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Seminario

Enfermedad de Alzheimer

Philip Scheltens, Bart De Strooper, Miia Kivipelto, Henne Holstege, Gael Chételat, Charlotte E Teunissen, Je ff rey Cummings, WiesjeMvan der Flier

En este Seminario destacamos los principales avances en el campo de la enfermedad de Alzheimer. Los datos más recientes Lanceta 2021; 397: 1577–90
indican que, para 2050, la prevalencia de la demencia se duplicará en Europa y se triplicará en todo el mundo, y esa estimación es Publicado En línea
3 veces mayor cuando se basa en una definición biológica (en lugar de clínica) de la enfermedad de Alzheimer. La primera fase 2 de marzo de 2021
de la enfermedad de Alzheimer (fase celular) ocurre en paralelo con la acumulación de β amiloide, lo que induce la propagación de https://doi.org/10.1016/
patología tau. El riesgo de enfermedad de Alzheimer depende del 60 al 80% de factores hereditarios, con más de S0140-6736 (20) 32205-4
40 loci de riesgo genético asociado a la enfermedad de Alzheimer ya identi fi cados, de los cuales APOE los alelos tienen los más fuertes Centro de AlzheimerÁmsterdam
(Prof. P. Scheltens MD,
asociación con la enfermedad. Los biomarcadores novedosos incluyen tomografías por emisión de positrones (PET) y análisis de plasma para β amiloide y Doctorado Holstege,

tau fosforilada, que es muy prometedora para uso clínico y de investigación. Prevención multidominio basada en el estilo de vida ProfWM van der Flier PhD),
los ensayos sugieren beneficios cognitivos en participantes con mayor riesgo de demencia. Los factores del estilo de vida no afectan directamente Departamento de neurologia
Patología de la enfermedad de Alzheimer, pero aún puede contribuir a un resultado positivo en personas con la enfermedad de Alzheimer. ( Prof. P. Scheltens), Departamento
de Genética Clínica
Los tratamientos farmacológicos prometedores se encuentran en etapas avanzadas de ensayos clínicos e incluyen anti-amiloide β, ( H Holstege), Departamento de
estrategias anti-tau y antiinflamatorias. Química Clínica
(Prof. C ETeunissen PhD) y

Introducción
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y
convirtiéndose rápidamente en una de las enfermedades más caras,
letales y agobiantes de este siglo. 1 Desde el seminario publicado en
2016, 2 Se han producido avances importantes en la comprensión de
la patología subyacente, el reconocimiento de múltiples genes
causantes y protectores, la identificación de nuevos biomarcadores
de imagen y de sangre, y las primeras señales cautelosas de efectos
positivos de los tratamientos modificadores de la enfermedad y las
intervenciones en el estilo de vida. El objetivo de este nuevo
seminario es proporcionar al lector una visión actualizada del campo
de la enfermedad de Alzheimer.
Grupo de trabajo 4,5 y posteriores esfuerzos por parte de la Departamento de Epidemiología
y ciencia de datos
es Instituto sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer ( ProfWM van der Flier),
grupos de trabajo, 6 incorporando biomarcadores para hacer AmsterdamUniversidadMédico
7 Centros, Amsterdam,
categorización de la enfermedad de Alzheimer puramente biológica. Inicialmente, el
diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer fue Países Bajos; Ciencias de la vida
Socios, Amsterdam,
restringido a la etapa de demencia, un síndrome clínico Holanda ( Prof. P. Scheltens);
caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo sustancial VIBCenter for Brain y
mento que afecta a varios dominios, o neuroconductuales Investigación de enfermedades, Lovaina,
síntomas de suficiente gravedad para causar una evidencia funcional Bélgica
(Prof. B. De Strooper MD);
impacto en la vida diaria. Una persona con demencia ya no es Departamento de KU Lovaina para
totalmente independiente, y esta pérdida de independencia es la Neurología, Lovaina, Bélgica
característica principal que diferencia la demencia de la leve ( Prof.B De Strooper); Demencia
Instituto de Investigación, University
deterioro cognitivo. 8
College London, Londres, Reino Unido

Signos y síntomas clínicos
Tres casos, en el panel 1 (ver también la figura 1), ilustran el espectro
clínico de la enfermedad de Alzheimer. El caso A destaca la
enfermedad de Alzheimer que se determina genéticamente, según
las iniciativas globales en curso de la Red de Alzheimer de herencia
dominante y la Iniciativa de prevención de Alzheimer y sus ensayos
clínicos asociados. El caso B representa una variante del lenguaje de
la enfermedad de Alzheimer, que generalmente ocurre a una edad
más joven (menos de 70 años), lo que ilustra la dificultad de
Dados los desarrollos en el campo de los biomarcadores y la ( Prof.B De Strooper); Division de
deseo de hacerlos utilizables en un entorno de diagnóstico, Jack Centro y Geriatría Clínica
y colegas 8 Agrupó los biomarcadores en A (amiloide), para la investigación de Alzheimer,
Departamento de Neurobiología,
T (tau fosforilada) y N (neurodegeneración, Ciencias del cuidado y sociedad,
medido por tau total cuando corresponda): el ATN Hospital Universitario Karolinska,
marco (apéndice p 1). En este marco de investigación, Estocolmo, Suiza
el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer está definido por el (de
Prof MKivipeltoMD); Instituto
Salud Pública y Clínica
presencia de β amiloide y tau fosforilada. los Nutrición, Universidad de Eastern
Finlandia, Kuopio, Finlandia

reconocer la enfermedad de Alzheimer en aquellos para quienes los

(Prof. MKivipelto); Unidad de Investigación

sobre Envejecimiento y Epidemiología,

problemas de memoria no son la primera y más destacada Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Facultad de Salud Pública, Imperial College

característica. El caso C es una variante amnésica típica, más común London, Londres, Reino Unido ( Profesor
Entre el 1 de diciembre de 2019 y el 1 de septiembre de 2020, hicimos
en pacientes mayores de 70 años, lo que ilustra la creciente MKivipelto);
búsquedas en la Biblioteca Cochrane de artículos publicados exclusivamente
NormandieUniversité,
población afectada por la enfermedad de Alzheimer y la demencia:
en inglés durante 2010-15, PubMed para artículos publicados durante Université de Caen, Institut
las personas mayores a menudo viven solas y dependen cada vez
2016-20 y Embase para artículos publicados durante 2016-2020. Usamos el National de la Santé et de la
más de otros para su atención. RechercheMédicale,
término de búsqueda "enfermedad de Alzheimer" en combinación con lo
Groupement d'Intérêt Public
siguiente: "patología", "imágenes", "diagnóstico", "terapia", "ensayos",
Cyceron, Caen, Francia
Criterios diagnósticos: desde clínicos, a clínicos y "epidemiología", "LCR", "genética" y "biomarcadores". Seleccionamos en gran (Prof. GChételat MD);
biológicos, a biológicos. medida publicaciones de los últimos 5 años, y nos centramos especialmente Chambers-Grundy Center for
El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer ha pasado de ser en los cambios que ocurrieron después de la publicación del Seminario
Transformative Neuroscience,

un diagnóstico puramente patológico, en la época de Alois anterior en 2016. También se realizaron búsquedas en las listas de
1
Departamento de Salud Cerebral,

Universidad de Nevada,
Alzheimer (1864-1915), a un enfoque clínico excluyente en 1984. referencias de los artículos identificados por esta estrategia de búsqueda y Las Vegas, NV, EE. UU.
El diagnóstico clínico se basó en los criterios definidos por el se seleccionaron aquellos que se consideraron relevantes. Los artículos de (Prof. J Cummings MD); y el
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos. revisión y los capítulos de libros se citan para proporcionar a los lectores
Centro Lou Ruvo de la Clínica

y accidente cerebrovascular y la enfermedad de Alzheimer y referencias para más detalles que este.
Cleveland para la Salud del

