VACUNAS

● Edward Jenner 1798

● Su aplicación no está limitada a la prevención de enfermedades infecciosas, incluye:
vacunas terapéuticas contra las alergias, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer.
● Características de las vacunas (que las diferencian de los biofarmacéuticos): dosis
baja, baja frecuencia de administración, su indicación para todos los seres humanos
como profiláctico, diferentes categorías de vacunas.

Principios inmunológicos
Como reacción a la infección, el sistema inmunológico humano lanza una serie de
respuestas inmunológicas con el objetivo de eliminar el patógeno. RI innata será el primero
en responder e intentará eliminar el patógeno a través de fagocitosis y/o lisis (los patógenos
han desarrollado estrategias para evadirla). La RI adaptativa puede generar inmunidad
humoral (Anticuerpos producidos por las células B) y mediada por células (células T).

Los anticuerpos pueden prevenir infecciones o enfermedades a través de varios

mecanismos:
1. La unión de anticuerpos cubre al patógeno con Fc (fragmento constante). Células
fagocíticas, como macrófagos expresan receptores de superficie para Fc. Esto
permite dirigir el antígeno opsonizado (recubierto de anticuerpo) a estas células,
seguida de una mayor fagocitosis.
2. Complejos inmunes (complejos de anticuerpo unido a antígenos diana) puede
activar el complemento que luego se vuelve citolíticos a bacterias, virus envueltos o
células infectadas.
3. Las células fagocíticas pueden expresar receptores para factores del complemento
asociados con complejos inmunes. La unión de estos factores del complemento
activados mejora la fagocitosis.
4. Los virus pueden ser neutralizados por anticuerpos a través de la unión en o cerca
de los sitios de unión al receptor en la superficie del virus. Esto puede evitar la
vinculación y la entrada en la célula huésped.
Las células T pueden eliminar las infecciones por los siguientes mecanismos:
1. Linfocitos T citotóxicos (CTL) reaccionan con las células diana y las matan mediante
la liberación de proteínas citolíticas como la perforina.
2. Las células T auxiliares (tipo Th1) activan macrófagos, lo que les permite matar
patógenos intracelulares.
La RI adaptativa (a diferencia de la RI innata) tiene inmunidad de memoria: células B y T de
memoria que se activan rápidamente y tienen expansión clonal cuando se reencuentran con
el mismo patógeno en una ocasión posterior. Por lo tanto, a diferencia de la primera
respuesta, la respuesta después de una infección repetida es más rápida y lo
suficientemente fuerte para prevenir recurrencia de la enfermedad.
La vacunación aprovecha la formación de esta inmunidad de memoria por el sistema
inmunológico adaptativo. El principio de vacunación es imitar una infección, de tal manera
que el mecanismo de defensa natural específico del huésped se active y establezca la
memoria inmunológica, pero el huésped permanecerá libre de la enfermedad que resulta de
una infección natural.
➔ Mientras que las vacunas profilácticas tienen como objetivo memoria inmunológica,
el objetivo principal de las vacunas terapéuticas es la inducción de potentes
respuestas efectoras en lugar de memoria.

Generación de la respuesta inmune y memoria inmunológica

Después de la administración de la vacuna, el primer paso es la absorción por las células
presentadoras de antígeno (APC) en el lugar de aplicación. Las APC pueden transportar los
componentes de la vacuna a los órganos linfoides secundarios y presentar los antígenos a
los linfocitos T y B, lo que provoca su activación de estos linfocitos.

Activación del sistema inmunológico innato

APC: macrófagos y células dendríticas (DC), que residen en los tejidos. Están equipadas
con receptores de reconocimiento de patrones (PRR, ejemplos: receptores tipo Toll, lectinas
tipo C y receptores tipo RIG-I) que permiten la detección de patrones moleculares asociados
a patógenos (PAMP, ejemplos: ARN viral, componentes de la pared celular
bacteriana-lipopolisacárido (LPS) y la flagelina). Los PRR se pueden encontrar en la
superficie celular y en los endosomas (para los PAMP bacterianos) o en el citoplasma (para
los PAMP virales).
La activación de PRR induce una maduración (cambia las APC de un modo de muestreo de
antígeno a un modo de presentación de antígeno) y la expresión de moléculas de MHC de
clase I y clase II, lo que aumenta la capacidad de las APC para presentar antígeno a las
células T. Finalmente, induce la regulación positiva de moléculas coestimuladoras y
citocinas proinflamatorias, que proporcionan señales de activación a las células T durante la
presentación de antígeno.
Las vacunas vivas atenuadas (inactivadas) contienen de forma natural PAMP para activar
PRR. Las vacunas de subunidades pueden carecer de estos PAMP y puede requerir la
adición de adyuvantes.

