Anormalidades cromosómicas, retraso mental y la Búsqueda de genes en el trastorno bipolar y

la esquizofrenia

D.H.R. BLACKWOOD*, T. THIAGARAJAH, P. MALLOY, B.S. PICKARD y W.J. MUIR

División de Psiquiatría, Facultad de Medicina Clínica y Molecular, Universidad de Edimburgo, Royal

Edinburgh Hospital, Edimburgo EH10 5HF, Reino Unido. d.blackwood@ed.ac.uk

(Presentado el 11 de abril de 2008; revisado el 20 de agosto de 2008; en su forma final el 21 de

agosto de 2008)

* Autor para correspondencia: Tel .: (44) 131 537 6000; FAX: (44) 131 537 6508;
d.blackwood@ed.ac.uk

ISSN 1029 8428 impreso / ISSN 1476-3524 en línea. © 2008 FP Graham Publishing Co.,
www.NeurotoxicityResearch.com Investigación de neurotoxicidad, 2008, VOL. 14 (2,3). págs. 113-
120 114 D.H.R. BLACKWOOD y col.

ABSTRACT:

Los factores genéticos contribuyen a la esquizofrenia y trastorno bipolar y vinculación y asociación.

Los estudios han tenido éxito en la identificación de varios genes candidatos. Sin embargo, estos
genes explican solo una parte muy pequeña del riesgo total de la población y las psicosis parecen
ser muy heterogéneo con varios modelos de genética herencia relevante para diferentes grupos
de pacientes, incluidos algunos casos causados por múltiples variantes genéticas comunes,
mientras que otros son trastornos de un solo gen. Estudiando cromosomas anomalías es una
estrategia útil para identificar genes en la enfermedad y pacientes con enfermedades mentales el
retraso y la psicosis forman un grupo especial donde las grandes anomalías cromosómicas
detectadas por análisis citogenético de rutina son más prevalente que en pacientes con
esquizofrenia o trastorno bipolar solo o en la población general. Estudiar a estos pacientes
proporciona valiosas oportunidades para identificar genes que contribuyen a psicosis. Esta revisión
de la literatura sobre grandes reordenamientos cromosómicos en pacientes con El retraso mental
y la enfermedad psicótica ilustra cómo la esquizofrenia y los fenotipos bipolares están asociados
con un gran número de alteraciones cromosómicas diferentes. Genoma reciente amplios estudios
de asociación han identificado un exceso de pequeñas deleciones y duplicaciones cromosómicas
en la esquizofrenia, agregando más apoyo a la importancia de la variación estructural
cromosómica en enfermedad psicótica. Los genes GRIK4 y NPAS3, cada uno asociado con psicosis
en pacientes con el retraso mental se discuten para ilustrar el valor de los eventos citogenéticos
raros como un medio para señalizar las vías neurobiológicas de general importancia para la
enfermedad en la población en general.

Palabras clave: Retraso mental; Esquizofrenia; Bipolar trastorno; Cromosomas; Citogenética;

Genes.
INTRODUCCIÓN

A pesar de la evidencia convincente de que los factores genéticos tienen un papel importante en la
esquizofrenia y el trastorno bipolar, el progreso hacia la identificación de genes ha sido lento. Los
estudios de vinculación familiar han identificado una serie de ubicaciones cromosómicas que
probablemente albergue genes que contribuyan a síntomas, pero sólo algunos "puntos calientes"
de vinculación tienen ha sido ampliamente replicado por estudios independientes o destacado en
los metaanálisis (Badner y Gershon, 2002; Segurado et al., 2003; McQueen et al., 2005).

