OTRA DIMENSION
El descubrimiento de la penicilina: nuevas ideas después de
más de 75 años de uso clínico
Robert Gaynes
Después de poco más de 75 años de uso clínico de la penicilina, el mundo puede
ver que su impacto fue inmediato y profundo. En
1928, un evento fortuito en el laboratorio de Alexander Fleming en Londres
cambió el curso de la medicina. Sin embargo, la certificación y el primer
uso clínico de la penicilina tomarían más de una década. La cooperación
sin precedentes de Estados Unidos / Gran Bretaña para producir penicilina
fue increíblemente exitosa en 1943. Este éxito eclipsó los esfuerzos para
producir penicilina durante la Segunda Guerra Mundial en Europa,
particularmente en los Países Bajos. La información sobre estos
esfuerzos, disponible solo en los últimos 10-15 años, proporciona nuevas
ideas sobre la historia del primer antibiótico. Los investigadores en los
Países Bajos produjeron penicilina usando sus propios métodos de
producción y la comercializaron en 1946, lo que eventualmente aumentó el
suministro de penicilina y disminuyó el precio.
UNA
Macfarlane,
Segúnel el
descubrimiento
hematólogo y de la penicilina
biógrafo fueGwyn
británico "una serie de
eventos fortuitos de improbabilidad casi increíble" ( 1)
Después de poco más de 75 años de uso clínico, está claro que el impacto inicial
de la penicilina fue inmediato y profundo. Su detección cambió por completo el
proceso de descubrimiento de fármacos, su producción a gran escala transformó
la industria farmacéutica y su uso clínico cambió para siempre la terapia para las
enfermedades infecciosas. El éxito de la producción de penicilina en Gran Bretaña
y Estados Unidos eclipsó la serendipia de su producción y los esfuerzos de otras
naciones para producirla. La información sobre la producción de penicilina en
Europa durante la Segunda Guerra Mundial, disponible solo en los últimos 10-15
años, proporciona nuevas ideas sobre la historia de la penicilina.
Amanecer de la quimioterapia y la "bala mágica"
A principios del siglo XX, Paul Ehrlich fue pionero en la búsqueda de
una sustancia química que matara a un microorganismo y dejara al
huésped inalterado: la "bala mágica". Ehrlich también acuñó el término
quimioterapia: “Debe haber una síntesis química planificada: proceder
de una sustancia química con actividad reconocible, hacer derivados de
ella y luego tratar de descubrir el grado de su actividad y efectividad. A
esto lo llamamos quimioterapia ”( 2)
Afiliación del autor: Emory University School of Medicine, Decatur, Georgia, EE. UU.
DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid2305.161556
Enfermedades infecciosas emergentes • www.cdc.gov/eid • vol. 23, N ° 5, mayo de 2017
Después de extensas pruebas, encontró un medicamento con actividad contra la
bacteria. Treponema pallidum, que causa la sífilis La introducción de este
medicamento, la arsfenamina (Salvarsan), y su derivado químico
neoarsfenamina (Neosalvarsan) en 1910 marcó el comienzo de una
transformación completa de la terapia de sífilis y el concepto de quimioterapia.
Desafortunadamente, a pesar de las exhaustivas búsquedas, la promesa de más
balas mágicas para la terapia microbiana seguía siendo esquiva. Durante 20
años, Salvarsan y Neosalvarsan fueron la única quimioterapia para las
infecciones bacterianas.
Descubrimiento de Alexander Fleming
Un evento fortuito en un laboratorio de Londres en 1928 cambió el curso de
la medicina. Alexander Fleming, un bacteriólogo en el Hospital St. Mary,
había regresado de unas vacaciones cuando, mientras hablaba con un
colega, notó una zona alrededor de un hongo invasor en una placa de agar
en la que la bacteria no crecía. Después de aislar el molde e identificarlo
como perteneciente al Penicillium género, Fleming obtuvo un extracto del
moho, nombrando a su agente activo penicilina. Determinó que la penicilina
tenía un efecto antibacteriano sobre los estafilococos y otros patógenos
grampositivos.