Asociación de trastornos relacionados 3yvía una clínica combinada

Cerebro, Las Vegas, NV, EE. UU.
El seminario puede incluir. (Profesor J Cummings)
desarrollo de un enfoque biológico por la Internacional

www.thelancet.com Vol 397 24 de abril de 2021 1577

A3333( CA 1A 3 / 3 23D 3 1 DA ) 3 A ANUNCIO 3 A /33 California

A 3 E CA D3 .A A CA AA 3C 3) I ANUNCIO , 0 Automóvil club británico A A D3 A

 Seminario
Correspondencia a:
Prof. Philip Scheltens, Departamento Panel 1: Viñetas de casos
of Neurology, Amsterdam
University Medical Center, La Sra. A, de 42 años, gerente de éxito de una empresa de TI, se presenta en el
Amsterdam108HX, Países Bajos Alzheimer Center Amsterdamb debido a la pérdida de memoria autopercibida y
p.scheltens@amsterdamumc.nl
la pérdida de supervisión y habilidades multitarea. Ella reconoce estas quejas
Ver En línea para el apéndice demasiado bien porque su madre tuvo la enfermedad de Alzheimer durante 5
años, hasta su muerte a la edad de 47 años. Dos de sus cuatro hermanos
también tenían la enfermedad de Alzheimer y habían sido examinados y se
descubrió que eran portadores de una enfermedad de Alzheimer. PSEN1
mutación. Aunque ella no se ha hecho la prueba, siempre sintió que sería
portadora y, posteriormente, decidió no tener hijos. Solicitó una evaluación
completa porque deseaba tener la opción de participar en un programa de
ensayos clínicos. Su Mini Examen del Estado Mental obtuvo una puntuación de
27/30 y su Evaluación Cognitiva de Montreal fue de 24/30. Dada su edad, estos
puntajes sugieren alteraciones leves de memoria y ejecutivas, que fueron
confirmadas por pruebas neuropsicológicas. Una resonancia magnética
cerebral no mostró anomalías. Los valores de los biomarcadores del líquido
cefalorraquídeo fueron 750 pg / ml para el amiloide β42, 335 pg / ml para la tau
y 35 pg / ml para la tau 181 fosforilada, todos en el rango anormal. El valor de la
cadena ligera del neuro fi lamento sérico fue de 25 pg / ml, que es anormal para
su edad, según las curvas de referencia definidas internamente. APOE el estado
era ε3 / ε4. Todos estos valores de biomarcadores indican la presencia de
patología de la enfermedad de Alzheimer y su aparición en un paciente
clínicamente levemente afectado. Las pruebas genéticas confirmaron la
presencia de la misma PSEN1 mutación llevada por sus hermanos. Se le informó
sobre el diagnóstico, se le hizo un seguimiento a intervalos de 6 meses en el
centro y se la incluyó en la lista de un ensayo clínico dentro del programa de la
Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante. Informó a
sus colegas en el trabajo y acordó tener reuniones periódicas con el médico de
la empresa.
El Sr. B, de 62 años, es un profesor de secundaria que le presentó al
neurólogo una dificultad progresiva para encontrar palabras y
comprender oraciones, y una ligera pérdida de memoria. Había
visitado a otro neurólogo por sospecha de un evento vascular, pero
una resonancia magnética cerebral no mostró anomalías.
En el examen, su puntaje en el Mini-Examen del Estado Mental fue 25/30 y el
puntaje de la Evaluación Cognitiva de Montreal fue 24/30, ambos dentro del
rango normal para su edad, con hallazgos normales en las investigaciones
neurológicas y de laboratorio de rutina. La evaluación neuropsicológica y
detallada del lenguaje reveló una disminución en la fluidez, la denominación y
la repetición de oraciones largas.
La presencia de β amiloide (independientemente de la presencia de
tau fosforilada y neurodegeneración) se denomina cambio patológico
de Alzheimer, basando el diagnóstico de investigación de la
enfermedad de Alzheimer únicamente en la evidencia de
biomarcadores. Las etapas clínicas pueden variar desde
cognitivamente normales hasta deterioro cognitivo leve y demencia,
lo que hace hincapié en el continuo de la enfermedad de Alzheimer,
que se extiende por un período de años. El marco de la ATN respalda
la importancia de la β amiloide y la tau como las características
definitorias de la enfermedad de Alzheimer, por lo que propone que
la enfermedad de Alzheimer se puede diagnosticar solo mediante
biomarcadores y distingue definitivamente entre
1578
A33 33( CA 1A 3 / 3 23D 3 1 DA
A 3 E CA D3 .A A CA AA 3C 3 )
La revisión de la RM mostró una ligera asimetría de los lóbulos
temporales, con atrofia hipocampal grado 2 en el lado
izquierdo y atrofia hipocampal grado 1 en el lado derecho, sin
otras alteraciones (figura 1B). Debido a su corta edad,
y su deseo y el de su familia de obtener un diagnóstico firme para planificar el futuro y
hacer los ajustes necesarios en su vida laboral, se realizó una tomografía por emisión de
positrones con amiloide que mostró una absorción cortical difusa del ligando (figura
1A). Como parte de un proyecto de investigación, se realizó una exploración de tau-PET
que mostró un depósito de tau anormal en el tiempo izquierdo (figura 1C). Se realizó un
diagnóstico de variante logopénica de la enfermedad de Alzheimer. Se brindó
asesoramiento sobre el estilo de vida y se ofrecieron visitas periódicas a un logopeda. 2
Dado el diagnóstico y el futuro sombrío que se percibe, así como las altas exigencias de
su trabajo en sus habilidades lingüísticas, decidió tomar una licencia por enfermedad de
su trabajo.
La Sra. C, de 78 años, vive de forma independiente después de enviudar
hace 6 años. Su médico de cabecera la conocía con hipertensión
controlada e insuficiencia cardíaca moderada, por lo que toma
medicamentos. Su hijo vive en el extranjero y su hija vive a 100 km.
Ambos tienen trabajos exigentes y niños pequeños. Durante las
llamadas telefónicas y de Skype, sus hijos notaron un aumento en el
olvido y uno de los vecinos le había informado recientemente a la hija
que su madre confundía los días, se olvidaba de comer y ya no podía
cuidarse bien. La hija acompañó a su madre al centro de Alzheimer de
Amsterdamon remitido por el médico de cabecera, que inicialmente
había desestimado las preocupaciones de la hija. Al ser examinada por
un geriatra, se encontró que estaba desnutrida y con bajo peso. La
puntuación del Mini-Examen del Estado Mental fue de 17/30 y una breve
batería de pruebas neuropsicológicas mostró puntuaciones por debajo
de la norma para la memoria y la función ejecutiva. Su puntuación en la
prueba de Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living 3 tenía 58
años, lo que indica un deterioro severo. Una resonancia magnética
mostró una puntuación de atrofia temporal medial de 2 bilateralmente y
cambios de sustancia blanca de moderados a graves (puntuación de
Fazekas 2). Se le hizo un diagnóstico de demencia leve a moderada por
enfermedad de Alzheimer con algún aporte vascular, y se le asignó un
administrador de casos para que organizara y supervisara la atención
para que se quedara en casa el mayor tiempo posible. Se comprobaron
los factores de riesgo vascular y se inició tratamiento con inhibidores de
la colinesterasa.
los conceptos de enfermedad de Alzheimer y demencia
(figura 2).
A pesar de la crítica de que se omitieron otras causas clave de
demencia, en particular la enfermedad vascular, 9 los autores del
marco ATN argumentaron que la demencia tiene múltiples
patologías subyacentes, de las cuales la enfermedad de
Alzheimer es una, pero la enfermedad de Alzheimer se define
por la presencia de β amiloide y tau (reconociendo que muchas
otras patologías también pueden estar presentes en estos
pacientes). 10 La gran cantidad de categorías de ATN, combinado
con el hecho de que otras patologías no se evalúan en el
esquema, hace que el enfoque de ATN no
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) 3 A ANUNCIO 3A / 3 3 CA
I ANUNCIO , 0 Automóvil club británico AA D3 A

