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Mucopolisacaridosis
F. Feillet, A. Wiedemann, E. Jeannesson, R. Jaussaud, P. Journeau

Las mucopolisacaridosis (MPS) forman un grupo de enfermedades lisosomales causadas por un déficit
de las enzimas de degradación de los glucosaminoglucanos (GAG) o mucopolisacáridos. En función de
la enzima deficitaria, el catabolismo del dermatán-sulfato, el heparán-sulfato, el queratán-sulfato, el
condroitín-sulfato o el ácido hialurónico puede bloquearse de manera aislada o combinada. Los GAG se
excretan por la orina y permiten sospechar el diagnóstico, que después se confirma mediante los estudios
enzimáticos y de biología molecular. Existen siete tipos de MPS, que se deben a 11 deficiencias enzimá-
ticas diferentes. La acumulación progresiva de GAG en los diferentes tejidos produce una enfermedad
de sobrecarga. La presentación clínica es la de una afectación progresiva con visceromegalia, disostosis
múltiple y facies anormal. Pueden completar el cuadro una sordera, una afectación oftalmológica, car-
díaca y neurológica, en función del tipo de MPS. El tratamiento incluye un control sintomático, que es
muy importante. El trasplante de médula ha sido durante mucho tiempo el único tratamiento etiológico
(MPS I y VI principalmente). El tratamiento enzimático sustitutivo ofrece un tratamiento etiológico para
las MPS I, II, IV y VI.
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Palabras clave: Mucopolisacaridosis; Glucosaminoglucanos; Enfermedad genética;

Enfermedad de sobrecarga lisosomal; Tratamiento multidisciplinario; Trasplante de médula;
Tratamiento enzimático sustitutivo; Terapia génica

Plan  Introducción
■ Introducción 1
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades
■ Glucosaminoglucanos 2 de sobrecarga lisosomal causadas por deficiencias de las enzimas
■ Enzimas y biología molecular 2 implicadas en la degradación de los glucosaminoglucanos (GAG)
■ Epidemiología 2 o mucopolisacáridos [1] . En función de la enzima responsable, el
catabolismo del heparán-sulfato, el dermatán-sulfato, el queratán-
■ Clínica 2 sulfato, el condroitín-sulfato 4 y 6 y el ácido hialurónico puede
Déficit de ␣-L-iduronidasa o MPS I (MIM 607014) 2 ser deficiente de manera aislada o combinada. La acumulación
Mucopolisacaridosis II: enfermedad de Hunter (MIM 309900) 6 de los GAG da lugar a una disfunción de las células y los órga-
Enfermedad de Sanfilippo (MPS III) 6 nos afectados. Las diferentes MPS son enfermedades progresivas
Mucopolisacaridosis IV: enfermedad de Morquio 7 y degenerativas que afectan a múltiples órganos. Tienen numero-
Mucopolisacaridosis V 7 sos signos en común en grados variables: son la visceromegalia,
Mucopolisacaridosis VI: enfermedad de Maroteaux-Lamy una disostosis múltiple y una facies tosca. La audición, la visión,
(MIM 253200) 8 la función cardiovascular, el sistema neurológico y el conjunto
Mucopolisacaridosis VII: enfermedad de Sly (MIM 253220) 9 del esqueleto óseo habitualmente se ven afectados. Las MPS se
Mucopolisacaridosis VIII (MIM 253230) 9 transmiten de manera autosómica recesiva, excepto la enferme-
Mucopolisacaridosis IX (MIM 601492) 9 dad de Hunter (MPS II), que es recesiva ligada a X. El diagnóstico
■ Diagnóstico 9 se sospecha ante la detección de los GAG urinarios y después se
Glucosaminoglucanos urinarios 9 confirma con estudios enzimáticos y genéticos. Hoy día es posi-
Enzimología 9 ble el diagnóstico neonatal sistemático para la mayoría de MPS.
Biología molecular 9 Los tratamientos han sido durante mucho tiempo sintomáticos;
■ Tratamiento 9 el trasplante de médula y después el tratamiento enzimático sus-
Tratamiento sintomático 9 titutivo han aportado un tratamiento etiológico a algunas de
Tratamiento etiológico 10 estas enfermedades (MPS I, II, IV, VI, VII). El tratamiento de estos
pacientes requiere equipos multidisciplinarios que sean capaces

EMC - Pediatría 1
Volume 51 > n◦ 3 > septiembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(16)78912-8
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3
H2COH COOH H2COH
 Enzimas y biología molecular
O sO O O O O
COOH O O O O ...etc. Las enzimas y los genes implicados en las MPS se resumen en
2 4 5 el Cuadro 1. Estas enzimas están implicadas en la degradación de
O s NAc NAc uno o varios GAG. Por eso se encuentra un exceso de heparán y el
1 A
dermatán-sulfato en las MPS I y II, mientras que sólo el queratán-
2 H2COH COOH 5 H2CO s 10 sulfato está aumentado en la MPS IV. Se conocen todas las enzimas
O O 8 O O cuyo déficit es responsable de las MPS y sus genes. La última MPS
COOH O O
O O ...etc.
descrita se debe a un déficit de hialuronidasa (MPS IX) [2] , y el
7
último gen descrito es el de la MPS IIIC [3] .
O s N s O s NAc
1 6 9 B De manera general, existe una continuidad fenotípica en todas
estas MPS, y la gravedad del fenotipo depende esencialmente de
H2CO s 12 H2CO s 13 CH2OH H2CO s
O O O O
la actividad enzimática residual y del genotipo. Existen formas
11
O O O O ...etc. graves y moderadas en la mayoría de estas MPS (ejemplo de la
MPS I, que va de la forma grave [Hurler] a la forma moderada
4
NAc NAc [Scheie]). Se han descrito gran número de variantes de estas MPS
C (más de 160 para la MPS I). Algunas mutaciones permiten deter-
H2COH COOH H2COH COOH minar la gravedad más o menos importante del fenotipo. Como
s O O O sO O O en la mayoría de enfermedades metabólicas, la correlación geno-
O O O O O ...etc. tipo/fenotipo no es perfecta.
Es posible el diagnóstico prenatal de todas estas enfermedades,
NAc NAc
D por determinación enzimática o por biología molecular cuando
se conocen las mutaciones del caso índice.
H2CO s COOH H2CO s COOH
O O O O O O
O O O O O ...etc.

