Definición y clasificación

Es importante especificar el término "ssSSc" porque es utilizado en la literatura médica para describir
pacientes con al menos 2 variantes de esclerosis sistémica. La primera variante descrita como ssSSc
consiste en pacientes que no tienen compromiso cutáneo durante todo el período de observación
clínica pero Sufre de afectación de órganos internos esclerodermatosa.

La variante restante también denominada ssSSc consiste en pacientes que padecen una manifestación
visceral típica de esclerosis sistémica que fue diagnosticada cuando no tenían manifestación cutánea,
pero los rasgos característicos de la piel posteriores son visibles.

El problema de la manifestación cutánea también debe ser especificado. Algunos informes

consideraron pacientes con visceral afectación y algunas manifestaciones cutáneas (p. ej.
teleangiectasias) pero sin engrosamiento de la piel (es decir, "verdadero" esclerodermia) como los que
pertenecen al subconjunto ssSSc, mientras que otros informes consideran a los pacientes ssSSc solo
cuando no tienen características cutáneas típicas de la esclerosis sistémica.

Todas estas discrepancias, junto con los escasos datos sobre ssSSc en la literatura, son la principal
dificultad para un análisis integral del problema.

En este artículo, proponemos una clasificación detallada de ssSSc basado en 2 funciones. La primera
característica es la falta de esclerodactilia en pacientes con evidencia de afectación de órganos
internos esclerodermatosa detectable durante la todo el período de enfermedad clínicamente
manifiesta, al menos hasta que

Se produce una insuficiencia de órganos internos relacionada con la esclerosis sistémica. A pesar de la
falta de esclerodactilia, los pacientes puede tener otras afectaciones cutáneas típicas de la esclerosis
sistémica (por ejemplo, telangiectasias). La ausencia de cualquier

La afectación cutánea esclerodermatosa es una base para clasificar a esos pacientes como "completos"
(tipo I), mientras que la falta de el engrosamiento que coexiste con otras características cutáneas
típicas se denomina “incompleto”. La segunda característica incluida en la clasificación es una
secuencia de piel y órgano interno manifestaciones. Proponemos el tipo III de ssSSc que comprende
pacientes con "afectación cutánea retardada", es decir, aquellos cuya afectación cutánea se vuelve
detectable más tarde que las manifestaciones de órganos internos clínicamente evidentes. Los
pacientes con tipo III de ssSSc pueden sufrir una "completa" o también una forma "incompleta" de la
enfermedad. Residencia en estos factores, la siguiente clasificación de pacientes con

Se propone ssSSc:

ssSSc tipo I: esclerodermia visceral completa – pacientes con evidencia de afectación esclerodermatosa
de un órgano u órganos internos y sin ningún signo o síntoma de afectación cutánea típica de la
esclerosis sistémica.
El fenómeno de Raynaud como anomalía vascular se puede presentar. No hay afectación de la piel al
menos hasta que se detecte una insuficiencia de cualquier órgano interno relacionada con la esclerosis
sistémica.

ssSSc tipo II: esclerodermia visceral incompleta - pacientes con evidencia de órgano interno
esclerodermatoso Compromiso con las manifestaciones cutáneas típicas de esclerosis sistémica
distinta del engrosamiento de la piel, es decir, sin esclerodactilia.

ssSSc tipo III: con afectación cutánea tardía

- pacientes con evidencia de afectación de órganos internos típico de la enfermedad y sin signos de
afectación esclerodermatosa cutánea, al menos cuando el órgano interno la manifestación se vuelve
abierta (forma completa), o sin piel signos de engrosamiento, al menos cuando la manifestación de
órganos internos se vuelve manifiesta (en forma completa).

En la mayoría de los casos de ssSSc con afectación cutánea tardía, el cuadro clínico de la enfermedad
es indistinguible de la esclerosis sistémica difusa. Análisis de la secuencia de

La aparición de las manifestaciones de la enfermedad es la única forma de distinguir este tipo de ssSSc
de la esclerosis sistémica difusa con desarrollo temprano de afectación cutánea.

Una distinción de los tipos de ssSSc descritos anteriormente es según la etapa de la enfermedad,
cuando el órgano interno y las anomalías cutáneas se vuelven evidentes. Debido a la variabilidad de la
participación de órganos internos, es difícil para establecer el período exacto de observación
necesario.

