Displasias Esqueléticas más comunes:

Síndrome de Nail-Patela

Diana Carretero-Dios
MIR-2 Medicina Física y Rehabilitación- HURS
17-10-2018 (Córdoba)
DISPLASIAS ESQUELÉTICAS (DE): Introducción
2

Grupo heterogéneo de enfermedades que afectan al desarrollo y maduración

del hueso/cartílago, la mayoría 2ª a alteraciones genéticas.

Pueden presentarse en cualquier época de la vida. Las formas perinatales

suelen ser letales, + por hipoplasia pulmonar o complicaciones respiratorias

Gran avance en los estudios moleculares de base y genes implicados.

Desarrollo de tratamientos específicos para patologías como la

ACONDROPLASIA, HIPOFOSFATASIA y OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Berendsen AD, Olsen BR. Bone development. Bone 2015; 80:14.

Generalidades-I
3

Las displasias esqueléticas (DE) son un grupo heterogéneo de enfermedades

que afectan primariamente al tejido óseo y/o cartilaginoso.

Variable forma de presentación clínica, el patrón de herencia, compromiso

radiológico y base molecular subyacente

Se estima incidencia general de 1 de 3.000 - 4.000 recién nacidos vivos--??

La Sociedad Internacional de DE : Clasificación de Displasias Esqueléticas 2010,

en la que se identificaron 456 entidades agrupadas en 40 categorías en función
de sus características bioquímicas, radiológicas y moleculares

Warman M., Cormier-Daire V., Hall C. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A 2011; 155A(5):943-68.

Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015; 167A:2869.
CLASIFICACIÓN DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS EN 40 CATEGORÍAS
4
 CLASIFICACIÓN DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS 5

Clínica + Radiología +/- Estudio molecular y genético

↓ Densidad Ósea ↑Densidad Ósea Almacenamiento

Talla baja
lisosómico

ACONDROPLASIA Osteogénesis
Osteopetrosis
Imperfecta Mucopolisacaridosis

Skeletal dysplasias: Specific disorders. UpTo Date / Author: Carlos Bacino, MD, FACMG . Section Editor: Sihoun Hahn,PhD Deputy.

Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) Gene Reviews. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1132.

Generalidades-II
6

Las DE que se presentan/sospechan en forma precoz: compromiso más

severo y se estima que 1/4 parte son letales en el período neonatal temprano

Las DE requieren de un manejo multidisciplinar e integral, basado en

avances en el conocimiento de la patogenia :
Nuevas posibilidades terapéuticas

Importancia de la sospecha clínica temprana, del estudio radiológico adecuado

y manos expertas

Conocer que existen posibilidades terapéuticas que pueden mejorar

deformidades y calidad de vida: Papel del Rehabilitador
Generalidades-II
7

SIGNOS SUGERENTES DE FORMAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS

NEONATALES LETALES NEONATALES LETALES
Cuándo sospechar una Displasia Esquelética?
8

Sospecha de DE

●Baja estatura

●Deformidades óseas

●Fracturas recurrentes Madelung. Prominencia cubital y subluxación

palmar de la muñeca en el antebrazo.
●Hallazgos anormales en Rx:

Encondromas ➢ El crecimiento lineal deficiente o tardío es una de las

Segmentación vertebral
presentaciones clínicas más comunes y suele
Raquitismo
derivar en estudios de DE.
Cuándo sospechar una Displasia esquelética?
9
RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR (RHF)
10
Evaluación inicial de las
Displasias Esqueléticas
EVALUACIÓN INICIAL: Puntos Clave
12

Historia clínica completa

Antecedentes Personales y Familiares

Exploración Física minuciosa

Realización de mediciones y estudios radiográficos.