NAc NAc
 Epidemiología
E
Figura 1. Diferentes glucosaminoglucanos y las enzimas de su catabo- La prevalencia de estas enfermedades es muy variable en fun-
lismo. ción de las poblaciones estudiadas. Los datos son escasos, pues los
A. Dermatán-sulfato: 1. Iduronato sulfatasa; 2. ␣-L-iduronidasa; 3. N- estudios epidemiológicos sólo se han realizado en un pequeño
acetilgalactosamina-4-sulfatasa o arilsulfatasa B; 4. ␤-hexosaminidasa; número de países: Australia, Irlanda del Norte e Israel [4–7] . El
5. ␤-glucuronidasa. recuento global de las MPS es objeto de un estudio específico
B. Heparán-sulfato: 1. Iduronato sulfatasa; 2. ␣-L-iduronidasa; 5. ␤- en Francia (proyecto Radico). La MPS I tiene una prevalencia de
glucuronidasa; 6. heparán-N-sulfatasa; 7. acetil-CoA-acetiltransferasa; alrededor de 1/100.000 en Francia, y esta prevalencia es similar
8. ␣-N-acetil-glucosaminidasa; 9. glucuronato sulfatasa (ausencia de défi- en los demás países industrializados (Australia: 1/88.000, Irlanda
cit conocido); 10. N-acetilglucosamina-6-sulfatasa. del Norte; 1/100.000-144.000 en función de los estudios). En
C. Queratán-sulfato: 4. ␤-hexosaminidasa; 11. galactosa-6-sulfatasa; cambio, también en Irlanda del Norte, la forma más benigna de
12. ␤-galactosidasa; 13. N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa. MPS I (enfermedad de Scheie) es mucho más rara: 1/600.000.
D, E. Los condroitín-sulfatos 4 y 6 se degradan en oligosacáridos mediante La prevalencia de la MPS II es relativamente idéntica en los
la hialuronidasa; los oligosacáridos se degradan secundariamente gracias diferentes estudios (alrededor de 1/130.000), y un estudio mos-
a la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa o 6-sulfatasa, la ␤-hexosaminidasa traría una frecuencia particular en la población israelí [7] . Las
y la ␤-glucuronidasa. MPS IIIA y IIIB tienen una prevalencia respectiva en Australia
de 1/114.000 y de 1/211.000, las MPS IIIC y IIID son mucho
más raras [5] . La MPS IV tiene una prevalencia de 1/169.000, la
de enfrentarse a todos los retos que plantean. La eficacia de los MPS VI de 1/235.000 y la MPS VII de 1/2.000.000. La prevalencia
tratamientos depende de la precocidad del diagnóstico, lo cual de esta última enfermedad probablemente esté subestimada, por-
plantea el problema de insertar estas enfermedades en el panel de que no tiene en cuenta los fallecimientos in utero en la anasarca
las enfermedades que hay que descartar en período neonatal. fetoplacentaria [8] .

 Glucosaminoglucanos  Clínica
Los GAG o mucopolisacáridos son productos de degradación Déficit de ␣-L-iduronidasa o MPS I
de los proteoglucanos, que son sustancias macromoleculares de
la matriz extracelular. Existen cinco GAG: el dermatán-sulfato,
(MIM 607014)
el heparán-sulfato, el queratán-sulfato y el condroitín-sulfato 4 Enfermedad de Hurler (MPS IH)
y 6. Se esquematizan en la Figura 1. La descripción más reciente
de la MPS IX (un paciente) comporta una acumulación de ácido Cuadro clínico
hialurónico. El cuadro característico de la MPS está representado por la
El análisis de los GAG urinarios es la base del diagnóstico de las enfermedad de Hurler o MPS IH. Los primeros signos clínicos apa-
MPS. Las MPS se caracterizan por un aumento cuantitativo de los recen en los primeros meses de vida, pero pueden no conducir al
GAG urinarios (este aumento disminuye con la edad); el análisis diagnóstico hasta el segundo año. El cuadro comprende una sobre-
cualitativo permite determinar el tipo de MPS (Fig. 1). carga visceral evolutiva con afectación neurológica, una disostosis
Las enzimas necesarias para el catabolismo de estos GAG son múltiple y una dismorfia [1, 9] .
numerosas, algunas son específicas de un GAG y otras son indis-
pensables para el catabolismo de varios de ellos (Fig. 1). Además, Dismorfia
una enzima (la ␤-galactosidasa) es indispensable para el catabo- No existe o es poco evidente al nacer; se vuelve cada vez más
lismo del queratán-sulfato, pero también del gangliósido GM1. El grave con el tiempo a medida que se establece la sobrecarga. Los
déficit de esta enzima puede producir o bien una gangliosidosis rasgos de la cara se vuelven toscos, los labios, las orejas, la len-
GM1, o bien una MPS IVB. El análisis de los GAG realizado des- gua y las encías se engruesan, las narinas son anchas y abiertas
pués de una sospecha clínica permite llegar al diagnóstico de MPS hacia delante. El sistema piloso está muy desarrollado, el cabello
(Fig. 2). es grueso y lacio, las cejas aparecen enmarañadas (Fig. 3).

2 EMC - Pediatría
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Figura 2. Proceso diagnóstico. Sólo la muco-

Signos sugestivos polisacaridosis (MPS) IX (déficit de hialuroni-
Dismorfia, hepatoesplenomegalia, disostosis, cifosis, limitaciones articulares, dasa) no se detecta mediante el estudio de los
opacidades corneales, sordera, retraso de desarrollo ... glucosaminoglucanos (GAG) urinarios; debe
detectarse mediante la determinación de ácido
GAG urinarios (determinación y cromatografía) hialurónico plasmático. Las diferentes enzimas
se describen en el Cuadro 1. Asterisco: la MPS IV
sólo se detecta mediante cromatografía, pues
Dermatán S+ Heparán S Queratán S* Dermatán S Condroitín S
la determinación cuantitativa de las MPS se
Héparane S Dermatane S
basa en la determinación de los ácidos urónicos
Héparane S
que no comprenden el queratán-sulfato. HSS:
HSS Gal 6 S Aril sulfatasa B heparán-sulfato sulfatasa; NA␣DG: N-acetil-␣-
NAαDG β Gal D-glucosaminidasa; A ␣GNAT: acetil-CoA-␣-
A αGNAT
L-iduronidasa β-glucuronidasa glucosamina N-acetiltransferasa; NAG6S: N-
NAG6S acetilglucosamina-6-sulfatasa; Gal 6 S: galacto-
samina 6-sulfatasa; ␤-Gal: ␤-galactosidasa.
Iduronato
sulfatasa

MPA IIIA
MPS IIIB
MPS IIIC MPS IVA
MPS I MPS II MPS IIID MPS IVB MPS VI MPS VII

Cuadro 1.
Diferentes mucopolisacaridosis (MPS).
Nombre Enzima GAG urinarios Gen (nombre Número
y localización) de exones
MPS I H Hurler A-L-iduronidasa Heparán-sulfato IDUA 14
MPS I HS Hurler-Scheie Dermatán-sulfato 4p 16.3
MPS I S (V) Scheie
MPS II Hunter Iduronato sulfatasa Heparán-sulfato IDS 9
Dermatán-sulfato Xq27.3q28
MPS IIIA Sanfilippo A Heparán-sulfato sulfatasa Heparán-sulfato SGSH 8
17q25.3
MPS IIIB Sanfilippo B N-acetil-␣-D-glucosaminidasa Heparán-sulfato NAGLU 6
17q21
MPS IIIC Sanfilippo C Acetil-CoA: ␣-glucosamina Heparán-sulfato Chr 14
N-acetiltransferasa
MPS IIID Sanfilippo D N-acetilglucosamina-6- sulfatasa Heparán-sulfato GNS 14
12q14
MPS IVA Morquio A Galactosamina-6-sulfatasa Queratán-sulfato GALNS 14
Condroitín-sulfato 16q24.3
MPS IVB Morquio B ␤-galactosidasa Queratán-sulfato GLB1 16
3p21.33
MPS VI Maroteaux-Lamy Arilsulfatasa B Condroitín-sulfato ARSB 8
5q11 q13
MPS VII Sly ␤-glucuronidasa Dermatán-sulfato GUSB 12
Heparán-S 7q21.11
Condroitín-sulfato
MPS IX Déficit de Hialuronidasa Hialuronán-sulfato HYAL1 4
hialuronidasa 3p21.3-p21.2

Sobrecarga visceral dorsales y de las primeras lumbares presentan una hipoplasia de

