Diario Internacional de Parasitología: Drogas y Resistencia a las Drogas 4 (2014) 95-

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Diario Internacional de Parasitología:

Drogas y Resistencia a las
Drogas
r e v i s t a Pá g i n a d e i n i c i o : v i e r . c o m / l o c w w w . e l s e
comió / ijpddr

Revisión invitada

reutilización de drogas y enfermedades por protozoos parásitos humanos

Katherine T. Andrews ⇑, Gillian Fisher, Tina S. Skinner-Adams ⇑
Instituto Eskitis para el descubrimiento de medicamentos, Universidad Griffith º, Nathan, Queensland, Australia

información del resumen

artículo
Las enfermedades parasitarias tienen un enorme impacto sanitario, social y económico y son un problema
Historia del artículo: particular en las regiones tropicales del mundo. Las enfermedades causadas por protozoos y helmintos,
Recibió 9 de diciembre de 2013 tales como la malaria y la esquistosomiasis, son la causa de la mayoría de la morbilidad y la mortalidad
Recibido en forma 17 de febrero de 2014
revisada
relacionada con los parásitos, con un estimado
Aceptado el 27 de de febrero de 2014 1,1 millones de muertes anuales combinados. La carga global de estas enfermedades se ve agravada por la falta de vacunas
Disponible en Internet el 24 de marzo de autorizadas, por lo que los fármacos seguros y eficaces vital para su prevención y tratamiento. Por desgracia, cuando se
2014 dispone de medicamentos, su utilidad está siendo cada vez más amenazado por la resistencia a los medicamentos parásito. La
necesidad de nuevos fármacos impulsa la investigación de descubrimiento de fármacos antiparasitarios a nivel mundial y
palabras clave: requiere una serie de estrategias innovadoras para garantizar una tubería sostenible de los compuestos de plomo. En esta
Drogas revisión se discuten uno de estos enfoques, reutilización o el reposicionamiento de fármacos, con un enfoque en las principales
reutilización enfermedades parasitarias humanas por protozoos tales como la malaria, tripanosomiasis, toxoplasmosis, criptosporidiosis y la
Antiparasitarios leishmaniasis.
Malaria
2014 Publicado por Elsevier Ltd. en
Leishmaniasis
nombre de la Sociedad Australiana de
Cryptosporidium Parasitología Inc. Este es un proceso
Tripanosomiasis abierto
Toxoplasmosis artículo de acceso bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-
nd/3.0/).

Contenido

1. Principales enfermedades parasitarias protozoarios humanos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

1.1. La malaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
1.2. La tripanosomiasis africana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
1.3. La enfermedad de Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
1.4. La leishmaniasis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
1.5. Toxoplasmosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
1.6. La criptosporidiosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
2. enfoques de descubrimiento de fármacos anti-parasitarias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
3. Fármacos Anti-protozoarios Reutilizado de otras aplicaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
3.1. Reutilizados medicamentos para la malaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
3.2. Drugs reutilizados para la tripanosomiasis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
3.3. Drugs reutilizados para la leishmaniasis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
3.4. Drugs reutilizados para la toxoplasmosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
4. Medicamentos antiprotozoaria bajo investigación para su uso contra otras enfermedades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
5. Proyección de bibliotecas de medicamentos clínicos para identificar nuevos candidatos Reutilización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
6. Recursos y herramientas para facilitar la reutilización de drogas y de rescate de drogas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
7. Descripción y perspectivas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Agradecimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

⇑ los autores correspondientes. Tel .: +61 73735 4420; Fax: +61 73735 6001 (KT Andrews). Tel .: +61 73735 4417; Fax: +61 73735 6001 (TS Skinner-Adams).
 Correos electrónicos: k.andrews@grif fi th.edu.au(KT A n d r e w s ) , t.skinner-adams@grif fi th.edu.au(TS S k i n n e r - A d a m s ) .

http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpddr.2014.02.002
2211-3207 / 2014 Publicado por Elsevier Ltd. en nombre de la Sociedad Australiana de Parasitología Inc.
Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).
1. Principales enfermedades parasitarias humanas
protozoarios
protozoos parásitos que son infecciosos para los seres
humanos representan una amenaza signi fi cativo para la salud y
causan más de un millón de muertes al año (Lozano et al., 2012).
También amenazan la vida de mil millones en todo el mundo y se
asocian con morbilidad signi fi cativa y grandes impactos
económicos (Organización Mundial de la Salud, 2010b; Murray et
al., 2012b). Tres de las enfermedades humanas más importantes
causadas por parásitos protozoarios han discapacidad años de vida
ajustados (AVAD) en los millones y ahora han alcanzando
distribuciones globales (Figura 1) (Organización Mundial de la Salud,
2008, 2010b; Murray et al.,
2012b). Si bien no hay duda de que la carga de la enfermedad
protozoo se centra en las regiones tropicales y subtropicales del
mundo, las regiones más templadas de nuestro globo, incluyendo
América del Norte y la región de Asia Pacífico, también se ven
afectados por enfermedades por protozoos (Figura 1). La carga signi fi
cativa de las infecciones por protozoos humanos
se ha visto agravada por la falta de una vacuna con licencia para cualquiera de
las enfermedades causan estos parásitos. Por lo tanto, el tratamiento y la
profilaxis ha sido dependiente de drogas, muchos de los cuales han llegado a
ser menos eficaz que requiere la búsqueda de reemplazos. La reutilización de
los fármacos con licencia originalmente para Las indicaciones alternativas ha
contribuido al descubrimiento de fármacos antiparasitarios, con algunas
antiparasitarios actuales se hayan derivado a través de este enfoque. Esta
estrategia tiene numerosas ventajas, incluyendo posibles reducciones en los
tiempos y costos de desarrollo. Esta revisión se centra en la reutilización de
fármacos para enfermedades protozoo parásito de la malaria humana,
tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis y Osis cryptosporidi-. Los
temas incluyen una visión general de los medicamentos que han sido
reutilizados para el uso con éxito contra estos patógenos,

Malaria (Plasmodium spp.)

UNA
 P. falciparum causa la mayor parte de la mortalidad
Población en riesgo ~ 3.4 mil millones
~ 83 millones de AVAD en 2010
~ 627.000 muertes en 2012
Oro fármacos estándar:
Artemisnin terapias de
combinación

segundo tripanosomiasis africana

(Trypanosoma spp.)

Causada por gambiense y T. brucei

rhodesiense T. brucei
T. b. causas gambiensemayoria de los casos
Población en riesgo ~ 60 millones
~ 0,6 millones de AVAD en 2010
~ 9.000 muertes en 2010
Drogas: suramina,
pentamidina, melarsoprol,
eflornitina (iv) / nifurtimox
(oral)

do Leishmaniasis (Leishmania spp.)

L. donovani causa la enfermedad visceral
Población en riesgo ~ 350 millones
~ 3,3 millones de AVAD en 2004
~ 52.000 muertes en 2010
Drogas: antimoniales
pentavalentes, anfotericina B y
la pentamidina
re La toxoplasmosis (Toxoplasma
spp.)

Población en riesgo ~ 2 mil millones

~ 1,2 millones de AVAD (congénitos)
Drogas: pirimetamina combinada con
Sero-prevalencia
una sulfonamida, clindamicina,
cotrimoxazol, azitromicina o
> 60%
40-60% 10-20%
<10
atovacuona
20-40%
Sin datos

