INMUNIDAD INNATA

La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra las infecciones. Las células y las moléculas
solubles de la inmunidad innata existen en un estado funcional completo antes de encontrarse con los
microbios, o estos las activan rápidamente antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias
adaptativas. En síntesis la inmunidad innata es la respuesta inicial a los microbios que impide, controla o
elimina la infección del anfitrión por distintos microorganismos.

Dentro de las funciones de la inmunidad innata tenemos: 1) erradicar o controlar el proceso infeccioso,
desarrollando mecanismos inmunitarios que reconozcan los productos de las células muertas, dañadas o
sustancias que no están presentes en tejidos sanos para eliminar estas células y comenzar el proceso de
reparación tisular; 2) orientar el curso de la inmunidad adaptativa, principalmente este es su desafío
central, el cual consiste en estimular las respuestas adaptativas influyendo en ellas para que se alcance una
eficacia óptima frente diferentes patógenos.

RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

Cuando un patógeno traspasa las barreras, como la barrera epitelial, se ponen en marcha un proceso que
involucra una secuencia de eventos controlados por la inmunidad innata. Las dos principales tipos de
respuestas que protegen contra los microbios son la inflamación y la defensa antivírica.

La defensa antivírica consiste en la aparición de cambios en las células que impiden la replicación del virus y
aumentan su sensibilidad a la acción lesiva de los linfocitos, con lo que se eliminan reservorios de la
infección vírica. La inflamación es el proceso por el que se llevan leucocitos y proteínas plasmáticas
circulantes a los lugares de infección y se activan para destruir y eliminar los elementos ofensivos . La
inflamación también es la principal reacción frente a las células dañadas o muertas y a las acumulaciones
de sustancias anómalas en las células o tejidos.

El proceso inflamatorio conlleva una serie de sucesos tales como el aumento de la temperatura debido a la
presencia de compuestos químicos que generan este fenómeno, el enrojecimiento de la zona afectada
debido a un aumento de la circulación sanguínea, tumefacción por acumulación de líquidos (formación de
edemas), el dolor y la perdida de la función ya que la zona inflamada no funciona fisiológicamente con
normalidad.

Cuando un microorganismo ingresa se genera un foco infeccioso, inmediatamente macrófagos reconocen

este objeto extraño y generan distintas moléculas señales, dentro de las cuales se encuentran las citoquinas
y los quimiotractantes. Las citoquinas actúan aumentando la permeabilidad vascular para permitir el ingreso
de los leucocitos presentes en circulación a la célula infectada, además también producen una mayor
expresión de moléculas de adhesión de la superficie endotelial permitiendo a los leucocitos una mayor
adhesión al endotelio, favoreciendo su entrada. Por otro lado, los quimiotractantes, forman un gradiente de
concentración acumulándose cerca de la superficie endotelial célula dañada favoreciendo el ingreso de
neutrófilos al interior, en definitiva funcionando como “carriers” de leucocitos.

A su vez las bacterias van a activar el sistema de complemento mediante la liberación de péptidos,
generando la producción de muchas proteínas (como C3a y C5a) que interaccionan con células, como los
mastocitos, induciendo la liberación de moléculas que aumentan la permeabilidad vascular, entre ellas
histamina y bradiquinina. Otras proteínas generadas por la activación del complemento son C3b y C3bi, las
cuales producen la opsonización de las bacterias, porque “etiquetan” o marcan a los agentes extraños
favoreciendo su eliminación por los macrófagos.

SISTEMA COMPLEMENTO

El sistema del complemento consta de

varias proteínas plasmáticas que actúan
en conjunto para opsonizar microbios,
promover el reclutamiento de fagocitos
en las zonas de infección y, en algunos
casos, matar directamente a los
microbios. En la activación del
complemento participan cascadas
proteolíticas, en donde las enzimas se
encuentran en forma inactiva, como
zimógenos. Una vez que las enzimas se
activan por clivaje se induce la actividad
proteolítica de la siguiente proteína del
complemento en la cascada.
A medida que avanza la cascada, las actividades enzimáticas dan lugar a una tremenda amplificación de la
cantidad de los productos proteolíticos que se generan. Estos productos realizan las funciones efectoras del
sistema del complemento. Otras cascadas proteolíticas son las vías de coagulación de la sangre y el sistema
de la cinina-calicreína, que regula la permeabilidad vascular.
El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las
superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una
considerada una vía distinta de activación del complemento:

 La VÍA CLÁSICA, llamada así porque se descubrió en primer lugar, utiliza una proteína plasmática
llamada C1q para detectar anticuerpos (IgG y/o IgM) unidos a la superficie de un microbio u otra
estructura. Una vez que C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos, dos serin proteasas asociadas,
llamadas C1r y C1s, se activan e inician una cascada proteolítica que afecta a otras proteínas del
complemento dando como producto final C3b, que queda anclado a la membrana, y C3a que
permanece soluble. Los anticuerpos naturales IgM se unen muy bien al C1q.

 La VÍA ALTERNATIVA, que se descubrió después, pero que es más antigua en la evolución filogenética
que la vía clásica, se desencadena cuando una proteína del complemento llamada C3 reconoce
directamente ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. El C3 se activa
por ataque nucleofílico del agua sobre un puente tioéster interno de la molécula permitiendo la acción
de otras enzimas para dar como producto final C3b, el cual queda anclado covalentemente a la
superficie del patógeno, y C3a que permanece soluble. La activación de C3 se inhibe por la acción de
 moléculas reguladoras presentes en las células de los mamíferos. De este modo, esta vía puede
distinguir lo propio de los microbios extraños en función de la presencia o falta de proteínas
reguladoras. Como los microbios carecen de estas proteínas reguladoras, la activación espontánea
puede amplificarse en las superficies microbianas, formándose muchas etiquetas de C3b ancladas en
la superficie del patógeno. La amplificación de las moléculas de C3b es frecuentemente estabilizada
por una proteína llamada Properdina.


La VÍA DE LA LECTINA la desencadena una proteína plasmática llamada Lectina Fijadora de Manosa (MBL,
del inglés mannose-binding lectin), que reconoce residuos de manosa o fructosa; también pueden
estar presentes las Ficolinas que tienen la misma función que MBL pero que reconocen oligosacáridos
acetilados, como la N-acetilglucosamina de la pared celular bacteriana. La MBL y la Ficolina tienen una
estructura hexamérica similar al componente C1q de la vía clásica. Después de que se unen a los
microbios, dos cimógenos llamados MASP1 (Serin Proteasa Asociada a lectina ligadora de Manosa) y
MASP2, con funciones similares a C1r y C1s, se asocian a la MBL y clivan a C4 produciendo C4b, el cual
tiene un sitio de unión a la superficie del patógeno al igual que C3b, y C4a que permanece soluble. La
unión a la membrana de C4b permite la unión y posterior proteólisis de C2 mediada por las mismas
serin proteasas, para producir C2b y C2a. Este último se une a C4b, formando la C3 convertasa

(C4b+C2a), por lo tanto cuando se asocia a C3 finalmente forma C3b y a C3a.

