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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6.
ENDOTELIO
Actualización 1er. Semestre 2006
CAPITULO 6. 1ª. Parte
ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO
Endotelio
El endotelio vascular juega un importantísimo rol en la regulación, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a través de la producción y liberación de múltiples sustancias.
Tiene acción antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación vasomotora. Las
células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros “portones de
entrada” - habilitadores del paso de fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como
fuente productora de sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente participación
en la vasorregulación, la coagulación y la fibrinolisis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (ON), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), el endotelín-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
moléculas de adhesión. El
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
a) Regulación del tono vascular ON inhibe la adhesión de
Síntesis de compuestos vasoactivos: ON, EDHF, ET-1, PGI2 leucocitos y plaquetas, asi
Presencia de ECA, producción de Ang II
Producción de PN tipo C como la agregación
b) Función trófica para capas íntima y media; control de inflamación plaquetaria y el crecimiento
Producción de colágeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacáridos, estimulación de células musculares lisas y de células musculares lisas
por ellas de factores crecimiento vasculares (CMLV), y
MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)
Expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICA;-1, también interfiere con la
selectinas) producción de moléculas de
TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
c) Función metabólica: adhesión. .
Ligadura de lipoprotein lipasa Contribuye grandemente
d) Función coagulante/anticoagulante:
Síntesis y ligadura de factores hemostáticos: ON, FT, Heparán a la estructuración y
sulfato, factor vonWillebrand, trombomodulín, trombina, proteínas crecimiento de la placa
C y S, PAI-1, uPA y tPA, prostaglandinas
ateromatosa. En
circunstancias normales el es vasodilatador, antiaterogénico, mientras que la disfunción endotelial
se asocia con un estado proaterogénico, con inestabilidad de la placa ateromatosa[1], y trastornos
vasomotores.
Las CE regulan las respuestas inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el tono
vascular, la angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos[2-4]. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2 los efectos protectores de aterosclerosis..
El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un área que mide
alrededor de 1200 m²[4]. El plasmalema luminal de las CE posee un glicocálix cargado
88
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6. ENDOTELIO
negativamente que tiende a repeler a los neutrófilos y a impedir la adherencia, y que es anti-
trombogénico al poseer heparina, antitrombina III y trombomodulín. Las CE poseen además
numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradiquinina y nucleótidos de
adenosina.
Activación de las CE
La activación de las CE se produce como respuesta a citoquinas: también interviene el NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresión de P-selectina
endotelial. Las anfilotoxinas como la C5a también estimulan a las CE.
El NFkB es un factor de transcripción sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes
inflamatorios, y su activación genera la aparición de diversos factores, entre ellos las moléculas de adhesión de
los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacárido. La familia NFkB está integrada por distintos
[6]
miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas comunes la p50 o p52/RelA hétero-dímero .
El NFkB interviene en respuestas inmunológicas e inflamatorias, y es activado por la señal CD40/CD40L, que
además es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y moléculas de adhesión para leucocitos. CD40 es miembro de la familia
del TNF y está presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la progresión
de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activación de las CE al bloquear la
activación del NF-kB y también inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se ha
demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptóticas de las CE, mediadas por
[7]
CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresión de las lesiones ateroscleróticas .
Las CE normales en estado de reposo mantienen la homeostasis, por ejemplo elaborando
trombomodulín e inhibiendo la formación de Factor Tisular (FT) para evitar la formación inadvertida
de trombo; además inhiben la inflamación al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de
leucocitos. Pero cuando las CE son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator
Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en la inflamación como la E-selectina y la interleucina-1
(IL-1)[8,9].
Es fundamental la participación del endotelio en la hemostasis, con mecanismos tales como
vasoconstricción local, adhesión y agregación de plaquetas y desencadenamiento de las
reacciones que llevan a la formación del coágulo
Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y En el individuo sano el efecto
[5]
protectores de aterosclerosis. predominante de la activación del
Inducción de vasodilatación endotelio es la vasodilatación,
Efectos antiinflamatorios consecuencia de la liberación del
Efectos antioxidantes EDRF (Endothelial Derived Relaxing
Inhibición adhesión y migración de leucocitos Factor, que es óxido nítrico = ON), de
Inhibición de proliferación y migración de celulas prostaglandina I2 (PGI2 =
musculares lisas prostaciclina) y de EDHF (Endothelial
Inhibición de adhesión y agregación plaquetarias Derived Hyperpolarizing Factor). El
Efectos anticoagulantes endotelio también produce
Efetos profibrinolíticos sustancias vasoconstrictoras como la
endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina
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II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen acción vasodilatadora cuando la integridad
del endotelio está preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o está
lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulación. Es una glucoproteína que se liga al Factor VII/Factor
[8]
VIIa , y es expresada en muchas células incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos
sanguíneos, asi como en el músculo cardiaco, pero está ausente en las células de la sangre y en las CE no
activadas.
ACTUALIZACIÓN 12/01/2006
El endotelio vascular normal tiene proteínas fibrinolíticas, anticoagulantes naturales, e
inhibidores plaquetarios que mantiene la superficie antitrombótica. El FT juega un papel
central – expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes – en
el fenotipo trombótico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor),
ha merecido considerable atención.. El TFPI se expresa en las CE. La administración de
heparina causa movilización hacia la circulación de TFPI, aumentando la actividad
anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina. Becker RC: The vulnerable
endothelium – Priming the vascular endothelium for thrombosis with unfractionated
heparin: Biologic plausibility for observations from the Superior Yield of the New Strategy
of Enoxaparin, Revascularization and GlYcoprotein IIb/IIIa inhibitors (SYNERGY) trial. Am
Heart J 2005;150:189-92
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rápidos cambios
conformacionales del endotelio que incluyen formación de brechas intercelulares (gaps), expresión de la molécula
de adhesión P-selectina y activación de proteinasas que liberan heparán-sulfato. El MAC provoca además
[9]
regulación hacia arriba de FT, COX-2 (ciclooxigenasa-2) y quimioquinas (en un período de horas) .
En la IC la activación neurohormonal genera vasoconstricción con aumento de la resistencia
periférica. Además, hay atenuación del necesario aumento fisiológico del flujo sanguíneo hacia
el músculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que también se añade una perturbación del sistema
[10-14]
vasorregulador ubicado en el endotelio .
Moléculas de adhesión
En el endotelio se producen "moléculas de adhesión", que regulan la interacción con los
leucocitos. Por ejemplo la molécula de adhesión P-selectina está presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona[15] y participa en los fenómenos de adhesión y migración
transendotelial. La P-selectina es producida en los gránulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de moléculas de adhesión: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesión se hace por la interacción de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas últimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesión Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesión Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las más importantes de ellas tres β2 y una β1; ésta última es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), también llamada α4β1 o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, ó α1β2 ó CD11α/CD18, MAC-1 ó
[16]
αMβ2 ó CD11b/CD18, y la glucoproteína p150,95 (αXβ2) ó CD11c/CD18 .
