Los nuevos fármacos para la diabetes y la car-
diología
Resumen objetivo elaborado sobre la base del artículo: Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist.
Naveed Sattar, Mark C. Petrie, Bernard Zinman y colaboradores, J Am Coll Cardiol 2017;69:2646–56.
Introducción
La mayoría de los cardiólogos han dedicado
sus esfuerzos al manejo de los factores de
riesgo tradicionales, y han prestado menos
atención las terapias para la diabetes tipo 2
(DMT2), cuya función principal es bajar la glu-
cosa. Esto puede deberse a que hasta ahora,
hubo poca evidencia del efecto de las tera-
pias distintas de la metformina sobre los re-
sultados cardiovasculares (CV), que la causa
principal de morbilidad y mortalidad en la
DMT2. De hecho, la intervención más común
de los cardiólogos es suspender los hipoglu-
cemiantes que pueden causar insuficiencia
cardíaca (por ej., las glitazonas).
Emergencia de la seguridad CV y
resultados de las pruebas para la
atención de la diabetes
A la luz de las preocupaciones con respecto a
la seguridad CV de los nuevos hipoglucemian-
tes en desarrollo, tanto en EE. UU como en
Europa se estableció que las nuevas terapias
para la diabetes tuvieron que haber demos-
trado seguridad CV en ensayos prospectivos,
controlados y aleatorizados. Actualmente, las
recomendaciones para el diseño de los ensa-
yos de las terapias para la DMT2 nuevas son
www.intramed.net
1
más estrictas, en cuanto a la seguridad far-
macológica y CV, los riesgos CV y la participa-
ción de poblaciones de alto riesgo (personas
con enfermedad vascular, insuficiencia renal
o edad avanzada), incluyendo datos a largo
plazo y eventos adversos CV mayores.
Los resultados de los “Ensayos de resultados
cardiovasculares” (CVOT, de sus siglas en in-
glés) pueden modificar significativamente la
conducta de los cardiólogos ante un paciente
con DMT2, ya que estos CVOT han demostra-
do no solo la seguridad CV, sino también, en
algunos estudios, la reducción de la mortali-
dad CV y global. Estos ensayos incluyen pa-
cientes que habitualmente concurren al con-
sultorio cardiológico, y la magnitud de los re-
sultados se compara favorablemente con los
ensayos cardiológicos que han dado forma a
las guias cardiológicas internacionales.
Los autores expresan que los cardiólogos ha-
rían bien en mantenerse al día en esta área
evolutiva de los CVOT en la DMT2, para garan-
tizar que, potencialmente, sus pacientes dia-
béticos se beneficien de las nuevas terapias.
Por otra parte, el mayor conocimiento de los
riesgos potenciales de los antidiabéticos en el
tratamiento de pacientes con enfermedad CV
también es importante.

Medicamentos para la diabetes
con beneficios CV menores o in-
ciertos sobre el riesgo CV o de
mortalidad
Aunque los metaanálisis de ensayos sobre
hipoglucemiantes históricos sugieren que el
control glucémico intensivo reduce el riesgo
de eventos CV , estos eventos parecen mo-
destos comparados con los beneficios CV
derivados del manejo de los lípidos y la pre-
sión arterial. Por otra parte, algunas señales
relativas de riesgo de eventos CV se han
asociado con ciertos medicamentos para la
diabetes ampliamente utilizados, como son
las sulfonilureas, las tiazolidinedionas, los
inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 y la
insulina.
Sulfonilureas
Estos fármacos ((aunque quizás en menor
medida la gliclazida) se han asociado con
mayor riesgo de eventos CV (de infarto de
miocardio no mortal [IM] o muerte CV), com-
parados con otros antidiabéticos.
Tiazolidinedionas (TZD)
Son agonistas de los receptores del pero-
xisoma-proliferador activado que regula la
expresión génica, lo que mejora la utilización
de la glucosa y reduce su producción. Las
TZD mejoran una serie de factores de riesgo
CV; sin embargo se han informado riesgos
CV potenciales (retención de líquidos que
conduce a la insuficiencia cardíaca inciden-
te y posible aumento del riesgo de IM inci-
dente); riesgo excesivo de cáncer de vejiga
www.intramed.net
2
(lo que condujo su uso utilización). También
se observó que la rosiglitazona aumentó el
riesgo de insuficiencia cardíaca incidente.