Estudios de asociación de casos y controles de genes candidatos han identificado varios genes que
pueden contribuir a esquizofrenia o trastorno bipolar (Harrison y Weinberger, 2005; Ross et al.,
2006) y recientemente estudios de asociación de genoma amplio (GWAS) utilizando hasta a un
millón de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en grandes cohortes de varios miles de
pacientes han identificado nuevas variantes genéticas y han confirmado factores de riesgo
previamente conocidos en bipolar trastorno y esquizofrenia (Caso Wellcome Trust Control
Consortium, 2007; (Baum et al., 2008; Sklar y col., 2008; Stefansson y col., 2008; Stone et al.,
2008). Estos estudios sugieren que muchos raros, variantes genéticas altamente penetrantes,
incluyendo pequeñas Descripciones de deleciones y duplicaciones cromosómicas como variantes
de número de copia, contribuyen a las psicosis que aparentemente tienen un alto grado de locus
heterogeneidad. Esto puede explicar la falta de poder. y antecedentes deficientes de réplicas de
estudios de asociación, porque si la enfermedad puede ser causada por cualquiera de una gran
cantidad de genes raros altamente penetrantes variantes, cada una de las cuales tiene un efecto
muy pequeño en la población total, es probable que estos genes muestren solo asociación débil
con la enfermedad en estudios que involucran unos miles de casos.

DISC1 es un ejemplo de una rareza altamente penetrante defecto genético en una enfermedad
psiquiátrica. Interrupción de este gen por una translocación cromosómica equilibrada recíproca se
asocia con un aumento de casi 50 veces riesgo de enfermedad mental grave en miembros de una
familia en particular (Blackwood et al., 2001). Variación en otro gen, PDE4B, también puede ser
una causa penetrante de la esquizofrenia porque este gen fue interrumpido por una translocación
cromosómica punto de ruptura en un paciente con esquizofrenia. El trabajo posterior demostró
que DISC1 y PDE4B interactúa directamente para modular neuronal Niveles de AMPc, apuntando a
una vía de señalización celular de posible relevancia para la enfermedad (Millar et al., 2005). Los
análisis de casos y controles recientes han revelado asociaciones significativas entre la variación en
PDE4B y trastorno psiquiátrico en la población general (Pickard et al., 2007; Numata et al., 2008).

Retraso mental co-mórbido con psicosis

Los pacientes con retraso mental que desarrollan una enfermedad psicótica en la adolescencia o la
edad adulta son un grupo importante para estudiar en la búsqueda de raras variantes genéticas
altamente penetrantes en la esquizofrenia y trastorno bipolar. La discapacidad intelectual afecta al
menos del 2 al 3% de la población en países y se ha establecido desde hace mucho tiempo que La
prevalencia de esquizofrenia en la discapacidad intelectual es mayor que la de la población
general, y más Recientemente se ha demostrado que está asociado con un aumento del riesgo
familiar de esquizofrenia (Doody et al., 1998). Se estima que la prevalencia es del 2 al 6% en
instituciones y 3% en la comunidad en comparación con 1% de la población general (Vitiello y
Behar, 1992). El estudio comunitario más reciente utilizando Los criterios del DSM IV estimaron la
prevalencia puntual de la esquizofrenia en la discapacidad del aprendizaje sea del 3,4% y La
incidencia a 2 años debe ser del 1,2% (Cooper et al., 2007; Smiley et al., 2007).

Las razones del aumento de la esquizofrenia (y también trastorno bipolar) en personas con
retraso mental no están claras, pero hay varias hipótesis: (a) la psicosis con retraso mental
representa una forma muy grave y de aparición temprana de la enfermedad mental, y surgen
retraso mental y psicosis de una causa común; (b) el cognitivo específico los déficits dentro de la
discapacidad intelectual aumentan la vulnerabilidad a desarrollar síntomas psicóticos; (C) los
hallazgos son coincidentes. Estudios de resonancia magnética cerebral dar un fuerte apoyo a la
primera de estas explicaciones porque estos pacientes tienen un patrón de estructura déficits en
la amígdala y el hipocampo como se encuentra en la esquizofrenia, pero diferente del patrón de
cambios en pacientes con retraso mental que no tener una enfermedad psicótica. Sujetos con MR
y esquizofrenia muestran reducciones en los volúmenes de todo el cerebro, los lóbulos temporales
y el complejo amigdalipocampal, con agrandamiento de los ventrículos laterales (Moorhead et al.,
2005). Una serie de estudios compararon los siguientes cuatro grupos de asignaturas:

1. esquizofrenia con retraso mental,

2. retraso mental solo,
3. pacientes con esquizofrenia, y
4. controles con coeficiente intelectual normal.

