Un fenotipo cognitivo, psiquiátrico y dismórfico común en portadores de deleción NRXN1

Marina Viñas-Jornet *, Susanna Esteba-Castillo, Elisabeth Gabau, Nuria Ribas-Vidal, Neus Baena,
Joan San, Anna Ruiz, Maria Dolors Coll, Ramon Novell y Miriam Guitart

ABSTRACT

Las deleciones en la región 2p16.3 que incluye el gen de la neurexina (NRXN1) son asociado con la
discapacidad intelectual y diversos trastornos psiquiátricos, en particular, el autismo y la
esquizofrenia. Presentamos tres pacientes no emparentados, dos adultos y un niño, en el que
identificamos una deleción 2p16.3 intragénica dentro del gen NRXN1 usando una matriz de
hibridación genómica comparativa de oligonucleótidos. Los tres pacientes presentaron un
diagnóstico dual que consistió en leve discapacidad intelectual y autismo y trastorno bipolar.
Además, todos compartían un fenotipo dismórfico caracterizado por una cara alargada, ojos
hundidos y premaxila prominente. El análisis genético de los miembros de la familia mostró dos
deleciones heredadas. Un examen neuropsicológico completo de la deleción 2p16.3 los
portadores revelaron el mismo fenotipo, caracterizado por trastorno de ansiedad, inteligencia
límite y síndrome disejecutivo. El patrón cognitivo del síndrome disejecutivo con mala memoria de
trabajo y reducción del cambio de atención, la flexibilidad mental y la fluidez verbal eran las
mismas que las de los probandos adultos. Sugerimos que además de la discapacidad intelectual y
la enfermedad psiquiátrica, la deleción de NRXN1 es un factor de riesgo para una característica
cognitiva y perfil dismórfico. El nuevo fenotipo cognitivo encontrado en la deleción 2p16.3
portadores sugiere que las deleciones 2p16.3 podrían tener una expresividad variable amplia en
lugar de penetrancia incompleta.

Introducción

Las variantes de número de copias (CNV) son de 1 kb o más de ADN segmentos que se eliminan o
duplican en comparación con un genoma de referencia (Redon et al. 2006). Se encuentran en
todos los humanos como polimorfismos. Las NVC están emergiendo actualmente como una
importante causa genómica de enfermedad (Rujescu et al. 2009) a través de la alteración de genes
y la alteración de dosis de genes. Como consecuencia, las CNV influyen en los genes expresión,
variación fenotípica y confieren riesgo de rasgos de enfermedad complejos (Redon et al. 2006).
Aplicación de matriz La hibridación genómica comparativa (aCGH) facilita genotipificación de
grandes cohortes y determinación de nuevos correlaciones genotipo-fenotipo. Esta técnica tiene
convertirse en una valiosa herramienta para el estudio de la salud mental asociado con la
discapacidad intelectual (DI). De hecho, mientras que el cariotipo solo identifica anomalías en el
5% de personas con DI, aCGH aumenta el rendimiento diagnóstico para 11-15% (Miller et al. 2010)
y hasta 5-10% en autistas pacientes (Miller et al. 2010; Nava et al. 2014).

Los genetistas clínicos necesitan discriminar patógenos de NVC benignas. Grandes estudios han
clasificado las NVC como variante benigna, variante causal o factor de riesgo basado sobre el
contenido genético, función de los genes incluidos en el aberración y patrón de herencia de NVC
(Miller et al. 2010; Cooper y col. 2011; Vermeesch y col. 2012). En La mayoría de los
reordenamientos de novo de los estudios suelen considerado patógeno, mientras que los
reordenamientos heredados de un padre no afectado se consideran benignos. Sin embargo,
algunas NVC predisponen a un fenotipo específico con penetrancia incompleta y heredada Las
anomalías pueden ser significativas incluso cuando los fenotipos son muy discrepantes entre los
miembros de la familia (Baker et al. 2012).

