SRAA

DE HECHOS
VERIFICACIÓN

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
 Módulo 2
Cómo cuestionar las
percepciones de
seguridad
Coautores:
Ilke Sipahi (Turquía)
Yuqing Zhang (China)
Objetivos didácticos

Una vez terminado este módulo, los participantes serán capaces de:

• Diferenciar los posibles problemas de seguridad con los IECA y los BRA

• Evaluar la evidencia de los problemas de seguridad relacionados con los

IECA y los BRA

• Identificar días para mitigar los posibles problemas de seguridad

relacionados con los IECA y los BRA en la práctica clínica

3
 Falsedad
¿Son hechos o falsedades? Hecho

Los pacientes que presentan tos mientras toman un IECA deben

1
cambiar a un ARA por razones de seguridad.

Los BRA son superiores a los IECA en la prevención del deterioro

2 cognitivo y, por tanto, resultan los fármacos preferidos para las
personas mayores.

Los BRA se relacionan con un mayor riesgo de cáncer, mientras no se

3
disponga de una evidencia mejor.

4 Los IECA aumentan el riesgo de cáncer.

4
 Tos inducida por los IECA: ¿efecto secundario o
problema de seguridad?

Consideraciones Calidad de la evidencia

Los IECA deben suspenderse en los pacientes con tos crónica. Baja
El diagnóstico se confirma con la resolución de la tos, generalmente en un
plazo de 1 a 4 semanas.
Si el paciente presenta tos crónica inducida por un IECA, suspenda esta Baja
medicación porque es el único tratamiento eficaz en todos los casos.
Si la tos del paciente remite después de suspender el IECA, y si existe una Regular
razón de peso para el tratamiento con estos fármacos, se puede ensayar de
nuevo el tratamiento con IECA.
Si la retirada del tratamiento con IECA no se considera una opción, se debe Regular
ensayar el tratamiento farmacológico, incluida la administración de
cromoglicato sódico, teofilina, sulindaco, indometacina, amlodipino,
nifedipino, sulfato ferroso y picotamida, cuyo objetivo es suprimir la tos.
En los pacientes con tos persistente o intolerable inducida por ECA , el Buena
tratamiento se cambiará, cuando esté indicado, por un BRA o por un
fármaco adecuado de otro grupo terapéutico.
Adaptado de Dicpinigaitis PV. Chest 2006;129(1 Suppl):169S-73S. 5
 Tos inducida por los IECA: incidencia y predictores

Puntuación de riesgo clínico de la tos inducida por

• Incidencia general de la tos IECA en pacientes con enfermedad vascular no
inducida por los IECA: 3,9 % expuestos con anterioridad a los IECA (N = 27.492)
9

Incidencia de la tos inducida por los IECA,

8 8,5
• Determinantes clínicos de la tos
7
seca por IECA (puntuación de 3):
6
– Edad avanzada (> 65 años)
5
– Sexo femenino 5,3

en %
– Uso concomitante de 4
hipolipemiantes 3 3,5
2
2,2
• Categoría de referencia 1
(puntuación de 0): hombres
0
menores de 65 años y ausencia Puntuación Puntuación Puntuación Puntuación
de uso de hipolipemiantes de 0 de 1 de 2 de 3
(referencia)

n= 5.964 13.400 6.836 1.202

OR 1,0 1,6 2,5 4,4
OR: odds ratio (razón de posibilidades). IC del 95 % 1,3 a 1,9 2,0 a 3,1 3,1 a 5,3
Adaptado de Brugts JJ, et al. Int J Cardiol 2014;176(3):718-23. 6
 Tasa de tos relacionada con los IECA en pacientes
asiáticos

Diseño del estudio

• Estudio aleatorizado y doble ciego en
Filipinas

% con/sin tos
• 301 pacientes de 28 a 86 años con
hipertensión de grado 1 o 2
• Pacientes aleatorizados a:
• Cilazapril 2,5-5,0 mg/día (n = 70)
• Enalapril 10-20 mg/día (n = 82)
• Perindopril 4-8 mg/día (n = 73)
• Imidapril 10-20 mg/día* (n = 76) semanas después de la primera dosis

Cilazapril Enalapril
Retirada de la exposición/reexposición
• Si el paciente presentaba tos en las primeras Perindopril Imidapril
6 semanas de tratamiento, se retiraba
primero la exposición y en un momento Incidencia de tos después de la re-
posterior se volvía a exponer exposición:
• Cilazapril 22,86 %
Conclusiones • Enalapril 21,95 %
• Incidencia de tos verdadera relacionada con • Perindopril 10,96 %
los IECA más baja que la inicial • Imidapril 13,16 %
*Es posible que el imidapril no se comercialice en estas dosis en todos los mercados.
Adaptado de Tumanan-Mendoza BA, et al. J Clin Epidemiol 2007;60(6):547-53. 7
 Meta-análisis de estudios controlados y aleatorizados:
tasa de tos con IECA en pacientes con ECV

Diseño
• Meta-análisis que incluye estudios aleatorizados y controlados con placebo en los
que se notificó la tos relacionada con los IECA en pacientes con ECV
• 22 estudios controlados con placebo (N = 65.054)
Resultados
• Casos notificados de tos: 13,5 % con los IECA; 8,5 % con el placebo (p <0,0001)
• Después de ajustar la tasa con el placebo, el 63 % de todos los casos de tos
asociados a los IECA podrían no obedecer al uso de los IECA
• Las tasas de tos ajustadas según el placebo resultaron más altas en los pacientes
con hipertensión arterial y más bajas en aquellos con insuficiencia cardíaca
Conclusiones
• Antes de retirar los IECA, se deben descartar otras causas de tos
• La re-exposición a los IECA debe efectuarse antes de la retirada continuada o la
sustitución de los IECA, sobre todo en los pacientes con insuficiencia cardíaca

ECV: enfermedad cardiovascular.

