TICAGRELOR O PRASUGREL EN PACIENTES CON SÍNDROMES

CORONARIOS AGUDOS

RESUMEN
ANTECEDENTES

Los méritos relativos del ticagrelor en comparación con prasugrel en pacientes con síndromes
coronarios agudos para quienes se planea una evaluación invasiva son inciertos.

MÉTODOS

En este ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, asignamos al azar a pacientes que

presentaban síndromes coronarios agudos y para quienes se les planificaron una evaluación
invasiva para recibir ticagrelor o prasugrel. El punto final primario fue el compuesto de muerte,
infarto de miocardio o accidente cerebrovascular a 1 año. Un punto final secundario principal (el
punto final de seguridad) fue el sangrado.

RESULTADOS

Un total de 4018 pacientes fueron aleatorizados. El evento de punto final primario ocurrió en 184
de 2012 pacientes (9.3%) en el grupo de ticagrelor y en 137 de 2006 pacientes (6,9%) en el grupo
de prasugrel (razón de riesgo, 1,36; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,09 a 1,70; P = 0,006). Las
incidencias respectivas de los componentes individuales del punto final primario en el grupo
ticagrelor y el grupo prasugrel fueron las siguientes: Muerte, 4.5% y 3.7%; infarto de miocardio,
4.8% y 3.0%; y accidente cerebrovascular, 1.1% y 1.0%. La trombosis del stent definitiva o
probable ocurrió en el 1.3% de los pacientes asignados a ticagrelor y el 1.0% de los pacientes
asignados a prasugrel, y la trombosis del stent definitiva ocurrió en el 1.1% y 0.6%,
respectivamente. Se observó sangrado mayor (según lo definido por la escala del Consorcio de
Investigación Académica de Sangrado) en el 5.4% de los pacientes en el grupo de ticagrelor y en el
4.8% de los pacientes en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos, 1.12; IC del 95%, 0.83 a 1.51; P
= 0,46)

CONCLUSIONES

Entre los pacientes que presentaron síndromes coronarios agudos con o sin elevación del
segmento ST, la incidencia de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fue
significativamente menor entre los que recibieron prasugrel, que entre los que recibieron
ticagrelor, y la incidencia de hemorragias graves no fue significativamente diferente entre los dos
grupos.
ANTECEDENTES
Según la Asociación Estadounidense del Corazón, aproximadamente 720,000 personas en los
Estados Unidos tendrán un primer episodio de un síndrome coronario agudo y aproximadamente
335,000 tendrán un evento coronario recurrente en el 2019. La terapia antiplaquetaria dual (un
antagonista del receptor de adenosinedifosfato y la aspirina) es el tratamiento estándar para
pacientes con síndromes coronarios agudos. El prasugrel de tienopiridina de tercera generación y
el ciclopentiltriazolopirimidina ticagrelor proporcionan una inhibición plaquetaria mayor, más
rápida y más consistente que su predecesor clopidogrel.

Los ensayos aleatorios han demostrado la superioridad de prasugrel y ticagrelor sobre clopidogrel
en pacientes con síndromes coronarios agudos, y ambos medicamentos recibieron una
recomendación de clase I para su uso en pacientes con síndromes coronarios agudos con o sin
elevación del segmento ST. Sin embargo, faltan datos sobre los méritos relativos del tratamiento
durante 1 año con ticagrelor en comparación con prasugrel en pacientes con síndromes coronarios
agudos para quienes se planea una evaluación invasiva. En particular, las estrategias de carga de
ticagrelor y prasugrel son diferentes en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación
del segmento ST. En estos pacientes, el ticagrelor generalmente se administra como
pretratamiento antes de la angiografía de diagnóstico, pero prasugrel se administra solo después
de que la anatomía coronaria se haya evaluado mediante angiografía de diagnóstico, ya que no se
ha observado ninguna ventaja cuando se usa prasugrel como pretratamiento.