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posición favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempeñan función de señalamiento, permitiendo
[16]
la recepción de señales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la célula . Estos
receptores duales están conectados a otras señales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organización citoesquelética y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciación y apoptosis de las CE.
90
[17]
Las selectinas son una familia de glucoproteínas que tienen tres componentes : a) la E-selectina participa en
la angiogénesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (también se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculación de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesión celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las áreas de
injuria, creando una especie de nido donde se alojan leucocitos (monocitos), y promueve la remodelación
vascular. En animales de experimentación los anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria
por reperfusión, mientras que la E-selectina no interviene en la reperfusión. La E-selectina y la L-selectina
aumentan su expresión después de la injuria endotelial producida por balón. Un antagonista de las selectinas es el
x x [18]
oligosacárido sialil Lewis (SLe ) .
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la
expresión de los receptores de adhesión leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
La P-selectina se liga a monocitos, neutrófilos, células T y plaquetas y es mediadora del rodamiento
leucocitario; parece ser un receptor de adhesión clave que media el reclutamiento leucocitario hacia las lesiones y
[18]
promueve aterosclerosis . Es expresada en la superficie de las CE pocos minutos después de ser éstas
activadas. Su expresión es de vida corta con su pico máximo a los 10 minutos. Las citoquinas TNF-α(Tumor
Necrosis Factor alfa) e IL-6 (interleucina-6) proporcionan un aporte adicional de la molécula de adhesión, dentro de
las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de la P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1),
presente en los leucocitos.
El endotelio mantiene una La P-selectina interviene mediando la interacción de plaquetas
activadas con los polimofonucleares neutrófilos, monocitos,
estrecha relación con las basófilos, eosinófilos y linfocitos T
[19-23]
. Los estímulos
plaquetas. Cuando el endotelio trombogénicos inducen la agregación plaquetaria por medio de la
es dañado se produce primero glucoproteína IIb/IIIa y la expresión de P-selectina en la superficie
activación y adhesión de las endotelial en lugares de injuria del tejido.
plaquetas al endotelio, y luego Las selectinas actúan como intermediarias en la adhesión al
endotelio de los leucocitos y reconocen como ligandos a los
agregación plaquetaria. Las hidratos de carbono presentes en glucoproteínas y glucolípidos. La
plaquetas liberan sustancias E-selectina se expresa en las CE activadas por el TNF-alfa y causa el
como el ADP, la serotonina y el rodamiento lento de los leucocitos. El rodamiento lento es esencial
tromboxano (TXA2), quienes para una eficiente adhesión leucocitaria en respuesta a estímulos
[24]
quimiotácticos locales .
ejercen importantes acciones
La concentración plasmática de la forma soluble de la
sobre la vasomotilidad.
ICAM-1 se encuentra elevada varios años antes de la
presentación de manifestaciones clínicas de aterosclerosis[25].
Además de la producción de MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) por las CE,
inducida por fuerzas mecánicas, la producción de ICAM-1 también puede ser modulada por el
shear stress (pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensión de roce o fricción)
induce entonces liberación de ICAM-1 por las CE
acompañado de aumento de adhesividad de Las plaquetas activadas modulan las
monocitos y migración transendotelial [23]
. El propiedades quimiotácticas (MCP-1) y
adhesivas (ICAM-1) de las CE
aumento de expresión de ICAM-1 por las CE puede mediante un mecanismo dependiente
ser un mecanismo autoprotector que previene la del NF-kB. La activación del NF-kB
por las plaquetas puede contribuir a
ulterior adhesión leucocitaria. Se ha señalado que la los procesos inflamatorios precoces
expresión protooncogénica del gen de c-fos en las en la aterogénesis[23].
CE es mayor en caso de flujo pulsátil.
El shear stress modula la expresión de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesión endotelial de los neutrófilos, expresión de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y producción de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaña con incremento de la adhesión de monocitos a las CE[25].
91
Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis
Las CE están expuestas a fuerzas mecánicas[23,24] que van a modular la regulación del tono
vascular y de allí la hemostasis. Cuando se produce denudación endotelial traumática, aparece
inmediatamente adhesión y agregación de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y
luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemostático y
mantener la regulación vasomotora.
Cuando se produce una lesión endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma, intentando
taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesión se hace pór medio de la
interacción de la glicoproteína Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida por la liberación de
gránulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de gránulos 1) densos, con sustancias
que promueven activación de plaquetas, tales como ADP, ATP y serotonina; 2) gránulos alfa, con
proteínas proadhesivas: FvW, fibrinógeno, fibronectina, vitronectina (ligada al Plasminogen Activator
Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y también Factor V y P-selectina (GPIIa). Además contienen PAF
(Platelet Activating Factor). Otras distintas sustancias se encuentran en los gránulos alfa: Platelet
Derived Growth Factor (PDGF), que interviene en la proliferación de músculo liso; el Conective Tissue
Activating Peptide (CTAP III), precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor
(TGF-beta), que interviene en la proliferación celular (activando o inhibiendo, según el tejido).; 3)
lisosómicos, con glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas.
Puede desempeñar funciones adhesivas.
El proceso de liberación de gránulos culminará con la formación del coágulo, que se produce por
la conversión del fibrinógeno (Factor I) en fibrina. Además de la exocitosis de gránulos por las
plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado del
ácido araquidónico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estímulo inicial de activación de las plaquetas y
ayudar a reclutar nuevas para aumentar lar agregación. La agregación plaquetaria es estimulada por
ADP, trombina, colágeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las plaquetas estimuladas
liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la presencia de calcio. El receptor del
fibrinógeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudación endotelial, el FT de las células no vasculares contacta
con la sangre, formándose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma de
coagulación es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de células no
vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentración) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina.
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el complejo
++
VIIa-FT-Ca es llamado tenasa extrínseca), quien va a favorecer la formación de factor IXa y Xa (a
partir de factores IX y X, y en presencia de calcio), iniciándose asi la fase extrínseca de la
coagulación. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevándola a alfa-trombina, quien activa al factor V,
formándose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibrinógeno, llevándolo a fibrina.
Los aspectos esenciales del texto expuesto han sido tomados del Libro Hoffman R.: Hematology: Basic Principles
and Practice, 4th ed., 2005 Churchill Livingstone, USA. www.mdconsult.com
Las CE se relacionan con otras células - como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrófagos - a través de mediadores vasoactivos que sintetizan o
excretan, o por uniones intercelulares o por moléculas de adhesión, como hemos visto .
92
La síntesis y liberación de factores derivados del endotelio como la PGI2, el óxido nítrico (ON),
++
y el factor von Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio
++
transitorio (“transient”) de Ca modulan el tono vascular. Las CE, los macrófagos y las células
cebadas sintetizan y liberan ON y es probable que también lo hagan los eritrocitos para modular
[26] ++
su propia fisiología . Estas células responden a los estímulos incrementando la cantidad de Ca
citosólico, proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra
[27]
por canales apropiados del plasmalema, puestos en actividad por los receptores .
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formación de lesiones. Constituyen una
interfase con la sangre y sensan cambios en presión, flujo, señales inflamatorias y niveles de
[28]
hormonas circulantes . Las CE también responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migración celular y 4) Composición de la
matriz extracelular (MeC).
El óxido nítrico (ON)

Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarínicos
relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado sólo cuando su endotelio
está intacto, atribuyendo este fenómeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su acción era
inhibida por la hemoglobina y por los radicales libres, mientras que se potenciaba con la super-
óxido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del radical libre anión superóxido (O2-).
También señalaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las células
musculares lisas o en las plaquetas, con inhibición de la contractilidad[10,11]. En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era óxido nítrico (ON) o algo muy cercanamente
relacionado.
[11]
A su vez Moncada logró demostrar que el EDRF es el óxido nítrico (ON), el que se forma a
partir de los átomos terminales guanido nitrógeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.
El ON es una citoquina autocrina de acción fugaz , dado que la hemoglobina lo neutraliza en 5-
6 segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulación del tono
vascular contrarrestando la vasoconstricción vinculada a la mayor entrada de calcio en la
célula.Fig.5-1 y 5-2
El mediador - derivado de las plaquetas - responsable de la estimulación del ON es el ADP,
aunque también contribuye algo la serotonina.
El ON inhibe la adhesión de plaquetas , neutrófilos y monocitos al endotelio; es vasodilatador
poderoso y actúa sinergísticamente con la PGI2 (prostaciclina), y además inhibe el crecimiento de
células musculares lisas vasculares (CMLV).

Cuando se activa la cascada de la coagulación, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibrinógeno. Si el endotelio está intacto la trombina causa vasodilatación, e inhibe las
93
plaquetas a través de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la

liberación de ON ), o sea que neutraliza la activación directa de las plaquetas por la trombina,
constituyendo una forma de retroalimentación negativa protectora.
El ON es un gas inorgánico radical libre que actúa como mensajero biológico en soluciones
[29]
fisiológicas . En condiciones líquidas aeróbicas es espontáneamente oxidado a su producto final
(estable e inactivo) nitrito y en menor cuantía a nitrato (la suma de nitrito y nitrato ha sido
denominada ONx). El ON reacciona con la Hb para formar nitrato y metaHb y se liga al medio
heme de la enzima guanilatociclasa provocando aumento de la síntesis de GMPc. Estimula
además la ciclooxigenasa e inhibe la ribonucleótido reductasa, el citocromo P450 y la oxidasa de
NADPH.además la ciclooxigenasa e inhibe la ribonucleótido reductasa, el citocromo P450 y la
oxidasa de NADPH.
Una vez generado el ON activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
[30]
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un héterodímero compuesto de dos subunidades a1 y
b1. La hipercolesterolemia induciría sobreexpresión de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
++
produce una caída del Ca intracelular con subsiguiente disminución de la contractilidad.
El GMPc es sintetizado por enzimas de la membrana plasmática llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas
(GC), de las cuales se han encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es
parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del ON. Las GCs de la membrana tiene una tipología
característica que consiste en un dominio extracelular, una región transmembrana y un dominio intracelular que
contiene la región catalítica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionarían como receptores para ligandos
específicos. Los activadores de las GC solubles son pequeñas moléculas gaseosas como el ON y el CO, mientras
que las GC de membrana son activadas por péptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores
[31]
para la familia de los PNs: GC-A para el PNA y el PNMC y GC-B para el PN tipo C .
El aumento de la actividad de la ONs puede incrementar el daño inducido por el estrés
oxidativo..
La vida media del ON es determinada fundamentalmente por su reacción con la
oxihemoglobina y con el anión superóxido..
Sintetasas del öxido nítrico (ONs). Tetrahidrobiopterín

Hay tres isoformas de las
(BH4) sintetasas, quienes muestran como
El ON se sintetiza a partir de la L-arginina en principal componente al citocromo
P-450, el cual contiene un grupo
presencia de oxígeno y de NADPH, intermediando prostético heme que cataliza la
una familia de enzimas denominadas ON activación reductiva del oxígeno
molecular requerible para la
sintetasas(ONs). oxidación de la L-arginina, y
La reacción de síntesis del ON comprende la transferencia flavinas estrechamente adheridas
de electrones desde NADPH (nicotinamida adenina que trasportan los electrones
dinucleótido fosfato reducida), a través de las flavinas FAD y
derivados del NADPH al heme.
FMN, desde el dominio de reductasa terminal-carboxi, al heme
en el dominio oxigenasa terminal amino de la ONs, donde el
[32,33]
sustrato L-arginina es oxidado a L-citrulina y ON .
La ONs funciona como un dímero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra el dominio del
calmodulín, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y función de la enzima. Para la
dimerisación es esencial el grupo heme.
Es además fundamental la presencia de tetrahidrobiopterín (BH4) como cofactor[33-36].
El BH4 es una potente molécula reductora susceptible a oxidación durante el estrés oxidativo. Cuando los
niveles de BH4 son insuficientes se forma anión superóxido en vez de ON al activarse la eONs, contribuyendo a la
[37,38]
disfunción endotelial: esto ocurre en la HTA, en la diabetes y la aterosclerosis . El aumento de estrés oxidativo
o la disminución de la expresión de GTP ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formación de BH4) provocan la
disminución de BH4. La insuficiencia de BH4 también puede deberse a producción de anión superóxido a partir de
la NADPH oxidasa activada por el ET-1, con la consiguiente disfunción endotelial.
En la IC la sintetasa endotelial del ON (eONs) puede actuar como una fuente productora de
anión superóxido, cuando está desacoplada del cofactor tetrahidrobiopterín (BH4)[39]. Esto se ha
94
demostrado en la aterosclerosis, la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensión arterial y en