Vukadinović D, et al. Clin Pharmacol Ther 2019;105(3):652-60. 8
 Tos e IECA: exposición y re-exposición

La tos es un síntoma muy frecuente

• Puede obedecer a muchos trastornos diferentes que no afectan
directamente a los pulmones

Antes de la retirada definitiva del tratamiento con un IECA

• Todo paciente que refiera tos debe someterse a una fase de exposición y
re-exposición para verificar si la tos comienza con el régimen terapéutico

Efecto cardioprotector de los IECA

• La retirada de los IECA puede tener un impacto negativo en los resultados
clínicos de los pacientes con ECV

ECV: enfermedad cardiovascular.

Borghi C, Veronesi M. Clin Pharmacol Ther 2019;105(3):550-2. 9
 Posibles mecanismos de la tos inducida por los
IECA

• El mecanismo sigue sin aclararse y probablemente sea multifactorial

– Los IECA previenen la descomposición de la bradicinina y la sustancia P y aumentan los
niveles de bradicinina
– Por eso, estos mediadores favorecedores de la tos se acumulan en la vía respiratoria
– Además, la bradicinina puede estimular la producción de prostaglandinas y
las fibras vagales C

• La bradicinina es la causa de la tos seca motivada por la Angiotensina

broncoconstricción BRADICININA Renina

– Puede activar los péptidos proinflamatorios

(por ejemplo, sustancia P, neuropéptido) Quimasas
IECA
y producir una liberación local de histamina Catepsina G
CAGE

• Esta puede causar asimismo una hipersensibilidad al Péptidos inactivos

reflejo de la tos Vasodilatación

Antirremodelación
• La tos inducida por los IECA no depende de la dosis Antioxidante
Antitrombótico

SARTANOS

Ang: angiotensina; AT: receptor de angiotensina de tipo II; CAGE: enzima generadora de angiotensina II sensible a la quimostatina. 10
 Cómo combatir la molesta tos inducida por los
IECA

Porcentaje de pacientes (N = 33) con eliminación o reducción

de tos inducida por BZ tras el tratamiento con placebo, nifedipina
GITS, amlodipina o indometacina
80%
69%†
70%
61%*
60%
51%*
Pacientes, %

50%
40%
30% 27%*

20%
10% 3% 3% 6%
0%
0%
BZ 10 mg + BZ 10 mg + BZ 10 mg + BZ 10 mg +
placebo nifedipina GITS amlodipina indometacina
Eliminación Reducción del
La coprescripción de un AC dihidropiridínico puede reducir la incidencia de tos
*p < 0,05; †p < 0,01.
BZ: benazepril; AC: antagonista del calcio; GITS: sistema terapéutico gastrointestinal.
Adaptado de Fogari R, et al. Curr Ther Res 1999;60(3):121-8. 11
 Meta-análisis: el angioedema como evento adverso de
los inhibidores del sistema renina-angiotensina

Incidencia ponderada de angioedema con los inhibidores del

sistema renina-angiotensina y los fármacos de referencia
1,7%
0,50
Incidencia ponderada de angioedema

0,45
0,40
0,35 0,30%
0,30
0,25
0,13%
0,20
0,15 0,11%
0,07%
0,10 0,05%
0,03%
0,05
0,00
Omapatrilato IECA BRA Aliskireno Placebo Tiazidas AC
n = 15.554 n = 74.857 n = 35.479 n = 5.141 n = 28.393 n = 15.825 n = 10.732