Actualmente, el riesgo de IM de la rosiglita-
zona se ha disipado mientras que la piogli-
tazona muestra mayor beneficio neto CV,
aunque con aumento del riesgo de insufi-
ciencia cardíaca, aumento de peso y riesgos
potenciales de fracturas, como otros fárma-
cos de esta clase, razón por la cual su uso
ha disminuido.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4)
La DPP-4 es una enzima que degrada mu-
chos péptidos, incluido el péptido símil glu-
cagón 1 (GLP)-1; así, la inhibición farmaco-
lógica de DPP-4 prolonga la vida media y la
actividad biológica del GLP-1. Los inhibido-
res de la DPP-4 son moderadamente hipo-
glucemiantes, pero aunque la 3ª Cumbre de
CVOT mostró evidencia de seguridad CV se-
gún los criterios de la FDA, no demostró be-
neficios CV, como se había demostrado en
un metaanálisis.
Por otra parte, debido a datos recientes que
sugieren un mayor riesgo de insuficiencia
cardíaca incide asociada con el uso de la
saxagliptina y alogliptina, recientemente se
han establecido advertencias regulatorias
para estos 2 agentes. A pesar de que los
metaanálisis sugieren el riesgo de sufrir un
IM, no es significativo con esta clase de
fármaco y no todos los inhibidores de la
DPP-4 se han relacionado con riesgo de in-
suficiencia cardíaca. Por ejemplo, datos re-
cientes sugieren que no hay mayor riesgo de
insuficiencia cardíaca incidente relacionado
con el uso de sitagliptina.
Insulina.
La insulina es efectiva para reducir la gluco-
sa y es muy utilizada para el tratamiento de
pacientes con DMT2 avanzada. La insulino-
terapia comúnmente conduce a aumento de
peso corporal y se asocia con mayor riesgo
de hipoglucemia. Por lo tanto, aunque la in-
sulina podría mejorar el control glucémico,
sus otros efectos pueden atenuar teórica-
mente su claros beneficios hipoglucemian-
tes en subgrupos con susceptibilidad parti-
cular a la hipoglucemia o a los efectos ad-
versos de la hipoglucemia.
También existía cierta expectativa de que la
administración exógena de insulina al inicio
del curso de la DMT2 puede tener efectos
beneficiosos sobre los resultados CV, pero el
estudio ORIGIN, que usó insulina giargina
tempranamente, no comprobó ningún bene-
ficio CV.
Medicamentos nuevos para la
diabetes que reducen el riesgo
de CV y de mortalidad CV
Aunque muchas terapias para la DMT2 se han
asociado con mayor riesgo de eventos CV, los
CVOT recientes han mostrado beneficios, aun
usando criterios de valoración clínicos más
estrictos. Antes de discutir los resultados de 2
agonistas del receptor GLP-1, los autores pri-
mero revisaron los resultados del inhibidor del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2)
empagliflozina. Por supuesto, dicen, debe te-
nerse en cuenta que hasta realizar los ensa-
www.intramed.net
3
yos de fármacos nuevos, la metformina era el
único con posible evidencia de beneficio CV.
En un estudio prospectivo de diabetes (el
UKPDS), los pacientes tratados con metformi-
na tuvieron un 30% menos riesgo de enfer-
medad microvascular que los pacientes no
tratados con metformina. Se destaca que la
metformina no provoca aumento de peso o
mayor riesgo de hipoglucemia, es probada-
mente segura y barata; por lo tanto, se usa
mucho como primera elección en los pacien-
tes con enfermedad CV.
Inhibidores de SGLT2
SGLT2 es un transportador de glucosa de po-
ca afinidad y alta capacidad. ubicado en el
túbulo proximal renal; es responsable del 90%
de la reabsorción de glucosa. La inhibición de
SGLT2 disminuye la glucosa en sangre debido
a la glucosuria que se produce. La inhibición
de SGLT2 origina un efecto diurético escaso
(pérdida de Na), pérdida de peso y disminu-
ción de la presión arterial.
