3SNS

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3.
Sistema Nervioso Autónomo

Actualización 1er. Semestre 2006.
CAPITULO 3
EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y

PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS.
BARORRECEPTORES
El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).
La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más
allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación del
SNA en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC).
Ha sido dicho en el Cap. 2 (Introducción a la Fisiopatología de la IC), que la secuencia de
modificaciones fisiopatológicas puede ejemplificarse por las adaptaciones observables cuando se
produce una caída del volumen minuto o una hipovolemia. La disminución del VM genera - por vía
de supresión de la inhibición que fisiológicamente ejercen los barorreceptores (BR) - activación del
Sistema Nervioso Simpático (SNS), que se pone de manifiesto por mayor producción de su
neurotransmisor, la Nor-Adrenalina (N-
A); es sinónimo Nor-epinefrina. El
simpático y el parasimpático (SNP)
integran el Sistema Nervioso Autónomo,
que controla la función cardiovascular.
EL SNS es un importante regulador
de la función cardiaca cuando hay
mayor demanda metabólica de los
tejidos periféricos, como ocurre durante
el ejercicio. El corazón tiene abundante
inervación simpática que le permite
producir la mayor parte de la N-A que
utiliza. La N-A es sintetizada en las
terminaciones nerviosas, siendo el
producto final de una cascada a partir de
tirosina y luego dopamina. Queda
Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y possinápticos almacenada en gránulos en la pre-
sinápsis, protegida del poder destructor
21
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sináptica. Solo una escasa cantidad de N-A
es producida en la médula suprarrenal (quien produce fundamentalmente adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1
Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activación y 3-2
adrenérgica en la IC Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al
* Vasoconstricción periférica arterial y venosa
receptor ubicado en la membrana celular- que
* Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno
después de algunos pasos previos produce
* Activación del SRA
* Estimulación de producción de endotelina AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, que
* Retención de sodio y de agua fosforilando a canales de Ca++ de la membrana
* Hipertrofia miocárdica y remodelación
célular (Ver mas adelante:”Catecolaminas y
* Taquicardia y otras arritmias
++ receptores”) promueve la entrada de este ión en
* Toxicidad miocárdica directa (sobrecarga de Ca ,
apoptosis). la célula .
Puede decirse que el simpático da una señal
activadora para el miocardio, que es contrabalanceada por la actividad vagal muscarínica, que
inhibe o atenúa el efecto adrenérgico. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los
receptores muscarínicos es la acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrópicas,
inotrópicas y cronotrópicas del corazón. El SNS también participa en el remodelado ventricular y
en la hipertrofia ventricular.
En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de
receptor muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función
ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con
función ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la
actividad simpática en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] .
ACTUALIZACIÓN 01/06/06
Las terminaciones simpáticas liberan además al Neuropéptido Y que interactúa con sus
receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos.
Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediado por la activación de la
proteína Gai, y vasoconstrictor al potenciar a los agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II.
Estimula la hipertrofia miocítica y la angiogénesis, y estimula el apetito. Katz AM.
Physiology of the heart. 4th Edition, 2006. Lippincott & Williams, Philadelphia, USA.
En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de
acción y reduce la duración en el potencial de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a
la reducción de la contracción. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los
canales iónicos de los miocitos. Zhao HC, Feng Ol, Zhang CM : Effects of neuropeptide Y on
ion channels in ventricular myocytes. Sheng Li Xue Bao 2006;58:225 (abstract)
La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos
mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de
22
permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que
esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenérgicos. La estimulación crónica de los
receptores alfa-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[6]. Los cambios de genes
fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la
homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .
En el SOLVD[7] se ha demostrado la presencia de aumento temprano (del 35%) de la N-A en
los casos de disfunción ventricular izquierda (DVI) asintomática y se ha visto además mayor tráfico
adrenérgico hacia los músculos. Rundquist[8] ha demostrado que en la IC hay un aumento de la
actividad adrenérgica cardiaca anterior al aumento de actividad simpática en todo el organismo o
en el riñón, sugiriendo que la hiperactividad adrenérgica cardiaca es la respuesta neurohormonal
más precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de discapacidad,
predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen neuronal de los
neurotransmisores. Contribuye el aumento del
volcado sináptico de N-A juntamente con
disminución de la recaptación, por lo cual la
actividad adrenérgica incrementada es al
menos parcialmente responsable de la alta N-
A circulante.
En la modulación central del tono
simpático y regulación autonómica de la
Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la circulación periférica, es fundamental el rol del
hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1
y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A, transportador de Nor-epinefrina (NET). La casi
mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe
totalidad de la remoción de N-A cardiaca se
[9]
produce a través del NET .
La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la
contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están
también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su
depuración metabólica[10].
Como hemos señalado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los
efectos adversos que la activación adrenérgica produce[10].. Cuadro 3-I
Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina
Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y
gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico.
[1-4]
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC , se observa disminución de las
respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es
La actividad simpática muscular se
notoria la gran desorganización del sistema nervioso
correlaciona con el indice de
trabajo sistólico, pero no se autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad
correlaciona inversamente con la
cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay
Fracción de eyección (Fr.Ey.).
hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan
23
adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del

intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la
variabilidad de R-R en el paciente en reposo.
En circunstancias de estrés sicológico agudo recurrente y/o crónico parece ocasionarse
una reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas
proinflamatorias y ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra. La N-A y
A comienzan el proceso activando al NF-ΚB en los macrófagos, grasa visceral y células
endoteliales, desencadenándo una cascada que involucra la Reacción de Fase Aguda del
sistema inmunológico y que va a terminar en el síndrome metabólico con resistencia a la
insulina. La grasa recibe un rico aporte sanguíneo y nervioso y contiene moléculas
proinflamatorias tales como TNF alfa, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y
proteínas de fase aguda. Black PH. Med Hypotheses 2006; Junio 14 [Epub ahead of print]
(abstract)
.
Existe disminución de la modulación vagal
en los estudios sobre variabilidad de la FC
(VFC)[11]. La VFC reducida y las cifras
elevadas de N-A son premonitores de mala
evolución.
En el estudio PRECEDENT (Prospective
Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy
and Dobutamine or Nesiritide Therapy) se
estudió la relación entre la VFC y las
neurohormonas, encontrándose que la
reducción de la misma se asocia con niveles
aumentados de N-A en pacientes con IC[12].
La anormalidad más precoz de los
barorreflejos es la reducción del alargamiento
del intervalo R-R del ECG, cuando se
Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA
intermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el producen elevaciones farmacológicas de la
receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico presión arterial[4]. Puede además observarse
inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera
vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato) vasodilatación en vez de vasoconstricción en
vasos del antebrazo ante la prueba de
basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de
reducción del volumen circulante central.
24
[13]
Esler y col. destaca tres jalones en la historia de la investigación sobre la participación del
SNS en la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentración del neurotransmisor N-A está
disminuida en el corazón insuficiente (se decía que había una denervación cardíaca); el segundo
cuando se demostró que hay un aumento de la concentración plasmática de N-A en pacientes con
IC, aportando evidencia de la activación del SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que
el pronóstico se correlaciona directamente con la concentración plasmática de N-A, teniendo
menor sobrevida los con mayores concentraciones.
El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos
con activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.
El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración
plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional
no uniforme, con aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos
pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del
[14-19]
infllujo simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC .
Puede decirse entonces que las respuestas simpáticas no son iguales en todas las regiones,
pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpáticos mientras otras no.
[17]
La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col. ,
destacan el efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapié en la
posibilidad de protección que podrían
ejercer los bloqueantes beta y los V-HeFT II study: Relationship between plasma
supresores centrales del SNS. Es muy norepinephrine and mortality
Cumulative mortality (%)
probable que los grados mayores de 100
activación simpática cardíaca que se 80 PNE >900 pg/ml
observan en la IC grave pueden ser una 60 PNE 600–

600–900 pg/ml
consecuencia refleja de las presiones

40 PNE <600 pg/ml
[18]
de llenado elevadas . La distensión de Two year Overall
20 p<0.0001 p<0.0001
ciertos cardiorreceptores cardíacos
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
puede provocar aumento del tono Months
Vasodilator-
Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)
simpático cardíaco. La distensión de la Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los
600 pg/ml, éste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml
aurícula izquierda o de las venas
pulmonares provoca aumento de la FC a través de un reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se
ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar hay aumento de la
[19]
actividad simpática a nivel muscular .
Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la
[19,20]
actividad del SNS (aSNS) son : 1) El SNS muscular, que ejerce una acción
simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos
de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3)
La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (ON) que
actúa en el SNC inhibiendo la aSNS.
25
El mecanismo por el cual existe activación del SNS en la IC no está completamente

esclarecido; probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también
pueden ser importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y ON[20]. La
Ang II es estimulador del simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el ON es
inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por
Goldsmith[21], aunque Clemson[22] demostró facilitación de la liberación de N-A (en el antebrazo
humano) por la Ang II.
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reducción del tono simpático[23].
[16,17]
La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional ; en
los estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se
observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo.
Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando
siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña
de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las
de los vasos periféricos ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores las dependientes de la
[24]
sensibilidad de los beta-receptores miocárdicos. Cohn ha señalado que los pacientes con
niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida,
mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronóstico mucho mas favorable. En la Figura
3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está
fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto
grado de estimulación simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[25].
[7]
En el SOLVD se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede el
desarrollo de semiología típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes
con IC en evolución, los análisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A.
Aquellos con más altos niveles de N-A son los que obtendrán mayores beneficios con el
tratamiento con IECA.
Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
[2,26-
disminución del control reflejo de la FC y disminución de la actividad de los aferentes arteriales
33]
. La atenuación de los reflejos BR favorece la sobreactivación del SNS.
En la IC clínica y experimental existe embotamiento sensitivo de los BR, existiendo
controversias sobre si ese estado es reversible[26].
26
Las personas sanas tienen una fuerte inhibición vagal y débil estimulación simpática de la
actividad cardíaca - por lo que se logra disminución del R-R con el bloqueo combinado colinérgico
y beta-adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario.
En la IC hay además respuestas autonómicas
Los pacientes con IC pueden
mostrar vasodilatación en al paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al
antebrazo y disminución en vez de
incremento de la FC con el descender la presión por succión en la parte inferior del
levantamiento de la cabeza
cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo),
(maniobra que estimula al SNS), y
en respuesta a disminución del obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de
volumen central puede no
observarse aumento de N-A y de vasoconstricción. Los pacientes con IC tienen en
actividad simpática muscular y aún
condiciones basales niveles infranormales de tráfico
descenso.
nervioso vagal como lo prueba el menor acortamiento
del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC.
Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcional
de los BR por medio de reducción de la pre y poscarga[33,34]
El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[35].
Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama
eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos
de la dinámica de degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona
postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulación hacia debajo de la acetil-colinesterasa en
la IC, con lo que se potenciarían los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión
parasimpático es el sitio primario de
Burger y Aaronson[12] señalan que la reducción de defectos de transducción de los impulsos
la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC vagales en la IC.
avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion vagal no se asociaron
significativamente con niveles de neurohormonas.
En pacientes con IAM, SDANN (Desviación
Incompetencia cronotrópica
estándar de todos los intervalos RR medidos cada Hay incapacidad de incrementar
5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de los
intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes adecuadamente la FC (Incompetencia
presagiadores de mortalidad por IC y dan
información pronóstica independiente. SDNN y
cronotrópica) en el 30% de los pacientes
SDANN se correlacionan con el estado clínico y [26]
con IC crónica , pero son pocas las
hemodinámico del paciente.
diferencias entre quienes presentan esa
alteración y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para
ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC
[26]
puede deberse a un aumento de la proteína G inhibitoria (ver más adelante), pero también a
disminución de los receptores β adrenérgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta
[27]
simpática, o a taquicardia de reposo . Una buena reserva cronotrópica compensa una
disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.
Disminución de la VFC
27
La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan

predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[28]. La
variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente
con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas
caracterizadas por activación neurohumoral[36].
Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,
aunque puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de
la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al
ejercicio[37].
El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la
insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[38].
En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simpático
durante el día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático
durante la noche. Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las
[39]
24 hs pero menor variabilidad . Se ha demostrado asociación entre la quimiosensibilidad
periférica y la alteración del control autonómico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una
disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[39].
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se relaciona con la VFC
o con la sBR[40].
[41]
Osterziel y col. evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática
de N-A) y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos
comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina
plasmática, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no
sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusión fue que el tono vagal
bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC, atribuida a mala
modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
[42]
subsiguientes a un IAM .
Disminución actividad refleja

Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo
[43]
BR arterial y del control reflejo cardíaco de la actividad de los nervios simpáticos. Zucker y col.
en su propio trabajo y en la revisión de otras publicaciones de distintos laboratorios, documentan
la presencia de un control baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios
simpáticos tanto en animales como en humanos con IC. El mecanismo de la reducción de la sBR
28
se vincula con menor sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de
receptores cardíacos que son quimiosensibles.
[44]
La reducción de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a : 1)
Reducción en la capacidad de respuesta del
[46]
Wang y Ma , induciendo IC en perros por efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2)
medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El
reflejo cardiaco simpático aferente está Disminución de la señal del receptor y 3)
aumentado; 2) Las entradas cardiacas
simpáticas tónicas aferentes juegan un Alteración de la integración central del reflejo.
importante papel en el tono simpático elevado La digital incrementa marcadamente las
de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos
están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia respuestas reflejas de los BR-CP tanto como
del reflejo aferente está sensibilizada,
probablemente por aumento de la Ang II las respuestas vagal y simpática cardíaca y las
central y embotamiento de los mecanismos respuestas vasculares a la manipulación de los
del ON.
BR. El aumento de la sBR favorece la
atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
[45]
Según Floras los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal
generalizada en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes
de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de
quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones.
Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática

No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la
magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la sobrevida. Esta
asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución adversa
y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de la
inhibición del influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y sus
consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a características de los órganos y de las
condiciones existentes. Hay activación simpática en la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática
y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.
Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que
regulan la ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de
intervención de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas
por mecanismos excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[47,48] - pueden
contribuir al aumento de la descarga simpática en la IC.
Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La
activación quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presión arterial y ventilación pulmonar ,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC
29
por incremento de la ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpáticas por
activación quimiorrefleja.
La disminución de la variabilidad de la FC y La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la

el desgaste orgánico general están ligados IC puede deberse a una depresión de producción
al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser del ON en el cuerpo carotídeo afectando la
uno de los mecanismos responsables del
aumento de la respuesta ventilatoria al sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II
ejercicio[50]. central afectando la integración central de la
[49]
señal quimiorreceptora . El ejercicio físico parece mejorar la actividad quimiorreceptora.
Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala
evolución[29,41]. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto
que está relacionado con peor sobrevida en la IC y después de IAM. El SNS sólo es parcialmente
controlado por señales inhibitorias a partir de los BR, y también recibe estímulos excitatorios. En
los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado en los QR
periféricos, los cuales están hiperactivos en la IC[49]. La sensibilidad aumentada de los QR
interviene en la generación de oscilaciones periódicas de la respiración, acompañadas con ritmos
lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un manejo
simpático marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no
sostenida.
Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el

corazón insuficiente
Las catecolaminas y los receptores Densidad receptores (ƒ mol/mg)
80
Los neurotransmisores se ligan a receptores Sin IC

Con IC
60
*p<0.05
ubicados en las membranas celulares. Los **p
**p=NS
40
receptores específicos α-adrenérgicos, β-

20 **
adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos

0
β1 β2
constituyen el primer escalón del señalamiento
celular. Estos a su vez se conectan con proteínas Figura 3-5. Marcada disminución de los β-1 en pacientes con
IC. Relativo aumento de los β-2 en los pacientes con IC
de la membrana celular y con vías intracelulares
que modifican, integran y transducen las señales
del exterior. De esta forma las señales autonómicas son reguladas por medio de los abundantes
receptores de la superficie celular y moduladas en
El número de receptores en la múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor
membrana puede aumentar o
disminuir, en la llamada se liga por unión directa a la proteína del receptor,
"regulación hacia arriba" o
"hacia abajo" ("upregulation" y cumpliendo el primer paso de lo que se denomina
"downregulation"). La regulación “transducción de señal” o sea transmisión de la
hacia abajo se debe a
internalización del receptor o a información hacia el interior de la célula por un “segundo
su degradación o inactivación, y
también a disminución de su mensajero” siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor.
síntesis. Es probable que la afinidad de los receptores por sus
30
sistemas efectores se regule por cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la
[1]
exposición a ligandos .
El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de
alterar su conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana
celular pudiendo penetrar en el citosol; allí puede perder su estructura, asi como también puede
ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores
adrenérgicos pueden cambiar su conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora,
por un proceso de autorregulación, evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia
del estímulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rápida
disminución de la misma ante agonistas, por fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa
específica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la
membrana y hacia el citoplasma (internalización) haciéndose inalcanzable para el agonista.
Receptores beta-adrenérgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los β-AR con sus tres subtipos β−1, β−2 y β3 (β-
3 interviene en el metabolismo y en la diabetes); 2) la familia de los α-AR (con sus tipos α-1 y
α−2).
Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenérgicos[51]:
β1, β2, β3, α1A, α1B y α1D . Los miocitos no parecen expresar α2 en la mayoría de las especies. Tanto
los β1 como los β2 se acoplan a la proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y
producción de AMPc. Por el contrario, β2 puede acoplarse a Gs y Gi. Se ha encontrado receptores
β3 en corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida. La activación crónica de
los β1 induce apoptosis miocítica, probablemente por activación independiente de los canales L de
calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activación de la calmodulín kinasa; esta
acción es bloqueada por la inhibición de la proteín kinasa A. La activación de los receptores β2
tiene efecto antiapoptótico.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos β1, β−2 y β−3 (βAR). El βAR se
acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien
a su vez se liga a la proteínkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales iónicos y proteínas que
intervienen en el metabolismo normal ; b) proteínas contráctiles y c) enzimas metabólicas. La
++ ++
fosforilación de los canales de Ca Tipo L produce mayor entrada de Ca en la célula el cual
++
gatilla la liberación de Ca (CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retículo sarcoplásmico
(RS) por activación de receptores ryanodínicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad
++
de Ca para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita
la relajación por fosforilación de la troponina I y del fosfolambán (éste deja de inhibir la bomba de
++
Ca del RS). Es decir que la activación del β-AR en el corazón normal aumenta el balance del
++
Ca por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.3-7
31
Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulación simpática: 1) Liberación de N-A; 2)
Ligadura de N-A al receptor b; 3) Activación de la proteína G; 4) la proteína G aumenta la actividad
catalítica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cíclico; 6) el AMPc activa la Proteín
Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la
++
entrada de Ca induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta
++ ++
liberación de Ca intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca -troponina-trombomodulín
aumenta el número de moléculas de actina disponibles; 12) se aumenta el número de interacciones
actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento del volumen sistólico (VS).
th
Katz, AM : Signal transduction: functional signaling. In Katz AM: Physiology of the heart. 4 Edition,
2006. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA
La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que
va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisión de
[52]
Böhm y Lohse sobre receptores en IC se señala que la regulación hacia abajo está gatillada por
dos kinasas, la beta-receptor kinasa (β-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del AMPc (PKA).
Estas modificaciones se deben a la estimulación excesiva de los β1 por la N-A y en menor grado
por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas
acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β.