Existe una hepatoesplenomegalia, una hipertrofia gingival y
una obstrucción de las vías aéreas superiores. Las hernias inguina-
les y umbilicales se deben a la protrusión abdominal secundaria a
la visceromegalia y la hipotonía.
Disostosis múltiple
Las lesiones óseas constituyen la forma principal de la disosto-
sis múltiple observada en las MPS [10] . Existe una rigidez articular
progresiva, a la vez por infiltración sinoviocapsular y también por
deformación más o menos marcada de las superficies articulares,
que afecta a los hombros, los codos, las caderas y los dedos, que
se encuentran flexionados en garra (Fig. 4). Se observa una cifosis
dorsolumbar de radio corto. Los cuerpos de las últimas vértebras
la parte anterosuperior responsable de una cifosis toracolumbar
creciente con aspecto característico de la vértebra en «rostro», en
«cuña» o en «martillo» (Fig. 5). Las costillas están ensanchadas en
«remo». Las alas ilíacas son pequeñas, cuadradas, los cotilos hipo-
plásicos presentan un riesgo de displasia de cadera [11] (Fig. 6).
Las diáfisis de los huesos largos son cortas y anchas, y las epífisis
mal desarrolladas. Las falanges y los metacarpianos son cortos y
trapezoidales, y sus extremos proximales son cónicos (Fig. 7). El
cráneo está aumentado de tamaño, escafocéfalo; la silla turca es
alargada en J. Es extremadamente frecuente observar el desarrollo
de un síndrome del túnel carpiano [12] . Debe buscarse sistemá-
ticamente en cada evaluación clínica, pero también mediante la
realización anual de un electromiograma, porque su instalación es

EMC - Pediatría 3
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Figura 3. Dismorfia facial en el marco de una mucopolisacaridosis

(MPS) I.

Figura 5. Forma típica de la segunda vértebra lumbar en «rostro de

pescado», responsable de una cifosis dorsolumbar a veces muy impor-
tante. También se puede observar el aspecto ensanchado de los arcos
costales.

Figura 4. Aspecto engrosado de la mano y los dedos, que están rígidos

y en garra.

insidiosa y los signos clínicos con frecuencia son incompletos. La

compresión es a menudo particularmente importante, y el nervio
mediano puede estar completamente atrofiado (Fig. 8).

Crecimiento
Se afecta en dos tiempos. Inicialmente, existe un avance estatu-
ral durante el primer año de vida, después se instaura un retraso
estatural entre los 12-18 meses. Puede ser grave; la estatura defi-
nitiva no supera los 110 cm en las formas más graves.
Afectación sensorial
Se desarrollan opacidades corneales, aparece secundariamente
una retinopatía y, de manera no excepcional, un glaucoma. La reti-
nopatía puede ser evolutiva a pesar de los tratamientos, incluido
el trasplante celular. Se desarrolla una sordera, de tipo mixto; con-
tribuye a limitar la capacidad verbal de estos niños.
Afectación neurológica
Es específica de la forma grave de la MPS I [1] , mientras que es
moderada en la forma Hurler-Scheie y está ausente en la forma
Scheie [13] . El deterioro mental se vuelve evidente en el segundo
año y el cociente intelectual máximo no supera los 2-4 años.
Sin tratamiento, la afectación central genera una discapacidad
múltiple grave. Un síndrome piramidal, que debe buscarse sis-
Figura 6. Displasia cotiloidea bilateral. Las epífisis femorales superio-
res son pequeñas, pero el pronóstico epifisario en la mucopolisacaridosis
(MPS) I es relativamente bueno, a poco que la cobertura cotiloidea sea
satisfactoria. Por lo tanto, a veces es necesario realizar intervenciones
quirúrgicas en la pelvis para mejorar la protrusión de la cabeza femoral.
temáticamente, hace sospechar una compresión medular, casi
siempre al nivel de la charnela craneocervical. Esta compresión
se debe en parte a la estrechez del conducto vertebral y del
foramen magnum (agujero occipital), pero también al engrosa-
miento de la duramadre, que puede ser considerable. La otra
anomalía observada es a veces la existencia de una inestabi-
lidad atlantoaxoidea por hipoplasia de la apófisis odontoides.
Estas complicaciones neuroortopédicas requieren un tratamiento

4 EMC - Pediatría
 Mucopolisacaridosis  E – 4-059-V-20

Figura 9. Compresión medular detectada por resonancia magnética,

un examen que debe realizarse sistemáticamente en el estudio de control.
Figura 7. Alteración de los metacarpianos y las falanges, que son cortos,
rechonchos y se asocian a una displasia epifisaria de la parte inferior del
radio y del cúbito.

Figura 8. Compresión del nervio mediano, completamente destruido,

con interrupción de su vascularización epineural.

quirúrgico [14, 15] (Figs. 9 y 10). La hidrocefalia se desarrolla fre-

cuentemente debido a la infiltración de las meninges; parece
desempeñar un papel no despreciable en el deterioro mental y
debe tratarse precozmente [16] . Se observan con frecuencia anoma-
lías del comportamiento: miedo, ansiedad, trastornos del sueño y
trastornos de la alimentación [17] .
Afectación respiratoria
La infiltración de las mucosas respiratorias se acompaña de obs-
trucción nasofaríngea progresiva con infecciones rinofaríngeas
frecuentes. Los pacientes tienen una respiración ruidosa, en parti-
cular durante el sueño, cuando las pausas respiratorias nocturnas
obstructivas son frecuentes [18] .
Afectación cardíaca
Es frecuente observar soplos en la auscultación cardíaca, y
el ecocardiograma muestra una afectación valvular, sobre todo
Figura 10. Hipoplasia de la apófisis odontoides, responsable de una
inestabilidad C1-C2 (flecha). Esta lesión requiere una descompresión
medular asociada a una artrodesis vertebral de estabilización.
mitroaórtica y miocárdica. La afectación miocárdica puede ser pre-
coz y grave, con fibroelastosis endomiocárdica que puede poner
de manifiesto la enfermedad. Puede desarrollarse una coronario-
patía, raramente detectada mediante la clínica por accesos de
ángor. La aparición de una hipertensión arterial es frecuente, pro-
bablemente secundaria al estrechamiento del calibre de las arterias
renales [19, 20] .