El único CVOT disponible para inhibidores de
SGLT2, el EMPA-REG OUTCOME, realizado en
7.200 pacientes, utilizó 10 y 25 mg de em-
pagliflozina con lo que se redujeron los even-
tos CV en comparación con el placebo. Los
participantes tenían antecedentes de enfer-
medad CV y se comprobó escasa reducción
del riesgo de mortalidad CV, IM no fatal y ac-
cidente cerebrovascular (ACV), a expensas
sobre todo de la disminución de la muerte CV;
la mortalidad global fue 32% más baja. La
FDA acaba de reconocer la indicación de la
empagliflozina para reducir el riesgo de muer-
te CV. La hospitalización por insuficiencia car-
díaca se redujo un 35%. Esta reducción es
clínicamente importante, sobre todo si se tie-
ne en cuenta que los hipoglucemiantes con
otros mecanismos de acción muy diferentes,
como la saxagliptina y la rosiglitazona, se ha-
bían asociado con un aumento de las hospita-
lizaciones por insuficiencia cardíaca.
Aunque estos resultados para la insuficiencia
cardíaca son atractivos, los autores mencio-
nan varias razones por las cuales deben in-
terpretarse cautelosamente, ya que la investi-
gación no fue diseñada para esa condición.
En resumen, los autores sostienen que el me-
nor número de hospitalizaciones por insufi-
ciencia cardíaca es impresionante, pero no
hay documentación más detallada de las ca-
racterísticas del paciente y no se dispone de
biomarcadores de insuficiencia cardíaca.
Es posible que en algunos casos la empagli-
flozina haya prevenido la aparición de insufi-
ciencia cardíaca clínica, como en los pacien-
tes con disfunción ventricular izquierda no re-
conocida, pero también algunos pacientes tra-
tados con empagliflozina ya habían tenido in-
suficiencia cardíaca clínica reconocida. Ac-
tualmente, se está tratando de aclarar cuál es
el mecanismo que existen en la relación de la
empagliflozina con la insuficiencia cardíaca:
Están en curso grandes ensayos que investi-
gan la posible eficacia de los inhibidores de
SGLT2 en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca con fracción de eyección preservada
o reducida.
El estudio EMPA-REG OUTCOME también mos-
tró otros beneficios que pueden ayudar a
aclarar el efecto de la empagliflozina en los
resultados CV. Por ejemplo, también tuvo un
efecto favorable sobre los puntos finales rena-
www.intramed.net
4
les, con reducción de la nefropatía incidente o
del empeoramiento de la nefropatía y de la
albuminuria incidente. Si bien no se sabe cuál
es el mecanismo de sus beneficiosos renales,
la mayoría considera que provienen contraco-
rriente (se cree que reflejan la reversión de la
retroalimentación del túbulo glomerular
desadaptativo).
Se han propuesto varios mecanismos de la
acción de la empagliflozina, la cual posee:
numerosos efectos CV beneficios posibles, in-
cluidos los efectos hemodinámicos de un
agente diurético; efecto renal (reducción de la
presión intraglomerular) y sobre la presión ar-
terial. La mayoría de los expertos cree que la
reducción rápida de la muerte por CV y de las
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca se
deben al rápido efecto hemodinámico.
Se cree que la pérdida renal combinada de Na
y glucosa reduciría del volumen circulante y
posiblemente la carga de líquido extracelular,
con la consiguiente disminución del llenado
cardíaco y las presiones de precarga y pos-
carga. Es posible que los pacientes con dis-
función ventricular y sobrecarga de líquido
sean los que más se benefician. Algunos han
sugerido que el menor estiramiento del ven-
tricular izquierdo, derivado de la carga de lí-
quido intravascular podría también disminuir
la incidencia de arritmias auriculares y ventri-
culares.
Otro mecanismo propuesto es que los pacien-
tes asignados al azar a la empagliflozina te-
nían menos probabilidad que recibir otras te-
rapias hipoglucemiantes (por ej., insulina y
sulfonilureas), medicamentos que aumentan
el riesgo de ganancia de peso e hipoglucemia.