Las imágenes cerebrales de resonancia magnética mostraron semejanzas cercanas entre los
sujetos esquizofrénicos y el grupo con retraso mental y psicosis, mientras que el grupo con
discapacidad de aprendizaje solo se parecía más a los controles. Aquellos con retraso mental y
psicosis tenía el volumen cerebral total más pequeño y el volumen más pequeño del amígdala-
hipocampo complejo (Sanderson et al., 1999; 2001). Los hallazgos se replicaron utilizando
morfometría basada en vóxeles que demuestran una reducción similar de la materia gris en el
grupo de comórbidos y esquizofrenia en comparación con el grupo con retraso mental solo
(Moorhead et al., 2005). Esto apoya la hipótesis de que cuando la esquizofrenia se desarrolla en
un sujeto con retraso mental esto representa una forma severa de psicosis con el mayor grado de
estructura cambios cerebrales.

Los pacientes con retraso mental también tienen mayor prevalencia de anomalías cromosómicas
y estos pueden explicar los síntomas psiquiátricos en un proporción de casos. Esto está respaldado
por el título de especificidad de las presentaciones psiquiátricas y conductuales en una serie de
síndromes bien conocidos que involucran microdeleciones asociadas con la esquizofrenia,
incluidos los síndromes velocardio-facial y PraderWilli, y aneuploidías cromosómicas como el
síndrome de Klinefelter (XXY).

Podemos especular que la esquizofrenia o bipolar trastorno con retraso mental son
particularmente tipos de psicosis graves y altamente heredables que pueden implican genes raros
altamente penetrantes.

Dos genes que se cree que contribuyen al riesgo de ambos esquizofrenia y trastorno bipolar,
GRIK4 y NPAS3, ambos fueron identificados en regiones de punto de ruptura de translocaciones en
pacientes con psicosis comórbida y retraso mental (Pickard et al., 2005; 2006).
Patrones similares de síntomas psiquiátricos fueron observados en estos pacientes con factores
genéticos bastante distintas anomalías, lo que respalda la idea de que pueden surgir fenotipos
relacionados cuando el desarrollo del cerebro se ve interrumpido por uno de varios procesos.
Antes de discutir estos genes, conviene señalar que los publicados casos de anomalías
cromosómicas en pacientes con enfermedades psiquiátricas fueron revisadas por Macintyre et al.
(2003). La tabla I agrega y actualiza esta anterior revisión e incluye solo casos con retraso mental y
enfermedad psicótica. El desarrollo de alta matrices de resolución y estudios de asociación de todo
el genoma con hasta un millón de marcadores SNP proporcionan nuevas y potentes herramientas
para detectar cromosomas pequeños deleciones y duplicaciones en poblaciones de pacientes, y
dos estudios de asociación de genoma amplio en esquizofrenia han revelado un exceso de
cromosoma variación estructural (Stefansson et al., 2008; Stone et al. al., 2008). Sin embargo,
hasta donde sabemos, ninguna detección de la variación del número de copias en una población
de individuos con un diagnóstico de ambos retraso y psicosis aún se ha publicado, y este resumen
incluye casos identificados por métodos citogenéticos tradicionales.

Gen receptor de glutamato de tipo kainato (GRIK4)

Describimos un paciente con esquizofrenia crónica severa y retraso mental leve con un complejo
serie de reordenamientos cromosómicos que involucran cromosomas 2, 8 y 11 (Pickard et al.,
2006). Análisis citogenético detallado utilizando fluorescencia en La hibridación in situ (FISH) con
sondas YAC había reveló una inversión pericéntrica del cromosoma 2 junto con una translocación
entre cromosomas 2 y 11. Además, un segmento del cromosoma 11 se transfirió al cromosoma 8.
Este reordenamiento complejo que involucra a tres cromosomas ha generado cinco cromosomas
separados puntos de ruptura, y el interés se dirigió inmediatamente hacia el punto de ruptura en
el cromosoma 11q23 donde el gen GRIK4 se interrumpió directamente.

