRH agonists for treatment of dysfunctional
uterine bleeding. Br J Obstet Gynecol. 1992; 99 (suppl 7): 34.
30. Sheppard BL. The pathology of dysfunctional uterine bleeding. Clin Obstet Ginecol. 1984; 11: 227.
31. Spellacy WN. Abnormal bleeding. Clin Obstet Ginecol. 1983; 26: 702.
32. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Dysfunctional uterine bleeding. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
33. Steinkampf MP. Systemic illness and menstrual dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am. 1990; 17:
311.
34. Strickler RC. Dysfunctional uterine bleeding in ovulatory women. Postgrad Med. 1985; 77: 235.
35. Tauber PF., Kloppel A., Goodpasture JC., et al. Reduced menstrual blood loss by release of
antifibrinolitic agent from intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 322.
36. Thipps JH., Lewis BV., Prior MF., et al. Experimental and clinical studies with radiofrecuency-induced
thermal endometrial ablation for functional menorraghia. Obstet Gynecol. 1990;76: 876.
37. Townsend DE., Richart RM., Paskowitz RA., et al. Rollerball coagulation of the endometrium. Obstet
Gynecol. 1990; 76: 310.
38. Valle R. Hysteroscopic evaluation of patients with abnormal uterine bleeding. Surv Gynecol Obstet.
1981; 153: 521.
39. Valle RF. Assesing new treatments for dysfunctional uterine bleeding. Contemp Ob/Gyn. 1994; 39: 43.
40. Van Eijkeren MA., Christiaens GCML., Geuze JH., et al. Effects of mefenamic acid on menstrual
hemostasis ein essential menorraghia. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166: 1419.
41. Van Eijkeren MA., Christiaens GCML., Haspels AA., et al. Measured menstrual bloosd loss in women
with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 1261.
42. Vanrell JA. Hemorragias uterinas disfuncionales. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P.
Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 97-107.
43. Vargyas JM., Campeau MS., Mishell DR. Treatment of menorraghia with meclophenamate sodium. Am
J Obstet Gynecol. 1987; 157: 944.
44. Wilansky DL., Greisman BL. Hypothyroidism in patients with menorraghia. Am J Obstet Gynecol. 1989;
160: 673.
45. Winkel CA. Diagnosis and treatment of uterine pathology. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of
reproductive medicine. Appleton & Lange (1a). 1993; 499-502.
47. Zimmerman R. Dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 1988; 15: 107.

CAPITULO VIII
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VIII
HIRSUTISMO
Cada folículo piloso se desarrolla entre las 8 y las 10 semanas de gestación como un
derivado de la epidermis. Está compuesto inicialmente por una columna sólida de células que
prolifera desde la capa basal de la epidermis e invade la dermis. Esta columna epitelial se
elonga y envuelve un grupo de células mesodérmicas en su extremo del bulbo, formando la
papila dérmica. Luego esta columna sólida hace un hueco formando el aparato pilo-sebáceo.
Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos sexuales constituyen una unidad funcional, la
unidad pilo-sebácea.
El crecimiento del vello está marcado por la proliferación de las células epiteliales en la base
de la columna que están en contacto con la papila dérmica. El lanugo que cubre al feto está
ligeramente pigmentado, su diámetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es
importante recalcar que los folículos pilosos están ya formados en una etapa temprana del
desarrollo, hacia las 22 semanas; de ahí en adelante no se producirán nuevos folículos.
Aunque no hay diferencia en el número de folículos por unidad de área en la piel de la cara
entre los sexos, sí existen diferencias entre las razas. El patrón de crecimiento del pelo está
predeterminado genéticamente.
El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cíclica, con fases alternativas de
actividad e inactividad. Estas fases son:
1. Anágena o de crecimiento
2. Catágena o de involución rápida
3. Telógena o de reposo
La longitud del pelo está determinada principalmente por la duración de la fase anágena. Por
ejemplo en el cuero cabelludo permanece en fase anágena por un lapso aproximado de 3
años, seguida de una fase de reposo relativa. En otros sitios como el antebrazo la fase
anágena es corta y la telógena prolongada, lo cual lleva a un vello corto con longitud estable.
El aparente crecimiento continuo o la caída están determinados por el grado de asincronismo
entre los diversos folículos pilosos. En el cuero cabelludo hay gran asincronía, lo cual hace que
parezca estar en continuo crecimiento; el número de folículos que se encuentra en reposo es
menor del 10% por lo cual no son aparentes.
El hirsutismo es el aumento del crecimiento del vello terminal con un patrón masculino en la
porción media del cuerpo. Virilización es el cuadro de hirsutismo acompañado de aumento de
la masa muscular, clitoromegalia, alopecia temporal, engrosamiento de la voz y aumento de la
libido. La hipertricosis es un aumento generalizado del vello del tipo del lanugo fetal asociado
con el uso de drogas o entidades malignas.

CAPITULO VIII
Los folículos se dividen en tres tipos principales de acuerdo al tamaño, a la profundidad y las
características del pelo. Los folículos pilosos vellosos son pequeños y poco profundos y
producen pelo fino y mal pigmentado; se encuentran en casi todas las regiones del cuerpo
excepto en el cuero cabelludo, las cejas y las pestañas. Los folículos medianos tienen mayor
calibre y se ubican más profundo en la dermis; producen pelo pigmentado y se encuentran en
los antebrazos, las piernas y las zonas de transición como la línea del cuero cabelludo. Los
folículos terminales producen pelo grueso y pigmentado; sus bulbos se extienden hacia la
capa adiposa de la piel; se encuentran en el cuero cabelludo, en las regiones axilares y
púbicas de hombres y mujeres adultas y en la cara y el tórax de los hombres. El hirsutismo
implica una transformación del folículo velloso hacia el terminal.
FACTORES QUE DETERMINAN EL CRECIMIENTO DEL VELLO

Los eventos que controlan el crecimiento del pelo están determinados por la papila dérmica.
Aunque haya lesión, mientras esté presente la papila dérmica, el folículo se regenera y crece.
El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece hacia la línea media
del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los muslos, el tronco, los senos,
el área púbica y las axilas. Las hormonas pueden actuar sobre la iniciación de la fase
anágena, adelantándola o retrasándola varias semanas. La piel y los folículos pilosos tienen
receptores específicos para andrógenos y estrógenos. La unidad pilo-sebácea posee la
capacidad enzimática de convertir la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la
testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona. La
actividad de la unidad pilo-sebácea refleja el equilibrio de las acciones androgénicas y
estrogénicas y puede diferenciarse hacia folículos pilosos terminales o en folículos sebáceos
en los cuales predomina el componente sebáceo y la textura del pelo continúa siendo fina.
Una vez que los andrógenos han actuado sobre los folículos, hace que los vellos se vuelvan
más largos y pigmentados. Estas características finales recurren en ciclos típicos de actividad
e inactividad, incluso en ausencia de los andrógenos que las sostengan. Los andrógenos,
especialmente la testosterona, inician el crecimiento; incrementan el diámetro y la
pigmentación de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa de mitosis en la
matriz celular en todos los folículos, excepto en el cuero cabelludo. Los estrógenos actúan en
forma opuesta a los andrógenos, retardando la tasa de crecimiento, produciendo vello más
delgado y menos pigmentado. Los progestágenos tienen efecto mínimo sobre el folículo piloso.
El embarazo puede aumentar la sincronía del crecimiento del vello, llevando a la caída.
Clásicamente el vello se ha dividido de la siguiente manera de acuerdo a su respuesta a las
hormonas:
1. No sexual: es independiente del estímulo hormonal.
2. Ambisexual: tiene influencias similares sin importar el género. Parece que responde a
cantidades pequeñas de andrógenos, especialmente de testosterona.
3. Sexual: requiere grandes cantidades de andrógenos, especialmente de la forma
reducida

CAPITULO VIII
El crecimiento del vello sexual está afectado por problemas endocrinos. En el hipopituitarismo
hay una reducción marcada de su crecimiento. La acromegalia se asocia con hirsutismo en 10
a 15% de las pacientes. El impacto de la hormona tiroidea no es claro, pero en casos de
hipotiroidismo se puede encontrar menor cantidad de vello axilar, púbico y en la parte externa
de las cejas. La actividad de la 5a-reductasa es estimulada por el IGF-I; esto permite que en
pacientes anovulatorias con resistencia a la insulina se intensifique el hirsutismo.
El crecimiento del vello también puede ser influenciado por factores no hormonales como la
temperatura local de la piel, el riego sanguíneo y el edema. El vello crece en forma más rápida
en verano que en invierno. Se ha demostrado un mayor crecimiento del pelo en entidades
neurológicas como la encefalitis, el trauma cráneo-encefálico, la esclerosis múltiple y con el
uso de algunas drogas.
En las mujeres con hirsutismo la conversión metabólica de la dehidroepiandrosterona, la
testosterona y la androstendiona en dihidrotestosterona parece estar acelerada. Como
consecuencia los folículos vellosos se convierten en folículos pilosos terminales en gran
cantidad en áreas de piel sensibles a los andrógenos, con lo cual aumenta el diámetro y la
densidad del pelo. Es posible que la formación local de estrógenos en los folículos desempeñe
un papel modulador en la determinación del grado de hirsutismo. Un requisito para la acción
celular de los andrógenos sobre la unidad pilo-sebácea es la conversión in situ de testosterona
a dihidrotestosterona a través de la actividad de la 5a-reductasa; luego de la fijación
intracelular de dihidrotestosterona se produce la expresión androgénica en la unidad
pilo-sebácea. Además hay producción local de testosterona a partir de otros precursores
esteroideos: la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte la DHEA en androstendiona y la
17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa transforma esta última en testosterona; la
androstendiona también puede ser metabolizada a androsterona.
La actividad de las glándulas sebáceas parece ser estimulada por la DHEA y su sulfato. En
pacientes con acné los niveles de DHEAS están elevados de forma más constante. Cuando se
administran dosis bajas de dexametasona esta hormona disminuye y clínicamente se observa
mejoría del acné. La asociación de hirsutismo y acné en ocasiones puede ser secundaria a la
hiperprolactinemia.
PRODUCCION DE ANDROGENOS
La tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0.2 a 0.3 mg diarios. La
conversión periférica de la androstendiona aporta cerca del 50% de la concentración total de
testosterona; la glándula suprarrenal y el ovario contribuyen cada uno con el 25%. A mitad del
ciclo la contribución ovárica aumenta en un 10 o 15%. La mayor parte de la producción de la
dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), así como 90% de la dehidroepiandrosterona (DHEA)
son de origen suprarrenal.
Cerca del 80% de la testosterona producida se encuentra unida a la globulina transportadora
de esteroides sexuales (SHBG); en las mujeres cerca del 19% está ligada a la albúmina,
quedando apenas un 1% en la forma libre. La DHEA, la DHEAS y la androstendiona no están
unidas a proteínas en forma significativa. La producción de SHBG en el hígado puede ser

CAPITULO VIII
disminuida por los andrógenos y la insulina y aumentada por los estrógenos y las hormonas
tiroideas. En la mujer con hirsutismo se encuentra disminuida por el aumento en la
concentración de andrógenos.
En las pacientes con hirsutismo sólo el 25% de la testosterona circulante proviene de la
conversión periférica; la mayoría es producida por el ovario. La causa más común es la
anovulación; las causas suprarrenales son raras.
Mientras que la testosterona es el principal andrógeno circulante, la dihidrotestosterona es el
principal andrógeno intracelular en los órganos blanco, incluyendo el folículo piloso y la unidad
pilo-sebácea. El 3a-androstenediol y su glucorónido son los metabolitos periféricos de la
dihidrotestosterona; el primero ha sido utilizado como marcador de la acción de los
andrógenos en la célula; existe una buena correlación entre sus valores y las manifestaciones
clínicas producidas por el exceso de andrógenos, así como con el nivel de actividad de la
5a-reductasa.
Existen tres exámenes de laboratorio que tienen uso potencial en la evaluación del estado
hiperandrogénico. La testosterona mide la actividad ovárica y suprarrenal; la DHEAS mide la
actividad suprarrenal y el 3a-androstenediol glucorónido la actividad sobre los órganos blanco.
El hirsutismo no es una enfermedad del vello; realmente refleja un aumento de la actividad de
la 5a - reductasa que produce mayor cantidad de dihidrotestosterona llevando a la
estimulación del crecimiento del vello. La actividad de esta enzima puede aumentarse por una
mayor disponibilidad del precursor testosterona o por un factor local del tejido que aún no es
conocido. Por este motivo se podría decir que realmente no existe un hirsutismo idiopático.
EVALUACION DEL HIRSUTISMO

El hirsutismo es el resultado final de los siguientes factores:
1. El número de folículos pilosos presentes por unidad de área.
2. El grado al cual los andrógenos han convertido el vello en reposo hacia un vello terminal
del adulto.
3. La relación entre los folículos afectados en fase anágena y en fase de reposo.
4. La asincronía de los ciclos de crecimiento en los agregados de folículos pilosos.
5. El grosor y el grado de pigmentación de cada vello individual.
TABLA 8.1
Indice de Ferriman y Gallway
LOCALIZACION VALOR DEFINICION
1 Algunos pelos en márgenes externos
Labio superior 2 Bigote en margen externo
3 Bigote hasta cerca de la línea media
4 Bigote que llega a la línea media
1 Vellos escasos
Mentón 2 Algunas concentraciones de vellos
3 Vello delgado que cubre toda la barbilla

CAPITULO VIII
4 Vello grueso que cubre toda la barbilla
1 Vello periareolar
Tórax 2 Vello periareolar y en línea media
3 Cubiertas las ¾ partes
4 Completamente cubierto
1 Escasos vellos dispersos
Espalda superior 2 Más vello, disperso
3 Cubierta totalmente, vello delgado
4 Cubierta totalmente, vello grueso
1 Zona pequeña, limitada al sacro
Espalda inferior 2 Algo de extensión lateral
3 Cubiertas las ¾ partes
4 Cubierta totalmente
1 Escaso vellos en línea media
Abdomen superior 2 Banda definida en línea media
3 Con alguna extensión lateral
4 Totalmente cubierto
1 Escaso vello en línea media
Abdomen inferior 2 Banda definida en línea media
3 Extensión lateral
4 Distribución romboidal
1 Vello disperso, afecta menos de ¼ parte
Brazos 2 Más de ¼ parte sin cubrir totalmente
3 Completamente cubierto, vello delgado
4 Totalmente cubierto, vello grueso
1 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello delgado
Antebrazos 2 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello grueso
3 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello delgado
4 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello grueso
Muslos Igual al brazo
Piernas Igual al antebrazo
El factor primario en el hirsutismo es un aumento en los niveles de andrógenos, generalmente

testosterona, que producen un estímulo inicial de crecimiento y luego para mantener ese
crecimiento. El marcador clínico que refleja con mayor confiabilidad el aumento de andrógenos
es el hirsutismo, seguido en orden de frecuencia por acné, piel grasosa, aumento de la libido,
clitoromegalia y finalmente masculinización. La alopecia es otro trastorno en el cual siempre se
debe descartar la presencia del hiperandrogenismo.
En la práctica clínica se ve con mayor frecuencia la mujer que consulta por hirsutismo y ciclos
irregulares. El hirsutismo se ha iniciado durante su adolescencia y ha aumentado en forma
progresiva y gradual. Cerca del 70% de las pacientes anovulatorias desarrollarán algún grado
de hirsutismo. La aparición de virilización es rara, pero se puede presentar. Además hay
disfunción menstrual, infertilidad, obesidad (50%), acantosis nigricans y quistes ováricos.
La adecuada historia clínica debe servir como base para enfocar el diagnóstico de la posible
etiología del hirsutismo, así como para sospechar posibles causas poco frecuentes: factores
ambientales que producen irritación crónica o hiperemia reactiva de la piel, uso de drogas,

CAPITULO VIII
cambios asociados con el síndrome de Cushing, acromegalia o la presencia de embarazo; las

drogas que pueden inducir un aumento del vello son la metiltestosterona, los agentes
anabólicos, la fenitoina, el diasóxido y el danazol. En la historia clínica es muy importante
preguntar sobre el tiempo de evolución del hirsutismo, ya que si ha aparecido después de los
25 años y su progresión ha sido rápida hacia la masculinización, generalmente es secundario
a un tumor productor de andrógenos. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío es rara;
las alteraciones genéticas con presencia de mosaicos asociados al cromosoma Y o
insensibilidad parcial a los andrógenos pueden producir virilización en la pubertad. La
virilización durante el embarazo hace pensar en la posibilidad de un luteoma, que no es
propiamente un tumor sino una reacción exagerada del estroma ovárico a la gonadotropina
coriónica.
Además de la historia clínica se debe cuantificar el grado de hirsutismo utilizando la tabla
ideada por Ferriman y Gallway, con la cual se gradúan y se suman las regiones de unidades
pilo-sebáceas sensibles a los andrógenos. Un puntaje de 8 o más se considera anormal en las
mujeres adultas.

DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
La evaluación paraclínica inicial del hirsutismo consiste en medir los niveles séricos de
testosterona, DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Como parte de la valoración de la
anovulación se debe realizar la medición de prolactina y TSH.
Siempre se debe pensar en la posibilidad de la hiperinsulinemia. Como ya se había
mencionado en capítulos anteriores, las pacientes con aumento de andrógenos pueden tener
amenorrea por pseudodecidualización del endometrio, caso en el cual puede estar ausente el
sangrado después de una prueba progestacional. Una de las posibilidades que hay que
descartar es la del síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing
Es la secreción persistente y elevada de cortisol, que puede aparecer por cinco vías diferentes:
1. Producción exagerada de ACTH por la hipófisis (Enfermedad de Cushing).
2. Producción ectópica de ACTH por tumores.
3. Secreción autónoma de cortisol en la glándula suprarrenal.
4. Tumores ováricos.
5. Producción de CRH por un tumor.
Clínicamente se caracteriza por obesidad de tipo central, estrías e hiperpigmentación de la
piel, fracturas patológicas, diabetes, hipertensión arterial y amenorrea.
Los exámenes de laboratorio básicos para confirmar el síndrome de Cushing son la excreción
de cortisol libre en orina de 24 horas (normal de 10 a 90 mg) y el cortisol plasmático tomado en
horas de la tarde (menor de 15 mg/dl). Las mediciones de 17-cetoesteorides y
17-hidroxiesteroides urinarios y el cortisol basal son menos confiables, ya que hay un rango
estrecho y entrecruzado entre los valores normales y los patológicos.
La prueba de supresión con dosis única de dexametasona es muy útil, ya que su tasa de
falsos positivos es muy baja. Se administra 1 mg vía oral la noche anterior y se realiza una
medición de cortisol basal a las 8:00 a.m.; si el nivel basal es menor de 5 mg/dl descarta el
síndrome de Cushing; es poco probable con valores entre 5 y 10 mg/dl y valores superiores a
10 mg/dl confirman la hiperfunción suprarrenal.
Cuando existe duda se administra dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por 2 días consecutivos
y después de 2 días se mide cortisol y 17-hidroxiesteroides en orina de 24 horas. En pacientes
con el síndrome de Cushing no hay disminución de los 17-hidroxiesteroides por debajo de 4
mg/día y del cortisol por debajo de 20 mg.
Se pueden encontrar estados de hipercortisolismo moderado en situaciones como el
alcoholismo, estrés, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad severa y depresión. La combinación
de la prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona con la estimulación con CRH
sirve para diferenciar el verdadero síndrome de este hipercortisolismo. Después de dos días
de supresión con dexametasona se mide el cortisol plasmático 15 minutos después de
administrar CRH 1 mg/kg. intravenoso; el valor de cortisol superior a 1.4 mg/dl requiere mayor
evaluación.

DIAGNOSTICO
La etiología del síndrome de Cushing puede establecerse usando la supresión con dosis
elevadas de dexametasona. Se administran 2 mg cada 6 horas por 2 días; al segundo día se
miden 17 - hidroxiesteroides y cortisol libre en orina. Si el valor basal de ACTH está por debajo
de 5 pg/ml y los esteroides urinarios no disminuyen por lo menos en un 40% lo más probable
es que se trate de un tumor suprarrenal. Cuando la ACTH está por encima de 20 pg/ml la
posibilidad de un tumor ectópico productor de ACTH es poco probable si los esteroides han
disminuido por lo menos en 40%. La enfermedad de Cushing está presente cuando el nivel de
ACTH se encuentra dentro de rangos normales, los RX de tórax son normales y los RX de silla
turca muestran alteraciones. El nivel plasmático de ACTH por encima de 50 pg/ml sugiere una
liberación ectópica de la hormona y por debajo de 5 pg/ml sugiere un tumor autónomo de la
glándula suprarrenal productor de cortisol.
Hiperandrogenismo e hiperinsulinemia
Este tema ha sido ya tratado en detalle en el capítulo de anovulación. Como existe similitud
entre los receptores para insulina y para IGF-I, la hiperinsulinemia puede conducir a un
aumento en la producción de andrógenos en las células de la teca. La hiperinsulinemia
contribuye al hiperandrogenismo inhibiendo la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP-1,
acciones que aumentan los niveles de testosterona libre e incrementan la estimulación del
IGF-I sobre las células tecales para mayor producción de andrógenos. Además se cree que
tanto la insulina como el IGF-I pueden tener un efecto estimulador sobre la actividad de la
5a-reductasa.
El único tratamiento que ha mostrado algún efecto benéfico en la hiperinsulinemia es la
reducción de peso. Desafortunadamente el laboratorio hasta el momento no cuenta con unos
exámenes confiables que permitan comprobar el diagnóstico de hiperinsulinemia; no existen
guías precisas que permitan analizar los resultados de insulina basal y su respuesta a la
estimulación con glucosa. Se acepta que una proporción glucosa en ayunas/insulina en
ayunas menor de 3 puede ser útil para identificar a las pacientes con hiperinsulinemia
significativa. Como la única medida terapéutica consiste en la disminución de peso, no hay
justificación para hacer este examen de laboratorio en forma rutinaria, ya que no cambiará el
manejo.
Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío
La DHEAS es el andrógeno que se encuentra en mayor concentración en la circulación;
procede en forma casi exclusiva de la secreción suprarrenal, por lo cual es útil como medida
directa de la función suprarrenal; tiene correlación clínica adecuada con los 17-cetoesteroides
urinarios. Se acepta como normal un valor inferior a 350 mg/dl. El envejecimiento está
asociado a una disminución en la concentración sanguínea de DHEAS, descenso observado
después de la menopausia, llegando a valores indetectables después de los 70 años.
Tanto los 17-cetoesteroides urinarios como la DHEAS se encuentran elevados en pacientes
con hiperprolactinemia; su valores vuelven al rango normal después de la supresión con
agonistas de la dopamina. Estos cambios en los andrógenos probablemente son secundarios
al estado anovulatorio persistente, aunque puede haber efectos directos de la prolactina sobre
la glándula suprarrenal, el ovario o la SHBG.

DIAGNOSTICO
Cuando la DHEAS se encuentra normal, la posibilidad de enfermedad suprarrenal es poco

probable y lo más seguro es que se trate de un exceso de producción de andrógenos en el
ovario. Solo hay casos raros de tumores suprarrenales con valores normales de DHEAS y la
su investigación estaría indicada cuando hay una elevación importante de los valores de
testosterona. Esos tumores responden a la estimulación con LH, sugiriendo que son derivados
de restos de células embrionarias.
La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío generalmente no está asociada a un aumento
importante en la DHEAS. Esta hormona se puede encontrar ligeramente elevada en pacientes
anovulatorias con ovarios poliquísticos. Un valor de DHEAS superior a 700 mg/dl ha sido
propuesto como el marcador para la función anormal de la suprarrenal; en la práctica clínica
este valor se encuentra en muy pocas oportunidades y no cambia el manejo. En los trastornos
suprarrenales el punto final es el aumento en la concentración de testosterona, ya sea por
producción directa o por conversión periférica de DHEA; por lo tanto, en ausencia de síndrome
de Cushing se considera que la medición de testosterona es suficiente para descartar
patología suprarrenal y que al parecer no justificaría medir en forma rutinaria la DHEAS.
Dentro de las alteraciones adrenales acompañadas de hirsutismo la más importante es la
hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío. Se produce por un defecto enzimático
que lleva a una producción excesiva de andrógenos. Las enzimas comprometidas con mayor
frecuencia son la 21 - hidroxilasa (P450c21), la 11b-hidroxilasa (P450c11) y la
3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Es transmitida por un gene autosómico recesivo. En la
forma de comienzo tardío no hay manifestaciones hasta la pubertad. A medida que la
suprarrenal se activa con la maduración puberal hay hirsutismo progresivo y ocasionalmente
virilización. La deficiencia relativa de cortisol lleva por retroalimentación negativa al aumento
de la ACTH; de esta manera se aumentan los precursores de cortisol y por ende los
andrógenos adrenales.
La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hidoxilasa. La severidad de la expresión clínica
es explicada por el concepto de las variables alélicas. El diagnóstico puede ser comprobado
con los niveles de 17-OHP; justifica comprobarlo ya que requiere un manejo diferente y a largo
plazo. En casos de embarazo es conveniente la consejería genética para el diagnóstico
prenatal y posiblemente instaurar el tratamiento en los casos severos e impedir la
masculinización de un feto femenino.
El defecto enzimático de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa está presente tanto en los
ovarios como en las suprarrenales. Este defecto produce un aumento significativo en las
concentraciones de andrógenos aunque la actividad de la enzima parece ser normal en los
tejidos periféricos. El hirsutismo visto en estas pacientes probablemente es secundario a la
conversión periférica de precursores en los órganos blanco. Hasta el momento no existen
marcadores genéticos que nos aproximen a la enfermedad. El diagnóstico se puede
comprobar con la estimulación con ACTH exógena, demostrando un aumento entre la
proporción de 17-hidroxipregnenolona y 17-OHP.
La deficiencia de 11b-hidroxilasa es bastante rara. Generalmente se diagnostica en edades
más tempranas. Por su baja frecuencia no justifica medir en todas las pacientes con hirsutismo
la respuesta del 11-deoxicortisol a la estimulación con ACTH.

DIAGNOSTICO
Entre el 1 y el 5% de las mujeres tienen una respuesta bioquímica consistente con una
hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío. Esto hace indispensable la medición de 17-OHP
en todas las pacientes. Cuando existe la historia familiar de aumento de andrógenos, se
debe pensar en la posibilidad de un defecto congénito. El hirsutismo en estos casos es más
severo y generalmente su comienzo es más temprano, típicamente en la pubertad. La baja
estatura y los niveles sanguíneos muy elevados de andrógenos son indicativos de un trastorno
más severo.
La 17-OHP debe medirse en las horas de la mañana para evitar las variaciones de la
secreción diurna de ACTH. El nivel basal debe ser inferior a 200 ng/dl. Niveles entre 200 y 800
ng/dl requieren de la prueba de estimulación con ACTH; niveles superiores a 800 ng/dl
confirman el diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa. El nivel de DHEAS generalmente es
normal. La ACTH sintética se administra en dosis de 250 mg intravenosos; se mide luego el
nivel de 17-OHP una hora después; en pacientes portadores de la deficiencia, los valores
pueden llegar a 1000 ng/dl; en la hiperplasia de comienzo tardío están por encima de 1200
ng/dl. Para el diagnóstico de la deficiencia de 3b-hidroxiesteoride deshidrogenasa se realiza la
estimulación con ACTH de forma similar, midiendo y haciendo la relación
17-hidroxipregnenolona/17-OHP; se sospecha la enfermedad cuando la relación es superior a
6; en estos casos puede haber una elevación marcada de la DHEAS, con niveles de
testosterona normales o ligeramente aumentados.
La glándula suprarrenal y la anovulación
Siempre ha existido la duda del compromiso de la glándula suprarrenal en pacientes con
anovulación. La primera pregunta es si la anovulación es secundaria al aumento de producción
de andrógenos en la suprarrenal. Una posibilidad es que el aumento en la actividad de la
suprarrenal, marcado por la mayor producción de DHEA sea debido a una insuficiencia de la
3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa inducida por los estrógenos. Se llegaría a un estado
similar al de la suprarrenal fetal: disminución de esta enzima por el alto contenido de
estrógenos. Un dato inconsistente con esta explicación es que los niveles de ACTH no se
elevan; esto podría explicarse porque la actividad de esta enzima es inhibida tanto por los
andrógenos como por los estrógenos en concentraciones esperadas en el interior de la
suprarrenal pero difíciles de alcanzar con la administración exógena. Por lo tanto los cambios
en la secreción adrenal pueden mostrar acciones variables de los esteroides, especialmente
los estrógenos, en capas diferentes de la corteza suprarrenal sin que induzcan cambios en la
ACTH.
Se ha tratado de frenar la producción ovárica con análogos de la GnRH para medir la función
suprarrenal en estas condiciones. Hasta el momento los estudios reportados no han
demostrado ningún impacto en la producción suprarrenal de andrógenos.
Sin que haya diferencias en peso, dieta, raza o factores ambientales, la actividad androgénica
suprarrenal está aumentada hasta en las dos terceras partes de las mujeres anovulatorias y la
hiperinsulinemia se puede encontrar hasta en 70% de ellas. Parece que existe alguna
modulación por parte de los factores de crecimiento tanto en la suprarrenal como en las
células del ovario. Las mujeres con ovario poliquístico e hiperinsulinemia tienen una mayor
respuesta esteroidogénica a la ACTH que aquellas mujeres anovulatorias con insulina normal.