los fumadores.
La biosíntesis de ON se lleva a cabo por una oxidación en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con
G
concomitante producción de ON: primero hay una hidroxidación de L-arginina, formándose N -hidroxi-L-arginina,
[33,34]
y en segundo lugar oxidación de esta última, tomando un electrón de la NADPH, para formar L-citrulina y ON .
Pero la ONs también puede producir, en determinadas condiciones, anión superóxido.
[35]
Las ONs estarían parcialmente ancladas en las caveolas , que son invaginaciones de la membrana plasmática
que intervienen en la ligadura y organización de un conjunto de moléculas de señalamiento. Aparte de las
sintetasas de ON se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF
(Epidermal Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases),
PKC, Proteínas G, etc. Las caveolas
producen caveolín-1, inhibidor de la
síntesis de ON, inhibición que es
[40]
revertida por el calmodulín .
La eONs se localiza en las caveolas.
La caveolina-1 se liga a la calmodulina
para inhibir la actividad de la eONs;
++
cuando el Ca se liga a la calmodulina
desplaza a la caveolina-1, activando de
esa forma a la eONs y generando
producción de ON. Están presentes
cofactores como la NADPH y el
tetrahidrobiopterín, La síntesis de eONs
es inhibida por la ADMA y por agentes
farmacológicos (L-NMMA y L-NAME).
También es inhibidor el isoprenoide
[41]
geranilgeranil pirofosfato .
La transformación enzimática que
lleva a la producción de ON es inhibida
por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-
Figura 6-1. Formación del ON arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-
[33]
éster) y L-NA (nitro-L-arginina) .
Las sintetasas muestran como principal componente al citocromo P-450, el cual contiene un grupo prostético
heme que cataliza la activación reductiva del oxígeno molecular requerible para la oxidación de la L-arginina, y
flavinas estrechamente adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH al heme. Cuando no hay
coincidencia o acoplamiento entre reducción de oxígeno y reducción de L-arginina, se genera anión superóxido y
[34,36,42,43]
subsecuentemente peróxido de hidrógeno . Las isoformas de ONs requieren la presencia de los cofactores
[44]
protoporfirina IX (heme), mononucleótido de flavina (FMN) y BH4 . La activación de la ONs en ausencia o escasez
del BH4 resulta en falta de acople.
La ONs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eONs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nONs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iONs o tipo II).
De las isoformas de ONs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio
y finalmente la de los macrófagos o inducible. Las sintetasas constitutivas son dependientes del
complejo calcio-calmodulín, mientras que la iONs se encuentra en los macrófagos; es inducida por
++
citoquinas o endotoxina bacteriana, es independiente del Ca , y produce grandes cantidades de
ON por períodos prolongados. La iONs no es un constituyente normal de la célula sana y se
expresa como respuesta a señales de inflamación.
Las tres isoformas están presentes en el corazón[44]: La nONs (ONs I) en el tejido de
conducción y en neuronas intracardíacas; la iONs (ONs II) en
practicamente todas las células del corazón, asociada a la Según Heymes y y col.[44] en
expresión de citoquinas proinflamatorias, y la eONs (endotelio- pacientes con miocardiopatía
dilatada la expresión de los
constitutiva, u ONs III) en el endotelio coronario, en el genes de la eONs y de la iONs
endocardio, en los miocitos y en el tejido de conducción[33,36]. en el VI se relaciona con el
grado de IC.
La hipoxia, los estrógenos y el ejercicio alteran su
expresión. La sintetasa es activada a pleno por el aumento de Ca++ citoplásmico, sea por entrada
del ión desde el exterior o desde almacenes intracelulares. Las hormonas como la N-A y la
95
vasopresina, los autacoides como la bradiquinina y la histamina, y los mediadores derivados de las
plaquetas como la serotonina y el ATP pueden activarla. También es activada por fuerzas
mecánicas como el estiramiento y el shear stress. La eONs es la responsable del control del
consumo de O2.
[45]
La biodisponibilidad del ON endotelial está regulada por tres mecanismos : 1) regulación hacia arriba de la
eONs; 2) activación de la eONs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminución de radicales libres.
El ejercicio aumenta la expresión y puesta en marcha de la actividad enzimática de la eONs por medio de la
fosforilación dependiente de Akt. La fosforilación del aminoácido Ser1177 presente en la eONs por la
serina/treonina kinasa Akt (Proteín-Kinasa B) es crítica para la activación de la eONs según distintos estudios. La
++
estimulación de Akt inducida por shear stress, es responsable de la activación prolongada dependiente del Ca de
++
la eONs, que actúa agregándose a la estimulación de eONs en el corto plazo mediada por Ca .
Linz y col.[46] han observado que la inhibición de la ECA estimula la síntesis de ON pero
también la expresión de eONs.
La iONs prácticamente no existe en condiciones fisiológicas, pero puede ser inducida por
mediadores inflamatorios y presentarse en distintas células como las CE, miocitos y macrófagos,
formando ON, el cual en exceso puede producir efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la
presencia de iONs en los macrófagos y CML de las placas podría indicar un efecto perjudicial del
ON[35,43].
La expresión de iONs se ha documentado en todas las células nucleadas en el sistema
cardiovascular[47], incluyendo en la mayoría de las células endoteliales y endocárdicas, CML y
cardiomiocitos, asi como en células inflamatorias del subendotelio, tales como leucocitos,
fibroblastos y células cebadas. La expresión de iONs es regulada transcripcionalmente por
citoquinas (TNF, IL-1, IL-2, IFN) o por estimulación por lipopolisacárido (LPS). El TGF-β disminuye
la expresión de iONs al disminuir la estabilidad del ARNm.
La iONs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulación beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrófilos se ponen en proximidad de los miocitos,
usan a la iONs para producir daño celular. En la sepsis los miocitos, neutrófilos y macrófagos, son
fuentes proveedoras de iONs[48]. . La transcripción de iONs por citoquinas se incrementa por Ang
II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-β.
La eONs es expresada por la mayoría de las células del sistema cardiovascular incluyendo
miocitos y plaquetas[32,33,49-53]. Numerosas células del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrófilos, CE, CMLV, miocitos cardíacos y macrófagos - presentes en condiciones inflamatorias -
son lugares de expresión de ONs
La vía L-arginina-ON es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrófagos, neutrófilos, cerebro, suprarrenales, nervios no-
adrenérgicos no-colinérgicos, y células de Kupffer. En esos lugares el ON estimula la
guanilatociclasa soluble. Además ejerce acción citotóxica sobre células fagocíticas,
probablemente como resultado de una interacción con metales de transición existentes en
enzimas.
Acciones del ON
96
El ON regula el consumo miocárdico de oxígeno, efecto que se pierde en la IC. En ese caso
hay un aumento del consumo de oxígeno a cualquier nivel de trabajo.
Actúa como integrante de un sistema de señalamiento y como antioxidante.
Cuando por determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de ON, el medio se modifica
apareciendo anión superóxido quien promueve la formación de especies nitrogenadas como el trióxido de
-
dinitrógeno y el peroxinitrito (OONO ): éste último es un potente oxidante que participa en la oxidación de grupos
[54,55]
sulfhidrilos, de lípidos y la nitración de residuos de tirosina, y en altas concentraciones es sumamente tóxico .
El peroxinitrito altera la contractilidad en corazón aislado y se ha observado que cuando se añade peroxinitrito
exógeno al cultivo de células miocárdicas de ratón se produce sobrecarga de calcio y cese de actividad
contráctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interacción
neutrófilo/endotelio. Por su parte las especies nitrogenadas producen estrés oxidativo y nitrosativo, punto de
partida de toxicidad cellular; intervienen en la inflamación, en el shock séptico y en la injuria por
[54]
isquemia/reperfusión .
El ON puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cisteína en proteínas, resultando
en nitrosilación de esas proteínas. Provoca además modificación nitrosativa de metales de
transición como el grupo heme de la hemoglobina. De tal forma el ON está muy capacitado
para un rol coordinador y sincronizador de procesos vitales a través de la modificación de
proteínas esenciales. Una función importante del ON en las CE es su rol de competidor con
el oxígeno como aceptador de electrón en la fosforilación oxidativa, o sea que cuando haya
disminución de la disponibilidad de oxígeno el ON predominará como aceptador de electrón
reduciendo así la fosforilación oxidativa y el gasto de energía. La eONs es una enzima que
se nutre de la NADPH, en forma tal que hay un flujo de electrones desde el dominio
reductasa hacia el heme que contiene el dominio oxigenasa (con vehiculización por medio
del calmodulín). En presencia de oxígeno se forma un complejo sumamente reactivo
superóxido ferroso-peroxi férrico que en ausencia de BH4 se disocia a superóxido o si lo
que falta es l-arginina, a peróxido de hidrógeno. Esta situación es denominada “eONs
“desacoplado”, que implica alteración del sistema de defensa del organismo. Rabelink TJ,
Luscher TF.: Endotelial nitric oxide synthase. Host defense of the endothelium?.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:267-71
------------------------------------------------------------------------------------------------
Dado que la hemoglobina inhibe rápidamente al ON, se necesita explicar como actúa éste
pese a la acción casi inmediata barredora de la primera. Probablemente el flujo laminar
central vascular de los eritrocitos crea una zona libre próxima a las CE. Además el ON
puede ser almacenado en el eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay
datos experimentales importantes indicando que el anión nitrito representa el mayor
almacén intravascular de ON, cuya transformación a ON se hace a través de una reacción
de una nitrito-reductasa con el sustrato Heme de la Hb. De esta forma se explica la
generación por hipoxia de ON a partir de nitrito y como es que los glóbulos rojos actúan
como vasodilatadores en ciertas oportunidades. Kim-Shapiro DB, Schechter AN, Gladwin
MT.: Unraveling the Reactions of Nitric Oxide, Nitrite, and Hemoglobin in Physiology and
Therapeutics. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:697-705
El ON tiene numerosas funciones antiateroscleróticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis de
células endoteliales, suprime la activación inflamatoria y aumenta la de los barredores de radicales
97
libres. Dentro de los efectos paracrinos de ON están la inhibición de la agregación plaquetaria, la