Los genes que influyen en la actividad sináptica pueden contribuir a diferentes condiciones
psiquiátricas y del neurodesarrollo. En una población sin DI, las NVC aumentan la susceptibilidad a
la esquizofrenia y la enfermedad bipolar. En estos casos, un enriquecimiento de CNV grandes (>
100 kb) es observado (Malhotra y Sebat 2012). Además, las CNV están fuertemente
correlacionados con la etiología del doble diagnóstico como DI y trastornos psiquiátricos y / o
comportamiento desafiante. Aunque la prevalencia de trastornos psiquiátricos en adultos con DI
es mayor (Deb et al. 2001; Cooper y col. 2007; Siegel y Smith 2010), la epidemiología de los
trastornos psiquiátricos en el contexto de DI sigue siendo poco conocido debido a las dificultades
asociadas con el diagnóstico.

Las neurexinas (NRXN) son un grupo de receptores de superficie celular altamente polimórficos
que influyen en la sináptica actividad y contribuir a la DI y los trastornos psiquiátricos. NRXN1 es
un gen grande con dos promotores independientes que lideran la generación de NRXN1-a más
largo y variantes extracelulares NRXN1-b más cortas y múltiples sitios de empalme alternativos
que dan como resultado más de 3000 isoformas (Runkel et al. 2013). Diferentes transcripciones de
NRXN1 interactuar con compañeros de unión extracelulares como neuroliginas (NLGN),
transmembrana repetida rica en leucina proteína neuronal 2, cerebelina y distroglicano (Missler et
al. 2012). NRXN1 se une a NLGN para formar un complejo de neurexina / neuroligina dependiente
de calcio en la sinapsis del sistema nervioso central. Este complejo es crucial para una
neurotransmisión eficiente y es involucrado en la formación de contactos sinápticos (Reissner et
al. 2008). El gen NRXN1 se encuentra en 2p16.3 y contiene 24 exones que abarcan 1,1 Mb con
intrones muy grandes. NRXN1 es uno de los seres humanos más grandes conocidos genes y puede
verse afectado por la alteración de genes, incluidos cambios de sentido erróneo, translocaciones,
deleción de genes completos y alteraciones del número de copias intragénicas con frecuencia
relativa (Ching et al. 2010). Hay evidencia que las NVC que involucran a NRXN1 están asociadas
con la capacidad cognitiva, trastornos del desarrollo del lenguaje, autismo, y varios trastornos
psiquiátricos, en particular, la esquizofrenia (0,47% en los casos afectados en contraste con el
0,15% en la población control) (Bucan et al.2009; Gratacos et al. 2009; Guilmatre y col. 2009; Need
et al. 2009; Rujescu y col. 2009; Ching y col. 2010; Ikeda y col. 2010; Magri y col. 2010; Dabell y col.
2013). Resultados del estudio del modelo de ratón sugieren que la deleción de Nrxn1 gen en
ratones conduce a ansiedad, agresión, alteraciones en comportamiento social, actividad
locomotora y hogar normal comportamiento de la jaula (Grayton et al. 2013). La mayoría de los
casos descritos tienen una deleción de novo NRXN1, pero algunos tienen heredado de un padre no
afectado, lo que sugiere una penetrancia incompleta. Una gran serie de pacientes con deleciones
exónicas en Se han informado mutaciones en la región 2p16.3 y NRXN1 recientemente (Bena et al.
2013). Los autores describieron fenotipos del desarrollo, neuropsiquiátricos y cognitivos.
asociados con la haploinsuficiencia NRXN1, pero no no incluir perfiles neuropsicológicos y
psiquiátricos para portadores de deleción NRXN1. En este artículo, describimos tres pacientes no
relacionados con una deleción 2p16.3 que altera el gen NRXN1 que presenta características
dismórficas, cognitivas, psiquiátricas y conductuales comunes. Además, los miembros de la familia
que portan la deleción han sido evaluados neuropsicológicamente.
Métodos

Los pacientes fueron atendidos en el Servicio de Salud Mental y Discapacidad intelectual en el Parc
Hospitalari Mart ı i Julia (Girona, Catalunya, España) y remitido a la Clínica Departamento de
Genética del Corporacio Sanit aria Parc Taul ı (Sabadell, Catalunya, España) para valoración clínica.
Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes y / o sus cuidadores.