DIAGNOSTICO
Tanto los receptores para insulina como para IGF-I están presentes en las células de la
glándula suprarrenal. Al parecer la infusión de insulina induce una disminución en la
producción de DHEAS y la hiperinsulinemia inhibe la actividad de la 17,20-liasa (P450c17),
sugiriendo que la insulina reduce la producción de este andrógeno adrenal.
Tumores productores de andrógenos
Los niveles normales de testosterona en plasma son de 20 a 80 ng/dl; se pueden encontrar
elevados en la mayoría de mujeres (70%) con anovulación e hirsutismo. Los niveles de la
SHBG se encuentran disminuidos ante el aumento de andrógenos e insulina. A pesar del
aumento en la testosterona libre, la testosterona total puede estar en el rango normal. Se
acepta que en la mujer con hirsutismo un nivel normal de testosterona total es consistente con
un aumento en la tasa de producción de andrógenos. No es necesario medir la testosterona
libre, ya que la total sirve en forma adecuada para evaluar los tumores productores de
testosterona, casos en los cuales su nivel es superior a los 200 ng/dl.
Se debe sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos en dos situaciones. La
primera es cuando ocurre masculinización de progresión rápida. La segunda es cuando se
encuentra la testosterona total por encima de 200 ng/dl.
La mayoría de tumores ováricos funcionantes son palpables. Se recomienda la laparotomía
con extirpación quirúrgica de la masa. Siempre se debe tener en cuenta que tumores
pequeños localizados hacia el hilio pueden secretar testosterona. Ocasionalmente se puede
encontrar virilización con tumores no funcionales debido a la estimulación de la secreción de
andrógenos por las células del estroma que están alrededor del tumor.
El dilema diagnóstico se presenta cuando no hay una masa palpable. Se sabe que las pruebas
de estimulación y supresión no son muy confiables en estos casos. La mayoría de tumores
ováricos productores de andrógenos responden a la LH, por lo cual responderán a la
estimulación y supresión ovárica. La angiografía selectiva con muestras venosas selectivas de
esteroides tanto adrenales como ováricos es un procedimiento invasivo no exento de riesgos;
técnicamente es difícil lograr la cateterización bilateral de los ovarios; la secreción de
esteroides es episódica.
Cuando se sospecha un tumor productor de andrógenos en ausencia de una masa ovárica
palpable se recomienda utilizar técnicas de imágenes diagnósticas de los ovarios y las
glándulas suprarrenales, incluyendo ecografía y TAC. La imagenología de la suprarrenal es
bastante sensible para pequeñas masas que producen síndrome de Cushing y adenomas
virilizantes.
El tumor primario de la suprarrenal generalmente está asociado con una secreción excesiva de
glucocorticoides y andrógenos. El tamaño de la lesión es significativo, ya que está
directamente relacionado con la posibilidad de malignidad: cuando es de 2 cm de diámetro la
probabilidad de malignidad es del 20%, mientras que si tiene 8 cm, su probabilidad es del 80%.
Lesiones bilaterales menores de 3 cm generalmente son debidas a enfermedades
metastásicas. La recomendación actual es explorar las masas unilaterales mayores de 3 cm.
La aspiración con aguja fina está recomendada en aquellas masas suprarrenales unilaterales.
El seguimiento se hace con imágenes diagnósticas a los 3, 9 y 18 meses. Cualquier masa que

DIAGNOSTICO
no ha sufrido cambios en este lapso puede dejarse en observación.

El hallazgo incidental de una masa suprarrenal requiere investigación bioquímica. La presencia
de hipertensión debe hacer sospechar síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo o
feocromocitoma. La evaluación debe incluir pruebas de tamizaje para feocromocitoma como
catecolaminas plasmáticas después de la administración de clonidina, electrolitos, actividad de
renina, cortisol libre en orina de 24 horas y niveles de andrógenos.
TABLA 8.2
Causas neoplásicas de hiperandrogenismo
OVÁRICAS
Tumores de la granulosa-teca corresponden a 15-20%
Tumores gonadales estromales (arrenoblastomas)
Tumores de Sertoli-Leydig
Tumores de células del hilio
Tumores de restos adrenales
Disgerminomas
Gonadoblastomas
Luteoma del embarazo
No funcionales
Metastásicos
ADRENALES
Adenoma: produce DHEA-S
Adenoma "puro": secretor de testosterona
Adenoma-ganglioneuroma
OTROS
Hirsutismo idiopático
Hay un grupo de pacientes en las cuales hay hirsutismo pero tienen ovulación regular, no hay
tumores ni alteraciones suprarrenales. Se ha llamado el hirsutismo idiopático familiar, siendo
más marcado en algunas zonas geográficas. La única explicación hasta el momento es el
aumento en la actividad de la 5a-reductasa. Incluso en estos casos el hirsutismo responde a la
supresión ovárica con anticonceptivos orales o al uso de espironolactona. La respuesta clínica
al tratamiento se ha relacionado con los niveles de 3a-androstenediol glucorónido, la cual
confirma el diagnóstico del problema a nivel del órgano blanco.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Como principio general podemos plantear que el hirsutismo es un problema cosmético grave
para la mujer. Los tratamientos cosméticos no alteran el medio ambiente hormonal, por lo cual
después de practicados se observa de nuevo su crecimiento. Por otro lado, el manejo
hormonal impide el crecimiento de nuevos vellos pero no altera los que ya se han formado. Por
este motivo no se recomienda el manejo cosmético coadyuvante antes de seis meses de
iniciada la terapia específica; el método que mejores resultados ha dado ha sido la electrólisis.
Los tratamientos médicos deben realizarse por lo menos durante seis meses, aunque es
recomendable el lapso de 2 años.
La mayoría de pacientes que presentan hirsutismo tienen un aumento en la producción de
andrógenos debida a un estado anovulatorio persistente. El manejo pretende romper este
círculo. En aquellas pacientes con deseo de embarazo se puede hacer la inducción de la
ovulación con cualquiera de los esquemas disponibles. En las mujeres que no desean
embarazo se debe suprimir la esteroidogénesis ovárica usando el efecto inhibitorio de los
agentes progestacionales sobre la LH.
Anticonceptivos orales y progestágenos
La producción de andrógenos en las mujeres con hirsutismo generalmente es dependiente de
LH; por lo tanto la supresión de la esteroidogénesis ovárica depende de una adecuada
supresión de la LH. Para este fin es muy adecuada la porción progestacional de los
anticonceptivos orales. Además, su contenido de estrógenos permite aumentar el nivel de
SHBG, lo cual lleva a una mayor captación de los andrógenos con una disminución en la
testosterona libre. El progestágeno inhibe la 5a-reductasa en la piel, contribuyendo así a la
mejoría clínica.
Teóricamente las fórmulas que contienen desogestrel, gestodeno y norgestimato están
asociadas con un mayor aumento en la concentración de SHBG y por lo tanto con una mayor
disminución de los niveles de testosterona libre. Estos productos serían más efectivos en el
tratamiento del acné y el hirsutismo, pero todavía faltan más estudios clínicos para comprobar
el hecho.
La supresión de la testosterona continúa por 6 meses a 2 años después de haber suspendido
el tratamiento. Si el estado anovulatorio regresa, se puede esperar la reaparición del
hirsutismo.
Cuando existe contraindicación para el uso de anticonceptivos puede ser útil el acetato de
medroxiprogesterona 150 mg intramusculares cada 3 meses o 30 mg orales diarios. Su
mecanismo de acción es algo diferente. La supresión de las gonadotropinas es menos intensa,
por lo cual persiste algún grado de actividad folicular. La supresión de LH es significativa y con
ella se logra la disminución en la producción de testosterona, aunque en menor grado que los
anticonceptivos. Se aumenta la tasa de depuración de la testosterona por inducción de la
actividad enzimática en el hígado. El acetato de medroxiprogesterona disminuye la SHBG,
pero el efecto neto es que la supresión de la producción de testosterona es mayor, por lo cual
su concentración libre disminuye.
Cuando se utilizan anticonceptivos orales o agentes progestacionales se logra también una

TRATAMIENTO
inhibición de los niveles de DHEAS. Aunque no se conoce exactamente el mecanismo, se cree

que la secreción de DHEAS se ve aumentada en el estado hiperestrogénico persistente de la
anovulación; al cambiar el medio ambiente endocrino de la glándula suprarrenal se restaurará
la actividad normal de secreción de este andrógeno.
Se postula que estos esquemas alteran la liberación de ACTH o la respuesta de la suprarrenal.
La efectividad de la supresión suprarrenal puede ser debida a una disminución de los
andrógenos circulantes que lleva a una disminución en la cantidad de DHEAS disponible para
la conversión a testosterona en el folículo ovárico.
En las mujeres mayores cuando no hay más deseo de fertilidad, el uso continuo de esteroides
puede aumentar sus riesgos relacionados con la edad y se debe considerar la posibilidad de la
ooforectomía bilateral, especialmente cuando hay hirsutismo progresivo y severo. Las
pacientes con hipertecosis responden pobremente a la supresión hormonal, por lo cual
también son candidatas al manejo quirúrgico.
Hay que tener presente la posibilidad de la hiperinsulinemia en estas pacientes. Se sabe que
no responden en forma tan adecuada al manejo hormonal, por lo cual está recomendado el
manejo dietético coadyuvante.
Espironolactona
La espironolactona es un diurético antagonista de la aldosterona; potente antiandrógeno, débil
progestágeno y débil inhibidor de la síntesis de testosterona. Inhibe la biosíntesis ovárica y
suprarrenal de andrógenos, compite con el receptor de andrógenos en el folículo piloso e
inhibe directamente la actividad de la 5a-reductasa. La inhibición de la esteroidogenésis se
logra a través de su efecto sobre el sistema del citocromo P450 (P450c17), efecto bastante
variable. Su principal acción está en el bloqueo de los receptores en el órgano blanco,
ligándose a los sitios de unión específicos para la dihidrotestosterona. Esta probablemente es
la explicación de por qué los niveles de cortisol, DHEA y DHEAS no cambian en forma
significativa mientras que la androstendiona lo hace.
El impacto del tratamiento con espironolactona está directamente relacionado con la dosis. Se
recomienda utilizar dosis de 100 mg dos veces al día; después de seis meses se puede
disminuir a una dosis de mantenimiento de 25 a 50 mg diarios. La respuesta es lenta y el
efecto máximo no se ve antes de seis meses de tratamiento Sus efectos secundarios son
mínimos, incluyendo el aumento de la diuresis los primeros días, ocasionalmente fatiga,
hemorragia disfuncional, presencia de ciclos cortos, hipokalemia y reacciones alérgicas.
Si se utiliza solo espironolactona se debe recordar que no tiene protección anticonceptiva y
que se desconocen sus efectos teratogénicos sobre el feto.
Acetato de ciproterona
La ciproterona es un progestágeno potente, antiandrógeno potente y glucocorticoide débil.
Actúa uniéndose al receptor específico de la dihidrotestosterona y disminuyendo los niveles
séricos de testosterona. Reduce el nivel de 5a-reductasa en la piel y disminuye la secreción
ovárica de andrógenos por inhibición de la liberación de gonadotropinas. Clínicamente el
efecto es similar cuando se utilizan dosis altas de 100 mg o dosis bajas de 2 mg contenidas en

TRATAMIENTO
anticonceptivos orales. Los efectos secundarios incluyen fatiga, edema, pérdida de la libido,
aumento de peso y mastalgia.
Se observa una mejoría importante del hirsutismo facial en el tercer mes de tratamiento. Sus
efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lipoproteínas son similares a los
observados con anticonceptivos orales de macrodosis. Se administra los días 5 a 25 del ciclo
acompañado de anovulatorios orales.
Dexametasona
Suprime la secreción de ACTH endógena, por lo cual se utiliza en aquellas mujeres con
deficiencias enzimáticas suprarrenales. Se administra en la noche en dosis de 0.5 mg. La
dosis equivalente de prednisona de 5 a 7.5 mg también se puede utilizar. El seguimiento se
hace con niveles de cortisol plasmático en la mañana; si son menores a 2 mg/dl se debe
reducir la dosis para evitar la imposibilidad de reacción ante el estrés.
Agonistas de la GnRH
Como la producción de andrógenos en el ovario es dependiente de la LH, la supresión de las
gonadotropinas con estos agonistas mejora el hirsutismo. Hay resultados inconsistentes en la
literatura, de manera que no se ha podido establecer la dosis necesaria para lograr una
supresión efectiva y una respuesta clínica.
Se recomienda la dosis de acetato de leuprolide 3.75 mg intramuscular mensual. El
tratamiento es costoso, por lo cual se reserva para los casos en los que hay
hiperandrogenismo severo secundario a una hipertecosis con marcada hiperinsulinemia.
Flutamide
El flutamide es un antiandrógeno no esteroideo aprobado para el tratamiento de carcinoma de
próstata. Se administra en dosis de 250 mg dos veces al día. Inhibe el crecimiento del vello sin
mayores efectos secundarios. Hasta el momento no hay estudios que comparen su uso con
otros tratamientos para el hirsutismo. Siempre debe combinarse con un método anticonceptivo.
Otras drogas
Se ha utilizado la cimetidina 300 mg cuatro veces al día, siendo el menos potente de los
bloqueadores del receptor androgénico y su respuesta clínica no es la más adecuada.
Las cremas con progesterona son efectivas pero deben aplicarse en forma frecuente. Su
acción es muy concentrada en el lugar de aplicación.
El minoxidil tiene acciones estimuladoras directas sobre el folículo piloso. Ha sido utilizado en
mujeres hirsutas con alopecia temporal. El ketoconazol en dosis de 400 mg diarios bloquea la
síntesis de andrógenos por inhibición del sistema del citocromo P450; su efecto sobre el
hirsutismo es bueno, pero tiene gran incidencia de efectos colaterales y cambios en las
enzimas hepáticas.

REFERENCIAS
REFERENCIAS
1. Adams J., Paulson DW., Frank S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and
idiopathic hirsutism. Br Med J. 1986; 293: 355.
2. Adashi EY. Potential utility of gonadotropin-releasing hormone agonists in the managemento of ovarian
hyperandrogenism. Fertil Steril. 1990; 53: 765.
3. Adashi EY., Levin PA. Pathophysiology and evaluation of adrenal hyperandrogenism. Semin Reprod
4. Andreyko JL., Monroe SE., Jaffe RB. Treatment of hirsutism with a gonadotropin-releasing hormone
agonist. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 854.
5. Avgerinos PC., Cutler GB., Tsokos GC., et al. Dissociation between cortisol and adrenal androgen
secretion in patients receiving alternate day prednisone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 24.
6. Azziz R., Boots LR., Parker CR., et al. 11b-hidroxilase diciency in hyperandrogenis, Fertil Steril. 1991;
55 :733.
7. Azziz R., Bradley EL., Potter HD., et al. 3b-hidroxiesteroid deshydrogenase deficiency in
hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol. 19993; 168: 889.
8. Barbieri RL., Makris A., Randal RW., et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of
ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol metab. 1986; 62: 904.
9. Barbieri RL., Smith S., Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian
hyperandrogenism. Fertil Steril. 1988; 50: 197.
10. Azziz R., Zacur HA. 21-hidroxilase deficiency in females hiperandogenism: screening and diagnosis. J
11. Barth JH, Cherry CA., Wojnarowska F., et al. Spironolactone is an effective and well tolerated systemic
anti-androgen therapy for hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 966.
12. Barth JH, Cherry CA., Wojnarowska F., et al. Ciproterone acetate for severe hirsutism: results of a
double-blind dose-ranging study. Clin Endocrinol. 1991; 35: 5.
13. Belisle S., Love EJ. Clinical efficacy and safety of ciproterone acetate in severe hirsutism: results of a
multicentric Canadian study. Fertil Steril. 1986; 46: 1015.
14. Biffignandi D., Massacchetti C., Molinatti GM. Female hirsutism: pathophysiological considerations and
therapeutic implications. Endocrin Rv. 1984; 5: 498.
15. Carlstrom K., Gersschagen S., Rannevik G. Free testosterone and testosterone/SHBG index in hirsute
women: a comparison of diagnostic accuracy. Gynecol Obstet Invest. 1987; 24: 256.
16. Carmina E., Koyama T., Chang L., et al. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal
hyperandrogenism and insuline resistance in polycistic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;
167: 1807.
17. Carmina E., Lobo RA. Evidence for increase androsterone metabolism in some normal androgenic
women with acne. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1111.
18. Cassidenti DL., Paulson RJ., Serafini P., et al. Effects of sex steroid on skin 5a-reductase activity in vitro.
19. Chang RJ. Ovarian steroid secretion in polycistic ovarian disease. Seminars Reprod Endocrinol 1984; 2:
244.
20. Chapman MG., Dowsett M., Dewhurst CJ., et al. Spironolactone in combination with an oral
contraceptive: an alterantive treatment for hirsutism. Br J Obstet Gynecol. 1985; 92: 983.
21. Chetkowski RJ., DeFazio J., Shamonki I., et al. The incidence of late-onset congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hidroxilase deficiency amng hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;
58:595.
22. Cheung AP., Chang RJ. Polycystic ovaries and other ovarian causes of hyperandrogenism. Infertil
Reprod Clin North Am. 1991; 2:465-478.

REFERENCIAS
23. Christman GM., Hammond MG. Ovulation induction in the hypernadrogenic woman. Infertil Reprod Clin
North Am. 1991; 2:547-560.
24. Cumming DC., Yang JC., Rebar RW., et al. Treatment of hirsutism with spironolactone. JAMA. 1982;
247:1295.
25. Cusan L., Dupont A., Tremblay R., et al. Treatment of hirsutism with the pure antiandrogen flutamide.
Recent Rev Gynecol Endocrinol. 1988; 1:577.
26. Deaton JL. Hyperandrogenism and uterine bleeding. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:561-584.
27. Dunaif A., Green G., Sutterweit W., et al. Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral
or hepatic insuline resistance in the polycistic ovary syndrme. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:679.
28. Faber K., Hughes CL. Laboratory evaluation of hyperandrogenic conditions. Infertil Reprod Clin North
Am. 1991; 2: 495-510.
29. Ferriman D., Gallway JD. Clinical assesment of body hair in women. J Clin Endocrinol Metab. 1961;
24:1440.
30. Glickman SP., Rosenfield RL., Bergenstal RM., et al. Multiple androgenic abnormalities, including
elevated free testosterone, in hyperprolactinemic women. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55:251.
31. Golditch IM., Price VH. Treatment of hirsutism with cimetidine. Obstet Gynecol. 1990; 75:911.
32. Gonzalez F., Hatala DA., Speroff L. Basal and dynamic responses to gonadotropin-releasing hormone
agonists treatment in women with polycystic ovary with high and low dehydroepiandrosterone sulfate
levels. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165:535.
33. Greet N., Hoopes M., Horton R. Androstenedione glucoronide plasma clearence and production rates in
normal and hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:22.
34. Gross MD., Wortsman J., Shapiro B., et al. Scintigraphic evidence of adrenal cortical dysfunction in the
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocirnol Metab. 1986; 62:197.
35. Haning RV., Flood CA., Hackett RJ., et al. Metabolic clearence rate of dehidroepiandrosterone sulfate,
its metabolism to testosterone, and its intrafollicular metabolism to dehydroepiandrosterone,
androstenedione, testosterone, and dyhidrotestosterone in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:1088.
36. Haning RV., Hackett RJ., Flood CA., et al. Plasma dehydroepiandrosterone sulphate serves as a
prehormone for 48% of follicular fluid testosterone during treatment with menotropins. J Clin Endocrinol
Metab. 1993; 76:1301.
37. Helfer LH., Miller SL., Rose EDI. Side effects of spironolactone therapy in the hirsute women. J Clin
38. Herbert CM., Hill CA., Diamond MP. The use of intravenous glucose tolerance test to evaluate
non-obese hyperandrogenic women. Fertil Steril. 1990; 53: 647.
39. Higuchi K., Nawata H., Maki T., et al. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen secretion. J Clin
40. Horton R. Dyhidrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. J Androl. 1992; 13:23.
41. orton R., Hawks D., Lobo R. 3a, 17b-androstanediol glucoronide in plasma: a marker of androgen action
in idiopathic hirsutism. J Clin Invet. 1982; 69:1203.
42. Hutchinson-Williams KA. Androgenic effects in normal and hyperandrogenic women. Infertil Reprod Clin
North Am. 1991; 2: 455-464.
43. Jung-Hoffman C., Cuhl H. Divergent effects of two low-dose oral contraceptive on sex hormone-binding
globulin and free testosterone. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156:199.
44. Kaufman FR., Gentzschein E., Stanczyk SZ., et al. Dehydroepiandrosterone and
dehydroepiandrosterone sulfate in human genital skin. Fertil Steril. 1990; 54:251.
45. Killinger DW., Perel D., Daniilescu D., et al. Influence of adipose tissue distribution on the biological
activity of androgens. Ann N Y Acad Sci. 1990; 595:199.
46. Kirschner MA., Samojlik E., Szmal E. Clinical usefulness of plasma androstenediol glucoronide

REFERENCIAS
measurements in women with idiopathic hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:597.
47. Kuttenn S., Couillin P., Girard F., et al. Late-onset adrenal hypperplasia in hirsutism. New Engl J Med.
1985; 313:224.
48. Lanzone A., Fulghegu AM., Guido M., et al. Differential androgen response to adrenocorticotropic
hormone stimulation in polycistic ovarian syndrome: relationship with insulin secretion. Fertil Steril. 1992;
58:296.
49. Lissak A., Sorokin Y., Calderon I., et al. Treatment of hirsutism with cimetidine: a prospective
randomized controlled trial fertil Steril. 1989; 51:247.
50. Levy MJ. Hirsutism. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:215.
51. Lobo RA. Hisrutism and virilism. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine.
Appleton & Lange (1a). 1993; 371-387.
52. Lobo RA., The role of the adrenal in polycistic ovary syndrome. Seminars Reprod Endocrinol. 1984;
2:251.
53. Lobo RA., Paul WL., Gentzschein P., et al. Production of 3a-androstanediol glucroronide in human
genital skin. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:711.
54. Lobo RA., Paul WL., Goeblesmann U. Dehydroepiandosterone sulfate as an indicator of adrenal
androgen function. Obstet Gynecol. 1981; 57:69.
55. Lobo RA., Shoupe D., Serafini P., et al. The effects of two doses of spironolactone on serum androgens
and anagen hair in hirsute women. Fertil Steril 1985; 43:200.
56. Marcondes JAM., Minnani SL., Luthold WW., et al. Treatmenr of hirsutism in women with flutamide. fertil
Steril 1992; 57: 543.
57. Marcondes JAM., Wajchenberg BL., Abujamra AC., et al. Monthly cyproterone acetate in the treatment
of hirsute women: clinical and laboratory effects. Fertil Steril. 1990; 53:40.
58. Martikainen H., Heikkinen J., Ruokonen A., et al. Hormonal and clinical effects of ketoconazole in hirsute
women. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:987.
59. Marynick SP., Chakmakjian ZH., McCaffree DL., et al. Androgen excess in cystic acne. New Engl J Med.
1983; 308-981.
60. Matteri RK., Stanczyk FZ., Gentzschein EE., et al. Androgen sulphate and glucoronide conjugates in
non-hirsute and hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1989;
161:1704.
61. Meikle AW. A diagnostic approach to Cushing's syndrome. Endocrinologist. 1993; 3:311.
62. Miller JA., Jacobs HS. Treatment of hirsutism and acne with ciproterone acetate. Clin Endocrinol Metab.
1986; 15:373.
63. Moltz L., Schwartz U. Gonadal and adrenal androgen secretion in hirsute females. Clin Endocrinol
Metab. 1986; 15: 229.
64. Nestler JE., McClanahan MA., Clore JN., et al. Insulin inhibits adrenal 17,20-lyase activity in man. J Clin
65. New MI. Polycystic ovarian disease and congenital and late onset adrenal hyperplasia. Endocrinol
Metab Clin North Am. 1988; 17:634.
66. O'Brien RC., Cooper ME., Murray RML., et al. Comparison of sequential cyproterone acetate/estrogen
versus spironolactone/oral contraceptive in the treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1991;
72:1008.
67. Pang S. Relevance of biological properties of progestagen of oral contraceptives in treatment of
androgen excess symptoms. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:5.
68. Paulson RJ., Serafini PC., Catalino JA., et al. Measurements of 3a-, 17b-androstenendiol glucoronide in
serum and urine and the correlation with skin 5a-reductase activity. Fertil Steril 1986; 46:22.
69. Pittaway DE. Neoplastic causes of hyperandrogenism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:531-546.

REFERENCIAS
70. Pittaway DE., Maxson WS., Wentz AC. Spironolactone in combination drug therapy for unresponsive
hirsutism. Fertil Steril. 1985; 43:878.
71. Reiner BJ., Donohoue PA., Migeon CJ., et al. Serum 3a-androstenediol glucoronide measurements in
sexually mature women with congenital adrenal hyperplasia during therapy. j Clin Endocrinol Metab.
1989; 69:105.
72. Reschef E., Wild RA. Hypernadrogenic effects on lipid metabolism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991;
2:599-610.
73. Rittmaster RS. Androgen conjugates: physiology and clinical significance. Endocr Rev. 1993; 14:121.
74. Rittmaster RS. Differential suppression of testosterone and estradiol in hirsute women with the
superactive gonadotropin-releasing hormone agonsit Leuprolide. J Clin Endocrinol metab. 1988; 67:651.
75. Rittmaster RS. Evaluation and treatment of hirsutism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:511-530.
76. Rittmaster RS., Loriaux DL., Cutler GB. Sensitivity of cortisol and adrenal androgens to dexamethasone
suppression in hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61:462.
77. Rittmaster RS., Thompson DL. Effect of leuprolide and dexamethasone on hair growth and hormone
leveles in hirsute women: the relative importance of the ovary and the adrenal in the pathogenesis of
hirsutism. j Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:1096.
78. Ross NS., Aaron DC. Hormonal evaluation of patient with an incidentally discovered adrenal mass. New
Engl J Med. 1990; 323:1401.
79. Scherzer WJ., Adashi EY. Adrenal hyperandrogenism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:479-494.
80. Schwartz LB., Diamond MP. The coexistence of hyperandrogenism and hyperinsulinemia: a relationship
between reproductive function and carbohydrate metabolism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991;
2:611-636.
81. Serafini P., Ablan F., Lobo RA. 5a-reductase activity in the genital skin of hirsute women. J Clin
82. Serafini P., Lobo R. Increased 5a-reductase acivity in idiopathic hirsutism. Fertil Steril. 1985; 43:74.
83. Serafini P., Lobo RA. The effects of spironolactone on adrenal steroidogenesis in hirsute women. Fertil
Steril. 1985; 44: 595.
84. Serafini P., Lobo RA. Prolactin modulates peripheral androgen metabolism. Fertil Steril. 1986:45:41.
85. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Hirsutism. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic
86. Spritzer P., Billaud L., Thalabarb JC., et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in
late-onset adenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:642.
87. Tiitinen A., Bekonen F., Stenman UH., et al. Plasma androgens and estradiol durin oral glucose
tolerance test in patients with polycystic ovaries. Hum Reprod. 1990; 5:242.
88. van der Vangen N., Blankenstin MA., Kloosterboer HJ., et al. Effects of seven low-dose combined oral
contraceptives on sex hormone binding globulin, corticosteroid binding globulin, total and free
testosterone. Contraception. 1990; 41: 345.
89. Ordas J. Androgenismos femeninos. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y
90. Venturoli S., Fabbri R., Dal Prato L., et al. Ketoconazole therpapy for women with acne and/or hirsutism.
J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:335.
91. Wiebe RH., Morris CV. Effect of an oral contraceptive ona drenal and ovarian androgenic steroids.
92. Wild RA., Applebaum-Bowden D., Demers LM., et al. Lipoprotein lipids in women with androgen excess:
independent associations with increase insulin and androgen. Clin Sem. 1990; 36:283.
93. Wild RA., Bartholomew M., Applebaum-Bowden D., et al. Evidence of heterogenous mechanism in
lipoprotein lipid alterations in hyperandrogenic women. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163:1998.

REFERENCIAS
94. Wild RA., Grubb B., Hartz A., et al. Clinical signs of androgen excess and risk factor for coronary artery
disease. Fertil Steril. 1990; 54:255.
95. Wild RA., Umstot ES., Andersen RN., et al. Adrenal function in hirsutism: II. Effects of an oral
contraceptive. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54:676.
96. White PC., New MI., Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. New Engl J Med. 1987; 316:1519.
97. Wortsman J., Khan MS., Rosner W. Suppression of testosterone-estradiol binding globulin by
medroxiprogestoerne acetate in polycistic ovary syndorme. Obstet Gynecol. 1986; 67:705.
98. Yanovski JA., Cutler GB., Chrousos GP, et al. Cortictotropin-releasing hormone stimulation following
low-dose dexametasone administration. JAMA 1993; 269:2232.
100. Young RL., Goldzieher JW., Elkind-Hirsch K. The endocrine effects of spironolactone used as an
antiandoregen. Fertil Steril. 1987; 48:223.