Historial médico
13

Retraso del crecimiento ¿prenatal o postnatal?: Acondroplasia vs Pseudoacondroplasia

Displasia cleidocraneal
Acondroplasia Retraso en sentarse y
Retrasos en mantener caminar 2º a la
cabeza erguida por hipoplasia del pubis.
macrocefalia

Retrasos en hitos motores (sentarse, caminar, sostener cabeza), 2ª a desproporciones

corporales, laxitud, deformidades óseas, inestabilidad articular
Historial médico
14

Búsqueda de antecedentes familiares que orienten a DE

Considerar talla de
familiares,
consanguinidad y/o
el AF de abortos o
mortinatos.

Malformaciones asociadas (cardiacas, oculares…) y el desarrollo psicomotor, que pueden

orientar a un diagnóstico específico
Análisis de las proporciones corporales 15

Proporciones corporales

Deben incluir la medición del perímetro

craneano, la envergadura o distancia
entre la punta de los dedos medios de
las manos, la medición del segmento
inferior o distancia entre la sínfisis
púbica y la planta de los pies.

La desproporción corporal se objetivará

tras comparar estas medidas con los
valores de referencia normales por edad .
Estudios de imagen en DE 16

Habitualmente el estudio Existen variadas guías y

Se orienta a confirmar o radiológico se solicita en recomendaciones que
descartar la sospecha niños con talla baja o intentan definir los
clínica de DE u otra pacientes que nacen con exámenes radiológicos
alteración ósea.(1) alguna malformación o requeridos en el estudio de
dismorfias (2) los niños con sospecha de
DE (3,4)

1. Clayton-Smith J. Assessment of the dysmorphic infant. Infant 2008; 4(6): 206-10.

2. Kant S., Grote F., De Ru M., Oostdijk, Zonderland H. Radiographic Evaluation of children with growht disorders. Horm Res 2007;68:310-5.
3. Offiah A., Hall C. Radiological diagnosis of the constitutional disorders of bone. As easy as A, B, C?. Pediatr Radiol 2003; 33:153–61.
4. Alanay Y. and Lachman R. A Review of the Principles of Radiological Assessment of Skeletal Dysplasias. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011; 3(4): 163–78.
ANORMALIDADES RADIOLÓGICAS ÚTILES EN LA CLASIFICACIÓN DE LAS DE
17
 Clasificación de anormalidades en Huesos Largos
18

Rizomélico Mesomélico
Acromélico
Del aspecto proximal Del segmento medio o bajo de
extremidades superiores/inferiores De manos y/o pies, observado en
extremidades superiores
(discondreosteosis de Leri Weill y displasias acromélicas y
/inferiores,hallazgo observado en
acondroplasia el síndrome de Ellis van Creveld) acromesomélicas.
e hipocondroplasia
Examen físico: RESUMEN
19

Altura o longitud y segmentos del cuerpo, Longitud del miembro ( acortamiento de la extremidad).
Longitud del dedo ( braquidactilia)

Movimientos/limitaciones articulares como sinostosis radio-cubital, alteraciones en pronación-supinación

extensión o laxitud articular

Deformidades en el pecho. Escoliosis.

Examen del paladar (paladar hendido asociado con colágenopatías de tipo II)

Las uñas de las manos ( Nail-Patela)

Tamaño de la cabeza, para buscar macrocefalia, acortamiento del cuello

Características dismórficas de la cara y otros órganos (mucopolisacaridosis y oligosacaridosis)