Los valores porcentuales representan la incidencia de angioedema; se presentan los IC del 95 % (barras de error).
AC: antagonista del calcio.
Adaptado de Makani H, et al. Am J Cardiol 2012;110(3):383-91. 12
 Los pacientes negros corren más riesgo de angioedema
relacionado con los IECA de acuerdo con numerosas
HCE
• Estudio retrospectivo de cohortes sobre la frecuencia, la cronología y los factores de riesgo para
el angioedema asociado a los IECA en los 5 años siguientes a la prescripción (N = 134.945
pacientes)
– 0,7 % (n = 888) de todos los pacientes presentaron angioedema en los 5 primeros años
– Incidencia de 0,23 % durante el primer año y de 0,10 a 0,12 % durante los siguientes 4 años
Presentaron angioedema Angioedema no
Características de los asociado a los IECA (n = asociado a los IECA (n =
pacientes 888) 134.057) p
Edad, mediana (IIC)* 61,5 años (52,2-71,2) 62,7 años (52,6-74,0) 0,007
Negros, n (%) 174 (19,6 %) 7.945 (5,9%) < 0,001
Hispanos 60 (6,8 %) 6.888 (5,1 %) 0,03
Blancos 585 (65,9) 101.675 (75,8) < 0,001
Alergia a los AINE† 63 (7,1 %) 5.663 (4,2 %) < 0,001
Uso concomitante de AINE‡ 299 (33,7 %) 66.092 (49,3%) < 0,001
*Se aplicó la edad en el momento de la primera prescripción. †Antes de introducir el angioedema como alergia o en los 5 primeros
años si no se había notificado angioedema.
‡
La lista de medicamentos especifica el uso de un AINE antes de introducir el angioedema como alergia o en los 5 primeros años si no
se había notificado angioedema.
HCE: historia clínica electrónica; IIC: intervalo intercuartilíco; AINE: anti-inflamatorio no esteroideo.
Adaptado de Banerji A, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5(3):744-9. 13
 Mayor tasa de angioedema relacionado con los
IECA en pacientes negros hipertensos
Tasa bruta de incidencia y HR ajustada del angioedema relacionado con los IECA
Tasa/1.000 personas-
Cohorte año HR* IC del 95% p
Raza/etnia
Blanca (n = 2.093.396) 4,03 Referencia – –
Negra (n = 248.996) 23,77 5,72 5,42 a 6,04 < 0,01
Hispana (n = 93.865) 4,27 1,00 0,84 a 1,19 NS
Asiática (n = 57.526) 2,94 0,70 0,55 a 0,90 < 0,01
Duración del uso de los IECA
1-30 días 11,27
31-365 días 4,32
• La tasa bruta de incidencia del angioedema entre los nuevos usuarios de IECA
resultó casi seis veces mayor en los pacientes negros que en los blancos
• La tasa global de angioedema se elevó más en los 30 primeros días de tratamiento
con los IECA en comparación con el uso a más largo plazo
*Las HR se ajustaron con modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox y tomando covariables dentro de cada cohorte.
NS: no significativo.
Reichman ME, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:1190-6. 14
 Problemas de seguridad de los IECA y los BRA en otras
etnias: diabetes mellitus de reciente comienzo en
pacientes asiáticos
Incidencia acumulativa de la diabetes mellitus de Incidencia acumulativa de la diabetes mellitus de
reciente comienzo antes del emparejamiento de reciente comienzo después del emparejamiento
la puntuación de propensión de la puntuación de propensión

Incidencia de la diabetes de reciente comienzo

Probabilidad acumulada, en % Probabilidad acumulada, en %
Incidencia de la diabetes de reciente comienzo

8,0 8,0
BRA BRA
IECA IECA

6,0 6,0

4,0 4,0

2,0 2,0

0,0 0,0
0 365 730 1.095 0 365 730 1.095
Días desde el reclutamiento para el estudio Días desde el reclutamiento para el estudio
N.º con riesgo N.º con riesgo
IECA 2.241 2.208 2.165 2.128 IECA 512 500 488 480
ARA 576 570 560 554 ARA 576 507 498 493

Antes y después del emparejamiento de la puntuación de propensión, la incidencia

acumulada de diabetes de reciente comienzo fue significativamente mayor en el grupo
de BRA que en el de IECA
Adaptado de Park JY, et al. Yonsei Med J 2016;57(1):180-6. 15
 Efecto de la angiotensina II en la función cognitiva

Enzima Angiotensina I
convertidora de
angiotensina
Amiloide β
Angiotensina II
BRA Compuesto 21

IECA

Receptor AT1 Receptor AT2

Estrés oxidativo Diferenciación neuronal

Neuroinflamación Crecimiento de neuritas
Flujo sanguíneo crebral Estrés oxidativo
Permeabilidad BHE Neuroinflamación
Disfunción astrocítica Flujo sanguíneo cerebral

Efecto inductor de lesiones Efecto protector de la lesión

Función cognitiva
AT1: receptor de angiotensina II de tipo 1; AT2: receptor de angiotensina II de tipo 2; BHE: barrera hematoencefálica.
Adaptado de Mogi M, et al. Int J Hypertens 2012;2012:169649. 16
 Tratamiento de la hipertensión de las personas
mayores: efecto de los BRA sobre la cognición
Ensayo SCOPE (4.964 sujetos; edad 70-89 años[media 76,4])
• En conjunto, efecto no significativo sobre la función cognitiva en pacientes tratados con
candesartán frente a placebo (diferencia entre las puntuaciones MMSE medias
ajustadas, 0,15; IC del 95 %: 0,08 a 0,38; p = 0,20)1
• En los pacientes con una función cognitiva basal reducida (puntuación MMSE de 24 a
28), la puntuación MMSE disminuyó menos en el grupo de candesartán que en el de
control (diferencia entre medias 0,49; IC del 95 %: 0,02 a 0,97; p = 0,04)2
Ensayo PRoFESS (20.332 sujetos; edad 55-89 años[media 66,1])
• Diferencias no significativas en el deterioro cognitivo entre los pacientes tratados con
telmisartán frente a placebo (RR 0,95; IC del 95 %: 0,87 a 1,05)
Ensayo HOPE-34 (2.361 sujetos; edad 70-89 años[media 74,1])
• La disminución de la PA a largo plazo no afectó de manera significativa al deterioro
cognitivo en las personas mayores que tomaron candesartán más HCTZ en comparación
con un placebo (diferencia entre las puntuaciones DSST medias ajustadas, -0,91; IC del
95 %: -2,25 a 0,42; p = 0,29)