Un análisis más detallado con sondas de cósmidos posicionó punto de ruptura entre los exones 2 y
3 de GRIK4, lo que lleva a la predicción de que todas las transcripciones del gen se interrumpirían y
que el cromosoma 11 interrumpido no podría generar un receptor de glutamato. Otros dos genes,
CERKL y PKNOX2 también se interrumpió directamente pero no se candidatos tan fuertes para un
papel en la enfermedad psiquiátrica. Por el contrario, GRIK4 se consideró un fuerte candidato
funcional debido a la bien establecida hipótesis de que la neurotransmisión reducida del
glutamato contribuye a la esquizofrenia, basada en observaciones de que el receptor ionotrópico
del glutamato Los antagonistas de la fenciclidina y la ketamina causan síntomas psicóticos y la
expresión del receptor de glutamato en la esquizofrenia se reduce en la autopsia. estudios
cerebrales. Además, la caída de Nmdar1 Los ratones muestran una variedad de comportamientos
anormales que podría considerarse análogo a la esquizofrenia comportamientos relacionados
(Lerma et al., 2001). GRIK4 es expresada en la amígdala, el hipocampo y la corteza entorrinal,
regiones del cerebro implicadas en la psicosis. Es intrigante notar que el kainato receptores
intervienen en la plasticidad neuronal en el hipocampo y que las reducciones en la proteína GRIK4
Se puede predecir que los niveles en pacientes alteren aprendizaje y memoria como se observa en
la esquizofrenia y trastorno bipolar. Un estudio de casos y controles utilizando 27 etiquetado de
polimorfismos de nucleótido único (SNP) en GRIK4 en 458 controles, 386 esquizofrénicos y 368
sujetos bipolares mostraron una asociación significativa entre los marcadores de GRIK4 en ambos
esquizofrenia y trastorno bipolar, lo que confirma un papel del gen como factor de riesgo de estos
trastornos en la población en general (Pickard et al., 2006). Sin embargo, los SNP asociados con la
esquizofrenia eran completamente diferentes de los asociados con trastorno bipolar. La
esquizofrenia se asoció con SNP en el centro del gen mientras que bipolar El trastorno se asoció
con SNP en el extremo 3 'del gen, lo que sugiere que diferentes factores de riesgo en el mismo gen
están contribuyendo a estos fenotipos. Además, los tres SNP que muestran asociación significativa
con la esquizofrenia fueron asociado con una mayor susceptibilidad a la enfermedad, mientras que
los dos SNP y su haplotipo asociado con el trastorno bipolar en el extremo 3 'del gen parece tener
un efecto protector para el trastorno bipolar. La interpretación de los estudios de asociación que
confieren "protección" o "susceptibilidad" es problemático, pero el locus bipolar era una variante
en la población con una frecuencia de 0,16 en casos bipolares y 0,23 en controles. El vínculo con El
retraso mental leve es interesante porque GRIK4 se expresa en la amígdala, el hipocampo y la
corteza entorrinal, y en los receptores de kainato. están involucrados en las sinapsis del
hipocampo responsable para la plasticidad neuronal que se cree que subyace a la memoria y otras
funciones cognitivas. Por tanto, es una hipótesis atractiva de que en este único paciente la
interrupción de GRIK4 conduce a una reducción dependiente de la dosis en la expresión génica y
deterioro del kainato función del receptor que conduce tanto al deterioro cognitivo como a la
psicosis.

Gen de la proteína del dominio PAS neuronal 3 (NPAS3)

Un segundo gen que surge de los estudios de anomalías cromosómicas en pacientes con retraso
mental y psicosis es el NPAS3, miembro del PAS clase de dominio de factores de transcripción
expresados en cerebro (Kamnasaran et al., 2003; Pickard et al., 2005). La interrupción se encontró
en una familia donde la madre con esquizofrenia llevaba una recíproca translocación equilibrada
entre los cromosomas 9 y 14 y su hija, que también heredó el translocación, se le diagnosticó un
trastorno mental retraso y psicosis funcional no especificada. Sus síntomas incluían alucinaciones
visuales y auditivas y un estallido intenso de agitación. Las ubicaciones cromosómicas de los
puntos críticos de translocación. fueron mapeados por FISH, y en el cromosoma 14 los El gen
NPAS3 se interrumpió directamente mientras que no genes fueron alterados en el cromosoma 9.
Este gen se encuentra dentro de una región en el cromosoma 14q que muestra un vínculo con el
trastorno bipolar en varios estudios y está respaldado por los resultados de un metanálisis
(Segurado et al., 2003).