Síndrome de Nail-Patela o
Uña-Rótula
Introducción 21

Historia del Sindrome de Nail-Patella

La ausencia congénita de la patela ha sido reconocida como

una condición familiar desde principios del siglo XIX cuando
un recién nacido con genu recurvatum y ausente rótula se
presenta al cirujano suizo AC Chatelain [1822 ].
Varios casos adicionales se informaron a lo largo de la
década de 1800 [Editor,1833 ; Hartigan, 1879 ; Little, 1897 ].
En 1933, Turner describió dos familias con anomalías
musculoesqueléticas y displasia ungueal, convirtiéndose en
el primer informe de onycho-osteodysplasia o el síndrome
de uñas-rótula (NPS) [Turner, 1933].]
NPS se ha considerado principalmente como un trastorno
del tejido conectivo; sin embargo, ahora se reconoce que la
nefropatía y varios problemas oculares, incluido el
glaucoma, son partes constituyentes del síndrome
[Sweeney,2003; McIntosh , 2005 ].
Sindrome de Nail-Patela (NPS)
El Síndrome Nail-Patela
(NPS, MIM # 161200 ) es AD.
85% mutaciones del gen
LMX1B (9q34.1).
Cambios en uñas, rodillas y
codos y por los “Cuernos
iliacos”
Penetrancia total del gen pero
variabilidad expresión incluso
dentro de las familias.
También puede haber
alteración ocular, hipoacusia
neurosensorial y afectación
renal
22
LMX1B es un factor de
transcripción del tipo LIM-
homeodomain fundamental
en desarrollo de
extremidades
El síntoma fundamental es
el dolor femoropatelar, con
inestabilidad rotuliana y/o
osteoartritis en jóvenes
Manifestaciones de la mutación LMX1B
23
Descripción Genética
24

Genes COL4A3 y COLA4 ,

85% es 2º a mutaciones Se han descrito> 140 genes para cadenas alfa-4
LMX1B mutaciones heterocigóticas de colágeno-IV,NPHS2 y
CD2AP

Mutación A278V Sólo 9 casos en un

Casos de mutación
estudio de 55 familias
LMX1B (mutaciones sin heterocigótica en niño
con NPS fue negativo
sentido R246 o R249) con síndrome nefrótico para las mutaciones
asociadas con GNSF resistente y una falta de LMX1B familias, lo
familiar osificación de la epífisis que sugiere que la
radial proximal mutación en otros genes
puede estar involucrada
Manifestaciones Clínicas NPS-I 25

Uñas ausentes o Rótula ausente/hipoplásica Cuernos Iliácos

distróficas, incluidas las Otras alteraciones en codos (patognomónico) en Rx de
lúnulas triangulares 100% (pronación y supinación, cubitus Pelvis) 70%
valgus…)
Manifestaciones Clínicas NPS-II 26

Otras manifestaciones clínicas

Renal (40-50%) • Pérdida auditiva NS.

Defecto de la MBG,la
microalbuminuria lo más • Oftalmológica como
frecuente. glaucoma, catarata..(16-
Hematuria microscópica. 35%)

ME patognomónica
Sólo 1-5% evoluciona a • Gastrointestinal (SII)
ERCT.
• Neurológicos
Nail and digital abnormalities
27
Nail and digital abnormalities
28
Cuernos Iliácos
29
NPS abnormalities
30
Nail and digital abnormalities
31
Aplasia Rotuliana en NPS
32
Alteraciones Rotulianas en NPS
33
DIAGNOSTICO NPS 34

1 Uñas ausentes o distróficas, incluidas las lúnulas triangulares (un hallazgo

patognomónico)

2 Rótula ausente o hipoplásica, que puede requerir confirmación radiográfica

Anomalías del codo (limitación de la extensión, pronación y supinación, cubitus valgus y

3
pterigión antecubital)

4 Cuernos ilíacos, un hallazgo patognomónico, demostrado en la radiografía ,(70%)

El diagnóstico clínico de NPS se basa en la presencia de hallazgos físicos y radiológicos

5 clásicos. Debido a la variabilidad fenotípica, considerar las pruebas genéticas en quienes
se sospeche un diagnóstico de NPS. LMBX1
A propósito de un
caso familiar de NPS
Paciente RRR: Caso Índice familiar de NPS 36

1 Paciente de 65 años , DM tipo LADA, con insulina-RD sin proteinuria documentada

HTA y dislipemia.