Presentación de antígeno
Los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, el bazo y las placas de Peyer) son el
lugar de encuentro principal entre las células del sistema inmunológico innato (APC) y las
células del sistema inmunológico adaptativo (células T y células B). Tras la interacción con
las APC, las células T y B específicas de antígeno se activarán, siempre que adquieran las
señales apropiadas:
1. Presentación de antígenos, que permite la selección de células B y T específicas de
antígeno. Las células B pueden reconocer antígenos en su forma nativa (sin
procesamiento) ya que su BCR permite la interacción directa con el antígeno. Las
células T no pueden interactuar directamente con el antígeno, dependen de las APC
para procesar los antígenos en fragmentos de péptidos (epítopes de células T) y
presentarlos a las células T en el contexto de MHCI (a células T CD8 +) o MHCII.
moléculas (células T CD4 +).
*Los antígenos exógenos, adquiridos por endocitosis se asocian con moléculas MHCII. Los
antígenos endógenos, como las proteínas virales o mutadas producidas por la célula
huésped, se asocian con MHCI.

Activación de células B y T
2. La segunda señal que necesitan las células T es la coestimulación mediante la
interacción de moléculas accesorias y coestimuladoras en las APC. Sin esas
señales accesorias, las células T específicas de antígeno no proliferarán y pueden
volverse anérgicas (adquirir un estado de falta de respuesta). Moléculas
coestimuladoras: CD80/86, CD40 e ICAM-1.
Las células T que reciben estimulación y coestimulación se activarán, se expandirán
clonalmente y generarán múltiples progenitores que reconocen todos el mismo antígeno.
3. Antes y durante la expansión clonal, las células T reciben señales de citocinas que
influyen en su destino. Las citocinas pueden promover la proliferación de células T y
también afectar su función efectora. Por ejemplo, IL-12 y IFN-1 son citocinas
esenciales para el desarrollo de CTL.
*Funciones células T CD4 +: en presencia de citocinas, como IL-12 e IFN-I, se convierten en
células T auxiliares 1 (Th1) que producen citocinas, como IFN-γ y TNF-α, que potencian la
función efectora de los fagocitos y aumentan la inflamación.

En presencia de citocinas, como IL-4, se convierten en células T auxiliares 2 (Th2) que

producen otro conjunto de citocinas que previenen la diferenciación Th1 y apoyan la
proliferación y diferenciación de las células B.

En presencia de TGF-β, IL-6 e IL-23 se convierten en células Th17 y producen IL-17 e IL-22
que apoyan la defensa de las superficies mucosas.

4. Bajo la influencia de IL-6 e IL-21, las Tfhs (células auxiliares foliculares T) regulan
positivamente moléculas, como el receptor de quimiocinas CXCR5, lo que les
permite migrar a zonas de células B para interactuar con las células B que presentan
antígenos afines en las moléculas MHCII. Solamente las células B que reciben
 señales coestimuladoras de Tfhs podrán generar anticuerpos IgG de alta afinidad o
madurar en células B de memoria.

Aspectos farmacéuticos
Producción
A excepción de los péptidos sintéticos, los componentes antigénicos de las vacunas se
derivan de microorganismos o células animales. Para una expresión óptima, estos
microorganismos o células animales pueden modificarse genéticamente. Las células
animales se utilizan para el cultivo de virus y para la producción de algunos componentes
de la vacuna de subunidades. Se pueden distinguir tres etapas en la fabricación de
vacunas derivadas de células:
1. Cultivo o procesamiento anterior
2. Purificación o procesamiento posterior
3. Formulación: es uno de los principales determinantes que influyen en el tipo de
respuesta inmunitaria que se desencadena, ya que determina el tipo de moléculas
coestimuladoras y citocinas que expresan las APC.
A través de sus diversos PRR, las APC son capaces de detectar el tipo de vacuna que se
encuentra. Esto determina el conjunto de señales coestimuladoras y citocinas
proinflamatorias que generarán las APC al presentar el antígeno a las células T en los
órganos linfoides periféricos. Por ejemplo, los patógenos o vacunas que contienen
lipoproteínas o peptidoglicanos desencadenarán DC a través de TLR-2, que genera
predominantemente una respuesta Th2, mientras que se sabe que la estimulación de DC a
través de TLR-3 o TLR-9 produce respuestas robustas Th1 y CTL.
*Por lo tanto, las vacunas deben formularse de tal manera que se desencadene la
respuesta apropiada de las células T. Esto se puede hacer presentando el antígeno en su
formato nativo (vacunas vivas atenuadas), o formulando el antígeno nativo con adyuvantes
que estimulen la respuesta deseada.
*Además de las moléculas inmunoestimuladoras, un vehículo para administrar antígeno a
las células presentadoras de antígeno y las células B puede ser crucial.

