Libro Microbiota, Nutrición y Enfermedades Digestivas

Microbiota, nutrición
y enfermedades
digestivas
Microbiota, nutrición y enfermedades digestivas

Editores:
Miguel Ángel Valdovinos Díaz
Sophia Martínez Vázquez
Astrid Ruiz Margain
Enrique Coss Adame
y enfermedades
digestivas

Editores:
Astrid Ruiz Margain
Enrique Coss Adame
y enfermedades
digestivas
Editores:
Astrid Ruiz Margain
Enrique Coss Adame
PERMANYER
www.permanyer.com
Xxxxxxx
Autores
Beatriz Astudillo-Romero Daniel Cerqueda García Aranza Jhosadara Espinosa Flores

Departamento de Gastroenterología Unidad de Genómica de Poblaciones Laboratorio de Proteomica y
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Aplicada a la Salud Metabolomica del la Dirección de
Nutrición Salvador Zubirán Facultad de Química Investigación
Ciudad de México, México Universidad Autónoma de México (UNAM) Hospital General de México Dr. Eduardo
Instituto Nacional de Medicina Genómica Liceaga
Azalia Ávila Nava Ciudad de México, México Ciudad de México, México
Unidad de Investigación
Hospital Regional de Alta Especialidad Enrique Coss Adame Arturo Galindo Fraga
de la Península de Yucatán Departamento de Gastroenterología. Subdirección de Epidemiología
Mérida, Yucatán, México Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Hospitalaria y Control de Calidad de la
Nutrición Salvador Zubirán Atención Médica
Nallely Bueno Hernández Ciudad de México, México Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Laboratorio de Proteómica y Nutrición Salvador Zubirán
Metabolómica del la Dirección de Ciudad de México, México
Niko Cruz-Sancen
Investigación
Departamento de Gastroenterología
Hospital General de México Dr. Eduardo
Unidad de Hepatología y Trasplante Elisa Gómez Reyes
Liceaga
Hepático Servicio de Nutriología
Ciudad de México, México
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Escuela de Medicina en la Universidad
Nutrición Salvador Zubirán Anáhuac de Querétaro
Alejandro Campos Murguía
Ciudad de México, México Universidad Iberoamericana, campus
Departamento de Gastroenterología
Puebla
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
María Fernanda Dávalos de la Rosa Wellbeing de Lationamérica Kellogg´s
Nutrición Salvador Zubirán
Unidad de Investigación en Medicina Company
Experimental Instituto de Nutrición y Salud Kellogg´s
Laboratorio de Hígado, Páncreas y Querétaro, México
Samuel Canizales Quinteros
Unidad de Genómica de Poblaciones Motilidad (HIPAM)
Aplicada a la Salud Facultad de Medicina Edgar Alejandro Granados Molina
Facultad de Química Universidad Autónoma de México (UNAM) Departamento de Gastroenterología
Universidad Autónoma de México (UNAM) Hospital General de México Dr. Eduardo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Instituto Nacional de Medicina Genómica Liceaga Nutrición Salvador Zubirán
Ciudad de México, México Ciudad de México, México Ciudad de México, México
Graciela Elia Castro Narro Cristina Durán Rosas Claudia Herrera de Guise
Departamento de Gastroenterología Instituto de Investigaciones Médico- Unidad de Investigación de Aparato
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Biológicas de la Universidad Digestivo
Nutrición Salvador Zubirán Veracruzana Hospital Universitario Vall d’Hebron
Ciudad de México, México Veracruz, México Barcelona, España
III
Laura Linares García Alizon Sujey Morales Guzmán Nimbe Torres y Torres
Unidad de Investigación en Medicina Unidad de Investigación en Medicina Departamento de Fisiología de la
Experimental Experimental Nutrición
Laboratorio de Hígado, Páncreas y Laboratorio de Hígado, Páncreas Investigadora en Ciencias Médicas SNI 3
Motilidad y Motilidad (HIPAM) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Facultad de Medicina Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de México (UNAM) Nutrición Salvador Zubirán
Universidad Autónoma de México (UNAM)
Hospital General de México Dr. Eduardo Hospital General de México Dr. Eduardo Ciudad de México, México
Liceaga Liceaga
Ciudad de México, México Ciudad de México, México Armando Roberto Tovar Palacio
Departamento de Fisiología de la Nutrición
Blanca E. López Contreras Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Unidad de Genómica de Poblaciones Paulina Moreno Guillén
Aplicada a la Salud Departamento de Gastroenterología Nutrición Salvador Zubirán