No hay ninguna evidencia definitiva de que los ARA prevengan el deterioro cognitivo
PA: presión arterial; DSST: test de sustitución de dígitos por símbolos; HCTZ: hidroclorotiazida; MMSE: miniexamen del estado mental; RR:
riesgo relativo.
1. Lithell H, et al. J Hypertens 2003;21(5):875-86; 2. Skoog I, et al. Am J Hypertens 2005;18(8):1052-9;
3. Diener HC, et al. Lancet Neurol 2008;7(10):875-84; 4. Bosch J, et al. Neurology 2019;92:e1435-46. 17
 Tratamiento de la hipertensión de las personas
mayores: BRA y resultados CV
Estudio SCOPE 1 (4.964 sujetos; edad 70-89 años [media 76,4])
• No hubo una reducción significativa del riesgo de episodios CV (IM no mortal y
muertes de origen CV) entre los grupos de candesartán y placebo (reducción del
riesgo, 10,9 %; IC del 95 %: -6,0 a 25,1; p = 0,19)
• Los accidentes cerebrovasculares no mortales disminuyeron en un 27,8 % en el
grupo de candesartán (IC del 95 %: 1,3 a 47,2; p = 0,04 frente al placebo)
Estudio PRoFESS (20.332 sujetos; edad 55-89 años [media 66,1])
• No hubo una reducción significativa de la tasa de accidentes cerebrovasculares
recidivante entre los pacientes tratados con telmisartán frente al placebo (HR 0,95;
IC del 95 %: 0,86 a 1,04; p = 0,23) ni en los episodios CV mayores (HR 0,94; IC del
95 %: 0,87 a 1,01; p = 0,11)
Estudio VALUE 3 (15.245 sujetos; edad ≥ 50 años [media 67,2])
• En los pacientes con riesgo CV alto no se apareció una reducción significativa de la
tasa de la variable primaria combinada de mortalidad y morbilidad cardíacas entre
los pacientes tratados con el régimen de valsartán frente al de amlodipino (HR
1,04; IC del 95 %: 0,94 a 1,15; p = 0,49)
CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio.
1. Lithell H, et al. J Hypertens 2003;21(5):875-86; 2. Yusuf S, et al. N Engl J Med 2008;359:1225-37;
3. Julius S, et al. Lancet 2004;363:2022-31. 18
 Efecto de los IECA sobre la función cognitiva
de las personas mayores
Estudio HOPE (9.297 sujetos; edad ≥ 55 años [media 66])
• Los pacientes que recibieron ramipril mostraron una reducción del 41 % en el
deterioro cognitivo asociado a los accidentes cerebrovasculares (IC del 95 %: 6 a
63)
Estudio PROGRESS (6.105 sujetos; edad media 64 años)
• Los pacientes que recibieron perindopril mostraron una reducción del 19 % en el
deterioro cognitivo (IC del 95 %: 4 a 32; p = 0,01)
Estudio HYVET-COG (3.336 sujetos; edad ≥ 80 años [media 83,5])*
• Ningún efecto significativo sobre el deterioro cognitivo entre indapamida ±
perindopril frente a placebo (HR 0,93; IC del 95 %: 0,82 a 1,05)
ONTARGET (25.620 sujetos; edad ≥ 55 años [media 66,4])
• Diferencia no significativa en el deterioro cognitivo entre el ramipril, el telmisartán
y la combinación de ambos
– Combinación frente a ramipril: OR 0,95; IC del 95 %: 0,88 a 1,04; p = 0,28)
– Telmisartán frente a ramipril: OR 0,97; IC del 95 %: 0,89 a 1,06; p = 0,53)

Evidencia parcial, pero no definitiva, de que los IECA previenen el deterioro cognitivo
*El ensayo HYVET-COG se interrumpió prematuramente debido a los beneficios en las variables cardiovasculares primarias.
OR: odds ratio (razón de posibilidades).
Rouch L, et al. CNS Drugs 2015;29(2):113-30. 19
 Tratamiento de la hipertensión de las personas
mayores: IECA y resultados CV (1/2)

Estudio ALLHAT (33.357 sujetos; edad ≥ 55 años [media 66,9])

• El lisinopril puede resultar inferior a la clortalidona a la hora de prevenir la
enfermedad CV de las personas mayores
• El lisinopril mostró a los 6 años tasas más altas de lo siguiente que la
clortalidona:
– ECV combinada: 33,3 % frente a 30,9 %; RR 1,10; IC del 95 %: 1,05 a 1,16;
p < 0,001
– Ictus: 6,3 % frente a 5,6 %; RR 1,15; IC del 95 %: 1,02 a 1,30; p = 0,02
– Insuficiencia cardíaca: 8,7% frente a 7,7%; RR 1,19; IC del 95 %: 1,05 a
1,31;
p < 0,001

Estudio ANBP2 (6.083 sujetos; edad 65-84 años [media 71,9])

• Los IECA pueden ser superiores a la HCTZ para prevenir los episodios CV o la
muerte por cualquier causa (HR 0,8; IC del 95%: 0,79 a 1,00; p = 0,05)
CV: cardiovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; HCTZ: hidroclorotiazida; RR: riesgo relativo.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288(23):2981-97.
Wing LM, et al. N Engl J Med 2003;348:583-92. 20
 Tratamiento de la hipertensión de las personas
mayores: IECA y resultados CV (2/2)

HYVET (3.845 sujetos; edad ≥ 80 años [media 83,6])

• Tratamiento a base de indapamida ± perindopril:
– Reducción del 34 % de los episodios CV* en comparación con el
placebo (HR 0,66; IC del 95 %: 0,53 a 0,82; p <0,001)
– Reducción del 64 % en la tasa de insuficiencia cardíaca en
comparación con el placebo (HR 0,36; IC del 95 %: 0,22 a 0,58; p
<0,001)

Otros ensayos con IECA

• En los ensayos comparativos entre los IECA y otros fármacos, como los AC,
no se notificaron los resultados según la edad