Cabe destacar que todas las vías convergen hacia una misma molécula efectora, C3b. La porción soluble de
C3, la proteína C3a, estimula la entrada de neutrófilos porque activan a los mastocitos como vimos
anteriormente, mientras que el C3b sirve de opsonina que promueve la fagocitosis de los microbios. El
reconocimiento de los microbios por cualquiera de las tres vías del complemento da lugar a un
reclutamiento y ensamblaje secuencial de otras proteínas del complemento en complejos de proteasa . Uno
de

estos complejos se forma gracias a C3b, quien se une a otras proteínas del complemento para formar una
proteasa llamada C5 convertasa (Complejo C4b+C2a+C3b o C3b+C3b+Bb), que escinde C5, lo que genera
un péptido secretado (C5a) y un fragmento de mayor tamaño (C5b) que permanece unido a la pared
microbiana. El C5a es otra sustancia quimiotáctica (como el C3a); además, induce cambios en los vasos
sanguíneos que los hacen permeables a las proteínas plasmáticas y al líquido, que salen a los lugares de
infección.

El C5b inicia la formación de un complejo de las proteínas del complemento C6, C7, C8 y C9, que se
ensamblan en un poro de membrana, llamado Complejo de Ataque de la Membrana (MAC, del inglés
membrane attack complex), que causa la lisis de las células en que se activa el complemento.
El sistema del complemento es un componente esencial de la inmunidad innata y los pacientes con
deficiencias en C3 son muy sensibles a infecciones bacterianas recurrentes, a menudo mortales.

C3b C3a y C5a

- Principal opsonina
- Remoción de
inmunocomplejos en el
hígado mediada por
macrófagos.
- Remoción de células
necróticas y apoptóticas.
- Inducen la degranulación de los basófilos, mastocitos o de los
eosinófilos (Anafilotóxicas)
- Generan la contracción del musculo liso, para limitar el foco
infeccioso.
- Aumenta la expresión de receptores sobre los neutrófilos.
- Aumentan la permeabilidad vascular y las moléculas de
adhesión.
- Son quimiotácticos para monocitos (que se diferencia en
tejidos en macrófagos) y de neutrófilos.

REGULACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO

La función C3b y C4b, es regulada en principio en el dominio de unión covalente con la superficie del
patógeno o mediante la acción de otras proteínas solubles o asociadas a la membrana.

 C1Inhibitor inhibe la actividad proteolítica al desplazar C1r y C1s de C1q

 DAF, C4BP, MCP y CR1 desplazan a C2a cuando está unido a C4b, bloqueando la acción de la C3
convertasa.

 Factor H, cuando H se une a C3b permite la unión del Factor I que produce el clivado formando
iC3b
 DAF Y MCP también regulan en la vía alterna, porque se van a unir a C3bBb desplazando Bb
inhibiendo a la C3 convertasa de la vía alterna. Un detalle en el mecanismo regulado por MCP es
que cuando este regulador desplaza Bb, favorece la unión del Factor I que hidroliza el complejo
formando iC3b.

 Las carboxipeptidasas actúan clivando C5a y C3a inhibiendo su actividad anafilotóxica (acción
activadora de mastocitos, eosinófilos o basófilos).
 Por último, existe una proteína, la Protectina, que no permite que C9 se asocie a los demás
proteínas que formarán el MAC en la membrana del patógeno.
 MIGRACIÓN LEUCOCITARIA

Una propiedad única del sistema inmunitario que lo distingue de todos los demás sistemas tisulares del
cuerpo es el movimiento constante y muy regulado de sus principales componentes celulares a través de la
sangre hacia los tejidos y de nuevo de vuelta a la sangre. Este movimiento consigue tres funciones
principales:
• Transporte de leucocitos de la línea mielocítica (sobre todo, neutrófilos y monocitos) desde su lugar de
maduración en la médula ósea a zonas tisulares de infección o lesión, donde las células realizan sus
funciones protectoras de eliminación de microorganismos patógenos, eliminación de tejido muerto y
reparación del daño.
• Transporte de linfocitos desde sus lugares de maduración (médula ósea o timo) a los órganos linfáticos
secundarios, donde se encuentran con antígenos y se diferencian en linfocitos efectores.
• Transporte de linfocitos efectores desde los órganos linfáticos secundarios en los que se producen a
cualquier tejido infectado, donde realizan sus funciones protectoras.
La migración de un tipo particular de leucocito a un tipo restringido de tejido se denomina ALOJAMIENTO
DEL LEUCOCITO, y el proceso general de movimiento del leucocito desde la sangre a los tejidos se denomina
RECLUTAMIENTO.
La migración de los leucocitos a los tejidos sigue varios principios generales:
 Los leucocitos que no se han activado por estímulos externos (es decir, que se consideran en estado de
reposo) se localizan normalmente en la circulación y los órganos linfáticos. Solo después de la
activación se recluta rápidamente a estas células donde son necesarias. Los estímulos activadores
suelen ser productos de microbios y células muertas (durante las respuestas inmunitarias innatas) y
antígenos (durante las respuestas inmunitarias adaptativas).
 Las células endoteliales en los lugares de infección y lesión tisular también se activan , la mayoría en
respuesta a citosinas secretadas por macrófagos y otras células tisulares en esos lugares. La activación
endotelial da lugar a un aumento de la adhesividad de las células endoteliales a los leucocitos
circulantes.
 El reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas a partir de la sangre a los lugares de infección y
lesión tisular se denomina inflamación. La inflamación la desencadena el reconocimiento de microbios y
tejidos muertos en las respuestas inmunitarias innatas, y se refina y prolonga durante las respuestas
inmunitarias adaptativas. Este proceso lleva células y moléculas de defensa del anfitrión a las zonas
donde es necesario combatir elementos ofensivos.

MOLECULAS DE ADHESION EN LEUCOCITOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES IMPLICADAS EN EL

RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS
El reclutamiento de leucocitos sanguíneos en los tejidos depende, en primer lugar, de la adhesión de los
leucocitos al recubrimiento endotelial de las vénulas post-capilares y después del movimiento a través del
endotelio y por debajo de la membrana basal hasta el tejido extravascular.
En la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos participa la adhesión entre los leucocitos
circulantes y las células vasculares endoteliales. Esta adhesión está mediada por dos clases de moléculas,
llamadas selectinas e integrinas, y sus ligandos. La expresión de estas moléculas varía entre diferentes tipos
de leucocitos y en vasos sanguíneos de diferentes localizaciones.

¿Qué determina la correcta migración de las células del sistema inmune a los tejidos donde deben
desempeñar sus funciones?