A B
Figura 1: Hallazgos de imagen de un caso similar al caso del paciente B en el panel 1
(A) Imagen de PET-B con compuesto de Pittsburgh amiloide que muestra depósito de amiloide predominantemente en la región cingulada posterior. (B) Imágenes de resonancia magnética ponderada en T1 que
muestran atrofia cortical generalizada, de izquierda a derecha. (C) Imagen de Tau-PET utilizando el trazador AV1451, que muestra el lóbulo inferotemporal del lado izquierdo, parietal y cingulado posterior leve.
deposición de tau. Imagen cortesía de Rik Ossenkoppele y Gil Rabinovici.
pero adecuado para la práctica clínica. 11 Además, hay
limitaciones operativas para definir la positividad o negatividad de A,
T y N, como que algunos biomarcadores no tengan puntos de corte
establecidos y que se combinen diferentes biomarcadores en una
categoría. Aunque el enfoque de AT o ATN es la piedra angular de los
ensayos actuales de intervenciones que modifican la enfermedad en
la enfermedad de Alzheimer, el diagnóstico clínico aún se basa en los
criterios establecidos por el Instituto Nacional sobre el
6,12
Envejecimiento en 2011.
El marco de la ATN claramente allana el camino para un
diagnóstico antes de la etapa de demencia asociada a la
enfermedad de Alzheimer, y hace factible el perfil de riesgo
individualizado para pacientes con deterioro cognitivo leve. 13 Sin
embargo, un estudio de encuentro clínico que evaluó la
comunicación médico-paciente en clínicas de memoria mostró
que los médicos son reacios a compartir información pronóstica
específica con pacientes con deterioro cognitivo leve. 14 En el
contexto del diagnóstico de la predemencia, el deterioro
cognitivo subjetivo es aún más desafiante. Una vista personal
reciente proporciona una caracterización clínica del deterioro
cognitivo subjetivo e intenta proporcionar a los médicos una
guía sobre cómo lidiar con este deterioro (que podría o no ser
atribuible a la enfermedad de Alzheimer subyacente).
A nivel de grupo, los biomarcadores ATN predicen claramente el
incidente de demencia insubjetiva-declive cognitivo, pero el modelo
de riesgo individualizado sigue siendo un desafío. 16,17 En un estudio
Delphi para identificar los temas más relevantes para discutir en el
proceso de diagnóstico, los pacientes y cuidadores indicaron que
valoran la información precisa y específica, incluso cuando no
proporciona una certeza completa. 18 Herramientas para apoyar la
toma de decisiones y la comunicación sobre el diagnóstico de la
enfermedad de Alzheimer, como ADappt, 19 se necesitan con urgencia.
Epidemiología
Incidencia y prevalencia
En 2018, Alzheimer's Disease International estimó una prevalencia de
demencia de alrededor de 50 millones de personas en todo el
mundo, que se triplicará en 2050, y dos tercios viven en países de
ingresos bajos y medios. 20 Los datos más recientes estiman que la
prevalencia de la demencia en Europa se duplicará para 2050. 1 La
evidencia acumulada sugiere que la incidencia de la demencia está
disminuyendo en los países de ingresos altos, 21 aunque la evidencia
de una disminución en la prevalencia es
22
menos convincente.
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A3333( CA 1A
A 3 E CA D3 .A
Seminario
C
Enfermedad de Alzheimer
Normal Defecto cognitivo leve Demencia
15-25 años
Figura 2: La enfermedad de Alzheimer es un continuo
La flecha apunta al continuo de la enfermedad de Alzheimer, que se extiende durante un período de
15 a 25 años, en el que la patología de la enfermedad de Alzheimer puede estar presente sin ningún
síntoma a través de una etapa de deterioro cognitivo leve que conduce a la demencia manifiesta, lo
que ilustra que la demencia es el resultado final de una enfermedad. presencia prolongada de
patología de la enfermedad de Alzheimer. No todos los pacientes seguirán necesariamente este
camino por definición. Nota: entre el deterioro cognitivo normal y leve, los pacientes pueden
experimentar quejas subjetivas, pero no todas las quejas son signos tempranos de demencia y se
desconoce el valor predictivo de tener quejas de demencia.
Mortalidad
La prevalencia relativamente estable a pesar de la disminución de la incidencia podría explicarse
por una larga duración de la enfermedad, aunque los estudios sobre mortalidad no apoyan esta
noción. Un estudio realizado en EE. UU. Que evaluó la supervivencia después de un diagnóstico
de demencia en casi 60000 personas informó tiempos de supervivencia de 3 a 4 años. 23 En una
cohorte europea basada en clínicas de memoria, la mediana del tiempo de supervivencia fue de
6 años después de un diagnóstico de demencia por enfermedad de Alzheimer (mediana 6,2
15 A años [rango 6,0-6,5]). 24 Esta estimación coincide con un estudio multicéntrico que proporcionó
estimaciones de la duración no solo de la etapa de demencia, sino también de la etapa
prodrómica (deterioro cognitivo leve) y preclínica de la enfermedad de Alzheimer. 25 Para un
individuo de 70 años, la duración estimada es de 10 años para la etapa preclínica, 4 años para la
etapa prodrómica y 6 años para la etapa de demencia de la enfermedad de Alzheimer, con un
total de 20 años. Para ADappt ver www.adappt.
Un primer intento de estimar la prevalencia sobre la base de una salud
La definición biológica (más que clínica) mostró que, a la edad
de 85 años, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer
definida biológicamente es 3 veces mayor que la de la
26
enfermedad de Alzheimer definida clínicamente.
Factores de riesgo para la demencia y la enfermedad de Alzheimer
Los factores de riesgo más importantes para la enfermedad de Alzheimer
son la edad avanzada (mayor de 65 años, aunque esta no es una definición
27
fija) y tener al menos una APOE Alelo ε4. Además, las mujeres tienen más
probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los
20
hombres, especialmente después de los 80 años.
1579
3 / 3 23D 3 1 DA ) 3 A ANUNCIO 3A / 3 3 CA
A CA AA 3C 3 ) I ANUNCIO , 0 Automóvil club británico AA D3 A
 Seminario
Las mujeres también tienen más probabilidades de tener una carga
de tau más alta, a pesar de tener una carga de β amiloide similar. 28,29
Además, los factores de riesgo cardiovascular y un estilo de vida poco
saludable se han asociado con un mayor riesgo de demencia.
La lanceta La Comisión para la Prevención de la Demencia estimó que
12 factores de riesgo modificables juntos representan
aproximadamente el 40% del riesgo mundial de cualquier tipo de
demencia. 30 Estas estimaciones ilustran que la prevención mediante
la intervención sobre factores de riesgo modificables es de gran
relevancia, incluso si la mayor parte de la carga de demencia no se
puede prevenir mediante un enfoque de intervención en el estilo de
vida. Sin embargo, la evidencia sugiere que los factores de riesgo
vascular no aumentan el riesgo de patología de la enfermedad de
Alzheimer medido por biomarcadores de líquido cefalorraquídeo o31–33
PET. Esta evidencia implica que el estilo de vida y los factores de
riesgo vascular contribuyen a la demencia, pero no a través de la vía
de la enfermedad de Alzheimer.
Genética
Genes causales y de riesgo
Los estudios de gemelos mostraron que el riesgo de enfermedad de
Alzheimer depende del 60 al 80% de factores hereditarios. 34 Lo
común APOE El alelo ε4 explica una parte sustancial de la
enfermedad de Alzheimer, pero no explica completamente la
heredabilidad. 35,36 Se han realizado grandes estudios de asociación de
todo el genoma para identificar nuevas variantes genéticas en la
enfermedad de Alzheimer, el último de los cuales investigó hasta la
fecha a alrededor de 150000 personas con enfermedad de Alzheimer
y controles de la misma edad, y más de 300000 personas con una
enfermedad de Alzheimer de fenotipo proxy ( antecedentes
parentales de la enfermedad de Alzheimer) y controles (sin
antecedentes parentales de la enfermedad de Alzheimer), que
aumentaron el número de alelos de riesgo asociados con la
enfermedad de Alzheimer a más de 40. 37 Sin embargo, aunque el
común APOE El alelo de riesgo ε4 se asocia con un riesgo estimado
de 3 a 4 veces mayor de enfermedad de Alzheimer en diferentes
estudios de asociación de todo el genoma, otros alelos de riesgo de
enfermedad de Alzheimer se asocian con contribuciones mucho más
pequeñas al riesgo total de enfermedad (razón de probabilidades
37
entre 1 · 05 y 1 · 2; figura 3B).
En función de la presencia o ausencia de estos alelos de riesgo en
el genoma de un individuo, se puede calcular una puntuación de
riesgo poligénica, que actualmente es capaz de distinguir entre
pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles con una
precisión de 75 a 85%. 38,39 Aunque la mayor parte de esta precisión se
puede atribuir a la APOE alelo ε4, las otras 40 o más variantes
también contribuyen de manera colectiva sustancialmente al riesgo
de enfermedad de Alzheimer. 27 La anotación funcional de estos loci
de riesgo indica que, además del metabolismo β amiloide, la
modulación de la respuesta inmune, el colesterol, la disfunción
lipídica, la endocitosis y los factores vasculares juegan un papel en el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Las técnicas de 40–45
secuenciación de próxima generación han mostrado variantes raras
que dañan las proteínas en el SORL1, 46 ABCA7,
y TREM2 genes. 48,49 Estos hallazgos sugieren que los productos
proteicos intactos de estos genes son esenciales en
mantener la salud del cerebro (figura 3A).
1580
A33 33( CA 1A 3 / 3 23D 3 1 DA
A 3 E CA D3 .A A CA AA 3C 3)
Genes protectores
La identificación de variantes genéticas que aumentan el riesgo
ha alimentado el interés en la detección de variantes genéticas
protectoras (figura 3C). Portadores de la protectora
APOE El alelo ε2 tiene un riesgo estimado de por vida 2 veces menor de
padecer la enfermedad de Alzheimer en comparación con los no
portadores, 50 lo que se traduce en una probabilidad excepcionalmente baja
de enfermedad de Alzheimer para homocigotos
APOE Portadores del alelo ε2. 51 El descubrimiento de la rara
mutación protectora islandesa Ala673Thr de APLICACIÓN 52 se
asoció con una salud cognitiva prolongada. De manera similar,
en comparación con los individuos de mediana edad, un raro
cambio de aminoácido Pro522Arg en el PLCG2 El gen se asoció
con un riesgo casi 2 veces menor de enfermedad de Alzheimer 53
y
otros tipos de demencia, y con una probabilidad 2 · 3 veces
mayor de alcanzar los 100 años de salud cognitiva. 54,55 La
resiliencia genética incluso se informó en una persona con un
PSEN1 mutación que vivió más allá de la edad de aparición de
los síntomas comunes en su familia, debido a una variante
protectora rara homocigota en el APOE Alelo ε3 (mutación de
Christchurch). 56 Variantes en el klotho gene de longevidad se
asociaron con un efecto similar. 57 Tales variantes genéticas
protectoras son muy prometedoras en la investigación de la
enfermedad de Alzheimer, ya que podrían identificar procesos
mecanicistas que protegen la salud cognitiva.
Fisiopatología
Los científicos básicos designan la fase preclínica de la
enfermedad de Alzheimer como fase celular. Las
alteraciones en las neuronas, microglía y astroglia
impulsan la progresión insidiosa de la enfermedad antes
de que se observe deterioro cognitivo. 58 Neuroin fl amación,
60,61 envejecimiento, 62 y disfunción del glifático
59 alteraciones en los vasos,
sistema 63 actúan corriente arriba o en paralelo a la acumulación
de β amiloide en este panorama de enfermedades celulares. El
β amiloide induce, de forma desconocida, la propagación de la
patología tau, 64 que se asocia a la aparición de marcadores de
necroptosis en neuronas que presentan degeneración
granulovacuolar. sesenta y cinco
El análisis del transcriptoma unicelular ha dilucidado la respuesta
de la microglía. 66 APOE y TREM2, dos genes principales de riesgo de la
enfermedad de Alzheimer, son partes importantes de esta respuesta.
66–68 ApoE se une a las placas β amiloides, 69 y las variantes genéticas
asociadas a la enfermedad de Alzheimer de TREM2
Arg47His, Arg62His y Asp87Asn disminuyen la unión de TREM2
a ApoE (figura 3). 70 Varias otras proteínas relacionadas con el
riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer, como SHIP1,
CD2AP, RIN3, BIN1, PLCG2, CASS4 y PTKB2 actúan
presumiblemente aguas abajo de la endocitosis, la motilidad y
la fagocitosis moduladoras de la señal de ApoE y TREM2 en la
microglía (figura 4). CD33 actúa en oposición a TREM2 y MS4A4A77
modula la secreción de proteína soluble TREM2. 78 El hecho de
que tantos genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer
47
converjan en las vías de respuesta microglial indica su papel
central en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, se
necesitan más investigaciones para dilucidar si la respuesta de
la microglía es solo a las placas β amiloides, 76 o
www.thelancet.com Vol 397 24 de abril de 2021
) 3 A ANUNCIO 3A / 3 3 CA
I AD, 0 Automóvil club británico AA D3 A
 Seminario