Facultad de Química Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Ciudad de México, México
Universidad Autónoma de México (UNAM) Nutrición Salvador Zubirán
Instituto Nacional de Medicina Genómica Ciudad de México, México Max Julio Schmulson Wasserman
Ciudad de México, México Unidad de Investigación en Medicina
Juanita Pérez Escobar Experimental
Ricardo Ulises Macías Rodríguez Departamento de Gastroenterología Laboratorio de Hígado, Páncreas y
Departamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Motilidad (HIPAM)
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Facultad de Medicina
Nutrición Salvador Zubirán Ciudad de México, México
Ciudad de México, México Universidad Autónoma de México (UNAM)
Hospital General de México Dr. Eduardo
José María Remes Troche Liceaga
Sophia Eugenia Martínez Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas
Vázquez Ciudad México, México
Universidad Veracruzana
Adscrita al Departamento de
Veracruz, México Luis Uscanga Domínguez
Gastroenterología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas Departamento de Gastroenterología
Jessica Rodríguez-Morales
y Nutrición Salvador Zubirán Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Ciudad de México, México Consultora independiente
Ciudad de México, México Nutrición Salvador Zubirán
Isabel Medina Vera Ileana Cristina Rodríguez Vázquez
Departamento de Metodología de la Consultora independiente Miguel Ángel Valdovinos Díaz
Investigación Ciudad de México, México Departamento de Gastroenterología
Instituto Nacional de Pediatría Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Ciudad de México, México Berenice Monserrat Román Calleja Nutrición Salvador Zubirán
Departamento de Gastroenterología Ciudad de México, México
Selene Molina Cruz Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Unidad de Genómica de Poblaciones Nutrición Salvador Zubirán Abril Tonatzin Vargas Fernández
Aplicada a la Salud Ciudad de México, México Subdirección de Epidemiología
Facultad de Química Hospitalaria y Control de Calidad de la
Universidad Autónoma de México (UNAM) Astrid Ruiz Margáin Atención Médica
Instituto Nacional de Medicina Departamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Genómica Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Ciudad de México, México Nutrición Salvador Zubirán
Nutrición Salvador Zubirán Ciudad de México, México
Sofía Morán Ramos Mónica Rocío Zavala Solares
Unidad de Genómica de Poblaciones Aldo Torre Delgadillo
Departamento de Gastroenterología Unidad de Genómica de Poblaciones
Aplicada a la Salud
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático Aplicada a la Salud
(CONACYT) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Universidad Autónoma de México (UNAM)
Instituto Nacional de Medicina Genómica Nutrición Salvador Zubirán Instituto Nacional de Medicina Genómica
Ciudad de México, México Ciudad de México, México Ciudad de México, México
IV
Abreviaturas
Xxxxxxx
ACTH hormona adrenocorticotropa FDA Food and Drug Administration PAG pancreatitis aguda grave
AB ácido biliar Fiaf factor adiposo inducido por el ayuno PAI pancreatitis autoinmune
ACG Colegio Americano de Gastroenterología FISH hibridación fluorescente in situ PAL pancreatitis aguda leve
ACLF falla hepática aguda sobre crónica FODMAP polioles, monosacáridos, disacáridos, PAM péptido con actividad antimicrobiana
AGCC ácido graso de cadena corta oligosacáridos fermentables PARC péptido antimicrobiano relacionado con
AGCR ácido graso de cadena ramificada FOS fructooligosacárido catelicidina
AGPI ácido graso poliinsaturado FXR receptor farnesoide X PBE peritonitis bacteriana espontánea
AIEC E. coli adherente-invasiva GABA ácido gamma aminobutírico PC pancreatitis crónica
AINE antiinflamatorio no esteroideo GALT tejido linfoide asociado al intestino PCR reacción en cadena de la polimerasa
anti-PD-1 anti-programmed cell death protein 1 organizado PN páncreas normal
anti-PD-L1 anti-programmed death-ligand 1 GE grano entero ppm parte por millón
ARN ácido ribonucleico GOS galactooligosacárido q-PCR reaccion en cadena de la polimerasa
ARNm ácido ribonucleico mensajero GP grado de polimerización cuantitativa
ARNr ácido ribonucleico ribosómico HC hidrato de carbono rCDI infección recurrente por Clostridioides