Datos clínicos

Las variables registradas fueron características clínicas e historia personal y familiar. Diferentes
pruebas basadas en la inteligencia El nivel de los participantes se utilizó para evaluar psiquiatría,
trastornos cognitivos y del comportamiento (ver Tabla 1). El diagnóstico psiquiátrico se clasificó
según ICD-10-ID (Clasificación internacional de enfermedades - Discapacidades intelectuales) y DC-
LD (Criterios de diagnóstico - Discapacidades de aprendizaje) para los probandos adultos con
identificación y según DSM-V para miembros de la familia.

Análisis genéticos

El ADN de los probandos y sus familiares fue extraído de linfocitos de sangre periférica utilizando
el Reactivo de ADN Gentra Puregene (Qiagen, Valencia, CA). Cariotipo (bandas 800-G) y aCGH
usando el sistema Agilent plataforma 400K (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) se realizaron en
todas las muestras de pacientes. El procesamiento de microarrays se llevó a cabo de acuerdo con
las especificaciones del fabricante. Para análisis de datos de microarrays, Agilent Workbench 5.0 y
software Cytogenomics (Agilent Technologies) y Nexus 6.1 (BioDiscovery, Hawthorne, CA) fueron
utilizados. NVC frecuentes (prevalencia> 1% en la población general) fueron excluidas y la
validación de CNV raras se realizó mediante MLPA personalizado, diseñar sondas específicas según
protocolos y directrices de MRC-Holland (Amsterdam, Países Bajos) y el servidor web ProSeek
creado por Pantano et al. (2008). Una vez validadas, las muestras familiares también se analizadas
y finalmente se clasificaron las NVC en tres categorías: variantes patogénicas, variantes benignas y
variantes de importancia clínica incierta (VOUS) (Miller et al. 2010; Vermeesch y col. 2012).

Todas las coordenadas genómicas están de acuerdo con la UCSC Genome Browser para marzo de
2006 (UCSC hg18, NCBI compilación 36).

Resultados

Resultados moleculares

Los tres casos presentaron una deleción parcial en el 2p16.3 región que afecta al gen NRXN1. Se
eliminaron los exones de 5 a 18 en los casos 1 y 2 y de 1 a 5 en el caso 3 (Figura 1). En todos los
casos, se encontraron otras NVC raras. (Tabla 2). La deleción fue hereditaria materna en los casos
2 y 3. Además, dos tías del caso 3 eran portadoras de la supresión.

Resultados clínicos

Caso 1

El probando (Fig.2A, III.2) era una mujer de 21 años, hijo único de padres no consanguíneos. El
embarazo pasó sin incidentes y nació a término con un peso de 3640 g y largo de 52 cm. No se
observaron anomalías congénitas ni dificultades para alimentarse y comenzó a caminar a los 14
meses de edad. La paciente tuvo convulsiones febriles hasta los 2 años y ausencia infantil epilepsia
desde los 5 hasta los 7 años. Presentó dificultades en la adquisición del lenguaje y a los 12 años fue
a una escuela de educación especial. Ella tenía un normal el crecimiento y la pubertad y la edad de
la menarquia fue de 14 años.
Durante la valoración clínica el paciente presentó un peso y altura en los percentiles 97, una
occipitofrontal circunferencia (OFC) de 56,5 cm (+1 DE) y buena salud general. El dismorfismo
facial incluyó cara larga, profunda ojos cerrados, hipotelorismo, orejas bajas, premaxila
prominente, paladar alto y estrecho y malposición dentaria (Fig. 2B y C, tabla 3). También tenía
cifosis dorsal y manos largas con dedos delgados y flexibles.