En este contexto, llevamos a cabo este ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, iniciado por el
investigador para comparar la eficacia y la seguridad de dos estrategias de tratamiento en
pacientes con síndromes coronarios agudos. Una estrategia se basa en ticagrelor y la otra se basa
en prasugrel.

METODOS
Diseño de prueba y supervisión

El stent intracoronario y el régimen antitrombótico: La acción temprana rápida para el tratamiento

coronario (ISAR-REACT) 5 fue un ensayo iniciado por el investigador, fase 4, multicéntrico,
aleatorizado, de etiqueta abierta. El diseño y la justificación del ensayo se han publicado
anteriormente. El primer y último autor, con aportes del comité directivo, diseñaron el ensayo. El
Centro de Investigación de Antitrombosis y Stent Intracoronario, afiliado a Deutsches Herzzentrum
München en Munich, Alemania, fue el centro de coordinación de datos. El análisis de los datos fue
realizado por el estadístico del ensayo. El primer y último autor y el estadístico del ensayo
confirman la exactitud e integridad de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo, que está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. El primer autor escribió el primer
borrador del manuscrito. Todos los autores aceptaron enviar el manuscrito para su publicación.

Las instituciones de financiación no participaron en la redacción del manuscrito o la interpretación

de los resultados. Las tabletas de ticagrelor o prasugrel comercialmente disponibles fueron
recetadas por el médico tratante y compradas por los pacientes. Se proporciona una lista
detallada de los centros e investigadores participantes en el Apéndice complementario, disponible
en NEJM.org.

Población de prueba

Los pacientes fueron elegibles para la inscripción en el ensayo si fueron hospitalizados por un
síndrome coronario agudo (infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IAMCEST], infarto
de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o angina inestable) para el que se planificó
una evaluación invasiva (es decir, el paciente fue programado para someterse a una angiografía
coronaria). Los criterios de exclusión se determinaron predominantemente a partir del resumen
de las características del producto médico de los fármacos de prueba. Los criterios de exclusión
detallados se enumeran en el Apéndice complementario.

Aleatorización

En cada centro participante, las asignaciones de tratamiento se realizaron con el uso de sobres
opacos sellados que contenían una secuencia generada por computadora que se había creado en
el centro coordinador. Los pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ninguno
de los criterios de exclusión fueron asignados aleatoriamente en orden consecutivo a ticagrelor o
prasugrel, con una proporción de aleatorización de 1:1. El tiempo cero se definió como el tiempo
de aleatorización. Los pacientes fueron estratificados según el sitio del ensayo clínico y la
presentación clínica (es decir, síndromes coronarios agudos con o sin elevación del segmento ST).
Se usaron tamaños de bloque permutados aleatoriamente (de cuatro, seis u ocho) en cada estrato.

Protocolo de prueba

La terapia con ticagrelor se inició con una dosis de carga de 180 mg y continuó con una dosis de
mantenimiento de 90 mg dos veces al día. Los pacientes que fueron asignados a ticagrelor
recibieron la dosis de carga lo antes posible después de la aleatorización.

La terapia con prasugrel se inició con una dosis de carga de 60 mg y continuó con una dosis de
mantenimiento de 10 mg una vez al día. Se recomendó una dosis de mantenimiento reducida de 5
mg diarios en pacientes de 75 años de edad o mayores y en aquellos que tenían un peso corporal
de menos de 60 kg.

En el grupo del prasugrel, el momento del inicio del fármaco de prueba dependía de la
presentación clínica. En pacientes con elevación del segmento ST, el prasugrel debía administrarse
lo antes posible después de la aleatorización. En pacientes que tenían síndromes coronarios
agudos sin elevación del segmento ST, la administración de la dosis de carga de prasugrel se
pospuso hasta que se conociera la anatomía coronaria (sin tratamiento previo antes de la
angiografía de diagnóstico) y antes de proceder a la intervención coronaria percutánea (ICP) (es
decir, antes que la guía cruzara la lesión). En pacientes con un síndrome coronario agudo
confirmado por angiografía coronaria que no se consideraron candidatos para ICP pero que se
consideraron candidatos para terapia conservadora, terapia antiplaquetaria doble (aspirina y la
medicación de prueba asignada al azar) fue recomendado.

