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Metabolismo cardiaco
Actualización 1er semestre/2006
CAPITULO 8
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en diástole al músculo cardíaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables que podrían ser consideradas como
representativas de precarga, tales como la presión de fin
de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés
de fin de diástole(EFD); diámetro de fin de diástole (DFD);
o volumen de fin de diástole (VFD). Cada uno de estas
estimaciones presenta importantes limitaciones. Para
algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcómero existente al final de la diástole (interviene la
dimensión o el volumen), mientras que para otros es la Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre
acortamiento[43].
fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza,
tensión o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia
ventricular con disminución de la complianza de cámara la precarga estaría reducida –dado a que
hay menor dimensión - aunque la presión de llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD
pueden usarse como indicadores de precarga sólo si se conoce que la complianza no ha
cambiado[2].
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Poscarga
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
Es la carga que el músculo enfrenta en la efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir
sístole, que genera un estrés sobre la unidad de acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el
superficie; la poscarga generalmente es medida acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])
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σ = P.r / 2 h
donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección,
pero habitualmente se toma el fín de sístole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto
una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga.
Puede verse en la Figura 8-2 y 8-3 como el aumento de poscarga disminuye el acortamiento,
en el corazón normal y en el insuficiente
La impedancia aórtica podría ser considerada como expresión de la poscarga. Pero consta de
dos componentes que son la resistencia periférica y la impedancia sistólica que es la relación
instantánea entre la presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la impedancia intervienen la
elasticidad arterial, la inercia de la sangre y la reflexión de
ondas, que se calculan a partir de un análisis de Fourier
de sus componentes, separados como armónicas. De los
dos componentes mucho más importante es la resistencia
periférica, aunque el otro no debe ser olvidado. La
resistencia periférica es una aproximación poco exacta de
evaluación de la poscarga del ventrículo izquierdo[6] .
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ACTUALIZACIÓN 12/12/2005
La disfunción miocárdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas:
excitación-acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinería contráctil
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ACTUALIZACIÓN 20/08/05
El receptor ryanodínico es una proteína de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen
RyR2 del cromosma l(lq42-q43). Es un tetrámero o sea compuesto por 4 monómeros,
compuesto cada uno por la terminal carboxilo, que es la porción más importante, dado que
controla la localización del RyR2 y forma un canal funcional de liberación de Ca++. La
segunda porción constituye 9/10 de la proteina total, y tiene funciones regulatorias. Priori S,
Napolitano C.: Cardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the
intracellular Ca2+ release channels. J Clin Invest 2005;115:2033-38
ACTUALIZACION 12/01/2006
Los autores encontraron que los bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca.
Se ha determinado que la actividad de canal del RyR está regulada por oxidación o
nitrosilación. Yano M, Okuda S, Oda T, et al.: Correction of defective interdomain interaction
within ryanodine receptor by antioxidant is a new therapeutic strategy against heart failure.
Circulation 2005;112:3633-43
La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-
kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el
desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila
a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad β1 Gs Æ AC ATP CITOSOL
tensional para el calcio, mientras que la PKC
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular AMPc Fosfolamb.
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Ca++[19]. Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[22]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del
sarcolema, (3) Ca++-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca++mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son
cuantitativamente los más importantes.
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manejo del Ca++ observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio
[26]
de adenovirus gen de fosfolamban, buscando crear una sobreexpresión del mismo . Los
resultados que obtuvieron sugirieron que las alteraciones de la relación entre fosfolamban y
++
SERCA2a pueden considerarse como responsables de las anormalidades del manejo del Ca
observable en la IC, y que la sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas
anormalidades.
++
La recaptación de Ca por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos
[27] [28]
experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana . Hasenfuss y col. encontraron que los
niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en
insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron
++
con la captación de Ca .
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
[17,18,29]
Marks señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los canales
ryanodínicos del RS asi como regulación hacia arriba de los canales de IP3.
Quedaría demostrado entonces que en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca++
y disminuida su recaptación por el RS.
La S100A1 es una proteína que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente
[30] ++
regulada hacia abajo en la IC terminal . Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca por modulación de
la SERCA2a.