Fleming publicó sus hallazgos en 1929 ( 3) Sin embargo, sus esfuerzos por
purificar el compuesto inestable del extracto demostraron estar más allá de sus
capacidades. Durante una década, no se hicieron progresos en el aislamiento de la
penicilina como compuesto terapéutico. Durante ese tiempo, Fleming envió su Penicillium
molde a cualquiera que lo solicite con la esperanza de que puedan aislar la penicilina
para uso clínico. Pero a principios de la década de 1930, el interés había disminuido
para dar vida a la visión de Paul Ehrlich de encontrar la bala mágica.
Descubrimiento de Drogas Prontosil y Sulfa
Este panorama sombrío sobre la quimioterapia comenzó a cambiar cuando
Gerhard Domagk, un patólogo y bacteriólogo alemán, encontró actividad
bacteriológica en un derivado químico de tintes de aceite llamado
sulfamidocrisoidina (también conocido como Prontosil). Este compuesto tenía
actividad bacteriológica en animales, pero extrañamente, ninguno in vitro.
Prontosil tuvo un éxito limitado pero definitivo cuando se utilizó para tratar
pacientes con infecciones bacterianas, incluido el propio hijo de Domagk. Una
compañía alemana patentó el medicamento y, en última instancia, Domagk ganó
un Premio Nobel en 1939. La paradoja del éxito in vivo de Prontosil pero la falta
de éxito in vitro se explicó en 1935, cuando los científicos franceses determinaron
que solo una parte de ProntoSil estaba activa: sulfanilamida En animales,
Prontosil se metabolizó en sulfanilamida. Dentro de 2 años, sulfanilamida
849
OTRA DIMENSION
y varios derivados de sulfamidas estaban en el mercado. El éxito de la
sulfanilamida cambió el cinismo sobre la quimioterapia de las bacterias ( 1)
Aislamiento de penicilina en la Universidad de Oxford
El éxito de las sulfamidas despertó interés en encontrar otros agentes. En la
Universidad de Oxford, Ernst Chain encontró el artículo de 1929 de Fleming
sobre la penicilina y le propuso a su supervisor, Howard Florey, que tratara de
aislar el compuesto. El predecesor de Florey, George Dreyer, había escrito a
Fleming a principios de la década de 1930 para una muestra de su variedad de Penicillium
la cepa de Fleming. Cuando un componente de los medios que Heatley usó
probarlo para detectar bacteriófagos como una posible razón para la actividad
antibacteriana (no tenía ninguno). Sin embargo, la tensión se había salvado en
Oxford. En 1939, Howard Florey reunió a un equipo, incluido un experto en
hongos, Norman Heatley, que trabajó en el cultivo Penicillium spp. en grandes
cantidades, y Chain, que purificó con éxito la penicilina de un extracto del moho.
Florey supervisó los experimentos con animales. El 25 de mayo de 1939, el
grupo inyectó 8 ratones con una cepa virulenta de Estreptococo y luego inyectó a meses para trabajar en métodos de cultivo. Penicillium cepas en grandes
4 de ellos con penicilina; los otros 4 ratones se mantuvieron como controles no
tratados. Temprano a la mañana siguiente, todos los ratones de control estaban
muertos; todos los ratones tratados aún estaban vivos. Chain llamó a los
resultados "un milagro". Los investigadores publicaron sus hallazgos en The
Lancet en agosto de 1940, describiendo la producción, purificación y uso
experimental de penicilina que tenía la potencia suficiente para proteger a los
animales infectados con Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, y Clostridium
septique (4).
Después de que el equipo de Oxford purificó suficiente penicilina,
comenzaron a probar su efectividad clínica. En febrero de 1941, la primera
persona en recibir penicilina fue un policía de Oxford que exhibía una
infección grave con abscesos en todo el cuerpo. La administración de
penicilina resultó en una mejora sorprendente en su condición después de
24 horas. Sin embargo, el escaso suministro se acabó antes de que el
policía pudiera ser tratado por completo, y murió unas semanas más tarde.