CAPITULO IX
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO IX
HIPERPROLACTINEMIA
La prolactina es una hormona indispensable para la conservación de las especies, ya que de

ella depende la supervivencia del recién nacido; permite a través de la lactancia pasar todos
los nutrientes indispensables para el niño después de su nacimiento. La relación entre la
lactancia y la amenorrea fue descrita por Hipócrates quien demostró la relación de la falla
menstrual con la lactancia no puerperal. En 1970 se identificó la molécula de la prolactina y
muy pronto pudo ser aislada de la hipófisis humana; posteriormente se desarrolló el
radioinmunoanálisis específico que ha permitido conocer su estructura, su fisiología y sus
alteraciones lo cual permitió comprender que solo un porcentaje de las hiperprolactinemias
cursan con galactorrea y que a su vez no todas las galactorreas tienen hiperprolactinemia.
Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos períodos de hiperprolactinemia fisiológica:
la gestación y la lactancia. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma
simultánea el número y el tamaño de las células lactotropas en la hipófisis anterior. Este
aumento de la función lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de
estrógenos. En el feto la prolactina plasmática sigue cambios similares paralelos a los niveles
de estrógenos. Los estrógenos intervienen en el metabolismo de la dopamina, de modo que el
tono dopaminérgico se encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo
de los estrógenos sobre la célula lactotropa incrementando su capacidad de síntesis y su
respuesta a los estímulos liberadores.
FISIOLOGIA DE LA PROLACTINA
La prolactina es un polipéptido que contiene 198 residuos de aminoácidos con un peso
molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura está plegada para adoptar una forma
globular y los pliegues están conectados por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homóloga
a la de la hormona de crecimiento y al lactógeno placentario. El gen de la prolactina está
localizado en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipófisis los lactotropos
constituyen del 40 al 50% de la población celular total; están ubicados principalmente en el ala
posterior de la adenohipófisis. Se han caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno
con alto potencial de reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un
bajo potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la dopamina. Estas
diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas con el ciclo celular intrínseco de las
actividades secretoras.
En la hipófisis la prolactina está regulada no solo por el hipotálamo sino por factores autocrinos
y paracrinos. Las hormonas periféricas como los estrógenos, las hormonas tiroideas, la
vitamina D y los glucocorticoides son potentes moduladores de la síntesis y liberación de la

CAPITULO IX
prolactina y de la expresión de su gen. La dopamina actúa sobre los lactotropos inhibiendo la

producción de prolactina a través de un receptor específico de membrana; el receptor actúa a
través de las proteínas G, disminuyendo la liberación de la prolactina y la transcripción del
RNA mensajero. La señal transmembrana, cuando la dopamina está ausente, lleva a una
rápida liberación de prolactina; este proceso involucra las vías efectoras de la adenilciclasa
con la formación del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa C, generando la formación de
fosfato de triinositol y diacilglicerol.
Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el ácido gamma-amino butírico (GABA) puede
actuar también como factor inhibidor de prolactina. Su actividad es mucho menor que la de la
dopamina. Una diferencia importante es que la dopamina permite que los lactotropos
almacenen la prolactina recién sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando cede
el efecto supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA. Se ha propuesto que el
GABA puede actuar de forma episódica en respuesta a ciertos estímulos en lugar de ser
secretado de manera constante hacia la sangre portal.
Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la prolactina entre las
cuales se encuentran la TRH, el péptido intestinal vasoactivo y la angiotensina II. Hay
receptores específicos de membrana para TRH en los lactotropos; su acción se refleja en un
aumento rápido en la transcripción del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento
preferencial de la liberación basal y estimulada por la TRH de la prolactina. La liberación de
prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las hormonas tiroideas, el estradiol y las
drogas antitiroideas. La evidencia experimental demuestra que las dosis más bajas que son
capaces de inducir la liberación de TSH también aumentan los niveles de prolactina.
La acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la liberación de prolactina está mediada por la
estimulación de la liberación de la oxitocina. En la hipófisis parece intervenir sobre la acción
inhibitoria de la dopamina sobre el sistema del AMPc. Además es producido en forma local en
los lactotropos y en experimentos se ha logrado demostrar que directamente induce la
liberación de prolactina.
La angiotensina II también actúa sobre un receptor específico del lactotropo. Su actividad
liberadora de prolactina es más potente y rápida que la de la TRH; su acción es breve. Otra
sustancia posiblemente implicada es la serotonina. Los opioides endógenos posiblemente
actúan interfiriendo en el recambio de dopamina en las neuronas túbero-infundibulares.
La liberación de la prolactina no está regulada por señales de retroalimentación negativa
desde los tejidos blanco periféricos; la retroalimentación de asa corta sobre la liberación
hipotalámica de dopamina tiene gran importancia.
Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino de la secreción de
prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto negativo sobre la secreción, posiblemente
mediado por interferencia con la proteína fijadora del DNA, con lo cual reduce la transcripción
del gen; esto podría explicar la asociación de hiperprolactinemia con unos estados de
hipercortisolismo. La vitamina D tiene acción inhibitoria sobra la acumulación del RNA
mensajero de la prolactina y su liberación en una línea celular hipofisiaria.
Los estrógenos estimulan de una manera significativa la síntesis y liberación de la prolactina

CAPITULO IX
en la hipófisis; este efecto parece depender de dosis y duración. Este efecto puede tener
varias explicaciones posibles: la unión de los estrógenos con su receptor en la superficie del
lactotropo lleva a la activación de la transcripción del gen y a la acumulación del RNA
mensajero de la prolactina; el efecto antidopaminérgico parece ser secundario a una
interferencia con el receptor de la dopamina que no logra activar la proteína G; los estrógenos
regulan hacia arriba los receptores para TRH en los lactotropos.
Cuando las células han sido estimuladas previamente por estrógenos, al administrar
progesterona se logra la liberación aguda de prolactina. Este efecto no es directo sobre los
lactotropos sino mediado posiblemente a través del aumento en la liberación de
gonadotropinas.
La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a una liberación basal
continua. La secreción diaria es de aproximadamente 350 mg; su vida media es de 50 a 60
minutos. La concentración plasmática más elevada se presenta en la noche durante el sueño;
después de la primera hora de haber despertado su concentración cae en forma rápida,
llegando a su nivel más bajo hacia el final de la mañana. Con la ingesta de alimentos ricos en
proteínas en el almuerzo se observa una liberación masiva de prolactina concomitante con el
aumento de cortisol.
El estrés producido por cirugía, ejercicio físico, hipoglicemia, anestesia general induce un
aumento en la tasa de secreción de la prolactina. Algunos trabajos han mostrado un aumento
en su secreción con las relaciones sexuales.
Prolactina en embarazo y lactancia
La prolactina influye en la diferenciación final del epitelio alveolar a células maduras, pero esto
solo se logra después de una estimulación previa con cortisol e insulina; además se requiere
de una cantidad mínima de hormona tiroidea.
Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o
400 ng/ml al término; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultánea con el
incremento en los estrógenos. Se cree que el aumento en la secreción de prolactina es debido
a la supresión que los estrógenos producen sobre la dopamina y por estimulación directa de la
transcripción del gen de la prolactina en la hipófisis.
Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para iniciar la lactancia,
durante el embarazo solo se produce calostro compuesto por células epiteliales descamadas.
La lactancia como tal se encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la acción de
la prolactina sobre su receptor. Tanto los estrógenos como la progesterona son necesarios
para la expresión del receptor lactogénico. Se cree que los niveles elevados de estrógenos
pueden bloquear la acción de la prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar algún papel a
través de la inducción en la síntesis de caseína.
En ausencia de la prolactina no hay síntesis de caseína, proteína indispensable en la leche. El
gatillo que dispara la producción de leche dentro de la célula alveolar es la supresión rápida de
los estrógenos y progesterona después del parto. La depuración de prolactina es mucho más
corta en este momento, necesitando hasta 7 días para llegar a los niveles previos al embarazo
cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera semana

CAPITULO IX
postparto los niveles disminuyen más o menos a la mitad. La succión produce un aumento en
la concentración de prolactina, estímulo indispensable para iniciar la producción de leche. Dos
a tres meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con
aumentos de 10 a 20 veces después de la succión. El mantenimiento de la producción de
leche en niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis anterior y la
posterior; la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez
sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos y lactosa, además de mantener el volumen de
secreción; la oxitocina hace contraer las células mioepiteliales y desocupa la luz alveolar,
estimulando una mayor secreción de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede
jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succión.
Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una protección
anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando están aumentados los niveles de prolactina por
el efecto de la succión, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolición de los
picos de LH. La secreción de estrógenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede
no solo ser central sino ovárico, afectando la función de las células de la granulosa
disminuyendo la síntesis de progesterona. También puede alterar la relación
testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato androgénico para la aromatización.
En todo caso, parece que la acción central es la más importante; los niveles elevados de
prolactina inhiben la secreción pulsátil de GnRH, por el asa corta de retroalimentación sobre la
dopamina.
La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado que el bloqueo de
los receptores de dopamina o la administración de agonistas de los opioides no siempre afecta
la secreción de gonadotropinas.
Las concentraciones de prolactina en el líquido amniótico aumentan en forma paralela a los
niveles sanguíneos maternos hasta la décima semana de embarazo; se incrementan en forma
marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en
cantidad significativa. Esta prolactina del líquido amniótico es un producto decidual, transferido
por receptores en el amnios hacia el líquido amniótico, para lo cual se requiere la integridad del
amnios, el corion y la decidua. La síntesis decidual de prolactina es iniciada por la
progesterona, pero una vez que se ha establecido la decidualización, su síntesis continúa
incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos
en la regulación de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I. Se postula que el
papel que juega la prolactina en el líquido amniótico es regular el transporte de sodio y agua
evitando la deshidratación del feto.
La prolactina interviene en muchos eventos bioquímicos durante el embarazo. En el feto
influye sobre la síntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la
contractilidad del músculo liso uterino mediada por prostaglandinas. También contribuye a
evitar el rechazo inmunológico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

HIPEPROLACTINEMIA
HIPEPROLACTINEMIA
Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea basados en la asociación
con tumores intraselares (Síndrome de Forbes-Henneman-Griswold-Albright), con antecedente
de embarazo y persistencia inapropiada de la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en
ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación de galactorrea con
amenorrea ha sido coincidente.
La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que no es fisiológico,
no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En ocasiones es persistente y abundante;
generalmente es blanca o de un color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La
cantidad de la secreción no es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en
cualquier mujer nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12 meses después del
último embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede estar presente en
ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la acompaña.
En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la aparición de galactorrea
es el aumento en la concentración de prolactina. Siempre hay que tener en cuenta las
siguientes consideraciones:
1. El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través de la supresión
hipotalámica causando inhibición de la dopamina y aumento de la prolactina hipofisiaria
por acción directa sobre los lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos
orales de microdosis.
2. La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de la inhibición de la
dopamina. Algo similar sucede con estímulos dolorosos sobre la región costal.
3. Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina.
4. El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de prolactina y galactorrea.
Se ha visto una relación temporal con la iniciación de la galactorrea en casos de trauma,
procedimientos quirúrgicos y anestesia.
5. Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el aumento en la
secreción de prolactina.
6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea.
7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte de tumores
hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la dopamina.
8. La secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias, como tumores
pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos.
9. La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia.
La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrogénica, refleja, tumoral y
funcional.
Iatrogénica
Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la unión con los
receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarán
a la hipersecreción de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con

HIPEPROLACTINEMIA
fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares.

Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre el hipotálamo
alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan directamente sobre la hipófisis.
Estas últimas son las más potentes y su mecanismo de acción es como antagonistas de la
dopamina, desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la
metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y
la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor
H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia.
TABLA 9.1
Drogas que producen hiperprolactinemia
Depleción de la reservas de dopamina
* Reserpina
Bloqueo de la fijación al receptor de dopamina
* Fenotiacinas
* Butirofenonas
* Benzodiazepinas
* Metoclopramida
* Domperidona
* Sulpiride
Interferencia con la síntesis de dopamina
* Alfa metil dopa
Inhibición de la liberación de dopamina
* Opiáceos
Bloqueo de la fijación al receptor H2
* Cimetidina
* Ranitidina
* Difenhidramina
Bloqueadores de los canales del calcio
* Verapamil
Mecanismo desconocido o mixto
* Antidepresivos tricíclicos
* Derivados de la papaverina
* Estrógenos
En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con un substituyente
polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le confieren arreglos espaciales
similares a los estrógenos. Su mecanismo de acción es similar al de los estrógenos,
bloqueando la dopamina en el hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario.
Refleja
Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en condiciones normales
produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas más frecuentes son las cicatrices
postoperatorias de cirugía mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y
el herpes zoster.
Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la
asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se postula que el estímulo
irritativo de los focos endometriósicos sobre la superficie peritoneal pudiera entrar a través de
este arco reflejo en forma anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de

HIPEPROLACTINEMIA
prolactina.
Idiopática o funcional
Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse una causa
aparente entre las señaladas anteriormente y que no tienen evidencia de tumor hipotalámico o
hipofisiario; se consideran como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna
alteración en los mecanismos de neurotransmisión central.
Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o metabolismo postsináptico
de la dopamina, por alteración de otras vías de transmisión como la serotoninérgica o por
liberación excesiva de un factor liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido
identificado.
Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida por anovulación,
el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede encontrar hiperprolactinemia sin que
exista mayor alteración en los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser
secundarios a la mayor secreción de las formas grandes de prolactina que tienen menor
actividad biológica; se ha sugerido que la formación de estas macromoléculas puede ser el
resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina.
En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia;
esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodiálisis. No se relaciona
con la retención de metabolitos de la prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa
de depuración metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de la
dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del transplante renal o al
administrar vitamina D.
Orgánica o tumoral
La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis
por la sección del tallo o por la presencia de tumores intraselares expansivos que se incrustan
en el tallo de la hipófisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida
del efecto supresor de la dopamina.
El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas secretores de
prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es
frecuente encontrar las asociación con tumores que también secretan hormona del
crecimiento.
Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión del sistema
vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postencefálicas, tumores de la glándula
pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos
vasculares hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a través de
la historia clínica y la exploración radiológica.
Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células lactotropas no
sometidas al freno de la dopamina endógena junto con un tono dopaminérgico elevado como
consecuencia del estimulo de retroalimentación de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de

HIPEPROLACTINEMIA
explicar la génesis de estos adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada de la

dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración en el receptor hipofisiario
para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra de estas teorías está el
hecho de que en la mayoría de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con
agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonomía de las células hipofisiarias podría
ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por vía sistémica.
Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta,
aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y pueden ser causa de falla
en el crecimiento y desarrollo manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores
hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas
hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus
características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero actualmente no se
encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es
desconocida; en series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre
2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos
es igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente
por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis.
Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden encontrar
asociados a tumores invasivos; estos son muy raros.
Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la paciente que se presenta
con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografía cónica de la silla turca. El TAC o
la resonancia magnética nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de
prolactina es superior a 100 ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea
persistente o alteraciones visuales.
EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA

No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la incidencia reportada
es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para este hecho: el estado hipoestrogénico
persistente o por la heterogeneidad de las hormonas trópicas.
Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin hiperprolactinemia.
Esto puede ser debido al aumento episódico de la prolactina relacionado con el sueño o por la
presencia de prolactina bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanálisis.
Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la
anovulación. Una posible explicación en los casos de adenomas es la destrucción de los
gonadotropos por el crecimiento del tejido neoplásico.
La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función menstrual es variable,
pero en general guarda correlación con los niveles basales. El cuadro se presenta en un
espectro que pasa por la insuficiencia del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la
amenorrea. Se acepta que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la
amenorrea es prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales de

HIPEPROLACTINEMIA
gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con disminución en la relación LH/FSH.

Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células ováricas. Se requiere
de cantidades pequeñas de prolactina para que las células de la granulosa secreten
progesterona, pero si estos niveles se aumentan, hay disminución en la secreción de
progesterona que es dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de
la gonadotropina.
Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la
prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrógenos suprarrenales, especialmente la
DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay
una reducción relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no todas las
mujeres desarrollan hirsutismo.
Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse por la asociación
con un estado hipoestrógenico persistente, pero la pérdida de la masa ósea también se ha
observado cuando los niveles de estrógenos son normales. Es posible que la
hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina; existe además una acción directa sobre la
movilización del calcio.
A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado que la prolactina
induce la hiperinsulinemia posiblemente por acción selectiva sobre el citoplasma de las células
b del páncreas.
El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas
de calor proporciona un indicio de la existencia de alteraciones en la neurotransmisión central.
La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interacción con la dopamina
hipotalámica y el sistema de los opioides endógenos a través de mecanismos de
retroalimentación de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos
de LH.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia deben ser
tratadas o no. Algunos autores opinan que sí por dos razones: cuando existe infertilidad se
recupera la ovulación; cuando no se desea el embarazo, el estado hipoestrogénico persistente
lleva a pérdida de la masa ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los
trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan
molestas para las pacientes.
Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños tumores secretores de
prolactina porque la mayoría de ellos no sufren cambios con el tiempo. Este tipo de manejo
conservador se hace únicamente con seguimiento periódico. El manejo médico se reservaría
para aquellos tumores que muestran crecimiento rápido y a los que son macroadenomas
desde el comienzo. El manejo quirúrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden
al tratamiento médico.
El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a dopamina, para lo cual
se requerían dosis muy elevadas. El principal avance en este sentido lo constituyó el
descubrimiento de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la
bromocriptina, el lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran
afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la producción de AMPc
intracelular y la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las concentraciones de
potasio y la captación de calcio bloqueando los mecanismos de secreción.
La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina en la posición 2.
Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y cápsulas de 5 mg. Es un
agonista que se une a los receptores de la dopamina e inhibe la secreción de prolactina
hipofisiaria. La absorción del tracto gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es
absorbido y 94% metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es
metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente biliar y más del 90%
aparece en las heces después de 5 días de una dosis única de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es
excretada sin cambios o como metabolitos en la orina. Existe una forma de depósito para
administración intramuscular (no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg
mensuales.
Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e hipotensión
ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del músculo liso en los lechos
esplácnico y renal así como a la inhibición de la liberación de transmisores en la terminal
nerviosa noradrenérgica y por inhibición central de la actividad simpática. Ocasionalmente se
pueden presentar síntomas neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones, debidas a la
hidrólisis de la porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros efectos que se pueden
presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión nasal, el vómito y el dolor abdominal.
El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las horas de la
noche, idealmente con la cena. El efecto máximo se logra 2 horas después de su ingesta y la
vida media biológica es cercana a las 3 horas. Una semana después de la dosis inicial se
puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La administración por vía vaginal es una alternativa excelente
para disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis

TRATAMIENTO
con resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el primer
paso por el hígado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor.
Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea producida
por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la restauración de los ciclos regulares.
La suspensión completa de la galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo
promedio de 12.7 semanas y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4
semanas. Después de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes
en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6 semanas.
Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la administración de la dosis
mínima capaz de mantener a la paciente en normoprolactinemia durante la mayor parte del
día. El tratamiento se debe individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha
que la hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego se repiten los
niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un hipotiroidismo se da suplencia
tiroidea. Cuando el problema es funcional la administración de dopaminérgicos es suficiente
para solucionar el problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo
médico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompañado de
hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico.
Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de embarazo o ante la
presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo no ha demostrado su utilidad para la
resolución completa del problema.
Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene acción más prolongada
y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis única diaria de 50 a 200 mg y
puede ser efectivo en pacientes que han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina
tiene la ventaja de una vida media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única
cada tres días. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son
similares a los de la bromocriptina.
De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el tamaño de la masa
tumoral en pacientes con prolactinomas también disminuye. En principio la reducción es la
consecuencia de una disminución del tamaño de las células que la conforman; a mediano y
largo plazo reducen también el número de células tumorales, ya sea por un efecto citotóxico
directo o facilitando la aparición de hemorragias intratumorales.
No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con bromocriptina. En
algunas pacientes se observa una disminución rápida con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios,
mientras que otras requieren manejos por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el
adenoma productor de prolactina no ha disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios,
no justifica aumentarla más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la dosis debe ser
reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento más baja posible. El nivel
sérico de prolactina puede ser utilizado como un marcador.
La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una reexpansión del tumor y
por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido. Cuando un tumor no disminuye
de magnitud en forma significativa a pesar de la normalización en los niveles de prolactina, se

TRATAMIENTO
debe pensar en un tumor no funcional que está interrumpiendo la llegada de la dopamina a la

hipófisis por compresión del tallo; en estos casos se recomienda la cirugía.
Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml probablemente son el
resultado de la invasión del tumor hacia los senos cavernosos con liberación directa de la
hormona al torrente circulatorio. Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con
tumores localmente invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada
con el manejo médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos máximos pueden
tardar meses.
Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar previamente
agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la reducción del tumor y facilitar el
acto operatorio. Si se utiliza por tiempo prolongado se induce una reacción de fibrosis que
dificulta la cirugía.
La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la hiperprolactinemia con
restauración de las menstruaciones cíclicas en aproximadamente el 40% de las mujeres con
macroadenomas y 80% con microadenomas. La recurrencia del tumor después de la cirugía
se presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con
macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras complicaciones de la
cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo, la meningitis y la diabetes insípida. Esta
última generalmente es transitoria con una duración aproximada de seis meses.
Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia después de la
cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto operatorio de poder diferenciar
el tejido patológico del normal; en segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por último
puede haber una anormalidad en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los
lactotropos.
El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la evaluación periódica de
la anovulación cuando se han logrado restaurar las menstruaciones cíclicas, con énfasis en la
aparición de amenorrea, oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada
seis meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta crecimiento
evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina.
La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La respuesta es muy lenta y
los niveles de prolactina pueden tomar años en disminuir. Después de la radiación el
panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10 años después del tratamiento. Estas
pacientes deben ser seguidas por largo plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia
son: como coadyuvante después de la cirugía de tumores grandes y para la reducción
preoperatoria de masas que no han respondido al manejo médico con dopaminérgicos.
PROLACTINOMAS Y EMBARAZO
Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden lograr el embarazo
después de un tratamiento adecuado. Inicialmente existió la duda de la posibilidad y
crecimiento de los adenomas hipofisiarios durante un embarazo, por lo cual se recomendaba

TRATAMIENTO
la cirugía antes de buscar el embarazo. En el caso de los macroadenomas la posibilidad de

compresión es mayor, alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe ser estrecho. El
microprolactinoma tiene un riesgo de compresión supraselar muy bajo, menor al 2%, por lo
cual el tratamiento con dopaminérgicos se debe suspender cuando se diagnostica el
embarazo. La compresión del tumor contra las paredes hipofisiarias favorece los fenómenos
de infarto hemorrágico y necrosis secundaria, motivo por el cual una gran cantidad de
pacientes con microprolactinomas presentan mejoría después del parto. Si la mujer lo desea,
puede llevar a cabo su lactancia en forma normal.
Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a la aparición de los
trastornos visuales; no hay una característica clásica de esta cefalea, mientras que la
alteración visual generalmente es una hemianopsia bitemporal.
El seguimiento durante el embarazo inicialmente consistía en realizar mensualmente niveles
séricos de prolactina y campimetría visual, lo cual no ha demostrado utilidad. El seguimiento
debe ser clínico buscando la aparición de síntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con
aparición de sintomatología, regresa en forma rápida cuando se inicia manejo con
bromocriptina. La terminación del embarazo o la cirugía se indican solo en escasas
oportunidades.
Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina tanto en la madre
como en el feto, no hay efectos adversos sobre el embarazo o el recién nacido. La prolactina
del líquido amniótico es derivada del tejido decidual y su secreción es totalmente
independiente de la dopamina, por lo cual no se altera con el manejo médico.

REFERENCIAS
REFERENCIAS
1. Ahmed M., Al-dossary E., Woodhouse NJY. Macroprolactinomas with suprasellar extension: effect of
bromocriptine withdrawl during one or more pregnacies. Fertil Steril. 1992; 58:492.
2. Battin DA., Marrs RP., Fleiss PM., et al. Effect of sucking on serum prolactin, luteinizing hormone,
follicle-stimulating hormone, and estradiol during prolonged lactation. Obstet Gynecol. 1985; 65:785.
3. Beckers A., Petrossians P., Abs R., et al. Treatment of macroprolactinomas with the long-acting and
repeatable form of bromocriptine: a report on 29 cases. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:275.
4. Ben-Jonathan N. Dopamine: a rpolactin-inhibiting hormone. Endocrin Rev. 1985; 6:564.
5. Bevan JS., Webster J., Burke CW., et al. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocrin
Rev. 1992; 13: 220.
6. Biller BMK., Baum HBA., Rosentahl DI., et al. Progressive trabecular osteopenia in women with
hyperprolactinemia and associated pituitary prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab. 1992: 75:692.
7. Blackwell RE. Hyperprolactinemia. Evaluation and management. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992;
21:105.
8. Blackwell RE. Diagnosis and management of prolactinomas. Fertil Steril. 1985; 43:5.
9. Blackwell RE., Younger BJ. Long-term medical therapy and follow up of pediatric-adolescent patients
with prolactin-secreting macroadenomas. Fertil Steril 1986; 45:713.
10. Brue T., Lancranjan I., Loovet JP., et al. A long-acting repeatable form of bromocriptine at long-term
treatment of prolactin-secreting macroadenomas: a multicenter study. Fertil Steril 1992; 57:74.
11. Calaf J. Hiperprolactinemias. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad
humanas. Salvat (1a). 1992: 133-147.
12. Calaf J., Cabero A., Webb S., et al. Tratamiento del prolactinoma. Endocrinología. 1985: 32:73.
13. Calaf J., Massanas J., De Sostos M., et al. Hiperprolactinemia y ovulación. Clin Invest Ginecol Obstet.
1976; 3:151.
14. Chang RJ. Anovultation of CNS origin. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine.
Appleton & Lange (1a). 1993; 271-277.
15. Chang RJ. Hyperprolactinemia and menstrual dysfunction. Clin Obstet Gynecol. 1983; 26:736.
16. Ciccarelli E., Miola C., Grottoli S. Long-term therapy of patients with macroprolactinomas using
repeatable injectable bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:484.
17. Cook CB., Nippoldt TB., Kletter GB., et al. Naloxone increases the frequency of pulsatile luteinizing
hormone secretion in women with hyperprolactinemia. J Cin Endocrinol Metab. 1991; 73:1099.
18. Corenblum B., Donovan L. The safety of physiological estrogen plus progestin replacement therapy and
oral contraceptive therapy in women with pathological hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1993; 59:671.
19. Crosignani PG., Mattei AM., Scardnelli C., et al. Is pregnancy the best treatment for hyperprolactinemia?
Hum Reprod. 1989; 4:910.
20. Daly DC., Kuslis S., Riddick DH. Evidence of short loop inhibition of decidual prolactin synthesis by
decidual proteins. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:358.
21. De Greef WJ., Voogt JL., Visser TJ., et al. Control of prolactin release induced by suckling.
22. Espinos JJ., Rodríguez-Espinosa J., Webb SM., et al. Long-acting repeatable bromocriptine in the
treatment of patiens with microprolactinoma intolerant or resistant to oral dopaminergics. Fertil Steril.
1994; 62:926.
23. Faglia G., Nocieondo P., Travaglini P., et al. Influence of previous bromocriptine therapy on surgery for
microprolactinomas. Lancet. 1983; 1:133.
24. Ginsburg J., Hardiman P., Thomas M. Vaginal bromocriptine - clinical and biochemical effects. Gynecol

REFERENCIAS
25. Glaser B., Nesher Y., Barziliae S. Long-term treatment of bromocriptine-intolerant prolactinoma patients
with CV 205-502. J Reprod Med. 1994; 39:449.
26. Going JJ., Anderson TJ., Battersby S., et al. Proliferative and secretory activity in human breasts during
natural and artificial menstrual cycles. Am J Path. 1988; 130:193.
27. Haro LS., Lee DW., Singh RNP., et al. Glycosilated human prolactin: alterations in glicosylation pattern
modify affinity for lactogen receptor and release in prolactin radioimmunoasay. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 71:397.
28. Hattori N., Ishihara E., Ikekubo K., et al. Autoantibody to human prolactin in patients with idiopathic
hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:1226.
29. Herman V., Fagin J., Gonsky R., et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 71:1427.
30. Hwang PLH., Ng CSA., Cheong ST. Effect of oral contraceptives on oral prolactine: a longitudinal study
in 126 normal premenopausal women. Clin Endocrinol. 1986; 24:127.
31. Ishizuka B., Quigley ME., Yen SSC. Postpartum hypogonadotropism: evidence for increase opioid
inhibition. Clin Endocrinol. 1984; 20:573.
32. Jackson RD., Wortsman J., Malarkey WB. Characterization of a large molecular weight prolactin in
women with idiopathic hyperprolactinemia and normal menses. J Clin Endocrinol metab. 1985; 61:258.
33. Jackson RD., Wortsman J., Malarkey WB. Macroprolactinemia presenting like a pituitary tumor. Am J
Med. 1985; 78: 346.
34. Jaspers C., Benker G., Reinwein D. Treatment of prolactinoma patients with the new non-ergot
dopamine agonist roxindol: first results. Clin Investig. 1994; 72:451.
35. Katz E., Weiss BE., Hassell A., et al. Increased circulating levels of bromocriptine after vaginal
compared with oral administration. Fertil Steril. 1991; 55:882.
36. Kelly DA., Kjiame J., Postel-Vinay MG., et al. The prolactin-growth hormone receptor family. Endocrin
Rev. 1991; 12: 235.
37. Kletzky OA., Vermesh M. Effectiveness of vaginal bromocriptine in treating women with
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1989; 51:269.
38. Klibanski A., Greenspan SL. Increase in bone mass after treatment of hyperprolactinemic amenorrhea.
New Engl J Med. 1986; 315:542.
39. Klibanski A., Zervas NT. Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary adenomas. New
Engl J Med. 1991; 324:822.
40. Knigge U., Sleimann I., Matzen S., et al. Histaminergic regulation of prolactin secretion: involvment of
serotoniergic neurons. Neuroendocrinology. 1988; 48:527.
41. Kooy A., De Grees WJ., Vreeburg JTM., et al. Evidence for the involvemente of coticotropin-releasing
factor in the inhibition of gonadotropin release induced by hyperprolactinemia. Neuroendocrinology.
1990; 51:261.
42. Kremer JAM., Thomas CMG., Roland R., et al. Return of gonadotropic function in postpartum women
during bromocriptine treatment. Fertil Steril. 1989; 51:622.
43. Kupersmith MJ., Rosemberg C., Klemberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas.
Ann Intern Med. 1994; 121:473.
44. Lamberts SWJ., Quik RFT. A comparison of the efficacy and safety of pergolide and bromocriptine in the
treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol metab. 1991; 72:635.
45. Lapphon RE., van de Wiel HBM., Brownell J. The effect of two dopaminergic drugs on menstrual
function and psychological state in hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992; 58:321.
46. Larrea S., Scorza A., Valero A., et al. Heterogeneity of serum prolactin throughout the menstrual cycle
and pregnancy in hyperprolactinemic women with normal ovarian function. J Clin Endocrinol Metab.
1989; 68:982.
47. Lengyel AM., Mussio W., Imamura P., et al. Long-acting injectable bromocriptine (Parlodel-LAR) in the

REFERENCIAS
chronic treatment of prolactin-secreting macroadenomas. Fertil Steril. 1993; 59:980.