Excitación-contracción
En la regulación de excitación-contracción y de repolarización-relajación participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
++
Ca o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina-
[19]
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contracción y
++
la relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmático libre y
++
b) los que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca .
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la troponina I por la PKA, el bajo pH, y la
reducción de longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al calcio[30].
La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la
relajación dependen primero con la cantidad de Ca++ disponible para actuar sobre la troponina y
++
luego con la forma por la cual el Ca es retirado durante la relajación.
Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación F/Fr negativa
secundaria a perturbaciones del manejo del Ca++, y están caracterizadas por aumento de la
concentración intracelular de Ca++ en diástole, aumento de la duración y disminución de la
amplitud del “ciclo” de Ca++ y reducción de su contenido en el RS[31,32]. La evidencia disponible
indica que la regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente
combinadas con aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca++.
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ACTUALIZACIÓN 15/03/2005
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a)
reducción de los almacenes de Ca++ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por
la SERCA2a; b) reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación del
fosfolamban y d) aumento de la filtración o escape de Ca++ del RS por RyR2
hiperfosforilados. Harris DM, Mills GD, Chen X, Kubo H, Berretta RM, Votaw VS, Santana LF,
Houser SR. Alterations in early action potential repolarization causes localized failure of
sarcoplasmic reticulum Ca2+ release. Circ Res. 2005 Mar 18;96(5):543-50
+ ++
Intercambiador Na /Ca (NCX)
[33]
Studer y col. han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del
intercambiador Na /Ca++ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del
+
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Mecanismos alterados en la IC
La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la FC o sea el Fenómeno de
Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o ausente en el
corazón insuficiente[41-49]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la relación
Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. O sea que que al aumentar la FC se incrementa la
contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica creciente. En la IC
experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr durante estrés o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8
El aumento de la FC durante la distensión ventricular mejora la función ventricular en normales
pero tiene efectos dañosos en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado
Petretta y col.[42] en 8 pacientes.
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo
en los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [43].
Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca++, con
disminución en vez de aumento del ciclo de Ca++ cuando la FC aumenta, debido a disminución de
SERCA2a o a menor captación de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminución del tiempo para el ciclo de Ca++ resultando en menor acumulación del ión en el RS y
disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la
captación de Ca++ dependiente de la frecuencia causará acumulación diastólica del catión con
perturbación de la función diastólica.
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Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración
celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón o
sistémica[44].
Maier, Bers y Pieske[45] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a
la relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En
ratas la carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa,
pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.
La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al
Ca de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone
++
de manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del fosfolamban, permitiendo la
recaptación del catión por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten el fenómeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.
La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de
++
Ca intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a
normalización del estrés de pared y de la función ventricular[46].
En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a
su vez de la fosforilación del fosfolamban[47] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[48]
han comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relación F/Fr.
Kaprielian, del Monte y Hajjar[49] consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,
acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la
carga de Ca++ del RS por disminución de la función de SERCA2.
[41]
Bhargava y col. han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC
provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada
de Na+ en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na+-K+ATPasa), y a través del
intercambio Na+/Ca++ se retiene Ca++, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una
mayor entrada de Ca++ por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación
F/Fr tiene dependencia de la activación del receptor beta-adrenérgico.
En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con
marcapaseo de aurícula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa.
Se midieron la presión intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación
entre frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se
incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los pacientes con IC la
relación mencionada estuvo deprimida y achatada y careció de una rama descendente, y la infusión de dobutamina
desplazó ligeramente la relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no
se observó aumento de la contractilidad con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la
interpretación de la disminución de la capacidad para ejercicio de los pacientes.
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM
por aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea
que en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD
mientras que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa
incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
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disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto
se debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la
taquicardia.
+
En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na a través del NCX. Cuando la
+ ++
concentración de Na intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso” introduciendo Ca en la
+ ++
célula y sacando Na . Ese Ca contribuirá al llenado del RS y también, juntamente con la entrada del ión por los
++ [50]
canales L, modulará la liberación de Ca del RS. Según Pieske y col. en la IC aparecen trastornos de la bomba
+ +
Na /K ATPasa, consistentes en disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que
+ +
producirán acumulación de Na intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na
intracelular está significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil
cuando la frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la
relación F/Fr y la función diastólica.