Otros pacientes recibieron el medicamento con gran éxito. El equipo de
Oxford publicó sus hallazgos clínicos ( 5) En ese momento, sin embargo, las
compañías farmacéuticas en Gran Bretaña no podían producir penicilina en
masa debido a los compromisos de la Segunda Guerra Mundial. Florey
luego se dirigió a los Estados Unidos en busca de ayuda.
Penicilina y participación de los EE. UU.
En junio de 1941, Florey y Heatley viajaron a los Estados Unidos.
Preocupado por la seguridad de tomar una cultura de lo precioso Penicillium moho
de un artículo importante en el periódico The Times en Gran Bretaña, que
en un vial que podría ser robado, Heatley sugirió que unten sus abrigos con
el Penicillium esforzarse por la seguridad en su viaje. Finalmente llegaron a
Peoria, Illinois, para reunirse con Charles Thom, el principal micólogo del
Departamento de Agricultura de los Estados Unidos,
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y Andrew Jackson Moyer, director del Laboratorio de Investigación del Norte
del departamento. Thom corrigió la identificación del molde de Fleming para P.
notatum; inicialmente se identificó como P. rubrum (1).
Thom también reconoció la rareza de esto P. notatum
tensión porque solo 1 otra tensión en su colección de
1,000 Penicillium Las cepas produjeron penicilina. La cepa que finalmente se
usó en la producción en masa fue una tercera cepa, P. chrysogenum, encontrado
en un melón con moho en un mercado, que produce 6 veces más penicilina que
para cultivar el moho en Inglaterra no estaba disponible, AJ Moyer sugirió usar
licor de maíz, un producto de desecho de la fabricación de almidón de maíz que
estaba disponible en grandes cantidades en los Estados Unidos del medio
oeste. Con licor fuerte de maíz, los investigadores produjeron cantidades
exponencialmente mayores de penicilina en el filtrado del moho que las
producidas por el equipo de Oxford. Heatley permaneció en Peoria durante 6
cantidades. Florey se dirigió al este para interesar al gobierno de EE. UU. Y a
varias compañías farmacéuticas en la producción de penicilina. El gobierno de
los Estados Unidos se hizo cargo de toda la producción de penicilina cuando
Estados Unidos entró en la Segunda Guerra Mundial. Los investigadores de las
compañías farmacéuticas desarrollaron una nueva técnica para producir
enormes cantidades de penicilina.
Penicillium spp .: fermentación en tanques profundos. Este proceso adaptó
un proceso de fermentación realizado en golondrinas a tanques profundos
burbujeando aire a través del tanque mientras lo agitaba con un agitador
eléctrico para airear y estimular el crecimiento de enormes cantidades de
moho. La cooperación sin precedentes de Estados Unidos / Gran Bretaña
para la producción de penicilina fue increíblemente exitosa. En 1941, los
Estados Unidos no tenían suficientes reservas de penicilina para tratar a un
solo paciente. A fines de 1942, había suficiente penicilina disponible para
tratar a menos de 100 pacientes. Sin embargo, en septiembre de 1943, el
stock era suficiente para satisfacer las demandas de las Fuerzas Armadas
Aliadas ( 6)
Conciencia pública: el mito de Fleming
A principios de 1942, Florey y Heatley volvieron a Inglaterra. Debido a la
escasez de suministros de penicilina procedentes de los Estados Unidos, el
grupo de Oxford todavía tenía que producir la mayor parte de la penicilina que
probaron y utilizaron. En agosto de 1942, Fleming obtuvo parte del suministro
del grupo Oxford y trató con éxito a un paciente que estaba muriendo de
meningitis estreptocócica. Cuando el paciente se recuperó, la cura fue el tema
nombró a Oxford como la fuente de la penicilina. Sin embargo, ni Florey ni
Fleming fueron reconocidos en el artículo, un descuido rápidamente corregido
por el jefe de Fleming, Sir Almroth Wright. Escribió una carta a

El Times expuso el trabajo de Fleming y sugirió que Fleming merecía una
"corona de laurel". Fleming felizmente habló con la prensa. Florey no solo
no habló con la prensa sino que prohibió a cualquier miembro del equipo
de Oxford dar entrevistas, lo que llevó a muchos a creer erróneamente que
solo Fleming era responsable de la penicilina.