AST aspartato aminotransferasa HDL lipoproteína de alta densidad difficile
BI barrera intestinal HGC alto conteo de genes RLO radical libre de oxígeno
BLEE b-lactamasa de espectro extendido HLA-DQ2 complejo de histocompatibilidad DQ2 RM razón de momios
CagA gen A asociado a la citotoxina HMO oligosacárido de leche humana ROS especie reactiva de oxígeno
CaP adenocarcinoma de páncreas IBP inhibidor de la bomba de protones RR riesgo relativo
CCE carcinoma de células escamosas IDA ingesta diaria recomendada RRP receptor de reconocimiento de patrones
CCR cáncer colorrectal IFN-g interferón gamma rt-PCR transcriptasa reversa de la polimerasa en
cadena
CDI infección por Clostridioides difficile IL interleucina
SARS-CoV-2 coronavirus-2 del síndrome agudo
CH cirrosis hepática IMC índice de masa corporal
respiratorio severo
C-LDL colesterol de baja densidad ISAPP Asociación Científica Internacional de
SGNC sensibilidad al gluten no celíaca
CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 Probióticos y Prebióticos
SIBO sobrecrecimiento bacteriano del intestino
CU colitis ulcerosa ITS internal transcribed spacer
delgado
CUCI colitis ulcerativa crónica idiopática LAB lactobacilos
SII síndrome de intestino irritable
DBF dieta baja en FODMAP LBP proteína ligada a lipopolisacárido SII-D síndrome de intestino irritable con
DGGE denaturing gradient gel electrophoresis LDL lipoproteína de baja densidad predominio de diarrea
DLG dieta libre de gluten LEFSe Linear discriminant analysis Effect Size SII-E síndrome de intestino irritable con
DM2 diabetes mellitus tipo 2 LGC bajo conteo de genes predominio de estreñimiento
DNA ácido desoxirribonucleico LIE linfocito intraepitelial SII-M síndrome de intestino irritable con
DXA absorciometría de rayos X LPL lipasa lipoproteica síntomas mixtos de diarrea y
EA enfermedad de Alzheimer LPS lipopolisacárido estreñimiento
EC enfermedad celíaca (caps. 5 y 13) MI microbiota intestinal SII-SSS síntomas del sindrome de intestino
EC enfermedad de Crohn (caps. 16 y 25) mNICE pautas modificadas del National Institute irritable
ECA ensayo clínico controlado y aleatorizado for Health and Care Excellence SM síndrome metabólico
EEI enfermedad inflamatoria intestinal MUC2 mucina 2 SPB sobrepoblación bacteriana
EFSA European Food Safety Authority NCBI National Center for Biotechnology SSPB síndrome de sobrepoblación bacteriana
EH encefalopatía hepática Information TFGI trastornos funcionales gastrointestinales
EHGNA enfermedad por hígado graso no NE no especificado Th1 T-helper1
alcohólico NF-kB factor nuclear kB TLR receptor tipo Toll
EHNA esteatohepatitis no alcohólica NICE National Institute for Health and Care TMF trasplante de microbiota fecal
EIH eje intestino-hígado Excellence TNF-a factor de necrosis tumoral alfa
EII enfermedad inflamatoria intestinal NNT número necesario a tratar tTg transglutaminasa tisular
ENC edulcorante no calórico NOD diabetes en ratón no obeso UE unión estrecha
ERGE enfermedad por reflujo gastroesofágico OMS Organización Mundial de la Salud UFC unidades formadoras de colonias
FA ácido ferúlico PA pancreatitis aguda XOS xilooligosacárido
V
Índice
Prefacio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX
Miguel Ángel Valdovinos Díaz, Sophia Martínez Vázquez, Astrid Ruiz Margain y Enrique Coss Adame
Capítulo 1
Ecología de la microbiota intestinal: bacterioma, micobioma, viroma, arqueoma y más allá . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Mónica Rocío Zavala Solares
Capítulo 2
Funciones de la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Claudia Herrera de Guise
Capítulo 3
Factores que determinan la composición de la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Astrid Ruiz Margáin, Paulina Moreno Guillén, Berenice Monserrat Román Calleja y Ricardo Ulises Macías Rodríguez
Capítulo 4
Técnicas de análisis de la microbiota intestinal: pasado, presente y futuro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Blanca Estela López Contreras, Daniel Cerqueda García, Selene Molina Cruz y Samuel Canizales Quinteros
Capítulo 5
Estilo de vida y microbiota. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Sophia Eugenia Martínez Vázquez
Capítulo 6