La clasificación propuesta se basa en detectables (y hasta cierto punto mensurable) insuficiencia de

órganos. Prácticamente, toda la afectación de órganos internos tiene criterios bien conocidos de
insuficiencia o fallo de órganos. El punto de tiempo es propuso establecer el período que define la falta
de piel anomalías antes de la aparición de al menos la 1ra etapa de insuficiencia de órganos. El término
"completo" o "incompleto" se introdujo para casos separados de ssSSc sin cualquier manifestación
cutánea esclerodermatosa de aquellos con alguna afectación de la piel pero sin evidencia de
engrosamiento. El fenómeno de Raynaud, que es principalmente una anomalía vascular, no se
considera un problema cutáneo.

anomalía.

El análisis de casi 1.500 pacientes reveló que las mujeres La proporción de hombres a hombres en
pacientes SSSc es de aproximadamente 9: 1 y es bastante similar al grupo total de pacientes con
esclerosis sistémica.

El cuarenta por ciento de los pacientes ssSSc tenían autoanticuerpos contra la topoisomerasa I (55%
en forma difusa de la enfermedad) mientras que el 35% tenía anticuerpos anticentroméricos (62% en
aquellos con forma localizada de esclerosis sistémica). Esta sugiere que, al menos inmunológicamente,
ssSSc no puede ser considerado como un subconjunto de cualquier forma "principal" de la
enfermedad.
Se encontró que casi todas las afectaciones de órganos internos eran más común en pacientes ssSSc
en comparación con los grupo total y esto se relaciona con el papel de la fibrosis visceral en el
diagnóstico de ssSSc. No hubo diferencia entre pacientes con ssSSc y todos los pacientes con esclerosis
sistémica en la edad de inicio del fenómeno de Raynaud o en la edad de afectación de órganos

Fisiopatología de esclerosis

Abstracto
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad huérfana que afecta al tejido conectivo. Se desconoce el
origen de la enfermedad, pero probablemente involucre factores ambientales sobre un fondo genético
de susceptibilidad. La fisiopatología está dominada por lesiones microvasculares tempranas
responsables del daño endotelial con la producción de numerosos mediadores que promueven una
respuesta inflamatoria y remodelación vascular. Numerosos argumentos plantean los fenómenos de
autoinmunidad para mantener y perpetuar el proceso patológico. La cascada da como resultado lesiones
de fibrosis definidas por la acumulación de sustancias en la matriz extracelular debido a alteraciones en
el equilibrio de síntesis / degradación de muchos componentes,activación y diferenciación de células
mesenquimales ligadas a factores autocrinos y paracrinos.

Abstracto
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad huérfana que afecta al tejido conectivo. La causa de la
SSc sigue siendo desconocida, pero es probable que implique factores ambientales en un individuo
genéticamente preparado con SSc perteneciente a los trastornos multigénicos. La patogenia está
dominada por cambios microvasculares tempranos que se dirigen a las células endoteliales y con la
liberación de varios mediadores que promueven una respuesta inflamatoria y remodelación vascular.
Varias líneas de evidencia posicionan a la autoinmunidad como un evento de perpetuación clave con la
activación de la inmunidad innata y adaptativa y con la producción de distintos autoanticuerpos.La
cascada finaliza con la fibrosis definida por la acumulación de matriz extracelular a través de un
desequilibrio entre la síntesis y degradación de varios componentes y la activación y diferenciación de
las células mesenquimales controladas por una gran cantidad de factores autocrinos y paracrinos.

© 2016 medicina / ciencia - Inserm

La esclerosis sistémica (ES, esclerosis sistémica ) es una de las enfermedades fibrosantes crónicas cuyo
origen se desconoce. Presenta varias originalidades y especificidades, incluida una microangiopatía que
tiene una expresión clínica particular y un importante componente autoinmune. Es único por su
condición dermatológica que le dio su nombre skleros (duro) y derma(dermis). Esto constituye un
componente clínico fundamental, a menudo predominante, pero que puede ser
regresivo. Efectivamente, tras una fase de progresión, se puede observar, en determinados pacientes,
una desinfiltración cutánea espontánea. Clásicamente, la fibrosis se considera irreversible. Por tanto, el
modelo SSc es muy interesante para explorar los procesos reguladores que contribuyen a la formación y
reabsorción de la fibrosis.

Un avance importante en los últimos años radica en la validación de nuevos criterios de clasificación para
las diferentes formas de esclerodermia sistémica ( Tablas I y II ) [1 ]. Si bien los criterios antiguos
identificaban más bien formas avanzadas de la enfermedad, ahora se trata de identificar a los pacientes
en una etapa en la que las lesiones aún son tempranas y en su mayoría reversibles. Este proceso de
reclasificación, que allana el camino para el tratamiento temprano, se ha aplicado en particular a la
artritis reumatoide y ha permitido un progreso inmenso en el manejo de la enfermedad. Condujo a la
creación del concepto de ventana de oportunidad terapéutica. Los nuevos criterios de SSc permiten
realizar el diagnóstico en un paciente con síndrome de Raynaud 1 , autoanticuerpos específicos,
anomalías en la capilaroscopia periungueal 2e incluso daño dermatológico mínimo (edematoso, fibroso
o vascular) ( Figura 1 ) . La ES se asocia con un exceso significativo de mortalidad [2 ]. Por tanto, es
necesario avanzar, y la constitución de un grupo de investigación europeo, una de cuyas herramientas
es una base de datos que incluye más de 12.000 casos referenciados, es una esperanza real para
comprender mejor la enfermedad y desarrollar enfoques terapéuticos innovadores. [3 ].