Puntos finales de prueba y definiciones

El punto final primario fue el compuesto de muerte, infarto de miocardio o accidente

cerebrovascular al año después de la aleatorización. Los puntos finales secundarios incluyeron el
punto final de seguridad, que fue la incidencia de hemorragia al año (tipo 3, 4 o 5 en la escala del
Consorcio de Investigación Académica de Sangrado [BARC], que varía de 0 a 5, con valores más
altos que indican una mayor gravedad hemorragia), la incidencia de los componentes individuales
del punto final primario a 1 año y la incidencia de trombosis de stent definitiva o probable a 1 año.
Se incluye una descripción detallada de los puntos finales en el Apéndice complementario. Todos
los puntos finales primarios y secundarios fueron adjudicados y clasificados de acuerdo con los
datos de origen (por ejemplo, cartas de alta, valores de laboratorio, informes de cateterización,
electrocardiogramas y angiogramas) por dos miembros del comité de adjudicación del evento que
desconocían las asignaciones del grupo de prueba.

Seguimiento y Monitoreo

El seguimiento clínico se programó a los 30 días (con una ventana de ± 10 días), 6 meses (con una
ventana de ± 1 mes) y 12 meses (con una ventana de ± 1 mes). En caso de posibles eventos
adversos relacionados con el punto final, se solicitaron datos de origen. Todos los eventos
adversos graves y los puntos finales primarios y secundarios en este ensayo fueron monitoreados
en el sitio. Además, se verificó el 100% de los datos de origen de al menos el 10% de los pacientes
en todos los centros.

Análisis estadístico

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el supuesto de que la incidencia del punto final
primario sería del 10.0% en el grupo de ticagrelor y del 12.9% en el grupo de prasugrel. Con este
supuesto, calculamos que se necesitarían 1895 pacientes en cada grupo para que el ensayo tuviera
un poder del 80% para detectar un riesgo relativo que fuera inferior en un 22,5% en la tasa del
punto final primario en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de prasugrel, con el
uso de un nivel alfa de dos lados de 0.05, según una prueba de chi-cuadrado. La compensación por
la censura de datos para pacientes que se perdieron durante el seguimiento requirió la inscripción
de 4000 pacientes.

Las variables categóricas como las características demográficas y los datos del historial médico se
resumieron con el uso de frecuencias y proporciones y se compararon con el uso de la prueba de
chisquare. Los datos continuos se resumieron con el uso de medias con desviaciones estándar o
medianas con rangos intercuartiles y fueron en comparación con el uso de la prueba t de Student
o la prueba de suma de rango de Wilcoxon no paramétrica.
La hipótesis nula del ensayo indica que no hay diferencia entre ticagrelor y prasugrel con respecto
al efecto del tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos para los que se planea
una evaluación invasiva (razón de riesgo, 1). La prueba de hipótesis primaria se realizó mediante
un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluye variables factoriales del grupo de ensayo,
centro participante y estratificación según la presentación clínica (síndromes coronarios agudos
con o sin elevación del segmento ST) como covariables. El nivel de significación bilateral
confirmatorio se estableció en 5%. Se utilizaron modelos similares de riesgos proporcionales de
Cox para el análisis de subgrupos preespecificados definidos según la edad (<75 años o ≥75 años),
el sexo (hombre o mujer), el estado de fumar (fumador activo o no fumador activo), el peso (< 60
kg o ≥60 kg), la presencia de diabetes mellitus (sí o no), función renal (dicotomizada al valor medio
de creatinina), shock cardiogénico (sí o no), presentación clínica (angina inestable, IMSEST o
IAMCEST), y estrategia de manejo (PCI, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG] o
tratamiento conservador).