Hay disminución de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y
mayores presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los
estudios en corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD
aumentan cuando los volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se
desplazan a muchos mas altos volúmenes en corazones miocardiopáticos que en normales,
mostrando el alto grado de remodelación existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la
PFS, como lo revela el hecho de que la presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía
directamente con el volumen ventricular. Estas son evidencias de que la precarga influencia el
funcionamiento cardíaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
[51]
Holubarsch y col. el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto
implica que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente
como para aumentar contractilidad pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI
trabaja en el límite de su reserva diastólica.
[52]
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Böhm , quienes
[51]
sostienen que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch indica
que hay diferencias metodológicas que explican la discrepancia. Este último autor señala que la
fuerza contráctil es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la
++
sensibilidad de las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de
éste a la troponina. También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún mas allá de
las longitudes óptimas del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente.
Además se encuentra complianza diastólica ventricular reducida en preparados aislados de
ventrículos humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son
necesarios para alcanzar fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes .
Las observaciones de van der Velden y col.[53], muestran que el mecanismo de Starling está
preservado en la IC terminal.
[54]
Vahl y col. analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con
miocardiopatía dilatada explantados y corazones de donantes en ocasión de trasplantes y
encontraron que el mecanismo aún está presente en los ventrículos miocardiopáticos.
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Contracción y relajación
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la
contractilidad, que opinamos está reservada a textos de fisiología cardiaca. Recomendamos a este
respecto la excelente descipción de A. Mattiazzi, en Fisiología Humana de Houssay[55].
ACTUALIZACIÓN 10/08/2006.
Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión
o complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este
fenómeno se denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un
importante papel la restricción pericárdica. También existe interacción ventricular durante
la sístole. El pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un
aumento de la presión diastólica de un ventrículo a medida que el volumen del otro
ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de la diástole está determinada por el
gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo cuando es visto desde el
ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce sobrecarga de volumen
de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de ventrículo derecho.
Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cóncavo. En los estadios
iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey..
Pero en aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe incremento de
la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling
por le existencia de una restricción externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crónicamente alta la oclusión con balón de la vena cava inferior
retira la constricción que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD
pese a caída de la PFD. Williams L, Frenneaux M: Diastolic ventricular interaction: from
physiology to clinical practice. Nature Clin Practice Cardiov, 2006;3:368-75
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Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax
es sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial.
Los cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga
son indicadores de cambios en el estado contráctil.
Pero hay circunstancias especiales, tales como cuando la FC se mantiene estable o disminuye,
y los mismo pasa con la PFD y también con la presión aórtica, en las que el aumento del dP/dtmax
indica claramente un aumento del estado contráctil del ventrículo[6].
ACTUALIZACIÓN 30/06/06
El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y el espesor de su pared, por
anormalidades de la función ventricular, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía
de la contracción y por la precarga. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular
instantánea (dP/dt/P) es menos influido por la precarga pero no es muy sensible a cambios
de la contractilidad. La velocidad de acortamiento durante la contracción isovolúmica (VEC)
es estimada por mediciones de presión y requiere una constante de rigidez K. Tiene las
mismas limitaciones que el dP/dtmax . Katz AM.: Physiology of the heart, 4th. Edition, 2006
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA
Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era
un índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de
acortamiento y el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy
bajas cargas, complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en
[6]
cuenta el período isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil . Luego
de las primeras investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por
[3]
fuerzas viscosas internas . Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la
precarga, y además para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es
[2]
mayormente utilizado .
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el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en clínica.
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento
(determinada por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la
precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En
[57]
pacientes con IC la VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad .
[3]
Kass considera que un método apropiado y más sencillo es calcular la Potencia Ventricular
Máxima ajustada a la precarga. La potencia de cámara surge de multiplicar la Presión por el flujo,
mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza y velocidad de acortamiento. Potencia
máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión y flujo y es altamente dependíente
de la precarga de la cámara. Dividiendo Potencia máxima (PWRmax) por el volumen de fin de
sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar
medicación inotrópica.