Fig. 1. Distribución y enfermedad impacto de las principales enfermedades humanas causadas por protozoos parásitos. (A-C) Reproducido con el permiso de la editorial, la Organización Mundial de la Salud, Salud
Global Observatorio Mapa Galería (Organización Mundial de la Salud). (D) Datos reimpreso, con menor modi fi cación, de la referencia.Torgerson y MASTROIACOVO (2013) con permiso de
Elsevier [licencia # 3266830155236]. Las muertes y años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) de datos tomados de Lozano et al. (2012), Murray et al. (2012b),
Torgerson y MASTROIACOVO (2013), Organización Mundial de la Salud (2013).
y una discusión de reutilización de medicamentos actual y en diversas estrategias de desarrollo y descubrimiento de drogas.
rescate de drogas estrategias llevadas a cabo y los recursos. Como se discutió en la Sección3, Ing repurpos- drogas ha desempeñado
un papel en la quimioterapia de la malaria hasta la fecha y ha sido objeto de un
1.1. Malaria renovado interés en los últimos campañas de cribado de alto rendimiento
(Sección 5).
La malaria es la fi cante más significativo de los protozoos
parásitos que infectan al hombre. Se encuentra en las regiones 1.2. La tripanosomiasis africana
tropicales y subtropicales del mundo, parásitos de la malaria
amenazan la vida de 3,3 mil millones y la causa la tripanosomiasis africana, también conocido como Ness sueño
0,6-1,1 millones de africana sick-, es causada por protozoos parásitos del género
muertes al año (Figura 1UNA) (Mundial Trypanosoma. Las dos formas, África Occidental y Oriental, la
de la Salud Organiza- ción, 2008; Lozano et al, 2012.; Murray et tripanosomiasis africana
al., 2012a). La malaria también se traduce en la morbilidad signi fi
cativa y pérdidas económicas (Murray et al., 2012a). Mientras que
las mujeres embarazadas y los niños son particular- mente
vulnerables a la amenaza de la malaria, enfermedad severa es
también una amenaza para los viajeros ingenuos a regiones
endémicas de malaria y la gente nocompromised inmu-. Seis
especies de Plasmodium son responsables de la malaria en los
seres humanos (Sutherland et al., 2010), Sin embargo, los dos fi
cante más significativo son el Plasmodium falciparum y
Plasmodium vivax. La mayoría de las muertes relacionadas con la
malaria son causadas por P. falciparum y se producen en el África
subsahariana, mientras que P. vivax es responsable de la morbilidad
signi fi cativo en particular en América del Sur y la región de Asia y
el Pacífico (Organización Mundial de la Salud, 2010; Murray et al.,
2012a). Al igual que en otras infecciones por protozoos del hombre,
el trata- miento de la malaria depende de la quimioterapia. Mientras
que los fondos sustanciales se han invertido en la producción de una
vacuna de la malaria, que se ha logrado para los que se han probado
clínicamente, incluyendo la vacuna RTS, S principal candidato fecha
pobres e fi cacia (Agnandji et al.,
2011; Abdulla et al., 2013). Esto significa que las drogas siguen
siendo una estancia man- para la prevención y tratamiento de la
malaria. Actualmente la OMS recomienda tres estrategias de
prevención de la malaria para los grupos de alto riesgo: tratamiento
preventivo intermitente durante el embarazo (TPI) con sulfadoxina-
pirimetamina (SP); tratamiento preventivo intermitente en lactantes
(IPTi) con SP en segunda y tercera diphthe- vacunación ria-tétanos-
pertussis; y la quimioprevención de temporada con amodiaquina
más SP para niños de 3-59 meses en algunas zonas de transmisión
de la malaria altamente estacional (Salud Orga- nización Mundial,
2013a). Desde 2012, las terapias combinadas con artemisinina
(TCA) han sido adoptados como primer tratamiento línea para la
malaria no complicadas en los países más endémicos, mientras que
la cloroquina es ahora sólo se utiliza en algunos países de América
debido a la farmacorresistencia generalizada (Organización
Mundial de la Salud, 2013b). El tratamiento recomendado para la
malaria severa es la quinina, o el artemeter derivados de la artemisinina o
artesuante (Organización Mundial de la Salud, 2013a). La
primaquina es el único fármaco disponible para la cura radical de P.
vivax, pero desafortunadamente esta droga sufre de efectos
secundarios en personas con deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato
(G6PD) de fi ciencia, necesitando de preselección donde se utiliza
(Howes et al, 2012.; Organización Mundial de la Salud, 2013b).
Desafortunadamente, todos los medicamentos actualmente
disponibles para el tratamiento de la malaria han sido asociados
con los parásitos resistentes a los medicamentos. Incluso la
artemisinina y sus derivados, podría decirse que la última línea de
defensa contra esta enfermedad devastadora, se han asociado con
una disminución de la e fi cacia y emergentes resistencia a los
medicamentos (Dondorp et al.,
2009; Dondorp y Ringwald, 2013; Ariey et al., 2014). La necesidad
ing ongo- para descubrir y desarrollar nuevos fármacos contra la
malaria que son eficaces contra los parásitos resistentes a múltiples
fármacos ha estimulado la comunidad de investigación para invertir
son causadas por Trypanosoma brucei gambiense y Trypanosoma brucei individuos (<1%), pero es generalmente asintomática (Nunes et al.,
rhodesiense, respectivamente (Brun et al., 2011). T. b. cuentas 2013). Aunque la infección puede permanecer asintomática durante
gambiense para más del 95% de los casos (Brun et al., 2011; muchos años, la progresión de la enfermedad en diez resultados de
Simarro et al., 2011) Y causa una infección crónica que puede su fase crónica de: (30-40%) en la cardiomiopatía, daño miocardio
surgir enfermedades tan graves muchos años después de la y la enfermedad cardíaca progresiva (Nunes et al., 2013). puede
infección parasitaria (Checchi et al., producirse la pérdida de la vida (10.000 personas en 2010) (Lozano
2008). T. b. rhodesiense causa la infección aguda, que puede et al., 2012), Sin embargo, la enfermedad también se traduce en signi
resultar rápidamente en el sistema nervioso central con parásitos de fi DALY peralte (0,5 millones de AVAD en 2010) y
cruzar la barrera sangre-cerebro (Nikolskaia et al., 2006; Agarrar y
Kennedy, 2008; Barrett et al., 2011). La tripanosomiasis africana
amenaza la vida de 60 millones de personas en el África subsahariana
y, si no se trata, es fatal. En 2010 esta enfermedad fue responsable de
alrededor de 9.000 muertes (Figura 1B) (Lozano et al., 2012). Si bien
estas muertes son más bajos que en 2004 (Organización Mundial de
la Salud, 2008), Existe la preocupación de que la resistencia a fármacos se
impactar esta posición (Vincent et al., 2010; Baker et al., 2013). No
hay vacuna para poder dispo- tripanosomiasis con el tratamiento
dependiendo de la quimioterapia. El fármaco de elección para el
tratamiento depende de la especie infectante y la etapa de la
infección. En las primeras etapas, T. b. gambiense y T. b.
infecciones rhodesiense pueden ser tratados con pentamidina o
suramina, respectivamente (Lourie y Yorke, 1937; Steverding,
2010; Murthy et al., 2013). Mientras que ambos de estos fármacos
son menos tóxicos que la infección tardío (segunda etapa)
tratamientos que todavía están asociados con signi fi efectos
adversos de peralte y requieren administración parenteral (Barrett
et al., 2011; Brun et al., 2011). Si la enfermedad ha progresado, el
tratamiento se basa en la ornitina melarsoprol o e fi (Friedheim,
1949; Pepin et al., 1987; Burri y Brun, 2003). Melarsoprol, un
fármaco por arsénico y uno de los más nocivos licencia para la
administración a seres humanos, pueden causar efectos adversos
graves, incluyendo la encefalopatía reactiva, la insuficiencia
cardíaca y la muerte (Brun et al., 2011). Mientras ornitina e fl es
menos tóxica, el régimen de tratamiento con este fármaco es caro,
estricto y di fi culto de administrar (Barrett et al., 2011; Simarro et
al., 2012). E fl ornitina, mientras que recientemente haber sido
introducido como parte de una terapia de combinación (terapia
de combinación nifurtimox-e fl ornitina; NECT) no es eficaz
contra T. b. rhodesiense (Iten et al., 1997; . Priotto et al, 2007,
2009; Murthy et al., 2013). Además de estas limitaciones graves es
probable que los parásitos han desarrollado resistencia a
melarsoprol (Pepin y Milord, 1994; Burri y Keizer, 2001; Robays
et al., 2008; Barrett et al., 2011). Mientras que los fracasos del
tratamiento con pentamidina, suramina y efornithine son raros,
también se ha reportado resistencia a estos fármacos (Brun et al.,
2001; Bernhard et al., 2007; Barrett et al.,
2011). A medida que la quimioterapia es fundamental para el
tratamiento de la enfermedad del sueño y hay serias limitaciones de
las terapias actuales, los esfuerzos de investigación para identificar
nuevos agentes con diferentes mecanismos de acción son esenciales
para el control continuo y los esfuerzos de eliminación de
enfermedades.

1.3. la enfermedad de
Chagas

La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana, es un

grave problema de salud en América Latina y, como resultado de la
migración es una enfermedad emergente en países tradicionalmente
no endémicas (Coura y Vinas, 2010; Gascon et al., 2010). la
enfermedad de Chagas es causada por la infección con
Trypanosoma cruzi y amenaza las vidas de los leones MIL,
principalmente en México, América Latina y Estados Unidos. La
Organización Mundial de la Salud estima que 8-10 millones de
personas se infectan anualmente (Organización Mundial de la
Salud, 2010a). enfermedad de Chagas se presenta como una fase
aguda inicial que es seguido por una fase crónica. La fase aguda de
la enfermedad puede ser grave en un pequeño número de
pérdida económica (estimado $ 7.2 mil millones / un año a nivel obstaculizados por problemas que incluyen el diferencial
mundial) (Organización Mundial de la Salud, 2010b; Murray et al, tividades chemosensi- de especies de Leishmania y los diferentes
2012a.; Lee et al., 2013). No existe una vacuna para la enfermedad requisitos farmacocinéticos para fármacos para VL frente a CL
de Chagas, con el tratamiento Dependiendo actualmente ing en sólo (Croft y Coombs, 2003).
dos quimioterápicos - benznidazol y el nifurtimox. Ambos
medicamentos son muy eficaces si se administran poco después de la 1.5. toxoplasmosis
infección, sin embargo los fracasos del tratamiento (Munoz et al,
2013.; Pinto et al., 2013) No son poco comunes y los parásitos La toxoplasmosis es causada por un protozoo intracelular
resistentes a los medicamentos han sido identi- ed fi (Murta et al., obligado
1998). Además ambos fármacos causan efec- tos adversos en un Toxoplasma gondii. Tiene una epidemiología de todo el mundo y es
gran número de pacientes (Wegner y Rohwedder,
1972; Coura et al., 1997; Jackson et al., 2010). Benznidazol y el
nifurtimox están contraindicados en mujeres embarazadas y durante
ney niño- o insuficiencia hepática. Nifurtimox también está
contraindicado en personas con trastornos neurológicos o
psiquiátricos. Teniendo en cuenta las deficiencias de las actuales
opciones de tratamiento hay una necesidad desesperada de
investigación para el descubrimiento de fármacos. Mientras que
numerosas estrategias para identificar nuevas opciones de
tratamiento están llevando a cabo posiblemente el mayor obstáculo
es la falta de incentivos fi nancieros para las compañías
farmacéuticas para desarrollar nuevos tratamientos. En este clima la
implementación de reutilización de fármacos ofrece fi cativos
beneficios significantes.