Se predijo que el cromosoma 14 alterado generar una proteína NPAS3 que carece de un
transcripcional dominio de activación crucial para el funcionamiento normal de la proteína y por lo
tanto es probable que resulte en un 50% reducción de los niveles de proteína NPAS3. El
comportamiento de Los ratones portadores de un knockout del gen Npas3 pueden proporcionar
algunas pistas sobre las posibles consecuencias de expresión reducida de NPAS3 predicha en este
madre e hija (Erbel-Sieler et al., 2004; Brunskill et al., 2005). Ratones que carecen de Npas3 y el
gen relacionado Npas1 muestra respuestas anormales en el prueba de inhibición previa al pulso,
una prueba de detección que se utiliza a menudo en modelos animales como sustituto de los
comportamientos relacionados con la esquizofrenia, basándose en el hecho de que la prueba es
anormal en muchos pacientes con esquizofrenia y es modificado por fármacos utilizados en el
tratamiento de la esquizofrenia. Estos ratones también se comportaron de manera anormal en
otras pruebas consideradas análogas a los comportamientos humanos asociados con
enfermedades psicóticas que incluyen aumento de la actividad locomotora y fracaso de la
anfetamina para aumentar esta actividad. Ratones mutantes npas3 había aumentado la actividad
en una prueba de laberinto considerada un sustituto de la ansiedad y su memoria de
reconocimiento medido por el tiempo dedicado a investigar novelas objetos se redujo
significativamente. Los ratones mutantes tenían conductas de anidación y crianza deterioradas y
mostró interacciones sociales anormales con otros ratones en su jaula. Estas pruebas con animales
sugieren un papel para NPAS3 en cognición, memoria, movimiento y comportamientos sociales
complejos. La sorprendente observación que puede ayudar a explicar la especificidad pero variada
déficit de knockout de Npas3 en ratones es el descubrimiento que Npas3 media la neurogénesis
en el hipocampo adulto y, de hecho, se descubrió que en ratones sin Npas3, prácticamente no hay
neurogénesis en el hipocampo adulto (Pieper et al., 2005). Esta añade peso a la hipótesis de que la
neurogénesis alterada en el hipocampo puede ser un factor en las enfermedades psicóticas.
Realizamos un estudio de asociación de casos y controles en esquizofrenia y trastorno bipolar y
encontró evidencia tanto de haplotipos de riesgo como de protección (Pickard et al., 2008). Estos
fueron agrupados en cuatro regiones del gen, lo que sugiere que varias diferentes variantes de
secuencia en este gen pueden contribuir al desarrollo de fenotipos, incluidas las psicosis afectivas
y no afectivas. Algunos de estas variantes en NPAS3 parecen proteger contra el desarrollo de la
enfermedad mientras que otros variantes son responsables de un mayor riesgo de enfermedad.
Examen tanto en la población como en niveles individuales sugirieron que el NPAS3- riesgo
dependiente de enfermedad mental es el resultado de interacción combinatoria de los cuatro
identificados haplotipos. La presencia de locus y alélico La heterogeneidad dentro del gen NPAS3
está en consonancia con evidencia en el trastorno bipolar y la esquizofrenia de una variedad de
influencias genéticas y una alta grado de heterogeneidad genética.

RESUMEN

Esta revisión discute el valor de estudiar raras eventos únicos como translocaciones cromosómicas
en pacientes con formas graves e inusuales de esquizofrenia y trastorno bipolar, en la búsqueda
para los genes que contribuyen a la enfermedad en la población en general. Se han identificado
genes candidatos a partir de sujetos bipolares y esquizofrénicos con trastornos mentales retraso.
De los ejemplos de GRIK4 y NPAS3, se pueden generar hipótesis sobre los roles del glutamato y la
alteración de los adultos neurogénesis que probablemente sean líneas productivas de futuras
investigaciones.