Variantes raras que modifican el riesgo identificadas a través de estudios de secuenciación Alelos de riesgo identificados con GWAS

Penetrancia completa

(causal)> 20 PSEN1 A Variantes causales y fuertes que aumentan el riesgo

PSEN2
dieciséis

Muy alto APLICACIÓN

SORL1

8
TREM2
Riesgo creciente

Elevado

4
ABCA7
B Variantes de riesgo o alelos incluidos en la PRS
Intermedio
TREM2- R47H APOE e4

Conductor
ABCA7- rs115550680 ABCA7- rs3752231
2 mutaciones
CD2AP
Bajo SCIMP poco claro
TREM2- R62H SLC2A4 BIN1
IL34 APH1B
ABI3- S209F SHARPIN HS3ST1
CR1
PTK2B
Muy bajo MINK1
ECHDC3
FERMT2 AS
1 MAF
APLICACIÓN rs2154481
Muy bajo
SORL1 rs11218343 SPI1
C Variantes de protección HLA-DRB1
CASS4 PLCG2 rs12444183
PLCG2 P522R PRKD3
Protector

APLICACIÓN A673T (islandés)

Intermedio EPHA1
MS4A4A
APOE e2 IQCK
APOE e3 R136S CLU
0·5 MAPT PILRA PICALM
(Christchurch) ADAM10
Elevado
CD33
INPP5D
TREML2

<0 · 01 0·1 1·0 10 100

%

Figura 3: El panorama genético de la enfermedad de Alzheimer

MAF (eje x) es la frecuencia con la que se produce un alelo no de referencia (variante) en la población. Los portadores variantes con OR = 1 y los no portadores tienen las mismas probabilidades de desarrollar la

enfermedad de Alzheimer, las variantes con OR> 1 se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y las variantes con OR <1 se asocian con un efecto protector (eje y). (A) Variantes causales o de

fuerte aumento del riesgo. Una representación esquemática de variantes raras individuales para las que no se pueden estimar OR debido a la rareza extrema de las variantes. Los estudios de vinculación en

grandes árboles genealógicos indican que variantes raras específicas en PSEN1, PSEN2, y APLICACIÓN causan la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, en algunos casos con un inicio tan temprano

como a los 40 años. Tenga en cuenta que no todas las variantes de estos tres genes dan lugar a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante; algunos pueden modificar el riesgo o no ser patógenos.

Además, se está acumulando evidencia de que ciertas variantes en el SORL1 gen causante de la enfermedad de Alzheimer antes de los 70 años. La asociación de variantes de la enfermedad de Alzheimer en el

SORL1, ABCA7, y TREM2 se encontraron genes en pruebas basadas en genes; los portadores pueden provenir de pequeños pedigríes con patrones de herencia de la enfermedad de Alzheimer que sugieren una
herencia autosómica dominante. (B) Los aciertos de GWAS son variantes comunes (por convención, MAF> 1%) que representan alelos de riesgo que ocurren con una frecuencia significativamente diferente en

pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles. Cada variante está representada por el gen en el que se produce, o cuando la variante no es codificante, por el gen que se mapea más cerca de la variante

(representado en gris oscuro). (C) Las variantes protectoras son variantes (muy) raras sugeridas para conferir resistencia contra los factores de riesgo de deterioro cognitivo asociados con la edad o la

enfermedad. GWAS = estudios de asociación de todo el genoma. MAF = frecuencia de alelos menores. OR = razón de posibilidades. PRS = puntuaciones de riesgo poligénico.

que también media en la toxicidad inducida por tau, la patología actúa

79 o de la enfermedad (en términos de ATN, antes de A positividad [presencia de
80
de forma protectora contra tau. β amiloide]). Gracias a la microscopía crioelectrónica, el β amiloide 85 y las
86
Los efectos contradictorios de la respuesta de la microglía reflejan fibrillas de tau se conocen ahora con más detalle. La microscopía
en parte las limitaciones de los modelos de ratón que sobreexpresan crioelectrónica también ha permitido una comprensión completa de cómo
tau para el estudio de la enfermedad de Alzheimer. Es posible que las presenilinas, las subunidades catalíticas de las γ-secretasas, interactúan
una fuerte sobreexpresión de tau transgénica 79 induce una respuesta con la APP. 87 y Sustratos de Notch. 88 Complementado con estudios
71
neuroin fl amatoria artificialmente fuerte que no se ve en modelos funcionales sobre complejos purificados de γ-secretasa, ahora se entiende
tau más leves. 76,80 El uso de modelos de ratones que no que las mutaciones clínicas en presenilinas desestabilizan las interacciones
sobreexpresan tau, 76 ratones quiméricos ratón-humanos, 82,83 o nuevos γ-secretasa-APP, lo que lleva a la liberación prematura de péptidos β
modelos in vitro derivados de células madre pluripotentes inducidas amiloides más prolongados y propensos a la agregación. Estos
humanas 84 podría ayudar a explicar las observaciones en conflicto. Es conocimientos respaldan el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos
de destacar que todos los modelos preclínicos son de naturaleza para abordar el beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer.
reduccionista, lo que implica que cualquier conclusión sobre los
avances terapéuticos debe hacerse con cautela. El papel del β-amiloide en la cascada de la enfermedad debe
reintegrarse con los conceptos de resiliencia y susceptibilidad.
Aunque la patología celular se ha vuelto central en el estudio de la Con este fin, las respuestas celulares de las neuronas, astroglia,
enfermedad de Alzheimer, también se han logrado grandes avances microglia, pericitos y células endoteliales, que están definidas
en la comprensión de la fase bioquímica anterior. en gran parte por la composición genética de un paciente, serán

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 Seminario

sistemas del cerebro, 61 el sistema inmunológico periférico, 90

un efecto
y potencialmente el microbioma gastrointestinal 91

el desarrollo clínico de la enfermedad. La patología vascular

también afecta la integridad de la barrera hematoencefálica. La
89,92

fuga de la barrera hematoencefálica causa demencia

independientemente de la patología amiloide β y tau,
Neurona dañada
especialmente en APOE ε4 portadores.
92

Astrocito
Biomarcadores
La definición biológica de la enfermedad de Alzheimer se
Clusterina
operacionaliza mediante el uso de biomarcadores ATN (apéndice p 1).