inhibición de la proliferación de CML y la promoción de la remodelación vascular positiva. El
ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activación de eONs mediada
por Akt, tiene efectos antiaterogénicos[45].
El ON participa importantemente en la modulación de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simpática en la IC, probablemente a través del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulación por el ON de la actividad simpática refleja a nivel del
SNC[56-58]. La Ang II aumenta la liberación de ON en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelación entre Ang II y ON, de forma tal que una reducción de la síntesis de ON
mediaría una amplificación de la señal de la Ang II para aumentar la descarga simpática[58]. El
bloqueo de ON incrementa la actividad nerviosa simpática solamente cuando los niveles de Ang II
están aumentados.
El ON - además de su intervención
Los efectos sobre la contractilidad del ON en
la IC son[70]: relevante como vasodilatador - juega un
1) efecto acelerador de la relajación del VI papel importante en la regulación de la
que abrevia la contracción y reduce
ligeramente la PFD previniendo función cardíaca por su acción inotrópica
desperdicio de trabajo mecánico contra negativa. Afecta la función diastólica
ondas de presión reflejadas arteriales;
acelerando la relajación ventricular. En la IC
2) Efecto cardiodepresor de VI (caida de la respuesta disminuida a los agonistas beta
dP/dt max y desplazamiento a la derecha
de la relación PV de fin de sístole pero se correlaciona con un aumento de la
sólo siguiendo al tratamiento previo con producción de ON por los miocitos pudiendo
agonistas beta y no en condiciones
basales); ser imitada administrando citoquinas como
3) Mayor distensibilidad que aumenta la [59,60]
el TNF-α , la IL y el IFNγ (Interferon
respuesta Starling o la reserva de
precarga . gamma). Las citoquinas inhibirían la
estimulacion beta del AMPc. El TNF altera
la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) de la ONs. En la IC se produciría una reducción de la
expresión del ARNm de la ONs, probablemente por reducción de la tensión de roce (shear stress).
En la IC existe una alteración del sistema vasorregulador dilatador a consecuencia de
[61,62] [63,64]
disfunción endotelial ; hay aumento de la expresión del TNF y de la iONs ; y hay reducción
[65]
de producción de ON por la microvasculatura en pacientes en casos terminales . El ON puede
[66]
inhibir la contractilidad y ser citotóxico por su capacidad de producir estrés oxidativo y apoptosis .
[67]
En recientes investigaciones se ha comprobado que el ON inhibe la hipertrofia miocítica, probablemente a
través de la PKG-1 (Proteín Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 actúa sobre la vía calcineurín-NFAT
impidiendo la transcripción (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia, dentro de los cuales está el BNP.
[68]
Hare y col. han demostrado que el ON inhibe la respuesta inotrópica positiva a la
estimulación beta-adrenérgica en pacientes con IC. La inhibición del ON cardíaco aumenta la
respuesta a la estimulación beta en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática pero no en
controles con función ventricular normal.
La mayoría de los estudios se refieren a la acción del ON sobre la función sistólica, o sea el
inotropismo. Paulus y Shah[69] señalan que el ON tiene efectos sobre la función diastólica basal,
98
que comprenden un enlentecimiento de la relajación del VI y un aumento de su distensibilidad.

Hay variaciones en la liberación de ON de acuerdo con las cargas cardíacas, que producen
señales a través de precarga, flujo coronario, fuerzas mecánicas y frecuencia cardíaca y que
pueden constituir un valioso mecanismo de retroalimentación autorregulatoria que optimiza la
función diastólica y de la bomba globalmente.
Parece además que debe asignarse un papel trascendente al ON en el acondicionamiento
miocárdico por isquemia previa[71]. El ON interviene en la formación de radicales libres derivados
del oxígeno los que pueden gatillar ese
El ON juega un importante papel en
acondicionamiento. fisiopatología renal, participando en la
La producción basal de ON en los pulmones de vasorregulación de la microcirculación
glomerular modulando el tono
pacientes con IC está alterada, probablemente por el vascular de la arteriola eferente y
alto tono vascular pulmonar observable en pacientes relajación del mesangio. Interviene
+
[73] también en la excreción de Na e
con disfunción de moderada a severa . Se ha inhibe la liberación de renina en las
[72]
señalado que en la IC existe un aumento de la células yuxtaglomerulares .
[75-77]
respuesta ventilatoria ante ejercicio , que estaría vinculada entre otras cosas a la atenuada
[77]
producción de ON , con subsiguiente defectuosa
vasodilatación de vasos pulmonares e incremento
del espacio muerto (discordancia
ventilación/perfusión).
Vasorregulación endotelial
[78]
Chesebro y Fuster señalan que hay
sustancias cuya acción vasodilatadora es
dependiente o no de la integridad endotelial. Figura 6-3: Vasodilatación, mecanismos. La tensión
de roce activa la formación de ON y de PGI2.
Dentro de las dependientes del endotelio están la Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
acetilcolina, el ADP, la serotonina, la vasopresina formación de ON. Bradiquinina produce PGI2
y la trombina. Las no dependientes son la NTG,

la papaverina, el nitroprusiato sódico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecánicos como la
tensión de roce (shear stress) activan la liberación de ON. Figuras 6-3, 6-4 y 6-5
Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI , el ON y los EDHF. En el grupo
2
de los EDHF se incluye a los ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estímulos como la acetilcolina,
la bradiquinina y el shear stress. Los EETs son metabolitos citocromo P-450 del ácido araquidónico y son
producidos por el endotelio. Los metabolitos del citocromo P-450 contribuyen a la regulación del tono vascular.
+ [79-82]
Los vasodilatadores mencionados actúan provocando la apertura de canales de K . Algunos autores suponen
que el peróxido de hidrógeno (H2O2), un radical libre, funciona como EDHF. La superóxidodismutasa convierte al
anión superóxido en peróxido de hidrógeno.
Para Chauhan y col.[83] el CNP (Péptido Natriurético tipo-C) es el EDHF.
La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio está reducida en pacientes hipertensos.
La inhibición de las ONs aumenta la presión arterial, pero se niega la relación entre la alteración
[84]
genética de la ONs y la hipertensión arterial . En ratas SHR la administración de inhibidores de la
99
ciclooxigenasa con disminución de la producción de PGH2 (endoperóxido) y TXA2 (tromboxano),
restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajación

alterada se debería en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.
El ON aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea la síntesis
endógena de ON por medio de LNMA[85]. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende
del ON.
Según los autores el peróxido de hidrógeno endógeno vascular actúa como vasoconstrictor
en los vasos de resistencia y contribuye a la regulación de la presión arterial. Encontraron
que la reducción de concentración en estado estable de peróxido de hidrógeno vascular
inducida por la sobreexpresión vascular de catalasa provoca una marcada reducción de la
presión arterial sistólica en el ratón, y que esta hipotensión se revierte administrando el
inhibidor de la catalasa aminotriazole. Suvorava T, Lauer N, Kumpf S, Jacob R, Meyer W,
Kojda G.: Endogenous vascular hydrogen peroxide regulates arterial tension in vivo.
Circulation 2005;112:2487-95
.
El EDHF representa siglas que responden a diversos mecanismos. En general, por su
acción se produce: a) un aumento de la concentración intracelular de Ca++; b) apertura de
canales de K+ activados por Ca++ de conductancia pequeña e intermedia; y c) la
hiperpolarización de CE. El resultado es una hiperpolarización dependiente del endotelio de
las CML Cuando se acumulan los iones de K+ hiperpolarizan a las CML al activar canales
de K+ rectificadores de entrada y la bomba Na/K+.ATPasa. En las coronarias las CE liberan
ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) derivados de la citocromo monooxigenasa P450, que
además de ser mensajeros intracelulares se difunden e hiperpolarizan las CML al activar
canales de K+ de alta conductancia activados por Ca++. Además el endotelio produce
derivados de las lipooxigenasas y peróxido de hidrógeno.. Feletou M, Vanhoutte PM.:
Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor. Where are we now?. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2006 Jun;26(6):1215-25.
En el endotelio actúan localmente sustancias