Figura 1.

Características clínicas. Síndrome de Raynaud con espasmo de los dedos

y fase isquémica, particularmente del dedo medio (A) , luego
empeoramiento de los trastornos vasculares con necrosis digital (B) y
gangrena (C) . Lesiones deformantes graves que incluyen esclerosis
importante de la piel y deformidades articulares (D) con apariencia
sugestiva de retracción digital. Daño de órganos internos con fibrosis
pulmonar (E) y dilatación de las cavidades cardíacas derechas en el
contexto de hipertensión pulmonar (F) .
Tabla I.
 Criterios diagnósticos de esclerodermia sistémica definidos en 1980, según la Sociedad Americana de
Reumatología.

Cuadro II.

Criterios de clasificación ACR / EULAR ( colegio americano de reumatología y liga europea contra el
reumatismo ) definidos en 2013 para la esclerodermia sistémica. Telangiectasia: dilatación de
pequeños vasos cutáneos; Anormalidades capilaroscópicas: La capilaroscopia muestra una imagen
anormal (megacapilares, hemorragias o áreas desiertas). Se necesita una puntuación de 9 o más para
la clasificación de un paciente.

La SSc es un modelo de enfermedad multifactorial que involucra factores ambientales y antecedentes

genéticos de susceptibilidad. La secuencia patogénica combina trastornos vasculares (microangiopatía),
inflamatorios e inmunológicos (autoinmunidad) y señales de profibrosis ( Figura 2 ) . Están implicados
muchos mediadores que tienen una acción paracrina o autocrina, en particular TGFβ ( factor de
crecimiento transformante β ) que tiene un papel principal. Sin embargo, las interacciones entre los
diferentes actores celulares y moleculares aún son poco conocidas, pero podrían jugar un papel clave en
la extrema heterogeneidad que caracteriza a esta enfermedad.

Figura 2.

Síntesis fisiopatológica. La activación de los fibroblastos que conduce a la

fibrosis característica de la SSc resulta de lesiones microvasculares con
agresión endotelial acompañadas de una respuesta inflamatoria e inmune
desregulada. Paso 1. La activación endotelial, la permeabilidad, la
expresión de moléculas de adhesión y el depósito de plaquetas conducen a
la síntesis de vasomoduladores, citocinas, factores de crecimiento y
quimiocinas. Paso 2. Se reclutan y activan diferentes células inflamatorias
e inmunes. Producen interferón tipo 1, citocinas Th2, interleucina 6,
factores de crecimiento y autoanticuerpos. Paso 3 . Los fibroblastos son
activados por estos estímulos, producen matriz de manera desregulada, se
diferencian en miofibroblastos que mantienen el proceso con una matriz
desorganizada, alteraciones metabólicas en respuesta al estrés mecánico e
hipoxia, producción de especies reactivas de oxígeno y factores de
crecimiento que conducen a la remodelación vascular y fibrosis tisular.
PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas ; VEGF: factor de
crecimiento endotelial vascular ; MHC: complejo mayor de
histocompatibilidad; CTGF: factor de crecimiento del tejido conectivo ;
TGFβ: factor de crecimiento transformante beta ; TLR: receptor de peaje ;
ECM: matriz extracelular; PF4: factor plaquetario 4 ; IFN-α: interferón
alfa; ROS: especies reactivas de oxígeno; IL: interleucina; NO: monóxido
de nitrógeno.