1.4. La
leishmaniasis

Leshmaniases son enfermedades complejas causadas por

diferentes especies del género Leishmania. existen parásitos de
Leishmania como ex fl agellated promastigotes en la hembra arena
flebótomo fl y vector y como amastigotes en sus huéspedes
mamíferos. Amastigotes son parásitos intracelulares obligados que
por lo general residen en un compartimiento fagolisosómica dentro
de los macrófagos. Hay tres formas cal clínicamente diferentes de
leishmaniasis; leishmaniasis visceral (VL), la leishmaniasis cutánea
(CL) y la leishmaniasis mucocutánea (MCL). Todos tienen
diferentes inmunopatologías y causar diversos grados de mortalidad
y morbilidad. Cada año hay 12 millones de casos de leishmaniasis,
con 0,5 millones de casos de VL y 1,5 millones de CL (Figura 1RE).
Los fármacos utilizados para tratar la leishmaniasis incluyen antimoniales
pentavalentes (estibogluconato de sodio (Pentostam ™; GSK) y lumine meg-
antimoniato (Glucantime, Aventis)), anfotericina B y sus formulaciones
lipídicas, pentamidina, y ketoconazol (Sundar y Chakravarty, 2013).
Los anitmonials requerir hasta 28 días paren- administración Teral y
tienen la variable e fi cacia contra las diferentes formas de
leishmaniasis. El fracaso del tratamiento con fármacos anti-Monial
pentavalentes También se ha demostrado (Lira et al., 1999; Sundar et
al., 2000; Sundar, 2001; Rijal et al., 2003). La e fi cacia de conazole ceto
también es variable (Navin y col., 1992; Özgöztasi y Baydar,
1997). el uso de pentamidina diamidina está limitada por
problemas de toxicidad. Si bien la anfotericina B es muy eficaz
contra antimonial resistente Leishmania donovani VL (Thakur et
al., 1999), Que es tóxico y requiere infusión parenteral lenta durante
cuatro horas. ciones formulaciones asociadas a lípidos de
anfotericina B con toxicidad reducida y el aumento de plas- ma vida
media, tales como AmBisome , Son eficaces y han sido aprobados para
uso clínico, pero son caros (Berman et al., 1998; Meyerhoff, 1999). Un
avance significativo en la terapia de leishmaniasis fue la introducción
de la miltefosina que, como se discute en más detalle más adelante
(Sección3.3), Fue originalmente desarrollado como un fármaco cer antican-
(Croft et al., 2003). el descubrimiento de fármacos antileishmania
ha sido impulsado en los últimos años por una variedad de
factores, incluyendo la secuenciación de todo el genoma (Ivens et
al., 2005; Peacock et al., 2007) Y el establecimiento del programa de
enfermedades tropicales desatendidas (Hotez, 2011). Sin embargo,
los esfuerzos de descubrimiento y desarrollo todavía están
creído para infectar el 25-30% de la población mundial (Montoya y
Liesenfeld, 2004). Como una zoonosis, normalmente seres humanos
enfoques de descubrimiento de fármacos 2. Anti-
se infectan por transmisión horizontal a través del consumo de
parasitarias
quistes tisulares en carne contaminada (Kapperud et al., 1996;
Baril et al., 1999; Cook et al., 2000). Sin embargo también se
El descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos eficaces que se dirigen
producen otros métodos de transmisión, incluyendo la transmisión
a los protozoos parásitos en humanos es un reto. Las diferencias en las formas
vertical de madre a hijo. Si la infección se produce por primera vez
clínicas de cada enfermedad, requisitos farmacocinéticas, pre-existente
durante el embarazo o la muerte congénitas defectos fetales
resistencia a los medicamentos, capacidades limitadas a la cultura algunos
pueden dar (Montoya y Liesenfeld,
2004). Toxoplasmosis también puede ser particularmente grave en
individuos inmuno suprimidas, tales como las personas con VIH /
SIDA, en los que puede resultar en la enfermedad grave (Luft y
Remington, 1992). En individuos sanos los síntomas de la
toxoplasmosis son síntomas sin embargo clínicos aparentes a
menudo leves o no tales como la enfermedad ocular (por ejemplo
uveítis) puede ocurrir. Existe cierta evidencia que sugiere que la
infección por Toxoplasma está asociada con una alta incidencia de
accidentes de trá fi co (Flegr et al., 2002, 2009) Y las enfermedades
tales como la epilepsia y la esquizofrenia (Palmer, 2007; Torrey et
al., 2007), Lo que puede significar la carga mundial de esta
enfermedad es mayor que estima- ciones actuales para la
toxoplasmosis congénita (1,2 millones de AVAD; Figura 1D)
(Torgerson y MASTROIACOVO, 2013). opciones actuales de
tratamiento para la toxoplasmosis es limitado. Mientras
toxoplasmosis asintomática rara vez se trata, la terapia de las
formas más graves de la enfermedad a menudo consiste de
pirimetamina en combinación con una amida sulfon-. Para reducir
la transmisión de los parásitos de la madre al feto mujeres
embarazadas también pueden ser tratadas con espiramicina y
leucovo- rin (Desmonts y Couvreur, 1974b). medicamentos
adicionales disponibles para su uso incluyen clindamicina,
cotrimoxazol, azitromicina o vaquone ato- (Georgiev, 1994). Los
efectos secundarios adversos a combinaciones pirimetamina
(Dannemann et al., 1992) Y las preocupaciones sobre la e fi
cacia de otros los macrólidos tales como azitromicina (Farthing
et al., 1992) Ponen de relieve la necesidad de opciones
terapéuticas alternativas.