*Las moléculas inmunoestimuladoras y los sistemas de administración se denominan

adyuvantes.

Componentes de las vacunas

● Antígeno inmunizante.
● Líquido de suspensión: solución salina, agua destilada o en ocasiones productos
derivados de los cultivos.
● Preservantes, estabilizantes y antibióticos: sustancias utilizadas para estabilizar los
distintos componentes de la vacuna o para impedir la contaminación por otros
microorganismos o la degradación de la vacuna.
● Adyuvantes: compuestos incorporados a las vacunas inactivadas para aumentar o
modular la respuesta inmune contra un antígeno, haciendo posible la disminución de
la cantidad de antígeno y el número de inyecciones de la serie vacunal.
*Provocan un estímulo inespecífico de la inmunidad innata que potencia toda la respuesta
inmune.
Los adyuvantes pueden estimular el sistema inmunológico mediante varios mecanismos:
1. Un efecto de depósito que conduce a una liberación lenta del antígeno y una
presentación prolongada del antígeno.
 2. Atracción y estimulación de las APC por algún daño tisular local y unión a PRR
presentes en APC.
3. Entrega del antígeno a los ganglios linfáticos regionales mediante una mejor
captación, transporte y presentación del antígeno por APC.
Los adyuvantes más utilizados en vacunas son: sales de aluminio (DTPa, hepatitis A,
neumocócica conjugada), MF59 (escualeno) (gripe), AS04 (hepatitis B, VPH), virosomas
(gripe).

Tipos de vacuna
Las vacunas se pueden clasificar en función de si están destinadas a prevenir
(profilácticamente) o curar (terapéuticamente) una enfermedad, el tipo de enfermedad a
tratar (enfermedades infecciosas, alergia, enfermedad autoinmune, cáncer, etc.) o la fuente
de antígeno utilizada para vacunación (patógenos completos, subunidades, péptidos o
ácidos nucleicos).

● Vacunas de microorganismos enteros (contienen el agente infeccioso completo)

Vacunas vivas atenuadas: se obtienen mediante pases sucesivos del microorganismo por
medios de cultivo, hasta conseguir una reducción de su virulencia, pero conservando su
capacidad inmunógena. Genera una respuesta inmunitaria similar a la que hubiese
producido la infección natural (humoral y celular). Suele ser suficiente la administración de
una sola dosis.
Vacunas inactivadas o muertas: los microorganismos se inactivan por métodos físicos o
químicos. La respuesta inmunitaria suele ser menos potente que con las anteriores, por lo
que necesita varias dosis y suelen asociarse a adyuvantes que potencian su
inmunogenicidad.
● Vacunas de subunidades (contienen el agente infeccioso incompleto):
Víricas: contienen fragmentos específicos del virus en cuestión (gripe).
Bacterianas: componentes de bacterias, generalmente polisacáridos capsulares purificados,
bien de forma aislada (neumocócica 23 valente), o conjugados con una proteína
transportadora que aumenta su inmunogenicidad (vacunas conjugadas frente a neumococo,
Haemophilus influenzae tipo b, meningococo C, meningococo ACWY). La conjugación
consiste en unir un polisacárido capsular bacteriano con una proteína, ya sea
sintética-mutante (CRM197), o un toxoide (TT). Esto permite mejorar la respuesta
inmunológica al polisacárido de forma aislada (T-independiente, sin memoria inmunológica),
pasando a generar una respuesta mucho más completa, timo dependiente, con
participación de los linfocitos T y B (de memoria).
Pueden ser mono o multicomponentes (según contengan uno o varios microorganismos),
polivalentes (varios antígenos de un microorganismo, pero de distintos serotipos, por
ejemplo MenACWY o VPH9) o combinadas (compuestas por varios antígenos, ya sea del
mismo, o de diferentes microorganismos, por ejemplo hexavalente o pentavalente).
● Vacunas de toxoides
Compuestas por toxinas producidas por los microorganismos que se detoxifican, eliminando
su poder patógeno, pero conservando su capacidad inmunógena (vacunas frente a tétanos,
difteria).
● Vacunas de ácidos nucleicos
Administración de material genético, ADN plasmídico o ARN mensajero (ARNm), que
codifica el antígeno deseado. El antígeno codificado es luego expresado por las células
huésped y después de lo cual se genera una respuesta inmune contra el antígeno
expresado.

Reacciones adversas a las vacunas