Secreto en tiempos de guerra Inglaterra
El gobierno británico hizo todo lo posible para evitar que los medios
para producir penicilina cayeran en manos enemigas. Sin embargo, se
filtraron noticias sobre la penicilina. Una empresa suiza (CIBA, Basal,
Suiza) escribió a Florey solicitando P. notatum. Preocupado por
responder, Florey contactó al gobierno británico. Los agentes intentaron
rastrear dónde está Fleming Penicillium se habían distribuido culturas.
Fleming escribió: “Durante los últimos 10 años he enviado una gran
cantidad de culturas de Penicillium a todo tipo de lugares, pero hasta
donde puedo recordar NINGUNO ha ido a Alemania "( 7) Florey creía
que, sin el molde, nadie en Alemania podía producir penicilina a pesar
de que su publicación había proporcionado un "plan" para su
fabricación a pequeña escala. Florey estaba equivocado, y también
Fleming.
Fleming había enviado una cultura de Penicillium cepas de "Dr. H. Schmidt
”en Alemania en la década de 1930. Schmidt no pudo obtener la cepa para
crecer, pero a pesar de que los alemanes no tenían una cepa viable, otros
europeos sí.
Producción durante la Segunda Guerra Mundial
Francia
Alguien en el Institut Pasteur en Francia, tenía la tensión de Fleming. En 1942,
comenzaron los esfuerzos en el Institut Pasteur y Rhone-Poulenc para producir
penicilina. Finalmente, los funcionarios alemanes se enteraron y, a principios de
1944, los alemanes pidieron a los franceses su P. notatum. Se les dio una cepa falsa
que no producía penicilina. Con suministros limitados, los franceses produjeron solo
suficiente penicilina para tratar a patients30 pacientes antes del final de la guerra.
Los países bajos
La situación en los Países Bajos era diferente. El Central Bureau voor
Schimmelcultures (CBS) cerca de Utrecht tenía la colección de hongos más
grande del mundo. Una lista publicada de sus cepas en 1937 incluyó P.
notatum. Una carta encontrada en CBS muestra que en febrero de 1942 los
nazis le pidieron a CBS que enviara su cepa de P. notatum al Dr. Schmidt en
Alemania, mencionando la penicilina en la carta. CBS les dijo a los alemanes
que no tenían la cepa de Fleming de P. notatum.
De hecho, lo hicieron. En la década de 1930, Fleming había enviado su tensión a
Johanna Westerdijk, el director de CBS. Westerdijk no pudo rechazar la solicitud
alemana por su tensión de P. notatum
pero les envió el que no produjo penicilina.
Enfermedades infecciosas emergentes • www.cdc.gov/eid • vol. 23, N ° 5, mayo de 2017
Descubrimiento de la penicilina
Los esfuerzos para producir penicilina en los Países Bajos pasaron a la
clandestinidad en una empresa en Delft, Nederladsche Gist-en Spiritusfabriek
(Fábrica de levadura y alcohol de los Países Bajos, NG&SF). Después de la
ocupación alemana en 1940, NG&SF todavía podía funcionar. Como Delft no
fue bombardeado en la guerra, los esfuerzos de NG y SF no se vieron
afectados. A principios de 1943, el oficial ejecutivo de NG & SF, FG Waller,
escribió en secreto a Westerdijk en CBS, solicitando Penicillium cepas que
producen penicilina. En enero de 1944, Westerdijk envió todos los CBS ' Penicillium
cepas a NG&SF.