vasoconstrictoras, dentro de las que se incluye a
los radicales libres derivados del oxígeno , el
PGH2, y el TXA2, estos dos últimos derivados
del Acido Araquidónico, y a la ET-1, la cual no

intervendría en los cambios instantáneos que se
suceden en la vasorregulación, sino en la
[82,86]
Figura 6-4. Vasoconstrictores. Endoperóxido modulación a largo plazo del tono vascular .
(PGH2) y TXA2 comparten un receptor en la CMLV.
EDCF1 vinculado a la hipoxia Hay una biodegradación aumentada de ON producida
[87]
por el anión superóxido. Bauersachs encuentra
100
disminución de ON en la IC. Habría una reducida actividad de guanilatociclasa soluble pese a que su expresión
está aumentada, inducida por el anión superóxido, con disminución de GMPc. La elevación de niveles plasmáticos
de peróxidos lipídicos indican la presencia de estrés oxidativo en la IC. La fuente de anión superóxido parece ser
el músculo liso vascular en respuesta a la Ang II quien estimula la expresión de la oxidasa dependiente de
NAD(P)H.
El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)
representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidónico o
de los radicales libres (el anión superóxido es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por
anoxia (EDCF1); 3) La ET-1, de acción prolongada y duradera. Figura 6-4
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajación del MLV :
EDRF identificado como ON, el EDHF, y la PGI2; y una que produce vasoconstricción, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la función endotelial
Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rápidamente convertida en BK, quien da como productos de degradación a BK-(1-8), BK-(1.7) y
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmático kalicreína-quinina (SKK)[88]. nota1
Las proteínas de SKK – que circulan como un complejo formado por la pre-kalicreína (PK) y el Kininógeno de
alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiproteínico en el compartimiento intravascular
que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-plasminógeno, y gC1qR. La activación de la
PK puede producirse aún en ausencia del factor XII (Hageman). Cuando las proteínas del complejo HK/PK se
ligan a las CE, la PK es rápidamente convertida a Kalicreína (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP),
activa en las membranas endoteliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera
[88]
ON, tPA y PGI2 de las CE .
Se establece una interacción entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberación por las CE del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la BK a BK1-7 o BK1-5 (péptido con
actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido
vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formación de ON y de PGI2 quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP
[89]
convierte a la PK en K. La K formada digiere kininógenos liberando BK .
Los kininógenos se encuentran
en todo el organismo, pero
particularmente en las plaquetas y
en la pared vascular. La infusión
intracoronaria de BK produce un
incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a través de
la activación de receptores B2 y la
liberación de ON . Hay un sistema
cardíaco kalicréina-quinina[90].
En el lecho vascular la ECA (Enzima
de Conversión de la Angiotensina)
degrada a la BK, mientras que en el
intersticio miocárdico la BK es degradada Figura 6-5, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que
[91]
por la endopeptidasa neutral (NEP) . Hay actúan en el endotelio. BK: bradiquinina; SP : Sustancia P; PTr .
dos receptores de BK, BK-1R y BK-2R, Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5-
pero el primero solo interviene en muy hidroxitriptamina; S2: Serotonina
1
. Empleamos las siglas BK (BradyKinin) , usada en textos de habla inglesa, en vez de BQ, para evitar confusiones
(Nota del Autor)
101
determinadas condiciones patológicas (tal como injuria tisular); no se lo encuentra en el tejido normal pero si
siguiendo a un proceso inflamatorio, donde su expresión es inducida en una variedad de células incluyendo
CMLV, CE y fibroblastos. El BK-1R se acopla a la proteína G (G-Protein Coupled Receptor = GPCR) siendo parte de
la familia GPCR. Probablemente los dos receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas
regulatorios. La regulación hacia arriba del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNFalfa e IL-1beta
[92]
(fundamentalmente ésta) .
Los BK-1R y BK-2R de la BK pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas
G. La mayoría de los efectos biológicos de la BK son mediados por el BK-2R, expresado por
muchos tipos celulares. El efecto hemodinámico más importante es la reducción de la
vasoconstricción sistémica y coronaria como resultado de la activación del BK-2R, seguido de
aumento de la producción y liberación de ON. Otros efectos cardiovasculares incluyen la inducción
de hipotensión, regulación de flujo local y aumento de la permeabilidad vascular. Los efectos
hipotensores son mediados en parte por el ON, la prostaciclina y el EDHF. Los BK-2R se localizan
en el músculo liso de las arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos elásticos[93].
La BK tiene efectos de protección cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazón de la injuria por reperfusión mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulación de los BK-2R, y la producción y liberación de ON por las CE, juntamente
con efectos antiproliferativos y antihipertróficos sobre fibroblastos y miocitos[94]. Estos resultados
indican la participación del BK-2R en la fisiopatología de la IC.
Los BK-2R median la mayoría de los efectos cardiovasculares de la BK. También contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contracción y crecimiento de células musculares lisas.
HK-PK
Kininógeno PRCP Pro-Renina
HKa Kalicreína A-ógeno
Renina
Bradiquinina
ANG I
BK (1-5)
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
PAI-1
tPA ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatación
Vasoconstricción vasodilatación
ON , PGI2
Figura 6-6 Interrelación entre SKK y SRA
102
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajación atribuible a la liberación paracrina de ON. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajación sin afectar parámetros sistólicos o el flujo
coronario en el corazón aislado del cobayo y en corazón hipertrofiado de la rata. La infusión de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la función
diastólica de la pared anterior en ausencia de efectos sistémicos y neurohormonales[95].
La BK está regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden
contrarrestar los aumentos de la demanda de oxígeno impuestos por la producción local de
catecolaminas y de angiotensina[96].
Promueve vasodilatación al estimular la producción de metabolitos derivados del ácido
araquidónico, ON, y EDHF. Además inhibe la activación de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberación de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos[97,98].
La infusión intracoronaria de BK estimula la liberación de tPA sin causar cambio alguno de los
niveles de PAI-1[99]. Este efecto de la BK es incrementado por los IECA.
Juega un muy importante papel en el acondicionamiento isquémico (acondicionamiento por
isquemia previa), dado que antagonistas de su receptor evitan que se produzca el mismo. Es
probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proteín-kinasa C, iniciando un camino
similar al de la adenosina[100]. Tiene efectos de protección cardiaca contra la injuria por isquemia-
reperfusión[101].
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina libera ON. Hay un acoplamiento entre trombina y receptores de ON. Otros factores
plaquetarios como la serotonina y el ADP estimulan la producción de ON. El mediador plaquetario
[102]
de la agregación es el receptor GPIIb/IIIa . Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa
glucoproteína, quien esta ligada fundamentalmente al factor von Willebrand (en menor proporción
al fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y quizás trombospondín), mientras que las otras
glucoproteínas tiene aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
La agregación plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesión plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa /IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colágeno,
v
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondín; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4) ADP;
5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como transductores
[103]
el ácido araquidónico y la proteín-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector . VER ACTUALIZACIÓN en
pag. 68 de este Capítulo.
La interacción endotelio-leucocitos se realiza por la mediación de moléculas de adhesión : ELAM-1, ICAM-1, V-
CAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarización de las CMLV por un mecanismo dependiente del