Inducción de tau Biomarcadores de imagen

fosforilación
Placa de amiloide β
Marcadores establecidos: MRI, 18fluorodesoxiglucosa (18FDG)
Lipidación?
-PET y amiloide-PET
Lípidos
APOE
Los tres biomarcadores de neuroimagen mejor validados para
Proinflamatorio
TREM2 FCER1G citocinas la enfermedad de Alzheimer son la atrofia del lóbulo temporal
CD33
TREML2 (p. ej., IL-1β)
medial en la resonancia magnética y el hipometabolismo
ABCA7 Lípidos PLCG2 TYROBP
PAG
PAG LYN PAG cíngulo posterior y temporoparietal en la ¹⁸FDG-PET como
SYK
PAG
IP 3 y DAG SYK medidas de neurodegeneración, y el depósito de β amiloide
PYDC1
INPP5D C3b cortical en las imágenes de PET-amiloide. Una hoja de ruta
BLNK
California 2+
MAPK PAG CR1 iC3b estratégica de cinco fases mostró que los tres biomarcadores
CLEC7A, citocinas y quimiocinas CR2 casi han alcanzado la validez analítica y clínica (fases 1 a 3),
93
aunque la evidencia de su utilidad clínica (fases 4 y 5) se
SPI1 HLA-DRB5 considera insuficiente. Grandes estudios prospectivos podrían
MS4A4A
proporcionar respuestas sobre el impacto clínico y la utilidad de
EPHA1
SAMSN1
EFNA1 las imágenes de β-amiloide. El estudio ABIDE mostró que las
Microglia imágenes de β-amiloide mejoran la precisión y la confianza del
diagnóstico en un entorno clínico de memoria con pacientes
PLD3
relativamente jóvenes (menores de 70 años). 94 El estudio IDEAS,
HEXB
realizado en individuos de 65 años o más, mostró que las
GRN
imágenes de PET-amiloide afectaron el diagnóstico clínico y la
Lisosoma CD2AP confianza diagnóstica en aproximadamente el 60% de los
pacientes con deterioro cognitivo leve o95demencia.
BIN1
La incertidumbre sobre el orden de las pruebas dificulta la
PICALM
implementación generalizada de estos biomarcadores de imagen. Un
grupo interdisciplinario de expertos concluyó recientemente que,
Figura 4: La fase celular de la enfermedad de Alzheimer
aunque la resonancia magnética siempre se recomienda como el
Aunque las placas amiloides (rojo, en el medio de la figura) y la fosforilación de tau y los ovillos (neuronas, esquina superior derecha) todavía se
primer paso necesario después de la evaluación clínica, la decisión
consideran las características definitorias de la enfermedad de Alzheimer, el enfoque de la investigación se ha ampliado de las neuronas a la
respuesta de otras poblaciones celulares en el enfermedad. 71 La inflamación mediada por microglia, conocida desde hace décadas por estar sobre la necesidad y elección de la siguiente prueba de
presente en la enfermedad de Alzheimer, 72 finalmente ha ocupado un lugar central en la investigación funcional sobre la patogenia de la biomarcadores depende del perfil clínico específico y de la pregunta
enfermedad. Muchos de los productos proteicos de genes de riesgo (en negrita y mayúsculas) identificados en la enfermedad de Alzheimer (figura
diagnóstica individual. 96 La PET-amiloide es más útil para descartar la
3) se expresan y tienen funciones en microglia. Estos genes se regulan positivamente cuando la microglía está expuesta a placas amiloides y
muchos de los genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer se enriquecen en la respuesta de la microglía asociada a la enfermedad que
enfermedad de Alzheimer, mientras que la PET-¹⁸FDG tiene valor para
caracteriza este estado celular. 73–75 También se indican otros genes implicados en esta respuesta y moderadamente positivos en estudios de el diagnóstico diferencial de enfermedades neurodegenerativas, la
asociación de todo el genoma. Adaptado de Sierksma et al, 76 con permiso de EMBO Molecular Medicine. predicción de resultados clínicos a corto plazo y la estadificación de la
extensión y localización de los procesos neurodegenerativos. Estos
algoritmos también se pueden utilizar para ayudar a los médicos a
determinar si un cerebro afectado por patología amiloidea y elegir si realizar o no una prueba de diagnóstico adicional.
96
durante cuánto tiempo continuará funcionando normalmente.
58,76

Una vez que colapsa la homeostasis, la enfermedad de Finalmente, la consideración de la deposición de β amiloide cortical
Alzheimer se manifiesta clínicamente. Dónde y cuándo influye la regional (en lugar de global) podría permitir la detección de las
tau en esta fase celular es una de las cuestiones más etapas β amiloideas más tempranas (en áreas temporobasal y
73
interesantes para el campo. frontomedial) con una sensibilidad mucho mayor.
Aparte de la patología bioquímica de amiloide y tau que
caracteriza al núcleo y la respuesta de la microglía, que define la Tau-PET
enfermedad de Alzheimer, está claro que la vasculatura, 89 la Los ligandos de Tau-PET permiten la caracterización in vivo de la
74 En
barrera hematoencefálica, 89 el glifático 63 y otra autorización retención del trazador de tau, de acuerdo con las etapas de Braak.

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A 3 E CA D3 .A A CA AA 3C 3) I ANUNCIO , 0 Automóvil club británico AA D3 A