También se ha propuesto la hipótesis de la
cetona, por la cual las cetonas ligeramente
aumentadas con los inhibidores de SGLT2 sir-
ven como mejor suministro de combustible
para el corazón que falla.
Es importante entender los efectos adversos
potenciales de los inhibidores de SGLT2. El
más notable en el estudio EMPA-REG RESUL-
TADO fue un aumento absoluto de 4,6% de
las infecciones genitales, sobre todo en muje-
res. Estas infecciones no son generalmente
graves, y se resuelven con un curso de agen-
tes antifúngicos. Luego de lo cual rara vez se
repiten. Se recomienda al cardiólogo que in-
forme al paciente y comparta c la el diagnós-
tico los médicos de atención primaria. No se-
ría prudente usar inhibidores de SGLT2 en
mujeres u hombres con antecedentes de in-
fecciones genitales recurrentes.
En EMPA-REG OUTCOME no hubo aumento de
infecciones del tracto urinario, episodios de
hipoglucemia o cetoacidosis diabética. Toda-
vía hay dudas acerca de si los inhibidores de
SGLT2 pueden aumentar o no el riesgo de ce-
toacidosis diabética fuera del ambiente moni-
toreado de un ensayo clínico, particularmente
en pacientes con DMT2 tratados con insulina.
Los pacientes que reciben esos agentes de-
ben recibir educación sobre simples señales
de advertencia y síntomas de posible cetoaci-
dosis diabética. Se destaca que es imposible
concluir que se verían beneficios similares en
pacientes sin enfermedad CV. Esto hace que
los resultados del estudio sean tanto más im-
portantes para los especialistas en enferme-
dades CV, dada la elevada prevalencia de
DMT2 en aquellos con enfermedad CV esta-
blecida.
www.intramed.net
5
Agonistas del receptor GLP-1
Siguiendo a la empagliflozina, se ha demos-
trado que otros 2 fármacos de esta clase me-
joran los resultados CV, aunque con un patrón
diferente del observado en el EMPA-REG
OUTCOME.
La liraglutida es un agonista del receptor GLP-
1 inyectable, 1 vez/día, que también se pro-
voca pérdida de peso y disminución de la pre-
sión arterial. En el estudio LEADER se lo com-
paró con el placebo y se comprobó que redujo
la mortalidad global, el IM no fatal y el ACV un
13%; la mortalidad CV sufrió una reducción
estadísticamente significativa.
El análisis de un subgrupo de pacientes sugi-
rió un mayor beneficio para pacientes con en-
fermedad CV establecida, más que para aque-
llos con factores de riesgo pero sin enferme-
dad clínicamente evidente. Los eventos de ne-
fropatía fueron menos comunes con liragluti-
da pero, en contraste con los beneficios rena-
les generales que muestra la empagliflozina,
los derivados de la liraglutida se debieron en
gran medida a la reducción de la macroalbu-
minuria persistente de reciente comienzo, con
pocos efectos discernibles en otros resultados
renales.
Posteriormente, el ensayo SUSTAIN, que eva-
luó otros resultados CV a largo plazo utilizan-
do semaglutida en sujetos con DMT2, investi-
gó la seguridad de este agonista del receptor
GLP-1, 1 vez/semana. Se comprobó que la
semaglutida redujo el punto final primario en
un 2,3%. La contribución de la mortalidad CV,
el iM no fatal y el ACV a la reducción del punto
final primario fue algo diferente a los obser-
vado en el ensayo LEADER, en el que la mor-
talidad CV no fue afectada por la semaglutida,
pero el ACV no fatal mejoró junto con una
tendencia no significativa hacia tasas más ba-
jas de IM incidente.
Es importante establecer que el diseño de los
ensayos LEADER y SUSTAIN-6 fue algo dife-
rente y puede haber errores por la falta de po-
tencia estadística. Todavía no se sabe cómo
los agonistas del receptor GLP-1 pueden re-
ducir los eventos CV. Se cree que los benefi-
cios y daños potenciales pueden diferir entre
diferentes agonistas de los receptores de
GLP-1. Se esperan con interés los resultados
de estudios sobre la acción de la exenatida
(estudio EXSCEL) y la lixisenatida (estudio
ELIXA) sobre los eventos CV en pacientes con
DMT.