La incidencia acumulada del punto final primario se calculó de acuerdo con el complemento de las
estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos. Las funciones de incidencia
acumulada se calcularon para los puntos finales distintos de la muerte para tener en cuenta los
riesgos competitivos. Las estimaciones del efecto de los puntos finales secundarios se presentan
junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%. Los anchos de los intervalos no se
ajustan para comparaciones múltiples debido al carácter exploratorio de estos análisis. Una
excepción es el punto final de seguridad, que fue objeto de pruebas de hipótesis en un nivel
exploratorio de significancia bilateral del 5%.

Todos los análisis, incluido el análisis del punto final primario, se realizaron de acuerdo con el
principio de intención de tratar (es decir, con la inclusión de todos los pacientes de acuerdo con el
grupo de ensayo asignado aleatoriamente, independientemente del tratamiento real recibido).
Solo se analizó el punto final de seguridad en una población de intención de tratar modificada, que
incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco de prueba asignado al
azar y se evaluaron los eventos hemorrágicos hasta 7 días después de la interrupción del fármaco
de prueba. Los pacientes fueron evaluados desde la aleatorización hasta la muerte, la retirada del
consentimiento o la última fecha de contacto. La supervivencia libre de eventos con un
seguimiento incompleto de 1 año se contó como datos censurados para todos los análisis de
tiempo hasta el evento.

RESULTADOS
Pacientes

Desde septiembre de 2013 hasta febrero de 2018, un total de 4018 pacientes fueron reclutados en
23 centros (21 centros en Alemania y 2 centros en Italia); 2012 pacientes fueron asignados a
ticagrelor y 2006 pacientes fueron asignados a prasugrel (Fig. 1). Las características basales de los
pacientes se enumeran en la Tabla 1. El diagnóstico sospechado al ingreso fue STEMI en 41.1%,
NSTEMI en 46.2% y angina inestable en 12.7% de los pacientes. Antes de la admisión, el 34,7% de
los pacientes en el grupo de ticagrelor y el 35,6% de los pacientes en el grupo de prasugrel
recibieron aspirina, y el 5,0% de los pacientes en el grupo de ticagrelor y el 4,7% de los pacientes
en el grupo de prasugrel recibieron clopidogrel. En pacientes con STEMI, el intervalo desde el
inicio de los síntomas hasta la aleatorización fue de 3.2 horas (rango intercuartil, 1.8 a 7.7) en el
grupo de ticagrelor y 3.0 horas (rango intercuartil, 1.9 a 8.4) en el grupo de prasugrel.
Figura 1 (página opuesta). Cribado, aleatorización, tratamiento y seguimiento: El diseño específico del ensayo exigió el pretratamiento
de rutina con ticagrelor en todos los pacientes en ticagrelor grupo y sin tratamiento previo con prasugrel en pacientes que tenían un
síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST, por lo que la dosis de carga se administró a menos pacientes en el
grupo de prasugrel que en el grupo de ticagrelor. El punto final primario se evaluó en todos los pacientes de acuerdo con el grupo de
ensayo asignado aleatoriamente, independientemente del tratamiento real recibido (la población por intención de tratar). Los
pacientes fueron evaluados desde la aleatorización (tiempo cero) hasta la muerte, la retirada del consentimiento o la última fecha de
contacto. El punto final de seguridad de las hemorragias de tipo 3, 4 o 5 según la escala del Consorcio de Investigación Académica de
Sangrado (BARC) (que varía de 0 a 5, con valores más altos que indican hemorragia más grave) se analizó en una intención de tratar
modificada población, que incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco de prueba asignado al azar y se
evaluaron los eventos de sangrado hasta 7 días después de la interrupción del fármaco de prueba. CABG denota injerto de derivación
de arteria coronaria.
* Los valores más – menos son medias ± DE. No hubo diferencias significativas entre los grupos en las características demográficas y
clínicas al inicio del estudio. CABG denota injerto de derivación de arteria coronaria, infarto de miocardio sin elevación del ST NSTEMI,
intervención coronaria percutánea PCI e infarto de miocardio con elevación del segmento ST STEMI.