endotelio, que no involucra al ON, pero si al EDHF. Este es un metabolito lábil del ácido
+
araquidónico formado en la vía del Citocromo P-450. El EDHF actúa abriendo los canales de K ,
quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarización dependiente del
103
endotelio no es inhibida por sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF también está
++
controlado por la concentración citosólica de Ca , y es inhibido por antagonistas del calmodulín.
Endotelina:
[103]
La endotelína-1 estimula la liberación de ON y prostaglandinas en varios lechos vasculares .
Es discutida más adelante.
Insulina:
El aumento de insulina por arriba del rango fisiológico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediación del ON. En el ser humano la
hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del ON), quien también disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia aumenta la captación miocárdica del sustrato total oxidable
(glucosa+lactato+ácidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxígeno
probablemente por restricción de la oxidación mitocondrial de sustratos[104].
La resistencia a la insulina es importante integrante del Síndrome Metabólico (resistencia a
la insulina, hipertensión arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminución de HDL), ligado
a enfermedad coronaria, hipertensión arterial y aterosclerosis. La insulina tiene importantes
acciones vasculares que llevan a vasodilatación, aumento de flujo sanguíneo y aumento de
disponibilidad de glucosa en el músculo esquelético, la mayoría de ellas dependientes del
ON. Las interacciones entre insulina y endotelio intervienen muy activamente en la
homeostasis cardiovascular. La rama mayor del señalamiento insulínico que regula
funciones metabólicas es la kinasa-3 del fosfatidilinositol, quien lleva a la activación de la
eONs y aumento de producción de ON. Otro mecanismos es la activación por insulina del
sustrato del receptor de insulina (IRS), el que liga y activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol,
que fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del fosfoinositol), que hace lo mismo con
el Akt. Kim J-a, Montagnani M, Kon Koh K, Quon MJ : Reciprocal relationship between
insulin resistance and endothelial dysfunction. Molecular and pathophysiological
mechanisms. Circulation 2006;113:1888-94
La insulina puede regular la expresión del gen de la eONs por medio de la activación de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la microvasculatura, o sea que puede regular
crónicamente el tono vascular. La activacion de Proteín-Kinasa-C como pasa en la resistencia a la
insulina y en la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresión de eONs explicando la disfunción
endotelial de esos estados[105].
La insulina puede llevar a hipertrofia miocárdica y a un aumento de la MVI a través de distintos
caminos, siendo importante el efecto antiproteolítico en el corazón[106].
104
Otras sustancias y factores en el endotelio:

La prostaciclina (PGI2), derivada del ácido araquidónico, es una sustancia vasodilatadora y
antiagregante plaquetaria aparentemente de acción poco relevante. Es producida en el endotelio,
luego de la transformación a forma esterificada del ácido araquidónico por la fosfolipasa, y
subsiguiente acción de la ciclooxigenasa, con formación intermedia de endoperóxidos, sobre los
cuales actuarán sintetasas, una de las cuales lleva a la formación de PGI2. Los efectos biológicos
de la PGI2 se basan en el incremento de formación del AMPc. Es potencialmente sinérgica con el
ON quien como ha sido dicho produce GMPc. Este último es un inhibidor endógeno de la
fosfodiesterasa, quien a su vez inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se explica la acción
sinérgica.
La liberación de prostanoides vasodilatadores y de ON contribuye al tono vascular de reposo y a
la hiperemia pico funcional asi como a la vasodilatación mediada por flujo después de un estímulo
metabólico[107]. El endotelio puede ser un mecanismo clave para prevenir la isquemia miocárdica
en la enfermedad coronaria.
La prostaciclina puede inducir hiperpolarización, con apertura de uno o más tipos de
canales de potasio (ATP-sensibles; activados por calcio; rectificadores de entrada;
activados por voltaje), o sea que en ciertos lechos vasculares, la PGI2 puede ser
considerada como un EDHF. Félétou M, Vanhoutte PM.: Endothelium-derived
hyperpolarization factor. Where are we now?. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1215-
25
La ECA (Enzima convertidora de la Angiotensina II) está localizada en la membrana celular de
las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfunción endotelial se produce perturbación en la
regulación vasomotora, en el crecimiento celular y el estado inflamatorio de la pared vascular, y
activación de la ECA tisular, incrementándose la producción local de Ang II y degradación de BK,
factores que perturban profundamente la homeostasis circulatoria. El tratamiento crónico con
inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la
acción moduladora de los IECA (Inhibidores de la ECA) sobre el consumo miocárdico de oxígeno,
[108,109]
que se produciría por aumento local de la BK, quien a su vez estimula la producción de ON .
Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su función precisa - probablemente mínima - es
incierta
Muy recientemente Tipnis y col. y Donoghue y col. han identificado a la ECA-2, que
convierte a la angiotensina I en angiotensina 1-9 (nonapéptido), que no tiene acción
vascular, pero puede ser convertida por la ECA en angiotensina 1-7, que es vasodilatadora.
Crackower y col. han demostrado que tiene efectos directos sobre la función cardiaca. Este
último investigador encontró que la ablación del gen de ECA-2 en el ratón produce
adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la contractilidad, similar a la
105
observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (también llamada ECA-H) no hidroliza a la