Al igual que con los inhibidores de SGLT2, los
agonistas del receptor GLP-1 liraglutida o se-
maglutida provocan efectos adversos princi-
palmente gastrointestinales. Hubo un leve
aumento de eventos de retinopatía con la li-
raglutida vs. placebo, sobre todo en el grupo
semaglutida, a la cual se atribuye el aumento
de los eventos de retinopatía.
Lecciones aprendidas de los
CVOT de fármacos para la diabe-
tes recientes y anteriores
La diabetes está asociada con una mayor ta-
sa de incidentes CV, mayormente atribuidos al
exceso de riesgo aterotrombótico, en la que la
hiperglucemia produce un efecto negativo so-
bre la hipertensión, la dislipidemia y la obesi-
dad.
www.intramed.net
6
Sin embargo, como las tasas de IM y ACV han
disminuido mucho gracias a mejores trata-
mientos con estatinas y antihipertensivos, la
insuficiencia cardíaca y la enfermedad arterial
periférica se han convertido en las 2 presen-
taciones de enfermedad CV más comunes en
los pacientes con DMT2. Por otra parte, una
vez que los pacientes con DMT2 desarrollan
enfermedad CV, su riesgo de mortalidad pre-
matura aumenta, por lo que cobra interés el
inesperado y rápido beneficio sobre la morta-
lidad CV y la insuficiencia cardíaca observa-
dos en el ensayo EMPA-REG OUTCOME.
Estos beneficios respaldan la importancia que
tienen las anomalías estructurales cardíacas y
la sobrecarga de líquidos en la muerte prema-
tura de estos pacientes. Junto con los mejores
resultados renales, la muerte CV y la hospita-
lización por insuficiencia cardíaca también se
enfatiza la importancia de las interacciones
cardiorrenales en pacientes con DMT2 y en-
fermedad CV. Aunque los cardiólogos apre-
cian el papel de la disfunción renal en la insu-
ficiencia cardíaca, los autores sostienen que
vale la pena redimensionar la apreciación de
los mecanismos superpuestos del corazón,
los riñones y la DMT2.
Los CVOT positivos recientes también han en-
señado a los clínicos que no necesariamente
bajando la glucosa se consiguen los efectos
CV netos de los medicamentos para la diabe-
tes. Más bien, el mecanismo por el cual fun-
ciona cualquier medicamento para la diabetes
y sus múltiples efectos asociados sobre otras
vías puede tener una importancia similar. Los
estudios EMPA-REG OUTCOME y SUSTAINT-6
han demostrado que la glucosa en sangre y la
mortalidad CV y global pueden ser
reducidas con fármacos específicos que po-
drían mejorar el estado hemodinámico o bajar
la glucosa y disminuir el peso y el riesgo de
hipoglucemia, con mejoría de la presión arte-
rial; también habría beneficios directos sobre
la aterosclerosis.
Implicancias clínicas para el car-
diólogo
Es imposible para los cardiólogos asumir por
completo la responsabilidad del manejo de la
glucosa en sangre, pero es necesario un
cambio de pensamiento con respecto a la ini-
ciación y titulación de la terapias con benefi-
cios CV, particularmente porque la mayoría de
los pacientes con DMT2 desarrollan enferme-
dad CV y con frecuencia se encuentran en la
práctica cardiológica. Por otra parte, el pa-
ciente con enfermedad CV suele tener DMT2
no reconocida o no tratada.
A la luz de la nueva de evidencia del beneficio
clínico, más allá de las terapias existentes, y
con la aparición de guías recientes que men-
cionan estos beneficios CV, parece lógico su-
gerir que los cardiólogos realicen mediciones
rutinarias y sistemáticas de la hemoglobina
glicosilada (HbA1c) en todos los pacientes con
enfermedad CV establecida. Esta medición
debe ser realizada tanto para diagnosticar
DMT2 como para identificar aquellos que
cumplirían con los criterios de inclusión para
CVOT positivos.