1. Patrón de expresión y distribución de quimiocinas y sus receptores.

2. Patrón de expresión de moléculas de adhesión.

SELECTINAS INTEGRINAS QUIMIOCINAS

Las selectinas son moléculas de
adhesión que se unen a glúcidos
de la membrana plasmática y
median el paso inicial de la
adhesión de afinidad baja de los
leucocitos circulantes a las
células endoteliales que
recubren las vénulas post-
capilares. Los dominios
extracelulares de las selectinas se
unen a estructuras glucídicas de
una manera dependiente del
calcio. Las selectinas y sus
ligandos se expresan en los
leucocitos y las células
endoteliales.
Los ligandos situados en los
leucocitos, que se unen a la
selectina E y la selectina P de las
células endoteliales, están
presentes en la
Las integrinas son proteínas
heterodimérícas de superficie
celular que median la adhesión
de las células a otras células o a
la matriz extracelular a través de
interacciones de unión
específicas con varios ligandos.
Una característica importante de
las integrinas es su capacidad
para responder a señales
intracelulares, aumentando
rápidamente la afinidad por sus
ligandos. Esto se denomina
activación y ocurre en respuesta
a señales generadas por la unión
de la quimiocina a receptores
para quimiocinas y, en los
linfocitos, por señales
intracelulares generadas cuando
el antígeno se une a receptores
para el antígeno. Ejemplo LFA-1
Las quimiocinas son una gran
familia de citosinas con
estructura homologa que
estimulan y regulan el
movimiento del leucocito desde
la sangre a los tejidos. El nombre
quimiocina es una contracción de
«citosina quimiotáctica». Se
expresan diferentes
combinaciones de más 17
receptores para las quimiocinas
en diferentes tipos de leucocitos,
lo que da lugar a diferentes
patrones de migración de los
leucocitos.
superficie de los granulocitos, los (Leucocitos) ligando de ICAM-
monocitos y algunos linfocitos 1/CD54 (Expresadas en células
T efectores y memoria endoteliales, Linfocitos, DC y
previamente activados. Macrófagos)
INTERACCIONES ENTRE EL LEUCOCITO Y EL ENDOTELIO Y EXTRAVASACIÓN DEL
LEUCOCITO

Las selectinas, las integrinas y las quimiocinas actúan en concierto para gobernar las interacciones entre el
leucocito y el endotelio necesarias para la migración de los leucocitos hacia los tejidos. Los estudios han
establecido una secuencia de acontecimientos frecuentes en la migración de la mayoría de los leucocitos
hacia la mayoría de los tejidos. Estos acontecimientos son los siguientes:

1. Rodadura de los leucocitos sobre el endotelio mediada por selectinas. En respuesta a los microbios y
las citosinas producidas por las células (p. ej., macrófagos) que se encuentran con los microbios, las
células endoteliales que recubren las vénulas post-capilares en la zona de infección aumentan
 rápidamente la expresión en su superficie de selectinas. Los leucocitos se acercan a las paredes
recubiertas de endotelio y los ligandos de las selectinas presentes en los leucocitos se unen a las
selectinas situadas en las células endoteliales.
2. Aumento de la afinidad de las integrinas mediado por quimiocinas. Como se expuso antes, las
quimiocinas las producen en la zona de infección varios tipos celulares en respuesta a diversos
microorganismos patógenos o estímulos endógenos. Una vez secretadas, son transportadas a la
superficie luminal de las células endoteliales, donde se unen a receptores específicos para quimiocinas
en la superficie de los leucocitos que ruedan. Las integrinas del leucocito están en un estado de baja
afinidad en las células no activadas y no median interacciones adhesivas eficaces. Dos consecuencias de
la transmisión de señales por el receptor de quimiocina son el aumento de la afinidad de las integrinas
del leucocito por sus ligandos y el agrupamiento en la membrana de las integrinas, lo que aumenta la
avidez de la unión de las integrinas del leucocito por sus ligandos en la superficie endotelial.
3. Adhesión estable de los leucocitos al endotelio mediada por integrinas. En paralelo a la activación de
las integrinas y su conversión a un estado de afinidad alta, las citosinas (TNF e IL-1) también aumentan
la expresión endotelial de ligandos de integrinas, sobre todo de VCAM-1. El resultado neto de estos
cambios es que los leucocitos se unen firmemente al endotelio, se reorganiza su citoesqueleto y se
expanden sobre la superficie endotelial.
4. Transmigración de los leucocitos a través del endotelio. Lo más frecuente es que los leucocitos
transmigren entre los bordes de las células endoteliales, un proceso llamado transmigración
paracelular, hasta alcanzar los tejidos extravasculares. La transmigración paracelular depende de
integrinas del leucocito y de sus ligandos sobre las células endoteliales, así como de otras proteínas,
sobre todo CD31, que se expresa en los leucocitos y las células endoteliales. Este proceso requiere una
ruptura transitoria y reversible de las proteínas de unión adherente que mantienen las células
endoteliales post-capilares unidas. Con menor frecuencia, se ha observado que los leucocitos se
mueven a través de las células endoteliales en lugar de entre ellas, mediante un proceso menos
conocido llamado migración transcelular.

RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO DE LOS

MICROBIOS Y DEL DAÑO PROPIO

Las especificidades del reconocimiento inmunitario innato han evolucionado para combatir los microbios, y
son diferentes de las especificidades del sistema inmunitario adaptativo en varios aspectos
El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son características de los
microorganismos patógenos, pero no de las células de los mamíferos. Las sustancias microbianas que
estimulan la inmunidad innata se llaman PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A MICROORGANISMOS
PATÓGENOS (PAMP, del inglés pathogen-associated molecular patterns).
Estas moléculas PAMPs pueden ser:
 ARN doble cadena viral
 Secuencias de ADN CpG no metiladas que se encuentran en bacterias
 Proteínas microbianas que se reconocen por su aminoácido inicial (N-formilmetionina)
 Peptidoglicanos, LPS, Acido lipoteicoico y flagelina
 Oligosacáridos ricos en manosa y/o fructosa presentes en los microbios.
El sistema inmunitario innato reconoce
productos microbianos que son a menudo
esenciales para la supervivencia de los microbios,
los cuales tienen una estructura invariantes
conservadas evolutivamente. Esta característica
del reconocimiento inmunitario innato es
importante, porque asegura que los microbios no
puedan deshacerse de las moléculas blanco de la
inmunidad innata con el fin de intentar evitar ser
reconocidos por el anfitrión, es decir, si quisieran
evitar producir ARN o LPS, los virus o bacterias no
podrían subsistir.
El sistema inmunitario innato también reconoce
moléculas endógenas que producen o liberan
células dañadas o que se están muriendo. Estas
sustancias se llaman PATRONES MOLECULARES
ASOCIADOS A LA LESIÓN (DAMP, del inglés
damage-associated molecular patterns). Los
DAMP pueden producirse como resultado del
daño celular causado por infecciones, pero
también pueden indicar una lesión estéril de las
células causada por alguna otra razón, como
toxinas químicas, quemaduras, traumatismos o
reducción del riego sanguíneo.
RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN DE LA INMUNIDAD
INNATA