48. Liu JH., Lee DW., Markoff E. Differential release of prolactin variants in postpartun and early follicular
phase women. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:605.
49. Markoff E., Sigel MB., Lacour N., et al. Glycosilation selectively alters the biological activity of prolactin.
50. Markoff E., Lee DW. Glycosilated prolactin is a mayor circulating variant in human serum. J Clin
51. Markoff E., Lee DW., Hollingsworth DR. Glyscosilated and non-glycosilated prolactin in serum during
pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:519.
52. McNeilly AS., Robinson KA., Houston MJ., et al. Release of oxytocin and prolaction in response to
suckling. Br Med J. 1983; 286:257.
53. Merola B., Colao A., Caruso E., et al. Oral and injectable long-lasting bromocriptine preparations in
hyperprolactinemia: comparison of the prolactin lowering activity, tolerability and safety. Ginecol
54. Merola B., Sarnacchiaro S., Colao A., et al. CV 205-502 in the treatment of tumoral and non-tumoral
hyperprolactinemic states. Biomed Pharmacother. 1994; 48:167.
55. Molitch ME. Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992; 21:877.
56. Molitch ME. Management of prolactinomas. Ann Rev Med. 1989; 40:225.
57. Molitch ME. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. New Engl J Med. 1985; 312:1362.
58. Molitch ME., Elton RL., Blackwell RE., et al. Bromocriptine as primary therapy for prolactin-secreting
macroadenomas: results of a prospective multicentric study. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 60:698.
59. Munley WC. Urban RJ., Kitchin JD., et al. Dynamics of pulsatile prolactin release during the postpartum
lactational period. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 71:287.
60. Murphy LJ., Murphy LC., Stead B., et al. Modulation of lactogenic receptors by progestins in cultured
breast cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:280.
61. Nagy G., Mulchaney JJ., Neill JD. Autocrine control of porlactin secretion by vasoactive intestinal
peptide. Endocrinology. 1988; 122:364.
62. Nunley WC. Hyperprolactinemia revisited. Infertil Reprod Med Clin North Am. 1995; 6:37.
63. Pellegrini I., Rasolonjanahary R., Gunz G., et al Resisatance to bromocriptine in prolactinomas. J Clin
64. Raabe MA., McCoshen JA. Epithelial regulation of prolactin effects on amniotic permeability. Am J
Obstet Gynecol. 1986; 154:130.
65. Ruiz-Velasco V., Polis C. Pregnancy in hyperprolactinemic women. Fertil Steril. 1984; 41:793.
66. Samson WK., Bianchi R., Mogc RJ., et al. Oxytocin mediates the hypothalamic action of vasoactive
intestinal peptide to stimulate prolactin secretion. Endocrinology. 1989; 124:812.
67. Sarkar DK. Evidence for prolactin feedback action on hypothalamic oxytocin, vasoactive intestinal
peptide and dopamine secretion. Neuroendocrinology. 1989; 49:520.
68. Sauder SE., Frager M., Case GD., et al. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion in
women with hyperprolactinemia and amenorrhea: responses to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab.
1984; 59:941.
69. Schlechte J., Sherman BM., Chapler FK., et al. Long term follow-up of women with surgically treated
prolactin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:1296.
70. Schlechte J., Sherman B., Halmi N., et al. Prolactin-secreting pituitary tumors. Endocrin Rev. 1980;
1:295.
71. Schlechte J., Walkner L., Kathol M. A longitudinal analysis of premenopausal bone loss in helathy
women and women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:698.

REFERENCIAS
72. Serri O., Rasio E., Beauregard H., et al. recurrence of hyperprolactinemia afeter selective transphenoidal
adenomectomy in women with prolactinoma. New Engl J Med. 1983; 309; 280.
73. Sherman L., Fisher A., Class E., et al. Pharmacologyc causes of hyperprolactinemia. Seminars Reprod
74. Sisam DA., Sheham JP., Sheela LR. The natural history of untreated microprolactinomas. Fertil Steril.
1987; 48:67.
75. Sluijmer AV., Lappohn RE. Clinical history and outcome of 59 patients with idiopathic
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992; 58: 72.
76. Snyder JN., Dekowski SA. The role of prolactin in fetal lungs matturarion. Seminars Reprod Endocrinol.
1992; 10:287.
77. Sowers M., Corton G., Shapiro B., et al. Changes in bone density with lactation. JAMA. 1993; 269:3130.
78. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The breast. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic
79. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Amenorrhea. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic
80. Speroff L., Levin RM., Haning RB., et al. A practical approach for the evaluation of women with abnormal
politomography or elevated prolactin levels. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135:896.
81. Tonner D., Schlechte J. Contemporary therapy of prolactin-secreting adenomas. Am J Med Sci. 1993;
306:39.
82. Veldhuis JD., Evans WS., Johnson MD., et al. Mechanisms that subserve estraiol's induction of
increased prolactin concentrations: evidence of amplitude modulation of espontaneous prolactin
secretory bursts. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161:1149.
83. Yen SSC. Prolactina en la reproducción humana. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la
reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 382-413.

CAPITULO X
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO X
ALTERACIONES TIROIDEAS Y REPRODUCCION
Thomas Wharton en 1656 fue la persona quien le dio su nombre actual a la glándula tiroides.
La tiroides es la primera glándula endocrina en aparecer en el desarrollo embrionario. Su
formación empieza 24 días después de la fertilización, como un engrosamiento endodérmico
en el piso de la faringe, unido a la lengua por el conducto tirogloso.
A las 10 semanas los cordones epiteliales se dividen en grupos celulares formando una capa
única hacia la luz. A las 11 semanas aparecen los folículos coloides con lo cual empieza la
producción de tiroxina.
FISIOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La síntesis de hormonas tiroideas depende en gran parte de un adecuado aporte de yodo en la
dieta. En el intestino delgado es absorbido en forma de yoduro y así es transportado en el
plasma. Ingresa a la glándula tiroides gracias a la acción de la TSH; para su entrada a la célula
requiere de mecanismos de transporte activo mediados por una bomba de yodo, alcanzando
concentraciones 40 veces superiores a las séricas.
En la glándula es oxidado a yodo elemental que luego es incorporado a la tiroxina. La
monoyodotironina y diyodotironina se combinan para formar tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).
Estos compuestos yodados hacen parte de la molécula de tiroglobulina, polipéptido coloide
que sirve como depósito para la hormona tiroidea. La TSH induce un proceso proteolítico que
libera las yodotironinas hacia el torrente circulatorio en forma de hormona tiroidea.
El gene de la tiroglobulina tiene cuatro dominios principales para la síntesis de hormonas.
Puede producir tanto T4 como T3 dependiendo de la reserva de yodo existente, pero
generalmente se libera mayor cantidad de T4.
Los residuos yodados de la tiroglobulina comprenden la monoyodotironina y la diyodotironina;
éstas son unidas por un enlace difenil-éter para producir T4 y T3. Estos cuatro productos
yodados son almacenados con la tiroglobulina hasta que son movilizados para su secreción.
Los gránulos coloides de la tiroglobulina son incluidos por endocitosis en la membrana luminal;
allí las vesículas son digeridas por los lisosomas y la tiroglobulina hidrolizada, liberando
hormonas tiroideas que luego son secretadas hacia la circulación. La remoción de un yodo del
anillo fenólico del T4 produce T3, mientras que si el yodo es retirado del anillo no fenólico se
produce T3 reversa (rT3), que es biológicamente inactiva.
En un adulto normal, la tercera parte de la T4 secretada cada día es convertida en T3,
especialmente en el hígado y el riñón y alrededor del 40% es convertida en rT3. Cerca del 80%

CAPITULO X
de la T3 producida es generada en los tejidos periféricos. Tiene de 3 a 5 veces más potencia

biológica que la T4, siendo esto explicado por una mayor afinidad de los receptores.
En los adultos, las calorías de los carbohidratos parecen ser el principal factor determinante
que regula el nivel de T3. Cuando hay bajo aporte calórico aumenta la síntesis de rT3 y
disminuye la de T3.
Aproximadamente del 75 al 80% de las hormonas tiroideas se encuentran unidas a la
globulina transportadora de tiroxina (TBG). El 20 a 25% se encuentran unidas a la
prealbúmina fijadora de tiroxina y a la albúmina. Estas proteínas fijadoras tienen mayor
afinidad por la T4. La TBG es producida en el hígado y su síntesis es estimulada por los
estrógenos. Las hormonas pueden ser desplazadas de su proteína transportadora por drogas
como la difenilhidantoína y los salicilatos. La T3 es liberada en forma más rápida de las
proteínas fijadoras que la T4. Las hormonas tiroideas afectan procesos como la
gluconeogénesis y la lipogénesis, el consumo de oxígeno en el corazón, el hígado y el riñón, el
metabolismo del colesterol, el comienzo de la pubertad, la termogénesis y el desarrollo del
sistema nervioso central. Parece que en la célula actúan en múltiples sitios: en la superficie, en
la mitocondria y en el núcleo. La T3 posiblemente modula la tasa de metabolismo basal, lo cual
se manifiesta por mayor actividad de las mitocondrias y aumento del consumo de oxígeno por
los tejidos.
Cerca del 38% del T4 es metabolizado por deyodinación a T3. Aproximadamente el 20% es
excretado en las heces sin sufrir cambios. El metabolismo hepático de algunas formas
intermedias se realiza por conjugación con sulfato.
Se han descrito tres enzimas que convierten T4 a T3. La tipo I se encuentra en el hígado y el
riñón; la tipo II en la hipófisis anterior, la corteza cerebral, la grasa parda y la placenta y la tipo
III exclusivamente en el sistema nervioso central.
Regulación de la secreción de hormonas tiroideas
La función de síntesis y secreción hormonal de la glándula tiroides está controlada
primariamente por la TSH. A su vez la TSH tiene asas de retroalimentación positiva por la TRH
y negativa por las mismas hormonas tiroideas.
La TRH, producida en los núcleos paraventriculares y en el arcuado estimula la síntesis de
TSH y la síntesis y liberación de prolactina. Posiblemente existe un mecanismo de regulación
hacia abajo de la TRH sobre sus receptores en la hipófisis. La secreción de TRH es estimulada
por la norepinefrina e inhibida por la somatostatina y posiblemente por la dopamina.
La TSH es una glicoproteína conformada por dos cadenas, a y b, la primera similar a la cadena
a de la FSH, de la LH y de la HCG. La liberación de TSH parece ser proporcional a la dosis de
TRH. La TSH ejerce sus efectos en la glándula tiroides a través de receptores de membrana y
de dos sistemas de segundos mensajeros: AMPc y GMPc.
El eje tiroideo es estimulado por la TRH e inhibido por la somatostatina y la dopamina. Las
hormonas tiroideas regulan la TSH suprimiendo la secreción de TRH, pero especialmente
alterando la sensibilidad hipofisiaria por disminución en el número de receptores. La
administración de TSH no solo estimula la secreción de hormonas tiroideas en minutos; esta

CAPITULO X
se acompaña de una variedad de respuestas celulares incluyendo el transporte del yodo, la

síntesis de proteínas y la glicosilación. También da como resultado una mayor síntesis de
proteínas tiroideas, incluyendo la tiroglobulina y la peroxidasa, enzima involucrada en la
oxidación del yodo.
Aunque algunos tejidos dependen de la T3 sanguínea para su metabolismo, el cerebro y la
hipófisis dependen de su propia conversión intracelular de T4 a T3. Los estrógenos aumentan
el contenido de receptores para TRH en la hipófisis. La TRH también estimula la secreción de
prolactina.
RELACION ENTRE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y LA REPRODUCCION

Los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides e hipotálamo-hipófisis-ovario son dependientes
mutuamente para su normal funcionamiento y las alteraciones patológicas en cualquiera de
ellos puede afectar al otro.
La disfunción tiroidea se ha asociado con alteraciones ovulatorias y menstruales. El
hipotiroidismo primario puede dar como resultado una pubertad retrasada o precoz, quistes
ováricos, hiperprolactinemia y síndrome de anovulación crónica. La tiroiditis puede hacer parte
de un complejo autoinmune que compromete también el ovario. El hipertiroidismo es menos
frecuente; puede asociarse con pubertad precoz o retardada, amenorrea o anovulación
crónica.
La producción de TRH y GnRH se puede ver alterada por las mismas causas. El papel de la
TRH en la secreción de gonadotropinas no es bien entendido. Se cree que puede estimular
levemente la secreción de LH. En general en el hipotiroidismo se encuentran niveles basales
más bajos de FSH y LH; por el contrario en el hipertiroidismo se encuentran elevados. Varios
estudios han sugerido que en el hipotiroidismo hay disminución en la reserva de
gonadotropinas.
El hipotiroidismo se asocia con disminución de los niveles séricos de SHBG, por lo cual altera
la concentración de estradiol libre. Con la anovulación hay alteración en los niveles de
progesterona. Los estrógenos aumentan los receptores para TRH y estimulan la producción de
TBG en el hígado.

CAPITULO X
Figura 10.1 Relación tiroides y reproducción

HIPOTIROIDISMO
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es una entidad más frecuente en mujeres y su incidencia es mayor a medida
que aumenta la edad. Cuando hay disminución en la producción tiroidea de T4, la secreción de
T3 se encuentra menos alterada. El aumento compensatorio de la TSH tiene varios efectos: la
hipertrofia o hiperplasia del tiroides; aumenta la producción de T3 sobre T4 y la conversión
periférica de T4 a T3.
El hipotiroidismo primario o tiroprivo es el resultado de la reducción del tejido productor de
hormona o de cualquier alteración en la producción de hormonas. Puede ser secundario a:
tiroiditis autoinmune, radioterapia, cirugía, trauma, disgenesia tiroidea, enfermedades
infiltrativas del tiroides, deficiencia de yodo en la dieta y drogas como carbonato de litio,
sulfonamidas, nitroprusiato y tiocianato.
El hipotiroidismo secundario es aquel producido por cualquier enfermedad hipofisiaria que
comprometa o destruya las células tirotropas. Los niveles de TSH encontrados pueden ser
normales, bajos o indetectables.
El hipotiroidismo terciario o hipotalámico es producido por deficiencia de TRH. Esta es una
entidad rara, más frecuente en niños.
Como la somatostatina inhibe la secreción de TSH se puede observar hipotiroidismo en
pacientes con acromegalia. En la hiperprolactinemia el aumento de dopamina puede suprimir
la liberación de TSH.
Se ha descrito una causa rara de hipotiroidismo que es la resistencia periférica a las hormonas
tiroideas. Es un trastorno autosómico dominante o recesivo. Se caracteriza por tener la clínica
del hipotiroidismo con valores elevados de T3 y T4 y niveles sanguíneos de TSH normales o
ligeramente elevados. La resistencia es parcial.
El hipotiroidismo se asocia con una disminución en la SHBG y niveles normales de estradiol
libre. Hay aumento en la depuración de testosterona y en su conversión a estradiol. Esto
puede llevar a un aumento de los estrógenos hacia el final de la fase lútea, lo cual impide que
aumente la FSH. Los niveles de FSH y LH se pueden encontrar normales, aumentados o bajos
y el pico de LH puede estar ausente.
No está claro el por qué del aumento de las gonadotropinas en el hipotiroidismo. Puede ser por
la vecindad de los núcleos productores de la TRH y la GnRH, o por aumento en la producción
de cadenas a en la hipófisis. Con frecuencia se presenta la hiperprolactinemia como efecto
secundario.
El término hipotiroidismo subclínico hace referencia a pacientes con niveles ligeramente
aumentados de TSH o con una respuesta exagerada de la TSH al estímulo con TRH. Los
niveles de T4 y T3 se encuentran dentro del rango normal.
Diagnóstico
Se confirma con el índice de T4 libre bajo con una T4 normal o baja. La TSH se encuentra
elevada en forma compensatoria. Los niveles de T3 pueden ser normales o bajos. La TSH
sirve para discriminar entre el hipotiroidismo primario y los defectos centrales.

HIPOTIROIDISMO
Otras alteraciones que pueden acompañar el hipotiroidismo incluyen el aumento de colesterol,

triglicéridos, antígeno carcinoembriónico y caroteno. El aumento en el colesterol es debido a
una alteración en la depuración de la LDL por disminución en los receptores de membrana.
Tratamiento
El método de elección es la suplencia con T4, iniciando con dosis de 1 a 2 mg/kg diarios. Se
debe esperar por lo menos 6 a 8 semanas para demostrar una reducción en los niveles de
TSH.
Se cree que las mujeres en suplencia con hormona tiroidea tienen una aumento en la
resorción ósea por lo cual se debe vigilar la aparición de osteoporosis.
HIPERTIROIDISMO
La forma más frecuente es la enfermedad de Graves. Su incidencia también es mayor en
mujeres. Los niveles elevados de T4 aumentan la producción hepática de SHBG; su efecto
sobre los esteroides es controversial.
El metabolismo se encuentra alterado con aumento en la conversión de testosterona a
androstendiona y en la aromatización de estas a estradiol y estrona respectivamente. Los
niveles de estrógenos son dos o tres veces más elevados que en las mujeres normales
durante todas las fases del ciclo. La depuración metabólica de los estrógenos es menor,
posiblemente por la mayor concentración de SHBG.
Aunque se sabe que hay alteraciones del ciclo y mayor incidencia de aborto espontáneo, no es
claro el mecanismo por el cual se produce. Se han encontrado niveles aumentados de FSH y
LH. Los niveles de LH son mayores tanto en la fase folicular como en la lútea. Los picos de LH
se encuentran disminuidos en mujeres con menstruaciones escasas pero regulares y ausentes
en aquellas con amenorrea.
Los niveles de TSH se encuentran bajos. El T4 generalmente está aumentado y el T3 puede
ser normal o elevado, ya que hay mayor conversión de T4 a T3. Otros hallazgos de laboratorio
pueden ser el aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, anemia megaloblástica,
intolerancia a los carbohidratos, hipercalciuria e hipomagnesemia.
Para el tratamiento pueden usarse drogas antitiroideas como el metimazol o el propiltiuracilo,
yodo radioactivo, resección quirúrgica, bloqueadores b y sedación.
Se ha demostrado que el receptor de T3 está relacionado con el receptor de estrógenos. Esto
plantea la posibilidad de que exista una mayor incidencia de enfermedad fibroquística del seno
en mujeres con hipertiroidismo.
EVALUACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Se han utilizado múltiples técnicas de laboratorio para la detección de problemas tiroideos. La

HIPOTIROIDISMO
mayoría de los métodos están basados en el radioinmunoanálisis (RIA).

Una de las más utilizadas es la medición de TSH, idealmente la ultrasensible que permite
encontrar concentraciones muy bajas de la hormona. Por RIA se pueden medir también TBG,
T4 libre y T4 total. El T4 libre refleja de una manera más adecuada el estado metabólico del
paciente.
Se pueden utilizar resinas que captan las hormonas tiroideas y de una forma indirecta reflejan
su capacidad de unión a las proteínas fijadoras. Se conocen con las siglas RT3U y RT4U. Con
base en esta captación por resinas se puede calcular el índice de tiroxina libre (FT4I), que
tiene una adecuada correlación con la medición de T4 libre.
En los últimos años se dispone de TRH sintética que permite hacer pruebas de estimulación
que ayudan a diferenciar trastornos centrales y periféricos.
REFERENCIAS
1. Brayshaw ND., Brayshaw DD. Thyroid hypofunction in premenstrual syndrome. N Engl J Med. 1986;
315:1486.
2. Burrow GN. Glándula tiroides y reproducción. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la
reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 582-602.
3. Caldwell G., Gow SM, Sweeting VM., et al. A new strategy for thyroid function testing. Lancet. 1985;
1:1117.
4. Colon JM., Lessing JV., Yavetz C., et al. The effect of thyrotropin-releasing hormone stimulation on the
serum levels of gonadotropins in women during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle.
Fertil Steril. 1988; 49:809.
5. Cooper DS. Thyroid hormone treatment: new insights into an old therapy. JAMA. 1989; 261:2694.
6. Cooper DS. Thyroid hormone and the skeleton. JAMA. 1988; 259: 3175.
7. Guillemin R., Yamazaki E., Gard DA., et al. In vitro secretion of thyrotropin (TSH): stimulation by a
hypothalamic peptide (TRF). Endocrinology. 1963; 73:564.
8. Hegedus L., Karstrup S., Rasmussen N. Evidence of cyclic alterations of thyroid size during the
menstrual cycle in healthy women. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:142.
9. Hoffman D., McConahey WM., Brenton LA., et al. Breast cancer in hypothiroid women using thyroid
supplements. JAMA. 1984; 251:616.
10. Klee GG., Hay ID. Sensitive thyrotropin assays: analytic and clinical performance criteria. Mayo Clin
Proc. 1988; 63: 1123.
11. Larsen PR., Ingbar SH. The thyroid gland. En Wilson JD., Foster DW (eds). Williams textbook of
endocrinology. W.B. Saunders Co (8a). 1992; 357-488.
12. Rasmussen NG., Hornnes PJ., Hegedus L., et al. Serum thyroglobulin during the menstrual cycle, during
pregnancy, and postpartum. Acta Endocrinol. 1989; 121:168.
13. Robuschi G., Safran M., Braverman LF., et al. Hypothiroidism in the elderly. Endocrine Rev. 1987;
8:142.
14. Ross DS. New sensitive immunoradiometric assays for thyrotropin. Ann Intern Med. 1986; 104:718.
15. Ross DS., Neer RM., Ridgway EC., et al. Subclinical hyperthiroidism and reduced bone density as a
possible result of prolonged suppresion of the pituitary-thyroid axis with L-thyroxine. Am J Med. 1987;
82: 1167.
16. Smallridge RC., Smith CE. Hyperthiroidism due to thyrotropin-secreting pituitary tumors. Arch Int Med.

HIPOTIROIDISMO
1983; 143:503.
17. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Reproduction and the thyroid. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 667-684.
18. Spitz IM., Zybler-Aran EA., Trestian S. The thyrotropin (TSH) profile in isolated gonadotropin deficiency:
a model to evaluate the effect of sex steroids on TSH secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57:415.
19. Stradtman EW. Thyroid dysfunction and ovulatory disorders. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of
reproductive medicine. Ed. Appleton & Lange (1a), 1993; 297-321.
20. Thompson CC., Weinberger C., Lebo R., et al. Identification of a novel thyroid hormone receptor
expressed in the mammalian central nervous system. Science. 1987; 237:1610.
21. Wartofsky L. Osteoporosis anf therapy with thyroid hormone. Endocrinologist. 1991; 1:57.
22. Wilansky DL., Greisman B. Early hypothiroidsm in patients with menorrhagia. Am J Obstet Gynecol.
1989; 160:673.
23. Wiseman SA., Powell JT., Humphries SE., et al. The magnitude of the hypercholesterolemia of
hypothyroidism is associated with variation in the low density lipoprotein receptor gene. J Clin Endocrinol
Metab. 1993; 77:108.
24. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotrophin deficiency. Clin Endocrinol.
1989; 31: 375.
25. Yosha S., Fay M., Longcope C., et al. Effect of D-thyroxine on serum sex hormone-binding globulin
(SHBG), testosterone and pituitary-thyroid function in euthyroid subjects. J Endocrinol Invest. 1984;
7:489.

CAPITULO XI
TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA
VIDA
CAPITULO XI
ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO
Buena parte del embarazo se encuentra bajo el control hormonal de la unidad

feto-placentaria. Desde el punto de vista endocrino las principales funciones comprenden la
producción de hormonas por parte de las glándulas suprarrenales, las gónadas, la glándula
tiroides y el páncreas fetales y por la placenta; la síntesis de hormonas peptídicas por la
unidad hipotálamo-hipofisiaria del feto y por la placenta y la producción de hormonas en la
glándula tiroides y el páncreas fetal.
Se cree que la placenta, como órgano productor de esteroides, tiene un sistema incompleto,
motivo por el cual depende del adecuado aporte de precursores provenientes de las
circulaciones materna y fetal. En la placenta el colesterol es convertido a pregnenolona y luego
en forma rápida a progesterona. La producción de progesterona se aproxima a los 250 mg
diarios hacia el final de la gestación. Para la síntesis de estrógenos, posee una capacidad de
aromatización importante por lo cual utiliza como precursores andrógenos circulantes
provenientes especialmente del feto, aunque también de la madre; el principal andrógeno
utilizado es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) producido en las glándulas
suprarrenales del feto. Una de las enzimas presentes en gran cantidad en la placenta es la
sulfatasa, por medio de la cual la DHEAS es convertida en dehidroepiandrosterona (DHEA); el
metabolismo continúa hacia la formación de androstendiona, testosterona y finalmente estrona
y estradiol.
Durante el embarazo el principal estrógeno producido no es el estradiol sino el estriol; su
concentración aumenta a lo largo de la gestación y varía desde aproximadamente 2 mg diarios
en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el embarazo a término. Se encuentran niveles
elevados de estriol tanto en el líquido amniótico como en la circulación materna. En el suero
materno su concentración es de 8 a 13 ng/dl.
La DHEAS en la placenta forma estrona y estradiol; es muy pequeña la cantidad de estos
estrógenos que es convertida a estriol. Parte es 16-a-hidroxilado en el hígado fetal y en
cantidad limitada en las suprarrenales. El sulfato de 16-a-DHEA así formado llega a la
placenta, donde gracias a la acción de la sulfatasa lo aromatiza para formar estriol que es
secretado hacia la circulación materna. En el hígado es conjugado para formar sulfato de
estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfo-glucosiduronato de estriol,
forma en la cual es excretado en la orina materna.
PROGESTERONA
Se ha sugerido que la progesterona es la hormona esencial del embarazo, debido a su
capacidad para inhibir la respuesta inmune que interviene en el rechazo de los tejidos. Esta

CAPITULO XI
hormona es producida en grandes cantidades por el cuerpo lúteo hasta la décima semana de
gestación; después de un período de transición entre las siete y diez semanas, la placenta
asume el control de su producción, con niveles que aumentan progresivamente, llegando al
término a una concentración que varía entre 100 y 200 ng/ml; se calcula que la producción
placentaria es alrededor de 250 mg diarios. La mayor parte de la progesterona producida en la
placenta ingresa a la circulación materna; su producción es independiente de la cantidad de
precursor disponible, de la perfusión útero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la
presencia de un feto vivo. Esto se debe a que el feto no produce ningún precursor, sino que la
mayoría es derivada del colesterol materno. El colesterol es transportado al trofoblasto en
forma de LDL e ingresa a la célula por un proceso de endocitosis que se encuentra aumentado
durante el embarazo por los estrógenos. Aunque no es claro el papel que juegan las hormonas
tróficas, se ha sugerido que la HCG debe estar presente.
La decidua y las membranas fetales también sintetizan y metabolizan la progesterona pero no
a partir del colesterol; posiblemente el sulfato de pregnenolona es el precursor más importante.
Esta esteroidogénesis local puede tener un papel importante en la regulación del parto. La
concentración de progesterona en el líquido amniótico es máxima entre las 10 y las 20
semanas, luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en el miometrio son alrededor de
tres veces superiores a los del plasma materno en el embarazo temprano, llegando a
concentraciones similares en el embarazo a término.
En el embarazo temprano los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan, marcando la
actividad del cuerpo lúteo; hacia las 10 semanas regresan a su nivel basal, lo cual indica que
la placenta tiene poca actividad de 17-hidroxilasa. Después de las 32 semanas aumenta en
forma gradual debido a la utilización placentaria de precursores fetales.
Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma significativa durante el
embarazo: la 5-a-pregnane-3-20-diona que aumenta 10 veces y que contribuye al estado
refractario de la gestación a la acción de la angiotensina II y la concentración de
deoxicorticosterona que también aumenta 1200 veces respecto al estado no grávido, en parte
debido a la elevación en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayoría por
incremento de la 21-hidroxilación de la progesterona circulante en el riñón; hasta el momento
no hay ningún dato concreto que explique la acción fisiológica de este aumento.
La progesterona tiene varias acciones durante el embarazo; es importante su intervención en
el parto. Además se ha sugerido que es fundamental su efecto inmunomodulador, suprimiendo
la respuesta materna a los antígenos fetales. Sirve también como sustrato para la síntesis de
gluco y mineralocorticoides por la suprarrenal fetal.
ESTROGENOS
Los precursores básicos de los estrógenos son los andrógenos de 19 carbonos. Hay una
ausencia virtual de la 17 hidroxilación y de la actividad de la 17,20 desmolasa (P450c17) en la
placenta; como resultado los productos de 21 carbonos, progesterona y pregnenolona, no
pueden ser convertidos a esteroides de 19 carbonos. El estrógeno producido en la placenta
por el sistema de la P450arom debe derivarse de precursores provenientes de otras fuentes.

CAPITULO XI
En la primera mitad del embarazo los precursores androgénicos son derivados de la

circulación materna; posteriormente, los principales son de origen fetal. Aproximadamente el
90% del estriol es derivado de la DHEAS producida en la suprarrenal fetal.
El papel del estriol durante la gestación es bastante discutido, ya que es un estrógeno débil,
con aproximadamente 0.01 veces la potencia biológica del estradiol. Parece ser muy efectivo
en la capacidad de aumentar el flujo sanguíneo útero-placentario y este efecto a su vez parece
depender de la estimulación de prostaglandinas.
LA SUPRARRENAL FETAL
La glándula suprarrenal tiene gran tamaño durante el embarazo, en parte debido al desarrollo
de la llamada zona fetal interna que constituye aproximadamente 80% de toda la glándula. El
resto de la corteza consta de la zona definitiva externa o adulta destinada a formar la corteza
suprarrenal del adulto. Este desarrollo es evidente hacia las siete semanas de gestación.
Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La DHEAS es producida
por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la zona adulta. El precursor más importante
en la síntesis de DHEAS parece ser el colesterol transportado por la LDL; puede provenir de la
conversión directa de otros sulfatos de esteroides sin la pérdida de la cadena lateral de sulfato.
En la circulación fetal la concentración media de DHEAS en un embarazo a término es de 130
mg/dl, mientras que la de cortisol es más baja y varía entre 35 y 44 mg/dl. La concentración de
cortisol en la sangre fetal y el líquido amniótico aumenta de forma progresiva durante las
últimas semanas de gestación.
La ACTH regula la producción de cortisol por la zona definitiva, pudiendo también estimular la
síntesis de DHEAS en la zona fetal. Durante el embarazo temprano no es indispensable la
presencia de la ACTH, ya que la producción de la suprarrenal también es regulada por la HCG.
A partir del nacimiento la zona fetal involuciona rápidamente, encontrándose ausente hacia el
segundo o tercer mes de vida. Las observaciones en animales sugieren que e|sta zona puede
transformarse en la zona fasciculada del adulto.
Los corticoides parecen tener un papel importante durante la gestación. Pueden inducir el
desarrollo y la maduración de múltiples sistemas enzimáticos en el hígado, incluyendo enzimas
relacionadas con la síntesis de glucógeno hepático, tirosina-amino-transferasa,
aspartato-amino-transferasa, arginina - sintetasa y fosfoenol-piruvato-carboxilasa. La evidencia
experimental en animales muestra que también pueden estimular la maduración de las células
ß del páncreas, inducir la maduración del epitelio y la actividad de la fosfatasa alcalina en el
intestino delgado, actuar en el cambio de la hemoglobina fetal a la del adulto. En los pulmones
inducen la diferenciación de las células alveolares tipo II y estimulan la síntesis de surfactante
pulmonar.
Se postula que las glándulas suprarrenales también pueden tener papel en la iniciación del
trabajo de parto, ya que en ovejas se ha demostrado que el aumento de cortisol lo anticipa. Se
sabe que antes del trabajo de parto hay cambios importantes en la tasa de secreción de
estrógenos y progesterona, papel mediado posiblemente por el cortisol fetal.