*Definida como muerte por causa CV o ictus, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca.
AC: antagonista del calcio; CV: cardiovascular.
Beckett NS, et al. N Engl J Med 2008;358:1887-98.
Staessen JA, et al. Lancet 1997;350(9080):757-64. 21
 Tratamiento de la hipertensión de las personas
mayores: directriz

Directrices de hipertensión de ACC/AHA 2017

• No se efectúan recomendaciones especiales de grupos terapéuticos para
las personas mayores

Directrices de hipertensión de ESH/ESC 2018

• "A menos que lo requieren las enfermedades concomitantes, deben
evitarse los diuréticos de asa y los alfabloqueantes debido a su asociación
con caídas nocivas en las persona de edad avanzada"
• No existe ninguna otra recomendación especial de grupo terapéutico para
las personas mayores

ACC: American College of Cardiology; AHA American Heart: Association; ESC: European Society of Cardiology;
ESH: European Society of Hypertension.
Whelton PK, et al. Hypertension 2018;71(6):1269-324.
Williams B, et al. Eur Heart J 2018;39:3021-104. 22
 En los estudios con BRA se documentaron neoplasias
malignas «casuales»

ONTARGET1
• «La hazard ratio (razón de riesgos instantáneos) para las neoplasias malignas con
telmisartán/ramipril frente a ramipril fue de 1,14 (IC del 95 %: 1,03 a 1,26; p = 0,0089)
en todos los pacientes aleatorizados y de 1,12 (IC del 95%: 1,01 a 1,25; p = 0,0366) en
los pacientes sin cáncer al inicio del estudio. Este podría ser un hallazgo casual debido a
las múltiples pruebas efectuados en este ensayo».

TRANSCEND2
• «En este ensayo se observó una tasa más alta de neoplasias malignas (en general y en
pacientes sin cáncer al inicio del estudio) en los pacientes tratados con telmisartán que
en aquellos tratados con placebo. No cabe descartar que estos hallazgos sean casuales
debido a las múltiples pruebas realizadas».

CHARM3
• «Aunque se produjeron más muertes por cáncer en el grupo de candesartán que en el
de placebo (86 [2,3 %] frente a 59 [1,6 %]; p = 0,038), atribuimos este desequilibrio al
azar».

1. Boehringer Ingelheim. https://trials.boehringer-ingelheim.com/public/trial_results_documents/502/502.373_U08-1821_ont_CO.pdf.

2. Boehringer Ingelheim. https://trials.boehringer-ingelheim.com/public/trial_results_documents/502/502.373_U08-1959_transc_CO.pdf.
3. Pfeffer MA, et al. Lancet 2003;362:759-66. 23
 Meta-análisis: los BRA y el riesgo de cáncer

Diseño
• Estudios incluidos:
– Estudios controlados y aleatorizados con un BRA en al menos uno de
los grupos
– Con un seguimiento mínimo de 1 año
– Reclutamiento mínimo de 100 pacientes

Datos revisados
• Nuevos datos sobre el cáncer disponibles en 5 estudios con 61.590
pacientes
• Datos sobre cáncer de órganos sólidos disponibles en 5 estudios con
68.402 pacientes
• Datos de mortalidad por cáncer disponibles en 8 estudios con 93.515
pacientes

Sipahi I, et al. Lancet Oncol 2010;11:627-36. 24

 Meta-análisis: frecuencia de cánceres nuevos en
todos los ensayos con BRA

Valor Valor
BRA Control Razón de riesgos (IC del 95 %) para la aparición de de
n/N n/N de cáncer z p
LIFE 358/4.605 (7,8%) 320/4.588 (7,0%) 1,12 (0,96 a 1,29) 1,465 0,143
TROPHY 4/396 (1%) 3/391 (0,8%) 1,32 (0,30 a 5,84) 0,362 0,719
TRANSCEND 236/2.954 (8,0%) 204/2.972 (6,9%) 1,16 (0,97 a 1,39) 1,650 0,099
ONTARGET 1.586/17.044 (9,3%) 735/8.576 (8,6%) 1,09 (0,10 a 1,18) 1,931 0,054
PRoFESS 326/10.016 (3,3%) 340/10.048 (3,4%) 0,96 (0,83 a 1,12) -5,10 0,610
Meta-análisis 2.510/35.015 (7,2%) 1.602/26.575 (6,0%) 1,08 (1,01 a 1,15) 2,399 0,016
I2 = 0 %, modelo de efectos fijos 0,5 1,0 2,0
Peor con el control Peor con BRA

Riesgo mayor de aparición nuevos casos de cáncer con los BRA que con los controles

Adaptado de Sipahi I, et al. Lancet Oncol 2010;11:627-36. 25

 Meta-análisis: frecuencia de cáncer en los ensayos
donde el cáncer era un criterio de valoración
preespecificado

Razón de riesgos (IC del 95 %) para la Valor de Valor

aparición de cáncer z de p
TRANSCEND 1,17 (0,97 a 1,41) 1,645 0,100
ONTARGET (telmisartán frente a ramipril) 1,05 (0,95 a 1,16) 0,933 0,351
ONTARGET (telmisartán + ramipril frente a ramipril) 1,14 (1,03 a 1,26) 2,548 0,011
LIFE 1,12 (0,96 a 1,29) 1,465 0,143
Meta-análisis 1,11 (1,04 a 1,18) 3,244 0,001
I2 = 0 %, modelo de efectos fijos 0,5 1,0 2,0
Pero con el control Peor con BRA