1.6. La criptosporidiosis

parvum Crytoptosporidium y hominis Cryptosporidium son los

agentes etiológicos más frecuentes de criptosporidiosis humana. La
criptosporidiosis causa la enfermedad autolimitada en huéspedes
inmunocompetentes (Chen et al., 2002), Pero es una causa
importante de rhoea diarreica recurrente en niños menores de 5
años de edad. Un estudio reciente investigación de la causa y
efecto de la diarrea en niños (menores de 5 años) resid- ing en
cuatro tres sitios de estudio de Asia identi fi cada ridiosis
cryptospo- como la segunda infección más común en los recién
nacidos con infección asociada con la muerte en los niños de
África y (12- 23 meses) (Kotloff et al., 2013). A nivel mundial la
criptosporidiosis se estima que es responsable de un 30-50% de las
muertes en menos de 5 años de edad (Ochoa et al., 2004; Snelling et
al., 2007). La infección en este grupo de edad también se asocia con
problemas de desarrollo (Guerrant et al., 1999). Las opciones
terapéuticas actuales para la criptosporidiosis se limitan, a la nitazoxanida
de oro actual estándar de medicamentos (NTZ), que tiene sólo moderada
clínica e fi cacia en niños y personas inmunocompetentes, y ninguno en
personas con VIH (Abubakar et al., 2007; Amadi et al., 2009). Los
problemas asociados con el descubrimiento y el desa- rrollo de
nuevos fármacos para la criptosporidiosis incluye la falta de un
método ampliamente aceptado para la cultura Cryptosporidium y
un idad inabil- para manipular genéticamente el organismo.
Mientras que esto limita enfoques de descubrimiento de fármacos
basado en la diana, como se discute en la Sección5, Los recientes
avances en los enfoques de base celular han significado que ahora son susceptibles
de HTS (Bessoff et al., 2013).
organismos, y di fi cultades en la manipulación genética de reino de $ US800 millones y puede tomar de 1-2 décadas, esto es una ventaja
algunos parásitos se suman a la complejidad del problema. Para considerable (Ashburn y Thor, 2004; Taylor y Wainwright, 2005;
hacer frente a estas di fi cultades una serie de enfoques se utilizan Nwaka y Hudson, 2006). Bene fi cios pueden incluir plazos de
para identificar nuevos agentes asitic antipar-. Las estrategias comercialización más si desa- rrollo preclínico y clínico puede
incluyen la ampliación de la utilidad de los fármacos existentes basarse en los datos de seguridad que ya están disponibles, y
mediante la generación de nuevas formulaciones con diferentes nuevas aplicaciones potenciales para los candidatos que pueden
puntos fuertes / combinaciones / regímenes de dosificación, de haber fallado los ensayos preclínicos o clínicos para la indicación
descubrimiento de fármacos novo, primaria. En las siguientes secciones se discute el impacto de la
'' enfoques de descubrimiento de fármacos 'piggy-back' (Nwaka y Hudson, reutilización de drogas en el
2006), Y la extensión etiqueta o reutilización de
drogas.
Desarrollo de nuevas formulaciones y combinaciones de los
fármacos existentes es una forma inteligente de alargar la vida de
importantes sustancias activas biológicas. La reformulación de
drogas puede mejorar el cumplimiento, macodynamics macéuticos
y la farmacocinética haciéndolos más eficaces in vivo (Ogutu,
2013). También se cree que la combinación de tratamientos para
prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos y por esta
razón se recomiendan ahora una práctica estándar para la
quimioterapia de la malaria y otras enfermedades en las múltiples
fármacos (disponiblesAbdulla y Sagara, 2009; Burrows et al., 2013).
el descubrimiento de fármacos de novo se centra en identificar activos
nuevos chem- iCal entidades (ECN). como- por objetivos Este proceso
implica generalmente gías de detección para identificar estrate- '' hits '' que
inhiben el crecimiento del parásito / el desarrollo de pantallas de célula entera
o una especificación de destino c validado en dice. enfoques basados en los
objetivos no han sido tan exitosos como se había prometido (Wells, 2010)
Con muchos ahora que defienden métodos de tamizaje ISM de todo
el orga-. Esto ha llevado a la identificación de miles de
antiparasitario '' golpeado '' compuestos en los últimos años,
Particularmente para enfermedades como la malaria (Gamo et al.,
2010). Sin embargo, en la mayoría de los casos la progresión de ''
golpe '' compuestos a través de la tubería opmental desa- ha sido
pobre, o sólo se está empezando a producir potenciales para la
progresión clínica (Anthony et al, 2012.; Jones y Avery, 2013).
En contraste a de descubrimiento de fármacos novo, el '' piggy-back ''
proach AP- consiste en tomar una diana molecular validado para una
enfermedad y explotarlo como punto de partida el descubrimiento de fármacos
para otra enfermedad (Nwaka y Hudson, 2006). se están realizando
actualmente diversos protozoos parásitos objetivos
experimentales identi fi ed a través de este proceso. Para las
enzimas ejemplo de histona deacetilasa (HDAC), ITORS inhib-
de los cuales están aprobados clínicamente para el linfoma de
células T, están siendo perseguido como dianas de fármacos
potenciales para la malaria, leishmaniasis, tripanosomiasis (Kelly
et al., 2012), Y otras enfermedades parasitarias (revisado en
(Andrews et al., 2012a, b)). compuestos de sulfonamidas primarias
que se dirigen principalmente de la anhidrasa carbónica (Supuran,
2008b) También se están estudiando como antimalárico potencial
(Reungprapavut et al., 2004; . Krungkrai et al, 2005, 2008;
Andrews et al., 2013), Anti-trypanasomal y anti-Leishmania
agentes (Guzel-Akdemir et al, 2013.; Pan et al, 2013.; Syrjanen
et al.,
2013). inhibidores de quinasa, varios de los cuales están aprobados
clínicamente para uso humano (O'Brien y Fallah Moghaddam, 2013),
Están en desarrollo como una posible nueva clase de drogas
objetivo de dis- parasitaria alivia como la malaria, tripanosomiasis
africana y la esquistosomiasis (Beckmann et al, 2012.; Lucet et al,
2012.; Katiyar et al, 2013.; Ochiana et al, 2013.; Patel et al.,
2013). La fosfodiesterasa tors inhibiciones, compuestos que
regulan vías de señalización, se han utilizado para tratar aliments
incluyendo la disfunción rectile y la esquizofrenia y también están
bajo investigación como agentes antiparasitarios (et Bland col.,
2011; de Koning et al., 2012).
La reformulación de las estrategias de drogas tienen la ventaja potencial de
facilitar un desarrollo rápido y rentable de drogas. A medida que el costo
asociado con el descubrimiento y el desarrollo de una NCE puede estar en el
contexto de las principales enfermedades de protozoos parásitos
humanos dis- cussed anteriormente.
3. Fármacos Anti-protozoarios Reutilizado de otras aplicaciones
Dapsona, un antibiótico de sulfona que era primera utiliza para
tratar la lepra y luego otras enfermedades como la dermatitis
herpetiforme, y neumonía por P. carinii en pacientes con SIDA
(revisada en (Wolf et al.,

reutilización de drogas, el reposicionamiento, la reorientación o re-pro fi

ling se describe mejor como la aplicación de fármacos o compuestos
conocidos con pro- seguridad clínica VéN a nuevas enfermedades o
indicaciones. Como fármacos reutilizados están aprobados típicamente para
uso clínico, este proceso de descubrimiento puede resultar en tiempo
significativa y ahorro de costes. Tales ahorros son particularmente atractivas
para las enfermedades raras o aquellos en los que hay lit- incentivo financiero
TLE para invertir en '' de novo '' descubrimiento de fármacos. El
descubrimiento y desarrollo de fármacos para enfermedades parasitarias, por
ejemplo, a menudo ofrece poco incentivo financiero para las grandes
farmacéuticas y como resultado es un área que puede beneficiarse de
reutilización de drogas. La sensibilidad per fi l de los parásitos a los fármacos
conocidos también está cambiando rápidamente y '' de novo '' descubrimiento
de fármacos a menudo nos deja mal equipados para combatir la resistencia a
los medicamentos. estrategias de reutilización de drogas ya han tenido cierto
éxito en este campo, y es probable que a medida que las técnicas y
herramientas para el reposicionamiento de fármacos se convierten en agentes
adicionales llados más desa- con actividad clínica útil para estas enferme- dad
será descubierta. Las siguientes secciones proporcionan ejemplos de
medicamentos que han sido reutilizados para el uso con éxito frente a las
principales enfermedades protozoo parásito y discutir los recursos y técnicas
disponibles en la actualidad para cambiar la finalidad de medicamentos en este
ámbito.

3.1. Reutilizados medicamentos para la malaria

Varios antibióticos de amplio espectro han demostrado ser

fármacos antipalúdicos eficaces en ciertas configuraciones. Por
ejemplo, sin- tetraciclinas téticamente derivados tales como
doxiciclina han utilizado con éxito para la quimioprofilaxis y el
tratamiento de la malaria. ciclina Doxy- fue primero aprobado para
uso clínico en 1967 (Vibramcyin) como una vez al día antibiótico
de amplio espectro. Este fármaco es un fi profiláctico causal caz
parcialmente ef contra hígado etapas del parásito de la malaria y se
ha demostrado que tienen actividad schizonticidal de acción lenta
(Clyde et al., 1971; Rieckmann et al., 1971). Se utiliza como profiláctico
de la malaria y es eficaz como un tratamiento en combinación con
agentes de acción rápida como la quinina y quinidina ( Tan et al.,
2011) (tabla 1). Asimismo clindamicina, un lincosamida antibi- ótica que se
utilizó originalmente en el 1940-1950s para el acné trata- miento (Cristiano
y Krueger, 1975), Con numerosas aplicaciones, ya que, se utiliza
clínicamente para la malaria (y toxoplasmosis - véase la Sección
1.5), Con actividad antimalárica fi descrito primero en el
de 1970 (Miller et al., 1974) (tabla 1).
El grupo sulfonamida es un componente clave de muchos fármacos
utilizados para tratar una amplia gama de enfermedades humanas, incluyendo
la facilidad dis- renal, glaucoma, epilepsia y la obesidad y más recientemente
como candi- para la terapia del cáncer (Supuran, 2008a, b, 2010).
Mientras que hay más de 100 de sulfonamida que contiene
fármacos aprobados por la FDA (Smith y Jones, 2008) Sólo un
puñado han sido explotados como antipara- terapias parasita-. Las
sulfonamidas antibacterianas, sulfadiazina y sulfadoxina, que se
dirigen a la síntesis de ácido fólico, se han utilizado en terapias de
combinación para el tratamiento de infecciones por P. falciparum
T. gondii y P. (Doberstyn et al., 1976; Guerina et al., 1994) (tabla
1). El sulfa folato fármaco co-trimoxazol anti- (Bactrim y otros nombres), una
combinación de trimetoprima y sulfametoxazol, primero se usa para tratar la
infección crónica del tracto urinario, la otitis media, la shigelosis, y la
neumonía por Pneumocystis carinii (Gleckman et al., 1979) También se
utiliza para el tratamiento de toxoplasmosis (Sección 1.5) Y la
malaria por P. falciparum en mujeres adultas no embarazadas y niños
(Gleckman et al., 1979; Manyando et al., 2013).
tabla 1
Ejemplos de fármacos reutilizados para el uso contra enfermedades causadas por protozoos parásitos.