† La presión arterial sistólica no estaba disponible en 3 pacientes (1 en el grupo de ticagrelor y 2 en el grupo de prasugrel).

‡ La presión arterial diastólica no estaba disponible en 16 pacientes (7 en el grupo de ticagrelor y 9 en el grupo de prasugrel).

§ La frecuencia cardíaca no estaba disponible en 2 pacientes (1 en cada grupo).

¶ El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. El IMC fue

no disponible en 31 pacientes (12 en el grupo de ticagrelor y 19 en el grupo de prasugrel).

‖ Para convertir los valores de creatinina a miligramos por decilitro, divida por 88.4. El nivel de creatinina no estaba disponible en 6
pacientes (5 en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de prasugrel).

** La estrategia de tratamiento no estaba disponible en 4 pacientes que retiraron el consentimiento.

†† Un paciente en el grupo de ticagrelor se sometió a cirugía para disección aórtica.

Intervención y seguimiento

Un total de 84.1% de los pacientes se sometieron a ICP, y 2.1% se sometieron a CABG. Los
inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se utilizaron en el 12,3% de los pacientes sometidos a ICP.
En más del 99% de los pacientes que estaban recibiendo aspirina al alta, la dosis diaria fue de 100
mg o menos. (Las características angiográficas y de procedimiento se enumeran en las tablas S1 y
S2, respectivamente, en el apéndice complementario).

En pacientes sometidos a ICP por síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, el
intervalo desde la aleatorización hasta la recepción de la dosis de carga fue de 6 minutos (rango
intercuartil, 1 a 25) en el grupo de ticagrelor y 61 minutos (rango intercuartil, 30 a 142) en el grupo
prasugrel. Dado que el diseño específico del ensayo exigió el pretratamiento de rutina con
ticagrelor en todos los pacientes, pero no el pretratamiento con prasugrel en pacientes que tenían
síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, la dosis de carga de la medicación de
prueba se administró a más pacientes en el grupo de ticagrelor (1985 de 2012 pacientes [98.7%])
que en el grupo de prasugrel (1728 de 2006 pacientes [86,1%]).

Al alta, el 81.1% de los pacientes en el grupo de ticagrelor y el 80.7% de los pacientes en el grupo
de prasugrel recibieron el fármaco de prueba asignado al azar (Tabla S3 en el Apéndice
complementario). En el seguimiento de 1 año, 243 de 1602 pacientes (15,2%) que recibían
ticagrelor al alta y 199 de 1596 pacientes (12,5%) que recibían prasugrel al alta habían
interrumpido el tratamiento del ensayo (P = 0,03). El intervalo medio desde la aleatorización hasta
la interrupción del fármaco de prueba después del alta fue de 84 días (rango intercuartil, 23 a 181)
en el grupo de ticagrelor y 109 días (rango intercuartil, 35 a 220) en el grupo de prasugrel (P =
0.01). Los tipos de terapia antitrombótica recibida por los pacientes que interrumpieron el ensayo
después del alta se enumeran en la Tabla S4 en el Apéndice complementario.
Los pacientes fueron contactados por teléfono (83% de los contactos), en una consulta
hospitalaria o ambulatoria (10%), o con una carta de seguimiento estructurada (7%). El
seguimiento de un año fue completo en todos menos 90 pacientes (41 pacientes en el grupo de
ticagrelor y 49 pacientes en el grupo de prasugrel). El seguimiento fue incompleto debido a la
retirada del consentimiento informado por escrito para la participación en el ensayo en 53
pacientes (22 pacientes en el grupo de ticagrelor y 31 pacientes en el grupo de prasugrel). Entre
los pacientes con datos de seguimiento incompletos a 1 año, la duración media del seguimiento
fue de 31 días (rango intercuartil, 3 a 109) en el grupo de ticagrelor y 32 días (rango intercuartil, 5
a 55) en el grupo de prasugrel (P = 0,57). No hubo diferencias significativas en las características
basales entre los pacientes con un seguimiento completo de 1 año y aquellos con un seguimiento
incompleto de 1 año, excepto con respecto a la angiografía coronaria, que se realizó con menos
frecuencia entre los pacientes con un seguimiento incompleto (Tabla S5 en el apéndice
complementario).