Perfil psiquiátrico, cognitivo y conductual

El paciente tenía un diagnóstico de trastorno bipolar con un perfil de comportamiento

caracterizado por reacciones inapropiadas a la frustración, que se tradujo en la negativa a seguir
instrucciones, solicitudes u órdenes. Su actuación sobre el autismo El programa de observación
diagnóstica (ADOS) no fue indicativo de trastorno del espectro autista (TEA) o autismo. Las
pruebas neuropsicológicas mostraron una ID leve con un cociente de inteligencia (CI) de 65. El
perfil cognitivo mostró un síndrome disejecutivo con particularmente pobre control del
comportamiento, baja tolerancia a la frustración y dificultad para adquirir nueva información,
tanto verbal como visual (Fig. 3). Los puntajes de idioma estuvieron dentro del promedio. Los
padres no tenían la deleción 2p16.3 y su Los resultados psiquiátricos y cognitivos estaban dentro
del rango normal.

Caso 2

El paciente (fig. 2D, II.1) era un varón de 20 años con historial de identificación. Su madre y su
hermano tenían antecedentes de trastornos del comportamiento. El embarazo transcurrió sin
incidentes; entrega fue a término y distócico. El paciente tenía un peso al nacer de 2790 gy OFC de
33,5 cm. No se observaron anomalías congénitas ni dificultades de alimentación al nacer. Presentó
un patrón de crecimiento normal durante toda la infancia y pubertad. En el momento de la
evaluación tenía un peso de 65,5 kg (percentil 25), altura de 167 cm (percentil 3-10) y OFC de 54
cm (1,5 DE). Dismorfismo facial incluía cara larga, ojos hundidos, hipotelorismo, posición baja
orejas, premaxila prominente y paladar alto (Fig.2E y F, tabla 3). Presentó cifosis dorsal y dedo
rigidez.

Perfil psiquiátrico, cognitivo y conductual

El probando presentó un trastorno psicótico no especificado con delirios hipocondríacos. Su

comportamiento incluyó Rabietas explosivas, violencia y propiedad. destrucción con un
diagnóstico de verbal y físico comportamiento destructivo agresivo. Dentro de su diagnóstico de
autismo atípico, el paciente también presentó comportamiento obsesivo-compulsivo. Su actuación
en el ADOS colocó él dentro del rango de ASD. Pruebas neuropsicológicas mostró un DI leve con
un CI de 62 y un perfil cognitivo complejo, que incluía concretismo y deterioro severo del
funcionamiento ejecutivo, principalmente en relación con memoria de trabajo, dificultad para
clasificar correctamente la información y déficit de razonamiento abstracto (fig. 4).
La madre del probando, un ama de casa de 53 años, era una portador de la deleción 2p16.3. Ella
fue educada solo por 3 años y presentó una función cognitiva y desempeño que se correlacionó
con un CI de 69 (límite). Su comportamiento se caracterizó por celos, falta de autocontrol,
sospecha, fluctuaciones de humor e inestabilidad emocional. Presentaba rasgos impulsivos y de
ansiedad. Las pruebas neuropsicológicas revelaron una mala memoria de trabajo y un patrón
disejecutivo.
El padre del probando tenía 51 años. Presentó un función cognitiva y rendimiento que se
correlaciona con un coeficiente intelectual de 97 (inteligencia normal). No se diagnosticaron
trastornos psiquiátricos ni de personalidad.
El hermano del probando no era portador del 2p16.3 supresión. Era un hombre de 21 años con un
coeficiente intelectual de 76 (límite) que se desempeñó mal en la escuela. Él tuvo nunca recibió
tratamiento psiquiátrico o psicológico.