CAPITULO XI
La placenta impide el ingreso de corticoides maternos a la circulación fetal, convirtiendo

rápidamente el cortisol a cortisona, gracias a la actividad de la 11-b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, estimulada por el estrógeno placentario.
La esteroidogénesis de la suprarrenal tiene control autocrino y paracrino. La suprarrenal puede
producir inhibina, cuya subunidad a es preferencialmente aumentada por la ACTH. La activina
aumenta la esteroidogénesis mediada por ACTH, mientras que inhibe la mitogénesis en las
células suprarrenales del feto; este efecto no está presente en las células del adulto; in vitro
lleva a un cambio en las células adrenales, aumentando la producción de cortisol y
disminuyendo la de DHEA, efecto similar al observado después del nacimiento.
Los factores de crecimiento similares a la insulina también son importantes en mediar los
efectos trópicos de la ACTH. La producción de IGF-II en la suprarrenal fetal es muy
significativa y estimulada por la ACTH; se cree que tiene importancia en el crecimiento
prenatal.
Las características especiales de secreción de la glándula suprarrenal fetal son debidas en
forma exclusiva al medio rico en estrógenos, lo cual ha podido ser comprobado plenamente en
estudios in vitro.
LAS GONADAS FETALES

En el testículo, la testosterona es producida en las células intersticiales; es hormona
indispensable para el desarrollo de los genitales masculinos. Los testículos tienen capacidad
para sintetizar testosterona de novo durante la vida intrauterina. Gracias a la acción de la
testosterona se desarrollan los genitales internos y su metabolito activo, la dihidrotestosterona
es necesaria para el desarrollo de los genitales externos. Además los testículos secretan una
sustancia encargada de inhibir el desarrollo de los conductos de müller; esta hormona
anti-mülleriana es producida en las células de Sertoli, sitio en el cual también se produce una
proteína fijadora de andrógenos y de inhibina. Se ha postulado que la HCG puede regular la
secreción testicular de testosterona.
Se sabe menos acerca de la función de los ovarios fetales. No está bien definido, pero se ha
postulado que la producción de esteroides de 21 y de 19 carbonos es limitada dentro del
ovario fetal. La inhibina es producida en el feto hacia la mitad de la gestación en las células de
Leydig del testículo y en las de la granulosa en el ovario.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES

Una parte importante del metabolismo de los esteroides en el feto es la formación de
productos conjugados con sulfato; este paso ocurre en varios órganos, incluyendo el pulmón,
el intestino, el hígado y las suprarrenales. En las suprarrenales se forman diversos sulfatos de
esteroides, entre ellos el sulfato de pregnenolona, el sulfato de 17-a-hidroxipregnenolona y la
DHEAS. El papel de estos sulfatos no está establecido, pero pueden servir como precursores
de estrógenos placentarios y como reservorios de substratos disponibles para la síntesis de

CAPITULO XI
hormonas activas; se cree que también sirve como mecanismo protector, bloqueando la acción
biológica de los esteroides presentes en grandes cantidades.
La placenta posee una gran cantidad de sulfatasa, lo cual le permite clivar los sulfatos de
esteroides, dejando el esteroide libre. Cuando hay deficiencia de la sulfatasa placentaria
hay disminución marcada de la excreción de estriol. Este trastorno es más frecuente en
hombres, ya que se transmite como una característica recesiva ligada al X. Puede asociarse
con la aparición de ictiosis. La evolución de los recién nacidos es satisfactoria, por lo cual se
cree que no constituye una amenaza para la salud del lactante.
LA TIROIDES FETAL
En el feto la glándula tiroides adquiere su característica morfológica y la capacidad para
concentrar yodo y sintetizar yodotironinas entre las 10 y las 12 semanas de gestación. Para la
misma época aparecen los tirotropos en la hipófisis y puede encontrarse TSH en la hipófisis y
circulante en el suero.
La función tiroidea permanece en estado basal hasta la mitad del embarazo, momento en el
cual aumenta la actividad secretora y la concentración sérica de T4. La concentración máxima
de TSH se encuentra al comienzo del tercer trimestre y no aumenta más hasta el término. La
concentración sérica de T3 no se puede medir hasta las 30 semanas de gestación, a partir de
entonces aumenta a un nivel medio de 50 ng/dl hasta el término; este aumento es progresivo
semanas antes del parto y puede estar relacionado con el aumento en la concentración de
cortisol. Inmediatamente después del nacimiento el nivel de T3 circulante aumenta hasta 3 o 6
veces las concentraciones observadas in útero. Por el contrario, la T3 reversa se encuentra
elevada al comienzo del tercer trimestre y disminuye en forma progresiva hasta el término;
permanece casi inalterada durante la vida extrauterina temprana.
La TSH hipofisiaria se eleva en forma rápida cuando el feto a término es expuesto al medio
extrauterino; esto lleva a un aumento en la liberación de las hormonas tiroideas. La
concentración máxima de TSH se encuentra 30 minutos después del nacimiento; a partir de
entonces disminuye rápidamente durante el primer día y luego en forma más lenta durante los
dos siguientes. Los niveles séricos de T4 y T4 libre llegan a un pico en 24 horas y luego
disminuyen con lentitud durante las primeras semanas de vida.

LAS GONADAS FETALES
HORMONAS PROTEICAS DE LA DECIDUA, LA PLACENTA

Y LAS MEMBRANAS FETALES
El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de producción de
hormonas y proteínas. El proceso de diferenciación celular del citotrofoblasto a
sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es mediado por la HCG y una
variedad de factores de crecimiento. La superficie del sincitiotrofoblasto está en contacto con la
circulación materna.
La producción placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autónoma; los estudios in
vitro han demostrado que existe una regulación endógena de sus productos hormonales,
simulando una unidad hipotálamo-hipófisis-órgano blanco en miniatura. Los substratos que
llegan a la placenta pueden regular la producción hormonal.
Se ha sugerido que cierto número de hormonas placentarias pueden ejercer sus efectos sobre
el feto, la madre o ambos y así participan en su homeostasis durante el embarazo. La
regulación hormonal en la placenta puede ser paracrina, autocrina o endocrina.
La mayoría de análogos de las hormonas hipotalámicas se producen en la capa
citotrofoblástica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el péptido
asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la liberación de somatotropina, la CRH, la
TRH y los opioides endógenos. En ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora
de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos.
GnRH
Su presencia en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por Gibbons y
cols. Este péptido similar a la GnRH aumenta la secreción de HCG, estimula la producción de
las subunidades a y b. Su liberación está bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la
adrenalina que la aumentan, probablemente actuando a través del AMPc. La insulina y el
péptido intestinal vasoactivo también pueden estimular la GnRH placentaria en forma
dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la esteroidogénesis placentaria y la
liberación de prostaglandinas.
Somatostatina
En el embarazo temprano también se ha detectado una sustancia similar a la somatostatina
localizada en el citotrofoblasto, pero no en el sincitio. Esta disminuye a medida que progresa la
gestación. Se cree que puede tener un efecto inhibidor sobre el lactógeno placentario.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la hipotalámica.
Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las últimas cinco semanas del embarazo
y es paralelo al aumento en los niveles de CRH en la circulación materna. Los glucocorticoides
aumentan su síntesis en la placenta.
Se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto. Su liberación
puede ser estimulada por las prostaglandinas, los neurotransmisores como la acetilcolina y la
noradrenalina y péptidos como la arginina, la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se

LAS GONADAS FETALES
ha sugerido que el aumento de la CRH placentaria que precede al parto puede ser el resultado
del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese momento. A través del estímulo de
la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo cual completaría un asa de
retroalimentación positiva que llevaría al comienzo del trabajo de parto.
TRH
También se encuentra una sustancia similar a ella en la placenta. Puede estimular la liberación
de TSH hipofisiaria.
HCG
Esta fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y Zondek hallaron
una sustancia en la orina de mujeres embarazadas que inicialmente se creyó que era producto
de la hipófisis materna. Estudios posteriores demostraron su origen placentario.
Biológica e inmunológicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es producida por la
capa del sincitiotrofoblasto más que del citotrofoblasto. Está compuesta por dos subunidades a
y b; la primera, similar a todas las hormonas glicoprotéicas y la segunda que le confiere la
especificidad única.
Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estadío muy
temprano. Puede ser detectada después de 9 días del pico de LH, lo cual ocurre apenas 8 días
después de la ovulación y un solo día después de la implantación. La concentración de HCG
aumenta hasta los 80 o 90 días de gestación y a partir de entonces disminuye hasta una
meseta que se mantiene durante el resto del embarazo. Los niveles de LH y FSH maternas
son prácticamente indetectables durante todo el embarazo. La vida media de la HCG, a
diferencia de la LH, es más larga, llegando a 32 o 37 horas.
Se sabe que uno de los papeles más importantes que juega esta hormona es el luteotrópico;
mantiene el cuerpo lúteo del ciclo menstrual y luego lo convierte en el cuerpo lúteo del
embarazo; esto posibilita la producción persistente de progesterona necesaria para el
desarrollo decidual hasta que la placenta asume el control. Puede también regular la
producción de otros esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios
in vitro han demostrado que la HCG puede inhibir la función de los linfocitos, por lo cual puede
intervenir en la modulación de la respuesta inmune durante el embarazo.
Interviene también en la síntesis y secreción de otras hormonas peptídicas. Se sabe que gran
parte del aumento de la actividad tiroidea observado durante el embarazo es el resultado de la
estimulación de la HCG. Se especula sobre su papel en la autorregulación de las células del
sincitiotrofoblasto para la síntesis de las otras hormonas. Otra posible acción es la de inducir la
producción de andrógenos en los testículos fetales.
Lactógeno placentario
Es llamado también somatomamotrofina coriónica humana. Es una hormona proteica con
similitud inmunológica y biológica con la hormona de crecimiento. Fue aislada de la placenta a
comienzos de la década de los 60 por Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el
sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de mujeres que cursan con embarazos

LAS GONADAS FETALES
normales y con mola hidatiforme y desaparece rápidamente después del alumbramiento. Su

concentración en la circulación materna se correlaciona en forma directa con el peso del feto y
de la placenta, sin tener variación circadiana; sólo cantidades muy pequeñas de esta hormona
ingresan a la circulación fetal.
Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del crecimiento;
sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos sus efectos son similares a los de la hormona
del crecimiento, incluyendo la inhibición de la captación periférica de glucosa y la estimulación
de la liberación de insulina. Produce un aumento de los ácidos grasos libres plasmáticos luego
de su administración.
Su concentración va aumentando en forma progresiva durante la gestación, llegando a un nivel
máximo en las últimas cuatro semanas. Su secreción no es alterada por los mismos factores
que intervienen en la secreción de hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el
ayuno prolongado en el segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina
aumentan la concentración de lactógeno placentario, mientras que su nivel disminuye en forma
rápida ante la presencia de prostaglandina F2a.
Se ha sugerido que el principal efecto metabólico lo ejerce sobre la madre, asegurando que los
requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos.
TSH coriónica
Es una glicoproteína con peso molecular aproximado de 30.000 y propiedades similares a las
de la TSH hipofisiaria. Aumenta la secreción de hormonas tiroideas y estimula la incorporación
de fosfato inorgánico en la glándula tiroides, aunque su potencia biológica es menor que la de
la hormona hipofisiaria.
Su papel fisiológico no ha sido elucidado totalmente. Se ha sugerido que puede desempeñar
un papel en la variación de los índices de la función tiroidea y en la incidencia del aumento de
tamaño de la glándula tiroides durante el embarazo.
ACTH y opioides endógenos
Se ha demostrado también la presencia de un péptido similar a la ACTH cuya función no ha
sido establecida. La placenta también sintetiza su precursor, la proopiomelanocortina y por
ende la b-endorfina que tiene similitud con la hipotalámica. Se ha sugerido que esta endorfina
es liberada en forma paralela con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis pueden
llevar a un aumento en su secreción.
Otro de los opiodes endógenos que se ha detectado en la placenta es la dinorfina, la cual se
une con los receptores k de los opiáceos; estos receptores son abundantes en la placenta y
aumentan al final del embarazo.
También se ha localizado el neuropéptido Y, especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto
intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del presente en mujeres no
embarazadas desde el comienzo de la gestación; permanece elevado hasta el término y
aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un pico máximo con la dilatación cervical y el
parto. Las concentraciones en el líquido amniótico también son elevadas; puede estimular la

LAS GONADAS FETALES
liberación de CRH en las células placentarias.

Otro péptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberación es estimulada por el péptido
intestinal vasoactivo y por el nueropéptido Y, en una forma relacionada con la dosis. Se
plantea que puede jugar un papel inhibidor en la regulación de la liberación de HCG, además
de una acción inhibitoria local sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina aumenta
las concentraciones de GnRH y progesterona.
Alfafeto proteína
Es una glicoproteína única con 590 aminoácidos derivada en gran parte del hígado fetal y
parcialmente del saco vitelino. Su función es desconocida, pero su tamaño es similar y su
secuencia guarda homología con la albúmina, por lo cual se postula que puede actuar como
una proteína transportadora de hormonas esteroideas en la sangre fetal. Puede ser un
modulador de la proliferación celular, teniendo una acción sinérgica con varios factores de
crecimiento.
Los niveles pico de esta proteína en sangre fetal se alcanzan al final del primer trimestre y
luego disminuyen gradualmente hasta las 32 semanas cuando caen en forma rápida. Los
niveles maternos son mucho más bajos que los fetales, aumentado en forma constante hasta
la semana 32. Su concentración en el sistema nervioso fetal es muy elevada, y se incrementa
en forma importante en los casos en los cuales hay defectos del tubo neural.
Relaxina
Es una hormona peptídica producida por el cuerpo lúteo y no es detectada en los hombres ni
en mujeres fuera del estado de embarazo. Está compuesta de dos cadenas cortas de péptidos
unidas por puentes disulfuro. Ha sido identificada también en la placenta, la decidua y el
corion. Los niveles en suero aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en el segundo.
Prolactina
Es producida por el endometrio decidualizado desde el día 23 del ciclo. Durante el embarazo la
secreción de prolactina está limitada a la hipófisis materna, la hipófisis fetal y el útero. Ni el
trofoblasto ni las membranas secretan prolactina, mientras que sí lo hacen el miometrio y el
endometrio. La progesterona es necesaria para la síntesis de esta hormona en el endometrio,
mientras que la inhibe en el miometrio.
Las concentraciones en el líquido amniótico son paralelas a las del suero materno hasta la
décima semana de embarazo, aumentan en forma marcada hasta la semana 20 y luego
disminuyen. Una de sus principales funciones parece ser la regulación hidroelectrolítica; se
encuentran receptores en la hoja del corion y disminuye la permeabilidad del amnios hacia el
lado materno.
Factores de crecimiento y citoquinas
La producción local de citoquinas en la placenta se cree que es indispensable para el
crecimiento embrionario y para modular la respuesta inmune materna, esencial para la
sobrevida del embarazo.

LAS GONADAS FETALES
La interleuquina-1b es producida en el endometrio decidualizado durante el embarazo y el

factor estimulador de colonias 1 es sintetizado tanto por la decidua como por la placenta. La
placenta también produce interleuquina-6, sustancia que aumenta la liberación de HCG.
Los factores de crecimiento similares a la insulina juegan papel en el crecimiento pre y
post-natal; no cruzan la placenta hacia la circulación fetal, pero pueden regular el crecimiento
placentario. Durante el embarazo hay un incremento en los niveles maternos de la IGFBP-1
empezando en el primer trimestre y llegando a un pico al término; ahora se sabe que es la
misma proteína placentaria 12 y por lo tanto, que es producida en la decidua.
El IGF-I producido en la placenta regula la transferencia de nutrientes de la placenta al feto y
estimula el crecimiento fetal. La IGFBP-1 interfiere con la acción del IGF-I y por lo tanto en el
crecimiento fetal. De esta manera el peso del recién nacido se correlaciona en forma directa
con los niveles maternos de IGF-I e inversamente con los de IGFBP-1.
El factor de crecimiento epidérmico es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y probablemente
juega papel en la diferenciación de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto.
Inhibina y activina
La inhibina y la activina son producidas en el sincitiotrofoblasto y su síntesis es estimulada por
las prostaglandinas E2 y F2a; son responsables en la regulación de la producción placentaria
de HCG, GnRH y esteroides; la activina es estimuladora, mientras que la inhibina es inhibitoria.
Factor temprano de embarazo
Es una sustancia que puede ser detectada en la circulación materna uno o dos días después
del coito que ha resultado en embarazo; desaparece antes del parto. Antes de la implantación
posiblemente es producido como respuesta del ovario a una señal ovular; después de la
implantación es derivado del mismo embrión. Se trata de una proteína asociada con la
proliferación celular y el crecimiento; además posee propiedades inmunosupresoras y se
encuentra en concentración abundante en las plaquetas.

PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES
PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA

Y LAS MEMBRANAS FETALES
Estudios recientes han demostrado que estas estructuras no solo son capaces de producir y
metabolizar hormonas, sino que también contienen receptores hormonales. Una de las
principales hormonas producidas en la decidua es la prolactina, responsable de su alta
concentración presente en el líquido amniótico. La decidua también produce relaxina que a
diferencia de la prolactina, inhibe la contractilidad uterina; también aumenta la distensibilidad
del cuello.
La decidua también puede actuar como órgano blanco; se ha demostrado que sus receptores
para oxitocina aumentan en forma progresiva con la gestación, llegando a niveles pico en el
trabajo de parto temprano, en forma paralela tanto en la decidua como en el miometrio. Se ha
demostrado que la oxitocina puede inducir la producción de prostaglandinas por parte de la
decidua pero no del miometrio.
La decidua tiene la capacidad de llevar a cabo la 1-a-hidroxilación para conversión a
1-25-hidroxi-vitamina D3, compuesto biológicamente activo; es posible que esto desempeñe
papel en la modulación de la actividad del calcio en el miometrio o en la provisión de una
fuente de vitamina D para el feto a través del líquido amniótico.
REFERENCIAS
1. Abe Y., Hasegawa Y., Miyamoto K., et al. High concentrations of plasma immunoreactive inhibin during
normal pregnancy in women. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:133.
2. Abu-Hakima M., Branchaud CL., Goodyer CG., et al. The effects of human corionic gonadotropin on
growth and steroidogenesis of the human fetal adrenal gland in vitro. Am J Obstet Gynecol. 1987;
156:681.
3. Ahmed MS., Randall LW., Cavinato AG., et al. Human placental opioid peptides: correlation to the route
of delivery. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:703.
4. Albrecht ED., Pepe GJ. Placental steroid hormone byosynthesis in primate pregnancy. Endocrin Rev.
1990; 11:124.
5. Begum-Hasan J., Murphy BEP. In vitro stimulation of placental progesterone production by
19-nortestosterone and C-19 steroids in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1992. 75:838.
6. Belisle S., Petit A., Gallo-Payet N., et al. Functional opioid receptor sites in human placenta. J Clin
7. Ben-Rafael Z., Orvieto R. Cytokines- involvement in reproduction. Fertil Steril. 1992; 58:1093.
8. Bhattacharyya S., Chaudhary J., Das C. Antibodies to HCG inhibit progesterone production from human
syncytiotrophoblast cells. Placenta. 1992; 13:135.
9. Blumenfeld Z., Jaffe RB. Hypophysiotropic and neuromodulatory regulation of ACTH in the human fetal
pituitary gland. J Clin Invest. 1986; 78:288.
10. Byrne GC., Perry YS., Winter JSD. Steroid inhibitory effects upon human adrenl 3-b-hidroxisteroid
deshydrogenase activity. j Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:413.
11. Campbell EA., Linton EA., Wolfe GDA., et al. Plasma corticotropin releasing hormone concentrations
during pregnancy and parturition. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64:1054.
12. Cate RL., Mattalians TJ., Hession C., et al. Isolation of the bovine and human genes for müllerian
inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell. 1986; 45:685.

13. Devroey P., Camus M., Palermo G., et al. Placental production of estradiol and progesterone after
oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162:66.
14. Emmi AM., Skurnick J., Goldsmith LT., et al. Ovarian control of pituitary hormone secretion in early
human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:1359.
15. Fant M., Munro H., Moses AC. An autocrine/paracrine role for insuline-like growth factors in the
regulation of human placental growth. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:499.
16. Giudice LC., Farrel EM., Pham H., et al. Insulin-like growth factor binding proteins in maternal serum
throughout gestation and in the puerperium: effects of a pregnancy-associated serum protease activity. J
Clin Endocrinol Metab. 1990; 711:806.
17. Goland RS., Wardlaw SL., MacCarter G., et al. Adrenocorticotropin and cortisol responses to
vasopressin during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73:257.
18. Handwerger S. Clinical counterpoint: the physiology of placental lactogen in human pregnancy. Endocrin
Rev. 1991; 12: 329.
19. Handwerger S., Brar A. Placental lactogen, placental growth hormone, and decidual prolactin. Seminars
Reprod Endocrinol. 1992; 10:106.
20. Harty JR., Kauma SW. Interleukin-1b stimulates colony-stimulating factor-1 in production in placental
villous core mesenchymal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:947.
21. Jaffe RB. Fisiología endocrina del feto y de la unidad feto-placentaria. En Yen SSC., Jaffe RB.
22. Jaffe RB. Hormonas protéicas de la placenta, la decidua y las membranas fetales. En Yen SSC., Jaffe
RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 947-962.
23. Jameson JL., Hollenberg AN. Regulation of chorionic gonadotropin gene expression. Endocrin Rev.
1993; 14:203.
24. Jauniaux E., Gulbis B., Jurkovic D., et al. Protein and steroid levels in embryonic cavities in early human
pregnancy. Hum Reprod. 1993; 8:782.
25. Jones SA., Brooks AM., Challis JRG. Steroid modulate corticotropin-releasing hormone production in
human fetal membranes and placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68:825.
26. Kimura M., Amino N., Tamaki H., et al. Physiologic thyroid activation in normal early pregnancy is
induced by circulatin HCG. Obstet Gynecol. 1990; 75:775.
27. Kliman HJ. Placental hormones. Infertil Reprod Med Clin of North Am. 1994; 5:591.
28. Li Y., Matsuzaki N., Masuhiro K., et al. Trophoblast-derived tumor necrosis factor induces release of
human chorionic gonadotropin using interleukin-6 (IL-6) and IL-6-receptor-dependent system in the
normal human trophoblast. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:184.
29. Margioris AN., Grino M., Protos T., et al. Corticotropin-releasing hormone and oxytocin stimulate the
release of placental proopiomelanocortin peptides. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:933.
30. Mason JI., Rainey WE. Steroidogenesis in the human fetal adrenal: a role for cholesterol synthesized the
novo. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64:140.
31. Masuhiro K., Matsusaki N., Nishino E., et al. Trophoblast-derived interleukin 1 (IL-1) stimulates the
release of human chorionic gonadotropin by activating IL-6 and IL-6-receptor system in the first trimester
human trophoblast. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:594.
32. McLachlan RI., Healy DL., Burger HG., et al. The human placenta: a novel source of inhibin. Biochem
Biophys Res Commun. 1986; 140:485.
33. McLachlan RI., Healy DL., Lutjen PJ., et al. The maternal ovary is not the source of circulating inhibin
levels during human pregnancy. Clin Endocrinol. 1987; 27:663.
34. Mesiano S., Mellon SH., Jaffe RB. Mitogenic action, regulation, and localization of insulin-like growth
factors in the human fetal adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:968.
35. Mesiano S., Jaffe RB. Interaction of insulin-like growth factor-II and estradiol directs steroidogenesis in
the human fetal adrenal toward dehydroepiandrosterone sulfate production. J Clin Endocrinol Metab.

1993; 77:754.
36. Mitchell BF., Challis JRG., Lukash L. Progesterone synthesis by human amnion, corion, and decidua at
term. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157:349.
37. Morton H., Rolfe BE., Cavanagh AC. Early pregnancy factor. Seminars Reprod Endocrinol. 1992; 10:72.
38. Mulchahey JJ., DiBlasio AM., Martin MC., et al. Hormone protection and peptide regulation in the human
fetal pituitary gland. Endocrin Rev. 1987; 8:406.
39. Nakajima ST., McAuliffe T., Gibson M. The 24-hour pattern of the levels of serum progesterone and
immunoreaxtive human chorionic gonadotropin in normal early pregnancy. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 71:345.
40. Odell WD., Griffin J. Pulsatile secretion of human chorionic gonadotropin in normal adults. New Engl J
Med. 1987; 317: 1688.
41. Odell WD., Griffin J. Pulsatile secretion of chorionic gonadotropin during the normal menstrual cycle. J
Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:528.
42. Padmanebhen V., Sonstein J., Olton PL., et al. Serum bioactive follicle-stimulating hormone-like activity
increases during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:986.
43. Partsch., CJ., Sippell WG., Mackenzie IZ., et al. The steroid hromonal milieu of the undisturbed human
fetus and mother at 16-20 weeks gestation. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73:969.
44. Pekonen F., Althan H., Stenman U., et al. Human chrononic gonadotropin (HCG) and thyroid function in
early human pregnancy.: circadian variation and evidence for intrinsic thyrotropic activity of HCG. J Clin
45. Pepe GJ., Albrecht ED. Regulation of the primate fetal adrenal cortex. Endocrin Rev. 1990; 11:151.
46. Petraglia F., Calza L., Giardino L., et al. Identification of immunoreactive neuropeptide-Y in human
placenta: localization, secretion, and binding sites. Endocrinology. 1989; 124:2016.
47. Petraglia F., Coukos G., Battaglia C., et al. Plasma and amniotic fluid immunoreactive neuropeptide-Y
levels change during pregnancy, labor and at parturition. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:324.
48. Petraglia F., Lim ATW., Vale W. Adenosin 3',5' monophosphate, prostaglandins, and epinephrine
stimulate the secretion of immunoreactive gonadotropin-releasing hormone from cultured human
placental cells. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:1020.
49. Petraglia F., Sawshenko PA., Lim ATW., et al. Localization, secretion, and action of inhibin in human
placenta. Science. 1987; 237:187.
50. Petraglia F., Sawshenko PA., Riviers J., et al. Evidence for local stimulation of ACTH secretion by
corticotropin-releasing factor in human placenta. Nature. 1987; 328:717.
51. Petraglia F., Sutton S., Vale W. Neurotransmitters and peptides modulate the release of immunoreactive
corticotropin-releasing factor from human cultured placental cells. Am J Obstet Gynecol. 1989; 160:247.
52. Petraglia F., Vaughn J., Vale W. Inhibin and activin modulate the release of gonadotropin-releasing
hormone, human chorin gonadotropin, and progesterone from cultured placental cells. Prog Natl Acad
Sci USA. 1989; 86:5114.
53. Petraglia F., Volpe AO., Genazzani AR., et al. Neuroendocrinology of the human placenta. Frontiers in
neuroendocrinology. 1990; 11:6.
54. Petraglia F., Woodruff TK., Botticelli G., et al. Gonadotropin-releasing hormone, inhibin, and activin in
human placenta: evidence for a common cellular localization. J Clin Endocrionol Metab. 1992; 74:1184.
55. Pullano CJ., Cohen-Addad N., Apuzzio JJ., et al. Water and salt conservation in the human fetus and
newborn. I. Evidence for a role of fetal prolactin. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:1180.
56. Qu J., Brulet C., Thomas K. Effect of epidermal growth factor in inhibin secretion in human placental cell
culture. Endocrinology. 1992; 131:2173.
57. Qu J., Thomas K. Prostaglandins stimulate the secretion of inhibin from human placental cells. J Clin

58. Qu J., Ying SY., Thomas K. Inhibin production and secretion in human placental cells cultured in vitro.
59. Rabinovici J., Jaffe RB. Development and regulation of growth and differentiated function of human and
subhuman primate fetal gonads. Endocrin Rev. 1990; 11:532.
60. Ren SG., Braunstein GD. Human chorionic gonadotropin. Seminars Reprod Endocrinol. 1992; 10:95.
61. Sasaki A., Tempst P., Liotta AS., et al. Issolation and characterization of a corticotropin-releasing
hormone-like peptide from human placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:768.
62. Schneider MA., Davis MC., Honour JW. The timing of placental competence in pregnancy after oocyte
donation. Fertil Steril. 1993; 59:1059.
63. Seeburg PH, Adelman JP. Characterization of c-DNA for precursors of human luteinizing hormone
releasing hormone. Nature. 1984; 311:666.
64. Seron-Ferre M., Jaffe RB. The fetal adrenal gland. Ann Rev Physiol. 1981; 43:141.
65. Shi QJ., Lei ZM., Rao CV., et al. Novel role of human chorionic gonadotropinin differentiation of human
cytotrophoblast. Endocrinology. 1993; 132:1387.
66. Siler-Khodr TM., Khodr GS., Valenzuela G. Immunoreactive GnRH levels in maternal circulation through
out pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1984; 150:376.
67. Spencer SJ., Rabinovici J., Mesiano S., et al. Activin and inhibin in the human adrenal glands.
Regulation and differential affects in fetal adult cells. J Clin Invest. 1992; 90:142.
68. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The endocrinology of pregnancy.. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
69. Stalla GK., Bost H., Stalla J., et al. Human corticotropin-releasing hormone during pregnancy. Gynecol
70. Steele GL., Currie WD., Leung E., et al. Rapid stimulation of human chorionic gonadotropin secretion by
interleukin-1b from perifussed first trimester trophoblasts. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:783.
71. Thomson M., Chan S., Falconer J., et al. Secretion of corticotropin releasing hormone by superfused
human placental fragments. Gynecol Endocrinol. 1988; 2:87.
72. Voutilainen R., Eramaa M., Ritvos O. Hormonally regulated inhibin gen expression in human fetal and
adult adrenals. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1026.
73. Voutilainen R., Miller WL. Coordinate tropic hormone regulation of mRNAs for insulin-like growth factor II
and cholesterol side-chain-cleveage enzime, P450 ssc in human steroidogenic tissues. Proc Natl Acad
Sci USA. 1987; 84: 1590.
74. Walker WH., Fitzpatrick SL., Barrera-Saldana HA., et al. The human placental lactogen genes: structure,
function, evolution and transcriptional regulation. Endocrin Rev. 1991; 12:316.