La activación del β-AR lleva a la fosforilación (activación) de la βARK quien a su vez fosforila
(inhibición) al β-AR. La inactivación de éste por la βARK involucra a una proteína inhibitoria
llamada β-arrestina, quien bloquea la interacción entre el β-AR fosforilado y la proteína G. El
ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la βARK está aumentado en la IC, pero no la arrestina.
Es bien establecido que la función de los canales de Ca++ está regulada por la estimulación
simpática[53]. La activación de los βAR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los
canales L de Ca++. Mientras que la estimulación de los αAR inhiben la respuesta de los canales
de Ca++[54].
El sistema de receptores beta-adrenérgicos está alterado en la IC. Hay disminución de su
capacidad de respuesta por disminución de la densidad de los receptores β-1 más disminución de
la sensibilidad, creando así una regulación hacia abajo de estos receptores, probablemente
vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la proteína G.
La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del
proceso, habiéndose tradicionalmente interpretado este fenómeno como perjudicial para la
comprometida función del corazón insuficiente, por lo cual se propuso que la restitución de la
respuesta del receptor -1 podría ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Sin
embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación
sostenida o la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC,
mientras que el bloqueo de los receptores - mejora la sobrevida en la IC. La disminución de
respuesta de los receptores -1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en
32
exceso de la subunidad de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego

aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC.
También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede
estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC.
Estos resultados experimentales explicaría porqué la remoción aumentada del Ca++ intracelular en
la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la
liberación exagerada de Ca++ por el RS[55].
Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins) están compuestas por una subunidad α y
una subunidad βγ (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los
receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosíntrifosfato) por la
subunidad α,β,γ seguida de disociación de esta subunidad del complejo βγ. Ambas subunidades
tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las
subunidades específicas que forman una determinada proteína G, asi como de la disponibilidad de
distintos efectores. Las señales mas importantes son la de estimulación (αs) y las de inhibición (αi)
y la estimulación de fosfolipasa C(αq). Las subunidades β,γ pueden estimular o inhibir ciertas
isoformas de adenilcilasa y activar débilmente la fosfolipasa C; además intervienen en la función
de ciertos receptores de kinasas acoplados a las proteínas G. La mayoría de los receptores usan
un camino preferido: Los β-AR activan la adenilciclasa vía G s; los α1-AR activan la fosfolipasa C a
través de Gαq, y los α2-AR inhiben la adenilciclasa (vía subunidades G i y Gβγ). Fig.3-9 .
La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por
desensibilización del RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación
de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La
βARK-1 es una GRK-2 que fosforila β1AR y β2AR cuando están en la forma activada. Aunque la
βARK juega un papel importante en la desensibilización en el corto plazo, la exposición durante
largo tiempo a un agonista se asocia con una disminución del ARNm que codifica al βAR[56].
Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de receptores acoplados a la proteína
G (GPCR). Las vías de comunicación GPCR son complejas y constan de por lo menos un
receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras proteínas. Estas últimas
pueden desempeñar distintas funciones : 1) Mediar directamente en el señalamiento que parte
desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regular el señalamiento del receptor controlando
localización y tráfico de señales; 3) Modular la conformación alostérica alterando las propiedades
bioquímicas y otras funciones del receptor; 4) Ligar al receptor a varios efectores, formando un
andamiaje. Estos roles no se excluyen entre si.
Cada proteína asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las proteínas tipo
estructural o andamiaje pueden ser definidas como proteínas asociadas a dos o más compañeros
33
para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vías de señalamiento celular. y han despertado
un marcado interés en los investigadores[57].
Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) son una familia de proteínas que tienen la
característica de poseer siete dominios transmembrana , cuyos miembros interactúan con
una amplia gama de mensajeros químicos. La estimulación de las GPCR maneja la
iniciación de señales intracelulares múltiples, incluyendo las de los caminos controlados
por las adenilciclasas o fosfolipasas o canales iónicos, asi como por cascadas de kinasas
(ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la ruta Akt/PI3K. Penela P, Murga C, Ribas C,
Tutor AS, Peregrın S, Mayor Jr.F : Mechanisms of regulation of G protein-coupled receptor
kinases (GRKs) and cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2006;69:46-56
Los GPCR son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biología
cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenérgicos, los
muscarínicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de
vasopresina. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las
proteínas beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR). Drake MT, Shenoy SK,
Lefkowitz RJ.: Trafficking of G protein-couples receptors. Circ Res 2006,99:570-82
Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El