El sistema inmunitario innato usa varios tipos de receptores celulares, presentes en diferentes
localizaciones en las células, y moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas, que reconocen
PAMP y DAMP. Estos receptores celulares de microorganismos patógenos y de moléculas asociadas a la
lesión se llaman a menudo Receptores Para El Reconocimiento Del Patrón (RRP). Se expresan en la
membrana plasmática o las membranas endosómicas de varios tipos celulares, y también en el citoplasma
de estas células. Además, hay muchas proteínas en la sangre y los líquidos extra celulares que reconocen
PAMP. Estas moléculas solubles facilitan la eliminación de los microbios de la sangre y de los líquidos
extracelulares, lo que aumenta su captación por las células o activa los mecanismos extracelulares
microbicidas. Cuando estas moléculas de reconocimiento del patrón celulares se unen a PAMP y DAMP,
activan la transducción de señales que promueven las funciones antimicrobianas y pro inflamatoria de las
células en las que se expresan.
A. RECEPTORES TIPO TOLL

Los TLR son glucoproteínas integrales de membrana que contienen una región
extracelular, que participan en la unión al ligando, y un dominio TIR (Toll
Interleukin 1 Receptor) en sus colas citoplasmáticas, que es esencial para la
producción de señales. Pueden encontrarse expresadas en endosomas o
membranas, por ello, son capaces de reconocer microbios en diferentes
localizaciones celulares.
Siempre funcionan como dímeros reconociendo productos microbianos que
pueden estar fuera o dentro de la célula donde median su señalización, pero no
la fagocitosis. Los TLR también participan en respuesta a moléculas endógenas
cuya expresión o localización indica un daño celular. Ejemplos de moléculas del
anfitrión que se unen a los TLR son las proteínas del choque térmico (HSP), que
son chaperonas inducidas en respuesta a varios inductores de estrés celular.

El reconocimiento por el TLR de ligandos microbianos da

lugar a la activación de varias vías de transmisión de señales
y, finalmente, a factores de transcripción que inducen la
expresión de genes cuyos productos son importantes para las
respuestas inflamatoria y antivírica. Las vías de transmisión
de señales las inicia la unión del ligando al TLR situado en la
superficie celular o en el endosoma, lo que lleva a la
dimerización de las proteínas TLR. A esto le sigue el
reclutamiento de proteínas adaptadoras que contienen el
dominio TIR, lo que facilita el reclutamiento y la activación de
varias proteína cinasas y lleva a la activación de diferentes
factores de transcripción. Cuando es reconocido el LPS por el
TLR 4 hay una proteína que inicia la señalización que se llama
MyD88, que activa un factor de transcripción llamado NF-κβ
que va a ingresar al núcleo para favorecer la expresión de
citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1,6), quimiocinas (CCL2,
CXCL8) y moléculas de adhesión como la selectina E.
En el caso de un virus, el ARN bicatenario se une al receptor y
activa una proteína TRIF que regula la expresión de
interferones mediante la activación de un factor de
transcripción llamado IRF. Este factor estimula la expresión de
IFN-β. Por el contrario con el ARN monocatenario la proteína
adaptadora MyD88 media la activación de IRF7, un factor de
transcripción, que activa la expresión de IFN-α y IFN-β.
Los TLR 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan en la membrana plasmática
donde reconocen principalmente LPS y el ácido lipoteicoico
bacterianos (TLR 4 y 2, respectivamente). Por el contrario los
TLR 3, 7, 8 y 9 se expresan en membranas endosómicas y
reconocen ligandos diferentes de ácidos nucleicos, induciendo
la expresión de interferones tipo I.

B. RECEPTORES TIPO NOD (NLR)

Los receptores del tipo NOD proteínas citosólicas que detectan la presencia en el citoplasma de PAMP y
DAMP y reclutan otras proteínas para formar complejos llamados inflamosomas, que generan formas
activas citosinas inflamatoria como IL-1 e IL-18 y que promueven la inflamación. Se ha estudiado muy
bien a los inflamasomas que contienen solo tres de estos NLRP, sobre todo 1PAF/NLRC4, NLRP3 y NLRP1.
Cuando estos NLR se activan por la presencia de productos microbianos, se unen a otras proteínas lo que
forma el complejo del inflamasoma. Por ejemplo, tras unirse a un ligando (la flagelina, el LPS y las toxinas
formadoras de poros, así como los ARN bacteriano y vírico), múltiples proteínas NLRP3 idénticas
interaccionan para formar inflamasoma. Las sustancias cristalinas también son potentes activadores de los
inflamasomas, y estos cristales pueden proceder del ambiente, como el amianto y la sílice, o pueden tener
un origen endógeno en células muertas, como el urato monosódico y el pirofosfato de calcio deshidratado.
Otro estímulo endógeno de la activación del inflamasoma es el ATP extracelular , quizás liberado por las
células muertas y transportado al citoplasma de la célula respondedora.
La diversidad estructural de elementos que activan el inflamasoma indica que estos no se unen
directamente a las proteínas NLR, sino que pueden actuar induciendo pequeños de cambios en las
condiciones citoplasmáticas que activa a los NLR.

NLRP3 inactivo en el citoplasma se

activa por polimerización,
reclutando otras proteínas como la
Procaspasa-1 y ASC que formaran el
complejo del Inflamosoma, el cual
eventualmente producirá una
respuesta inflamatoria por el clivaje
de la Pro-IL-1, formando IL-1.

C. RECEPTORES TIPO RIG (RLR)

Los receptores del tipo RIG (RLR) son detectores citosólicos que responden a ácidos nucleicos víricos,
induciendo la producción de interferones del tipo I. Los RLR pueden reconocer ARN bicatenario y
monocatenario, lo que incluye los genomas de virus ARN y transcriptos de virus ARN y ADN. Los dos RLR
mejor caracterizados son RIG-I y MDA5. Estas proteínas contienen dos dominios de reclutamiento que
interactúan con otras proteínas transmisoras de señales, y un dominio ARN-helicasa de función desconocida.
Los RLR también pueden discriminar el ARN monocatenario vírico de los transcriptos de ARN
monocatenarios celulares normales. Por ejemplo, RIG-I solo reconocerá ARN con una estructura 5’trifosfato,
que no está presente en el ARN citoplasmático de la célula anfitriona del mamífero por la adición de un
capuchón de 7-metilguanosina o la eliminación del 5’ trifosfato. Los RLR se expresan en una amplia variedad
de tipos celulares, incluidos los leucocitos derivados de la médula ósea y varias células tisulares. Por tanto,
estos receptores capacitan a muchos tipos celulares proclives a la infección por virus ARN a participar en las
respuestas inmunitarias innatas frente a estos virus.

Al unirse al ARN, el RLR inicia las señales que dependen de proteínas adaptadoras que conducen a la
activación de IRF3 e IRF7, y estos factores de transcripción inducen la producción de interferones del tipo I.
Además, la señal producida por el RLR también puede activar a NF-κβ.