Afectación vascular y microangiopatía

La participación de la red microvascular y la activación de las células endoteliales parecen estar entre los
primeros eventos de la enfermedad [4 ]. La activación de las células endoteliales conduce a la expresión
de moléculas de adhesión (incluyendo ICAM [ molécula de adhesión intercelular ], VCAM [ molécula de
adhesión de células vasculares ], selectinas) que promueven el reclutamiento de células inflamatorias
[5 ]. La síntesis de moduladores del tono vascular también se ve perturbada, en particular, con un exceso
de síntesis de endotelina y una producción reducida de óxido nítrico y prostaciclinas, que altera las
funciones de control del tono vascular y la permeabilidad, y la acción antitrombótica fisiológica del
endotelio. Las células endoteliales también producen moléculas profibróticas que incluyen endotelina y
CTGF ( factor de crecimiento del tejido conectivo también llamado CCN2), que estimulan la proliferación
de células musculares lisas y la síntesis de componentes de la matriz extracelular (MEC) [6 ]. Las células
inflamatorias que se reclutan a nivel de los sitios atacados también parecen ser una fuente importante
de citocinas proinflamatorias (IL [interleucina] -1 e IL-6) y de moléculas de profibrosis (TGFβ, PDGF
[ factor de crecimiento derivado de plaquetas ]) ( Figura 2 ) . La evolución de las lesiones conduce a la
enrarecimiento capilar, al engrosamiento de la pared de los vasos por proliferación de la íntima 3 y células
de la musculatura lisa, y finalmente a la obliteración de los pequeños vasos que es responsable de la
hipoxia y el estrés oxidativo.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una de las consecuencias más graves de esta vasculopatía, la
remodelación de pequeños vasos pulmonares que conduce a un aumento de la resistencia pulmonar y
luego a la insuficiencia cardíaca [7 ]. La reducción del factor de transcripción GATA-6 ( factor de unión a
GATA 6), que precede a las oclusiones vasculares, daría testimonio de una fase temprana de activación
de las células endoteliales y / o de su disfunción. Por tanto, los ratones cuyo gen Gata-6 ha sido invalidado
selectivamente en sus células endoteliales desarrollan espontáneamente signos de HAP [8 ].

Otro jugador importante es el VEGF ( factor de crecimiento endotelial vascular ), cuya síntesis es
estimulada por el aumento de la permeabilidad endotelial y los fenómenos de hipoxia. Su acción, que
podría representar un intento de reparación del daño vascular, es sin embargo insuficiente y / o ineficaz;
esto puede ilustrarse por el aumento de las concentraciones séricas de VEGF correlacionadas con la
presencia de placas avasculares (visualizadas por capilaroscopia periungueal). El VEGF también puede
representar un vínculo molecular entre la afectación vascular y la fibrosis. De hecho, los signos
característicos de PAH en SSc podrían reproducirse en un modelo de ratón (ratones T b RIIΔk-fibque
expresa un receptor de TGFβ tipo 2 no funcional bajo el control de un promotor específico de
fibroblastos) después de la inhibición de VEGF, subrayando los vínculos entre las vías de TGFβ y las de
VEGF [9 ]. En la ES, también parece haber una alteración de los mecanismos compensatorios del daño
vascular, a saber, angiogénesis (crecimiento compensatorio de nuevos vasos a partir de vasos residuales)
y vasculogénesis (formación de nuevos vasos de novo ). La hipótesis de la participación de VEGF en esta
alteración de la angiogénesis, en el contexto de la fibrosis, se refuerza por la demostración, en ratones
transgénicos VEGF +/- , de un mayor número de microvasos, en comparación con animales VEGF + / + , que
expresan VEGF y desarrollar espontáneamente fibrosis [10 ]. Se ha sugerido la expresión de isoformas
antiangiogénicas de VEGF y la pérdida de expresión del factor de células endoteliales EGFL7 ( factor de
crecimiento epidérmico similar al dominio 7) 4 en células endoteliales y sus progenitores. In vivo también
se ha propuesto que se reduce la capacidad de neovascularización de los progenitores endoteliales de
pacientes con ES, participando así en el déficit de vasculogénesis compensatoria [11 ].

Inflamación y respuesta inmune

Las alteraciones de la inmunidad innata y adquirida juegan un papel clave en la secuencia patogénica de
la SSc. Se encuentran "firmas" inflamatorias en los sitios de la lesión, incluida la piel y los pulmones, y se
han demostrado alteraciones en el número y la función de las células inmunitarias. Así, en los pacientes,
una firma de "interferón tipo I" está bien caracterizada en la sangre circulante pero también en los tejidos
dañados. Al mismo tiempo, también se detectan autoanticuerpos en la mayoría de los pacientes con
ES. Asimismo, se han identificado variantes en los genes que codifican diferentes actores de la respuesta
inmune.