ARNm de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función
contráctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfunción contráctil global,
observándose regulación hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de
infarto de miocardio la más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del
colágeno intersticial en la matriz extracelular (remodelamiento); tal aumento restringe el
acortamiento de las células cardiacas o causa reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el
acoplamiento mecánico[58].
La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[59], como podemos
ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.
La estimulación de los β-AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay
inicialmente un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios
estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos βadrenérgicos
[60]
como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios .
El β−AR es una glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos
transmembrana y una terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino
están involucrados en el acoplamiento con la proteína G, héterotrimérica con sus tres subunidades
α,β,γ . La proteína G acoplada con el β-AR representa una unidad Gsα quien confiere especificidad
34
de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,

++ +
pudiendo además modular los canales de Ca tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor y que
[61]
ha interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa ha
encontrado disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida
por marcapaseo. Fig. 3-8
Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las
proteínas G[62]. Desactivarían las subunidades alfa de las familias Gα-i y Gαq, y mediarían el
señalamiento de la Gβγ. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de
señalamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación
negativa para la regulación a largo plazo de la hipertrofia
En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los βAR.
Hay además un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad catalítica de la
adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi

[63]
puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de βAR .
. La alteración del sistema de señalización de βAR, fundamentalmente por regulación hacia abajo,
[64]
y la disminución de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC .
En condiciones normales la relación de los receptores β-1 con los β-2 es como 80:20 y en la IC
Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento pasa a ser 60:40, indicando
[63]
en IC regulación hacia abajo selectiva para
Receptores
los β-1. Cuando se administran
1. β1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y actividad)
2. β2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional antagonistas de los β-1 tales como los
3. α1-AR relativamente aumentados en densidad bloqueantes beta-adrenérgicos los
4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad βAR se "externalizan" aumentando
Proteínas G
así su sensibilidad a los agonistas (el
1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa
2. Gs normal o disminuida carvedilol no produce cambios en los
Adenilciclasa receptores). Fig. 3-4
Disminución de actividad con menor producción de AMPc Hay una relación inversa entre el
AMPc
cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa
Producción alterada, probablemente por inhibición de la adenilciclasa
[65]
Transporte de Ca
++
de sobrevida . La estimulación
Disminución de captación y/o liberación por el Retículo Sarcoplásmico neurohormonal precoz y continuada
“Transient” dificultado
es perjudicial como se ha visto en el
[6] [66] [67]
SOLVD , SAVE y CONSENSUS
En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de
[68]
señalamiento, según Opie .
La activación del SNS es importante en la génesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el
[69]
mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentando el automatismo .
35
De esta forma interviene en la aparición de muerte súbita. También contribuye a la isquemia y a

trastornos electrolíticos como la hipopotasemia.
[70]
Bristow y col han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos βadrenérgicos en
el miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la
regulación de la contractilidad el corazón humano debería ser considerado "un órgano β
adrenérgico” dado que descansa en la actividad β para aumentar la contractilidad. El corazón
humano, distinto de otras especies, contiene una relativamente alta proporción de receptores β2
que están acoplados a la adeniciclasa y a la contracción muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2)
Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin
cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.
Receptores alfa-adrenérgicos
Los α1-AR activan 2 proteínas G
compuestas de las subunidades αq/β1/γ3 y
α11/β3/γ2 llevando a un aumento de la

++
concentración de Ca intracelular. Por
activación de la fosfolipasa C se hidroliza
el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para
generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y
++
subsecuente liberación de Ca del
[71]
almacen intracelular . Figura 3-5
Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores

La vía α1 está mínimamente
inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
representada en el miocardio siendo la
activación IP3 solo marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando
que no es compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia
ventricular.
La estimulación de α1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca++ e inhibición
de los canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y
Na+/Ca++[8].
El bloqueo de los receptores miocárdicos alfa-adrenérgicos causa importantes efectos
[72]
inotrópicos y lusitrópicos en el corazón en insuficiencia pero no en el corazón sano . Los efectos
parecen ser mediados por el aumento de la liberación de N-A por los nervios cardíacos secundaria
al bloqueo de los receptores presinápticos α2-adrenérgicos. En el hombre la estimulacion de los
36
receptores α-adrenérgicos provoca respuesta inotrópica positiva, y algunos estudios sugieren que
se retarda la relajación.
La estimulación de los receptores presinápticos α2− inhibe la liberación de N-A por las
terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por
el mecanismo de inhibición por receptores α2, sirviendo éste como protección del exceso de
[73]
estimulación simpática .
[8]
El receptor α1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica . Como
hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: α1A,B,D;
α2A,B,C; y β1,2,3.[74]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de
receptores postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que
un receptor α2 es el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[75] , pero en los
estudios en ratones con modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos
subtipos de receptores α2[76] . En tejidos aislados los adrenoreceptores α2A fueron los mayores
reguladores de retroalimentación, pero los α2C también contribuyen a la inhibición de secreción de
N-A por los nervios simpáticos .
[77]
Small y col. han planteado la hipótesis de que la combinación de variaciones de los
receptores puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función
receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparición de IC.
Brede y col.[78] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores α2 se asocia con
liberación incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrículo,
empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la sobrevida. Se ha investigado
recientemente la estrategia de activación de los receptors α2 en estudios experimentales y
[79-81]
clínicos .
Dopamina
[82,83]
También intervienen los sistemas dopaminérgicos . Ha sido establecida la existencia de
dos receptores dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca
[83]
vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis . La activación de
receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos,
provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas.
La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.
La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilación de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e
interviene como intermediario en la formación de N-A y también directamente como
neurotransmisor. Regula la función motora, y periféricamente interviene en la regulación de la
excreción renal de Na+ y de la presión arterial. Actúa directamente sobre los receptores β
miocárdicos e indirectamente induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas,
[83,84]
aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca . La activación de los receptores α1 y α2
37
causa vasoconstricción. Puede existir una disminución de liberación de N-A cuando la dopamina
estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de infusión (0,5-2
µg/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los β1. La
activación de los α se produce con infusiones arriba de 4-6 µg/kg/m. Es práctica habitual aunque
no particularmente útil el uso de la infusión de baja concentración por su efecto diurético; cuando
se llega a 2-5 µg/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excreción de Na+.
En el riñón la dopamina es sintetizada independientemente, a través de la filtración de L-DOPA
por un transportador de Na+ en el túbulo proximal del nefrón siendo rápidamente decarboxilada
formándose dopamina por la decarboxilasa amino ácida aromática, a su vez regulada hacia arriba
por la dieta alta en Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[85]. Los receptores de dopamina
son de tipo símil-D1 (D1 y D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo símil-D2 (D2, D3 y D4) que
inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las células del túbulo proximal, y de allí
es enviada a la luz tubular, donde interactúa con receptores símil-D1 inhibiendo el intercambio
Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa, disminuyendo la reabsorción tubular de Na+. Cuando hay
algún exceso de sodio, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excreción del
mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminución de la
generación renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D1 a la proteína G. Estos
defectos llevan a la retención renal de sodio.
Bibliografía
1. Karliner JS. In Cardiology, edited by W Parmley and K Chatterjee.Lipincott-Raven,1997. Vol 3, Chapter 2
2. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS.: Clinical and hemodynamic correlates of sympathetic nerve activity in
normal humans and patients with heart failure: evidence from direct microneurographic recordings. J Am Coll
Cardiol 1990;16:1125-34
3. Patten RD, Kronenberg MW, Benedict CR, Udelson JE, Kinan D, Stewart D, Yusuf S, Smith JJ, Kilcoyne L, Dolan
N, Edens TR, Metherall J, Konstam MA.: Acute and long-term effects of the angiotensing-converting enzyme
inhibitor, enalapril, on adrenergic activity and sensitivity during exercise in patients with left ventricular
dysfunction. Am Heart J 1997;134:37-43
4. Eckberg DL.: Baroreflexes and the failing human heart. Circulation 1997;96:4133-37
5. Azevedo ER, Parker JD : Parasympathetic control of cardiac sympathetic activity. Normal ventricular function
versus congestive heart failure. Circulation 1999;100:274-79
6. Satoh N, Suter TM, Liao R,Colucci WS : Chronic a-Adrenergic Receptor Stimulation Modulates the Contractile
Phenotype of Cardiac Myocytes In Vitro. Circulation. 2000;102:2249-2254
7. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al, from The Studies of Left Ventricular Dysfunction Investigators :
Comparison of Neuroendocrine Activation in Patients With Left Ventricular Dysfunction With and Without
Congestive Heart Failure. A Substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD). Circulation 1990;
82:1724-1729.
8. Rundqvist B; Elam M; Bergmann-Sverrisdottir Y; Eisenhofer G; Friberg P: Increased cardiac adrenergic drive
precedes generalized sympathetic activation in human heart failure. Circulation 1997;95:169-75
9. Keller NR, Diedrich A, Appalsamy M et al: Norepinephhrine transporter-deficient mice exhibit excessive
tachycardia and elevated blood pressure with wakefulness and activity. Circulation 2004;110:1191-96
10. Lamba S, Abraham WT.: Alterations in adrenergic receptor signaling in heart failure. Heart Failure Rev 2000;5:7-
16
11. Tygesen H, Rundqvist B, Waagstein F, Wennerblom b : Hear rate variability measurements correlates with