Caso 3

El probando (Fig.2G, III.1) era un niño de 11 años, el hijo único de padres no consanguíneos.
Durante el embarazo la madre sufrió hiperemesis gravídica, un Intervención quirúrgica para un
quiste sacro y retroplacentario hematoma. El probando nació a término con un peso al nacer de
2800 gy longitud de 50 cm. No se observaron anomalías congénitas en el examen al nacer, pero
tenía dificultades para amamantar y alimentarse artificialmente y vómitos frecuentes. A la edad de
3 años, no pudo masticar, no haba adquirido lenguaje y presentaba alteraciones graves del sueño,
junto con mala adaptación y Comportamiento autolesivo. A los 9 años le diagnosticaron del
trastorno por déficit de atención con hiperactividad y cognitivo retrasar. El paciente estaba en una
escuela ordinaria donde siguió un programa especial. Todavía presentaba muchos miedos,
trastornos del sueño y parecía muy ansioso. Su altura, peso, y OFC había estado constantemente
en el tercer percentil. También presentó dismorfismo facial con leve cara larga, ojos hundidos,
premaxila prominente y philtrum (Fig. 2H-J, Tabla 3).

Perfil psiquiátrico, cognitivo y conductual

El paciente presentó rasgos autistas, con hiperactividad y comportamiento desafiante como sus
características psicopatológicas más destacadas. Tenía una identificación leve con un coeficiente
intelectual de 53 y un perfil neuropsicológico caracterizado por el lenguaje deterioro (tanto de
expresión como de comprensión), deficiente memoria de trabajo y atención. El rendimiento del
razonamiento visual fue bueno.

La madre del probando era una mujer de 36 años, portadora de la deleción 2p16.3 y la cuarta de
cinco hijos. Tenía una inteligencia límite (CI = 75). Ya se había detectado deterioro cognitivo en la
escuela primaria, donde tuvo un desempeño deficiente. La evaluación psiquiátrica encontró un
trastorno de ansiedad generalizada con puntuaciones significativamente más altas en las escalas
de ansiedad (76) y trastornos relacionados con la ansiedad (71). Una puntuación alta significativa
se obtuvo en la escala de falta de apoyo social (74), reflejando una percepción de poco apoyo. El
temperamento y Los resultados del inventario de caracteres revisado (TCI-R) mostraron mismo
patrón de personalidad. Ella no había recibido tratamiento psiquiátrico o apoyo psicológico. El
perfil cognitivo mostró un síndrome disejecutivo caracterizado por dificultades en memoria de
trabajo, cambio de atención, flexibilidad mental, y fluidez verbal.

El padre del probando, un hombre de 42 años, tenía un coeficiente intelectual de 100. Necesitó
tratamiento para el trastorno obsesivo compulsivo. La evaluación cognitiva del padre del
probando mostró una memoria verbal reducida. Funciones ejecutivas y las habilidades visuales no
se vieron afectadas.

Dos tías maternas (II.1 y II.6) tenían la deleción 2p16.3 (Fig. 2G). El primer transportista (II.1) tenía
un promedio inteligencia (CI = 91). Las puntuaciones de la personalidad El Inventario de Evaluación
(PAI) estaba dentro del rango normal y no destacó ninguna escala o subescala clínica. Se observó
una tendencia a responder de manera agresiva y airada a pequeñas provocaciones mediante una
ligera elevación de la agresión subescalas. El TCI-R mostró un trastorno de personalidad
histriónico. Su perfil cognitivo presentaba poca flexibilidad e inhibición mental, así como bloqueos
cognitivos. El segundo portador (II.6) era una mujer embarazada de 34 años. Ella se había
desempeñado muy mal en la escuela. Su coeficiente intelectual era 86 (límite). Obtuvo una
puntuación alta en ansiedad (80) y en el escala de trastornos relacionados con la ansiedad (76), lo
que sugiere la presencia de niveles elevados de ansiedad y estrés la mayor parte del tiempo, con
miedos y pensamientos perseverantes de catástrofe. Se diagnosticó un trastorno de ansiedad
generalizada basado en TCI-R. Problemas cognitivos como dificultades en memoria de trabajo,
fluidez verbal y semántica, y se detectaron organizaciones. El tío II.2 y la tía II.3 (Fig.2G) no
presentó la deleción 2p16.3 y tenía una inteligencia media.