D. RECEPTORES DE LECTINA TIPO C

Los receptores que reconocen glúcidos en la superficie de los

microbios facilitan su fagocitosis y estimulan las respuestas
inmunitarias adaptativas consiguientes. Estos receptores pertenecen
a la familia de la lectina del tipo C, llamada así porque se une a
glúcidos de una forma que depende del Ca 2+. Son proteínas de
membrana integrales que se encuentran en las superficies de los
macrófagos, las células dendríticas y algunas células tisulares.
Todas estas moléculas contienen un dominio glucídico conservado de
reconocimiento. Hay varios tipos de lectinas del tipo C de membrana
plasmática con especificidades hacia diferentes glúcidos, como la
manosa, la glucosa, la N-acetilglucosamina y los β-glucanos.
Algunos de estos receptores de lectina del tipo C intervienen en la
fagocitosis de microbios, y otros tienen funciones transmisoras de
señales que inducen respuestas protectoras de las células del anfitrión
frente a los microbios.
E. RECEPTORES BASURERO (Scavengers)

Los receptores basurero forman un grupo diverso de proteínas de superficie celular. Algunos de estos
receptores basurero, como SR-A y CD36, se expresan en los macrófagos y median la fagocitosis de los
microorganismos. Además, CD36 funciona como un correceptor en el reconocimiento de TLR2/6 y en la
respuesta al ácido lipoteicoico y los lipopéptidos diacilados de origen bacteriano.
Hay una amplia variedad de estructuras moleculares que se unen a cada receptor basurero, como el LPS, el
ácido lipoteicoico, los ácidos nucleicos, el 3-glucano y proteínas.

Estos receptores reconocen ligandos

que pueden ser propios o extraños

F.

OTROS RECEPTORES

 Receptores para péptidos formilados: producidos por la degradación bacteriana o células

infectadas.
 Ficolinas (oligosacáridos con azucares acetilados) y MBL (residuos de manosa o fucosa).
 Proteína C reactiva: activan la vía clásica del complemento uniendo fosforilcolina de hidratos de
carbono de microorganismos o de células propias necróticas o apoptóticas. Por lo tanto, marcan de
alguna manera, que es lo que los macrófagos deben reconocer y fagocitar.
 Receptores Fc
 COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNE INNATO

Las células del sistema inmunitario innato realizan varias funciones que son esenciales para la defensa
contra los microorganismos.
Algunas células forman barreras físicas que impiden las infecciones. Varios tipos celulares expresan los
diversos receptores para el reconocimiento del patrón que acabamos de exponer y, después de reconocer
los PAMP y los DAMP, responden produciendo citosinas inflamatorias y proteínas antivíricas y matando los
microbios o las células infectadas.
Además, algunas de las células de la inmunidad innata son fundamentales para estimular posteriores
respuestas inmunitarias adaptativas.

 BARRERAS EPITELIALES

Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo y el
tejido del anfitrión, y las células epiteliales producen sustancias químicas antimicrobianas que dificultan
aún más la entrada de microbios. Las principales entradas son la piel y las superficies mucosas de las vías
digestiva, respiratoria y urogenital. Por lo tanto es aquí donde normalmente se genera la respuesta inmune
innata, no obstante se deberá considerar siempre la vía de entrada al organismo y los microambientes que
se generen frente a una infección.
Estas interfaces están recubiertas de capas continuas de células epiteliales especializadas que sirven a
muchas funciones fisiológicas, incluidas la prevención de la entrada de los microbios. La pérdida de la
integridad de estas capas epiteliales por traumatismo u otras razones predispone al sujeto a las infecciones.
Las células epiteliales forman uniones herméticas entre sí, con lo que bloquean el paso de microbios entre
las células. La capa externa de queratina, que se acumula a medida que mueren los queratinocitos de la
superficie cutánea, sirve para bloquear la penetración de los microbios en las capas profundas de la
epidermis. Los queratinocitos son células que se encuentran en contacto íntimo con la microbiota y
contienen receptores de PAMPs y DAMPs, por lo tanto cuando reconocen un agente extraño secretan
péptidos antimicrobianos, citosinas y quimiocinas que ayudan a regular la microbiota y proteger al
individuo.
El moco, una secreción viscosa que contiene glucoproteínas llamadas mucinas, lo producen las células
epiteliales respiratorias, digestivas y urogenitales. El moco dificulta físicamente la invasión microbiana y
facilita la eliminación de los microbios mediante la acción ciliar en el árbol bronquial y el peristaltismo en
el intestino.

Las células epiteliales, así como

algunos leucocitos, producen
péptidos que tienen
propiedades
antimicrobianas. Dos familias con estructuras diferentes de péptidos antimicrobianos son las defensinas y
las catelicidinas.
Las DEFENSINAS son pequeños péptidos las producen las células epiteliales de las superficies mucosas y
leucocitos que contienen gránulos, como los neutrófilos, los linfocitos NK y los linfocitos T citotóxicos.
Algunas defensinas se producen de forma constitutiva en algunos tipos celulares, pero su secreción puede
aumentarse con citosinas o productos microbianos. En otras células, las defensinas se producen solo en
respuesta a citosinas y productos microbianos. Las acciones protectoras de las defensinas son la toxicidad
directa sobre los microbios, incluidos bacterias y hongos, y la activación de células implicadas en la
respuesta inflamatoria frente a los microbios.
Las CATELICIDINAS las producen los neutrófilos y varias barreras epiteliales, incluida la piel, el tubo
digestivo y el aparato respiratorio. La catelicidina se sintetiza en forma de una proteína precursora con dos
dominios que una enzima escinde en dos péptidos, los dos con funciones protectoras.
Tanto la síntesis del precursor como la escisión proteolítica pueden estimularse con citosinas inflamatorias y
productos microbianos. Las catelicidinas activas protegen contra las infecciones por múltiples mecanismos,
como la toxicidad directa sobre una amplia variedad de microorganismos y la activación de varias respuestas
en los leucocitos y otros tipos celulares que promueven la erradicación de los microbios.
El epitelio de barrera contiene ciertos tipos de linfocitos, como los linfocitos T intraepiteliales, que
reconocen y responden a microbios frecuentes. Los linfocitos T intraepiteliales están en la epidermis de la
piel y en el epitelio mucoso. Hay varios subgrupos de linfocitos intraepiteliales que se distinguen, sobre
todo, por el tipo de receptores del linfocito T para el antígeno (TCR) que expresen. Algunos linfocitos T
intraepiteliales expresan la forma αβ tradicional de TCR, que está presente en la mayoría de los linfocitos T
en los tejidos linfáticos. Otros linfocitos T del epitelio expresan una forma de receptor para el antígeno
llamada receptor γδ, que puede reconocer antígenos peptídicos y no peptídicos. Una característica común
de estos linfocitos T es la diversidad limitada de sus receptores para el antígeno comparada con la
mayoría de los linfocitos T del sistema inmunitario adaptativo. Estas células intraepiteliales pueden
funcionar en defensa del anfitrión, secretando citosinas, activando fagocitos y matando células infectadas.

 MAQUINARIA CELULAR

La activación o desactivación de las células responsables de los mecanismos inmunitarios innatos depende
de:
1. El microambiente en donde actúan.
2. Las citoquinas circundantes.
3. La activación de ciertos factores de transcripción.