El uso inicial Estructura de Drogas (s) de uso Reutilizado (s) Referencias

clindamicina Malaria - agente de acción esquizonticida sangre lento; Miller et al. (1974), Christian y Krueger
Cl se utiliza en combinación con antipalúdicos de acción
HNN rápida; toxoplasmosis (1975), Montoya y Liesenfeld (2004)
HO

OO

HO S
OH
doxiciclina Malaria; profiláctico causal Tan et al. (2011)
S.S Bacteriostático de amplio espectro
O OOO OH OH
agent (Etapa de hígado) y el
H 2norte e agente esquizonticida de la
O sangre de acción lenta;
utilizado con antipalúdicos
de acción rápida
S.S
NO
H
Cotrimoxazol (trimetoprim / infección del tracto urinario, la P. falciparum malaria en los adultos y Gleckman et al. (1979), Montoya y
O
sulfametoxazol) otitis media, la shigelosis, y la los niños no embarazadas; inhibidor Liesenfeld (2004), Manyando et al. (2013)
H2 nort N NH2 O
neumonía P. carinii de la dihidrofolato reductasa;
e
toxoplasmosis
norte O

OHN
S
ONO

H2 norte
Elfornitina (DFMO) agente antitumoral / P. Enfermedad del sueño africana Abeloff et al. (1986), Paulson et al. (1992),
O OH
infección carinii en humana - eficaz contra la Hickman et al. (2001), Shapiro y Lui (2001),
NH 2 pacientes con SIDA / infección por T. b. gambiense, Burri y Brun (2003), Kennedy (2008, 2013),
F hirsutismo pero no T. b. rhodesiense Casero y Woster (2009), Simarro et al. (2011,
2012)
F

NU
miltefosina EVA O metástasis en la piel (cáncer de mama) la leishmaniasis Vischeral Smorenburg et al. (2000), Paladin Labs Inc
HA (2010), Dorlo et al. (2012)
PN+
MP O
SHI
RE 2 OO-

paromomicina Antibiótico; amebiasis tratamiento parenteral de Ben Salah et al. (2013)

OH
OH intestinal aguda y crónica; leishmaniasis visceral;
HO gestión de adyuvante de coma leishmaniasis cutánea
O hepático.
H2n NUEVA
HAMPSHIR
E2
orte
O
O OH
O NUEVA HAMPSHIRE 2
H 2norte O
OH OH O
OH

H2NO H
La anfotericina B (estructura infecciones antifúngicos tales
AmBiome se muestra) como aspergilosis, criptococosis,
blastomicosis norteamericana,
candidiasis sistémica,
histoplasmosis y zigomicosis
La leishmaniasis visceral;
AMBD ahora reemplazado por
las formulaciones liposómicas
de la anfotericina B como
AmBiome (estructura mostrada)
Meyerhoff (1999), Hu et al. (2003), Ostrosky-
Zeichner et al. (2003), Sundar y Chakravarty
(2010)
Tabla 1 (continuación)

El uso inicial Estructura de Drogas (s) de uso Reutilizado (s) Referencias

OH OH

OH OH OH OH O HO
O
H
OH
OOO
OH
O

HO NUE
VA
HAM
sulfadiazina Las infecciones bacterianas (por Se utiliza en combinación con British Medical Journal (1942), Coloviras et al.
OHN PSH
S n ejemplo, estreptococos y las pirimetamina para la prevención (1942), Leport et al. (1988), Guerina et al.
or IRE2
EN infecciones por estafilococos); uso y el tratamiento de la (1994), Montoya y Liesenfeld (2004), Rorman
OH tópico contra bacterias gram ve y
H2 norte toxoplasmosis et al. (2006)
+ ve infecciones bacterianas en
víctimas de quemaduras
espiramicin (Organismos gram-positivos) La toxoplasmosis congénita Desmonts y Couvreur (1974a), Couvreur et al.
a OH O
OH O Antimicrobial (1988), Descotes et al. (1988), Robert-
NOO
Gangneux y Darde (2012)
O
O

OO
HO OO

OH
norte
 1
0
Tabla 2
Ejemplos de fármacos antiprotozoarios reutilizados para el uso contra otras enfermedades.

Estructura nombre del medicamento aprobado el uso Reutilizado / de investigación de uso Referencias

Quinina norte Malaria Lupus, calambres artritis, y de la pierna Bird et al. (1995), Barrocas y Cymet (2007), Ben-Zvi et al. (2012), Murphy et al. (2013)

HO
norte
La Cl amebiasis Malaria extraintestinal (E. histolytica); Basnuevo y Gutiérrez Estarli (1951), SCAF fi di y Astuto
cloroquina
H intratorácica y sarcoidosis cutánea; (1959), Cohen y Reynolds (1975), Zic et al. (1991), Baltzan et K
norte tratamiento para el cáncer al. (1999), Sotelo et al. (2006), Amaravadi et al. (2011) T
norte An
norte dr
ew
atovacuona s
O Malaria por P. carinii; toxoplasmosisAraujo et al. (1991), Baggish y Hill (2002), Montoya y
et
O Liesenfeld (2004) al.
/
Di
ari
OH o
Int
Cl er
La artemisinina (y derivados) Cánceres Malaria, microbios patógenos (por ejemplo, Xiao (2005), Mishina et al. (2007), Efferth et al. (2008), Krishna et al. (2008), na
cio
Trypanosoma spp., Leishmania), helmintos Sen et al. (2010), Njuguna et al. (2012)
OOH nal
O metazoos (Schistosoma spp.), Hongos, y de
O virus Pa
H ras
O ito
H lo
gía
pirimetamina
Cl Malaria toxoplasmosis Wilson y Edeson (1953), British Medical Journal (1957), Montoya y Liesenfeld (2004) :
NUE Dr
VA og
HA as
MPS y
M
HIR edi
E2 ca
me
norte nt
os
H 2 NN Re
sis
nifurtimox O La enfermedad de Chagas Segunda etapa de la tripanosomiasis Moens et al. (1984), Van Nieuwenhove (1992), Saulnier ten
sooo (typanosomiasis africana humana (en combinación con Sholler et al. (2006, 2011), Priotto et al. (2009), Lutje et al. cia
n americano) elfornitina (DFMO)); terapia del (2013) 4
(2
norte + norte cáncer (neuroblastoma)
01
-
O 4)
La nitazoxanida (Alinia 95
NO agente Antiprotozoal; aprobado
- Las bacterias anaerobias y parásitos que White (2004), Muller et al. (2008a, b), Elazar et al. (2009), Di
) -
residen en
norte+ para su uso contra la diarrea causada intestino, hepatitis C, las células Santo y Ehrisman (2013), Fan-Minogue et al. (2013),
por C. parvum y G. lamblia cancerosas (por ejemplo, intestino Mesquita et al. (2013)
HN SO
y el pecho), y los parásitos de Leishmania

O
2002)) Se introdujo para tratar la malaria en la década de 1990. La AmBisome fármaco aprobado por la FDA para el primer
dapsona fue comercializado como Lapdap (GlaxoSmithKline) en leishmaniasis (Meyerhoff, 1999).
combinación con clorproguanil (Lapudrine) (Winstanley, 2001) Y, La paromomicina (aminosidina) es un antibiótico
aunque son eficaces contra metabolismo del parásito folato, fue aminoglucósido-aminocycli- tol que se utiliza para el tratamiento
retirado del mer- cado 2008 (Merckx et al., 2003). parenteral de leishmaniasis visceral, y leishmaniasis cutánea más
Desafortunadamente se encontró dapsona para dar lugar a anemia recientemente (Ben Salah et al., 2013). Aislado por primera vez en la
hemolítica en 20% de los pacientes, siendo un problema ular parti- década de 1950 (Davidson et al.,
en individuos con glucosa 6-fosfato nase dehydroge- (G6PD) de fi 2009), Paromomicina tiene actividad antibiótica de amplio espectro
ciencia (Puavilai et al., 1984).

3.2. Drugs reutilizados para la tripanosomiasis

Los fármacos utilizados para tratar Tryanosomiasis africana

principalmente se han desarrollado para este fin en lugar de ser
reutilizados de otras indicaciones. Una excepción es e fl ornitina (di
fl ornitina uoromethyl; DFMO), un inhibidor de la ornitina
descarboxilasa en- Zyme que se requiere para la biosíntesis de
poliaminas. Esta droga fue identificado como un agente antitumoral
(revisado en (Casero y Woster de 2009)), Sin embargo, los
estudios clínicos se interrumpieron debido a problemas con los
efectos secundarios adversos (Abeloff et al., 1986). E fl tu orni-
también se ha utilizado clínicamente frente a P. carinii en pacientes
con SIDA (Paulson et al., 1992) Y fue aprobado por la FDA
(VANIQA ) Para el trata- miento de hirsutismo en mujeres en 2001
(Hickman et al., 2001; Shapiro y Lui, 2001). En 1990, e fi ornitina
(Ornidyl ) Fue aprobado como un fármaco huérfano para uso intravenoso
contra las formas de la enfermedad del sueño africana (Burri y Brun, 2003;
Kennedy, 2008), Y como resultado de la colaboración entre la OMS
y la industria farmacéutica, intravenosa e fi tu orni- se hizo
ampliamente disponible para los pacientes en torno a 2001
(Kennedy,
2008, 2013). Desde entonces e fl ornitina se ha combinado con un
fármaco utilizado originalmente para la enfermedad de Chagas,
nifurtimox, para el tratamiento de primera línea para fi CNS-etapa
T. b. gambiense omiasis tyrpanos- africana humana (Simarro et al.,
2011, 2012). E fl ornitina es, sin embargo, fective malogrando su
contra T. b. rhodesiense tyrpanosomiasis africana humana. También
debe ser administrado por vía intravenosa, puede tener muchos
efectos secundarios, y tiene problemas de potencial resistencia a los
medicamentos.