Discusión

El uso creciente de la técnica de todo el genoma de alta resolución aCGH en la evaluación de

pacientes afectados identificó nuevas CNV asociadas con DI, autismo y esquizofrenia.

Hemos identificado en tres pacientes no relacionados un 2p16.3 deleción que incluye el intrón 5
del gen NRXN1 en la región superpuesta, con una longitud media de 520 kb (Figura 1). Estas
deleciones involucran diferentes moléculas regiones: la isoforma a se ve afectada en los casos 1 y
3, mientras que las isoformas ayb se ven afectadas en el caso 2. Defectos que involucran NRXN1-b
parecen ser raros en comparación con los que involucra solo NRXN1-a (Duong et al.2012; Dabell et
al. 2013) Se han descrito aproximadamente 101 casos de NVC en 2p16.3, incluido el gen NRXN1,
95 deleciones y 6 duplicaciones, con un tamaño medio de 388,97 kb (Friedman et al. 2006;
Szatmari et al. 2007; Kirov et al. 2008; Zahir y col. 2008; Rujescu y col. 2009; Ching y col. 2010;
Magri y col. 2010; Wisniowiecka-Kowalnik y col. 2010; Duong y col. 2012; Hedges et al. 2012;
Schaaf y col. 2012; Bena y col. 2013). La isoforma a se ve afectada en todos los casos, mientras que
la isoforma b se ve además afectada en solo 21 casos.

Un fenotipo recurrente con DI, retraso del lenguaje, motor retraso en el desarrollo, TEA e
hipotonía se ha descrito en pacientes afectados por la deleción NRXN1 (Bena et al. 2013). Además,
Schaaf et al. (2012) informó un tamaño de cabeza más grande y epilepsia asociada a deleciones en
la isoforma b, pero en general dismórficas las descripciones son escasas y dispares. En este
estudio, el tres pacientes comparten algunas características dismórficas: cara larga, ojos hundidos
y premaxilar prominente. Los dos adultos Los probandos también mostraron hipotelorismo, la
característica más frecuente descrita en pacientes con deleción NRXN1 (Ching et al. 2010; Schaaf y
col. 2012), orejas de implantación baja, paladar alto, y cifosis dorsal. Los tres pacientes
presentaron doble diagnóstico de DI leve y comportamiento desafiante (niño) o DI leve y
enfermedad de salud mental (adultos). Sin embargo, no compartían el mismo diagnóstico
psiquiátrico: bipolar trastorno, trastorno psicótico no especificado con atípica autismo y rasgos
autistas en los casos 1, 2 y 3, respectivamente.
Cabe señalar que el caso 3 era todavía un niño, y la mayoría las enfermedades psiquiátricas se
diagnostican desde la adolescencia adelante. El diagnóstico psiquiátrico de los probandos está en
acuerdo con observaciones previas de que la haploinsuficiencia de NRXN1 confiere riesgo de un
amplio espectro de enfermedades psiquiátricas, incluyendo TEA, ansiedad, depresión, trastorno
bipolar trastorno por déficit de atención con hiperactividad (Wisniowiecka-Kowalnik et al.2010;
Schaaf et al.2012; Noor et al. 2014). La evaluación neuropsicológica destacó un patrón cognitivo
característico de disección síndrome compartido por los dos adultos, que incluye dificultades en la
memoria de trabajo, cambio de atención, flexibilidad y fluidez verbal en ausencia de afasia,
amnesia, agnosia y apraxia. Sin embargo, el principal obstáculo para su integración en los
programas de empleo con apoyo no fue su patrón cognitivo sino su desafiante perfil de
comportamiento.

