ABP HISTOLOGIA

TEMA: SINDROME DE KALLMAN

PREGUNTA PROBLEMA
¿ES PROSIBLE RECUPERAR LA FERTILIDAD EN PACIENTES CON
SINDROME DE KALLMAN?
Siendo el síndrome de Kallmann (KS) es un tipo de hipogonadismo
hipogonadotrófico (CHH) congénito por déficit de hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH) que puede afectar tanto a hombres como a mujeres. Se
caracteriza por un hábito eucoide, deficiencia del desarrollo sexual y anosmia por
el desarrollo defectuoso de los bulbos olfatorios.

Aunque la terapia con testosterona (T) es suficiente para la maduración y el

mantenimiento de las características sexuales secundarias en hombres con
hipogonadismo, se requieren gonadotropinas para la estimulación de la
espermatogénesis. 8

Existen diversas formulaciones de la testosterona disponibles que se pueden

utilizar en el tratamiento del síndrome de Kallmann, tal como inyecciones
intramusculares, y los remiendos, los geles o los líquidos tópicos. La terapia de la
testosterona continúa generalmente incluso después se ha iniciado la pubertad,
mantiene las características de sexo secundario. 9. 
Si el paciente desea de comenzar a una familia, el tratamiento adicional con
gonadotropinas se puede requerir para estimular la producción testicular de la
esperma.
El primer manejo de los pacientes con síndrome de kallman que buscan recuperar
la fertilidad, es el tratamiento consiste en la administración de gonadotropina coriónica
humana (hCG) seguida de FSH como gonadotropina menopáusica humana (hMGs), que
estimula las células de Leydig y aumenta la concentración de la testosterona
intratesticular. 10
El segundo enfoque por medio del cual los pacientes pueden recuperar la fertilidad
consiste en la administración de pulsos subcutáneos de GnRH. La dosis por pulsos es de 1
a 5 µg, según lo que se necesite para obtener una concentración normal de testosterona
sérica. La espermatogénesis ocurre generalmente a los dos o tres meses iniciado el
tratamiento.
Cuando el síndrome de Kallmann se presenta en mujeres, la fertilidad también se puede
restaurar por medio de la administración de GnRH. 10
En pacientes femeninos, la terapia del estrógeno y de la progestina es
generalmente necesaria inducir características de sexo secundario. Hay también
un l tratamiento adicional con gonadotropinas o GnRH pulsátil puede estimular la
foliculogénesis, y la producción de células huevos maduras. 9
MARCO TEORICO
El síndrome de kallmann hace parte de las etiologías congénitas que originan
afectación hipotalámica y su presentación como la mayoría de las afectaciones de
este tipo, es poco frecuente.
Históricamente el síndrome fue descrito por primera vez por Aurelio Maestre de
San Juan en 1849 quien constató la falta de desarrollo del pedículo olfatorio en
una autopsia practicada a un varón con hipogonadismo. Sin embargo, fue Franz
Jozef Kallmann quien describió la enfermedad en 1944, realizando un estudio
sobre la aparición de hipogonadismo acompañado de anosmia en tres familias
afectadas. Kallmann sugirió un posible defecto genético como causante del
síndrome. En 1950 el anatomista suizo de Morsier contribuyó a documentar la
enfermedad describiendo la falta o ausencia de desarrollo de los bulbos olfatorios
en pacientes masculinos con severo hipogonadismo, fue el primero en sugerir el
origen hipotalámico del hipogonadismo. Unos años después se propuso la
deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) como la causante
del hipogonadismo.
Cabe resaltar que la GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas) es una
hormona hipotalámica encargada de controlar la función gonadal estimulando la
síntesis y secreción de las gonadotrofinas hipofisarias FSH y LH. Estas a su vez
situadas en la adenohipófisis y encargadas de estimular la función gonadal,
incluyendo la gametogénesis y la síntesis de hormonas esteroideas. La secreción
de GnRH debe ser pulsátil (cada 60-90min), ya que si es continua se produce una
infrarregulación de los receptores que acaba inhibiendo la secreción de FSH y LH
dando lugar a anovulación y amenorrea. Es muy importante tener presente que las
neuronas productoras (GnRH-1) de GnRH, se originan a partir de las células de la
placoda nasal, que también emigran a la base frontal del cerebro para formar los
bulbos olfatorios. De ahí que la malformación de estas sea la causante tanto de
hipogonadismo como anosmia. El gen que controla la síntesis de esta hormona
hipotalámica se encuentra en el brazo corto del cromosoma.
El síndrome de Kallmann se define como una alteración genética que se
caracteriza por la presencia de hipogonadismo hipogonadotropo con anosmia,
debido a un desarrollo anómalo de las neuronas productoras de GnRH. El
síndrome de Kallmann puede ser esporádico (60% de los casos, sin antecedentes
familiares) o familiar (25-30 % de los casos y se ha demostrado que pueden ser
por herencia ligada al cromosoma X, herencia autosómica dominante y herencia
autosómica recesiva), Las mutaciones responsables de este síndrome impiden la
producción de proteínas con funciones necesarias para la migración neuronal y se
han encontrado diversos genes causantes del síndrome: KAL 1, FGFR1, FGF8,
PROKR2, CHD7 y PROK2.
Afectar tanto a hombres como mujeres. Se estima que la incidencia mundial de
síndrome de Kallman varía de 1:10 000 a 1:86 000 hombres, y que afecta cinco
veces menos a la mujer.
La fisiopatología de esta enfermedad esta dada por un fallo de migración de las
neuronas de GnRH-1. Estas neuronas productoras de GnRH migran a partir de la
sexta semana de gestación junto a los axones olfatorios desde la placoda olfativa
hasta su localización final en el SNC. No se conocen los mecanismos por los que
se produce esta migración en etapas precoces por lo que lo único que se sabe es