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la contracción auricular, el ventrículo alcanza su VFD y PFD, que a través del primero de esos
parámetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contracción isométrica sistólica
incrementándose la presión intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta
que la misma alcance la presión aórtica, momento en el cual se abrirá la válvula aórtica y
comenzará la eyección sistólica que terminará al cerrarse la válvula aórtica. La presión
intraventricular cae durante la relajación hasta que se iguala con la de la aurícula izquierda,
produciéndose la apertura de la válvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de
inscripción antihoraria encierra el trabajo realizado por el ventrículo, o sea que el área del asa es el
trabajo cardíaco. Figura 8-9
[1]
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani se exponen 4 paneles con distintas circunstancias que
afectan la relación presión-volumen. En el panel A se esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles, y uniéndo
esos puntos se dibuja la recta isométrica sistólica (Relación
P
Elastancia
arterial Elastancia ventrícular Presión Volumen Fin de Sistóle = RPVFS) cuya pendiente
sistólica
(Ees ó Emax) es considerada medida de contractilidad. En
PA-2 e
Emax
---- el panel B hay tres bucles ,cada uno con presión aórtica
B
Ea
A
PA-1 d
distinta; al incrementar la presión aórtica se produce mayor
c
V poscarga por lo que el ventrículo expulsará menor volumen
V:Ey.
Volumen telediastólico
de ventrículo izq
(la precarga se mantiene constante).. El panel D muestra
Figura 8-11. Para un volumen eyectado latidos con estado inotrópico aumentado y la unión de los
nulo la presión aórtica es nula y la presión
aórtica se eleva proporcionalmente al PFS de cada bucle dibuja una recta de mayor pendiente,
volumen de eyección ventricular. A: es la
elastancia ventricular sistólic; B: es la característica de una intervención inotrópica positiva. En el
elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD,
la >Fr.Ey. es nula y la P.A también es nula
panel C hay un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda
(punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
será baja (PA-1). Para un VFS más elevado
(punto e) la PA (PA-2) será la más elevada. indicando también mayor contractilidad. .
La pendiente de la Ea es mas empinada que la
de la Emax (aunque no dibujada Con el estudio de la relación presión-volumen se
expresamente así en la figura)
pueden derivar índices de contractilidad de fin de sístole.
Se obtienen múltiples coordenadas de presión de fin de sístole cambiando el volumen ventricular o
la presión arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometría de impedancia. Las
coordenadas tienen una relación casi linear, siendo llamada la pendiente de ésta Emax (elastancia
máxima), que ha sido propuesta como índice de contractilidad. La relación se desplaza hacia
arriba y a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la
misma está deprimida.
El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Además, en la curva
P-V puede usarse la impedancia arterial para tener un índice de la poscarga, midiendo la
Elastancia arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al
punto mas alto del Volumen de Fin de diástole. Figura 8-11
También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].
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También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se define rigidez como la relación entre
las variaciones de estrés (σ) con las variaciones de strain (ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se obtiene una
constante k que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras variables confundidoras[2].
Factores metabólicos en la IC
El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la
energía química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el
mismo y para el resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes,
sobre todo los empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos
grasos (AG) y la glucosa, considerados como combustibles por analogía con las máquinas. Estos
últimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía
mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El
ATP se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),
liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos
iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,58-65]. La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol
o sea que la célula puede disponer de esa energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a
reacciones químicas que necesiten energía[1]. En condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es
usado para el trabajo contráctil, y 1/3 para el movimiento
iónico[58]. La energía química que puede ser usada para NADH
hace valorar la enorme importancia de este mecanismo Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta
3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP
[59]
energético . El miocardio tiene 30-35 µmol/gm de ATP,
cantidad que permite mantener la función de bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la
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reacciones químicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aeróbico. La síntesis
de ATP se mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.
La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula
gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan
electrones, reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-
oxidadas a nivel mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en
presencia de oxígeno forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores
de electrones, que dan lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en
forma de ATP[1,66]. Se denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la
tendencia de ganar electrones frente a otro elemento, ión o compuesto
Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes
complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones
cobre (Cu++) y hem. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce
un flujo de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial
eléctrico transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con
intervención fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la
fosforilación oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q,
generando 2 ATP[66]. Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazón, denominados genericamente sustratos, pueden ser hidratos de
carbono (HdC), ácidos grasos (AG), amino ácidos(aa) o cuerpos cetónicos. En condiciones de
ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la producción de energía oxidativa, pero
influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden inducir una mayor contribución de los
HdC. En ayunas el nivel de ácidos grasos libres (AG) es alto, y su captación es usada para el
metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan los AG se
inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de
AG, se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa
suprime la oxidación de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo
los triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los
triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, siendo el
lactato el combustible miocárdico para esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa
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Metabolismo de la glucosa
La captación de glucosa está controlada por Glucosa Acido láctico
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glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros
productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[63].