EMC - Pediatría 5
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Afectación digestiva
Los trastornos del tránsito intestinal son habituales, con diarrea
o alternancia de diarrea y estreñimiento.
Evolución
Sin tratamiento, el fallecimiento tiene lugar en general antes de
la adolescencia, debido al agravamiento de las afectaciones respi-
ratoria y cardíaca. Actualmente, el pronóstico se ha transformado
con el trasplante de médula [21] y con el tratamiento enzimático
sustitutivo (TES), que sólo es eficaz sobre los síntomas no neuro-
lógicos.
Tratamiento sintomático
Hay que insistir sobre la importancia de los tratamientos
sintomáticos respiratorio (kinesiterapia, fluidificantes, adenoi-
doamigdalectomía, tratamiento de las apneas obstructivas, etc.),
cardíaco (antihipertensores, vasodilatadores coronarios, tónicos
cardíacos), otorrinolaringológico (ORL) (ventilador transtimpá-
nico, prótesis), oftalmológico (protección de las luces intensas,
tratamiento del glaucoma), digestivo (reguladores del tránsito
intestinal) y neurológico (tratamiento quirúrgico de la hidrocefa-
lia, del túnel carpiano, de la mielopatía cervical compresiva), que
pueden ser necesarios en estos niños aparte de los tratamientos
específicos (cf infra). Hay que proscribir una kinesiterapia dema-
siado agresiva por estiramientos pasivos, que sólo pueden dañar
más las articulaciones y aumentar el dolor. Puede aliviarse con
masajes, calor y analgésicos. Los zapatos ortopédicos y un corsé
para reducir la cifosis pueden aportar una ayuda significativa [22] .
Anestesia
Cuando es necesaria una anestesia general, debe aplicarla un
anestesista informado de las dificultades de intubación debidas a
la brevedad y la rigidez del cuello y a la infiltración mucosa de la
faringe, la laringe y la tráquea por los GAG [23] . También debe estar
informado sobre el riesgo relacionado con la inestabilidad atlan-
toaxoidea, que habitualmente se examina antes de una anestesia
general.
Enfermedad de Hurler-Scheie (MPS IHS)
Se trata de una forma de gravedad intermedia cuya frecuencia
sería de 1/115.000 nacimientos [1, 10] . La inteligencia de estos niños
puede ser normal, pero pueden sufrir una deficiencia intelectual.
Las manifestaciones físicas, óseas y viscerales son más graves que
en la enfermedad de Scheie, y su tratamiento es similar al de la
enfermedad de Hurler. Tienen un desarrollo puberal normal, aun-
que la edad de la pubertad puede retrasarse. El desarrollo de una
mielopatía cervical compresiva por infiltración y engrosamiento
de las meninges es frecuente [1] .
Enfermedad de Scheie (MPS IS)
Se describió inicialmente en 1962 [24] , como MPS V, y en realidad
es la forma moderada del déficit de ␣-L-iduronidasa. Su frecuencia
se estima en menos de 1/500.000 nacimientos, pero puede estar
subestimada. Los primeros signos aparecen después de los 5 años
y el diagnóstico suele sospecharse mucho más tarde, en la segunda
o tercera década. Se caracteriza por el desarrollo de rigideces arti-
culares invalidantes, un síndrome del túnel carpiano, opacidades
corneales, a veces afectación vascular y compresión medular. Las
afectaciones viscerales, broncopulmonar, hepática y esplénica son
discretas y pueden estar ausentes. No existe afectación neuroló-
gica, y el desarrollo intelectual es normal. El aspecto físico y la
distrofia ósea recuerdan, aunque mucho menos marcados, a los
de la MPS IH. La pubertad es normal, y la estatura definitiva es del
orden de 150 cm. Los pacientes pueden tener una vida conyugal
y social normal, y su esperanza de vida es superponible a la de la
población general [1, 12] .
Mucopolisacaridosis II: enfermedad
de Hunter (MIM 309900)
La MPS de tipo II se debe a un déficit de iduronato sulfatasa [25] .
Se distinguen dos formas: la MPS IIA es la más grave, con una
afectación neurológica y una afectación visceral y ósea grave que
da lugar al fallecimiento antes de los 20 años, y una forma más
6 EMC - Pediatría
moderada, MPS IIB, en la que no existe afectación neurológica y
en la que la afectación visceral y ósea permite una vida hasta la
edad adulta [26] . La particularidad genética de esta MPS es su trans-
misión, que es recesiva ligada a X, con el gen situado en Xq28 [27] .
Como en todas las afecciones ligadas a X, se han descrito pacientes
de sexo femenino afectados por la enfermedad de Hunter [28, 29] ,
pero estas afectaciones son muy raras comparado con lo que se
observa en otras enfermedades metabólicas ligadas a X (déficit de
ornitina transcarbamilasa, enfermedad de Fabry).
La semiología es, en general, parecida a la observada en la MPS I.
Empieza entre los 2-4 años con una degradación neurológica y una
afectación visceral. El cuadro comprende una disostosis generali-
zada prácticamente superponible a la observada en la enfermedad
de Hurler, una estatura baja y, sobre todo, una facies especialmente
típica, con rasgos toscos, una macrocefalia, cabello grueso y difícil
de peinar. También se observa una hepatoesplenomegalia debida
a la sobrecarga de mucopolisacáridos, anomalías cardíacas y una
sordera. En los pacientes jóvenes, se produce una diarrea crónica
debida a una disfunción del sistema nervioso autónomo y a una
afectación de la mucosa intestinal. No existe infiltración corneal.
La afectación neurológica es más tardía que en la MPS I, pero es
muy grave, en particular con trastornos del comportamiento inva-
lidantes. Por desgracia, esta afectación neurológica no responde al
tratamiento enzimático [30] . La forma moderada (mucho más rara)
se parece a la enfermedad de Scheie, con una esperanza de vida
prolongada y una afectación visceral de evolución lenta [31] .
Se ha observado una afectación cutánea característica de la
MPS II en la región sacra, los glúteos y los miembros superiores.
Esta afectación cutánea, a veces presente al nacer, está formada
por lesiones nodulares de color marfil compuestas por melano-
citos que contienen melanosomas en número importante; estas
células están rodeadas de una vaina extracelular y de tejido elás-
tico [32] . Estas lesiones son típicas de la MPS II y pueden permitir
un diagnóstico precoz. En cambio, no desaparecen después de un
tratamiento con trasplante de médula [33] .
Los signos biológicos urinarios son una excreción anormal de
GAG: (heparán y dermatán-sulfato como en la MPS I [Fig. 1]).
El diagnóstico se confirma por el déficit enzimático y la biología
molecular.
Enfermedad de Sanfilippo (MPS III)
La MPS de tipo III o enfermedad de Sanfilippo corresponde
a un fenotipo clínico y bioquímico idéntico en relación con
cuatro deficiencias enzimáticas diferentes que afectan todas al
catabolismo del heparán-sulfato. La MPS III se describió inicial-
mente como una oligofrenia polidistrófica porque la afectación
neuropsíquica es importante. La heterogeneidad clínica existe
menos en la forma Sanfilippo que en las otras MPS, quizá a
causa de una mayor dificultad de reconocer las formas meno-
res. Las enzimas deficientes en los cuatro subtipos son la
heparán-sulfato sulfatasa [34] (MPS IIIA; MIM 252900), la N-acetil-
␣-D-glucosaminidasa [35] (MPS IIIB; MIM 252920), la acetil-CoA:
␣-glucosamina N-acetiltransferasa [36] (MPS IIIC; MIM 252930) y
la N-acetilglucosamina-6-sulfatasa [37] (MPS IIID; 252940).
La MPS III se presenta esencialmente por un deterioro neurop-
síquico, que domina el cuadro clínico. Se observa un retraso del
aprendizaje psicomotor, en particular del lenguaje, que a veces
nunca se adquiere. A partir de los 3 o 4 años, el comportamiento
de estos niños se vuelve difícil, con agresividad, cólera, accesos de
pánico e insomnio prolongado, todo lo cual hace muy difícil la
vida familiar [17, 38, 39] .
El diagnóstico es a menudo tardío y puede producirse desde el
año a los 16 años [40] , a causa del retraso en la aparición y la dis-
creción del síndrome dismórfico (engrosamiento de los rasgos de
la cara, cabello grueso enmarañado, hirsutismo). La hipoacusia
es frecuente. Algunos signos clásicos de las MPS están ausen-
tes (ausencia de opacidades corneales, de retraso estatural precoz
[posibilidad de estancamiento del crecimiento estatural después
de los 4-6 años de edad]) o moderados (lesiones óseas, hepa-
toesplenomegalia). Entre las manifestaciones viscerales, hay que
insistir sobre los trastornos de la motricidad digestiva con diarrea y
las infecciones respiratorias altas (rinofaringitis, otitis). Es posible
la afectación miocárdica y valvular.
 Mucopolisacaridosis  E – 4-059-V-20

Un tratamiento paidopsiquiátrico adecuado, algunos trata-

mientos medicamentosos con tioridazina o haloperidol a dosis
progresivamente crecientes pueden aportar una ayuda decisiva
a estos niños [40, 41] . Un tratamiento de los trastornos del sueño
(melatonina, antihistamínicos por su efecto sedante de tipo
hidroxizina) también puede ser necesario. En la adolescencia, la
espasticidad y los trastornos del equilibrio, junto con la rigidez
articular, los conducen progresivamente a una pérdida de auto-
nomía que llega hasta la pérdida de la marcha y a un estado de
postración. Los trastornos de la deglución y los atragantamientos
obligan a recurrir a la alimentación por gastrostomía. Evoluciona
hacia un estado demencial y el fallecimiento se produce hacia los
20 años de edad. En las formas menos graves, sobre todo descritas
en el tipo B, las alteraciones morfológicas son más discretas, y la
evolución hacia el estado demencial no tiene lugar hasta la 3.a o
4.a década [1] .