3.3. Drugs reutilizados para la leishmaniasis

Fármacos activos contra la leishmaniasis que han surgido a

través posando repur- incluyen anfotericina B, paromomicina, y
miltefosina. La anfotericina B desoxicolato (AMBD) fue primero
con licencia como una infu- sión en 1959 para su uso contra la
infección por hongos que amenazan la vida y luego utilizado en la
India para el tratamiento de la leishmaniasis visceral (Hu et al.,
2003; Ostrosky-Zeichner et al., 2003). Aunque este medicamento
tiene una tasa de curación prestado exce- necesita ser administrado
por infusión intravenosa y los pacientes pueden sufrir de
reacciones a la infusión adversos tales como ver Fe-, escalofríos, y
tromboflebitis. Las reacciones adversas más tóxicos, incluyendo
nefrotoxicidad, miocarditis y la muerte también puede ocurrir. El
modo de administración y los efectos adversos asociados de la
AMBD significan que su uso requiere una monitorización y
hospitalización, incrementando de forma el coste de esta terapia.
Nuevas formulaciones de AMBD, incluyendo anfotericina B
liposomal (AmBisome; Gilead Sciences), complejo lipídico de
anfotericina B (ABLC; Abelcet , Enzon Pharmaceuticals), y el colesterol
anfotericina B dispersión (ABCD; Amphotec ™, Inter- Mune Corp.) que
paquete AMBD con colesterol y otros fosfolípidos para superar algunos de
estos problemas, han sido pro- ducido. AmBDs liposomales ahora se utilizan
para tratar las infecciones fúngicas causadas por Aspergillus, Candida y / o
Cryptococcus. Son larmente parti- beneficioso en pacientes con insuficiencia
renal (impide el uso de la anfotericina B desoxicolato) y aquellos con neutro-
penia febril (Sundar y Chakravarty, 2010). En 1997 se convirtió en el
contra bacterias gram-positivas y bacterias gram-negativas. Además de ser utilizado para la malaria, la quinina y miembros
También es tiva effec- contra cestodos y otros protozoos, relacionados de la familia de las quinolonas también se han utilizado
incluyendo Giardia y Entamoeba histolytica (Davidson et al., para tratar el lupus, la artritis y calambres en las piernas (Bird et al.,
2009). Las actividades antileishmanial de paromomicina se 1995; Barrocas
establecieron en la década de 1960 (Kellina,
1961; Neal, 1968; Neal et al., 1995). Mientras paromomicina
sigue siendo una opción para el tratamiento de la giardiasis, la
leishmaniasis y asis amebi-, que ya no se usa como un antibiótico
con los compuestos de cefalosporina y quinolona más populares
obligando a este fármaco fuera del mercado en los años 1980
(Davidson et al., 2009). La paromomicina actúa inhibiendo la
síntesis de proteínas, sin embargo, su anti-protozoario activi- dad
puede ser más compleja (Maarouf et al., 1997).
El único fármaco registrado para el tratamiento oral de la leishmaniosis es
miltefosina. Miltefosina y alquilfosfocolina relacionada fármacos fueron
simultáneamente, pero independientemente, descubierto tener trypanosomal
anti- y actividad antineoplásica en la década de 1980 (Croft et al., 2003;
Dorlo et al., 2012). Se dio prioridad a la desa- rrollo de miltefosina
para el tratamiento local de las metástasis cutáneas de cáncer de
mama, con una formulación tópica (Miltex , Baxter, Reino Unido) está
aprobado para esta indicación (Smorenburg et al., 2000). Mientras que
también se evaluó este compuesto para uso contra otros tipos de
tumores, se última instancia suspendió debido a efectos secundarios
gastrointestinales que limitan la dosis (revisado en (Dorlo et al.,
2012)). Estos estudios anti-cáncer hizo sin embargo conducen a
miltefosina ser re- investigados por leishmaniasis y, después de
varios ensayos clínicos, a su aprobación para el tratamiento oral para
la leishmaniasis (Paladin Labs Inc, 2010). Hoy miltefosina se puede
utilizar para tratar todas las leishmaniasis clínicos (Berman, 2008),
Sin embargo, se asocia con efectos secundarios gastrointestinales
mon com-. También está limitado por su coste relativamente alto
(Sundar y Chakravarty, 2013), Teratogenicidad y la creciente
preocupación en relación con los aumentos en aislado clínico
susceptibilidad (Prajapati et al., 2012).

3.4. Drugs reutilizados para Toxoplasmosis

Como primera elección, enfermedad de los ojos o linfadenitis resultante de

la infección por Toxoplasma pueden ser tratados con la pirimetamina fármaco
antipalúdico (Tabla 2) Combinado con la sulfadiazina de agente antibacteriano
(tabla 1) (British Medical Journal, 1942; Coloviras et al, 1942.; Leport
et al., 1988; Guerina et al., 1994; Rorman et al., 2006) Y ácido
folínico (Montoya y Liesenfeld, 2004). Para los pacientes que no
pueden tolerar las sulfonamidas, sulfadiazina se pueden volver a
colocarse con clindamicina (tabla 1) O azitromicina, ambos de los cuales
fueron primera utilizarse como agentes antibacterianos (Cristiano y
Krueger,
1975; Montoya y Liesenfeld, 2004). La espiramicina (Rovamycin)
es un agente antimicrobiano macrólido con actividad contra los
organismos gram-positivos que fue primero utilizado en Francia en
1955 (Descotes et al., 1988). En espiramicina del 1970 fue
demostrado tener beneficio en la prevención de la toxoplasmosis
congénita (Desmonts y Couvreur,
1974a; Couvreur et al., 1988), Y ahora se utiliza cuando la
infección materna se adquiere o se sospecha durante el embarazo
(Montoya y Liesenfeld, 2004; Robert-Gangneux y Darde 2012).
Como veremos más adelante (Sección4, Tabla 2), La atovacuona
medicamento contra la malaria también ha sido reutilizados para la
toxoplasmosis.

4. Medicamentos antiprotozoaria bajo investigación para su uso contra

otras enfermedades

Ejemplos de fármacos que han sido aprobados por protozoos y

luego reutilizados para el tratamiento de otras enfermedades (Tabla 2)
Resaltar aún más el poten- cial de reutilización de drogas como un mecanismo
de descubrimiento de fármacos. La quinina, una primera antimalárico
desarrollado en el siglo 17, fue el pilar del tratamiento de la malaria hasta que
la cloroquina se introdujo en la década de 1940 (Acan et al., 2011).
y Cymet, 2007; Ben-Zvi et al, 2012.; Murphy et al., 2013).
cloroquina se ha investigado para el uso contra amebiases tales como
E. histolytica y sarcoidosis (Zic et al., 1991; Baltzan et al., 1999), VIH
(Savarino et al., 2004; Brouwers et al., 2008), Y para el cáncer, con
la evidencia que sugiere que este compuesto sensibiliza células del
cáncer a los agentes de radiación y quimioterapéuticos (Sotelo et al.,
2006; Amaravadi et al., 2011). La atovacuona medicamento contra la
malaria, un hidroxi-1,
4-naftoquinona y análogo estructural del protozoario mito- de
transporte de electrones ubiquinona proteína chondrial, también
ha sido reutilizados. Atovacuona fue primero lanzado para la
malaria en 1992 (Baggish y Hill, 2002) Y se utiliza principalmente
en combinación con proguanil para la profilaxis de la malaria, sin
embargo, también se ha utilizado contra enfermedades, incluyendo
neumonía por P. carinii, toxoplasmosis, y babesiosis bovina
(Araujo et al., 1991; Baggish y Hill, 2002). Como- sabia, la
artemisinina contra la malaria, un producto natural sesquiterpeno
lactona endoperóxido de la planta de ajenjo dulce, Artemisia annua L.
(Asteraceae) (Klayman, 1985), Ha sido ampliamente estudiado como
una terapia potencial para otras enfermedades, incluyendo cáncer,
patológico microbios génicas, helmintos, hongos y virus (Krishna et
al., 2008; Njuguna et al., 2012). La actividad anticancerígena de la
artemisinina tivos deriva- era primer informó en la década de 1990
y desde entonces se ha demostrado que tiene varios efectos que
incluyen la detención del crecimiento, la inducción de apopto- sis,
alteración de las propiedades de respuesta de la hormona, y la
inhibición de la angiogénesis de células de cáncer (revisado en
(Njuguna et al., 2012)). Artemether, un derivado de la artemisinina,
también se ha utilizado para la profilaxis Schistosoma mansoni y en
combinación con praziquantel para el tratamiento de Schistosoma
japonica (Xiao, 2005). El artesunato, an- otro derivado de la
artemisinina, se ha demostrado que tienen actividad inhibidora
frente a citomegalovirus humano, el herpes simplex de tipo 1,
hepatitis B y C, y los virus VIH-1 (Efferth et al., 2008). Artemisi-
nin, y diversos derivados, también inhiben el crecimiento de
protozoos parásitos tales como T. cruzi, T. b. rhodesiense, y
Leishmania parásitos (Mishina y col., 2007; Sen et al., 2010).
Como se discutió en la Sección 1.3, Mientras nifurtimox era primera
utiliza para tratar la tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas), este
fármaco ha sido desde entonces reutilizados para el uso contra trypanosomi-
africana humana
como es (Moens et al., 1984; Van Nieuwenhove, 1992) Donde se
uso-ful en combinación con ornitina e fi (NECT) (Priotto et al.,
2009) (Tabla 2). Un reciente metanálisis de nueve ensayos clínicos sobre el
tratamiento de la segunda etapa la tripanosomiasis africana humana causada
por T. b. gambiense indicó que, mientras que la monoterapia melarsoprol
resultó en menos recaídas que la pentamidina o nifurtimox, se observaron más
eventos adversos. se encontró Nifurtimox combinado con ornitina e fl para dar
lugar a menos recaídas, que se tolera bien, y tenía el beneficio de la reducción
de la frecuencia y el número de e fl ornitina infusiones lentas a dos por día
(Priotto et al., 2009; Lutje et al.,
2013). Los estudios también han indicado que nifurtimox también
puede tener beneficio como una terapia contra el cáncer para el
tratamiento de neuroblastoma (Saulnier Sholler et al., 2006, 2011).
Otro ejemplo de un agente anti-protozoario que ha sido
reutilizados es nitazoxanida. La nitazoxanida (Alinia , Romark), el
medicamento sólo aprobado clínicamente para tratar la diarrea causada por C.
parvum, también se usa para tratar Giardia lamblia. Además, nide nitazoxa- se
ha usado para tratar enfermedades causadas por otros parásitos (incluyendo
Leishmania) y bacterias anaerobias, se ha demostrado que la promoción de la
eliminación de la hepatitis C, y que tienen efectos contra algunos tipos de
células cancerosas (Blanco, 2004; Muller et al., 2008b; Elazar et al.,
2009; Di Santo y Ehrisman, 2013; Fan-Minogue et al.,
2013; Mesquita et al., 2013) (Tabla 2).
5. Proyección de bibliotecas de medicamentos clínicos para
identificar nuevos candidatos repurposing
Un número de campañas de cribado de alto rendimiento basados en células
enteras que utilizan bibliotecas de compuestos que contienen medicamentos
registrados han sido recientemente llevado a cabo (Tabla 3). pantallas contra la
malaria han llevado a cabo por diferentes grupos, la mayoría contra la sangre
fase asexual parásitos P. falciparum (Chong et al., 2006; Weisman y
col., 2006; Yuan et al., 2011), Sino también contra los parásitos de
la malaria de ratón menos de ensayo-tratable etapa hígado usando
(da Cruz et al., 2012). En 2006, dos pantallas se llevaron a cabo
utilizando el laboratorio