La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el
corazón[63]. La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el
músculo hipertrofiado e isquémico.
Pero el metabolismo aerobico de la glucosa para mantener la funcion contráctil ha sido menos
estudiado. Principalmente por el hecho conocido que los AG son habitualmente, en condiciones
normales, el sustrato que el corazón usa preferentemente para la producción de energía por el
corazón.
La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares
de glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por
transportadores específicos- La glucosa intracelular es rápidamente fosforilada y se convierte en
un sustrato para la vía glucolítica, y para
la síntesis de glucógeno, y de ribosa.
Después de entrar en el camino
glucolítico la glucosa finalmente es
desdoblada hasta piruvato el cual es a su
vez un sustrato para otros caminos
metabólicos mas.. La captación de
glucosa, definida como transporte y
fosforilación de glucosa, es medida como
el producto de la extracción de glucosa Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para
otros mecanismos metabólicos. (Esquema tomado de
por la concentración arterial de glucosa Depre[50])
multiplicada por el flujo. La medición de
la captación de glucosa neta y la liberación de lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido
extensamente usada en el humano para evaluar el metabolismo de la glucosa pero las mediciones
in vivo no son tan precisas como en corazones aislados
La glucosa penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK)
forma glucosa-6-fosfato. La Gl-6-P puede ir a los almacenes de glucógeno (GS: Glucógeno
sintetasa). El glucógeno puede transformarse nuevamente en Gl-6-P ( PH: Glucógeno fosforilasa.
El ciclo de glucolisis sigue así: Gl-6-P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-P y esta en
dihidrofosfato de acetona y Glu-3-P→3-fosfoglicerato(3 PG)→2 PG →fosfoenolpiruvato (PEP)→
Piruvato ←→Lactato. Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato
(GL-6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del
volumen cellular en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa
con el ayuno. El depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de
glucógeno cuando el principal combustible es el lactato.
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fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated
producción de MCD. Además se supone que la Protein Kinase (AMPK)
AMPK fosforila y activa a la MCD, con disminución de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay
isquemia se activa rápidamente la AMPK y ésta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-
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CoA y aumentando la tasa de oxidación de AG, y como consecuencia disminución de las tasas de
glucolisis. El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y también incrementa las tasas de
glucolisis, con desacople de ésta de la oxidación de la glucosa y aumento de producción de
protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del daño
isquémico[51]. Figura 8-16
Las evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidación de los AG y la captación de
glucosa en el corazón y músculo esquelético en respuesta a alteraciones en el aporte y la
demanda[65].
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captación y utilización de glucosa. La
captación aumentada de glucosa es independiente de la insulina y está asociada a un aumento del
transportador GLUT 1 y a una disminución de la expresión del GLUT 4 (sensible a la insulina). No
se conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captación de glucosa. Tian y col.[65]
han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una estrecha
relación entre captación de glucosa y disminución de fosfocreatina, que es un regulador clave de
la AMPK (Adenosine Monophosphate.activated protein kinase). O sea que hay la posibilidad que la
utilización de glucosa en la HV sea regulada por el metabolismo energético miocárdico, siendo
AMPK un intermediario clave de señalamiento.
Hay en pacientes con IC experiencias clínicas con medicamentos que disminuyen la oxidación
de los AG y promueven la utilización de glucosa, mejoran la función cardiaca, y aumentan la
capacidad para ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica crónica[67-70]. De ahí que se
piensa que el aumento de utilización de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace
que los corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se
comprueba protección contra la progression de la IC y mejoría de la sobrevida en ratones con
sobrecarga de presión crónica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la función
contráctil, especialmente durante isquemia y reperfusión[70].
Liao y col.[71] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que
aumentando la utilización de glucosa se protege de la disfunción contráctil y de la dilatación de
cámara. .
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