CAPITULO XII
TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO DE LA
VIDA
CAPITULO XII
EL CLIMATERIO
A pesar de tratarse de un proceso fisiológico se ha llegado a considerar el climaterio como

una enfermedad caracterizada por la deficiencia hormonal. Es una fase de la vida de la mujer
que induce gran cantidad de cambios, algunos secundarios a la deprivación estrogénica, pero
otros debidos a factores psicológicos, sociales y culturales. A través de la historia ha existido la
tendencia a relacionar muchas condiciones físicas y mentales con los procesos reproductivos;
ejemplo de ello es la menopausia.
La menopausia es aquel punto en el tiempo en el cual hay un cese permanente de la
menstruación como consecuencia de la pérdida de la actividad ovárica. La perimenopausia
es el período inmediatamente anterior y posterior a la menopausia. El climaterio es el lapso
en el cual la mujer pasa por una transición de su estado reproductivo a la ausencia de la
función ovárica.
MENOPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO
Uno de los grandes interrogantes que se ha planteado la humanidad es el por qué los seres
vivos envejecen y mueren; tampoco se sabe si el envejecimiento reproductivo es el resultado
de la degeneración del órgano blanco o la regresión de los mecanismos de neurotransmisión
en el sistema nervioso central; al parecer hay una combinación de ambos.
Se han postulado varias teorías que tratan de responder a este interrogante, entre las cuales
se pueden citar las siguientes:
1. Genética, la cual considera que la vida biológica tiene una longevidad determinada.
2. La presencia intracelular de factores bioquímicos genéticamente determinados y que han
sido preprogramados.
3. Mutaciones somáticas dadas por los efectos que factores ambientales extrínsecos tienen
sobre las células.
4. Presencia de factores autoinmunes que aumentan con la edad e inducen la destrucción
celular sumados a una disminución progresiva de los mecanismos de defensa,
predisponiendo a la infección y a la carcinogénesis.
5. Eventos bioquímicos que pueden inhibir la función de las células.
6. Factores extracelulares que alteran la secuencia adecuada de los eventos bioquímicos.
7. Combinación de las anteriores teorías.
El sistema endocrino no escapa a los cambios anteriores, observándose una pérdida primaria
del tejido funcional asociada con alteraciones hipoplásicas o atróficas en las células

CAPITULO XII
secretoras. Además hay disminución en el metabolismo de las hormonas producidas y menor

respuesta en los órganos blanco, posiblemente por síntesis de receptores estructuralmente
anormales o por la presencia de receptores en estado no funcional.
Respecto al proceso de envejecimiento del ovario se puede afirmar que este empieza desde la
vida intrauterina. En la semana 20 de gestación se encuentran hasta 20 millones de oogonias,
de las cuales permanecen máximo 700.000 en el momento del nacimiento; este proceso de
pérdida sigue hasta el inicio de la pubertad. En cada ciclo son varios los folículos que van
hacia la atresia, siendo sólo uno el que llega a la madurez total.
EPIDEMIOLOGIA DE LA MENOPAUSIA
Se ha calculado que para el año 2.000 puede haber en el mundo más de 700 millones de
mujeres por encima de los 45 años. Los rápidos avances de la ciencia y la tecnología en los
últimos 50 años han permitido que la expectativa de vida haya aumentado en forma
progresiva, siendo ésta de 75 años para la mujer colombiana. Esto lleva a concluir que la
mujer actual pasa cerca de la tercera parte de su vida en un estado de deficiencia de
estrógenos.
Son pocos los estudios epidemiológicos que se han realizado en nuestro país referentes a la
menopausia. Se ha calculado que ésta ocurre en promedio a los 51 años y que hay factores
que predisponen a que sea más precoz; los más estudiados son el tabaquismo, el vivir a
grandes alturas y la cirugía previa, especialmente la histerectomía por el posible compromiso
vascular del ovario. Dentro de los datos curiosos se puede mencionar que se ha
correlacionado el hecho de ser diestro con una menopausia más tardía. La mayoría de los
trabajos ha demostrado que la edad de la menopausia, a diferencia de la de la menarquia, no
ha sufrido mayor variación desde la época griega, así como no hay correlación entre la edad
de las dos. Tampoco se ha podido comprobar una relación entre la edad de la menopausia y
longevidad. Se ha demostrado también que no existe ninguna relación con el uso previo de
anticonceptivos orales. Se calcula que menos del 1% de las mujeres tienen la menopausia
antes de los 40 años.
El climaterio puede entenderse como un problema importante de salud pública por las grandes
repercusiones que a largo plazo tiene la carencia estrogénica, nuestro país no escapa a ello.
La pirámide poblacional en Colombia ha ido cambiando a través de los años, lo cual puede
explicarse por una mayor industrialización, la disminución de la mortalidad infantil por
enfermedades infecciosas y en gran medida por la disminución en la fecundidad; no hay que
olvidar que Colombia ha sido líder en Latinoamérica en planificación familiar.
Según los datos del último censo de 1993, se calculó que en el país hay cerca de 2.900.000
mujeres mayores de 45 años, lo cual representa el 9% de la población general. En la ciudad de
Santafé de Bogotá el total de mujeres con esta edad es de aproximadamente 525.000. Estas
cifras revelan la importancia de este problema, ya que indican un número importante de
mujeres que son posibles candidatas a recibir terapia de reemplazo hormonal durante esta
etapa de la vida. Además, mientras que el 60% de las mujeres postmenopáusicas habitantes
en el año 1990 en los países en vías de desarrollo, se calcula que para el 2030 la cifra

CAPITULO XII
ascenderá a 76%.

CAPITULO XII
Figura 12.1
Pirámide poblacional de Colombia, 1993
ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO

Después de los 40 años los ciclos anovulatorios van siendo más frecuentes, estos cambios se
hacen evidentes dos a ocho antes de que aparezca la menopausia. De la misma manera, en
cada ciclo hay un menor número de folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool"
de folículos residuales es agotado. Varios años antes de la menopausia la producción de
estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de ciclos ovulatorios.
La longitud de la fase folicular es la principal determinante de la duración de los ciclos. En la
etapa premenopáusica es frecuente ver que progresivamente se van alargando. Este hecho se
ha tratado de explicar de varias formas. Se postula que en el sistema hipotálamo-hipofisiario
hay una pérdida del adecuado control de los mecanismos de retroalimentación, mientras que
los folículos residuales demuestran una respuesta pobre a la estimulación con gonadotropinas,
por lo cual no llegan hasta su madurez completa. La menor sensibilidad de los folículos puede
ser el resultado de la pérdida de receptores o de la aparición de alteraciones en su estructura.
Además se pierden enzimas fundamentales para la esteroidogénesis, por lo cual se aumentan
los productos androgénicos intermedios.
Los posibles mecanismos por medio de los cuales se pierden los receptores en las células
blanco incluyen su síntesis anormal y la degradación o la presencia de receptores en estado
no funcional. Una teoría vigente actualmente habla acerca de las modificaciones que sufren las
proteínas citoplasmáticas necesarias para la acción de los estrógenos.

CAPITULO XII
Figura 12.2 Niveles de hormonas esteroideas

Los cambios que se observan antes de la menopausia están marcados por un aumento en los
niveles de FSH y disminución en los de inhibina, pero manteniéndose en rangos normales la
concentración de estradiol y LH; la inhibina es el marcador más sensible de la respuesta del
aparato folicular, mientras que la FSH refleja en forma indirecta la disminución de la inhibina.
Esto no es más que el resultado de una menor producción de estradiol que reduce los
sistemas de retroalimentación sobre el sistema hipotálamo-hipofisiario, llevando a un
incremento progresivo en la concentración de FSH. El aumento en la concentración de FSH
conduce a una maduración muy temprana de los folículos, por lo cual la secreción de estradiol
va disminuyendo. Varios estudios sugieren que hay también alteraciones centrales en la
secreción de LH y prolactina, posiblemente por menor sensibilidad de los gonadotropos a la
acción de las gonadotropinas, que llevan a cambios en la aparición del pico de LH, así como
disminución progresiva de su amplitud lo cual se traduce en mayor número de ciclos
anovulatorios.
El hecho de que la inhibina sea el principal marcador de la actividad folicular implica que
después de la menopausia, al iniciar una terapia de suplencia, no se observe disminución en
los niveles de gonadotropinas. De ello se concluye que los niveles séricos de FSH y LH no son
útiles para calcular la dosis de estrógenos utilizada.
Después de la menopausia las niveles de FSH se incrementan 10 a 20 veces y
aproximadamente 3 veces los de LH, llegando a un nivel máximo entre 1 y 3 años más tarde; a
partir de este momento hay una disminución gradual en ambas gonadotropinas. Los niveles
elevados de FSH y LH en esta etapa de la vida son conclusivos de la evidencia de una falla
ovárica. Los niveles de la FSH son más elevados que los de LH, ya que ésta última es
depurada en forma más rápida de la circulación.
El nivel circulante de la androstendiona es aproximadamente la mitad del observado antes de
la menopausia. La mayor parte de esta hormona proviene de la secreción suprarrenal y solo
una pequeña porción corresponde a la producción ovárica. Los niveles de testosterona no
caen en forma importante; por el contrario se ha demostrado que el ovario postmenopáusico
secreta mayor cantidad. La cantidad total de testosterona producida se encuentra disminuida,
ya que su fuente primaria, la conversión periférica de androstendiona, se halla reducida.
El nivel de estradiol circulante alcanza apenas los 10 o 20 pg/ml, la mayor parte derivado de la
conversión periférica de estrona; su concentración es mayor que la de estradiol, alcanzando 30
a 70 pg/ml.

CAPITULO XII
La proporción andrógenos/estrógenos cambia en forma dramática después de la menopausia

por disminución marcada en los estrógenos; esto explica el por qué es frecuente encontrar
algún grado de hirsutismo. También puede explicar por qué se espera algún grado de
disminución en la SHBG.
A medida que aumenta la edad se observa una disminución progresiva en los niveles de
DHEA y su sulfato, mientras que los de androstendiona, testosterona y estrógenos
permanecen en una forma relativamente constante.
La producción de estrógenos en el ovario no continúa más allá de la menopausia; son
derivados especialmente de la conversión periférica de precursores; el porcentaje de
conversión de androstendiona a estrógeno está correlacionado con el peso corporal. Con el
paso de los años el aporte de precursores suprarrenales se torna inadecuado y la
concentración de estrógenos es insuficiente para mantener las características sexuales
secundarias.
La síntesis de progesterona también disminuye; es producida especialmente por la
suprarrenal.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Son muchos los síntomas que se han atribuido a la menopausia; pero es difícil establecer de
ellos cuáles ocurren en este período; probablemente se encuentran relacionados con la
disminución en la esteroidogénesis ovárica. Entre ellos se pueden citar:
● Alteraciones en el patrón menstrual, incluyendo la hipomenorrea, la hipermenorrea y la
frecuencia irregular.
● Disminución de la fertilidad
● Inestabilidad vasomotora, evidenciada por oleadas de calor y sudoración.
● Síntomas psicológicos que pueden incluir ansiedad, depresión e irritabilidad.
● Dispareunia y prurito vulvar
● Atrofia de la piel
● Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis.
La signología también es variada, pero el principal cambio es el de atrofia, manifiesta en

múltiples órganos. En la histología se traduce en menor vascularización, hialinización de las
fibras de colágeno y fragmentación de las elásticas; la densidad de la cromatina celular
aumenta, mientras que el volumen citoplasmático disminuye.
Hemorragia disfuncional
Con frecuencia en la perimenopausia se puede presentar la hemorragia uterina disfuncional
como consecuencia del aumento en la concentración de estrógenos; lo cual puede ser
explicado por un incremento en los precursores androgénicos, ante la presencia de una mayor
aromatización como en la obesidad y el hipertiroidismo; puede haber también aumento en la
concentración de estrógenos por producción en tumores ováricos o por disminución en los
niveles de SHBG. Ante la presencia de ciclos con intervalos inferiores a 21 días, que duran
más de 8 o ante la presencia de sangrado abundante se hace imperativo el estudio histológico
del endometrio, ya sea con una biopsia tomada en el consultorio o con dilatación y raspado
fraccionado.
Si se trata de una paciente postmenopáusica y el reporte de patología es de material
insuficiente, se puede asumir que el endometrio es atrófico. En aquellos casos en los cuales se
encuentra un endometrio proliferativo o hiperplásico sin atipia o displasia es necesaria la
utilización de progestágenos como parte del tratamiento; tres o cuatro meses después se debe
repetir la biopsia.
Síntomas vasomotores
Siempre se ha creído que las oleadas de calor son el síntoma cardinal del climaterio. Se
presentan en alrededor de 85% de las mujeres durante esta etapa; pueden aparecer desde
varios años antes de la menopausia y continuar por 3 a 5 años después de ella. Las mujeres
que no han estado expuestas a los niveles de estrógenos circulantes que normales de la edad
fértil, como por ejemplo las que padecen de disgenesia gonadal, no experimentan los síntomas
de inestabilidad vasomotora. Se sabe que el tratamiento con estrógenos o progestágenos los
controla adecuadamente.

El término oleada de calor es bastante descriptivo de lo que experimenta la mujer. Se

caracteriza por un aura o pródromo en el cual la paciente sabe que va a tener una oleada; hay
aparición súbita de enrojecimiento de la piel de la cara, el cuello y el tronco acompañado de
sensación de intenso calor, seguido en ocasiones por sudoración profusa. La duración varía de
segundos a minutos y rara vez por una hora; su frecuencia también es variable, siendo más
repetidas y severas en la noche y en períodos de estrés; se presentan menos en ambientes
fríos.
La fisiopatología de las oleadas de calor no es bien comprendida; aparentemente se originan
en el hipotálamo y serían la consecuencia de una disminución en los niveles de estrógenos. Se
sabe que coincide con un pico de LH que lleva a un aumento en la temperatura corporal
llegando a un máximo alrededor de 5 minutos después, acompañado de cambios en la
conductancia de la piel, seguido de una caída de la temperatura central; además del
enrojecimiento hay una elevación de la frecuencia cardíaca. La observación de que las
oleadas persisten después de la hipofisectomía hace concluir que el mecanismo no es
dependiente directamente de la liberación de LH, sino que hay algún evento hipotalámico que
lo desencadena, produciendo la liberación de GnRH. Además de la liberación de LH se ha
encontrado que el cortisol, la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y los opioides
endógenos aumentan en forma significativa en asociación con las oleadas de calor
La oleada de calor resulta más de una reducción súbita de los niveles de estrógenos que de un
hipoestrogenismo per se. Se postula que la presencia de estrógenos puede ser necesaria para
estabilizar el centro termoregulador manteniendo la actividad opioide hipotalámica; esta
hipótesis está sustentada porque al administrar estrógenos en dosis fisiológicas aumenta la
actividad opioide en el hipotálamo.
Una teoría alternativa habla que el efecto de los estrógenos puede ser mediado por
neurotransmisores como la norepinefrina. Estudios en animales sugieren que el
envejecimiento puede estar asociado con una alteración en el metabolismo de las
catecolaminas, ya sea por disminución en la actividad de la dopamina hidroxilasa, el aumento
en la actividad de la mono-amino-oxidasa (MAO) o la catecol-o-metil-transferasa y por
disminución en la recaptación neuronal de las catecolaminas. En ratas sometidas a
ooforectomía se ha observado que la concentración de dopamina en el hipotálamo disminuye
mientras que la de noradrenalina aumenta, así como la actividad de la tirosina-hidroxilasa y la
tasa de recambio de la noradrenalina en el hipotálamo.
Se ha sugerido también que la liberación local de prostaglandinas en el sistema nervioso
central puede inducir los cambios vasomotores.
Las oleadas de calor son menos frecuentes en las mujeres obesas ya que ellas tienen una
mayor conversión periférica de andrógenos adrenales a estrógenos y disminución en los
niveles de SHBG, lo cual permite que haya una mayor concentración de estrógenos libres.
TABLA12.1
Oleadas de calor
Exceso de estrógenos Trastornos psiquiátricos
Ataques de pánico

Trastornos endocrinos Drogas

Hipertiroidismo Acido nicotínico
Feocromocitoma Simpáticomimeticos
Tumor carcinoide Análogos de GnRH
Citrato de clomifeno
Tamoxifeno
Embarazo y postparto
Anticonceptivos
La deficiencia de estrógenos no es la única causa de oleadas de calor, también pueden ocurrir

en otras circunstancias como las que se consignan en la tabla 12.1. Las oleadas persistentes a
pesar de lograr niveles adecuados de estradiol pueden estar mediadas por catecolestrógenos.
Cambios atróficos
El principal cambio que se observa en la menopausia es el de atrofia, comprometiendo gran
parte de la economía. En la histología se observa menor vascularización de los tejidos; las
fibras de colágeno tienden a hialinizarse y las elásticas sufren fragmentación; además hay
aumento en la densidad de la cromatina celular y disminución del volumen citoplasmático.
Los cambios atróficos son marcados en los tractos genital y urinario, llevando a infecciones
urinarias a repetición, aumentando la incidencia del prolapso genital y dispareunia. Además se
presenta disminución en el contenido del colágeno de la piel y de la fuerza muscular. Todos
estos cambios revierten de manera adecuada después de 6 a 12 meses de suplencia
estrogénica.
Los tejidos de la vagina inferior, los labios, la uretra y el trígono tienen un origen embrionario
común, derivados del seno urogenital y son estrógeno - dependientes. La deficiencia de
estrógenos en la post-menopausia altera las paredes vaginales, tornándose pálidas por
disminución en su vascularización; son más delgadas con sólo tres a cuatro células de
espesor. Las células epiteliales de la vagina tienen menor contenido de glucógeno, llevando a
la disminución de los lactobacilos; como consecuencia el pH es menos ácido permitiendo el
sobrecrecimiento bacteriano. La vagina pierde sus pliegues y se vuelve más corta y menos
elástica. En la vulva hay pérdida significativa del vello púbico; los labios mayores disminuyen
de tamaño y pierden elasticidad y tejido graso subcutáneo. Las glándulas del introito
responden en forma menos activa al estímulo sexual, contribuyendo a la aparición de
dispareunia.
El tracto urinario bajo sufre cambios atróficos similares a los de la vagina llevando a síntomas
como la disuria, la urgencia, el aumento de la frecuencia y el dolor suprapúbico. El soporte
uretral se pierde por disminución del tejido conectivo y se favorece la aparición de infecciones
por alteración de la capa de glicosaminoglicanes. Todos estos cambios se traducen en
disminución de la capacidad vesical, aumento de la sensibilidad de la vejiga y la uretra,
aumento de la motilidad del cuello vesical y disminución en la capacidad de contracción del
detrusor. La pérdida de estrógenos afecta el tejido conectivo, especialmente el de la fascia
transversa y de los ligamentos úterosacros, lo cual predispone al prolapso. Los estrógenos
aumentan la luz de los vasos submucosos perituretrales aumentando la presión de cierre de la
uretra. Al iniciar el tratamiento de suplencia se ha observado mejoría de la incontinencia
urinaria de urgencia y mixta, no así la de esfuerzo, aun cuando sí hay recuperación del tono de

los músculos del piso pélvico.

El útero no escapa a los cambios atróficos secundarios a la deficiencia estrogénica. El orificio
interno del cérvix y el canal endocervical se vuelven estenóticos y la unión escamo-columnar
asciende; el cuello puede acortarse y retraerse. En el endometrio también se observa
disminución de tamaño tornándose en una capa única de células cuboidales con algunas
glándulas discontinuas; hay también reducción marcada en el número de mitosis. Las fibras
musculares del miometrio son en gran parte reemplazadas por tejido fibroso, llevando a
disminución de 50% en el peso del útero; sus vasos muestran cambios escleróticos. En las
trompas de Falopio hay aplanamiento del epitelio y pérdida de las células ciliadas, con la
consecuente reducción de la actividad secretora.
En el seno se observa como modificación inicial la pérdida de grasa subcutánea y de tejido
conectivo; el sistema ductal se vuelve inactivo y eventualmente se degenera. La entidad
benigna que aparece con mayor frecuencia es la llamada enfermedad fibroquística.
Efectos psicofisiológicos
Durante la vida fetal los estrógenos intervienen sobre la organización del desarrollo cerebral,
mientras que en el adulto sus efectos son de activación de función cerebral, a través de la
regulación de la plasticidad cerebral alterando las concentraciones de algunos
neurotransmisores. Este postulado se basa en la demostración de receptores estrogénicos en
el sistema límbico.
No se ha podido demostrar que síntomas como la fatiga, la irritabilidad y la cefalea sean
fenómenos relacionados con los estrógenos; sin embargo su administración disminuye, al
parecer, las oleadas de calor y mejora también estos síntomas.
Los estudios realizados han sugerido una posible acción de los estrógenos sobre la depresión,
efecto logrado a través del aumento de la serotonina como fruto del aumento en la
degradación de la monoamino-oxidasa, incremento en la cantidad de triptófano que llega al
cerebro y mayor transporte de la serotonina. Por el contrario los progestágenos tienen efecto
anestésico y aumentan la actividad de la monoamino-oxidasa, predisponiendo a la depresión.
Los estudios clínicos sugieren que la terapia de suplencia estrogénica mejora el estado de
ánimo en las mujeres pero que son ineficaces en aquellas pacientes que presentan depresión
clínicamente manifiesta.
El hipocampo, estructura indispensable para la memoria y el aprendizaje contiene receptores
estrogénicos. En esta zona los estrógenos aumentan la colina acetiltransferasa, necesaria
para la síntesis de acetilcolina, neurotransmisor crítico para la memoria. En estudios
experimentales se ha demostrado que estas hormonas logran aumentar el número de sinápsis
en esta área del cerebro. Los estudios clínicos sugieren que los estrógenos pueden ser
importantes en mantener algunos aspectos de la función cognitiva, manteniendo o mejorando
la memoria verbal pero no la visual.
Se sabe que la terapia estrogénica mejora la calidad del sueño, disminuyendo el tiempo de
latencia hasta la conciliación e incrementando la duración del período REM.
Un estudio de cohorte de Leisure World ha sugerido que la incidencia de enfermedad de

Alzheimer es menor en pacientes que han utilizado estrógenos y, que este efecto es mayor
cuando la dosis ha sido superior y más prolongado su uso.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
OSTEOPOROSIS
La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipócrates hablaba de las fracturas de los
ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su asociación con la menopausia en
mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía. El grupo de estudio de la Organización
Mundial de la Salud ha definido que la osteoporosis es "una enfermedad caracterizada por una
masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a una mayor
fragilidad ósea con el consecuente incremento en el riesgo de fractura". La osteoporosis
postmenopáusica afecta en forma más precoz el hueso trabecular que el cortical y su principal
consecuencia es la fractura. Los sitios en los cuales se presentan con mayor frecuencia son
los cuerpos vertebrales, el radio distal y el cuello femoral. La osteoporosis se presenta cuando
la tasa de resorción ósea excede la de formación.
La osteoporosis primaria, también llamada tipo I, es el resultado de la deficiencia estrogénica y
constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se presenta en mujeres con pico en la
séptima década. La osteoporosis tipo II está asociada a la pérdida del hueso cortical y
trabecular y produce fracturas del fémur y del húmero proximal; se presenta con el
envejecimiento y es más frecuente después de los 75 años.
La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y probablemente juegan
papel factores como el pico de masa ósea alcanzado durante la madurez y otros extrínsecos al
hueso como la presencia de traumas repetidos.
El esqueleto está formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a cerca de 80%,
mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral, es una estructura que provee
mayor superficie de área por unidad de volumen. La pérdida del hueso de la columna empieza
desde la segunda década de la vida, con cambios pequeños hasta la edad de la menopausia.
En el fémur la densidad ósea alcanza su máximo hacia los 25 años y empieza a disminuir a
partir de los 30. Después de los 40 años la tasa de resorción ósea empieza a exceder la de
formación aproximadamente en un 0.5% por año; esta relación sufre mayor cambio después
de la menopausia, llegando a perderse hasta 5% del hueso trabecular y entre 1 y 1.5% del
total de la masa ósea cada año. Esta pérdida acelerada ocurre por un lapso de 10 años.
Transcurridas dos décadas después de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso
trabecular y 30% del cortical.
La masa ósea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores predisponentes
para la aparición de osteoporosis, tales como el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso
de corticoides, el abuso de alcohol y tabaco y el antecedente de gastrectomía. La historia
familiar de osteoporosis también ha sido reconocida como un factor de riesgo; recientemente
se ha descrito un marcador genético que posiblemente está relacionado con variaciones
alélilcas en el gene que codifica el receptor de la vitamina D.
La terapia con estrógenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su aparición. El
nivel crítico de estradiol sanguíneo para mantener el hueso es de 40 a 50 pg/ml. El papel de la
progesterona en el mantenimiento de la masa ósea es menos claro que el de los estrógenos
pero hasta el momento la evidencia indica que puede ser importante.

Figura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral óseo después

de la menopausia con terapia de suplencia
Con la terapia estrogénica se puede esperar una reducción entre 50 y 60% en la incidencia de
fracturas de brazo y cadera. Cuando además de los estrógenos se suplementa con calcio se
puede esperar una disminución hasta 80% en la incidencia de fracturas vertebrales por
compresión. Esta menor incidencia se observa especialmente en mujeres que han tomado
estrógenos por un tiempo superior a cinco años.
El impacto que tienen los estrógenos sobre el hueso se ha visto incluso en mujeres mayores
de 65 años. El efecto benéfico observado con estrógenos orales y transdérmicos es igual, y
está relacionado con la dosis.
El mecanismo preciso por el cuál la terapia estrogénica actúa sobre el hueso permanece
desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie de interacciones complejas
a nivel molecular. Hay aumento en la absorción del calcio, posiblemente por mayor
disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y por efecto directo de los estrógenos sobre sus
receptores en los osteoblastos. Además se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a
la hormona paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, así como también
aumentan la calcitonina.
Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrógenos y citoquinas comprometidos
en la remodelación ósea. Los estrógenos modulan la producción de citoquinas que reabsorben
el hueso como las interleuquinas 1 y 6, estimulan factores que aumentan su producción como
los factores de crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento de
transformación b; además promueven la síntesis de calcitonina. Los estrógenos aumentan los
receptores de vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a través del cual puede modular la
actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D.
Además se ha demostrado que al igual que los estrógenos, los agentes progestacionales
actuando en forma independiente sobre el hueso también disminuyen la resorción ósea. Este
efecto puede ser limitado al hueso cortical. Cuando se utilizan estrógenos y progestágenos en
forma combinada, se obtiene un efecto sinérgico en la formación ósea asociado con un
balance positivo de calcio.

Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrogénica requieren un
total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se obtiene en la dieta es de 500
mg, por lo cual el suplemento mínimo debe ser de 500 mg. Las mujeres que no reciben
estrógenos deben tener como mínimo un suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En
algunas mujeres, especialmente en las mayores de 60 años se recomienda adicionar vitamina
D a la terapia, la cual no solo facilita la absorción intestinal de calcio y fósforo, sino que
estimula la síntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciación celular.
Siempre se recomienda ejercicio moderado.
La adición de fluoruros puede tener algún beneficio, pero tiene el inconveniente de sus
efectos secundarios que son frecuentemente observados. La calcitonina también ayuda a
impedir la resorción ósea actuando a través de receptores en el osteoclasto y puede ser
utilizada en pacientes en las cuales la terapia hormonal se encuentra contraindicada; la dosis
recomendada es de 100 UI diarias por vía subcutánea o 200 UI diarias por vía intranasal. Una
ventaja importante es que posee efecto analgésico por lo cual es útil en la osteoporosis
establecida. Los bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la
hidroxiapatita, también pueden ayudar a disminuir la resorción inhibiendo la actividad
osteoclástica; faltan aún más estudios para definir su utilidad en la prevención de osteoporosis;
el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato que al parecer lleva a una mineralización
defectuosa del hueso; recientemente el alendronato ha sido aprobado para uso en varios
países. Los bifosfonatos tienen el inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no
se conocen sus repercusiones a largo plazo. Los ésteres de la vitamina D como el calcitriol
favorecen la absorción intestinal de calcio y pueden actuar directamente sobre el osteoblasto.
En nuestro medio están disponibles los esteroides anabólicos como el decanoato de
nandrolona que son útiles en osteoporosis establecida. Hay varios compuestos en
investigación como son algunos anti-estrógenos, hormona paratiroidea, hormona de
crecimiento, IGF-I, progestágenos, tibolona y vitamina K.
La protección que ofrecen los estrógenos sólo se mantiene mientras la mujer los esté
utilizando; al suspender la suplencia se presenta una pérdida ósea rápida durante los primeros
tres a cinco años, similar a lo que ocurre en la menopausia. Desde el punto de vista del
impacto sobre el riesgo de fracturas la suplencia hormonal debe iniciarse lo más pronto posible
después de la menopausia y mantenida por tiempo indefinido.
En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad de otros factores
predisponentes para este fenómeno como el hiperparatiroidismo, la falla renal, el mieloma
múltiple, la leucemia, el linfoma, el hipertiroidismo, el hipercortisolismo, el alcoholismo y los
tumores metastásicos.
Desde hace varios años se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y diagnóstico precoz
de la osteoporosis. Inicialmente se utilizó la radiografía de columna lumbar, con el
inconveniente que sólo establece el diagnóstico cuando se ha perdido una cantidad importante
de tejido óseo. Hace ya varios años se introdujo la absorciometría de fotón único (SPA) que
sigue siendo una herramienta útil en investigación; tiene el inconveniente que es incapaz de
medir la densidad ósea en la columna y la cadera por interferencia de los tejidos blandos.
Actualmente la forma más utilizada para medir la densidad ósea es a través de la
absorciometría dual con energía de rayos X (DEXA).