El cuidado de los pacientes con DMT2 y en-
fermedad CV debería implicar una fuerte con-
sideración para el uso de hipoglucemiantes
que mejoren los resultados CV, además de las
terapias existentes, y no solo las terapias que
www.intramed.net
7
tienen acción hipoglucemiante. Al respecto,
además de sus efectos hipoglucemiantes, la
empagliflozina, la liraglutida o la semaglutida
estar indicadas en pacientes elegibles por sus
beneficios CV comparables. Identificar la dia-
betes en pacientes con enfermedad CV tam-
bién permitirá elegir entre la de revasculariza-
ción de la arteria coronaria y la intervención
coronaria percutánea, o el manejo agresivo de
otros factores de riesgo.
En analogía con el enfoque del "equipo del co-
razón" utilizado para pacientes con otras car-
diopatías, será necesaria la colaboración en-
tre cardiólogos, médicos de atención primaria
y diabetólogos para lograr el objetivo de un
tratamiento más extendido de los pacientes
con DMT2 vulnerables.
El manejo de los efectos adversos como las
infecciones genitales, son un ejemplo obvio
de cuándo es probable que este enfoque sea
beneficioso. No hay razón por la cual los car-
diólogos no puedan iniciar inhibidores de
SGLT2 para luego derivarlos a atención prima-
ria o diabetología para su seguimiento. A pe-
sar de que los cardiólogos pueden indicar
agonistas del receptor GLP-1, puede ser ne-
cesaria la intervención de médicos de aten-
ción primaria y/o diabetólogos, por su educa-
ción más especializada.
Implicancias clínicas para el dia-
betólogo
Los diabetólogos han reducido el riesgo de CV
al recetar estatinas y agentes antihipertensi-
vos durante décadas, pero también identifi-
can a los pacientes que podrían beneficiarse
con los agentes más nuevos, como los inhibi-
dores de SGLT2 o los agonistas de los recep- logos diariamente podrían beneficiarse del
tores GLP-1. Se necesitará un cambio conti- tratamiento con estos nuevos agentes
nuo en la filosofía sobre el tratamiento dirigi-
En consecuencia, dicen los autores, “los car-
do solo a bajar la glucosa, para tener también
diólogos harían bien en familiarizarse con es-
como objetivo reducir significativamente el
tas clases de fármacos, ya que muchos de
riesgo CV.
sus pacientes (es decir, aquellos con DMT2 y
Los autores opinan que ”dado que es proba- enfermedad CV) se beneficiarán con su uso.
ble que la empagliflozina oral (y no inyecta-
ble), con un aparente efecto potente sobre la También deberían considerar realizar más
enfermedad CV y la mortalidad total, sería la exámenes de detección de DMT2, para identi-
opción preferida después de la metformina en ficar a los pacientes que podrían beneficiarse
la mayoría de los pacientes con ECV y diabe- cuanto antes de tales fármacos. Al hacerlo,
tes.” Por supuesto, agregan, “los tratamientos será posible influir mejor en la creciente carga
deben ser personalizados y tener en cuenta de pacientes con DMT2 y enfermedad CV.
otros factores como la insuficiencia renal y la
preferencia del paciente, lo que en algunos de
ellos puede inclinar la elección hacia un ago-
nista del receptor GLP-1.

Conclusiones
Cuando los primeros CVOT de los nuevos me-
dicamentos para la diabetes comenzaron a
informar seguridad CV sin reducción del ries-
go CV, algunos comenzaron a cuestionar el va-
lor de estos ensayos clínicos. Sin embargo,
recientes CVOT han demostrado evidencia
convincente del beneficio CV con un inhibidor
SGLT2y 2 clases de agonistas del receptor
GLP-1.

Los cardiólogos deben tomar nota de la sus-

tancial reducción de eventos CV y mortalidad
CV en estos trabajos. Si la experiencia clínica
sigue los resultados de estudios como EMPA-
REG OUTCOME (inhibidor de SGLT2) o LEA-
DER (agonistas del receptor GLP-1), una gran
proporción de pacientes atendidos por cardió-

www.intramed.net
8