Respuesta celular

Los monocitos / macrófagos circulantes y tisulares, las células dendríticas plasmocitoides y las células
estromales expresan una firma de interferón tipo 1 que refleja la activación que involucra receptores de
inmunidad innata, TLR ( receptores tipo Toll ) [12 ]. Esta activación parece tener su origen en ligandos
endógenos, incluidos ácidos nucleicos, y también moléculas asociadas con señales de peligro, DAMP
( patrones moleculares asociados a daño ), como componentes de la matriz extracelular (MEC) liberados
en caso de lesiones tisulares. Entre los TLR, TLR-4, inicialmente identificado como un receptor de
lipopolisacárido bacteriano (LPS), reconoce moléculas constituyentes de ECM como ácido hialurónico
(HA), fragmentos de fibronectina o heparán sulfato. La participación de TLR-4 podría demostrarse en un
modelo animal de ratones invalidados para el gen tlr4, en el que la exposición a bleomicina indujo menos
fibrosis dérmica, pero también fibrosis pulmonar, que en ratones salvajes. Cabe señalar que también se
observa menos fibrosis hipodérmica en el modelo genético de esclerodermia en ratones
Tsk1 5 invalidados para el gen tlr4 , lo que sugiere relaciones entre TLR-4 y las vías de fibrosis
independientes de la inflamación, siendo el modelo Tsk1 debido a mutaciones en fibrilina que activa las
vías de TGFβ [13 ,33 ].

Los tejidos cutáneos dañados son infiltrados por diversas células inmunitarias: linfocitos T CD4 + ,
macrófagos, linfocitos B activados, células dendríticas plasmocitoides y mastocitos. Entre los linfocitos
CD4 + , las células de tipo Th2 ( T helper 2 ), caracterizadas por un predominio de la producción de IL-4 e
IL-13, predominan sobre las de tipo Th1 ( Figura 2 ) . Queda por explorar el posible papel de las células
Th17, los resultados del trabajo in vitro (efectos proinflamatorios y antifibrosis sobre los fibroblastos)
e in vivo.(acciones antifibrosis) son contradictorias. Diferentes enfoques sugieren que la plasticidad de
los macrófagos puede estar involucrada en el desarrollo de lesiones. La polarización M2 parece
predominar en SSc. Se caracteriza por una baja secreción de IL-12 e IL-23, y alta de IL-10, por la expresión
de diferentes marcadores de superficie (CD163, proteína de tipo 1 rica en cisteína del receptor eliminador
M130 ), y por una mayor síntesis de citocinas como IL-4, IL-10, IL-13 o IL-6, de CTGF ( factor de crecimiento
del tejido conectivo ), pero también de enzimas como la arginasa-1 que pueden estimular la síntesis de
colágeno [ 12 ].

Citocinas y quimiocinas

Las citocinas Th2 juegan un papel importante en la fisiopatología de la SSc; de hecho, sus niveles
aumentan en la circulación y en los tejidos dañados durante la ES. Activan la proliferación de fibroblastos
y aumentan su capacidad para sintetizar componentes de la matriz extracelular [14 ].

La IL-6 ha sido objeto de un trabajo reciente, estimulado en particular por la disponibilidad de bioterapias
anti-IL-6. Esta citoquina juega un papel central en la defensa del huésped gracias a su acción sobre los
sistemas inmunológico y hematopoyético, en particular durante la fase aguda de la inflamación. Actúa
sobre su receptor (formado a partir del complejo entre las cadenas IL-6Rα y gp130) que, mediante la
activación del sistema JAK ( janus quinasas ) / STAT ( transductores de señal y activadores de la
transcripción)), induce la transcripción de numerosos genes que contribuyen tanto a respuestas
inflamatorias como a respuestas inmunes del tipo Th2, siendo esta última dominante. En modelos
animales, la invalidación del gen que codifica la IL-6, o la inhibición de la acción de las citocinas, previene
la fibrosis inducida (o ya establecida) por la bleomicina. También reducen la fibrosis cutánea y pulmonar
en el modelo de inmunización con topoisomerasa I 6 [15 ]. Por el contrario, el bloqueo de IL-6 es ineficaz
en el modelo no inflamatorio de ratones Tsk1. Estos resultados de modelos preclínicos, así como los
datos obtenidos en humanos basados en mediciones en suero o tejidos, sugieren que el bloqueo de la
vía de la IL-6 debe aplicarse en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la inflamación está activa
[16 ]. Un ensayo clínico de fase 2 que evaluó tocilizumab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra la
subunidad IL-6Ra del receptor de IL-6) en la esclerodermia mostró una tendencia beneficiosa en la
puntuación de la piel y también una señal pulmonar positiva. Se está llevando a cabo un estudio de fase
3 (NCT02453256).

Las quimiocinas tienen un papel importante en la angiogénesis, la cicatrización de heridas y la fibrosis.