Se han buscado también marcadores bioquímicos de la remodelación ósea que en casos

seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los más importantes son la fosfatasa
alcalina específica de hueso y la osteocalcina como marcadores de formación; los de resorción
están menos caracterizados y son la hidroxiprolina, la relación calcio urinario/creatinina, la
hidroxilisil piridinolina y la lisil piridinolina.
Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensión arterial, el
cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco veces mayor en los hombres
que en las mujeres premenopáusicas. Desde el punto de vista epidemiológico hay una
diferencia de 10 años en la aparición de enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los
hombres, y de 20 años en la de infarto de miocardio y muerte súbita. Las razones para esto
son complejas pero hay una contribución significativa de los niveles superiores de HDL y
menores de LDL encontrados en mujeres jóvenes, como efecto de los estrógenos; después de
la menopausia se observa un incremento rápido tanto en el colesterol total como en la fracción
de LDL.
El estudio Frammingham demostró que después de la menopausia el riesgo de enfermedad
coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lípidos aterogénicos aumentan,
alrededor de los 60 años y, luego disminuyen.
En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una disminución de las LDL
entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%, especialmente en su fracción HDL2.
Este efecto es mayor con los estrógenos orales, pues tienen un primer paso hepático después
de la absorción intestinal. El mecanismo exacto de protección que confieren las HDL no es
conocido totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los
macrófagos y de la pared de la íntima de las arterias. Se ha visto que en forma concomitante
con la terapia estrogénica hay un aumento en los niveles de triglicéridos, que al parecer son
dosis dependientes.
Se han descrito por lo menos dos mecanismos a través de los cuales los estrógenos aumentan
los niveles de HDL: en primer lugar la supresión de la lipasa hepática que resulta en una
menor degradación de las partículas de HDL, y en segundo, una mayor síntesis de esta
lipoproteína.

Figura 12.4 Cambio porcentual de los lípidos sanguíneos

posterior al uso de estrógenos conjugados
La acumulación de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la enfermedad

coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal androgénico, hipertensión y
trastornos de los lípidos y carbohidratos. La distribución central de la grasa está correlacionada
en forma directa con aumento en el colesterol total, los triglicéridos y LDL y en forma negativa
con la HDL; esto es debido en parte a la intervención de la insulina y los estrógenos. Los
estrógenos aumentan los niveles de triglicéridos y disminuyen el catabolismo de LDL así como
la actividad de los receptores de lipoproteínas, llevando a una disminución en los niveles de
LDL y aumento en los de HDL. Los análisis cualitativos de las fracciones de LDL han revelado
que sus partículas pueden ser más pequeñas en las mujeres postmenopáusicas.
Se cree que el efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular no es debido
exclusivamente a la alteración en el perfil lipídico. Se postula que tanto el endotelio como el
músculo liso de los vasos arteriales poseen receptores para estrógenos y progesterona; varios
estudios han demostrado que estos receptores afectan los cambios de colesterol, la
agregación plaquetaria, la proliferación de las células del músculo liso y cambios en el sistema
de las prostaglandinas. Actualmente hay alguna evidencia que el sistema de las lipoproteínas
tiene conexiones metabólicas con los sistemas fibrinolítico y de la coagulación por lo cual su
disbalance podría llevar a fenómenos trombóticos oclusivos; menos entendida es la conexión

con los factores vasoactivos producidos por el endotelio vascular y las plaquetas.
Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la acción protectora del estradiol;
entre ellos se incluye el hecho que los estrógenos puedan impedir la oxidación de las LDL,
disminuyendo su aterogenicidad. Se postula también que puedan intervenir en el metabolismo
de las prostaglandinas aumentando los niveles de prostaciclina y disminuyendo los de
tromboxano, acciones que promueven la vasodilatación.
Son muchos los estudios clínicos que han demostrado una relación entre la disminución del
riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45 y 55% en mujeres que han
utilizado estrógenos. El efecto protector independiente de los cambios de perfil lipídico se cree
que está mediado por su acción sobre el endotelio. El endotelio produce factores relajantes, de
los cuales el principal es el óxido nítrico y, factores que promueven la contracción,
especialmente la endotelina-1. El óxido nítrico, así como los estrógenos, inhibe la adherencia y
la agregación plaquetaria de una manera sinérgica con la prostaciclina. Se postula que el
estrógeno puede inducir la sintetasa del óxido nítrico dependiente de calcio, lo cual se traduce
en inhibición de la proliferación de células del músculo liso y aumenta en las endoteliales.
Además los estrógenos son potentes antioxidantes de los lípidos y los lípidos oxidados inhiben
el óxido nítrico. Se ha sugerido que esta interacción con el endotelio es en parte responsable
de la vasodilatación observada en las arterias coronarias.
También se han encontrado efectos vasculares de los estrógenos, independientes de la
alteración del perfil lipídico y del endotelio. En animales se ha demostrado que alteran la
entrada de calcio a las células y que interfieren sobre los canales de cloro por efecto directo
sobre la membrana celular. En estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la
respuesta presora inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el
sistema renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrógenos pueden actuar
como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Otra posible acción de los estrógenos es prevenir la tendencia de aumentar la obesidad central
que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado con la hiperinsulinemia, ya que
las mujeres postmenopáusicas que están recibiendo estrógenos orales tienen niveles basales
más bajos de insulina y menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa. Este dato está
apoyado por el "Estudio de las Enfermeras" que registra una disminución del 20% de la
posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas mujeres
usuarias de estrógenos.
Se han propuesto otros mecanismos para explicar la acción de los estrógenos sobre el sistema
cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis hay lesión endotelial mínima que
lleva a reclutamiento de macrófagos y plaquetas, formación de adherencias y trombos y
proliferación de células del músculo liso. Los estrógenos disminuyen el ingreso de ésteres de
colesterol a las células mioíntimas, así como disminuyen el catabolismo de las LDL en las
paredes arteriales; también cambian el tamaño de las partículas de LDL haciéndolas menos
degradables. Actúan sobre los macrófagos, disminuyendo su quimiotaxis y número de mitosis;
esto lleva a una menor formación de células espumosas en la pared arterial. Otra acción
propuesta es la reducción en la formación de colágeno y elastina en las placas
arterioscleróticas; además estabilizan los lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol

metabolizado en las paredes vasculares.

El tratamiento con estrógenos también actúa sobre el miocardio aumentando la presión de
llenado diastólico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un papel inotrópico directo.
Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestágenos puedan tener sobre la
protección cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo de la noretindrona, el acetato
de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato de medroxiprogesterona, se ha observado la
disminución de las HDL, efecto que no aparece con la progesterona micronizada. Hasta el
momento la conclusión es que su efecto está relacionado con la dosis y el tiempo de
administración, de manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto negativo, mientras
que a largo plazo indican que esta consecuencia desaparece.
Los estudios que han utilizado la combinación de estrógenos y dosis bajas de progestágenos
administrados en forma continua muestran un efecto benéfico sobre los lípidos y las
lipoproteínas hasta por cinco años.
A raíz de las asociación observada entre riesgo de trombosis y uso de anticonceptivos orales
ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar los estrógenos sobre el sistema de la
coagulación. Hay que recordar que el tipo de estrógeno utilizado en los anticonceptivos es
sintético y su actividad biológica mayor; una dosis de estrógenos conjugados de 0.625 mg es
equivalente a 5 mg de etinilestradiol con respecto a la hemostasia. El hipoestrogenismo de la
menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina, factor VII de la coagulación,
fibrinógeno, inhibidor del activador de plasminógeno y disminución de la antitrombina III. La
terapia estrogénica aumenta la antitrombina III, plasminógeno, factor VII y prostaciclina,
mientras que disminuye el inhibidor de plasminógeno y tromboxano A2. Estos cambios se
traducen en una menor coagulabilidad de la sangre, excepto por la elevación del factor VII. Los
progestágenos no tienen efecto sobre la coagulación y al parecer pueden aumentar la
fibrinolisis.
Varios estudios epidemiológicos grandes sugieren que las mujeres que reciben estrógenos
tienen una reducción del 50% en la mortalidad por accidentes cerebro-vasculares. Se sabe
que hasta la menopausia el flujo sanguíneo cerebral es mayor en las mujeres que en los
hombres, diferencia que disminuye después de la menopausia. Se ha demostrado que los
estrógenos disminuyen la resistencia en las arterias carótida interna y cerebral media, así
como también alteran la reactividad de las arterias cerebrales a estímulos vasoactivos como la
serotonina.
La vasodilatación también es observada en la circulación periférica, efecto que puede ser
secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio y relajación dependiente
del endotelio. Los datos sobre la circulación venosa son escasos.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA

Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con concentraciones elevadas de
estrógenos en la década de los sesenta se observó el aumento en la incidencia de enfermedad
tromboembólica, hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de los carbohidratos. Con
las dosis que se utilizan en la hormonoterapia del climaterio estos efectos metabólicos no se
observan.
Se ha postulado que la terapia estrogénica puede aumentar entre una y dos veces el riesgo de
litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles que concluyen que este efecto no se
observa en la mujer postmenopáusica.
Las contraindicaciones metabólicas para la terapia estrogénica incluyen: la alteración crónica
de la función hepática, trombosis vascular aguda y enfermedad vascular neuro-oftalmológica.
Los estrógenos pueden tener efecto adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos,
hiperlipidemias familiares o migraña.
Neoplasia endometrial
La progresión anormal del endometrio a través de la hiperplasia simple, hiperplasia compleja
con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas con la actividad de los estrógenos no
opuestos, administrados en forma cíclica o continua. Un año de terapia estrogénica sin
oposición producirá una incidencia de hiperplasia de 20%. Cuando hay atipia presente, 20 a
25% de los casos progresarán a un carcinoma en un lapso de un año. Los estudios
retrospectivos han calculado que una mujer que ha recibido terapia no opuesta con
progestágenos tiene un incremento entre dos y diez veces en el riesgo de sufrir carcinoma de
endometrio y dicho aumento está directamente relacionado con la dosis de los estrógenos y la
duración de la exposición.
A pesar del aumento en la incidencia de cáncer de endometrio en mujeres que han sido
usuarias de estrógenos sin contraposición de progestágenos, se ha observado que el estado
del tumor es menor y la sobrevida a 5 años mejor (92 vs 68%); es posible que este resultado
sea debido a un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento. Algunos estudios han
demostrado que al adicionar progestágenos la incidencia de neoplasia endometrial puede ser
menor que en la población general.
En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se puede reducir con la
adición de un agente progestacional a la suplencia estrogénica. Mientras que el estrógeno
promueve el crecimiento del endometrio, los progestágenos lo inhiben. Se sabe que los
progestágenos disminuyen los receptores intracelulares para estrógenos e inducen las
enzimas que convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato de estrona; además
los productos progestacionales suprimen la transcripción de oncogenes mediada por
estrógenos.
La acción protectora de los progestágenos actúa a través de un mecanismo que requiere
tiempo, de manera que el progestágeno se debe adicionar por lo menos durante diez días,
aunque hay argumentos que están a favor de que sea un mínimo de doce días. La dosis
también es importante; cuando se utilizan esquemas cíclicos se recomiendan 5 a 10 mg de

acetato de medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg.

Cáncer de seno
La incidencia de cáncer en mujeres en Colombia ha ido en constante aumento en las últimas
décadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos nuevos de cáncer de seno y en 1990 murieron
1.165 mujeres por esta causa.
Los estrógenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal, mientras que los
progestágenos parecen estimular el desarrollo de lóbulos y alvéolos. Los estrógenos inducen
una serie de factores de crecimiento y se podría pensar que facilitan la reproducción celular y
por ende las mutaciones y aparición de cáncer.
Hasta el momento los estudios epidemiológicos respecto a la terapia de suplencia estrogénica
y el riesgo de cáncer de seno no han mostrado conclusiones definitivas.
El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero aumento, relacionado con
tiempo de exposición, alcanzando un riesgo relativo de 1.7 después de 9 años; este aumento
se observa únicamente con el uso de estradiol y no con los estrógenos conjugados.
Uno de los reportes más recientes es el "Estudio de las enfermeras" donde el análisis revela
que las mujeres que han utilizado estrógenos por más de diez años no tienen aumento en la
incidencia de cáncer de seno; el riesgo relativo se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo
de confianza de 1.12 a 1.57).
Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento con biopsias en
3.303 mujeres durante 17 años. Su conclusión es que la terapia estrogénica disminuye la
incidencia de cáncer de seno, incluso en aquellas pacientes con hiperplasia atípica. Datos
similares se encuentran en dos estudios de Estados Unidos y Canadá.
En cuanto a metanálisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page realizado en Nashville
quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados por varios años
no aumenta en forma apreciable el riesgo de cáncer de seno. Por el contrario hay otras
observaciones que sugieren que puede existir un aumento ligero en el riesgo después de cinco
años de uso de la terapia.
La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil con 92 pacientes y
cinco años de seguimiento no hay alteraciones mamarias. La experiencia personal arroja
resultados similares con diez años de terapia.
Todos los estudios han llegado a la misma conclusión: a pesar de que puede existir un
aumento ligero en la incidencia de cáncer de seno, en las mujeres que estaban tomando
estrógenos en el momento de hacer el diagnóstico del carcinoma la mortalidad es menor. Esto
probablemente no es más que el reflejo de un diagnóstico más precoz, ya que estas pacientes
tienen seguimiento más estrecho. En todo caso los riesgos relativos en todos los trabajos han
estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los progestágenos no parecen tener ningún
efecto protector sobre el seno.
La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el riesgo por lo cual no
contraindica el tratamiento. De forma paradójica, en casos de enfermedad con atipia se ha

observado disminución del riesgo.
FORMAS DE ADMINISTRAR LA SUPLENCIA

Desde hace muchos años se comprobó que los estrógenos disminuyen los síntomas
vasomotores de la menopausia. En este momento todos los estudios llegan a la misma
conclusión: los beneficios de la terapia estrogénica sobre reducción de enfermedades
cardiovasculares e incidencia de fracturas sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de
seno y endometrio. Los metanálisis recientes sugieren que en mujeres usuarias de estrógenos
hay una disminución de por lo menos 50% en enfermedad coronaria y de 70 a 90% en la
mortalidad cardiovascular, además de su efecto benéfico sobre la incidencia de fracturas.
Las formas orales han sido las más utilizadas, especialmente las conjugadas o esterificadas;
se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero su absorción intestinal es muy pobre incluso en
forma micronizada. Al utilizar estrógenos solos se vio un aumento en la incidencia de
carcinoma de endometrio, efecto que se evita al adicionar progestágeno.
El producto más utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrógenos conjugados que
consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y estrógenos equinos. Al ser absorbido del
tracto gastrointestinal sufre el primer paso hepático, donde 35 a 60% es transformado a
estrona-3-glucorónido. Se ha postulado que puede activar el sistema
renina-angiotensina-aldosterona por lo cual induciría hipertensión arterial en individuos
susceptibles; este efecto es mucho menor que el observado con los compuestos sintéticos de
los anticonceptivos orales. Gracias a este primer paso hepático induce una serie de globulinas
hepáticas como la SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolíticos y de la coagulación.
Los progestágenos regulan hacia abajo los receptores de estrógenos, protegiendo el
endometrio. Además favorecen la protección sobre osteoporosis, son sedantes del sistema
nervioso y tienen efectos anti-aldosterona y anti-andrógenos. Al utilizar dosis de 10 mg de
acetato de medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio, mientras que
con 5 mg se revierte el efecto mitogénico de los estrógenos sin lograr cambios secretores; los
esquemas continuos llevan a cambios atróficos del endometrio por lo cual conducen a la
amenorrea.
La vía de administración de los estrógenos que se escoja depende mucho de la paciente.
Hasta el momento los estudios parecen indicar que la vía transdérmica no tiene ningún efecto
sobre el perfil lipídico. Como los estrógenos pueden aumentar los triglicéridos en aquellas
mujeres que tienen niveles séricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un
progestágeno que ayuda a reducirlos.
Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan son los siguientes.
1. Pacientes con útero
● Suplencia combinada continua: estrógenos conjugados 0.625 mg y acetato de
medroxiprogesterona 2.5 mg diarios.
● Suplencia combinada cíclica: estrógenos conjugados 0.625 mg del 1 al 21 de cada mes y

acetato de medroxiprogesterona 10 mg del día 10 al 21 del mes.

● Suplencia transdérmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la semana durante 3
semanas. Asociar 10 mg de acetato de medroxiprogesterona por 12 días al mes.
2. Pacientes histerectomizadas
● Estrógenos conjugados 0.625 mg diarios.
En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta diaria.
La terapia cíclica tiene algunas desventajas, en especial síntomas adversos relacionados con
la dosis de progestágenos, tales como sensibilidad de los senos, retención de líquidos y
depresión. El sangrado por supresión ocurre en 80 a 90% de las mujeres con este esquema.
Los esquemas continuos con dosis bajas de progestágenos (2.5 mg de acetato de
medroxiprogesterona) mantienen su efecto benéfico sobre las lipoproteínas y no tienen efecto
sobre la presión sanguínea. Con este tipo de terapia se puede presentar sangrado por
disrupción hasta en el 40 a 60% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento;
después de un año sólo se observa en el 20% de las mujeres.
Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la suplencia; no es
necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor endometrial medido por ultrasonido
transvaginal se correlaciona en forma adecuada con la presencia o no de patología; si es
superior a 5 mm en la paciente postmenopáusica se recomienda la biopsia.
En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas combinados con
progestágenos; ejemplo de ello son las pacientes a las cuales se les ha resecado un tumor
endometrioide del ovario. Algunos reportes de la literatura sugieren que pacientes con
endometriosis pélvica pueden sufrir degeneración a adenocarcinoma cuando son tratadas sólo
con estrógenos. Como se ha mencionado, es posible que los progestágenos jueguen papel
importante en el metabolismo óseo, por lo cual en pacientes con osteoporosis también se
recomienda el esquema combinado. De la misma forma también se recomienda en mujeres
con hipertrigliceridemia por las razones expuestas.
Los efectos benéficos de los estrógenos han sido demostrados por encima de los 65 años,
disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto surge el interrogante si a las
mujeres mayores que no han recibido suplencia se les debe iniciar sin tener en cuenta su
edad. Se cree que las mujeres con osteoporosis o alteración del perfil de lipoproteínas sí se
benefician de este régimen.
Los estrógenos también tienen efecto sobre la fisiología tiroidea, siendo el principal de ellos el
aumento en la producción hepática de TBG; no inducen ningún cambio sobre la producción de
TSH. Es importante tener en cuenta que las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de
desarrollar osteoporosis. Aunque se sabe que los estrógenos pueden aumentar la secreción
de prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en mujeres con hiperprolactinemia.
CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIA DE SUPLENCIA

La principal contraindicación para la suplencia es el cáncer estrógeno-dependiente. Se ha

demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado un carcinoma de endometrio estado I
pueden recibir la suplencia sin que haya riesgo de recurrencia. Otra contraindicación es el
melanoma maligno.
En las mujeres con antecedente de cáncer mamario se ha recomendado el uso de tamoxifeno,
que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Es
discutido si tiene efecto deletéreo sobre el endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a
dos años.
Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los síntomas vasomotores en
aquellas mujeres en las cuales se encuentra contraindicada la suplencia. El principal parece
ser el acetato de medroxiprogesterona; tanto las formas orales como las de depósito tienen la
misma efectividad. Otros agentes que han sido utilizados incluyen la clonidina, la metildopa, el
danazol, el citrato de clomifeno y la naloxona. La clonidina mejora las oleadas de calor
disminuyendo la respuesta vascular periférica a los estímulos vasodilatadores y
vasoconstrictores; no tiene ningún efecto sobre el perfil de lipoproteínas ni sobre la prevención
de osteoporosis.
En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nor-testosterona, que es
débilmente estrogénico, androgénico y progestacional. Ha demostrado ser mejor que el
placebo en mejorar los síntomas de la menopausia y ofrece alguna protección contra la
osteoporosis.

REFERENCIAS
1. Adami S., Rossini M., Zamberlan N., et al. Long-term effects of transdermal and oral estrogens on
serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Maturitas. 1993 ; 17 :191.
2. Andrews WC. Menopause and hormone replacement: introduction. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl):1.
3. American College of Physicians. Guidelines for counseling postmenopausal women about preventive
hormone therapy. Ann Intern Med. 1992; 117:1038.
4. Bagdade JD., Wolter J., Subbaiah PV., et al. Effects of tamoxifen treatment on plasma lipids and
lipoprotein composition. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:1132.
5. Ballinger CB. Psychiatric aspects of the menopause. Br J Psychiatr. 1990; 156:773.
6. Bar J., Tepper R., Fuchs J., et al. The effect of estrogen replacement therapy on platelet aggregation
and adenosine triphosphate release in postmenopausal women. Obstet Gynecol. 1993; 81:261.
7. Barlow, H., Abdalla, J. Long term implant therapy: Hormonal and Clinical effects. Obstet and Gynecol,
1986:67: 321 - 325
8. Barón G., Posada E., Ramírez JC. Suplencia hormonal durante el climaterio en el Hospital Infantil
Universitario "Lorencita Villegas de Santos". Rev Col Obstet Ginecol. 1994 ; 45 (supl):29.
9. Barret, A., Wingard, H. Postmenopausal estrogen use and heart disease. Risk factors in the '80s. JAMA,
1989:261: 2095 - 2100.
10. Barret-Connor E. The menopause, hormone replacement, and cardiovascular disease: the
epidemiologic evidence. Maturitas. 1996; 23:227.
11. Barrett-Connor E., Kritz-Silverstein D. Estrogen replacement therapy and cognitive function in older
women. JAMA. 1993; 269: 2637.
12. Barrett-Connor E., Wingard DL., Criqui MH. Postmenopausal estrogen use and heart disease risk
factors in the 1980s. JAMA. 1989; 261 :2095.
13. Bergkvist L., Adami HO., Persson I., et al. The risk of breast cancer after estrogen and
estrogen-progestin replacement. N Engl J Med. 1989; 321: 393.
14. Bhatia NN., Bergman A., Karram MM. Effects of estrogen on uretral function in women with urinary
incontinence. Obstet Gynecol. 1989; 160:176.
15. Body J.J., Struelens M., Borkowsky, E. Effects of estrogens and calcium on calcitonin secretion in
postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metobol, 1989; 68: 223-226.
16. Bone H. The future of osteoporosis therapy. N. A. Clin Gynecol Obstet, 1984; 1:64-66
17. Bourne T., Hillard T.C., Whitehead M.I. Estrogens, arterial status and postmenopausal women. Lancet,
1990; 335: 1470.
18. Brian M., Henderson, J.F. Estrogen use and cardiovascular disease. Am J Obstet Gynecol, 1986;
154:1181-1186.
19. Burger HG. The endocrinology of the menopause. Maturitas. 1996; 23:129.
20. Cagnacci A., Soldani R., Carriero PL., et al. Effects of low doses of 17 beta-estradiol on carbohydrate
metabolism in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:1396.
21. Campbell S., Whitehead M. Estrogen therapy and the post-menopausal syndrome. Clin Obstet Gynecol,
1987; 4: 31 - 35.
22. Campos H., McNamara JR., Wilson PW., et al. Differences in low density lipoprotein subfractions and
apolipoproteins in premenopausal and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:30.
23. Cano A., Fernandes H., Serrano S., et al. Effect of continuous oestradiol-medroxyprogesterone
administration on plasma lipids and lipoproteins. Maturitas. 1991; 13:35.
24. Carter BA., Fink PJ. Psychiatric myths of the menopause. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:70-91.
25. Castelli WP. Menopause and cardiovascular disease. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive

Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:117-136.

26. Castelo-Branco C., Durán M., González-Merlo J. Skin collagen changes related to age and hormone
replacement therapy. Maturitas. 1992; 15:113.
27. Christiansen C., Riis BJ. Five years with continuos combined oestrogen/progestogen therapy. Effects on
calcium metabolism, lipoproteins and bleeding pattern. Br J Obstet Gynecol. 1990; 97:1087.
28. Colditz GA., Egan KM., Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: resultas
from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol. 1993: 168:1473.
29. Colditz GA., Stampfer MJ., Willet WC., et al. Type of postmenopausal hormone use and risk of breast
cancer: 12-year follow-up from the Nurses’ Health Study. Cancer Causes Control. 1992; 3:433.
30. Colditz GA., Willet WC., Stampfer MJ., et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in
women. New Engl J Med. 1987; 316:1105.
31. Collins P. Vascular aspects of oestrogen. Maturitas. 1996; 23:217.
32. Coope J. Hormonal and non-hormonal interventions for menopausal symptoms. Maturitas. 1996; 23:159.
33. Creasman WT. Estrogen replacement therapy: Is previously treated cancer a contraindication ? Obstet
Gynecol. 1991; 77: 308.
34. Criqui N., Barret B. Post-menopausal estrogen use and mortality: results from a prospective study in a
defined homogenous community. Am J Epidemiol, 1988; 128:606-614.
35. Crook D., Cust MP., Gangar KF., et al. Comparison of transdermal and oral estrogen-progestin
replacement therapy: effects on serum lipids and lipoproteins. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166:950.
36. Cullinan JA. The role of ultrasound in the evaluation of the perimenopausal and postmenopausal
woman. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:757.
37. Cummings SR., Black DM., Nevitt MC., et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures.
Lancet. 1993; 341: 72.
38. Daly E., Vessey MP., Barlow D., et al. Hormone replacement therapy in a risk-benefit perspective.
Maturitas. 1996; 23: 247.
39. DANE. Información censo 93.
40. D’Amiico JF., Greendale GA., Lu JK., et al. Induction of hypothalamic opioid activity with transdermal
estradiol administration in postmenopausal women. Fertil Steril. 1991; 55:754.
41. Dempster DW., Lindsay R. Pathogenesis of osteoporosis. Lancet. 1993; 341:797.
42. Dennerstein L. Well-being, symptoms and the menopausal transition. Maturitas. 1996; 23:147.
43. Devor M., Barret-Connor E., Renvall M., et al. Estrogen replacement therapy and the risk of venous
thrombosis. Am J Med. 1992; 92:275.
44. De Ziegler D., Bessis R., Frydman R. Vascular resistance of uterine arteries : physiological effects of
estradio and progesterone. Fertil Steril. 1991; 55:775.
45. Diamond MP., Davis B. Menopause, ovarian and adrenal steroids, and carbohydrate metabolism. Infertil
Reprod Clin North Am. 1995; 6:711.
46. Ditkoff EC., Crary WG., Cristo M., et al. Estrogen improves psychological function in asymptomatic
postmenopausal women. Obstet Gynecol. 1991; 78:991.
47. Dupont A., Dupont P., Cusan L., et al. Comparative endocrinological and clinical effects of percutaneous
estradiol and oral conjugated estrogens as replacement therapy in menopausal women. Maturitas. 1991;
13:297.
48. Dupont WD., Page DL. Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch Intern Med.
1991; 151:67.
49. Dupont WD., Page DL., Rogers LW., et al. Influence of exogenous estrogens, proliferative breast
disease, and other variables on breast cancer risk. Cancer. 1989; 63:948.
50. Duursma SA., Raymakers JA., Boereboom FTJ., et al. Estrogen and bone metabolism. Obstet Gynecol

Surv. 1991; 47: 38.

51. Edgren RA. Pharmacology of hormonal therapeutic agents. En Eskin BA . The Menopause:
52. Ellerington MC., Hillard TC., Whitehead MI., et al. Routes of administration for oestrogen and
progestogen replacement therapy. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management.
McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 345 - 364.
53. Eriksen EF., Colvard DS., Berg NJ., et al. Evidence of estrogen receptors in normal human
osteoblast-like cells. Science. 1988; 241:84.
54. Eskin BA. The breast in the menopause. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management.
McGraw Hill Inc. (3a). 1994:211-228.
55. Eskin BA. The menopause and aging. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management.
McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 1-26.
56. Ettinger B. Prevention of osteoporosis: treatment of estradiol deficiency. Obstet Gynecol. 1988; 72 :25
57. Ettinger B., Gerrant HK., Steiger P., et al. Low-dosage micronized 17b-estradiol prevents bone loss in
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166:479.
58. Ettinger C., Friedman E. Gynecologic consequences of long term unopposed estrogen replacement
therapy. Maturitas, 1988; 10:271-282.
59. Ettinger B., Genant HK., Cann CE. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with
low-dosage estrogen with calcium. Ann Intern Med. 1987; 106:40.
60. Ewertz M. Hormone therapy in the menopause and brest cancer risk - a review. Maturitas. 1996; 23:241.
61. Felson DT., Zhang Y., Hannan MT., et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone
density in elderly women. New Engl J Med. 1993; 329:1141.
62. Field CS., Ory SJ., Wahner HW., et al. Preventive effects of transdermal 17b-estradiol on osteoporotic
changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1993;
168:114.
63. Gallager JC., Kable WT., Goldgar, D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone:
comparison with estrogen. Am J Med. 1991; 90:171.
64. Gambrell RD., Babgnell CA., Greenblatt RB. Role of estrogens and progesterone in the etiology and
prevention of endometrial cancer: a review. Am J Obstet Gynecol. 1983; 146:696.
65. Genant H.K., Baylink D.J., Gallagher J.C. Estrogens in the prevention of osteoporosis in
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161:1842-1846.
66. Genazzani AR., Petraglia F., Fucchinetti F., et al. Increase of proopiomelanocortin-related peptides
during subjective menopausal flushes. Am J Obstet Gynecol. 1984; 149:775.
67. Gosden RG. Follicular status at menopause. Hum Reprod. 1987; 2:617.
68. Grady D., Rubin SM., Petitti DB., et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in
postmenopausal women. Ann Intern Med, 1992; 117:1016.
69. Grodstein F., Colditz GA., Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large
prospective study. Obstet Gynecol. 1994; 83:5.
70. Gruchow HW., Anderson AJ., Barboriak JJ., et al. Postmenopausal use of estrogen and occlusion of
coronary arteries. Am Heart J. 1988; 115:954.
71. Hacker J., George M. Compendio de Ginecología y Obstetricia. Ed. Interamericana, (4a) 1986: 483-493.
72. Hargrove T., Osteen KG. An alternative method of hormone replacement therapy using the natural sex
steroids. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:653.
73. Hartwell D., Riis B.J., Christiansen C. Changes in vitamin D metabolism during natural and medical
menopause. J Clin Endocrinol Metab, 1990;71:127-132.
74. Hassager C., Christiansen C. Blood pressure during oestrogen/progestogen substitution therapy in
healthy post - menopausal women. Maturitas, 1988; 9:315.