Mucopolisacaridosis IV: enfermedad

de Morquio
La MPS de tipo IV, descrita en 1929 por L. Morquio [42] y des-
pués por J.-F. Brailsford [43] , se debe a un defecto del catabolismo
del queratán-sulfato. La presencia preferente del queratán-sulfato
en el aparato osteoarticular explica una semiología muy diferente
de la de las otras MPS. No existe infiltración cutaneomucosa, la
inteligencia es normal y la dismorfia facial y la disostosis son de
un tipo diferente. Existen dos tipos enzimáticos:
• en la enfermedad de Morquio de tipo A (MIM 253000), el défi-
cit afecta a la N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa (GAL NS) [44] ;
ésta libera el grupo sulfato en los extremos no reductores del
condroitín-6-sulfato y el queratán-sulfato. El gen se ha locali-
zado en el cromosoma 16 (q24) [45] ;
• en la enfermedad de Morquio de tipo B (MIM: 253010), el déficit
afecta a la ␤-galactosidasa [46] . Se trata de la misma galactosi-
dasa que la implicada en la gangliosidosis por GM1, cuyo gen
de estructura está situado en el brazo corto del cromosoma 3
(p21-3pter) [47] . En la MPS IVB, el déficit sólo afecta a la zona
catalítica relacionada con el queratán-sulfato y no altera el cata- Figura 11. Enfermedad de Morquio de tipo A: baja estatura, genu
bolismo del gangliósido GM1. Sin embargo, se ha descrito una valgo.
mutación que puede producir a la vez una MPS IVB y una gan-
gliosidosis GM1 [48] . Comúnmente se encuentra una mutación
(Trp273Leu) en la MPS IVB, pero no es constante, y ya se han
(Fig. 13). Las demás anomalías raquídeas están situadas en la
descrito otras mutaciones [49] .
charnela craneocervical. El riesgo de compresión puede deberse
Sea cual sea el tipo, el niño es normal al nacer. Entre 1-3 años
a varias causas: la hipoplasia de la odontoides es prácticamente
de edad [43] es cuando aparecen los primeros síntomas, con mar-
constante y responsable de una inestabilidad, el conducto
cha contoneante, caídas frecuentes y genu valgo [1] . La aparición
raquídeo se estrecha, y las meninges, así como los tejidos peri-
de un tórax en «quilla» también es muy sugestiva (Figs. 11 y 12).
durales, están infiltrados, lo que añade un factor suplementario
El cuadro se agrava progresivamente, con retraso estatural grave
de compresión. Esto supone que el control neurológico es impe-
(estatura definitiva inferior a 120 cm), tronco y cuello muy cortos,
rativo anualmente, tanto clínicamente como con ayuda de una
cifosis dorsal grave, escoliosis, desviación cubital de las manos e
RM;
hiperlaxitud articular. La dismorfia facial es moderada, con prog-
• en la zona del fémur y la cadera, las metáfisis son irregulares, el
natismo, inclinación de la cabeza hacia atrás, boca demasiado
cuello femoral está deformado en coxa valga y los cotilos están
ancha, dientes pequeños con hipoplasia del esmalte y caries fre-
ensanchados. Las epífisis son pequeñas y distróficas, en parti-
cuentes. Secundariamente, aparecen opacidades corneales finas,
cular en la zona de las cabezas femorales. La morfología de las
una hepatoesplenomegalia y, a veces, lesiones valvulares cardía-
epífisis femorales superiores sigue un proceso de deterioro que
cas [50] . Una amenaza evolutiva importante es la aparición de
nada puede parar y conduce a una desaparición radiológica pro-
una compresión medular cervical aguda por subluxación atlan-
gresiva de las cabezas femorales, con una repercusión sobre la
toaxoidea debida a la hipoplasia de la apófisis odontoides y a la
motilidad y la función global de las caderas (Fig. 14);
hiperlaxitud ligamentosa o compresión medular cervical lenta por
• el síndrome del túnel carpiano es excepcional en la MPS IV, al
estrechamiento progresivo del conducto raquídeo cervical. Esta
revés que en los tipos I, II y VI, en los que es frecuente.
mielopatía compresiva puede aparecer precozmente en las for-
Esta forma grave, muy invalidante, evoluciona hacia el falle-
mas graves, y debe asegurarse anualmente un control neurológico
cimiento en la segunda o tercera década de la vida debido a
atento completado con una resonancia magnética (RM) para no
complicaciones cardiorrespiratorias, a la cifoescoliosis y a la com-
dejar pasar el momento del tratamiento quirúrgico [51] . Por otra
presión medular. Existen formas moderadas que repercuten poco
parte, en caso de anestesia general, debe informarse al aneste-
sobre la estatura, poco invalidantes y compatibles con una vida
sista de esta inestabilidad de la articulación cervicooccipital que
social y una longevidad normales [53] .
comporta un riesgo de compresión medular [52] .
Las anomalías radiológicas son numerosas, y algunas de ellas
son características:
• en las vértebras, la platispondilia se vuelve importante a par- Mucopolisacaridosis V
tir de los 2-3 años, con una prolongación anterior en lengüeta
de los cuerpos vertebrales en las placas de perfil y, en las dos Corresponde a la forma moderada de MPS I (enfermedad de
vértebras lumbares, una hipoplasia anterior característica [10] Scheie); este término ya no se utiliza actualmente.

EMC - Pediatría 7
E – 4-059-V-20  Mucopolisacaridosis

Figura 14. Aspecto evolutivo habitual de las epífisis femorales superio-

res en la enfermedad de Morquio, que se vuelven pequeñas e irregulares,
con una clara repercusión funcional.

Figura 12. El mismo niño de la Figura 11. Proyección anterior del

macizo facial inferior, tórax en «quilla», genu flexo primitivo y también
secundario al flexo de las caderas. Figura 15. Aspecto de dismorfia facial en la enfermedad de Maroteaux
y Lamy (mucopolisacaridosis VI).