En pacientes con SSc, las concentraciones circulantes y tisulares de CCL2 ( quimiocina 2 de motivo CC o
MCP-1) aumentan al igual que las de CCL18, CCL3 e IL-8. Los datos más convincentes implican a CCL2 en
la fibrosis dérmica y CCL18 en la fibrosis pulmonar [17 ]. Las células dendríticas plasmacitoides aisladas
de pacientes secretan grandes cantidades de una quimiocina descrita inicialmente para las plaquetas
(PF4 [ factor plaquetario 4 ] o CXCL4 [ ligando 4 del motivo CXC ]). Los niveles elevados de esta quimiocina
en la sangre y en la piel predecirían la progresión de la enfermedad a formas graves, como fibrosis
pulmonar o hipertensión pulmonar [18 ].

Autoanticuerpos

La presencia de autoanticuerpos se ha utilizado durante mucho tiempo para identificar y estratificar a

los pacientes con SSc. Este parámetro se acaba de integrar en los criterios de clasificación indicados
anteriormente. Estos autoanticuerpos, dirigidos contra autoantígenos ubicuos, nucleares y nucleolares
(proteína B centromérica, topoisomerasa I, ARN polimerasa III, etc.), se segregan con ciertos subtipos
clínicos. Sin embargo, su papel patogénico sigue siendo incierto incluso si algunos estudios han podido
sugerir su participación en la activación de fibroblastos, en particular para anti-topoisomerasa I [19 ].
Otros autoanticuerpos, que no reconocen autoantígenos ubicuos, se han descrito más recientemente.
Se dirigen contra MMP1 o MMP3 (metaloproteasas), proteínas de choque térmico (HSP47 [ proteína de
choque térmico 47 ]) y fibrilina-1.

También se han descrito autoanticuerpos que reaccionan con el receptor de PDGF ( factor de crecimiento
derivado de plaquetas ) expresado en fibroblastos y que activan estas células en pacientes con SSc, pero
también en pacientes con EICH ([ enfermedad de injerto contra huésped ]., Reacción de injerto contra
huésped). . El mecanismo que involucra a estos anticuerpos es extremadamente atractivo para explicar
la fibrosis, pero los resultados que muestran su posible acción no pudieron ser reproducidos por
laboratorios independientes [20 ]. Más recientemente, se han demostrado en pacientes autoanticuerpos
contra los receptores de endotelina y anti-angiotensina 2; podrían ser útiles como biomarcadores
predictivos de determinadas complicaciones vasculares [21 ].

Los autoanticuerpos anti-ARN pol III son bastante raros. Se observan en una forma particular de la
enfermedad, una forma cutánea difusa con un alto riesgo de complicación renal denominada "crisis
renal". En pacientes con ES y cáncer, en los que se pudieron detectar dichos autoanticuerpos, se han
descrito mutaciones somáticas en el gen POLR3 (que codifica la polimerasa). Nunca están presentes en
pacientes sin autoanticuerpos anti-ARN pol III. Cuando existen estas mutaciones de POLR3 , pueden
detectarse células T que reconocen el péptido correspondiente a la proteína POLR3 mutada. Estas células
T expresan una especificidad restringida al paciente, al péptido y al grupo HLA (MHC, complejo principal
de histocompatibilidad humana) [22 ]. Por tanto, la SSc podría considerarse, a veces, como un síndrome
paraneoplásico, desencadenado por la exposición a un neoantígeno tumoral que posee reactividad
cruzada con moléculas endógenas.

Mecanismos de formación y características de la fibrosis

en la ES
La culminación de la secuencia patogénica de la SSc es la fibrosis. Puede afectar diferentes órganos, pero
generalmente comienza en la dermis profunda de la piel. Esta fibrosis se define por la acumulación de
matriz extracelular (MEC). Es el resultado de una síntesis exagerada de componentes de ECM, pero los
defectos de reabsorción y los cambios en su composición y organización contribuyen a su progresión.
Los depósitos de colágeno, pero también de ácido hialurónico, glicosaminoglicanos o fibronectina,
forman un tejido conjuntivo espeso y rígido que destruye la arquitectura original y altera las funciones
del tejido. El tejido fibroso también se caracteriza por la aparición de miofibroblastos, células positivas
para alfa-actina en el músculo liso (alfa-SMA [ actina del músculo liso]) y resistente a la apoptosis. El
origen de estos miofibroblastos no está claramente establecido. Los fibroblastos residentes pueden
diferenciarse, al igual que otras células residentes como los pericitos o las células endoteliales. Las células
progenitoras (fibrocitos) también podrían ser atraídas y contribuir a la acumulación de
miofibroblastos. Se ha sugerido otra fuente de miofibroblastos con la posible afectación de células
progenitoras, normalmente confinadas en la capa adiposa adyacente a la dermis, que podrían
distribuirse por toda la dermis lesionada, perder sus marcadores adipocíticos y expresar marcadores
miofibroblastos [23 ].