Efecto de los macronutrimentos y compuestos bioactivos dietarios sobre la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Armando Roberto Tovar Palacio
Capítulo 7
Influencia del consumo de fibra sobre la microbiota intestinal: evidencia actual y recomendaciones futuras . . . . . . . . . . . . . . 33
Sofía Morán Ramos
Capítulo 8
Microbiota intestinal y alimentos fermentados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Elisa Gómez Reyes
Capítulo 9
Impacto de la dieta mediterránea, las vegetarianas y veganas, la dieta paleo, la cetogénica y la baja en FODMAP
en la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Sophia Eugenia Martínez Vázquez e Ileana Cristina Rodríguez Vázquez
Capítulo 10
Edulcorantes, emulsificantes y microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Nallely Bueno Hernández y Aranza Jhosadara Espinosa Flores
Capítulo 11
Dieta e intestino: revisión crítica de las guías internacionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
José María Remes Troche y Cristina Durán Rosas
Capítulo 12
Microbiota oral en enfermedades periodontales, gastrointestinales, hepáticas, cardiovasculares y neurodegenerativas . . . . 61
Capítulo 13
Microbiota y enfermedad celíaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
José María Remes Troche
VII
Capítulo 14
Espectro del síndrome de sobrepoblación bacteriana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Luis Uscanga Domínguez
Capítulo 15
Disbiosis en el síndrome de intestino irritable. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Beatriz Astudillo-Romero y Enrique Coss Adame
Capítulo 16
Disbiosis en la enfermedad inflamatoria intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Capítulo 17
Papel de la microbiota en el cáncer gastrointestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Alejandro Campos Murguía y Enrique Coss Adame
Capítulo 18
Microbiota intestinal en el síndrome metabólico, enfermedad grasa del hígado y cirrosis hepática. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Graciela Elia Castro Narro y Juanita Pérez Escobar
Capítulo 19
Microbiota en enfermedades del páncreas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Andrea Soriano Ríos y Luis Uscanga Domínguez
Capítulo 20
Microbiota y antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Arturo Galindo Fraga y Abril Tonatzin Vargas Fernández
Capítulo 21
Microbiota, inhibidores de la bomba de protones y otros fármacos comúnmente usados en gastroenterología. . . . . . . . . . . 113
Enrique Coss Adame y Edgar Alejandro Granados Molina
Capítulo 22
Alimentos funcionales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Elisa Gómez Reyes
Capítulo 23
Prebióticos y su interacción con la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Isabel Medina Vera y Azalia Ávila Nava
Capítulo 24
Probióticos, simbióticos y posbióticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Capítulo 25
Dieta baja en FODMAP en el síndrome de intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
Sophia Eugenia Martínez-Vázquez y Jessica Rodríguez-Morales
Capítulo 26
Consumo de vino y su impacto en la microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Capítulo 27
Trasplante de microbiota fecal en la infección por Clostridioides difficile. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Capítulo 28
Trasplante de microbiota fecal en síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Max Julio Schmulson Wasserman, María Fernanda Dávalos de la Rosa, Laura Linares García y Alizon Sujey Morales Guzmán
Capítulo 29
Microbiota intestinal en enfermedades hepáticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Niko Cruz-Sancen y Aldo Torre Delgadillo
Capítulo 30
Otras terapias basadas en la microbiota. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Capítulo 31
Dieta personalizada y microbiota intestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Nimbe Torres y Torres
VIII
Prefacio
Sin duda, el área de conocimiento en medicina que digestivo, hígado y páncreas. Y para ello, un grupo desta-
más se ha desarrollado en la última década es el de la cado de investigadores en la materia se ha reunido para
microbiota intestinal y su papel en la salud y la enferme- escribir en forma sucinta los avances en este campo de la
dad. Además, existen un gran número de estudios de in- nutrición y gastroenterología.