Dentro de una población de una determinada célula inmune puede existir una subpoblación de la misma
célula que realiza una función totalmente distinta. Lo que identifica a cada población son principalmente las
citoquinas que secretan y la activación de los factores de transcripción. Así mismo, una característica
importante de estas células es que tengan plasticidad. Esto quiere decir que, las células tengan la capacidad
de modificar su fenotipo y su funcionalidad dependiendo del microambiente en el que se encuentran.

MASTOCITOS
Los mastocitos están presentes en la interface de la piel y el epitelio mucoso, con el medio exterior, y
secretan rápidamente citosinas proinflamatorias y mediadores lipídicos en respuesta a infecciones y otros
estímulos.
Estas células contienen abundantes gránulos citoplasmáticos llenos de varios mediadores inflamatorios que
se liberan cuando las células se activan, bien por productos microbianos o por un mecanismo especial
dependiente de anticuerpos. El gránulo contiene aminas vaso activas (como la histamina), que causan
vasodilatadón y aumento de la permeabilidad capilar, y enzimas proteolíticas, que pueden matar bacterias o
inactivar toxinas microbianas, como proteasas, péptidos ATM, quimiocinas o citosinas (IL-1, IL-6, IFN Tipo I).
Los mastocitos también sintetizan y secretan mediadores lipídicos (como las prostaglandinas).
Los mecanismos de degranulación son distintos. En principio si los
mastocitos son activados mediante la unión que implique un
reconocimiento tipo Toll, la degranulación es mínima aunque si pueden
producir sin problemas las citosinas y quimiocinas. Cuando esta
activación se da mediada por IgG, la degranulación que se produce es
mucho mayor. Esta activación en principio es posible por la presencia
de receptores (FcR-γ) que se unen a la porción Fc del anticuerpo.
Como los mastocitos suelen localizarse junto a los vasos sanguíneos, el
contenido liberado de sus gránulos induce rápidamente cambios en los
vasos sanguíneos que promueven la inflamación aguda.
Liberan citoquinas proinflamatorias (IL-1,6 y TNFα), Interferones tipo I
y la quimiocina IL-8 (figura como CXCL8) que es muy importante, sobre
todo para los eosinófilos.

EOSINÓFILOS
Son células con gránulos que contienen una proteína básica y que participa en la defensa de infecciones
frente a parásitos, principalmente pluricelulares como los helmintos. Son capaces de mediar la citotoxicidad
celular dependiente de IgE gracias a la presencia del receptor FCεRII.

BASÓFILOS
Son células con granulaciones que poseen receptores para la IL-18, IL-33 y poseen el receptor FCεRI por lo
que también tienen cierta actividad frente a los parásitos pluricelulares mediante la citotoxicidad mediada
por IgE. Liberan fundamentalmente aminas vasoactivas como la histamina y las interleucinas IL-4,6 y 13.

NEUTRÓFILOS
Junto a los macrófagos representan la primera línea de defensa contra los microbios que rompen las
barreras epiteliales.

-Son fundamentales en la respuesta inmunitaria antibacteriana y antimicotica

-Son células de una vida media muy corta, cumplen su función y luego mueren.

-Se producen en mucha cantidad cuando hay un foco inflamatorio.

-Tienen receptores para el complemento, y casi todos los tipos de receptores, sobre todo los que reconocen
bacterias extracelulares.
-Su función es fagocitar a los microorganismos mediante la formación de un fagosomas y los destruyen por
distintos mecanismos.

¿Qué es lo que tienen los neutrófilos en su

citoplasma para degradar al máximo lo que
ingirió?

Tienen gránulos primarios y secundarios que

contienen: aire, Azurocidin, péptidos
antimicrobianos como las Catelicidinas y
Defensinas, Componentes de la NADPH
oxidasa, enzimas proteolíticas como la
Proteinasa-3, Hidrolasa ácida, Lisozima.

En el neutrófilos, la unión al microorganismo

promueve la formación de una vacuola
fagocítica o fagosoma. El fagosoma se va a
fundir con los gránulos primarios y
secundarios, dando lugar al FAGOLISOSOMA.

Dentro del neutrófilo, el patógeno se somete a

la acción de 2 sistemas citotóxicos distintos:

 Generación de NOS Y NRS: Mediante la acción de la enzima NADPH oxidasa (que se encuentra en forma
inactiva y se activa cuando hay una fagocitosis), se van a generar las especies reactivas del oxígeno
(ROS), en el proceso conocido como ``estallido respiratorio´´. Todos estos son agentes muy potentes
contra las bacterias, y también contra las células por lo que lo que suceda allí dentro debe estar muy
controlado.
 El segundo mecanismo es independiente de los agentes del oxígeno, y esta mediado por la acción de
péptidos antimicrobianos y enzimas líticas.

Este es el mecanismo principal que ocurre en los neutrófilos contra las bacterias (fundamentalmente
extracelulares), pero existen otros mecanismos para la eliminación, que son los 2 siguientes:

 Netosis (también ocurre en otras células además de los neutrófilos): net se lo llama a las estructuras
microbicidas compuestas por cromatina nuclear, histonas y proteínas antimicrobianas (catepsina G,
elastasa, proteinasa-3, que son las proteínas de los gránulos). Cuando el neutrófilos reconoce al
microbio experimenta una especie de ‘’suicidio’’, formando una red al liberar su ADN que se asocia a las
bacterias y las elimina. Este mecanismo es útil sobre bacterias extracelulares, pero también sobre
algunas intracelulares (existen bacterias extracelulares que se escapan al citosol para evadir los
mecanismos de defensa del sist. inmune).
 Características de las células netóticas: masiva vacuolización del citoplasma, y una rápida
descondensación de la cromatina (la célula se autodestruye para liberar el contenido de sus gránulos y
su ADN para atrapar y eliminar a la bacteria).
 Piroptosis: un mecanismo similar a la netosis pero en este caso no hay una liberación de ADN, si hay
una condensación nuclear (nada más que no se rompe la membrana nuclear). Hay una formación de
vesículas, se hincha la membrana y el citosol, y llegado un punto tal donde la célula ``explota´´.
El principal objetivo de este mecanismos es eliminar el nicho de patógenos intracelulares y prolongar la
inflamación.
Fundamentalmente lo que se libera es IL-1β, e IL-18.
El IL-1β: Induce expresión moléculas de adhesión en las células endoteliales. Aumenta la temperatura
corporal, lo que cumple una función de alerta y de inhibición del crecimiento de los microorganismos.
Aumenta la sensibilidad al dolor.
El IL-18: Induce la producción de INF- (importantísimas funciones en la inmunidad innata y adaptativa).

MONOCITOS/MACRÓFAGOS:

El primer grupo de fagocitos que llega al sitio de inflamación son los neutrófilos, pero como tienen una vida
media corta, llegan, actúan y automáticamente mueren. La segunda tanda de fagocitos que alcanzan al sitio
de inflamación son los macrófagos (existen muchos tipos distintos, nosotros solo trataremos los
involucrados en la reacción inflamatoria).