Linfoma de Hodgking en 2012 (AVBD 6 ciclos y posteriormente Rituximab , Recidiva 2014

2
con nuevo ciclo de Rituximab

3 8-11-17-A.Locomotor por GONALGIA MECANICA BILATERAL: Gonartrosis-III

4 26-1-18: Nula respuesta a infiltracion y se remite a Reumatología para lavado articular

RI, que se realiza en Marzo -18

5 Posteriormente es valorado por Rehabilitacion en Posadas y ante los datos

radiológicos se sospecha NPS
Paciente RRR: Caso Índice familiar de NPS 37

Se ha detectado en heterocigosis la transición de una G por una A (c.784G>A), que produce

presumiblemente a nivel de la proteína, un cambio de una valina en la posición 262 por una metionina
(p.Val262Met). Este cambio no ha sido descrito previamente en la bibliografía ni en las bases de datos
conocidas, aunque según el sofware utilizado (Mutation Taster), muestra que es probablemente
patogénico El otro cambio detectado ya ha sido descrito como polimorfismo sin significado clínico
www.ncbi.nlm.nih.gob/SNP/
Estudio Genético y recomendaciones 28-6-2012 38

Conclusión Recomendaciones

RRR es portador heterocigoto del cambio

Para determinar la implicación del cambio
c.784G>A, de significado clínico incierto en el
c.784G>A en la enfermedad, se recomienda
gen LMX1B. Los resultados obtenidos podrían
estudio a sus progenitores (heredada vs de
ser compatibles con el diagnóstico clínico aunque
novo), a si como a descendientes para ver si
no es posible afirmarlo, ya que no existe
cosegrega o no con la enfermedad
evidencias bibliográficas de que este cambio
provoque enfermedad
Estudio Genético en descendientes 22-11-2012 39

Estudio Solicitado Resultado

Ambos hijos presentan el cambio c.784G>A, de

Detección del cambio c.784G>A, de significado significado clínico incierto en el gen LMX1B. Puesto
clínico incierto en el gen LMX1B. que tanto el caso índice como en sus
Pacientes: descendientes, presentan el cambio+ clínica
compatible con NPS, parece que el cambio
Hijo varón (RRA)
c.784G>A, en el gen LMX1B, cosegrega con la
Hijo varón (ARA) enfermedad en esta familia y es de significado
patológico
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 40

Cuernos Iliácos
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 41
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 42
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 43
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 44
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 45
ESTUDIO RADIOLÓGICO RRR 46
NPS: Conclusiones 47

NPS es una DE. Herencia AD asociado a

mutaciones del gen LMBX1, localizado en la región
cromosómica 9.q34.1. Incidencia estimada de NPS
es de 1 por 50,000

Se ha detectado en heterocigosis la transición de

una G por una A (c.784G>A), que produce un
Todos los pacientes con DE deberían poder
cambio de una valina en la posición 262 por una
metionina (p.Val262Met) ser tratados y monitorizados. Para ello, se
requieren manos experto dotados de
conocimientos, habilidades y herramientas
Causa más frecuente de consulta: Síndrome diagnósticas que permitan el correcto
femoropatelar, y menos frecuentemente por
manejo de estos pacientes de forma
proteinuria
multidisciplinar
Bibliografia 48

1. Sweeney E, freidora A, Mountford R, et al. Síndrome de la rótula de las uñas: una revisión del fenotipo
ayudado por la biología del desarrollo. J Med Genet 2003; 40: 153.

2. Chen H, Lun Y, Ovchinnikov D, y col. Los defectos de las extremidades y los riñones en ratones
mutantes Lmx1b sugieren una implicación de LMX1B en el síndrome de rótula de la uña humana. Nat
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3. Vollrath D, Jaramillo-Babb VL, Clough MV, y col. Mutaciones de pérdida de función en el gen LIM-
homeodomain, LMX1B,en el síndrome de uñas y rótula. Hum Mol Genet 1998; 7: 1091.

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pacientes con síndrome de rótula de la uña (NPS). Hum Mutat 2001; 18: 458.

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anormales y displasia renalen el síndrome de la rótula de las uñas. Nat Genet 1998; 19:47.

6. Knoers NV, Bongers EM, van Beersum SE, y col. Síndrome de Nail-patella: identificación de
mutaciones en el gen LMX1B en familias holandesas. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1762.
Muchas Gracias!!!

Diana Carretero-Dios
MIR-2 Medicina Física y Rehabilitación- HURS