vestigación sobre el papel que juegan el tipo de dieta, los Los autores deseamos que esta obra, Microbiota, nutri-
nutrimentos, el estilo de vida y la microbiomaterapia en ción y enfermedades digestivas, contribuya significativa-
la disbiosis, eubiosis y rebiosis del tubo digestivo. mente a incrementar el acervo de conocimientos del lec-
En esta obra se presentan las evidencias científicas tor sobre esta fascinante área de la ciencia.
que sustentan la asociación o causalidad de los diferentes
factores medioambientales, la dieta, los suplementos y el Atentamente,
estilo de vida en los trastornos más frecuentes del tubo Los editores
IX
1
CAPÍTULO
Ecología de la microbiota intestinal:
bacterioma, micobioma, viroma,
arqueoma y más allá
Mónica Rocío Zavala Solares
INTRODUCCIÓN misma familia (p. ej., padres e hijos) y más diferentes en-
tre culturas y espacios geográficos (p. ej., sociedades oc-
Según el Proyecto Microbioma Humano, el microbio- cidentales vs. no occidentales). Conocer los mecanismos
ma se define como la colección de organismos y sus gede los rasgos característicos interpersonales de la compo-
nomas que habitan diferentes localizaciones anatómicas sición única de la microbiota intestinal en un individuo
en los seres humanos1. El intestino humano es el hogar de aún es un misterio y un área continua de investigación6.
trillones de microorganismos y contiene más información El tracto gastrointestinal humano, que abarca desde la
genética que la presente en el genoma humano. La colec- cavidad oral hasta el ano, es complejo. La composición y
ción de bacterias, arqueas, hongos y virus en el intestino la densidad de su microbioma se modifican de acuerdo a
forman parte de la microbiota intestinal2. su localización4. En individuos con un tracto gastrointes-
En la ecología del microbioma se cuenta con diferentes tinal intacto y que funciona normalmente, la microbiota
definiciones para los microorganismos residentes en un comensal desempeña una función importante al fermen-
nicho determinado. Los simbiontes se definen como mi- tar la fibra dietética en ácidos grasos de cadena corta,
croorganismos que habitan íntimamente con otros mi- rescatando así nutrientes importantes que se perderían
croorganismos; los parásitos son simbiontes que tienen un en las heces debido a la incapacidad del intestino huma-
efecto negativo en su huésped; los mutualistas son los que no para digerir la fibra dietética7.
tienen un efecto positivo, y los comensales son aquellos En la última década, la información disponible nos ha
simbiontes que no tienen un efecto dañino ni benéfico3. dejado claro que la microbiota intestinal forma parte del
Algunos de los efectos negativos pueden incluir daño a bienestar de los humanos8. Las interacciones del huésped
tejido, deficiencia de vitaminas y alteraciones inmunes. Los con la microbiota son complejas, numerosas y bidireccio-
efectos positivos incluyen la protección a patógenos, la nales. La microbiota intestinal regula el desarrollo y la
producción de vitaminas, la absorción de iones, la mejora función del sistema inmunológico innato y adaptativo9.
del sistema inmunológico y la fermentación de alimentos
no digeribles a ácidos grasos de cadena corta, entre otros3,4.
Los simbiontes indeterminados se consideran comen- BACTERIOMA
sales, y las investigaciones y estudios clínicos continuos a
lo largo del tiempo nos han permitido conocer el efecto En la edad adulta, el microbioma del intestino grueso
que pueden tener los microorganismos en determinadas contiene aproximadamente de 1010 a 1011 bacterias por gra-
enfermedades. mo de heces2. Las bacterias intestinales en individuos sanos
Los organismos vivos están clasificados jerárquica- están dominadas principalmente por cuatro filos (Actino-
mente en ocho niveles o rangos taxonómicos (Tabla 1). bacteria, Firmicutes, Proteobacteria y Bacteroidetes)9,10, aun-
Existen tres dominios: Archaea, Bacteria y Eukarya. A partir que los que más predominan Firmicutes grampositivos
del dominio cada nivel se encuentra organizado según la (muchos géneros) y Bacteroidetes gramnegativos (principal-
similitud de los organismos hasta los más específicos ni- mente Prevotella, Bacteroides, Alistipes y Parabacteroides)6.