La vía TGFβ

Muchos mediadores contribuyen a la activación de fibroblastos observada en SSc. Sin embargo, se

considera que el TGFβ es el factor regulador central en los procesos de fibrosis. La actividad de TGFβ
involucra tres subtipos de receptores y la vía Smad. Esto está bajo el control de varios factores, incluidos
los inhibidores de Smad (Smad7) y también el receptor nuclear NR4A1 ( subfamilia del receptor nuclear
4, grupo a, miembro 1) que regula la degradación de Smad7. Un trabajo ha sacado a la luz un papel
original del receptor nuclear NR4A1 en la ES. Durante un proceso fisiológico como la cicatrización,
NR4A1, inducido por TGFβ, ejerce una retroalimentación negativa que previene las consecuencias
deletéreas de una exposición demasiado prolongada a TGFβ. Por otro lado, en el caso de la fibrosis, la
actividad persistente de TGFβ inhibe este ciclo de retroalimentación a través de regulaciones
transcripcionales y postranscripcionales [24 ]. El uso de pequeñas moléculas agonistas de NR4A1 ha
permitido compensar la falta de actividad del factor e inhibir el desarrollo de fibrosis, en modelos de
daño cutáneo pero también pulmonar, hepático y renal. Estos resultados abren perspectivas
terapéuticas innovadoras para este grupo de enfermedades. La señalización de TGFβ también puede
tomar rutas no canónicas, varias de las cuales se han demostrado durante la SSc.

Otros receptores nucleares están involucrados en la fibrosis. Los receptores X hepáticos ( receptor X de
pregnano , PXR) modulan el infiltrado inflamatorio y la síntesis de citocinas. Otros, como el receptor de
vitamina D o el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) pueden actuar directamente
sobre el fibroblasto [25 ]. Ciertos mediadores pueden transducir la señal de profibrosis de TGFβ, como
el factor de transcripción EGR1 ( respuesta de crecimiento temprano 1 ), la tirosina quinasa Abelson (ABL1
o c-ABL), FAK ( quinasa de adhesión focal ), la represión de FLI1 ( integración de leucemia amiga) 1 ) y
KLF ( factor de tipo krüppel ). En particular, existe una activación constitutiva de FAK en fibroblastos de
pacientes con ES: esta proteína en la encrucijada de las vías de activación de TGFβ y las vías de
mecanotransducción inducidas por diferentes integrinas, puede influir en la diferenciación de
fibroblastos por miofibroblastos y la producción de especies reactivas de oxígeno ( Figura 2 ).

El camino de CTGF

CTGF ( factor de crecimiento de tejido conectivo o CCN2) es una proteína de matriz de la familia CCN
( factor de crecimiento de tejido conectivo [CTGF], proteína rica en cisteína [Cyr61] y gen sobreexpresado
de nefroblastoma ). Es sintetizado por células endoteliales y está involucrado en múltiples funciones
celulares, así como en varios cánceres. Inducido por TGFβ, endotelina 1 y angiotensina II, CTGF, en
asociación con TGFβ, promueve el proceso de fibrosis. Actúa con el PDGF ( factor de crecimiento derivado
de plaquetas) que es un potente factor mitógeno en las células mesenquimales. El PDGF es producido
por células endoteliales, plaquetas, macrófagos y fibroblastos. Sus receptores se expresan en gran
medida en la piel y los pulmones de los pacientes con SSc.

Otros actores, que solo mencionaremos, han sido destacados en la ES: las especies reactivas de oxígeno
(ROS), el infiltrado inflamatorio pero también los fenómenos de isquemia / reperfusión e hipoxia crónica,
que podrían contribuir al estrés oxidativo observado en la ES. La vía Wnt, cuando se desregula su
activación, también puede inducir la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos y contribuir así a
la fibrosis. Todas estas vías podrían ser objetivos de moléculas inhibidoras potencialmente interesantes
utilizadas en enfoques preclínicos [26 ].

No debemos olvidar en esta tabla los factores mecánicos que intervienen en la activación y la
proliferación de fibroblastos. Implican integrinas de superficie y también tensiones en el citoesqueleto
que activan diferentes quinasas. En modelos de ratón, mutantes de fibrilina (el componente principal de
las microfibrillas en la matriz extracelular de la dermis), o de integrinas de unión a fibrilina, desarrollan
fibrosis dérmica similar a la descrita en SSc. Presentan inflamación de la piel y un perfil de
autoanticuerpos muy específico para SSc. El fenotipo de estos ratones puede modificarse mediante la
administración de anticuerpos que neutralizan el TGFβ o, a la inversa, mediante anticuerpos que activan
las integrinas alfa-1 [27 ].