Puntos finales

Un evento de punto final primario (muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular al año después de la aleatorización) ocurrió en 184 de 2012 pacientes (9,1%)
(estimación de Kaplan-Meier a 1 año, 9,3%) en el grupo de ticagrelor y 137 de 2006 pacientes
(6,8%) (estimación de Kaplan-Meier a 1 año, 6,9%) en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos,
1,36; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,09 a 1,70; P = 0,006) (Fig. 2 y la Tabla 2). El compuesto
de la muerte se produjeron causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular en 161 de 2012 pacientes (8,1%) en el grupo de ticagrelor y 124 de 2006
pacientes (6,3%) en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos, 1,32; IC del 95%, 1,04 a 1,66).

Figura 2. Incidencia acumulada del punto final primario a 1 año. Las curvas de Kaplan-Meier muestran la incidencia acumulada del
punto final primario, que era un compuesto de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular al año. El recuadro muestra
los mismos datos en un eje y ampliado.
* Los porcentajes que se muestran son estimaciones de Kaplan-Meier. Las funciones de incidencia acumulada se calcularon para los
puntos finales distintos de la muerte para tener en cuenta los riesgos competitivos.

† El infarto de miocardio se clasificó como infarto espontáneo (tipo 1), infarto causado por desequilibrio isquémico (tipo 2), infarto
relacionado con ICP (tipo 4a), infarto relacionado con trombosis de un stent coronario (tipo 4b) e infarto relacionado con CABG (tipo 5).

‡ En la escala del Consorcio de Investigación Académica de Sangrado (BARC), el tipo 3a indica sangrado manifiesto con una disminución
en el nivel de hemoglobina de 3 a menos de 5 g por decilitro o cualquier transfusión; tipo 3b, sangrado manifiesto con una disminución
en el nivel de hemoglobina de 5 go más por decilitro o que conduce a taponamiento cardíaco, intervención quirúrgica o el uso de
agentes vasoactivos intravenosos; tipo 3c, hemorragia intracraneal o sangrado intraocular que compromete la visión; tipo 4, sangrado
relacionado con CABG; tipo 5a, probable sangrado fatal; y tipo 5b, sangrado fatal definitivo. Los datos sobre el sangrado se analizaron
en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco de prueba asignado al azar y se evaluaron los eventos de
sangrado hasta 7 días después de la interrupción del fármaco de prueba.

Las incidencias de los componentes individuales del punto final primario se muestran en la Tabla 2.
La tasa de muerte por cualquier causa a 1 año fue de 4.5% en el grupo de ticagrelor y 3.7% en el
grupo de prasugrel (razón de riesgo, 1.23; IC 95% , 0,91 a 1,68). La incidencia de infarto de
miocardio fue del 4,8% en el grupo de ticagrelor y del 3,0% en el grupo de prasugrel (cociente de
riesgos, 1,63; IC del 95%, 1,18 a 2,25). La incidencia de accidente cerebrovascular fue del 1,1% en
el grupo de ticagrelor y del 1,0% en el grupo de prasugrel (razón de riesgo, 1,17; IC del 95%, 0,63 a
2,15). La incidencia de trombosis de stent definitiva o probable fue del 1.3% en el grupo de
ticagrelor y del 1.0% en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos, 1.30; IC del 95%, 0.72 a 2.33).
Los datos del análisis del punto final primario en los subgrupos preespecificados se muestran en la
Figura S1 en el Apéndice Complementario.
En el análisis modificado por intención de tratar (incluidos todos los pacientes que recibieron al
menos una dosis del fármaco de prueba asignado aleatoriamente y se evaluaron los eventos
hemorrágicos hasta 7 días después de la interrupción del fármaco de prueba), hemorragia grave
(BARC tipo 3 a través de 5) se observó en 5.4% de pacientes en el grupo de ticagrelor y en 4.8% de
los pacientes en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos, 1.12; IC del 95%, 0.83 a 1.51; P = 0.46)
(Fig. 3). En la población por intención de tratar, se observó hemorragia mayor (BARC tipo 3 a 5) en
el 5,8% de los pacientes en el grupo de ticagrelor y el 5,6% de los pacientes en el grupo de
prasugrel (cociente de riesgos, 1,04; IC del 95%, 0,80 a 1.34). En la población por intención de
tratar, los investigadores informaron sangrado BARC tipo 1 o 2 en el 13.8% de los pacientes en el
grupo de ticagrelor y en el 15.1% de los pacientes en el grupo de prasugrel (cociente de riesgos,
0.90; IC del 95%, 0.76 a 1.06).