Cuatro informes en los registros de NG&SF detallaron sus esfuerzos ( 8) En el
primer informe, los científicos de NG&SF evaluaron 18
Penicillium cepas de CBS; encontraron 1 cepa con la mayor actividad
antibacteriana, que se codificó P-6 y se identificó como P. baculatum. El
segundo informe discutió cómo los científicos de NG&SF aislaron un
extracto de P-6. Le dieron a la sustancia en el extracto el nombre en clave
Bacinol después de la especie de la que se derivaba y para mantener a los
alemanes sin saber lo que estaban haciendo (Figura). Como Waller
escribió: "Cuando comenzamos a buscar, en 1943, solo había una
publicación disponible, la de Fleming en 1929. Fue sobre esa base que
comenzamos nuestra investigación" ( 6) Los investigadores de NG&SF
recibieron ayuda de una fuente no anticipada. En 1939, Andries Querido fue
contratado por NG&SF como asesor a tiempo parcial. Para enero
1943, sin embargo, su origen judío limitó sus visiones. En su última visita en el
verano de 1944, Querido conoció a alguien en la estación central de trenes de
Ámsterdam que le dio una copia del último Schweizerische Medizinische
Wochenschrift (Swiss Medical Journal), que transmitió a los científicos de
NG&SF. La edición de junio de 1944 contenía un artículo dedicado por
completo a la penicilina, que mostraba los resultados que habían logrado los
Aliados, incluidos los detalles del crecimiento de la penicilina en el extracto de
maíz, la ampliación de la producción de penicilina, la medición de la fuerza por
la unidad de Oxford, resultados de estudios en animales y humanos, e
identificación de las bacterias que se sabe que son susceptibles a la penicilina.
El tercer informe describió cómo los científicos de NG&SF aislaron Bacinol del
extracto utilizando la información suministrada en secreto por Querido.
La producción a gran escala sería difícil de hacer y mantener en secreto a
los alemanes, especialmente con un guardia alemán en el sitio. Sin embargo, los
científicos de NG&SF utilizaron una estratagema obvia para mantener a raya al
guardia alemán, que no sabía nada sobre microbiología: lo mantuvieron borracho.
“Teníamos un guardia alemán cuyo trabajo era mantenernos bajo vigilancia, pero
a él le gustaba la ginebra, así que nos aseguramos de que tuviera mucho. Dormía
la mayoría de las tardes "( 6) Los científicos de NG&SF usaron botellas de leche
para cultivar grandes cantidades de Penicilium molde. Desde julio de 1944 hasta
marzo de 1945, la producción de Bacinol continuó, como se detalla en el cuarto
informe. Al final de la guerra, el equipo de NG&SF aún no sabía si Bacinol era
realmente penicilina hasta que lo probaron.
851
OTRA DIMENSION
contra alguna penicilina de Inglaterra, lo que demuestra que es el mismo
compuesto. NG&SF comenzó a comercializar la penicilina que produjeron en
enero de 1946. Aunque el edificio original donde se produjo Bacinol fue
demolido, NG&SF nombró un nuevo edificio en honor a sus esfuerzos de la
Segunda Guerra Mundial (Figura).
Los nazis finalmente lograron fabricar penicilina en octubre de 1944. Sin
embargo, los ataques aéreos aliados paralizaron la producción en masa de la droga
( 9)
Patentes
La cuestión de una patente para la penicilina fue un problema
controvertido desde el principio. Chain creía que obtener una patente era
esencial. Florey y otros vieron las patentes como poco éticas para un
medicamento que salva vidas. De hecho, la penicilina desafió la noción
básica de una patente, considerando que era un producto natural
producido por otro microorganismo vivo. La opinión predominante en Gran
Bretaña en ese momento era que un proceso podía ser patentado, pero el
químico no. Merck (Nueva York, NY, EE. UU.) Y Andrew Jackson Moyer
presentaron cada uno patentes sobre el proceso de producción de
penicilina sin oposición. Finalmente, al final de la guerra, los científicos
británicos tuvieron que pagar regalías por un descubrimiento realizado en
Inglaterra. La producción de penicilina en NG&SF resultó ser más que de
interés histórico. Porque NG y P. baculatum, y usaron sus propios métodos medicina. Sin embargo, las compañías de drogas, Algunas de las mismas compañías
de producción, no se vieron envueltos en ningún choque de patentes; La
comercialización de su penicilina eventualmente aumentó la oferta de
penicilina y disminuyó los precios.