bradiquinina. Texto original y citas en Cap. 4 (Angiotensina) de este libro.
La adenosina: la activación de la Proteín-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-
nucleotidasa, quien transforma el ATP en adenosina que es cardioprotectora por atenuación de
liberación de catecolaminas; provoca aumento de contractilidad mediado por beta-receptores y
sobrecarga de Ca++; aumento del flujo coronario e inhibición de la activación de plaquetas y
leucocitos. Además inhibe la liberación de renina y la producción de TNF en modelos
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC[110].
La tensión de roce (o tensión de fricción o cizallamiento, o shear stress) es directamente proporcional al flujo, y
el aumento de éste estimula la liberación de ON, a través de la activación del sistema kalicreína-quinina de la pared
vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor la tensión de roce, aparece mayor permeabilidad vascular
[111,112]
a macromoléculas tales como LDL . La LDL oxidada y citoquinas inducen elaboración endotelial de anión
superóxido, aumentan la actividad como ligando del NF-kB, y la adhesión de los monocitos.
[112]
Tsao y col. consideran que el ON inducido por aumento de flujo regula la actividad enzimática oxidativa
intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endotelial. No se conoce cual es el mecanismo de
la acción antioxidativa del ON. Hemos visto que el ON en presencia de anión superóxido forma peroxinitrito
-
(ONOO ) el que por si sólo puede iniciar la peroxidación lipídica, o formar ácido peroxinitroso que luego de clivaje
genera productos altamente nocivos. Pero también podría ser que actúe directamente sobre radicales lípidicos
peróxidos, alterando la cadena de reacciones catalíticas.
[113]
Takizawa y col. han producido en ratas rápida inducción de fibrosis cardíaca con la infusión de
Angiotensina II, pero viendo que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales eran tratados previamente
con un inhibidor de la ONs, infirieron que el ON antagoniza los efectos de la Ang II sobre los fibroblastos
cardíacos. Los mismos fibroblastos son capaces de generar ON, actuando localmente como autocrinos e
influenciando en la evolución de fibrosis.
Disfunción endotelial en distintas patologías.
Hemos visto que en la IC hay disfunción endotelial de las arterias de resistencia periféricas y
atenuación de la vasodilatación por ON dependiente del flujo. Una explicación es la disminución
de la expresión del ARNm (mensajero del Acido Ribonucleico) de la ONs, aunque también puede
deberse a una inactivación de ON por radicales libres, lo cuales están aumentados en la IC como
expresión del estrés oxidativo existente. Una prueba estaría dada por la acción favorable de los
antioxidantes (como la vitamina C) oponiéndose a la inactivación de la vasodilatación mediada por
[114]
el ON .
La disfunción endotelial forma parte del cuadro fisiopatológico de distintas afecciones
cardiovasculares. El estrés oxidativo indudablemente interfiere con las funciones del endotelio,
provocando modulación de la oxidación de la LDL y de la biodisponibilidad del ON, y expresión
de los genes inflamatorios vasculares.
La vasoconstricción es un fenómeno fisiopatológico central en la IC, y es atribuible a la
hiperactividad del SNS, a la activación del SRA, y a vasoconstrictores tales como la ET-1. Hay una
muy amplia evidencia experimental y clínica de la alteración de la relajación dependiente del
endotelio en la IC. Esto puede deberse a varias causas: regulación hacia debajo de la ONs:
reducción de la disponibilidad de la L-arginina; inactivación de ON por radicales libres; aumento
de la ECA con disminución de BK (menos liberación de ON); efecto que es favorablemente
contrarrestado por los IECA.
Diversos factores afectan la capacidad vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia,
diabetes, hipertensión o el tabaquismo, a través de una alteración de la vía ONs/ON, que
comprende disminución de actividad de la eONs, disminución de la sensibilidad del ON y aumento
106
de la degradación del mismo por medio del anión superóxido. La LDLox y la lisofosfatidilcolina
interfieren con la activación de la eONs, inhibiéndola[115].
El colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la abundancia de caveolín aumentando el
complejo caveolín-eONs, y así atenúan la producción de ON por las CE. Otros mecanismos
inhiben a la ONs tales como el ADMA y la NMA (N-monometilarginina). Con respecto a estrés
oxidativo la ONs puede de por si producir anión superóxido: esto está regulado por la
disponibilidad de tetrahidrobiopterín, que cuando es baja hace que se produzca un
desacoplamiento de la ONs y consecutiva producción del anión..
Actualmente se conoce que la acción del ON en el Sistema Nervioso Central está involucrada
en la regulación de la actividad de los nervios simpáticos que se ocupan del sistema
[116]
cardiovascular . Se ha sugerido que el ON endógeno en el tallo cerebral interviene en los
mecanismos de adaptación rápida del control barorreflejo de la actividad simpática y de esta forma
juega un papel importante en el mantenimiento de la inhibición refleja en respuesta a un cambio
sostenido en la señal de entrada del barorreceptor. Está involucrado en la determinación del tono
basal cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulación miogénica. Sería una
quimioregulación a través del eje anhídrido carbónico-óxido nítrico[117].
En la disfunción endotelial se observa disminución de la producción de ON y aumento de la
secreción de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por vasoconstricción
acompañado por liberación de citoquinas proinflamatorias. También se observa mayor
agregación plaquetaria y liberación de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de
ácidos grasos asociados a resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (síndrome
metabólico) que activan mecanismos inmunes innatos inflamatorios tales como el factor
nuclear de trascripción o el FNΚB. Kon Koh K, Hwan Han S, Quon MJ.: Inflammatory
markers and the metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol 2005;46:1978-85
Dimetil Arginina asimétrica (ADMA)

Existe un potente inhibidor competitivo endógeno de la síntesis del ON, denominado ADMA
[118-122]
(Asymmetric DiMetilArginina), quien inhibe la forma constitutiva de ONs en el endotelio . Se
[119]
lo ha encontrado en formas experimentales de IC y en circunstancias de estrés, como la
[120]
hipoxia .
En los últimos años se han publicado comunicaciones de investigaciones que establecen una
fuerte correlación entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad[123]. Probablemente
la ADMA interviene en la génesis de la aterosclerosis.
Al disminuir la biodisponibilidad de ON por acción de ADMA se produce progresión de
disfunción renal.
Se ha observado que en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis las
concentraciones plasmáticas de ADMA está elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE
regeneradas en caso de injuria endotelial (balón). Esto fundamenta la hipótesis que las
107
concentraciones plasmáticas de ADMA, a través de la inhibición de la ONs intervienen en la

atenuación de respuestas vasodilatadoras como se ve en pacientes con diabetes tipo 2,
explicándose así la aterosclerosis acelerada de esos pacientes[121].
La acumulación de ADMA en los ancianos está involucrada en la disminución de la perfusión
renal y en el aumento de la presión arterial.[124]
[122]
Usui y col. han observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de ONx
y de citoquinas como el TNF-α (inductor potente de ONs). En pacientes con miocardiopatía
dilatada encontraron aumento de actividad de la iONs.
En consecuencia la sobreproducción de ON local o sistémica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrópico negativo y puede tener efectos hemodinámicos nocivos. Los niveles
plasmáticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isquémicos o
en portadores de miocardiopatía dilatada, con IC. Los niveles plasmáticos de ONx y de ADMA
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC, y se correlacionaron positivamente
con la clase funcional (NYHA).
También hubo correlación negativa entre niveles plasmáticos de ONx y la fracción de eyección
(ecocardiográfica). Hubo correlación significativa (p= 0.01) entre ONx y ADMA en aquellos
pacientes con IC moderada a severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega
un papel compensador en contra de la inducción de actividad de la ONs en pacientes con IC.
Los resultados señalados en el párrafo anterior contradicen la creencia corriente que el NOx
es marcador de la producción endógena de ON y demuestra que solamente el nitrito plasmático
(más que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eONs y además que el ONx es inactivo
como vasodilatador[125].
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jóvenes hipercolesterolémicos, condición
que se asocia con perturbación de la vasodilatación dependiente del endotelio. La
hipercolesterolemia inhibe la vasodilatación mediada por las CE, efecto mas acentuado si existe
aterosclerosis[126,127]. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfunción endotelial y con aumento de la concentración
plasmática de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la carótida, o sea que la disfunción precede al cambio estructural.
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocisteína se liga a
la DDAH e interfiere con su acción inhibidora; también genera peróxido de hidrógeno y anión
superóxido a través de la formación de disulfuros aumentando la degradación oxidativa de ON.
Por esta acción oxidativa se piensa que la homocisteína ocasiona disfunción endotelial[128].
Experimentalmente se ha comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulación de
ADMA, acompañada de grados variados de disfunción endotelial.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6.

CAPITULO 6. 1ª. Parte

ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO

Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis

El óxido nítrico (ON)

células musculares lisas vasculares (CMLV).

plaquetas a través de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la

Sintetasas del öxido nítrico (ONs). Tetrahidrobiopterín

demostrado en la aterosclerosis, la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensión arterial y en

libres. Dentro de los efectos paracrinos de ON están la inhibición de la agregación plaquetaria, la

que comprenden un enlentecimiento de la relajación del VI y un aumento de su distensibilidad.

y la trombina. Las no dependientes son la NTG,

ciclooxigenasa con disminución de la producción de PGH2 (endoperóxido) y TXA2 (tromboxano),

restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajación

En el endotelio actúan localmente sustancias

del Acido Araquidónico, y a la ET-1, la cual no

anoxia (EDCF1); 3) La ET-1, de acción prolongada y duradera. Figura 6-4

Efectos de distintas sustancias sobre la función endotelial

HKa Kalicreína A-ógeno

Figura 6-6 Interrelación entre SKK y SRA

Trombina y productos plaquetarios:

La acetilcolina induce hiperpolarización de las CMLV por un mecanismo dependiente del

Otras sustancias y factores en el endotelio:

observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (también llamada ECA-H) no hidroliza a la

Disfunción endotelial en distintas patologías.

Dimetil Arginina asimétrica (ADMA)

concentraciones plasmáticas de ADMA, a través de la inhibición de la ONs intervienen en la

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