Mucopolisacaridosis VI: enfermedad

de Maroteaux-Lamy (MIM 253200)
Se describió en 1963 y se debe a un fallo en el catabolismo de
dermatán-sulfato por déficit de N-acetil-galactosamina-4-sulfatasa
o arilsulfatasa B [54] . La frecuencia de esta enfermedad sería de
1/100.000 a 1/1.300.000 en función de las poblaciones estudia-
das [4–6, 55] . En Francia, existen actualmente unos 20 pacientes
vivos. El diagnóstico se hace habitualmente entre los 6-24 meses,
cuando el niño presenta una disminución de la velocidad de
crecimiento, deformaciones esqueléticas, una facies tosca y una
obstrucción de las vías aéreas superiores (Fig. 15).
Opacidades corneales, ceguera, hidrocefalia comunicante o
afectación cardíaca [56] pueden completar el cuadro clínico en
las formas graves. Como en el tipo IV, no existe deterioro neu-
ropsíquico en los pacientes con una MPS VI [1] ; sin embargo,
los problemas sensoriales y la limitación motora a veces pueden
repercutir sobre el aprendizaje.
Existe una gran variabilidad clínica en la MPS VI en función del
grado de actividad enzimática residual. En los pacientes que pade-
cen una forma grave, la actividad enzimática residual sería más
baja (0-1,4%) que en las formas moderadas (2-3%), mientras que
una actividad enzimática del 5% bastaría para evitar el desarro-
llo de manifestaciones patológicas [57] . El fallecimiento se produce
habitualmente en la segunda década de la vida, debido a compli-
Figura 13. Platispondilia característica de la enfermedad de Morquio. caciones cardiorrespiratorias. La forma moderada es muy similar

8 EMC - Pediatría

a la enfermedad de Scheie. Las manifestaciones mucho menos gra-
ves explican que estos pacientes puedan llegar a la séptima o la
octava década de la vida [57, 58] .
El gen de la arilsulfatasa B se localiza en el cromosoma 5
(q11-q13) y se han identificado varias mutaciones [58, 59] . La diver-
sidad de las mutaciones es importante, y no existe una mutación
principal en esta enfermedad. Algunas mutaciones permitirían
determinar el fenotipo [60] .
Mucopolisacaridosis VII: enfermedad
de Sly (MIM 253220)
La enfermedad de Sly debida a un déficit de ␤-glucuronidasa
se describió en 1973 [61] . Esta enfermedad, cuya heterogeneidad
es extrema, puede presentarse en formas muy moderadas, des-
cubiertas en la adolescencia, o bien en formas muy graves que
se manifiestan en la vida intrauterina por una anasarca feto-
placentaria [61] . El déficit de ␤-glucuronidasa produce un fallo
del catabolismo del dermatán-sulfato, el heparán-sulfato y el
condroitín-sulfato 4 y 6. Curiosamente, la naturaleza de los
GAG excretados en exceso es variable: condroitín-sulfato 4 y
condroitín-sulfato 6 en la observación original de Sly, dermatán-
sulfato y heparán-sulfato en las otras observaciones. En algunos
casos, los GAG urinarios pueden ser normales.
El gen se ha localizado en el cromosoma 7 (7q21-11) [62] . Por
otra parte, ya se han publicado diferentes mutaciones [63] .
En las formas más graves, la manifestación es neonatal, e incluso
prenatal. Estas últimas se presentan con un cuadro de anasarca
fetoplacentaria, entre las 18-26 semanas de embarazo [64] . La
MPS VII representa el 34% de las anasarcas debidas a una enfer-
medad de sobrecarga lisosomal (que representan el 1,4% de las
anasarcas no inmunitarias) en una serie de Lyon [65] .
En las formas neonatales [66] , la dismorfia es evidente de entrada:
cara aplanada, rasgos toscos, aspecto amorcillado y edematoso de
las manos y los pies, pie zambo equinovaro; se pueden observar
hernias inguinales y una hepatoesplenomegalia. Existe una afecta-
ción neurológica grave con hipotonía, dificultad de alimentación
y trastornos respiratorios. Pueden existir rigideces articulares,
ictericia e hidrocefalia. Las radiografías del esqueleto muestran
imágenes de disostosis múltiple y a veces calcificaciones punti-
formes de algunas epífisis. La evolución puede ser rápidamente
fatal, pero puede ser compatible con una supervivencia de varios
meses o años, durante los cuales se agravan la dismorfia facial, las
afectaciones viscerales y el retraso psicomotor. Secundariamente,
aparecen opacidades corneales. En un caso, descrito por Guibaud
et al [67] , a pesar de la expresión neonatal evidente, la evolución
fue mucho menos grave, con desarrollo ponderoestatural y psico-
motor normal y ausencia de hepatoesplenomegalia a los 18 meses
de edad.
La forma clásica corresponde a la descripción inicial de Sly et
al [61] . Bernsen et al [68] añaden formas de inicio neonatal cuya
evolución es compatible con una supervivencia de algunos años.
El cuadro es prácticamente superponible al de la enfermedad de
Hurler.
La forma moderada se diagnostica en la adolescencia o en la
edad adulta; se detecta por manifestaciones óseas, cifoescoliosis
y displasia de cadera. En cambio, habitualmente no exis-
ten hepatoesplenomegalia, opacidades corneales ni deficiencia
mental.
Mucopolisacaridosis VIII (MIM 253230)
Esta enfermedad parece deberse a un déficit de glucosamina-
6-sulfato sulfatasa. Sólo se ha descrito un paciente, en 1978 [69] .
Este paciente presentaba un cuadro clínico que combinaba los
signos de las MPS III y IV, con estatura baja, retraso mental, hirsu-
tismo, hepatomegalia, disostosis múltiple moderada e hipoplasia
de la odontoides. No existía afectación corneal. Las exploraciones
bioquímicas permitieron encontrar a la vez heparán y queratán-
sulfato en la orina. Después, la realidad de este cuadro fue muy
discutida [70] , y actualmente se admite que este síndrome no
existe.
EMC - Pediatría
Mucopolisacaridosis  E – 4-059-V-20
Mucopolisacaridosis IX (MIM 601492)
La MPS IX es la última descrita y tiene relación con un déficit
de hialuronidasa [2] . El ácido hialurónico es uno de las principales
mucopolisacáridos de la matriz extracelular. Sólo existe una des-
cripción clínica, de 1996. Este paciente (adolescente de 14 años)
presentaba una estatura baja con múltiples masas periarticulares
en los tejidos blandos. Estas masas (tomadas inicialmente por gan-
glios) se observó que tenían relación con el almacenamiento de
ácido hialurónico. Se demostró el déficit de hialuronidasa, y las
mutaciones del gen HYAL 1 (situado en 3p21.3-p21.2) se publi-
caron en 1999 [71] . En el plano bioquímico, el análisis de los
mucopolisacáridos urinarios era normal, así como el de los oli-
gosacáridos. El diagnóstico se hizo mediante la determinación del
ácido hialurónico plasmático (918-2.118 ␮g/l frente a 10 en los
padres). La determinación enzimática de la hialuronidasa mostró
una actividad nula en el niño y del 30 y el 53% de la normalidad
en ambos progenitores.
 Diagnóstico
El diagnóstico se orienta de entrada por la clínica. Debe sos-
pecharse ante las formas típicas, pero también ante las formas
menores, que son paucisintomáticas.
Glucosaminoglucanos urinarios
El diagnóstico pasa siempre por el análisis de los GAG urinarios,
que están aumentados (excepto en algunas formas de MPS IV y
en la MPS IX). El análisis cuantitativo precede a un análisis cuali-
tativo que determina el tipo de GAG en exceso. Cabe señalar que
la excreción de los GAG disminuye con la edad e incluso puede
negativizarse cuantitativamente en la edad adulta. La orientación
diagnóstica en función de los resultados de los GAG urinarios se
resume en la Figura 2. En la MPS IV, no existe aumento de los
GAG porque su determinación cuantitativa se basa en la deter-
minación de los ácidos urónicos (idurónico, glucurónico) y no
hay en el queratán-sulfato; en este caso, el diagnóstico se hace
mediante cromatografía de los GAG, que demuestra la presen-
cia de queratán-sulfato. El diagnóstico de MPS IX se basa, como
hemos visto, en la determinación específica del ácido hialurónico
plasmático.
Enzimología
El diagnóstico debe confirmarse por enzimología y después por
biología molecular. Las actividades enzimáticas se pueden medir
en leucocitos. Este proceso se resume en la Figura 2.
El grado de actividad residual no siempre correlaciona con el
fenotipo; en particular, algunos pacientes tienen un grado de acti-
vidad nulo con un fenotipo moderado.
Biología molecular
Este análisis confirma el diagnóstico. Debe realizarse sistemá-
ticamente. Se conocen un gran número de mutaciones para la
mayoría de las MPS [59, 72–74] , algunas de las cuales permiten definir
el fenotipo del paciente. La detección de las mutaciones permite
una información familiar, en particular para un diagnóstico pre-
natal en caso de nuevo embarazo si la familia lo desea. Éste se
realiza por biología molecular cuando la mutación o mutaciones
son conocidas [75–79] .
 Tratamiento
Tratamiento sintomático
Este tratamiento requiere una estructura multidisciplinaria,
que debe poder evaluar el estado clínico inicial, detectar y
tratar las complicaciones cuando aparecen. Este tratamiento
debe hacerse en el seno de un equipo especializado en las
9
E – 4-059-V-20  Mucopolisacaridosis