Tabla 3
Ejemplos de HTS basados en células enteras campañas utilizando bibliotecas de medicamentos clínicos.
*
Parásito Biblioteca (detalles) # # ''Golpes'' comentarios referencias
apantall
ado 72 (al 1
P. falciparum (asexual) Spectrum y Microsource 2160 19 drogas identi fi ed no ha demostrado Weisman et al. (2006)
Colecciones asesinasuna lMETRO) previamente
inhibir para
P. falciparum
P. falciparum (asexual) Johns Hopkins Clínica 2687 189 (al 10 astemizol antihistamínico y su metabolito Chong et al. (2006)
Compuesto Library lMETRO) identi fi ed como nuevos antimaláricos
segundo
P. falciparum (asexual) (JHCCL)
NIH química Nacional 2816 32 (IC50 <1 Criba frente a 61 líneas de P. falciparum; además Yuan et al. (2011)
Centro de Genómica (NCGC) lMETRO) identi fi ed loci genéticos y genes asociados con
F
Colección farmacéutica fenotipos compuestos diferenciales
** EEUU Colección de la Biblioteca de
P. berghei (hígado-etapa) 1037 116 (al 10 Decoquinato identi fi ed (BC1 mitocondrial da Cruz et al. (2012)
re
Drogas lMETRO) inhibidor del complejo)
T. brucei Spectrum y Microsource 2160 35 (al 1 17 nuevos agentes tripanocidas identi fi ed Mackey et al. (2006)
Colecciones asesinasuna lMETRO)
do
T. cruzi biblioteca Iconix 909 55 (al 10 Antibacterianos, antifúngicos, anticancerígenos, y Engel et al. (2010)
lMETRO) la alergia con> 50 selectividad para parásito
fármacos
vs células normales
C. parvum Colección NIH Clinicalmi 727 24 (al 10 clase de estatinas de inhibidores de la HMG-CoA Bessoff et al. (2013)
lMETRO) reductasa
identi fi ed como inhibidores potentes
do
E. histolytica biblioteca Iconix 910 11 (al 5 Reumatoide fi artritis Aurano fármaco n identi fi Debnath et al. (2012)
lMETRO) ed
(CE50 0.5 lM (10> metronidazol)
T. vaginalis EEUU Colección de la Biblioteca de Drogas re 1040 47 (a 20 11 Los fármacos con actividad P metronidazol en Goodhew y Secor
lMETRO) 20 lMETRO (2013)
una
fármacos conocidos, compuestos bioactivos, y productos naturales (http://www.msdiscovery.com).
segundo
1937 fármacos aprobados por la FDA y 750 compuestos aprobados fuera de EE.UU. o fase 2 de ensayos clínicos sometidos a
(http://www.nature.com/nchembio/journal/v2/n8/extref/
nchembio806-S1.pdf).
do
Aprobado por la FDA y compuestos bioactivos no aprobados / Ref. Wishart et al. (2008).
re
Microsource Descubrimiento Systems, EE.UU. - medicamentos aprobados para uso humano en los EE.UU., o que están siendo sometidos a ensayos clínicos.
 mi
Evotec, EE.UU. - fármacos y moléculas similares a fármacos aprobados por la FDA.
F
Árbitro. Huang et al. (2011).
*
Definición de '' golpeado '' variada, pero era generalmente inhibición P50% a la concentración de ensayo indicado.
**
En el modelo de infección in vitro combinando parásitos berghei P. y la línea celular de hepatoma humano Huh7.
líneas de P. falciparum, produciendo numerosos éxitos incluyendo
el astemizol tamine antihis- que también fue demostrado tener algo
de actividad in vivo en modelos de ratón de la malaria (Chong et
al., 2006). Esto libra com- puesto que se ha demostrado que tienen
también actividad contra las fases de hígado Dium Plasmo-
(Derbyshire et al., 2012) Y está siendo perseguido como punto de
partida para los nuevos compuestos antimaláricos (Romano et al.,
2013). Recientemente,Yuan et al. (2011)proyectado un panel de 61
líneas de P. falciparum con diferentes sensibilidades de medicamentos contra
la Colección Pharmaceutical centro de genómica NIH química que contiene
2816 compuestos registrados o autorizados para uso humano o animal
(Huang et al., 2011). Los resultados de esta amplia pantalla
cedido 32 compuestos con potente actividad in vitro (IC 50 <1
lMETRO),
mayoría de los cuales están aprobados clínicamente. Se ha
informado de que 10 de estos compuestos no habían sido
previamente demostrado tener actividad larial antima- (Yuan et al.,
2011).
Menos estudios de alto rendimiento se han realizado para otros
patógenos protozoarios, en gran parte debido a los problemas
asociados con los métodos de cultivo busto ro- y limitaciones de
ensayo. Sin embargo ha habido alguna actividad reciente en esta
área (Tabla 3). Pantallas de bibliotecas de medicamentos contra T. brucei y
T. cruzi tienen identi fi ed casi 100 hits, algunos de los cuales son nuevos
principios activos para los tripanosomas y con prometedor selectividad
parásito-específico (Mackey et al., 2006; Engel et al., 2010). Para
buscar medicamentos para la criptosporidiosis,Bessoff et al.
(2013)seleccionados de una biblioteca de compuestos aprobados
por la FDA con una historia de uso clínico contra C. parvum. Esta
pantalla dio 21 hits, 15 de los cuales están aprobados por la FDA
para uso clínico, incluyendo compuestos clasificados como
antibacterianos tópicos, inhibidores de los canales, un agente de
microtúbulos, análogos de pirimidina, y análogos de tetraciclina
(Bessoff et al., 2013). Trabajo adicional que surge de esta pantalla-
ing campaña identi fi ed itavastatina como un inhibidor de
parvum C. potente. La actividad de este fármaco se cree que es, al
menos en parte, debido a la inhibición de la HMG-CoA reductasa
humana (Bessoff et al., 2013). el cribado de células enteras contra el
parásito intestinal E. histolytica, que causa la amebiasis humana, dio once
compuestos de éxito como el medicamento contra la artritis reumatoide
Aurano fi n que muestran aproximadamente diez veces mayor actividad
que el metronidazol fármaco de control amebiasis (Debnath et al.,
2012). Del mismo modo, el cribado de una biblioteca diferente contra
Trichomonas vaginalis, que causa las enfermedades más comunes de
transmisión sexual tricomoniasis, produjo éxitos con mejor actividad
que el metronidazol (Goodhew y Secor,
2013), Que se utiliza para el tratamiento de esta
enfermedad parasitaria.
Una comparación de compuestos de golpe en común entre las diferentes
especies de parásitos resultantes de las pantallas de la biblioteca clínicos en
Tabla 3
X X X X X X
C. parvum X X X X X X X X X X X X X
T. vaginalis X X X X
E. hystoli ca X X X X X X X
T. cruzi X X X X X X
T. brucei X X X X X X X X X X X X X X X X X X
P. falciparum
se muestra en la Figura 2. Aunque estos datos no tienen en cuenta las
variaciones en la biblioteca de la composición o condiciones del ensayo,
sugieren significantes cruzado de '' hits '' entre cies protozoo espe- parasitarias.
Mientras que muchos compuestos mostraron actividad contra dos especies de
parásitos, algunos inhibió el crecimiento de tres o más especies, incluyendo
agentes antineoplásicos (cicloheximida, hidrocloruro de daunorrubicina /
daunorubicina, docetaxel, doxorubicina clorhidrato / doxorrubicina,
clorhidrato de idarubicina idarubicina /, mitomicina C, paclitaxel, y
vinorelbina / vinorelbina bitatrate), agentes antisépticos (violeta de genciana,
acetato fenilmercúrico, y timerosal), y bióticos / agentes anti-infecciosos anti-
(doxiciclina / doxiciclina paseo hidroclorofluorocarbonos y emetina / emetina
HCl). Aunque potencialmente complicado por el sesgo de la biblioteca, tal vez
no sea sorprendente que los antibióticos y antifúngicos, junto con inhibidores
de tubulina, son altamente represen- tantes en estos éxitos. Como se discutió
anteriormente (Sección3), Antibióticos tienen una historia de reutilización de
éxito para enfermedades como la malaria, y fármacos tales como los
benzimidazoles se dirigen a la tubulina en el parásito protozoario Giardia
lamblia y también son activos frente a P. falciparum (Skinner-Adams et al.,
1997), Helmintos y otros patógenos parásitos de seres humanos
(Cañete et al., 2009). Los datos deFigura 2 que demuestra
bioactividad significantes cross-over entre especies de parásitos,
junto con el trabajo discutido anteriormente en la reutilización de
drogas entre las enfermedades parasitarias (Sección 4), Indica que
puede ser de valor potencial en bibliotecas de compuestos cruzada cribado BE-
especies tween protozoos. Esto también podría incluir cables que surge de
'enfoques' de novo '' o cuestas.
6. Recursos y herramientas para facilitar la reutilización de drogas y fármacos
de rescate
La reformulación de las campañas de drogas y de rescate se basan en la
obtención de ac- ceso a compuestos que, o bien han sido aprobados para uso
clínico, o para los que algunos datos clínicos disponibles, tales como
compuestos que han sido abandonados por las grandes farmacéuticas. En 2011
Huang et al. (Huang et al., 2011) Calcula que la '' universo '' de
compuestos disponibles (incluyendo compuestos veterinarios)
para ING repurpos- y estudios genómicos químicos era 8.969,
que comprende 4034 entidades moleculares aprobados únicas y
4935 entidades moleculares registrados únicas. Sin embargo, el
acceso a estos compuestos es limita- das, a menudo complicada
por las empresas comerciales, en particular los problemas
relacionados con la propiedad intelectual. Mientras que algunas
de estas entidades iCal chem- puede estar disponible en el
acceso abierto y bibliotecas de compuestos clínicos disponibles
en el mercado (incluyendo los descritos
X X X X
X X X X X X X X X X
X X
X X X X X X X X X X
aclacinomicina A1
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
omicina D auranofina amiodarona anisomicina
Fig. 2. antiprotozoarios común '' hits '' de cribado basado en células enteras de bibliotecas de medicamentos clínicos. 'Presente' Hits '' en dos o más diferentes especies de parásitos a partir de estudios muestra en Tabla
3 son exhibidos. Para P. falciparum, los datos proceden de las tres pantallas de sangre fase asexual (Chong et al., 2006; Weisman y col., 2006; Yuan et al., 2011). cajas blancas - o
bien no se define como un '' golpeado '' o no está presente en la biblioteca seleccionados.
anteriormente y en Tabla 3), El valor potencial de la obtención de acceso a los compuestos adicionales en este '' universo '' es clara. cies agen- financiación en el
Reino Unido y los Estados Unidos, reconociendo las di fi cultades encuentran a menudo por la academia en el acceso a tales compuestos, están invirtiendo en
estrategias para vincular los académicos con la industria para permitir la investigación de entidades moleculares previamente trabajados o abandonados ( Mullard,
2011, 2012). En 2011, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) y AstraZeneca anunciaron una alianza (alianza AZ-MRC)
dando compuestos acceso AstraZeneca investigadores británicos, entre ellos algunos con datos clínicos previos, como herramientas para
sondear los mecanismos moleculares de la enfermedad. Del mismo modo, en 2012 los Institutos Nacionales de 'Centro Nacional para el
Avance de traducción' Salud '' Estados Unidos lanzó su programa Nueva Usos Terapéuticos (NTU), que tiene como objetivo descubrir nuevos
usos para los compuestos de la industria que han sido sometidos a investigación significativa incluyendo pruebas de seguridad humana. Si
bien estas aso- ciaciones público-privadas son alentadores y pueden dar lugar a nuevas oportunidades, que actualmente incluyen pequeñas
cantidades de compuestos (22 y 58, respectivamente, para AZ-MRC y programas piloto NTU), no incluyen agentes de enfermedades
infecciosas,
Además de este estudio se ha centrado en la reutilización de la terapéutica humana, otro enfoque atractivo podría ser la de cambiar la
finalidad terapéutica de policía sanitaria para uso humano, en particular dada la similitud genética entre muchos de los protozoos que
infectan humanos y animales. Por desgracia, en la actualidad existe información limitada dispo- capaces en este enfoque, probablemente
debido a las preocupaciones de mala tolerabilidad y toxicidad. Sin embargo algún tipo de acceso abierto y bibliotecas de compuestos
comer- ciales no incluyen agentes utilizados con fines veterinarios. La Colección Farmacéutica NIH NCGC (Huang et al.,
2011) Contiene un pequeño número de compuestos veterinarios y, como se discutió anteriormente (Tabla 3), Esta biblioteca ha sido filtrado contra
varias líneas de P. falciparum. Uno de los éxitos identi fi ed era tilosina, un medicamento veterinario usado para tratar infecciones bacterianas (Yuan et al., 2011).
Además de célula entera y pantallas basadas diana de bibliotecas químicas, in silico pro fi ling o pre-selección de bibliotecas de compuestos también pueden ser
un enfoque útil para identificar nuevo fármaco conduce para enfermedades parasitarias. Estos enfoques pueden ser también una alternativa rentable a la detección de
todo el biblioteca, selección de los compuestos apropiados para una evaluación adicional de guía. Pre-selección puede implicar el establecimiento de prioridades
compuesto basado en la actividad contra organismos similares (como se discutió anteriormente) o, si están disponibles los datos de acción diana o el modo-de-,
puede involucrar más detallada en la evaluación de silico (Ekins et al., 2007). En el cribado in silico puede ser far- macophore, red o destino en función
y aunque todas estas técnicas de cribado tienen desventajas, incluyendo impidiendo éxitos potenciales, pueden mejorar el éxito de las
campañas de reutilización de drogas. En un estudio reciente realizado porSateriale et al. (2013)Min-ing de datos se utilizó para identificar
oportunidades de reutilización de los medicamentos para los parásitos protozoarios pro. En este estudio se utilizaron las secuencias de
proteínas en un enfoque de detección basado en objetivos para enriquecer las bibliotecas de posibles compuestos bioactivos. Se
examinaron un total de 13 proteomas de parásitos, incluyendo Plasmodium, Leishmania, y especies de Trypanosoma, con accesos que
se comparan a C. parvum en los datos de detección de células completas in vitro para la validación. Este enfoque dio como resultado
cativamente mayores tasas de éxito fi- significantes en la biblioteca de pre-seleccionados que en la cohorte ONU-seleccionados de
compuestos. Los resultados del cribado in silico de ese estudio están disponibles en línea y es probable que sea un recurso útil para los
esfuerzos de reutilización de drogas (Sateriale et al., 2013). En bases de datos de adición y herramientas de análisis, tales como DrugBank
(Wishart et al., 2008), PubChem (Bolton et al., 2008; Wang et al., 2014), Chembl (Bento et al., 2014), Colección Farmacéutica NCGC (APN)
(Huang et al., 2011), Targets TDR (Magarinos et al., 2012) Y PROMISCUO (von Eichborn et al., 2011) Son de libre acceso para las estrategias
de pre-selección alternativos.
7. Descripción y perspectivas