Factores genéticos asociados con la ES

Los datos convergentes han mostrado susceptibilidad genética en SSc. Existe, por tanto, un exceso de
riesgo familiar: riesgo de recurrencia cercano a 13 para los familiares de primer grado y 15 para los
hermanos 7 . Sin embargo, un estudio realizado en gemelos (42 parejas, incluidos 24 monocigotos)
mostró una escasa concordancia para la expresión clínica de la enfermedad (4,7%). Sin embargo, existe
una fuerte correlación entre la presencia de anticuerpos antinucleares y el perfil de expresión génica de
los fibroblastos dérmicos en cultivo [28 ].

Polimorfismos de un sólo nucleótido

Estudios de combinación candidatos de genes y del genoma completo ( combinación estudio de todo el
genoma , GWAS) y inmuno chips (microarray) pusieron de relieve una serie de genes de susceptibilidad
asociados con la enfermedad. De hecho, se han identificado diferentes polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP, polimorfismos de un solo nucleótido ) en el complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), con asociaciones especialmente relacionadas con los diferentes autoanticuerpos expresados.
Aparte de las definidas para MHC, las asociaciones más sólidas se relacionan con genes implicados en la
regulación de la inmunidad y las más firmemente identificadas se relacionan con IRF5 ( factor regulador
de interferón 5 ) y STAT4.( transductor de señal y activador de la transcripción 4 ) [29 ,30]. Sin embargo,
las variantes se encuentran principalmente en regiones no codificantes de genes y sin predicción de la
función reguladora. Por lo tanto, no se identifica ninguna variante causal y las consecuencias biológicas
de las variantes siguen siendo inciertas. Además, la mayoría de los genes destacados también están
asociados a otras enfermedades autoinmunes más o menos cercanas a la ES, definiendo lo que se
denomina “autoinmunidad compartida”. Una de las preguntas clave que queda sin respuesta es
entender por qué enfermedades como la ES, el lupus sistémico o la tiroiditis, aunque tienen bases
genéticas similares, se expresan mediante fenotipos tan diferentes. Por tanto, serán necesarios nuevos
estudios para identificar mejor los factores genéticos implicados, su arquitectura exacta (epistasis),su
papel y sus interacciones con los factores ambientales.

Epigenética

La modesta contribución de los factores genéticos identificados hasta la fecha ha llevado a explorar el
papel de las modificaciones epigenéticas que influyen en la expresión génica sin modificar el código
genético ( → ).

(→) Ver número temático DOHaD, m / s n ° 1, enero de 2016

Un enfoque de secuenciación de metilación de ADN a gran escala en todo el genoma, realizado a partir
de cultivo de fibroblastos, reveló grandes diferencias en la metilación de islotes de CpG 8 entre pacientes
con SSc y sujetos de control. Además, se han identificado en los pacientes dos factores transcripcionales
que participan en las regulaciones epigenéticas (KLF5 [ factor de tipo kruppel 5 ] y FLI1 [ integración de
leucemia amiga 1] ). Participan en la SSc modulando la expresión de genes de fibrosis, lo que se apoya
en estudios llevados a cabo en modelos de ratones transgénicos en los que la inactivación de estos dos
genes se reflejaba en el fenotipo particular de SSc [31 ]. También se ha observado un exceso de
metilación a nivel de varios genes que regulan las funciones de los fibroblastos, incluidos varios jugadores
en la vía Wnt: DKK ( inhibidor 1 de la vía de señalización de dickkopf WNT ), WIF1 ( factor inhibidor 1 de
WNT ), SFRP1 ( secretado relacionado con frizzled proteína 1 ). También se han
demostrado modificaciones por metilación del ADN de ciertos genes expresados por linfocitos T CD4 + :
DNMT1 ( ADN citosina-5-metil-transferasa 1 ) y FOXP3 ( caja de horquilla P3 ). Asimismo, se han sugerido
modificaciones postraduccionales de histonas, que involucran HDAC ( histona desacetilasas) en la
respuesta de profibrosis en varios modelos.

Los microARN ( miARN ) son ARN no codificantes formados por 18 a 23 nucleótidos que participan en la
regulación de la expresión génica. En SSc, se ha descrito un posible papel de miR-21 (microARN 21) y
miR-29. Más recientemente, la actividad antifibrosis de miR-193b, por una acción en particular sobre el
remodelado vascular e involucrando uPA ( activador del plasminógeno tipo uroquinasa ) y TGFβ, en su
regulación, ha sido demostrada in vitro e in vivo , en diferentes modelos animales