Riesgo mayor de que aparezcan casos de cáncer con los BRA que con los controles

Adaptado de Sipahi I, et al. Lancet Oncol 2010;11:627-36. 26

 Meta-análisis: los BRA y la frecuencia de nuevo
cáncer de pulmón

BRA Control Razón de riesgos I2 Valor

(IC del 95 %) de p
LIFE 29/4.605 (0,6%) 12/4.588 (0,3%) 2,41 (1,23 a 4,71) 0,01
CHARM-Total 31/3.803 (0,8%) 25/3.796 (0,7%) 1,24 (0,73 a 2,09) 0,43
TRANSCEND 35/2.954 (1,2%) 27/2.972 (0,9%) 1,30 (0,79 a 2,15) 0,30
ONTARGET 229/17.044 (1,3%) 101/8.576 (1,2%) 1,14 (0,90 a 1,44) 0,27
PRoFESS 37/10.016 (0,4 %) 30/10.048 (0,3%) 1,24 (0,77 a 2,00) 0,39
Metaanálisis 361/38.422 (0,9 %) 195/29.980 (0,7%) 1,25 (1,05 a 1,49) 6,6 % 0,01

Riesgo mayor de aparición de nuevo cáncer de pulmón con los BRA en comparación
con los controles
No hay diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por cáncer

Adaptado de Sipahi I, et al. Lancet Oncol 2010;11:627-36. 27

2010: Anuncio de la FDA sobre la seguridad los BRA y el
cáncer en respuesta al meta-análisis de Lancet Oncology

28
2011: la FDA concluye que no existe un riesgo
excesivo de cáncer con los BRA

Basados en nuestra revisión y en el análisis de todos los datos conocidos sobre esta posible señal
de seguridad, la FDA ha concluido que el tratamiento con un BRA no aumenta el riesgo de cáncer

29
 Cronología de retiradas recientes de BRA por la
posibilidad de cáncer
NDMA NDEA NMBA
Valsartán-amlodipina-HCTZ; Productos que contienen Losartán (Torrente) Losartán (Camber)
valsartán-amlodipina; valsartán valsartán (Mylan)
(Torrent) Valsartán; valsartán-HCTZ;
amlodipina-valsartán
Valsartán-amlodipina; (Aurobindo)
Valsartçan-amlodipina- valsartán-amlodipina-HCTZ
HCTZ (Torrent) (Teva) Losartán (Torrente)

Irbesartán;
Valsartán-amlodipina;
Valsartán Irbesartán-HCTZ
valsartán; valsartán-HCTZ
(Camber) (Prinston)
(Mylan)
Valsartán; Losartán;
Losartán-
valsartán-HCTZ Losartán-HCTZ
HCTZ
(Teva) (Torrent)
(Sandoz)
Valsartán; Losartán-HCTZ
valsartán-HCTZ Irbesartán (Macleods)
(Prinston) (ScieGen)
Valsartán-amlodipina;
valsartán
Valsartán Irbesartán
(Aurobindo)
(Mayor) (Aurobindo)

Julio Ago. Sept. Oct. Nov. Dic. Ene. Feb. Marzo Abril
2018 2018 2018 2018 2018 2018 2019 2019 2019 2019

HCTZ: hidroclorotiazida; NDEA: N-nitroso-N-dietilamina; NDMA: N-metil-d-aspartato; NMBA: ácidoN-nitroso-N-metil-4-aminobutírico.

30
Adaptado de Byrd JB, et al. N Engl J Med 2019;380:1589-91.
 Las sustancias cancerígenas incluidas en los BRA,
un “problema extendido en toda la industria”

MedPage Today. https://www.medpagetoday.com/cardiology/hypertension/77079. 31

 Estudio de cohortes basado en la población: los
IECA y el riesgo de cáncer de pulmón

Diseño
• Cohorte de 992.061 pacientes recién tratados con antihipertensivos entre
el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2015, y seguidos hasta el 31
de diciembre de 2016

Tratamiento de los pacientes

• 335.135 pacientes tratados con IECA
• 29.008 pacientes tratados con BRA
• 101.637 pacientes tratados con IECA y BRA

Conclusión
• El uso de los IECA se asoció a un mayor riesgo de cáncer de pulmón

Hicks BM, et al. BMJ 2018;363:k4209. 32

 Estudio de cohortes basado en la población:
desequilibrios basales
Toda la Uso inicial de antihipertensivos por la cohorte
Característica cohorte IECA BRA Otros
Total (%) 992.061 208.253 (21,0) 16.027 (1,6%) 767.681 (77,4)
Edad media (DE), años 55,6 (16,6) 57,8 (13,1) 57,9 (13,2) 54,9 (17,5)
Sexo masculino, % 46,3% 64,9% 59,8% 41,2%
Trastornos relacionados con el alcohol 7,2% 8,7% 6,8% 6,8%
Tabaquismo
Actual 21,7% 20,0% 17,5% 22,2%
Previo 22,9% 28,2% 24,4% 21,5%
Nunca 48,9% 47,9% 51,5% 49,1%
Desconocido 6,5% 4,0% 6,6 % 7,2%
Estatinas 16,6% 35,3% 25,5% 11,4%
N.º medio (DE) total de grupos terapéuticos diferentes 4,1 (4,1) 4,1 (4,1) 3,8 (4,1) 4,2 (4,1)
0 15,2% 17,0% 19,4% 14,6%
1 14,9% 14,9% 16,2% 14,8%
2 13,6% 13,0% 13,7% 13,8%
3 11,6% 10,6% 10,9% 11,9%
≥4 44,8% 44,5% 39,8% 44,9%
N.º: número; DE: desviación estándar.
Adaptado de Hicks BM, et al. BMJ 2018;363:k4209. 33
 «Variables de confusión» en epidemiología

Variable predictiva Variable dependiente

(p. ej., IECA) (p. ej., cáncer de
pulmón)

Variable de confusión
(p. ej., IM por el tabaco)

Una variable de confusión influye tanto en la variable dependiente

como en la variable independiente, causando una asociación espuria.