Cuadro 2.
Composición de la consulta multidisciplinaria necesaria para el tratamiento de las mucopolisacaridosis.
Especialidad Función
Especialista en metabolismo pediátrico o internista Referente de la enfermedad, centraliza la información, coordina el tratamiento
Anestesista Asegura la anestesia (siempre de riesgo) de estos pacientes
Biólogo Realiza el diagnóstico bioquímico y enzimático
Cardiólogo Controla y estudia una posible afectación cardíaca, valvular o miocardiopatía
Exploraciones funcionales respiratorias Estudio de la función respiratoria, oximetría nocturna
Gastroenterólogo Tratamiento de los trastornos digestivos y nutricionales
Genetista Diagnóstico molecular e implicación en el posible diagnóstico prenatal
Hematólogo Trasplante de células madre hematopoyéticas
Neurólogo Evaluación y tratamiento del retraso mental, tratamiento de la discapacidad y la epilepsia, control
de la hidrocefalia, de las compresiones medulares, etc.
Odontólogo Control y tratamiento de los problemas dentales y gingivales
Oftalmólogo Evaluación de la visión, estudio corneal, retiniano, glaucoma y afectación del nervio óptico.
Otorrinolaringólogo Control de la función auditiva, de las vías aéreas superiores y los senos, realización de una posible
traqueotomía
Ortopedista en colaboración con un neurocirujano Estudio de la disostosis, detección y tratamiento de las complicaciones esqueléticas de los miembros
si es necesario inferiores y superiores, cifosis, túnel carpiano, compresión medular, etc.
Neumólogo Tratamiento de las infecciones respiratorias y de la insuficiencia respiratoria crónica
Psiquiatra Tratamiento de los trastornos psiquiátricos y de los trastornos del comportamiento
Radiólogo Estudio de extensión de la visceromegalia, control neurorradiológico (compresión medular,
hidrocefalia, etc.), evolución de la disostosis, etc.
Rehabilitación funcional Estudio motor y funcional, asegura el tratamiento de la rigidez articular y de la cifosis en
colaboración con el ortopeda, tratamiento de los diferentes aspectos de la discapacidad
Estomatólogo Tratamiento de las afectaciones bucales relacionadas con la disostosis

enfermedades metabólicas que coordine todas las especialida-
des indispensables para el tratamiento de estos pacientes [22] . La
lista de especialistas y sus papeles específicos se describen en el
Cuadro 2.
Cabe señalar la importancia del tratamiento ortopédico, que
es necesario incluso después del tratamiento etiológico, tanto
mediante terapia celular como enzimática sustitutiva, porque las
deformaciones esqueléticas tienen una progresión propia a pesar
del tratamiento médico. La determinación y el tratamiento de las
afectaciones sensoriales son fundamentales para el pronóstico.
Todas estas evaluaciones, así como los diferentes tratamientos
que pueden desprenderse de ellas, deben realizarse lo más pre-
cozmente posible, antes de que las lesiones sean definitivas e
irreversibles (síndrome del túnel carpiano, sordera, afectación
visual, etc.).
Tratamiento etiológico
Terapia celular
De todas las enfermedades lisosomales, los mejores resultados
del trasplante se han obtenido en la enfermedad de Hurler [80–82] .
El trasplante celular está indicado en los pacientes de Hurler
menores de 2 años y que tienen un coeficiente de desarrollo
superior a 70 [22] . Las dos complicaciones principales (el fra-
caso del trasplante y la toxicidad debida al acondicionamiento)
están disminuyendo gracias a la mejora de los protocolos de tras-
plante [83] , en particular con la utilización de sangre de cordón.
Las mejoras debidas al trasplante son múltiples y conciernen a
las afectaciones visceral, cardíaca, pulmonar, hepática, esplénica
y apariencia física; se observa una flexibilización de las arti-
culaciones y también una mejora del pronóstico intelectual y
neurológico si el trasplante se realiza de manera muy precoz y
antes de que las lesiones neurológicas estén demasiado avanza-
das. En cambio, tiene poco impacto sobre las deformaciones óseas
constituidas, y éstas a menudo continúan agravándose, sobre
todo en las caderas, la columna o el eje frontal de los miem-
bros inferiores, que en ocasiones requiere recurrir a intervenciones
quirúrgicas.
La terapia celular es ineficaz cuando la afectación cerebral ya
está presente, como en la enfermedad de Hunter (MPS II a). Se
han podido obtener algunos éxitos cuando el trasplante se ha rea-
lizado de manera ultraprecoz [84] . El trasplante es ineficaz en la
enfermedad de Sanfilippo (MPS III) [85] , y ya no está indicado en
las MPS de expresión osteoarticular importante, como en las enfer-
medades de Morquio y de Maroteaux-Lamy [86] (MPS IV y VI), que
disponen ahora de un tratamiento enzimático.
En la MPS VII, el trasplante de médula sólo se ha realizado en
un modelo animal [87] .
Tratamiento enzimático sustitutivo
El tratamiento enzimático sustitutivo apareció hace unos años
en el tratamiento de las enfermedades lisosomales. Después de la
enfermedad de Gaucher [88] y la de Fabry [89] , surgieron los tra-
tamientos de la MPS I [90] , de la MPS VI [91] , de la MPS II [92] y
más recientemente de la MPS IV [93] . El TES de la MPS VII se ha
publicado en el animal y actualmente en estudios clínicos en el
ser humano [94] .
En la MPS I, los primeros ensayos en el animal se publicaron en
1994, pero el primer estudio en el ser humano se debe a Kakkis
en 2001 [90] . Después de un tratamiento en 10 pacientes, los auto-
res observaron una disminución de la hepatoesplenomegalia con
normalización del tamaño del hígado, una recuperación del cre-
cimiento en los seis pacientes en período prepuberal, una mejora
de las amplitudes articulares en el codo y el hombro, una dismi-
nución del 61% del número de apneas del sueño y una mejora de
la función cardíaca. Los parámetros biológicos también se corri-
gieron, como la reducción de los GAG urinarios, que se produjo al
cabo de 3-4 semanas de tratamiento. En general, las perfusiones se
toleraron bien, puesto que solamente se observaron cinco episo-
dios transitorios de urticaria a lo largo del estudio. Por desgracia,
esta clara eficacia no concierne ni al estado neuropsíquico ni a la
disostosis. Además, el tratamiento enzimático es un tratamiento
de por vida que requiere una perfusión a la semana; las molestias
de este tratamiento pueden plantear problemas de cumplimiento
terapéutico.
El conjunto de estos resultados hace que el tratamiento enzi-
mático sustitutivo se reserve por ahora a las MPS sin afectación