852 Enfermedades infecciosas emergentes • www.cdc.gov/eid • vol. 23, N ° 5, mayo de 2017
Figura. Bacinol 2, edificio nombrado en honor al
sitio de los esfuerzos en los Países Bajos para
producir penicilina durante la Segunda Guerra
Mundial y la droga producida por la fábrica de
levadura y espíritu de los Países Bajos en Delft.
Bacinol era un nombre en clave para la penicilina.
Fuente: https: //commons.wikimedia. org / wiki /
File: Delft _-_ Gevel_ Bacinol_2.jpg
Premio Nobel en 1945
Los colosales efectos de la penicilina llevaron a la concesión del Premio Nobel
de Medicina y Fisiología en 1945 a Fleming, Chain y Florey. La penicilina se
aisló de otros microorganismos, lo que dio lugar a un nuevo término,
antibióticos. Utilizando técnicas similares de descubrimiento y producción, los
investigadores descubrieron muchos otros antibióticos en las décadas de 1940
y 1950: estreptomicina, cloranfenicol, eritromicina, vancomicina y otros.
Conclusiones
Se pueden aprender lecciones de las circunstancias que rodearon el descubrimiento
de la penicilina. La exitosa toma de control de la producción de penicilina por parte
del gobierno de los Estados Unidos y la cooperación sin precedentes entre las
compañías farmacéuticas (y las naciones) deberían alentar fuertemente las alianzas
público / privadas a medida que buscamos medicamentos antimicrobianos efectivos
adicionales. Además, a pesar de su valor esencial en la medicina moderna, los
antibióticos también son la única clase de medicamentos que pierden su eficacia con
el uso a gran escala a medida que las bacterias desarrollan resistencia a los
antibióticos. Ahora estamos luchando con bacterias resistentes que causan
infecciones que prácticamente no se pueden tratar. Las infecciones como las que
ocurren después del trasplante y los procedimientos quirúrgicos, causados ​por estos
patógenos altamente resistentes a los antibióticos, amenazan todo progreso en la
que ayudaron a desarrollar la penicilina, casi han abandonado los esfuerzos para
descubrir nuevos antibióticos, descubriendo que ya no valen la pena
económicamente. La tubería seca para nuevos antibióticos ha llevado
 Descubrimiento de la penicilina

la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y otros para pedir un

compromiso global con el desarrollo de nuevos agentes ( 10) También debemos EID Podcast:
administrar de manera experta los medicamentos que están actualmente
disponibles. La notable casualidad involucrada en el descubrimiento de la penicilina Vidas de una célula: 40
debería recordarnos que los nuevos antibióticos son difíciles de encontrar y, lo que
es más importante, deberían hacernos conscientes al usar estos limitados tesoros años después, una tercera
médicos.
interpretación
En 1974, Lewis Thom- as
Reconocimiento (1913–1993), médico, profesor y
El autor agradece a Monica Farley por su útil revisión del manuscrito. decano, publicó The Lives of A Cell,
el primero de 2 libros subtitulado
Notas de un observador de biología.
El Dr. Gaynes es profesor de medicina / enfermedades infecciosas en la Escuela de
La frase "vidas de una célula" se
Medicina de la Universidad Emory y en la Escuela de Salud Pública Rollins. Trabajó
refiere a las partes independientes
durante más de 20 años en los Centros para el Control y la Prevención de
pero interrelacionadas de una célula
Enfermedades y es un autor galardonado de Germ Theory: Medical Pioneers in
humana, incluidas las mitocondrias,
Infectious Diseases.
los centriolos y los cuerpos basales,
que una vez condujeron a la
independencia.