En contraste con la deposición de β amiloide, la topografía de
unión de tau-PET se correlaciona con deficiencias cognitivas, 97
es específico para los diferentes fenotipos clínicos de la
enfermedad de Alzheimer y es predictivo de tasas posteriores
de deterioro cognitivo 98 y atrofia. 99 Tau-PET es un potente
biomarcador para el diagnóstico diferencial entre la
enfermedad de Alzheimer-tauopatía y otras tauopatías
neurodegenerativas. Finalmente, los estudios longitudinales de
tau-PET destacan la sensibilidad de esta técnica para rastrear la
progresión de la enfermedad, 101 y la propagación de tau a lo
largo de las redes cerebrales, en consonancia con la
propagación de neurona a neurona. Tau-PET también ayuda a
comprender mejor el papel de tau y su interacción con β
amiloide. Los datos preliminares sugieren que el β amiloide
podría acelerar la acumulación de tau 103 y permitir la
propagación de tau fuera del 104
lóbulo temporal medial.
En mayo de 2020, el trazador de tau fl ortaucipir fue aprobado para
uso clínico por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
Para que tau-PET entre en la práctica clínica, se necesita un
refinamiento metodológico; por ejemplo, los procedimientos de
análisis y vinculación fuera del objetivo y no específicos son
cuestiones que deben resolverse. 105,106 Se han desarrollado trazadores
de segunda generación que parecen tener una mejor relación señal /
ruido, menos unión fuera del objetivo y menos unión no específica
que los trazadores de primera
105,106
generación.
Otras modalidades de obtención de imágenes
Los avances en los ligandos de PET que se dirigen a las imágenes de
SV2A han abierto nuevas vías para explorar la densidad sináptica del
cerebro. 107 Este progreso es de particular interés en la enfermedad de
Alzheimer, con informes preliminares de disminución de la unión de
SV2A en el hipocampo en pacientes con deterioro cognitivo leve o
enfermedad de Alzheimer. 108 También se espera con impaciencia un
mayor desarrollo de marcadores PET para neuroin fl amación, α-
sinucleína, TDP43 y sistemas de neurotransmisores. Es necesario un
mejor uso de la neuroimagen multimodal, incluso mediante el
desarrollo de imágenes de PET con tau amiloide de doble fase,
imágenes de PET-RM híbridas e inteligencia artificial.
Biomarcadores de fluidos
La β amiloide, la tau fosforilada y la neurodegeneración también
pueden determinarse mediante biomarcadores de fluidos corporales
(apéndice p 1), lo que se facilita en gran medida por el desarrollo de
plataformas automatizadas para el análisis de β1-42 amiloide, tau
181 fosforilada y tau total. 109-111 A través de una amplia colaboración
global (panel 2), se han desarrollado métodos y materiales de
referencia. 116 y se han alineado los resultados de los ensayos entre
proveedores de ensayos de biomarcadores de líquido
cefalorraquídeo para la enfermedad de Alzheimer. 72 Procedimientos
operativos estandarizados para la recolección y análisis de líquido
cefalorraquídeo 117,118 También se han desarrollado, y se ha establecido
firmemente un programa de control de calidad para monitorear la
Todos
coherencia en el análisis de los resultados. 118,119
Estos esfuerzos están dirigidos a generar puntos de corte globales y
uniformes para de fi nir si el perfil de un paciente es Alzheimer.
similar a una enfermedad.
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Seminario
Panel 2: Consorcios de biomarcadores de fluidos relevantes para el campo de
75 la enfermedad de Alzheimer
Consorcio Global de Estandarización de Biomarcadores de la
Asociación de Alzheimer 112
Tiene como objetivo lograr un consenso sobre las mejores formas de estandarizar y
100
validar las pruebas de biomarcadores para su uso en las prácticas clínicas globales.
Sociedad de análisis CSFA y neuroquímica clínica 113
Tiene como objetivo intercambiar experiencias científicas
102 internacionales de alto nivel, facilitar la incorporación del
diagnóstico de líquido cefalorraquídeo en la práctica clínica y
asesorar sobre la inclusión del análisis de líquido cefalorraquídeo
en las guías clínicas.
Fundación para el Consorcio de Biomarcadores de los
Institutos Nacionales de Salud
114
Tiene como objetivo reunir la experiencia y los recursos de varios socios
para identificar, desarrollar y calificar rápidamente posibles biomarcadores
de alto impacto, particularmente para permitir mejoras en el desarrollo de
medicamentos, la atención clínica y la toma de decisiones regulatorias.
Federación Internacional de Química Clínica y
115
LaboratorioMedicinaTrabajoGrupo Proteínas del LCR
Tiene como objetivo desarrollar material de referencia certificado y
métodos de referencia para el amiloide β42 o amiloide β40 y tau en el
líquido cefalorraquídeo.
Marcadores de líquido cefalorraquídeo
Aparte de los biomarcadores establecidos del líquido
cefalorraquídeo, amiloide β1–42, amiloide β1–40, tau 181 fosforilado
y tau total, se pueden informar algunos avances nuevos. Los
marcadores que reflejan el daño axonal y la disfunción sináptica son
relevantes a la luz de la presencia de patología sináptica en las
primeras etapas del curso de la enfermedad y de su relación con los
resultados funcionales y el deterioro cognitivo. Están surgiendo
varios de estos biomarcadores (p. Ej., Neurogranina, SNAP25,
sinaptotagminas y la proteína neuronal que detecta el calcio VLP1).
120-124 De estos, la neurogranina parece ser el más prometedor, dada
su especificidad para la enfermedad de Alzheimer y su aumento en
etapas tempranas. YKL40 (CHI3L1), un biomarcador de microglia y
astrocitos y un marcador prometedor para controlar el efecto del
tratamiento, aumenta especialmente en la demencia frontotemporal
y (en menor medida) en la enfermedad de Alzheimer.
122,125 Soluble
TREM2 es interesante debido a su vínculo con la genética
mencionado anteriormente. Se observan aumentos en las
concentraciones séricas de TREM2 a nivel de grupo
independientemente de la presencia de la mutación, y las
concentraciones parecen tener un curso bimodal a lo largo del
espectro de 126
la enfermedad de Alzheimer.
Vale la pena mencionar algunos biomarcadores no proteicos.
Resultados iniciales notables en un perfil de metabolómica
plasmática 127 fueron replicados, 128-130 aunque con diferentes per fi
les. Un tema importante para el metaboloma es la ausencia de
especificidad para un proceso de enfermedad y la sutileza
de cambios.
1583
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 Seminario
Biomarcadores serumand plasmáticos
Las tecnologías ultrasensibles permiten la medición precisa de las
proteínas del SNC en la sangre. Un ejemplo conmovedor es la luz del
neurofilamento, una importante proteína del citoesqueleto axonal
que es un biomarcador de neurodegeneración de enfermedades
cruzadas. Los niveles de luz del neurofilamento aumentan en sangre
de forma similar a como ocurre en el líquido cefalorraquídeo, lo que
hace factible la aplicación clínica de este marcador. En el espectro de
la demencia, la luz del neurofilamento es particularmente
prometedora en el diagnóstico de la demencia frontotemporal, 132 lo
que lo hace potencialmente útil para monitorear la respuesta al
tratamiento.133-135
También son alentadores los informes consistentes y convergentes
que muestran que las reducciones en las concentraciones
plasmáticas de β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer se pueden
medir con sensibilidad mediante inmunoprecipitación combinada
con espectrometría de masas o microfluidos y otras tecnologías
avanzadas, como Simoa, inmunorreducción y análisis de enlaces
amida de proteínas. 136-142 Los resultados de las investigaciones
colaborativas actuales mostrarán qué tecnología proporciona la
mejor sensibilidad para diferentes propósitos (por ejemplo,
detección, estratificación y monitoreo de efectos) y es la más
prometedora para la implementación en análisis de alto rendimiento,
que se necesita cuando los medicamentos están disponibles y la
preselección y la monitorización de los cambios de β-amiloide se
vuelve relevante. En cuanto a la tau fosforilada, tres artículos
recientes muestran una fuerte evidencia de tau 181 y 217 fosforilada
en plasma como biomarcadores de diagnóstico para la enfermedad
de Alzheimer frente a otras demencias, y para la identificación de la
patología de la tau fosforilada β y amiloide mediante PET.
143-145
Los emocionantes y rápidos desarrollos en los ensayos basados en
plasma son prometedores para la preselección en la investigación
(reduciendo la necesidad y los costos asociados con las punciones lumbares
Para el DEDOS de todo el mundo y las tomografías por emisión de positrones) y también, una vez validados
la red ver www.alz.org/ adecuadamente, con fines de diagnóstico en la práctica clínica.
146
wwfingers
Opciones de tratamiento
No farmacológico
Evidencia de cambios en el estilo de vida
En 2019, la OMS publicó las primeras pautas para la reducción
del riesgo de deterioro cognitivo y demencia. 147 Las guías
reconocen que, para algunos factores (p. Ej., Actividad física,
dieta, sobrepeso u obesidad, consumo de tabaco y alcohol,
hipertensión y diabetes), se pueden proporcionar
recomendaciones, aunque con diferentes grados de certeza.
Algunas limitaciones en la evidencia actual incluyen la escasez
de armonización (p. Ej., Definición de exposición) y de ensayos
controlados aleatorios a largo plazo, y poca evidencia de países
de ingresos bajos y medios, donde la prevalencia de la
demencia está aumentando rápidamente. El ensayo SPRINT-
MIND informó que el control intensivo de la presión arterial
(objetivo <120 mm Hg) es más eficaz para reducir el riesgo de
deterioro cognitivo que el control estándar de la presión arterial
(objetivo <140 mm Hg). 148 Estos resultados resaltan aún más la
idea de que lo que es bueno para
el corazón es bueno para el cerebro, aunque la pregunta
1584