IM: infarto de miocardio. 34

 Estudio de cohortes basado en la población:
exceso de riesgo reducido con el ajuste

HR brutas y ajustadas para la asociación entre el uso de IECA y el riesgo de cáncer de pulmón
HR (IC del 95 %)
Personas- Tasa de incidencia p para la
Exposición* Eventos año (IC del 95 %)† Bruta Ajustada‡ tendencia
ARA 266 213.557 1,2 (1,1 a 1,4) 1,00 1,00 (referencia)
IECA 3.186 1.977.139 1,6 (1,6 a 1,7) 1,32 1,14 (1,01 a 1,29)
Duración acumulada del uso de los IECA, años
≤5 2.084 1.440.232 1,4 (1,4 a 1,5) 1,24 1,10 (0,96 a 1,25)
5,1-10 905 457.309 2,0 (1,9 a 2,1) 1,44 1,22 (1,06 a 1,40) < 0,001
> 10 197 79.598 2,5 (2,1 a 2,8) 1,63 1,31 (1,08 a 1,59)
Tiempo desde el primer uso de los IECA, años
≤5 1.617 1.158.441 1,4 (1,3 a 1,5) 1,24 1,11 (0,97 a 1,27)
5,1-10 1.155 647.103 1,8 (1,7 a 1,9) 1,33 1,14 (0,99 a 1,30) < 0,001
> 10 414 171.596 2,4 (2,2 a 2,7) 1,62 1,29 (1,10 a 1,51)

*El uso de otros antihipertensivos (incluido el uso de IECA y BRA) se tuvo en cuenta en el modelo pero no se mostró en la tabla; estos generaron 4.500
eventos de cáncer de pulmón y 3.159.887 personas-año; †Por 1.000 personas-año; ‡Ajustada por edad, sexo, año de ingreso en la cohorte, índice de masa
corporal, tabaquismo, trastornos relacionados con el alcohol, enfermedades pulmonares antes del ingreso en la cohorte (incluyendo neumonía, tuberculosis y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica), duración de la hipertensión tratada, uso de estatinas y número total de grupos terapéuticos diferentes utilizados
en el año anterior al ingreso en la cohorte.
Hicks BM, et al. BMJ 2018;363:k4209. 35
 Limitaciones del estudio de cohortes basado en la
población de Hick et al (1/2)

Diferencias entre las características basales

• Los estudios observacionales de cohortes son intrínsecamente poco
fiables
• Desequilibrios graves entre los grupos de IECA y BRA:
– Los pacientes con IECA se encuentran más enfermos, por ejemplo, hay
más fumadores y más obesos, toman más estatinas y un mayor
número sufre EPOC
• El tabaquismo se registró solo en condiciones basales

Factores residuales de confusión

• Es muy probable que existan factores residuales de confusión
No se excluyeron
• podrían
Estas constituirdel
las estudio los pacientes
indicaciones con
reales de losICIECA
e IMfrente a los BRA (y no la
hipertensión)
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IC: insuficiencia cardíaca; IM: infarto de miocardio.
Hicks BM, et al. BMJ 2018;363:k4209. 36
 Limitaciones del estudio de cohortes basado en la
población de Hick et al (2/2)

Los BRA no protegen contra el IM

• Los pacientes tratados con BRA pueden sufrir más IM y, por lo tanto, es
posible que no empiecen a fumar o que dejen de fumar con más
frecuencia y, en consecuencia, resultan menos propensos a contraer un
cáncer de pulmón

IC muy próximo a 1 (1,01)

• Los IC de la variable principal se aproximan mucho a 1 (1,01)
• Esto explica por qué el valor de p se acerca tanto a 0,05

Los datos externos no respaldan las conclusiones de Hicks et al

• P. ej., Sipahi I, et al. Am J Cardiol 2011;108:294-301.

IM: infarto de miocardio.

Hicks BM, et al. BMJ 2018;363:k4209.
Sipahi I, et al. Am J Cardiol 2011;108:294-301. 37
 Meta-análisis: los IECA y el riesgo de cáncer

Diseño
• Estudios incluidos:
– Estudios aleatorizados y controlados con un IECA en al menos uno de
los grupos
– Con un seguimiento mínimo de 1 año
– Reclutamiento mínimo de 100 pacientes

Datos revisados
• Datos de la frecuencia del cáncer de 10 estudios con 59.004 pacientes
• Datos de cánceres GI de 5 estudios con 23.291 pacientes
• Datos de mortalidad por cáncer disponibles en 7 estudios con 37.515
pacientes

GI: gastrointestinal.
Sipahi I, et al. Am J Cardiol. 2011;108(2):294-301. 38
 Meta-análisis: los IECA no aumentan el riesgo de
aparición del cáncer