Figura 3. Incidencia acumulada del punto final de seguridad a 1 año. Las curvas de Kaplan-Meier muestran la incidencia acumulada del
punto final de seguridad, que fue la incidencia de hemorragia BARC tipo 3, 4 o 5 al año. El análisis se realizó en una población de
intención de tratar modificada, que incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco de prueba asignado al
azar y se evaluaron los eventos de sangrado hasta 7 días después de la interrupción del fármaco de prueba. El recuadro muestra los
mismos datos en un eje y ampliado.

DISCUSIÓN
En este ensayo aleatorizado, multicéntrico, iniciado por el investigador, el prasugrel fue superior al
ticagrelor con respecto al punto final compuesto de muerte, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular al año después de la aleatorización en pacientes con síndromes coronarios agudos
que estaban programados para someterse a una evaluación invasiva. La menor incidencia del
punto final se debió principalmente a un menor número de infartos de miocardio en el grupo de
prasugrel que en el grupo de ticagrelor. El beneficio de menos eventos isquémicos con prasugrel
no se produjo a expensas de un mayor riesgo de sangrado. Los resultados fueron consistentes en
todo el espectro de presentación de síndromes coronarios agudos.
Una característica particular de este ensayo es que no simplemente comparó dos fármacos
antiplaquetarios. Más bien, comparó dos estrategias de tratamiento antiplaquetario que
involucran dos medicamentos diferentes. Habíamos planteado la hipótesis de que la estrategia
basada en ticagrelor sería superior a la estrategia basada en prasugrel. El supuesto de superioridad
se basó en varias consideraciones. Aunque las comparaciones directas de pretratamiento sin
pretratamiento con ticagrelor en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del
segmento ST carecen, el pretratamiento con ticagrelor se asoció con un beneficio temprano sobre
clopidogrel en el Estudio de inhibición plaquetaria y resultados del paciente (PLATÓN). Por el
contrario, en otro ensayo, el pretratamiento con prasugrel no fue beneficioso en pacientes con
síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, y se asoció con una mayor incidencia
de complicaciones hemorrágicas mayores. Sobre la base de la justificación de que una inhibición
plaquetaria más fuerte en el momento de la ICP reduce el riesgo trombótico periprocedural, se
consideró ventajosa la estrategia de pretratamiento con ticagrelor. Sin embargo, el presente
ensayo muestra que una estrategia basada en prasugrel con carga diferida después del
conocimiento de la anatomía coronaria en pacientes con síndromes coronarios agudos sin
elevación del segmento ST fue superior a una estrategia basada en ticagrelor con pretratamiento
de rutina.