Los monocitos entran en los tejidos gracias a el azurocidin liberado por los neutrófilos, que funciona como
agente quimiotáctico para los monocitos; cuando este llegue al tejido y extravase, se transformara en
macrófago.

FUNCIONES

Las células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos) realizan dos tipos de funciones principales: En primer
lugar, son capaces de interiorizar y matar microbios, y en segundo, son capaces de responder a los
microbios produciendo citosinas que promueven la inflamación y también potencian la función
antimicrobiana de las células.

*Reconocimiento y lisis: La diferencia es que no va a ser tan potente como en los neutrófilos.

*Macrófagos restablecen la homeostasis: Una vez que se produjo el foco inflamatorio, hay que
remover los neutrófilos muertos. Cuando se produce el reconocimiento entre el macrófago y el
neutrófilos apoptótico, hay liberación de proteínas regulatorias (inhibitorias) de la respuesta
inmune, debido a que como sabemos la respuesta inmune tiene que decrecer con el paso del
tiempo. Como los macrófagos realizan un clear de los neutrófilos apoptóticos, generan una
respuesta anti-inflamatoria.

*Promueven la reparación del epitelio, a través de la síntesis de factores de crecimiento.

*Macrófagos y neutrófilos apoptóticos evitan una mayor infiltración de neutrófilos (la

vasodilatación, el aumento de las moléculas de adhesión, va a cesar).
CITOQUINAS CLAVES PRODUCIDAS POR MACRÓFAGOS:

*IL-1β y
TNF-α: inducen la permeabilidad de manera de habilitar a que las células y moléculas ingresen al tejido
infectado (pro-inflamatorias).

*IL-6: induce las células musculares y adiposas a que se metabolicen para aumentar la temperatura
corporal (también es pro-inflamatoria).

*CXCL-8 (IL-8): quimiocina que recluta los neutrófilos de la sangre, los guía al sitio de inflamación mediante
la formación de un gradiente de concentración.

*IL-12: reclutan células NK. El macrófago secreta IL-12, este actúa sobre la NK, las cuales liberan INF- , una
citosina que potencia la función microbicida de los macrófagos.

Recordemos que las citoquinas tienen actividad autocrina, parácrina y/o endocrina. En este cuadro podemos
ver cómo actúan sobre los distintos órganos las 3 citoquinas pre-inflamatorias (IL-1, TNF-α e IL-6).
LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

Son linfocitos que no expresan CD3 (característico de los linfocitos T) ni inmunoglobulinas de superficie
(BCR), por lo que no son ni linfocitos B ni T. Lo que sí tienen son moléculas de adhesión (CD de distintos
tipos), como CD16 (FcRIII), CD2⁺ (LFA-2) o CD56.

 CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)

-Cumplen un papel destacado en: El control de las infecciones virales, La eliminación de células tumorales,
Los mecanismos de defensa frente a las bacterias y los parásitos intracelulares, La determinación del perfil
de respuesta inmunitaria adaptativa que se articula contra un patógeno o célula tumoral.

-Son capaces de realizar su función citolítica sin necesidad de diferenciación y expansión clonal.

-Representan un nexo muy importante entre la inmunidad innata y adaptativa (gracias a su capacidad de
secretar citoquinas como IFN-γ y TNF-α).

-Participan en la respuesta inmune mediante 2 mecanismos:

a) Producen citoquinas y quimiocinas

b) Destruyen células infectadas o tumorales.

FENOTIPOS DE CÉLULAS NK

Fenotípicamente las células NK humanas se identifican por la expresión en su membrana de las moléculas
CD56 y CD16. De acuerdo con la densidad con la que expresan la molécula CD56 en la superficie celular se
identifican dos subpoblaciones de células NK:

CD56bright CD16dim CD56dim CD16bright

>Predomina en los ganglios.
>Actividad mediada por la producción y, secreción
de citoquinas. IFN- , TNF-α, TNF-β, IL-10, IL-13 y
GM-CSF (factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrófagos).
>Tienen escasa capacidad citotóxica porque
expresan bajos niveles de mediadores de la
citotoxicidad, como perforinas y granzimas.
>90% en circulación.
>Median la citoxicidad natural y la ADCC (que se
debe a que expresan CD16).
>Las células NK circulan permanentemente entre la
sangre y la linfa, buscando sus células blanco.

*(bright y dim hacen referencia a la baja o alta expresión de la misma)

ACTIVACIÓN DE CÉLULAS NK

Las células NK pueden activarse mediante 2 mecanismos de diferente naturaleza:

a) Por acción de citoquinas inflamatorias: pueden ser activadas por varias citoquinas que incluyen, IFN-α y
β, IL-2, IL-15, IL-12, etc.; liberadas por los monocitos, macrófagos y células dendríticas durante las primeras
etapas de los procesos infecciosos.

b) Por contacto con células infectadas o neoplásicas, a través de un complejo que se establece entre
diferentes receptores activadores e inhibidores expresados por la propia célula NK.

RECEPTORES DE LAS CÉLULAS NK:

Las células NK circulan permanentemente entre la sangre y la linfa, buscando sus células blanco.

La célula NK tiene que reconocer una zona propia de la célula, pero

que de alguna manera no está sana, ya sea por la presencia de un
virus o de factores tumorales. Para esto tiene receptores que
detectan estos cambios en la membrana de la célula afectada, los
cuales la célula empieza a exponer como respuesta a su alteración.

Las células NK tienen receptores activadores, y receptores

inhibidores de su función. Dentro de una misma familia de
receptores algunos pueden ser inhibidores y otros activadores.

 RECEPTORES INHIBIDORES: KIR es el receptor inhibidor de la función killer.

¿Qué reconocen los receptores inhibidores?

KIR-2DL – HLA-C (MHC Clase I)

Los ligandos de los receptores
KIR-3DL – Bw4 (MHC Clase I) inhibidores mejor conocidos son las
CD94/NKG2A, B – HLA-E (MHC Clase I) moléculas de MHC de clase 1

¿Por qué son inhibidores?

Los inhibidores tienen ITIM (Motivo inhibidor basado en al tirosina del inmunoreceptor)

 RECEPTORES ACTIVADORES: KIR-2DS, KIR-3DS, y los receptores que siempre vienen de a 2:

CD94/NKG2C, E (algunos de estos presentan dominios similares a los de las Ig).

¿Qué reconocen estos receptores activadores?

El KIR-2DS reconoce la molecula HLA-C del complejo MHC Clase 1.

El CD94/NKG2C, E reconoce a las moleculas HLA-E del MHC Clase 1.

El KIR-3DS no se conoce aún.

¿Por qué son activadores?

Porque tienen moléculas de ITAM (motivo activador basado en la tirosina del inmunoreceptor).

¿Entonces cómo es que si algunas están reconociendo lo mismo, algunas activan y otras inhiben?

Se produce un balance entre el número de ligandos unidos a los receptores activadores y el número de estos
unidos a receptores inhibidores. El que gana en este balance determina la acción que predomina.