La prevalencia de la deleción NRXN1 es mayor en pacientes en comparación con la población de

control (Schaaf et al. 2012), pero los reordenamientos en el gen NRXN1 son frecuentes en la
población de control (Redon et al. 2006). De hecho, la cohorte más grande informó deleciones de
NRXN1 heredado de un padre sano en el 40% de los casos (Bena et al. 2013). La presencia de
deleciones en casos de control y la herencia de esta variante sugiere la posibilidad de penetrancia
incompleta (Duong et al. 2012). Sin embargo, sin evaluación psicológica o psiquiátrica integral de
los portadores se ha realizado hasta la fecha.

Todos los participantes con una deleción 2p16.3 en nuestro estudio con la excepción de los
probandos no parecían afectados en primero. Sin embargo, una evaluación integral diagnosticó
varios trastornos cognitivos, psiquiátricos y conductuales. Aunque los miembros portadores no
presentaban ningún rasgo dismórfico, mostraban un coeficiente intelectual entre 69 y 91 (límite a
promedio), así como comportamiento y personalidad trastornos, en particular, impulsividad y
ansiedad. La altura Los niveles de ansiedad están de acuerdo con la alta prevalencia de rasgos de
ansiedad encontrados en el modelo de ratón con una deleción homocigótica del gen Nrxn1
(Grayton et al. 2013). Todos los portadores presentaban un perfil cognitivo caracterizado por
síndrome disejecutivo con síntomas similares a los probandos adultos, en ausencia de afasia,
amnesia, agnosia y apraxia. La deleción de NRXN1 afecta los rasgos cognitivos en todos los
portadores, lo que sugiere que estas NVC podrían tienen expresividad variable en lugar de
penetrancia incompleta. Esta hipótesis está de acuerdo con un reciente estudio que realizó
neuropsicología y psiquiatría Exámenes. Los portadores de NVC neuropsiquiátricos mostraron
capacidades cognitivas entre las de los controles normales y Pacientes con DI (Stefansson et al.
2014). Estos datos destacan la necesidad de una evaluación neuropsicológica y psiquiátrica de los
portadores de NVC en el rango normal de CI antes definir la patogenicidad de una variante
genética. El fenotipo de espectro variable es una consideración importante al proporcionar
asesoramiento genético.

La expresividad variable en la deleción 2p16.2 también podría ser causada por desequilibrios
genómicos adicionales, como otros NVC raras encontradas en algunos pacientes (Tabla 2). Algunos
genes que influyen en la función cerebral fueron: RABG3GAP1, involucrados en la regulación de
neurotransmisores y exocitosis de hormonas; PDE4D, involucrada en varias vías de transducción
de señales como el aprendizaje y la memoria; GFRA1, relacionado con la diferenciación neuronal y
la supervivencia; y SUF1, un regulador del factor de crecimiento en el desarrollo embrionario
temprano. La interacción de diferentes CNV para modular fenotipos respaldan teorías como el
modelo digénico / multifactorial para enfermedades neuropsiquiátricas o el modelo de dos golpes,
en el que algunas aberraciones ocurren en combinación con otras NVC genómicas (Girirajan et
al.2010; Liu et al. 2011). Los desequilibrios genómicos adicionales observados en nuestros tres
pacientes pueden no ser directamente responsables del diagnóstico dual, pero su efecto en el
fenotipo debe ser considerado.

En resumen, hemos descrito un dismórfico común fenotipo en tres casos afectados por una
deleción 2p16.3 en además de un perfil cognitivo y psiquiátrico común con diferentes niveles de
gravedad entre todos los portadores. La deleción del gen NRXN1 es un factor de riesgo para el
diagnóstico dual con una expresividad variable.