Valor Valor
Razón de riesgos (IC del 95 %) para la aparición de de de
IECA, n/N Control, n/N cáncer z p
Maschio et al 8/300 (2,7%) 5/283 (1,8%) 1,51 (0,50 a 4,56) 0,73 0,47
SCAT 19/229 (8,3%) 17/231 (7,4%) 1,13 (0,60 a 2,11) 0,37 0,71
PHARAO 11/505 (2,2%) 13/503 (2,6%) 0,84 (0,38 a 1,86) -0,42 0,67
PHYLLIS 1/255 (0,4%) 1/253 (0,4%) 0,99 (0,06 a 15,78) -0,01 1,00
STOP-HTN-2 216/2.205 (9,8%) 409/4.409 (9,3%) 1,06 (0,90 a 1,24) 0,68 0,50
SOLVD-P 43/2.111 (2,0%) 41/2.117 (1,9%) 1,05 (0,69 a 1,61) 0,23 0,82
SOLVD-T 34/1.285 (2,6%) 22/1.284 (1,7%) 1,54 (0,91 a 2,63) 1,61 0,12
FACET 8/189 (4,2%) 11/191 (5,8%) 0,74 (0,30 a 1,79) -0,68 0,50
ALLHAT 703/9.054 (7,8%) 1.877/24.303 (7,7%) 1,01 (0,93 a 1,09) 0,13 0,90
HOPE 383/4.645 (8,2%) 401/4.652 (8,6%) 0,96 (0,84 a 1,09) -0,65 0,52

Meta-análisis 1.426/20.778 (6,9%) 2.797/38.226 (7,3%) 0,5 1,0 2,0 1,01 (0,95 a 1,07) 0,28 0,78
Peor con el control Peor con el IECA
I2 = 0 %, modelo de efectos fijos

El riesgo de aparición de cánceres no aumenta con los IECA en comparación con el

control
Adaptado de Sipahi I, et al. Am J Cardiol 2011;108(2):294-301. 39
 Meta-análisis: los IECA no aumentan la
mortalidad por cáncer

Valor Valor
Razón de riesgos (IC del 95 %) para la aparición de de de
IECA, n/N Control, n/N cáncer z p
PHARAO 3/505 (0,6%) 1/503 (0,2%) 2,99 (0,31 a 28,63) 0,95 0,34
FACET 1/189 (0,5%) 2/191 (1,1%) 0,51 (0,05 a 5,53) -0,55 0,58
ALLHAT 297/9.054 (3,3%) 793/24.303 (3,3%) 1,01 (0,88 a 1,15) 0,08 0,94
MMHF 1/83 (1,2%) 0/87 (0%) 3,14 (0,13 a 76,08) 0,70 0,48
APRES 1/80 (1,3%) 0/79 (0%) 2,96 (0,12 a 71,65) 0,67 0,50
QUINS 0/104 (0%) 1/106 (0,9 %) 0,34 (0,01 a 8,24) -0,66 0,51
SAVE 14/1.115 (1,3%) 20/1.116 (1,8%) 0,70 (0,36 a 1,38) -1,03 0,30

Meta-análisis 317/11.130 (2,8%) 817/26.385 (3,1%) 1,00 (0,88 a 1,13) -0,07 0,95
0,1 1,0 10
I2 = 0 %, modelo de efectos fijos
Peor con el control Peor con el IECA

El riesgo de mortalidad por cáncer no aumenta con los IECA en comparación con el
control
Adaptado de Sipahi I, et al. Am J Cardiol 2011;108(2):294-301. 40
 Riesgo de cáncer con los diuréticos

• En una serie reciente de artículos de registros daneses, el uso de HCTZ se

asoció con un mayor riesgo de cáncer de labios y piel
– La HCTZ ya se catalogó como posible fármaco cancerígeno por la
Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
• Otros diuréticos, incluidos las tiazidas (bendroflumetiazida) y los diuréticos
afines (indapamida), no se asociaron a un mayor riesgo de cáncer

• Nota: los datos observacionales (sin un ajuste completo de las variables de

confusión) no permiten inferir conclusiones respecto a la causalidad
Al margen de los datos débiles que relacionan algunos diuréticos con ciertos cánceres,
los diuréticos de tipo tiazídico (clortalidona o indapamida) podrían representar
el tratamiento diurético preferido en la hipertensión, incluyendo las asociaciones en dosis
fijas*
*Recomendaciones de NICE. HCTZ: hidroclorotiazida.
Adaptado de Faconti L, et al. J Hum Hypertens 2019;33(4):257-58; Pottegård A, et al. J Intern Med 2017;282:322-31; Pedersen SA, et
al. J Am Acad Dermatol 2018;78:673-81.e9; Pottegård A, et al. JAMA Intern Med 2018;178:1120-2; Pedersen SA, et al. J Am Acad
Dermatol. 2019;80:460-5.e9; International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic
Risks to Humans; 2016: vol. 108; and National Clinical Guideline Centre (UK). NICE Clinical Guidelines, No. 127. 2016 Nov. 41
 Mensajes clave

• La tos es un posible efecto adverso de los IECA, sobre todo entre mujeres
mayores que toman hipolipemiantes, y no debe considerarse un problema
de seguridad
• El angioedema relacionado con los IECA es un evento adverso poco
frecuente en general, pero ocurre casi seis veces más en los pacientes
negros que en los blancos
• No hay una evidencia definitiva de que los IECA o los BRA prevengan, ni
aumenten, el riesgo de deterioro cognitivo en las personas mayores
• Se precisa una evidencia mayor para saber si existe una relación entre los
BRA y el riesgo aumentado de cáncer
• Los metanálisis de los ECA no revelaron un mayor riesgo de cáncer con los
IECA
Sopesar la posibilidad de problemas de seguridad frente a los
efectos cardioprotectores de los IECA en pacientes de alto riesgo
ECA: ensayo controlado y aleatorizado. 42