75. Hazzard WR. Estrogen replacement and cardiovascular disease: serum lipids and blood pressure
effects. Am J Obstet Gynecol, 1989;161:1847-1853.
76. Henderson BE. The cancer question: an overview of recent epidemiologic and retrospective data. Am J
Obstet Gynecol, 1989;161:1859-1864.
77. Henderson BE., Paganini-Hill A., Ross RK. Estrogen replacement therapy and protection from acute
myocardial infarction. Am J Obstet Gynecol. 1988; 159:312.
78. Henderson BE., Paganini-Hill A., Ross RK. Decreased mortality in users of estrogen replacement
therapy. Arch Intern Med. 1991; 151:75.
79. Hill K. The demography of menopause. Maturitas. 1996; 23: 113.
80. Hong MG., Romm PA., Reagan K., et al. Effects of estrogen replacement therapy on serum lipid values
and angiographically defined coronary artery disease in postmenopausal women. Am J Cardiol. 1992;
69:176.
81. Hulka BS., Meirik O. Reserch on the menopause. Maturitas. 1996; 23:109.
82. Hutchinson KA. Treatment considerations for the "problem" menopause patient. Infertil Reprod Clin
North Am. 1995; 6: 697.
83. Hution W. Current perspectives in the management of the menopausal and postmenopausal patient:
introduction. Gynecol Obstet, 1990;75:4:1-3.
84. Jaffe RB. Menopausia y el período perimenopáusico. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la
reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993:414-433.
85. Johnston CC. Osteoporosis. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill
Inc. (3a). 1994: 103-115.
86. Johnston CC., Slemenda CW., Melton LJ. Clinical use of bone densitometry. New Engl J Med. 1991;
324:1105.
87. Jones GS., Muasher SJ. Hormonal changes in the perimenopause. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 257-268.
88. Jones JR., Jesionowska H. Estrogen therapy and cancer. En Eskin BA . The Menopause:
89. Judd HL., Meldrum D.R., Deftos L.J. Estrogen replacement therapy indications and complications.
Annals Int Med, 1983; 98: 195-199.
90. Judd HL., Shamonki MI., Frumar AM., et al. Origin of serum estradiol in postmenopausal women. Obstet
Gynecol. 192; 59: 680.
91. Kannel WB. Metabolic risk factors for coronary heart disease in women: perspective from the
Framingham Study. Am Heart J. 1987; 114:413.
92. Karafin L. Urologic problems. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw
Hill Inc. (3a). 1994: 171-181.
93. Kaufert PA. The social and cultural context of menopause. Maturitas. 1996; 23:169.
94. Kaufert PA., Gilbert P., Tate R. The Manitoba Project: a re-examination of the link between menopause
and depression. Maturitas. 1992; 14:143.
95. Kelly TL., Slovik DM., Schoenfeld DA., et al. Quantitative digital radiography vs. Dual photon
absorptiometry of the lumbar spine. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:839.
96. Kiel DP., Felson DT., Anderson JJ., et al. Hip fracture and the use of estrogen in postmenopausal
women: the Framingham Study. New Engl J Med. 1987; 317:1169.
97. Komm BS., Terpening CM., Benz DJ., et al. Estrogen binding receptor on RNA, and biologic response in
osteoblast-like osteosarcoma cells. Science. 1988; 241:81.
98. Kronnenberg F. Hot flashes : epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci. 1990; 592:52.
99. Kronnenberg F., Barnard RM. Modulation of menopausal hot flushes by ambient temperature. J Therm
Biol. 1992; 17: 43.

100. Krouse TB. Menopausal pathology. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management.
McGraw Hill Inc. (3a). 1994:27-70.
101. Lalonde CJ., Daniell JF. Management of abnormal uterine bleeding in the perimenopausal woman:
medical versus surgical therapies. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:793.
102. Lauritzen C. Clinical use of oestrogens and progestogens. Maturitas. 1990; 12:199.
103. Leiblum SR., Bachmann GA. The sexuality of the climacteric woman. En Eskin BA . The Menopause:
104. Liel Y., Kraus S., Levy J., et al. Evidence that estrogens modulate activity and increase the number of
1,25 - dihydroxyvitamin D receptors in osteoblast-like cells. Endocrinology. 1992; 130:2597.
105. Lindheim SR., Legro RS., Bernstein L., et al. Behavioral stress responses in premenopausal and
postmenopausal women and the effects of estrogen. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167:1831.
106. Lindsay R. The menopause and osteoporosis. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl):16.
107. Lindsay R. Prevention and treatment of osteoporosis. Lancet. 1993; 341:801.
108. Lindsay R., Hart DM., Clark DM. The minimum effective dose of estrogen for postmenopausal bone loss.
109. Lindsay R., Hart DM, Forrest C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women. Lancet
1980; 2: 1151 - 1154.
110. Lobo RA. Cardiovascular implication of estrogen replacement therapy. Obstet Gynecol, 1990;75 (4
suppl):18-24.
111. Longcope C., Jaffe W., Griffing G. Production rates of androgens and oestrogens in postmenopausal
women. Maturitas. 1981; 3:215.
112. Love RR., Mazess RB., Barden HS., et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in
postmenopausal women with breast cancer. New Engl J Med. 1992; 326:852.
113. MacNaughton J., Banah M., McCloud P., et al. Age related changes in follicle stimulating hormone,
luteinizing hormone, oestradiol and immunoreactive inhibin in women of reproductive age. Clin
Endocrinol. 1992; 36:339.
114. Marslew U., Overgaard K., Riis BJ., et al. Two new combinations of estrogen and progestogen for
prevention of postmenopausal bone loss: long-term effects on bone, calcium and lipid metabolism,
climatceric symptoms and bleeding. Obstet Gynecol. Obstet Gynecol. 1992; 79:202.
115. Marslew U., Riis B.J., Christiansen C. Bleeding patterns during continuous combined
estrogen-progestagen therapy. Am J Obstet Gynecol, 1991;164 (5):1: 1163-1168.
116. Matthews KA., Meilhan E., Kuller LH., et al. Menopause and risk factors for coronary heart disease. New
Engl J Med. 1989; 321:641.
117. McKinlay SM. The normal menopause transition: an overview. Maturitas. 1996; 23:137.
118. McKinlay SM., Barmbilla DJ., Posner JG. The normal menopause transition. Maturitas. 1992; 14 :103.
119. Meir J., Stampfer W. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and coronary heart
disease. N Eng J Med, 1985;313:1044-1049.
120. Midgette AS., Baron JA Cigarette smoking and the risk of natural menopause. Epidemiology. 1990;
1:474.
121. Mitshell D.R. Estrogen replacement therapy: an overview. Am J Obstet Gynecol, 1989;161: 1825-1827.
122. Nabulsi AA., Folsom AR., White A., et al. Association of hormone-replacement therapy with various
cardiovascular risk factor in postmenopausal women. New Engl J Med. 1993; 328:1069.
123. Nachtigall LE. Enhancing patient compliance with hormone replacement therapy at menopause. Obstet
Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):77-80.
124. Nachtigall MJ., Smilen SW., Nachtigall RAD., et al. Incidence of breast cancer in a 22-year study of
women receiving estrogen-progestin replacement therapy. Obstet Gynecol. 1992; 80:827.

125. Naessén T., Persson I., Thor L., et al. Maintained bone density at advanced ages after long-term
treatment with low-dose estradiol implants. Br J Obstet Gynecol. 1993; 100:454.
126. Nilas L., Christiansen C. Bone mass and its relationship to age and the menopause. J Clin Endocrinol
Metab. 1987; 65: 697.
127. Nilsson K., Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency - a
pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas. 1992; 15:121.
128. Nordin C., Morris H.A., Need A.G. Relationships between plasma calcium fractions, other bone-related
variables, and serum folicle stimulating hormone levels in premenopausal, perimenopausal and
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 1990;163:140-145.
129. Notelovitz M. Estrogen replacement therapy: indications, contraindications and agent selection. Am J
Obstet Gynecol, 1989; 161:1832-1841.
130. Obel EB., Munk-Jensen N., Svenstrup B., et al. A two-year double-blind controlled study of the clinical
effect of combined and sequential postmenopausal replacement therapy and steroid metabolism during
treatment. Maturitas. 1993; 16:13.
131. Oldenhave A., Jaszmann LJB., Haspels AA., et al. Impact of climateric on well-being. Am J Obstet
Gynecol. 1993; 168: 772.
132. Onatra W., Sánchez J., Acuña G., et al. Epidemiología de la menopausia en Colombia: estudio
cooperativo. Rev Col Obstet Ginecol. 1994 ; 45 (supl):20.
133. Paganini T., Ross M. Post-menopausal estrogens treatment and stroke: a prospective study. Br Med J,
1988; 297: 519 - 522.
134. Palinkas LA., Barret-Connor E. Estrogen use and depressive symptoms in postmenopausal women.
135. Pang SC., Greendale GA., Cedars MI., et al. Long-term effects of transdermal estradiol with and without
medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 1993; 59: 76.
136. Parker CR., Porter JC. LHRH and TRH in the hypothalamus of women: effects of age and reproductive
status. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 58:488.
137. Persson G., Bregkvist V. Risk of endometrial cancer after treatment with estrogens alone or in
conjunction with progestogens: results of a prospective study. Br Med J, 1989; 298:147 - 151
138. Persson I., Adami H-O., Bergkvist L., et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens
alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. Br Med J. 1989; 298: 147.
139. Pettiti DB, Perlman JA., Sidney S. Noncontraceptive estrogens and mortality: long-term follow-up of
women in the Walnut Creek Study. Obstet Gynecol. 1987; 70: 289.
140. Pines A., Fishman EZ., Levo Y., et al. The effects of hormone replacement therapy in nomrla
postmenopausal women: measurements of Doppler-derived parameters of aortic flow. Am J Obstet
Gynecol. 1991; 164: 806.
141. Prince RL., Smith M., Dick MI., et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis: a comparative study
of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. New Engl J Med. 1991; 325:
1189.
142. Quigley MET., Martin PL., Burnier AM., et al. Estrogen therapy arrests bone loss in elderly women. Am J
143. Ravnikar V. Physiology and treatment of hot flushes. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl): 3-7.
144. REvans MC., et al. Effect of calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. eid IR.,
Ames RW., New Engl J Med. 1993; 328: 460.
145. Rof 17-a estradiol on ibot C., Tremolieres F., Pouielles JM. Preventive effects of transdermal
administration postmenopausal bone loss: a two year prospective study. Obstet Gynecol, 1990; suppl):
42 - 45.75 (4 supp): 42-45.
146. Richardson SJ., Senikas V., Nelson JF. Follicular depletion during the menopausal transition - evidence
for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:1231.

147. Riggs BL., Hodgson SF., O’Fallon WM., et al. Effect of fluoride treatment of the fracture rate in
postmenopausal women with osteoporosis. New Engl J Med. 1990; 322:802.
148. Rodríguez KA., Onatra W. La menopausia: un estado fisiológico complejo. Acta Med Col. 1993; 18:257.
149. Sánchez F. Terapia de sustitución hormonal. Rev Col Obstet Ginecol. 1994 ; 45 (supl):10.
150. Sarrel P.M. Sexuality and menopause. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):26-30.
151. Schinfeld JS. Sex steroid hormone metabolism in the climacteric woman. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 269 - 288.
152. Seeman E., Hooper JL., Bach LA., et al. Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis.
New Engl J Med. 1989; 320: 554.
153. Semmens JP., Wagner G. Effects of estrogen therapy on vaginal physiology during menopause. Obstet
Gynecol. 1985; 66: 15.
154. Shaaban MM. The perimenopause and contraception. Maturitas. 1996; 23: 181.
155. Shangold MM. Exercise in the menopausal woman. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl): 53-57.
156. Shapiro S., Kelly JP., Rosenberg L., et al. Risk of localized and widespread endometrial cancer in
relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. New Engl J Med. 1985; 313: 969.
157. Sharp SC. Hormone replacement in menopausal women with endocrine disease. Infertil Reprod Clin
North Am. 1995; 6: 721.
158. Sherwin BB. Hormones, mood, and cognitive functioning in postmenopausal women. Obstet Gynecol.
1996; 87 (suppl): 20.
159. Sillero M., Delgado M., Rodigues R., et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of breast
cancer : a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1992; 79: 286.
160. Stampfer MJ., Colditz GA., Willet WC., et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular
disease: ten-year follow-up from the Nurses’ Health Study. New Engl J Med. 1991; 325:756.
161. Steinberg KK., Thacker SB., Smith SJ., et al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement
therapy on the risk of breast cancer. JAMA. 1991; 265:1985.
162. Stevenson JC. Pathogenesis, prevention and treatment of osteoporosis. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4
suppl): 36-40.
163. Sbone tevenson JC., Cust MP., Gangar KF., et al. Effects of transdermal versus oral hormone
replacement therapy on density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet. 1990;
336:1327.
164. Storm T., Thamsborg G., Steiniche T., et al. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone
mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 1990; 322:1265.
165. Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl):44.
166. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Menopause and postmenopausal hormone therapy. En Speroff L.,
Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a),
1994; 583-649.
167. SGambrell RD., Butzin CA., et al. The relationship between breast cancer survival and prior trickland
DM., postmenopausal estrogen use. Obstet Gynecol. 1992; 80:400.
168. Strumpf P.G. Pharmacocynetics of estrogen. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):9-23.
169. Sullivan JM., Fowlkes LP. The clinical aspects of estrogen and the cardiovascular system. Obstet
Gynecol. 1996; 87 (suppl): 36.
170. Sullivan JM., Vander Zwaag R., Lemp GF., et al. Postmenopausal estrogen use and coronary
atherosclerosis. Ann Intern Med. 1988; 108:358.
171. Sutnick MR. Nutritional aspects of the menopause. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive
Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:155-169.
172. Tataryn IV., Lomax P., Bajorek JG., et al. Postmenopausal hot flushes: a disorder of thermoregulation.

Maturitas. 1980; 2: 101.

173. Teran A-Z., Gambrell RD. Menopause, comprehensive management. En Eskin BA . The Menopause:
174. Thorneycroft IH., Koulianos G. Hormonal treatment of menopause of women. En Carr BR., Blackwell
RE. Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993:601-618
175. Tiegs RD., Body JJ., Wahner HW., et al. Calcitonin secretion in postmenopausal osteoporosis. New Engl
J Med. 1985; 312: 1097.
176. Tikkanen MJ. The menopause and hormone replacement therapy: lipids, lipoproteins, coagulation and
fibrinolytic factors. Maturitas. 1996; 23:209.
177. Tobias J.H., Maxwell J.D., Chambers T.J. Hormone replacement for osteoporosis. Lancet, 1990;
335:1471-1476.
178. Urban R.J., Pavlov S.N., Rivier J.E. Suppresive action of a gonadotropin releasing hormone antagonist
on luteinizing hormone, foliculle stimulating hormone, and prolactin releasing in estrogen defficient
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 1990;162: 1255-1260.
179. Uthian W.H. Biosynthesis and physiologic effects of estrogen and pathophysiologic effects of estrogen
defficiency: A review. Am J Obstet Gynecol, 1989;161: 1828-1831.
180. Varma T.R., Patel R.H., Rosemberg D. Effect of hormone replacement therapy on antitrombin III activity
in postmenopausal women. In Jour Gynecol Obstet, 1986; 24:1:69-73
181. Voigt LF, Weiss NS., Chu JR., et al. Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of
endometrial cancer. Lancet. 1991; 338:274.
182. Voutilainen S., Hippelainen M., Hulklo S., et al. Left ventricular diastolic function by Doppler
echocardiography in relation to hormone replacement therapy in healthy postmenopausal women. Am J
Cardiol. 1993; 71:614.
183. Walker RF. Neuroendocrine correlates of female reproductive senescence. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:229-255.
184. Walsh BR., Schiff I. Physiology of the climaxteric. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive
medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993: 587-559.
185. Walsh BW., Schiff I., Rosner B., et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the
concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. New Engl J Med. 1991 ; 325 :1196.
186. Wark JD. Osteoporotic fractures: background and prevention strategies. Maturitas. 1996; 23:193.
187. Warner SL. Preventive healt care for the menopausal woman. Infertil Reprod Clin North Am. 1995;
6:675.
188. Weinstein L. Hormonal therapy in the patient with surgical menopause. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4
suppl):47-49.
189. Weinstein L., Bewtra C., Gallagher JC. Evaluation of a continuous low dose regimen of
estrogen-progestin for treatment of the menopausal patient. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 1534.
190. Weiss NS., Hill DA. Postmenopausal estrogens and the incidence of gynecologic cancer. Maturitas.
1996; 23:235.
191. Whitcroft SI., Crook D., Marsh MS., et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone
replacement therapies on serum lipid and lipoprotein concentrations. Obstet Gynecol. 1994; 84: 222.
192. Whitehead M.I., Hillard T.C., Crock D. The role and use of progestagens. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4
suppl): 59-74.
193. Wiklund I., Karlberg J., Mattson LA. Quality of life in postmenopausal women on a regimen of
transdermal estradiol therapy: a double-blind placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168:
824.
194. Wild RA. Estrogen: effects on the cardiovascular tree. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl):27.
195. Wile AG., Opfell RW., Margileth DA. Hormone replacement therapy in previously treated breast cancer

patients. Am J Surg. 1993; 165: 372.

196. Wingo PA., Layde PM., Lee NC., et al. The risk of breast cancer in postmenopausal women who have
used estrogen replacement therapy. JAMA. 1987; 257:209.
197. Yang CP., Daling JR., Band PR., et al. Noncontraceptive hormone use and risk of breast cancer. Cancer
Causes Control. 1992; 3: 475.

Prólogo
PRÓLOGO
Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunció el concepto de secreción
interna para sustancias que sintetizadas en algunas células y vertidas en la circulación
producían efectos fisiológicos a distancia sobre diferentes órganos. En 1848 Berthold indujo
experimentalmente involución de los caracteres sexuales practicando la exéresis de las
gónadas en animales. En 1989 Brown - Sequard describió los andrógenos y en 1898 Prenant
atribuyo al ovario funciones como órgano de secreción interna.
Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostró la naturaleza endocrina del ovario. Bayliss y
Starling en 1905 acuñaron el término hormonas para designar las sustancias descritas por
Claude Bernard; Glynn en 1911 encontró relación entre las hormonas suprarrenales y la
patología del sexo y en 1912 Adler, inyectando extractos ováricos produjo estro en animales.
Deisy en 1923 aisló los estrógenos en el ovario y Browne en 1930 en la placenta. En el año
1927 Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina coriónica y en 1929 Corner y Allen
aislaron la progesterona que más tarde, en 1934, Butenandt cuantificó. En 1932 Riddle había
descubierto la prolactina.
A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de las hormonas, su
biosíntesis, regulación y desintegración. También de la patología comprometida en su acción
sobre los efectores y de la enfermedad de los órganos blanco. Factores liberadores, hormonas
secretadas por órganos diferentes a las glándulas endocrinas consideradas clásicas, tal como
ocurre con el endotelio, antagonistas hormonales y procedimientos de detección y
cuantificación han enriquecido el bagaje investigativo y han hecho posible la instauración de
procedimientos terapéuticos basados en evidencias objetivas: gamagrafías, tomografías,
resonancia magnética, radioinmunoanálisis, métodos enzimáticos y aun la endoscopia
ginecológica han sustituido o complementado los exámenes tradicionales.
En la primera mitad de la presente centuria Tomás Quintero Gómez, Francisco Gnecco Mozo,
Clímaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre otros, introdujeron en Colombia la
endocrinología como una disciplina médica innovadora y especial sustentada en
conocimientos adquiridos principalmente en Francia y en España. Era su práctica
eminentemente clínica puesto que las ayudas diagnósticas estaban limitadas casi
exclusivamente a algunas pruebas biológicas de valor incierto y al metabolismo basal. El
examen prolijo y la perspicacia clínicas fueron el soporte para el correcto diagnóstico.
Al traspasar el medio siglo, Mario Sánchez Medina, Antonio Ucrós, Jaime Cortázar, Bernardo
Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y unos más acrecentaron en el país el
número de cultores de la ciencia endocrinológica.
Era para la época la Ginecología una especialidad eminentemente quirúrgica separada de la
Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel desempeñado por Guillermo López Escobar,
cuya formación académica había sido complementada en Norteamérica al incorporar los
aspectos médicos a la práctica ginecológica y en ellos la patología endocrina. Coincidía
cronológicamente el momento con el interés mundial por la limitación de la natalidad y, desde
luego, con la administración de los contraceptivos hormonales que impuso el conocimiento en
detalle de sus compuestos: bioquímica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones. Soporte
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-prologo.htm (1 of 2) [10/12/2000 08:38:11 a.m.]

Prólogo
importante en la acción fue Hernán Mendoza Hoyos.

Héctor Enrique Bernal y Francisco García Conti en Bogotá, Pedro Nel y Fernando Cardona en
Medellín y Fernando del Corral y Matilde Bernal en Cali se interesaban por la endocrinología
ginecológica e impulsaban su conocimiento a través de la cátedra.
Hito importante de la historia de la ginecología nacional constituyó el Simposio que sobre
esteroides sexuales se realizó en la ciudad de Bogotá en el año 1968 organizado por la
Fundación para Investigaciones Hormonales creada por docentes de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional con el apoyo de la casa Schering de Berlín, evento que contó con
la participación de eminentes endocrinólogos procedentes de Europa, E.E.U.U. y
Latinoamérica. Sus memorias, junto con la publicación en 1990 de "Endocrinología
Ginecológica" a cargo de los especialistas del Instituto Materno Infantil de Bogotá, hacen parte
valiosa del material bibliográfico colombiano al cual se une hoy "FUNDAMENTOS DE
ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr. Germán Barón Castañeda.
Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigación Clínica en Reproducción Humana del
Hospital "Lorencita Villegas de Santos"; representante de las generaciones nuevas de
ginecólogos que pugnan por la autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina
del país. Acertada capacidad de síntesis sustentada en conceptos muy precisos y claros,
permite al autor hacer fácil lo complejo para comprensión de los capítulos tratados, fruto de su
corto pero brillante discurrir docente. La metodología en el trato de los temas y el exhaustivo
respaldo bibliográfico confieren especial seriedad al compendio que Barón Castañeda entrega
a los profesionales de la medicina que encontrarán en él, seguramente, valiosa ayuda y fuente
de consulta autorizada. En sus líneas hallarán el cauce que los conduzca con sencillez al
conocimiento y actualización del fascinante mundo de las hormonas, su origen, la
fisiopatología de sus trastornos y su adecuado manejo.
A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta inconfundible en el
pentagrama en el cual ha plasmado las hondas emociones de su inspiración prolífica, el autor
aporta a la literatura científica nacional el trabajo que orgullosamente presentamos.
Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a nombre de los
médicos generales, los especialistas y los estudiantes. Llenará con solvencia un espacio de
especial trascendencia para su práctica profesional y académica.
JESÚS ALBERTO GÓMEZ PALACINO, M.D.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-prologo.htm (2 of 2) [10/12/2000 08:38:11 a.m.]

Introducción
INTRODUCCIÓN
Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con respecto al proceso
reproductivo sin lograr hasta el momento la explicación total de este enigma. Por muchos
siglos se trató de interpretar con teorías algo mágicas, como los "homúnculos" de los griegos.
Ya hace parte de la historia moderna la magistral descripción anatómica que De Graaf hace
del folículo ovárico. Gracias a los avances tecnológicos del presente siglo la ciencia ha podido
progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que cosas que hoy nos parecen muy
obvias tengan pocos años de haber sido descubiertas. El área de la endocrinología
ginecológica no escapa a este avance; se describen las primeras hormonas, se reconocen
factores liberadores hipotalámicos, se asilan receptores; el auge del radioinmunoanálisis en la
década de los setenta permite correlacionar las alteraciones patológicas con los hallazgos
bioquímicos.
El conocimiento cada vez más profundo de las hormonas llevó a sintetizar nuevos compuestos
que nos han permitido manipular el proceso reproductivo. Así en menos de cuarenta años
hemos visto la evolución de los anticonceptivos hormonales, desde las primeras píldoras con
gran cantidad de efectos secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es innegable el
impacto que este descubrimiento ha tenido sobre la demografía mundial. En forma casi
paralela el conocimiento cada vez más profundo del ciclo ovárico ha permitido el avance de
nuevas tecnologías en reproducción asistida llegando hasta extremos tan absurdos como la
tan discutida clonación de seres humanos.
Todos estos cambios hacen que cada día se produzcan toneladas de información nueva que
hacen imposible que un médico, así tuviese la oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda
abarca todo el conocimiento.
Desde hace ya varios años cuando asumí la dirección de la Unidad de Investigación Clínica en
Reproducción Humana del Hospital Infantil "Lorencita Villegas de Santos" me enfrenté a un
problema: no encontré texto alguno que llenara totalmente mis expectativas como docente. La
mayoría de libros de endocrinología ginecológica son dirigidos a subespecialistas o tienen
enfoques diagnósticos y terapéuticos que por sus costos elevados no son aplicables en
nuestro medio.
De ello surgió la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar una serie de
conocimientos básicos sobre endocrinología que puedan ser aplicados en dos medios: el más
importante, para los residentes de ginecología y obstetricia quienes encontrarán los
fundamentos teóricos para el diagnóstico de las principales entidades nosológicas; en segunda
instancia los estudiantes de pregrado encontrarán las bases que requieren como médicos
generales. Seguramente quien busque en este libro un tratado extenso sobre la materia, con
los últimos descubrimientos en biología molecular y bioquímica, quedará frustrado ya que no
es el fin que he pretendido.
El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado fundamental: la
fisiología. Quien no logre entender el alcance de la primera parte, seguro tendrá vacíos para
entender los capítulos relacionados con la clínica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan
pautas generales para la comprensión fisiopatológica de las diversas entidades, así como
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-introduccion.htm (1 of 2) [10/12/2000 08:38:20 a.m.]

Introducción
algún enfoque diagnóstico y terapéutico, de forma que sea fácilmente aplicable en nuestro
medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnológicos disponibles; a todo esto se
suma algo de experiencia personal. La última parte del libro hace un viraje partiendo de la
endocrinología del embarazo, capítulo fundamental para la integración entre la ginecología y la
obstetricia. Termina con el enfoque endocrinológico actual del climaterio, considerado en todo
el mundo como uno de los principales problemas de salud pública.
Son muchas las personas que han contribuido en la elaboración de este libro. En primer lugar,
los residentes de nuestro departamento quienes se han encargado de mantener viva la llama
de lectura y actualización y a quienes va dirigido especialmente este texto. En segundo lugar,
pero por ello no menos importante, el profesor Jesús Alberto Gómez Palacino, pionero de la
ginecobstetricia en Colombia, quien no sólo me ha apoyado como docente y amigo, sino quien
tuvo a su cargo la corrección de mis escritos. Al doctor Leon Speroff a quien sin haber tenido la
oportunidad de conocer personalmente, lo he considerado como un maestro; los
conocimientos que he adquirido en su libro han sido fundamento de mi práctica diaria, de ahí
que muchos de los enfoques sean similares a los planteados por él. Y por último, siendo las
más importantes, a todas mis pacientes quienes me han brindado la oportunidad y paciencia
de aprender y adquirir experiencia de sus problemas.
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.
http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-introduccion.htm (2 of 2) [10/12/2000 08:38:20 a.m.]

Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

New Page 2

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y GINECOLOGÍA

| PAGINA LIBROS COLOMBIANOS |

VOLVER PAGINA PRINCIPAL SUGERENCIAS

Copyright 2000 encolombia.com

http://www.encolombia.com/lmg0005.htm [10/12/2000 08:27:09 a.m.]

Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia

GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

http://www.encolombia.com/fundegine.htm [10/12/2000 08:27:22 a.m.]

PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiología

SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.

TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-contenido.htm [10/12/2000 08:27:27 a.m.]

La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido

● Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (1 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la aromatización de andrógenos a

1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de Dehidroepiandrosterona (DHEA).

2. La 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona (17-OHP).

3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa. La progesterona es hidroxilada para

- 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es convertido a androstendiona.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (2 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales

TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (3 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

globulina llamada Globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG). Entre el 10 y

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (4 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la

Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas

La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría de los casos la

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (5 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (6 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1.htm (7 of 7) [10/12/2000 08:27:54 a.m.]

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS

Figura 1.3 Mecanismo de acción de

Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la atraviesan completamente.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (1 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

Se distinguen tres grupos o familias principales:

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (2 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-2.htm (3 of 3) [10/12/2000 08:28:12 a.m.]

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (1 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (2 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

Textbook of Endocrinology. Ed. W.B. Saunders Comp (8a). 1992; 35-90.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (3 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo1-3.htm (4 of 4) [10/12/2000 08:28:24 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (1 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (2 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la hipófisis, en el

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (3 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2.htm (4 of 4) [10/12/2000 08:28:36 a.m.]

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (1 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

glucosa, lipólisis y secreción de insulina. En la hipófisis es sintetizado en los lactotropos y

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (2 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario

EL SISTEMA DE CRH - ACTH

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo2-2.htm (3 of 5) [10/12/2000 08:28:57 a.m.]

Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora de corticotropina