El linfocito NK circula activado (es decir, que está listo para cumplir sus funciones), es por esto que está
permanentemente inhibido. Esta inhibición se debe a la presencia de muchísimas moléculas de MHC en la
célula sana, entonces en el balance gana la inhibición.

¿Cuándo tiene su función killer la célula NK?

Cuando perdió lo propio, o sea cuando el MHC

no se expresa. Algunos virus para tratar de evadir
el sistema inmune inhiben la expresión de las
moléculas de MHC (también sucede con células
tumorales).

O bien ha ganado la función activadora debido a

que las moléculas de receptores se encuentran
alteradas, tanto en células infectadas por virus,
como las células tumorales que son células
totalmente atípicas donde se han modificado
muchísimo de su fenotipo.

MECANISMO DE ELIMINACIÓN

Dijimos entonces que las células NK circulan activadas

pero, si son activadas es mucho mejor; es decir, su
función la ejercen desde el momento en que reconocen
una célula blanco pero si en el medio hay citoquinas
(fundamentalmente la IL-12), hay mucha mayor
actividad citotóxica. Estas citoquinas pueden provenir
de un macrófago que está infectado con un virus o
bacteria intracelular, o bien reconoce una bacteria
extracelular. En si a las células NK le sirven todas las IL,
pero fundamentalmente para su activación necesita la
12 y la 15. También son activadas por el
reconocimiento por el NKG2.

Todas estas citoquinas que activan a las NK las llevan a producir cantidades industriales de IFN-  y también a
producir la citotoxicidad.

Aquí es donde se ve la cooperación ya que el IFN-  tiene funciones muy diversas sobre un gran número de
células del sistema inmune y una de ellas es la activación sobre el macrófago.
Las células NK tienen 2 posibles mecanismos de lisis:

Secretor porque liberan de sus gránulos

perforinas y granzimas, las perforinas hacen
poros (mucho más pequeños que los del C9
del complemento) en la membrana, pero la
muerte no es por una diferencia osmótica
como en el complemento, sino por la
inducción de la apoptosis tras el ingreso de la
granzima B con ayuda de una proteína carrier
(desencadena la cascada de la apoptosis).

No secretor por acción de 2 proteínas: Fas y

Fas ligando. El Fas tiene dominios de muerte
en su cola citoplasmática, y estos activan a la
pro-caspasa 8, quien inicia el camino de la
apoptosis.

ADCC como su nombre lo dice es necesaria la

presencia de Ag sobre la célula blanco para
que las células NK reconozcan su diana. Los
receptores que tienen NK recordemos que son
CD56 y CD16 (o receptor FcIII). Cuando la
célula blanco es reconocida por su
correspondiente IgG, la NK a partir de su Fc, va
a orientar todos los gránulos para inducir la
apoptosis de la célula blanco.

Algo que no estamos teniendo en cuenta es

que la célula NK también tiene moléculas de adhesión, y gracias a estas las células vecinas no van a ser
tocadas. Se va a producir una interacción entre el LP-1 y CAM-1, y va a ocurrir dentro de su citoplasma un
reordenamiento de sus microtúbulos, de manera de orientar todo lo que tiene que liberar, en el sentido en
que lo tiene que liberar (no salen hacia los 4 costados los componentes, sino que están dirigidos). Es por
esto que a este proceso se le suele decir ``sinapsis inmunológica´´.

 CÉLULAS NKT:

Su nombre nos dice que tienen algo que tienen las células T y algo de las células NK. De las NK tienen por
ejemplo el NKG2 (receptor) y otros receptores que tienen las NK; y también tienen TCR (receptores para
los epitopes antigénicos), con cadenas α y β, y esta cadena α es casi invariante, lo que quiere decir que
tiene una capacidad limitada de reconocimiento de epitopes.

Estas células tienen la capacidad de reconocer epitopes lipídicos, y no solo péptidos.

También cuentan con co-receptores que favorecen la acción de la NK, como el CD40.
Cuando las células NKT reconocen a través de su TCR un antígeno lipídico, se van a activar y en su activación
van a producir:

 Va a liberar IL-4, 20 ,13 ,21 que van a promover la activación del linfocito B.
 Van a liberar IL-17, IFN-  y CXCL-2 que van a promover el reclutamiento de neutrófilos y regulan su
actividad.
 Van a producir IFN- y TNF-α que van a actuar sobre los macrófagos (promueven su activación y
regulación)

 CÉLULAS T γδ:

Su función principal es mantener la homeostasis tisular y en mucosas (vigilancia, protección y reparación).

Son capaces de producir IFN-, TNF-α, IL-17, granulolisina, granzimas, perforinas, péptidos
antimicrobianos. Son abundantes en los tejidos y no están mucho en circulación.

Representan a los Linfocitos intraepiteliales en dermis.

Limitado repertorio de receptores TCR. Los antigenos que reconocen son intermediarios fosforilados
generados durante el metabolismo y lípidos.

NKG2D (revela su actividad NK ya que reconocen MHC clase 1 no clásicas, cuya expresión aumenta
notablemente bajo infección o estrés). Recluta macrófagos producen CCL2 (remoción detritus).
 POBLACIONES DE CÉLULAS DENDRÍTICAS

*Son el puente entre la inmunidad innata y adaptativa, y son las principales células con función APC.

*Tienen todos los receptores que hemos estado mencionando.

*Su localización es muy ubicua.

CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES:

Distribuido por todo el cuerpo, pero más abundante en los órganos

linfoides secundarios y en los tejidos de interfaz o perisfericos.

Tienen la capacidad censar continuamente el tejido para detectar señales

de "peligro" e iniciar la respuesta inmune adaptativa (activando linfocitos
T vírgenes y orientando el curso de la inmunidad adaptativa).

CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES:

Presentes en sangre y órganos linfoides secundarios; en presencia de

infección acceden a los tejidos periféricos.

Producción de grandes cantidades de IFN tipo I. IL-6, IL-12, IL-18.

Expresan principalmente los TOLL7 y 9, a través de los cuales se induce el

proceso de maduración de las mismas, y son los utilizados para el
reconocimiento de los ácidos nucleicos virales

Producen inmensas cantidades de IFN-1 (claves en infecciones virales)

Ejemplo:

Supongamos que en un epitelio se produce una infección. En las células infectadas se desencadena la
producción de IFN-1 para proteger a las células vecinas que no están infectadas. Los fibroblastos si son
infectados tienen también esta capacidad. Las células epiteliales infectadas van a inducir una mayor
producción de IFN-1 en los fibroblastos dando lugar a un ``estado de defensa antiviral’’.

Además de la cantidad de células que producen IFN-1, de los macrófagos y demás células que también los
producen; las células con mayor producción de IFN-1 son las células dendríticas plasmocitoides.

El IFN-1 tiene los siguientes efectos:

 Inducen resistencia a la replicación viral.

 Inducen la expresión de quimiocinas para reclutar linfocitos (inmunidad adaptativa).
 Activan las NK para matar células infectadas con virus.
 Incrementan la expresión de ligando para los receptores de las NK