veles, el de las especies y cepas. Conocer estas clasifica- Otras bacterias intestinales identificadas por la técnica
ciones es relevante para comprender la importancia gede secuenciación del gen ácido ribonucleico ribosomal
nética y la evolución de las especies5. 16s (16SrRNA) pertenecen a los filos Verrucomicrobia y, en
Los taxones que se encuentran en individuos sanos proporciones más bajas, Fusobacteria, Tenericutes, Spiro-
tienden a ser más similares entre los miembros de la chaetes, Cyanobacteria y TM74.
1
presenta un predominio de los filos Bacteroidetes y Firmi-

Tabla 1. Clasificación jerárquica por rangos taxonómicos. cutes. Las asociaciones sobre el predominio de algunos
Ejemplo
filos sobre una enfermedad determinada han podido ser
Dominio Bacteria inferidas gracias a las investigaciones en salud-enferme-
dad.
Reino Eubacteria
Hongos, arqueas y virus son parte de la bioesfera
Filo Proteobacteria «rara»; comprenden menos del 0.1% del microbioma.
Clase Gammaproteobacteria Las funciones del los virus y hongos no se han defini-
do por completo, aunque se sabe que forman parte de la
Orden Enterobacteriales
biota y que desempeñan un papel importante en la fisio-
Familia Enterobacteriaceae logía e inmunidad del huésped4.
Género Escherichia
Especie Escherichia coli MICOBIOMA
Los hongos forman parte del microbioma fecal apro-

ximadamente en un 0.03%, lo cual quiere decir que su
Del filo Bacteroidetes, Bacteroides es un anaerobio obli- abundancia es 3,300 veces menor que la de las bacterias,
gado que, como comensal y mutualista, puede establecer así como también su diversidad. Gracias a la técnica de
asociaciones estables a largo plazo con sus huéspedes secuenciación de nueva generación se han identificado
humanos y conferir numerosos beneficios para la salud6. entre 221 y 267 hongos, pero su presencia es muy varia-
Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) es una bacte- ble entre los individuos4. No hay información de un mi-
ria gramnegativa perteneciente al filo Verrucomicrobia crobioma como tal, pero de acuerdo a diversos estudios
que está presente desde etapas tempranas de la vida, y se conoce que Candida es el género de hongos más co-
las biopsias colónicas han mostrado que es abundante en múnmente identificado, seguido por Saccharomyces y
la capa mucosa. El intestino es el sitio donde desencade- Cladosporium. La mayoría de las especies identificadas
na una respuesta metabólica y otra inmune. La coloniza- son transitorias, lo que se atribuye a que provienen del
ción y degradación del moco por A. muciniphila ocasiona medio ambiente, e inestables4. Se requieren más estudios
una producción de metabolitos como ácidos grasos de para conocer la estabilidad, las funciones y los compo-
cadena corta que juegan un papel relevante en la res- nentes del microbioma.
puesta metabólica e inflamatoria del huésped8.
Las bacterias forman parte de la mayoría de la biota
intestinal. Sin embargo, aún las que forman parte de una
VIROMA
pequeña fracción del microbioma pueden formar parte
En la mayoría de los estudios, los análisis sobre el vi-
relevante de ese ecosistema4.
roma humano se han basado en situación de enferme-
La diversidad de microbios dentro de un hábitat cor- dad, por lo que poco se conoce sobre el viroma comen-
poral como el intestino se puede definir como el número sal, lo cual dificulta conocer su rol en el microbioma
y la distribución de la abundancia de distintos tipos de intestinal. En los últimos 10 años se han identificado en-
organismos1. Aún no se ha definido con certeza cómo tre 4 y 13 especies. La mayor diversidad de fagos está
está constituido un bacterioma sano, pero en general presente en la infancia, que disminuyen con la edad, a
cuanta mayor diversidad y abundancia presente mayor diferencia de lo que ocurre con la diversidad bacteriana4.