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el objetivo terapéutico óptimo sigue siendo, especialmente para
personas mayores de 70 años.
Intervenciones multidominio para prevenir el deterioro cognitivo y la
131
demencia
Los fracasos previos de una sola intervención enfatizan la necesidad
crucial de un enfoque preventivo multimodal que haya tenido éxito
en los campos de prevención cardiovascular y de diabetes. 149 El
estudio finlandés FINGER fue el primer ensayo controlado aleatorio a
largo plazo a gran escala que mostró que una intervención
multidominio basada en el estilo de vida puede reducir el riesgo de
deterioro cognitivo entre las personas en riesgo. 150,151 FINGER
combinó nutrición sana y equilibrada, ejercicio físico, entrenamiento
cognitivo y actividades sociales, y gestión de riesgos vasculares y
metabólicos. El ensayo mostró beneficios sobre la cognición, incluso
en personas con susceptibilidad genética a la enfermedad de
Alzheimer. El ensayo MAPT francés 152 probó la asociación de una
intervención en el estilo de vida con suplementos de ácidos grasos
omega-3, y el ensayo HolandésPreDIVA 153 centrado en el manejo
farmacológico de los factores de riesgo vasculares y metabólicos.
Ambos ensayos fueron negativos para los resultados primarios,
aunque los análisis de subgrupos sugirieron beneficios cognitivos en
subpoblaciones de participantes con mayor riesgo de demencia. En
un subestudio que utilizó PET-amiloide en el ensayo MAPT, 154 la
intervención en el estilo de vida sola o en combinación con ácidos
grasos omega-3 se asoció con un resultado cognitivo primario
mejorado en personas con estado β amiloide positivo. Este hallazgo
destaca que incluso cuando los factores del estilo de vida no afectan
directamente a la patología de la enfermedad de Alzheimer, aún
pueden contribuir a un resultado positivo en las personas con la
enfermedad de Alzheimer (apéndice págs. 2-4).
Direcciones futuras: de la complejidad a la prevención de precisión
En 2020, más de 25 países se unieron a la red World Wide
FINGERS, que tiene como objetivo adaptar, probar y optimizar el
modelo FINGER en diferentes entornos geográficos, culturales y
económicos. En muchos ensayos en curso de World Wide
FINGERS, los subestudios se centran en biomarcadores (p. Ej.,
Los subestudios de US-POINTER con MRI, amiloide-PET y tau-
PET), que aclararán aún más el papel de varios biomarcadores y
mecanismos entre individuos en riesgo. 155 El ensayo de
prevención multimodal de la enfermedad de Alzheimer evalúa
la viabilidad de la intervención de estilo de vida multidominio
FINGER en pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica.
Este ensayo es un ejemplo de posibles estudios futuros en los
que se pueden probar estrategias preventivas farmacológicas y
no farmacológicas en combinación. El estudio está probando la
viabilidad de una intervención multidominio, combinada con un
producto alimenticio médico que mostró resultados
prometedores después de 2 años de tratamiento en un gran
ensayo controlado aleatorizado en pacientes con enfermedad
156
de Alzheimer prodrómica, y efectos positivos sostenidos en la
calificación clínica de la demencia y el volumen del hipocampo.
Despues de 3 años. 157 Este tipo de estudio es necesario para
identificar el potencial de prevención de forma individual, lo que
de en última instancia permite un futuro de
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Medicina personalizada para la enfermedad de Alzheimer, en la que las
intervenciones multimodales pueden basarse en combinaciones de estilo
de vida y fármacos adaptadas individualmente.
Farmacológico
Tratamientos de mejora cognitiva para la enfermedad de Alzheimer
Los tratamientos aprobados que abarcan el estándar de
atención para muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer
incluyen inhibidores de colinesterasa y memantina, un
antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato. Ningún otro
agente potenciador cognitivo sintomático ha sido aprobado a
nivel mundial desde el Seminario de 2016. 1 Tres programas que
evalúan la utilidad de los antagonistas del receptor 5-HT₆ para la
mejora cognitiva han demostrado que esta vía no es un
158
enfoque terapéutico viable para la cognición.
Medicamentos para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer
Se está avanzando en el desarrollo de intervenciones psicotrópicas
específicas para la enfermedad de Alzheimer o la demencia.
La pimavanserina es un 5-HT 2A agonista inverso del receptor que se
evaluó en un ensayo de canasta para la demencia relacionada
psicosis, que incluía pacientes con psicosis en el contexto de la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson con
demencia, la demencia con cuerpos de Lewy, los trastornos del
espectro de degeneración frontotemporal y la demencia vascular. El159
ensayo se detuvo temprano para tener éxito y la pimavanserina se
enviará a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.
UU. Como terapia para la psicosis relacionada con la demencia.
La agitación es un problema común en la demencia, que
ocurre en hasta el 70% de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer en el curso de su enfermedad. 160 Ensayos recientes
han respaldado el tratamiento con brexpiprazol (un
antipsicótico atípico), citalopram (un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina) y nabilona (un cannabinoide). 161 Estos
estudios sugieren que las intervenciones apropiadas pueden
reducir la agitación. Los ensayos en curso evalúan la eficacia de
brexpiprazol, escitalopram, prazosina, dextrometorfano más
quinidina y dextrometorfano más bupropión para la agitación
relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
Los trastornos del sueño y del comportamiento durante la noche
perturban la vida de los pacientes y sus cuidadores. Un ensayo de
suvorexant mostró aumentos significativos en el tiempo total de sueño y
una disminución del despertar después de quedarse dormido. Suvorexant
es un antagonista dual de la orexina aprobado para el insomnio, y la
información de prescripción autorizada ahora incluye información sobre
ensayos clínicos y eventos adversos relacionados con el uso del agente para
tratar el insomnio en la enfermedad de Alzheimer. Lemborexant, otro
antagonista dual de la orexina, está en un ensayo para el trastorno del
ritmo irregular del sueño-vigilia en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Terapias modificadoras de la enfermedad para la enfermedad de Alzheimer
La mayor parte del desarrollo de fármacos para la enfermedad de
Alzheimer se dedica a terapias que modifican la enfermedad (apéndice
págs. 5-9). 64.163 Estos agentes se encuentran en ensayos de prevención
secundaria en individuos con síntomas preclínicos, prodrómicos o leves, o
enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
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Seminario
El β amiloide es el objetivo más común de los programas de
desarrollo de fármacos en la fase 2 y la fase 3. Cada vez hay más
pruebas que sugieren que al eliminar los oligómeros β amiloides
(agregados solubles de β amiloide) y las placas (agregados
extracelulares insolubles de β amiloide fibrilar) con anticuerpos
monoclonales, se produce la enfermedad la progresión se puede
ralentizar. 164 Aducanumab, BAN2401 y gantenerumab reducen las
placas β amiloides. 165 Estos agentes también reducen la tau
fosforilada, la neurogranina y la luz del neurofilamento en el líquido
cefalorraquídeo; observaciones que sugieren que la eliminación de β-
amiloide se asocia con efectos descendentes sobre la patología de
tau y la neurodegeneración. En cada caso, quedan por resolver las
ambigüedades de los ensayos clínicos. Las autoridades reguladoras
aún no han aprobado agentes terapéuticos y los ensayos clínicos de
fase 3 (NCT04241068, NCT03443973, NCT04339413, NCT04592341,
NCT03444870, NCT03887455 y NCT04468659) están en curso. Un
ensayo reciente de fase 2 de donanemab sugiere que este anticuerpo
dirigido contra la forma modificada por piroglutamato de amiloide β
(un oligómero de amiloide β pE3 y amiloide β 42) es prometedor
como tratamiento dirigido a amiloide. Desde entonces se han
iniciado ensayos de fase 3 de donanemab (NCT04437511 y 166 Nuevo
NCT04640077).
Las vacunas de amiloide β se están probando en ensayos de
inmunoterapia activa y son un área prometedora para la terapéutica
de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de BACE1 y BACE2
eran una clase prometedora de terapias modificadoras de la
enfermedad de Alzheimer que reducen notablemente las
concentraciones de β-amiloide del líquido cefalorraquídeo. Varios de
estos ensayos se han detenido debido a una aceleración del
deterioro de la cognición, elevación de las enzimas hepáticas o
inutilidad. 167 Debido a que muchos ensayos se detuvieron al principio,
no está claro si los tratamientos más prolongados habrían tenido
efectos beneficiosos. Es poco probable que se desarrolle más esta
clase de agentes, a menos que se logren nuevos conocimientos
importantes sobre su seguridad y eficacia.
La biología tau está proporcionando otro repertorio de dianas
168
potencialmente importantes para las terapias que modifican la
enfermedad. Se están ensayando varios anticuerpos monoclonales
dirigidos a diferentes epítopos. Los anticuerpos monoclonales están
destinados a contraer tau extracelular a medida que se propaga de
una célula a otra. Se están evaluando pequeñas moléculas dirigidas a
la agregación de tau y la formación de marañas neurofibrilares.
Todos estos enfoques tienen efectos secundarios potenciales y los
expertos en el campo deberían pensar seriamente en los riesgos de
los beneficios y en ensayos más complejos, con mejores resultados
162
de dosis y mediciones del compromiso de la diana terapéutica. De lo
contrario, es probable que los ensayos dirigidos a tau terminen en
análisis prematuros de futilidad, con poco aprendizaje adicional