Referencias
1. Macfarlane G. Alexander Fleming: el hombre y el mito. Cambridge vive. Con-
(MA): Harvard University Press; 1984
Sin estas vidas previamente independientes trabajando juntas, no
2. Gaynes R. Paul Ehrlich y la bala mágica. En: Teoría de los gérmenes: pioneros médicos en
enfermedades infecciosas. Washington (DC): Sociedad Estadounidense de Prensa de tendríamos la capacidad de pensar, comunicar y movernos. El Dr.
Microbiología; 2011. p. 250 Thomas escribió: “Nuestras membranas se mantienen contra el
3. Fleming A. Sobre la acción antibacteriana de los cultivos de un Penicillium equilibrio, mantienen el desequilibrio, se acumulan contra la entropía ...
con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenza. Br J Exp Pathol.
Somos compartidos, alquilados y ocupados ".
1929; 10: 226–36.
4. Chain E, Florey HW, Gardner NG, Heatley NG, Jennings MA, Orr-Ewing J, et al.
Penicilina como agente quimioterapéutico. Lanceta. 1940; 236: 226–8. Nuestras vidas humanas no dependen solo de las vidas en
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(01)08728-1 nuestras células individuales. Nuestras vidas dependen completamente
5. Abraham EP, Gardner AD, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, et al.
de la tierra, incluida la atmósfera, y de muchas otras vidas humanas y
Observaciones adicionales sobre la penicilina. Lanceta. 1941; 238: 177–88.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(00)72122-2 no humanas que la ocupan. Al explicar esta compleja interdependencia,
6. Sociedad Americana de Química. Hito químico histórico internacional. Descubrimiento y el Dr. Thomas observó que la Tierra es "más como una célula". Esta
desarrollo de la penicilina [consultado el 19 de noviembre de 1999]. segunda interpretación de la vida de una célula se refiere a las muchas
https://www.acs.org/content/acs/en/education/ whatischemistry / landmarks /
entidades terrenales interrelacionadas, como plantas, ballenas,
flemingpenicillin.html
7. Shama G. ¿Zonas de inhibición? La transferencia de información relacionada con la penicilina en humanos e incluso virus, que "se lanzan como abejas de organismo en
Europa durante la Segunda Guerra Mundial. En: Laskin, AI., Editor. Avances en microbiología organismo, de planta a insecto a mamífero y viceversa". ", Todo
aplicada. Nueva York: Academic Press, Inc .; 2009. Vol. 69, cap. 5, págs. 133–58. protegido por el cielo, una membrana que" funciona, y para lo que está
diseñado para lograrlo es tan infalible como cualquier cosa en la
8. Quemaduras M, van Dijck PWM. El desarrollo del proceso de producción de penicilina en
Delft, Países Bajos, durante la Segunda Guerra Mundial bajo la ocupación nazi. Adv naturaleza ".
Appl Microbiol. 2002; 51: 185–200. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-2164(02)51006-6

9. Shama G, Reinarz J. Informes de inteligencia aliados sobre la investigación y producción de

penicilina alemana en tiempos de guerra. Hist Stud Phys Biol Sci. 2002; 32: 347–67.
http://dx.doi.org/10.1525/hsps.2002.32.2.347 Visite nuestro sitio web para escuchar:
10. Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK Jr, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, et al .; Sociedad de
Enfermedades Infecciosas de América. 10 × '20 Progreso: desarrollo de nuevos medicamentos
http://www2c.cdc.gov/podcasts/
activos contra bacilos gramnegativos: una actualización de la Sociedad de Enfermedades
player.asp? f = 8637494
Infecciosas de América. Clin Infect Dis. 2013; 56: 1685–94. http://dx.doi.org/10.1093/cid/
cit152

Dirección para correspondencia: Robert Gaynes, Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Atlanta,

1670 Clairmont Rd, Decatur, GA 30033-4004, EE. UU.; correo electrónico: robert.gaynes@va.gov

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