cardiac norepinephrine spillover in congestive heart failure. Am J Cardiol 2001;87:1308-11
12. Burger AJ, Aaronson D : Activity of the neurohormonal system and its relationship to autonomic abnormalities in
decompensated heart failure. J Card Failure 2001;7:122-28
13. Esler M, Kaye D, Lambert G, Esler D, Jennings J.: Adrenergic nervous system in heart failure. Am J Cardiol
1997;80(11A):7L-14L
14. Kaye DM; Lambert GW; Lefkovits J; Morris M; Jennings G; Esler MD .: Neurochemical evidence of cardiac
sympathetic activation and increased central nervous system norepinephrine turnover in severe congestive heart
failure. J Am Coll Cardiol 1994;23:570-78
15. Drexler H, Hasenfuss G, Holubarsch C.: Signaling pathways in failing human heart muscle cells. Trends
Cardiovasc Med 1997;7:151-60
38
16. Kaye DM; Lefkovits J; Jennings GL; Bergin P; Broughton A; Esler MD. : Adverse consequences of high
sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 1995;26:1257-63
17. Kaye DM, Jennings GL, Dart AM, Esler MD.: Differential tone of acute baroreceptor unloading on cardiac and
systemic sympathetic tone in congestive heart failure. J Am Coll of Cardiol 1998;31:583-87
18. Mark AL.: Sympathetic dysregulation in heart failure: mechanisms and therapy. Clin Cardiol 1995;18 (suppl I):I-3-
I-8
19. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L.: Hormones regulating cardiovascular function in patients with
severe congestive heart failure and their relation with mortality. Circulation 1990;82:1730-36
20. Zucker IH, Liu J-L : Angiotensin II-nitric oxide interactions in the control of sympathetic outflow in heart failure.
Heart Failure Rev 2000;5:27-43
21. Goldsmith SR, Haskings GJ, Miller E. Angiotensin II and sympathetic activity in patients with congestive heart
failure. J Am Coll Cardiol 1993;21:1107-13
22. Clemson B, Gaul L, Gubin SS; Campsey DM, McConville J, Nussberger J, Zelis R.: Prejunctional angiotensin II
receptors. Facilitation of norepinephrine release in the human forearm. J Clin Invest 1994;93:684-91
23. Murakami H, Liu J-L, Zucker IH : Angiotensin II enhances baroreflex control of sympathetic outflow in heart failure.
Hypertensioin 1997;29:564-69
24. Cohn JN.: Plasma norepinephrine and mortality. Clin Cardiol 1995;18(suppl I):I9-I12
25. Esler M, Lambert G, Brunner-La Rocca HP, Vaddadi G, Kaye D.: Sympathetic nerve activity and neurotransmitter
release in humans: translation from pathophysiology into clinical practice. Acta Physiol Scand. 2003;177:275-84.
26. Clark AL; Coats AJ.: Chronotropic incompetence in chronic heart failure. Int J Cardiol 1995; 49:225-31.
27. Francis GS, Chu C.: Compensatory and maladaptive responses to cardiac dysfunction. Curr Opinion Cardiol
1995;10:260-67
28. Wang W, Chen JS, Zucker IH.: Carotid sinus baroreceptor sensitivity in experimental heart failure. Circulation
1990;81:1959-66
29. Thames MD, Kinugawa T, Smith MI, Dibner-Dunlap ME: Abnormalities of baroreflex control in heart failure. J Am
Coll Cardiol 1993;22:56A-60A
30. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M, Opasich C, Tavazzi L.: Arterial
baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure. Clinical and hemodynamics correlates and prognostic
implications. Circulation 1997;96:3450-58
31. van de Borne P, Montano N, Pagani M, Oren R, Somers VK.: Absence of low-frequency variability of sympathetic
nerve activity in severe heart failure. Circulation 1997;95:1449-54
32. Lauer MS, Larson MG, Evans JC, Levy D. : Association of left ventricular dilatation and hypertrophy with
chronotropic incompetence in the Framingham Heart Study. Am Heart J 1999;137:903-09
33. Uechi M, Asai K, Sato N, Vatner SF : Voltage-dependent calcium channel promoter restores baroreflex sensitivity
in conscious dogs with heart failure. Circulation 1998;98:1342-47
34. Himura Y; Liang CS; Delehanty JM; Hood WB Jr : Nitroprusside infusion improves arterial baroreflex control of
heart rate in dogs with chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24:702-06
35. Bibevski S, Dunlap ME. Ganglionic mechanisms contribute to diminished vagal control in heart failure. Circulation
1999;99:2958-63
36. Lopera GA, Huikuri HV, Mäkikallio TH, et al: Is abnormal heart rate variability a specific feature of congestive
heart failure?. Am J Cardiol 2001;87:1211-13
37. Cohen-Solal A, Barnier P, Pessione F, Seknadji P, Logeart D, Laperche T, Gourgon R. Comparison of the long
term prognostic value of peak exercise oxygen pulse and peak oxygen uptake in patients with chronic heart
failure. Heart 1997;78:572-76
38. Panina G, Khot UN, Nunziata E, Cody RJ, Binkley PF.: Assessment of autonomic tone over a 24-hour period in
patients with congestive heart failure: relation between mean heart rate and measures of heart rate variability. Am
Heart J 1995;129:748-53
39. Ponikowski P, Chua TP, Piepoli M, Ondusova D, Webb-Peploe K, Harrington D, Anker SD, Volterrani M, Colombo
R, Mazzuero G, Giordano A, Coats AJS.: Aumented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex
impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. Circulation 1997;96:2586-96
40. Yoshikawa T, Baba A, Akaishi M, Mitamura H, et al. Neurohumoral activations in congestive heart failure:
correlations with cardiac function, heart rate variability, and baroreceptor sensitivity. Am Heart J 1999;137:666-71
41. Osterziel KJ; Hanlein D; Willenbrock R; Eichhorn C; Luft F; Dietz R.: Baroreflex sensitivity and cardiovascular
mortality in patients with mild to moderate heart failure. Br Heart J 1995 Jun;73(6):517-22.
42. Odemuyiwa O, Poloniecki J, Malik M, Farrell T, Xia R, Staunton A, Kulakowski P, Ward D, Camm J.: Temporal
influences on the prediction of postinfarction mortality by heart rate variability: a comparison with the left
ventricular ejection fraction. Br Heart J 1994;71:521-27
43. Zucker IH; Wang W; Brandle M; Schultz HD; Patel KP. Neural regulation of sympathetic nerve activity in heart
failure. Prog Cardiovasc Dis 1995;37:397-414
44. Mancia G, Seravalle G, Giannattasio C, Bossi M, Preti L, Cattaneo BM, Grassi G : Reflex cardiovascular control in
congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;69:17G-23G.
45. Floras JS : Clinical aspects of sympathetic activation and parasympathetic withdrawal in heart failure. J Am Coll
Cardiol 1993;22(4 Suppl A):72A-84A
46. Wang W, Ma R . Cardiac sympathetic afferent reflexes in heart failure. Heart Failure Rev 2000;5:57-71
47. Narkiewicz K; Pesek CA; van de Borne PJ; Kato M; Somers VK : Enhanced sympathetic and ventilatory
responses to central chemoreflex activation in heart failure. Circulation 1999;100:262-67
48. Ponikowski P; Chua TP; Piepoli M; Ondusova D; Webb-Peploe K; Harrington D; Anker SD; Volterrani M; Colombo
R; Mazzuero G; Giordano A; Coats AJ : Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex
impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. Circulation 1997;96:2586-94
49. Schultz HD, Sun S-Y : Chemoreflex function in heart failure. Heart Failure Rev 2000;5:45-56
50. Ponikowski P, Chua TP, Anker SD, Francis DP et al: Peripheral chemoreceptor hypersensitivity. An ominous sig
in patients with chronic heart failure. Circulation 2001;104:544-49
51. Xiang Y, Konilka BK.: Myocyte adrenoceptor signaling pathways. Science 2003;300:1530-32
39
52. Böhm M, Lohse MJ.: Quantification of -adrenoceptors and -adrenoceptor kinase on protein and mRNA levels