Las enfermedades causadas por protozoos parásitos causan enormes de salud, sociales, y el impacto económico, en particular, a las
regiones tropicales del mundo, muchos de los cuales son recursos limitados. La falta de una vacuna con licencia para cualquier enfermedad
parasitaria humana, junto con la falta de medicamentos asequibles, seguros y eficaces para algunas enfermedades o problemas de resistencia a
los fármacos de parásitos donde las drogas están disponibles, está impulsando la búsqueda de nuevos agentes antiparasitarios. A pesar de los
recientes avances que están ayudando a impulsar los esfuerzos de descubrimiento de fármacos, tales como la secuenciación de varios genomas
de parásitos y el establecimiento de asociaciones público-privadas (APP) que específicamente se centran en el descubrimiento de fármacos
enfermedad ical trop- y desarrollo (Chatelain y Ioset,
2011; Jakobsen et al., 2011), Hay numerosos desafíos que enfrenta la investigación en esta área. En particular, el gran costo asociado con
progresando compuestos a través de la tubería de descubrimiento de fármacos, junto con los pobres incentivos financieros a las grandes
farmacéuticas, son cuellos de botella que hay que superar. En este campo, la reutilización o el reposicionamiento de fármacos existentes
podría tener beneficios potenciales, tales como la reducción de costos durante el descubrimiento, desarrollo y fases clínicas; un proceso de
desarrollo de fármacos acelerado; posible extensión de la vida de la patente; el potencial de recuperar y reutilizar compuestos previamente
fallidos; y un menor riesgo general. Con evi- dencia para sugerir bioactivo cross-over particularmente con antibióticos, fungicidas,
inhibidores de la HDAC y los inhibidores de quinasa, para nombrar unos pocos, reutilización de drogas es probable una vía prometedora
para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes anti-parasitarios.Urbina y Docampo,
2003; Rosa et al., 2005; Nwaka y Hudson, 2006). Es, sin embargo, alentador que algunas empresas farmacéuticas están abriendo sus
propias colecciones de compuestos y los datos de bioactividad a bene fi t descubrimiento de fármacos para enfermedades como la malaria
(Gamo et al.,
2010).