10 EMC - Pediatría

neurológica (enfermedad de Hurler-Scheie y enfermedad de
Scheie). En las MPS IH, el trasplante medular sigue siendo el
tratamiento de elección, que casi siempre se enmarca por el tra-
tamiento enzimático sustitutivo (inicio desde el diagnóstico y
detención cuando el trasplante es eficaz en términos de sustitu-
ción enzimática), lo cual disminuiría sus complicaciones. En los
casos intermedios en los que la afectación neurológica no es pre-
dominante, hay que valorar los riesgos (incluida la mortalidad) del
trasplante de médula y los riesgos de la degradación neurológica
con TES.
En las MPS II y VI, actualmente los autores de este artículo
tienen una experiencia de varios años y los resultados son simi-
lares a los observados en la MPS I: en estas dos enfermedades,
el TES es eficaz sobre la afectación visceral y sobre la excreción
de GAG urinarios. Se produce una mejoría moderada del perí-
metro de marcha y de las funciones respiratorias. En cambio, no
es eficaz, o poco, sobre la disostosis, y carece de efectos sobre la
afectación neurológica, puesto que ninguna de las enzimas atra-
viesa la barrera hematoencefálica. Una revisión reciente muestra
que no hay pruebas actuales del efecto del TES sobre el creci-
miento, las apneas, la afectación cardíaca, la calidad de vida y
la mortalidad [95] . Esto plantea el problema del interés del trata-
miento enzimático en las formas graves de MPS II con afectación
neurológica, por ejemplo [96] . Actualmente se están realizando
ensayos sobre la administración de TES por vía intratecal en la
MPS II.
La enfermedad de Morquio se beneficia de un TES desde
2014 [93] . En esta enfermedad, el TES mejora la función
motora en los pacientes que caminan. La perspectiva todavía
es insuficiente para saber si un tratamiento muy precoz per-
mitiría mejorar el pronóstico óseo y el crecimiento de estos
niños.
Finalmente, conviene señalar que el coste de estos tratamien-
tos es extremadamente elevado, puede llegar hasta 600.000 D
al año para un paciente adulto con una MPS II. La impor-
tancia de este coste justifica unas indicaciones cuidadosamente
establecidas y un seguimiento muy riguroso de estos pacien-
tes para poder evaluar la eficacia a largo plazo de estos
tratamientos.
Terapia génica
Como en numerosos ámbitos de las enfermedades metabóli-
cas, la terapia génica ha sido objeto de múltiples trabajos en
las diferentes MPS (I, IIIA, IIIB, VI, VII). Estos trabajos aportan
esperanza, porque la afectación neurológica mejora en algunos
modelos animales con tratamientos neonatales [97, 98] . Los ensayos
clínicos realizados en el ser humano conciernen a la enfermedad
de Sanfilippo A y a la enfermedad de Sanfilippo B. Los resul-
tados todavía son preliminares, pero este tipo de tratamiento
parece el único actualmente capaz de prevenir la afectación
neurológica degenerativa, a condición de que los tratamien-
tos se realicen antes de la aparición de secuelas neurológicas
definitivas.
Detección neonatal sistemática
La necesidad de tratar lo más precozmente posible a los pacien-
tes con una MPS ha generado la necesidad de un diagnóstico
presintomático, que idealmente se realiza gracias a la detección
neonatal sistemática. Éste es técnicamente posible gracias a téc-
nicas enzimológicas multiplex que permiten medir la actividad
de gran número de enzimas en una simple mancha de sangre en
un papel secante [99] . Se han realizado estudios piloto que han
mostrado la factibilidad de este programa [100] . En el marco de la
MPS I, la ausencia de correlación genotipo/fenotipo hace difícil la
decisión terapéutica (TES o trasplante de células madre hematopo-
yéticas) en situación presintomática. En la MPS II, un diagnóstico
neonatal quizá permitiría mejorar el pronóstico a través de un
trasplante muy precoz. La situación es más simple en las MPS IV
y VI, en las que la afectación neurológica está ausente y se podría
esperar un beneficio máximo con el TES iniciado en período neo-
natal.
EMC - Pediatría
Mucopolisacaridosis  E – 4-059-V-20
“ Puntos esenciales
• Las MPS son enfermedades de sobrecarga lisosomal que
comprenden una afectación multisistémica evolutiva de
pronóstico grave.
• Son enfermedades genéticas de transmisión autosómica
recesiva, excepto la MPS II, que tiene una transmisión
ligada a X.
• Como en la mayoría de enfermedades lisosomales,
existe una continuidad fenotípica que va de las formas
infantiles graves a las formas atenuadas que se manifiestan
en la edad adulta.
• La presencia de una afectación neurológica es muy
negativa (necesidad de un trasplante de células madre
precoz en la MPS I; ineficacia de los tratamientos por el
momento en las MPS IIA y MPS III).
• El diagnóstico se sospecha por la clínica y debe confir-
marse por la biología.
• El análisis de los GAG urinarios permite orientar el diag-
nóstico, que se confirma mediante enzimología y biología
molecular. La actividad enzimática no permite predecir
la gravedad de la MPS y no existe correlación genotipo-
fenotipo.
• El diagnóstico diferencial se hace con otras enfermeda-
des lisosomales, en particular las mucolipidosis y algunas
oligosacaridosis.
• El tratamiento multidisciplinario es esencial para el tra-
tamiento específico de las diferentes afectaciones.
• La disostosis representa una afectación importante de
las MPS y requiere un tratamiento prolongado, porque
ni el trasplante ni el tratamiento enzimático impiden la
aparición de la afectación ósea y sus complicaciones.
• El tratamiento etiológico se basa en el trasplante de célu-
las madre precoz (antes de los 2 años si el coeficiente de
desarrollo es superior a 70) en la MPS I de tipo Hurler o
en el tratamiento enzimático (que carece de eficacia en
la afectación neurológica) en las MPS I (HS y S), MPS IIB,
MPS IV y MPS VI. El tratamiento enzimático de la MPS VII
está en curso de evaluación.
• Se están realizando ensayos de terapia génica en la
MPS III.
• Un diagnóstico precoz es garantía de un mejor pro-
nóstico; actualmente, las capacidades técnicas permiten
proponer un diagnóstico neonatal para las MPS. Por el
momento, éste sólo se realiza en estudios pilotos en
Europa, pero ya se ha puesto en marcha en algunos esta-
dos de Estados Unidos.
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F. Feillet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (f.feillet@chu-nancy.fr).

A. Wiedemann, Interne des Hôpitaux.
Service de médecine infantile, Hôpital d’Enfants, Centre hospitalier universitaire de Nancy, 5, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France.
Centre de référence des maladies métaboliques, Centre hospitalier universitaire de Nancy, 5, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France.
E. Jeannesson, Praticien hospitalier.
Service de biochimie métabolique (Pr Guéant), Hôpital d’Enfants, Centre hospitalier universitaire de Nancy, 5, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy,
France.
R. Jaussaud, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de médecine interne, Centre hospitalier universitaire de Nancy, 5, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France.
P. Journeau, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service d’orthopédie infantile, Hôpital d’Enfants, Centre hospitalier universitaire de Nancy, 5, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Feillet F, Wiedemann A, Jeannesson E, Jaussaud R, Journeau P. Mucopolisacaridosis.
EMC - Pediatría 2016;51(3):1-14 [Artículo E – 4-059-V-20].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
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complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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