que se produce un fallo de migración que dará por un lado hipogonadismo, por la
falta de las neuronas productoras de GnRH en el hipotálamo y por otro, la anosmia
o hiposmia debido a la ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio y sus tractos. 5
Clínicamente existe una gran variabilidad entre los pacientes, incluso entre
miembros de la misma familia el grado de hipogonadismo o de sentido del olfato
puede ser muy distinto. También existirá una gran diversidad de síntomas en
función del gen que esté alterado.
Hipogonadismo: una de las manifestaciones más características. No se
desarrollarán los caracteres sexuales secundarios, aunque el vello púbico puede
aparecer, ya que las glándulas suprarrenales no se encuentran alteradas y son
capaces de secretar cantidades de cortisol que den lugar al inicio del desarrollo
del vello en ambos sexos. En varones, la diferenciación sexual es normal porque
durante el primer trimestre las células de Leydig están estimuladas por la
gonadotropina coriónica placentaria. A partir del tercer trimestre la síntesis de
hormonas dependerá de GnRH y el déficit puede manifestarse con falta de
progresión del volumen testicular, micropene, hábito eunecoide y ausencia de
caracteres sexuales secundarios. En las mujeres no existen síntomas precoces y
su diagnóstico pasa desapercibido. Durante la infancia el desarrollo del
crecimiento será normal y es común que el síndrome se manifieste en la
adolescencia con la ausencia de botón mamario o desarrollo mamario, aunque
puede ser variable, ausencia de caracteres sexuales secundarios y principalmente
amenorrea primaria en un 90% de los todo lo anterior dependiendo si el déficit de
GnRH es total o parcial. Debido al hipoestrogenismo ambos sexos padecen
osteopenia y osteoporosis y tienen, por tanto, aumentado el riesgo de fractura. En
pacientes donde la GnRH ha sido suficiente para dar lugar al brote puberal puede
ocurrir que este sea incompleto o que el síndrome se manifieste en la edad adulta
como infertilidad e impotencia sexual.
Anosmia: el sentido del olfato puede estar completamente ausente (anosmia) o
disminuido (hiposmia). Esta característica permite la diferenciación del síndrome
de Kallmann de las otras causas de hipogonadismo hipogonadotropo, aunque
muchos de estos pacientes no son conscientes del déficit olfativo y es necesario
realizar pruebas para confirmarlo.
Otros síntomas: además de los dos síntomas principales, algunos pacientes
pueden presentar otras anomalías que en ocasiones vienen determinadas por el
gen que se encuentre alterado. En el síndrome de Kallmann 1 o ligado al
cromosoma X se encuentran movimientos involuntarios en espejo de miembros
superiores (sinquinesia) en un 80% de los pacientes varones, y en un 30%
agenesia renal unilateral. También puede haber paladar ojival e hipoacusia
neurosensorial. Las mutaciones del gen FGFR1 o Kallmann 2 pueden asociarse a
alteraciones de la línea media como agenesia dental, paladar hendido, agenesia
de cuerpo calloso, malformaciones digitales y en un 10% sinquinesia bimanual.
Otras alteraciones son: trastornos visuales como el daltonismo o la atrofia óptica,
ptosis palpebral congénita, alteraciones auditivas, alteraciones estructurales en
dedos de las manos y pies, obesidad, síndrome de CHARGE y cardiopatías
congénitas en algunas mujeres.
Cabe destacar que el síndrome de kallman es una enfermedad sin riesgo vital, y
se logra conseguir la feminización o virilización en los pacientes con el tratamiento
hormonal. La fertilidad es un punto importante en este síndrome, se plantea que
esta se logra en la mayoría de los casos, pero por ejemplo el criptorquidismo tiene
un pronóstico desfavorable a la hora de alcanzar esta fertilidad en los varones. En
base a esto surge nuestra pregunta problema, ya que la fertilidad es un factor
importante en la vida reproductiva del ser humano y buscamos encontrar
información sobre como esta puede verse afectada por este síndrome y si se
puede llegar a recuperar como se logra.

Objetivo general 

Identificar los diferentes factores que ayudarán a los pacientes con SK a recuperar
la fertilidad 

Objetivos específicos 

 Investigar cuáles son los tratamientos más utilizados para ayudar a mejorar
la fertilidad en pacientes con SK

 Determinar que pruebas se podrían realizar para detectar los diferentes

factores que están asociados a la fertilidad en los pacientes con SK 

 Cuales son los genes asociados que están relacionados con el SK y sus
afectaciones 

 Que seguimiento debe hacerse a los pacientes con SK después de realizar

algún tratamiento 

 Además de los signos y síntomas presentados por un Paciente con SK,

reconocer que otros factores nos podrían indicar si presenta o no dicha
patología.

Referencias
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existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril. Siglo Med. 1856;131:211–
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2) FJ K, WA S, SE B. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic.
1944;48:203–36.
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from: http://dx.doi.org/10.1038/232496a0
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2020, from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?
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8) Ley, S B, and J M Leonard. “Male hypogonadotropic hypogonadism: factors
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menopausal gonadotropin, including prior exogenous androgens.” The
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Avaible from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3928676/
9) Tratamiento del síndrome de Kallmann [Internet]. News-Medical.net. 2020
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11)