Además, los hallazgos anteriores sugieren un beneficio constante de ticagrelor pero no un

beneficio constante de prasugrel en pacientes con síndromes coronarios agudos que reciben
terapia conservadora. En PLATO, el ticagrelor fue superior al clopidogrel no solo en pacientes que
se sometieron a ICP sino también en aquellos que recibieron tratamiento conservador. Por el
contrario, en el ensayo de inhibición de plaquetas dirigida para aclarar la estrategia óptima para
controlar médicamente los síndromes coronarios agudos (TRILOGY ACS), prasugrel no fue superior
al clopidogrel en pacientes que tenían síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST
y que no se sometieron a revascularización. Mientras que en PLATO solo el 61% de los pacientes se
sometieron a PCI durante la hospitalización índice, la PCI se realizó con mucha más frecuencia en
el presente ensayo (84%). Por lo tanto, la contribución de los pacientes que no se sometieron a ICP
a los resultados generales fue relativamente pequeña. Finalmente, los estudios farmacodinámicos
que muestran un efecto antiplaquetario más fuerte de ticagrelor y los posibles efectos
pleiotrópicos beneficiosos de ticagrelor, particularmente aquellos relacionados con una mayor
liberación de adenosina, favorecieron la expectativa de superioridad de ticagrelor sobre prasugrel
en el ensayo actual.

Un hallazgo inesperado fue que el riesgo de eventos isquémicos (el compuesto de muerte, infarto
de miocardio o accidente cerebrovascular) al año después de la aleatorización en el ensayo ISAR-
REACT 5 fue significativamente menor en el grupo de prasugrel que en el grupo de ticagrelor. Un
ensayo aleatorizado de comparación directa que tuvo como objetivo evaluar los resultados clínicos
con ticagrelor versus prasugrel en pacientes con síndromes coronarios agudos se interrumpió
prematuramente después del reclutamiento de 1230 pacientes. En ese ensayo, el 95% de los
pacientes reclutados presentaron con STEMI, por lo que el número de pacientes con síndromes
coronarios agudos sin elevación del segmento ST fue insignificante. La incidencia del punto final
clínico neto compuesto primario evaluado después de 7 días no difirió entre los grupos de
ticagrelor y prasugrel. Sin embargo, las restricciones de reembolso llevaron a una alta incidencia
de cambio a clopidogrel después del alta; Esto impidió una comparación confiable de los
resultados clínicos con los dos fármacos del ensayo durante el período de seguimiento de 1 año.

Se ha informado una interacción entre el efecto del tratamiento y la dosis de aspirina para
ticagrelor pero no para prasugrel. Sin embargo, la dosis real de aspirina en el presente ensayo fue
de 100 mg por día o menos, en comparación con una dosis de 300 mg por día o más en el 54% de
los pacientes estadounidenses en PLATO. Además, los problemas de cumplimiento (la
administración de prasugrel una vez al día frente a un régimen de ticagrelor dos veces al día), las
diferencias en la vida media, la reversibilidad de la acción, las interacciones con otras drogas y el
diferente perfil de efectos secundarios del dos medicamentos también pueden justificar su
consideración.

La incidencia del punto final primario en el grupo de ticagrelor fue cercana a la tasa de eventos
prevista para ese grupo (9.3% y 10.0%, respectivamente). El hallazgo de una incidencia menor del
punto final primario en el grupo de prasugrel que en el grupo de ticagrelor no se anticipó durante
el cálculo del tamaño de la muestra. La incidencia de infarto de miocardio fue menor en el
presente ensayo que en ensayos pivotales previos. Esto puede explicarse en parte por las
diferencias en la definición de infarto de miocardio. Aunque la adjudicación de los puntos finales
se realizó de forma ciega, la naturaleza abierta del ensayo sigue siendo una limitación. Además, la
mayor parte del seguimiento se realizó por teléfono y no con contacto cara a cara.

En conclusión, entre los pacientes que presentaron síndromes coronarios agudos con o sin
elevación del segmento ST, la incidencia del punto final compuesta de muerte, infarto de
miocardio o accidente cerebrovascular fue significativamente menor entre los pacientes que
recibieron prasugrel que entre los que recibieron ticagrelor. La incidencia de hemorragia mayor no
fue mayor en el grupo de prasugrel que en el grupo de ticagrelor.