sobre por qué estos ensayos son negativos y qué se puede mejorar.
La neuroin fl amación es reconocida como un componente
importante de la patología de la enfermedad de Alzheimer, que
contribuye a la progresión de la enfermedad y la neurodegeneración.
El oligomanato fue aprobado en China en 2019, después de que un
ensayo de fase 3 realizado en el mismo país mostrara una mejora
cognitiva. 169 Se supone que este agente es eficaz, en
1585
3 23D 3 1 DA ) 3 A ANUNCIO 3A / 3 3 CA
A CA AA 3C 3 ) I AD, 0 Automóvil club británico AA D3 A
 Seminario
sobre la base de observaciones no clínicas, en la reducción
de la inflamación cerebral en pacientes con enfermedad de
Alzheimer a través de su efecto sobre el microbioma
intestinal, la reducción de la disbiosis, la restauración de la
composición bacteriana intestinal normal y la disminución
de las poblaciones de células inflamatorias periféricas, que
pueden contribuir a la inflamación central. Se planifica un
ensayo global (NCT04520412) para determinar hasta qué
punto estos efectos pueden reproducirse en otras
poblaciones. En los programas de desarrollo de fármacos
para la enfermedad de Alzheimer se están dirigiendo varios
otros mecanismos (apéndice págs. 9-12). También se
plantea la hipótesis de que las infecciones contribuyen a la
aparición o progresión de la enfermedad de Alzheimer, y
los agentes que se dirigen a bacterias o virus se encuentran
en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer. La
neuroprotección es esencial para una modi fi cación exitosa
de la enfermedad,
La Unidad de Tratamiento de la Red de Alzheimer de Herencia
Dominante es una plataforma de ensayos de prevención adaptativa,
que evalúa múltiples agentes simultáneamente en individuos con
enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. 170 Un informe
reciente presentado en la Conferencia de Enfermedades de
Alzheimer y Parkinson de 2020 mostró que, en una pequeña muestra
de portadores de mutaciones, ni solanezumab ni gantenerumab
afectó los resultados clínicos en comparación con el placebo.
Gantenerumab, pero no solanezumab, afectó positivamente los
171
resultados de los biomarcadores.
Una descripción general de la línea de tratamientos modificadores
de la enfermedad de Alzheimer muestra que varios agentes tienen
beneficios clínicos o de biomarcadores, y se están realizando ensayos
con fi rmatorios. Algunos agentes se han enviado a la Administración
de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos o la Agencia Europea de
Medicamentos para revisión regulatoria. El desarrollo de diseños de
ensayos mejorados, un repertorio más amplio de biomarcadores que
informan sobre una variedad más amplia de procesos celulares,
mejores medidas de resultados y mejores enfoques analíticos, junto
con una mejor comprensión de la biología de la enfermedad de
Alzheimer, respaldan el optimismo en el campo de que la aparición
de Es posible que sean inminentes nuevas terapias importantes para
la enfermedad de Alzheimer.
Conclusiones
En los últimos 5 años, se ha logrado un progreso sustancial en la
comprensión de la fisiopatología y la base genética de la enfermedad
de Alzheimer. La hipótesis de la cascada de β amiloide ha sido
modificada por un conocimiento más profundo de la fase celular,
preclínica, de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios genéticos
han pasado de identificar tres genes causales y un gen de riesgo a
identificar una plétora de genes que pueden colocarse en una
puntuación de riesgo poligénica para la enfermedad de Alzheimer.
Los avances en el diagnóstico de biomarcadores han llevado a un
replanteamiento completo de cómo etiquetar la enfermedad de
Alzheimer fuera de la sintomatología clínica y antes de ella, lo que
permite la inscripción de pacientes en la investigación en una fase
mucho más temprana de la enfermedad, particularmente ahora que
los biomarcadores sanguíneos parecen estar dentro
1586
A33 33( CA 1A 3 / 3 23D 3 1 DA
A 3 E CA D3 .A A CA AA 3C 3 )
alcanzar. Las imágenes moleculares mejorarán aún más la
clasificación diagnóstica y los fundamentos patológicos de la
enfermedad, lo que permitirá la visualización de la copatología y la
agregación regional de proteínas. A continuación de estos
desarrollos, habrá conocimientos sobre reducción de riesgos,
prevención primaria y secundaria, enfoques no farmacológicos y
farmacológicos, que en última instancia se administrarán en paralelo
y en un período de tiempo mucho más temprano que el que se ha
probado antes. Si el campo mantiene este ritmo, la identificación muy
temprana y el tratamiento multimodal de los pacientes pueden
convertirse en una realidad.
Colaboradores
PS ideó el documento e invitó a los otros autores a proporcionar partes del texto
de acuerdo con su experiencia. PS y WMVdF recopilaron y editaron las
contribuciones y realizaron búsquedas bibliográficas adicionales. Todos los
autores contribuyeron con partes del artículo, revisaron el artículo completo y
dieron la aprobación final para su envío.
Declaración de intereses
PS informa el apoyo a la investigación de Alzheimer Nederland, Dioraphte,
Stichting VUmc Fonds y Stichting Alzheimer & Neuropsychiatrie; es consultor de EIP
Pharma, Vivoryon, Toyama Fuji Film, AC Immune, Axon Neuroscience, GemVax,
Medavante, Novartis Cardiology y Green Valley; es coeditor en jefe de Investigación
y Terapia de Alzheimer; y es socio gerente a tiempo parcial del Life Science
Partners Dementia Fund desde el 1 de octubre de 2020 (después de la aceptación
de este seminario). BDS informa el apoyo a la investigación de Janssen
Pharmaceutica, el Consejo Europeo de Investigación, varios patrocinadores de
investigación académica, Methusalem
Gobierno flamenco, Medical Research Council, Alzheimer Association (EE. UU.), Alzheimer Research UK y
171
Alzheimer Society (Reino Unido). BDS es consultor de Eisai Pharmaceuticals y posee varias patentes
(apéndice p 13). MK informa el apoyo a la investigación de la Academia de Finlandia, el Consejo de
Investigación Sueco, el Programa Conjunto de Trastornos Neurodegenerativos, IMI, la Fundación Knut y
Alice Wallenberg, el Centro de Medicina Innovadora, Stiftelsen Stockholms Sjukhem, Konung Gustaf V: s
och Drottning Victorias Frimurarestiftelse, Investigación y Prevención de Alzheimer Becas de la
Fundación, Alzheimerfonden, Hjärnfonden, Región de Estocolmo y la Fundación Leif Lundblad. MK es
parte de un grupo de desarrollo de directrices en la OMS, miembro del Comité de Gobernanza del
Consejo Global de Salud Cerebral y está en el consejo asesor de Combinostics, Roche y Biogen. HH
informa el apoyo a la investigación de ZonMw, NWO, EU-JPND, Alzheimer Nederland y Stichting
Dioraphte. GC informa el apoyo a la investigación del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea,
INSERM, Fondation d'entreprise MMA des Entrepreneurs du Futur, Fondation Alzheimer, Program
Hospitalier de Recherche Clinique, Région Normandie, Association France Alzheimer et maladies verifyes
y Fondation Vaincre Alzheimer. CET informa el apoyo a la investigación de la Comisión Europea (Marie
Curie International Training Network, JPND), Health Holland, el Dutch Research Council (ZonMw), The
Weston Brain Institute y Alzheimer Nederland; y cuenta con las siguientes colaboraciones industriales:
contrato de colaboración con ADx Neurosciences, contrato de investigación o subvenciones recibidas de
Probiodrug, AC Immune, Biogen-Esai, CogRx, Toyama, Janssen Prevention Center, Boehringer,
AxonNeurosciences, Fujirebio, EIP farma, PeopleBio y Roche, y está en el consejo asesor de Roche. JC ha
asesorado a Acadia, Actinogen, AgeneBio, Alkahest, Alzheon, Annovis, Avanir, Axsome, Biogen, Cassava,
Cerecin, Cerevel, Cognoptix, Cortexyme, EIP Pharma, Eisai, Foresight, GemVax, Green Valley, Grifols,
Hisun, Karuna , Nutricia, Orion, Otsuka, ReMYND, Resverlogix, Roche, Samumed, Samus Therapeutics,
Third Rock, Signant Health, Sunovion, Suven y compañías farmacéuticas y de evaluación de United
Neuroscience. JC recibe apoyo de Keep Memory Alive, subvención COBRE Foresight, GemVax, Green
Valley, Grifols, Hisun, Karuna, Nutricia, Orion, Otsuka, ReMYND, Resverlogix, Roche, Samumed, Samus
Therapeutics, Third Rock, Signant Health, Sunovion, Suven y United Neuroscience farmacéuticas y de
evaluación. JC recibe apoyo de Keep Memory Alive, subvención COBRE Foresight, GemVax, Green Valley,
Grifols, Hisun, Karuna, Nutricia, Orion, Otsuka, ReMYND, Resverlogix, Roche, Samumed, Samus
Therapeutics, Third Rock, Signant Health, Sunovion, Suven y United Neuroscience farmacéuticas y de
evaluación. JC recibe apoyo de Keep Memory Alive, subvención COBRE
# P20GM109025, TRC-PAD # R01AG053798 y DIAGNOSTICO CTE
# U01NS093334. JC posee los derechos de autor del Inventario Neuropsiquiátrico.
WMVdF informa el apoyo a la investigación de ZonMw, NWO, EU-FP7, EU-JPND,
Alzheimer Nederland, CardioVascular Onderzoek Nederland, Health ~ Holland,
Topsector Life Sciences & Health, Stichting Dioraphte, Gieskes-Strijbis Fonds,
Stichting Equilibrio, Pasman Stichting, Fuji fi lm, Boehringer Ingelheim, Life-MI,
AVID, Janssen Stellar, Combinostics.
www.thelancet.com Vol 397 24 de abril de 2021
) 3 A ANUNCIO 3A / 3 3 CA
I AD, 0 Automóvil club británico AA D3 A

WMVdF es presidente de Pasman Stichting. WMVdF ha realizado investigaciones por
contrato para Biogen y ha recibido honorarios de conferenciantes de Biogen y Roche.
Expresiones de gratitud
La investigación en el Alzheimer Centre Amsterdam es parte del programa de
investigación de neurodegeneración de Amsterdam Neuroscience. El Alzheimer
Centre Amsterdam cuenta con el apoyo de Stichting Alzheimer Nederland y
Stichting VUmc Fonds. La silla de Wiesje van der Flier está apoyada por Pasman
Stichting. MK y PS son beneficiarios del proyecto Euro-FINGERS financiado por
JPND (#ZonMW 733051102).
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