in heart failure. Eur Heart J 1994;15:D30-34
53. McDonald TF, Pelzer S, Trautwein W, Pelzer DJ. Regulation and modulation of calcium channels in cardiac,
skeletal, and smooth muscle cells. Physiol Rev. 1994;74:365–507
2+
54. Chen L, El-Sherif N, Boutjdir M. -Adrenergic activation inhibits ß-adrenergic-stimulated unitary Ca currents in
cardiac ventricular myocytes. Circ Res. 1996;79:184–193
55. Lohse MJ, Engelhard S : Protein kinase A transgenes. The many faces of cAMP . Circ Res 2001;89:938.
56. Feldman AM, McTiernan C : New insight into the role of enhanced adrenergic receptor-effector coupling in the
heart. Circulation 1999;100:579-82
57. Hall RA, Lefkowitz RJ. Regulation of G protein-coupled receptor signaling by scaffold proteins. Circ Res
2002;91:672-80
58. Yoshida H, Tanonaka K, Miyamoto Y, et al : Characterization of cardiac myocyte and tisue beta-adrenergic signal
transduction in rats with heart failure. Cardiovasc Res 2001;50:34-45
59. Mann DL : Basic mechanisms of disease progression in the failing heart : the role of excessive adrenergic drive.
Progr Cardiovasc Dis 1998;41:1-8
60. Castellano M, Böhm M.: The cardiac beta-adrenoceptor-mediated signaling pathway and its alterations in
hypertensive heart disease. Hypertension 1997;29:715-22
61. Ishikawa Y, Sorota S, Kiuchi K, Shannon RP, Konamura K, Katsushika S, Vatner DE, Vatner SF, Homcy CJ.:
Down-regulation of adenyl cyclase types V and VI mRNA levels in pacing-induced heart failure in dogs. J Clin
Invest 1994;93:2224-29
62. Owen VJ, Burton PBJ, Mullen AJ, Birks EJ, Barton P, Yacoub MH : Expression of RGS3, RGS4 and Gi alpha 2 in
acutely failing donor hearts and end-stage heart failure. Eur Heart J 2001:22:1015-20
63. Bohm M; Flesch M; Schnabel P : Role of G-proteins in altered beta-adrenergic responsiveness in the failing and
hypertrophied myocardium. Basic Res Cardiol 1996;91(suppl 2):47-51
64. Vatner DE, Sato N, Galper JB, Vatner SF.: Physiological and biochemical evidence for coordinate increases in
muscarinic receptors and Gi during pacing-induced heart failure. Circulation 1996;94:102-07
65. Francis GS, Rector TS, Cohn JN.: Sequential neurohumoral measurements in patients with congestive heart
failure. Am Heart J 1988;116:1464-68
66. Pfeffer MA; Braunwald E; Moye LA; Basta L; Brown EJ Jr; Cuddy TE; Davis BR; Geltman EM; Goldman S; Flaker
GC; et al.: Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators . N Engl J Med
1992;327:669-77
67. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of
t:he Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Group. N Engl J Med 1987;316:1429-35
68. Opie L:H.: The Heart: Physiology, From Cell to Circulation. Lipincott Raven, Philadelphia, 1998
69. Podrid PJ, Fuchs T, Candinas R.: Role of the sympathetic nervous system in the genesis of ventricular
arrhythmias. Circulation 1990;82(suppl I):I-103-13
70. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, Gilbert EM, Sandoval A, Rasmussen R, Gates AE, Feldman AM.: Beta
adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Circulation 1990;82(suppl I):I-12-25
71. Mironneau J, Macrez N. Specificity of Gq and G11 protein signaling in vascular myocites. Trends Cardiovasc Med
1998;8:157-62
72. Parker JD, Newton GE, Landzberg JS, Floras JS, Colucci WS.: Functional significance of presynaptic alfa-
adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle. Circulation 1995;92:1793-800
73. Minatoguchi S, Ito H, Ishimura K, Watanabe H, Imai Y, Koshiji M, Asano K, Hirakawa S, Fujiwaera H.: Modulation
of noradrenaline release through presynaptic a2-adrenoceptors in congestive heart failure. Am Heart J
1995;130:516-21
74. Bylund DB, Eikenberg DC, Hieble JP, et al. International union of pharmacology nomenclature of adrenoceptors.
Pharmacol Rev. 1994; 46: 121–136
75. Starke K. Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on 2-adrenoceptors. J Neurochem. 2001; 78:
685–693
76. Hein L, Altman JD, Kobilka BK. Two functionally distinct 2-adrenergic receptors regulate sympathetic
neurotransmission. Nature. 1999; 402: 181–184.
77. Small KM, Wagoner LE, Levin AM, Kardia SL, Liggett SB.
Synergistic polymorphisms of beta1- and alpha2C-adrenergic receptors and the risk of congestive heart failure. N
Engl J Med 2002;347:1135-42
78. Brede M, Wiesmann F, Jahns R, Hadamek K, Arnolt C, Neubauer S, Lohse MJ, Hein L. : Feedback inhibition of
catecholamine release by two different alpha2-adrenoceptor subtypes prevents progression of heart failure.
Circulation 2002;106:2491-6
79. Van Kerckhoven R, van Veen TA, Boomsma F, et al. Chronic administration of moxonidine suppresses
sympathetic activation in a rat heart failure model. Eur J Pharmacol. 2000; 397: 113–120.
80. Swedberg K, Bristow MR, Cohn JN, et al. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on
plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation. 2002; 105: 1797–1803
81. Coats AJ. Heart failure 99: the MOXCON story. Int J Cardiol. 1999; 71: 109–111
82. Francis GS.: Receptor systems involved in norepinephrine release in heart failure: focus on dopaminergic
systems. Clin Cardiol 1995;18(suppl I):I13-I16
83. Pouleur H.: Neurohormonal and hemodynamic effects of ibopamine. Clin Cardiol 1995;18(supplI):I17-I21
84. Rajfer SI, Davis FR.: Role of dopamine receptors and the utility of dopamine agonists in heart failure. Circulation
1990;82(suppl I):I-97-102.
85. Carey RM : Renal dopamine system. Paracrine regulator of sodium homeostasis and blood pressure.
Hypertension 2001;38:297-302
40
41

3SNS

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

También podría gustarte

3SNS

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

3SNS

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3.

Sistema Nervioso Autónomo

EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).

adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del

activación simpática cardíaca que se 80 PNE >900 pg/ml

observan en la IC grave pueden ser una 60 PNE 600–

consecuencia refleja de las presiones

El mecanismo por el cual existe activación del SNS en la IC no está completamente

La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan

Disminución actividad refleja

Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática

La disminución de la variabilidad de la FC y La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la

Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el

Los neurotransmisores se ligan a receptores Sin IC

receptores específicos α-adrenérgicos, β-

adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos

por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas

acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β.

exceso de la subunidad de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego

Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El

de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,

adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi

De esta forma interviene en la aparición de muerte súbita. También contribuye a la isquemia y a

En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2)

Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin

cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.

compuestas de las subunidades αq/β1/γ3 y

α11/β3/γ2 llevando a un aumento de la

Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores

También podría gustarte