será el beneficio para el huésped. La mayoría de los estu- Existe información limitada sobre la función de los virus
dios sobre diversidad se han realizado sobre el bacterio- en el tracto gastrointestinal de los humanos. Algunas
ma. Los niños tienen una microbiota con una diversidad funciones propuestas son: incrementar la adaptación de
disminuida hasta los 2-3 años de edad11 y variable de bacterias y la inmunidad del huésped, y proteger contra
acuerdo a la vía de nacimiento, la lactancia materna ex- patógenos. Según el conocimiento con el que se cuenta
clusiva o con fórmula y la ablactación. La microbiota de hasta la fecha, se ha propuesto que la presencia de las
adulto se establece después de los 2-3 años, cuando cesa bacterias en el microbioma humano es beneficiosa para
la lactancia materna11,12. En este periodo de destete dis- los virus, que continuamente tratan de evadir el sistema
minuye el número de Bifidobacterium, Lactobacillus y En- inmune, y que a su vez las bacterias se benefician de los
terobacteriaciae y se incrementa el de Bacteroidetes13. Este virus para obtener genes de resistencia y tolerancia in-
establecimiento del complejo microbioma tipo del adulto mune.
2
Ecología de la microbiota intestinal: bacterioma, micobioma, viroma, arqueoma y más allá
ARQUEAS BIBLIOGRAFÍA
1. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy
Las arqueas son organismos unicelulares sin núcleo
human microbiome. Nature. 2012;486:207-14.
que están más relacionadas con los eucariotas (organis- 2. Allaband C, McDonald D, Vazquez-Baeza Y, et al. Microbiome 101: Studying,
mos con núcleo verdadero) que con las bacterias2. Analyzing, and Interpreting Gut Microbiome Data for Clinicians. Clin Gastroen-
terol Hepatol. 2019;17:218-30.
Las arqueas forman parte de una proporción muy pe- 3. Swain Ewald H, Ewald P. Natural Selection, The Microbiome, and Public Health.
queña en la microbiota; sin embargo, juegan un papel Yale J Biol Med. 2018;91(4):445-55.
4. Hillman ET, Lu H, Yao T, et al. Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract.
importante dentro de la metanogénesis. El género más Microbes Environ. 2017;32(4):300-13.
comúnmente identificado es Methanobrevibacter; otros 5. Tyler AD, Smith MI, Silverberg MS. Analyzing the human microbiome: a “how
géneros reportados son: Methanosphaera, Nitrososphaera, to” guide for physicians. Am J Gastroenterol. 2014;109:983-93.
6. Wexler A, Goodman A. An insider’s perspective: Bacteroides as a window into
Thermogynomonas y Thermoplasma, aunque reciente- the microbiome. Nat Microbiol. 2017;2:17026.
mente se ha propuesto también Methanomethylophilus 7. Tappenden KA, Deutsch AS. The physiological relevance of the intestinal mi-
crobiota contributions to human health. J Am Coll Nutr. 2007;26:679S-83.
alvus. Se ha comentado que la identificación puede variar 8. Ottman N, Geerlings S, Aalvink S, et al. Action and function of Akkermansia
según la tecnología empleada para su identificación, y en muciniphila in microbiome ecology, health and disease. Best Pract Res Clin
algunos géneros su presencia depende de la ingesta de Gastroenterol. 2017;31(6):637-42.
9. Dhar D, Mohanty A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and implica-
carbohidratos del huésped. Se requieren más estudios tions. Virus Res. 2020;285:198018.
para conocer la relación de las arqueas con el resto de la 10. Villanueva-Millán MJ, Pérez-Matute P, Oteo JA. Gut microbiota: a key player in
health and disease. A review focused on obesity. J Physiol Biochem. 2015;
microbiota2. 71(3):509-25.
Las investigaciones sobre las interacciones entre euca- 11. Kashtanova DA, Popenko AS, Tkacheva ON, et al. Association between the gut
riotas, procariotas y virus es sin duda importante con el microbiota and diet: Fetal life, early childhood, and further life. Nutrition.
2016;32:620-7.
fin de esclarecer las funciones de todos los componentes 12. Tanaka M, Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its
del microbioma. Conocer los conceptos básicos de la mi- impact on health in later life. Allergol Int. 2017;66:515-22.
13. Bergstrom A, Skov TH, Bahl MI, et al. Establishment of intestinal microbiota
crobiota intestinal nos permite conocer su asociación en during early life: a longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish
la salud-enfermedad. infants. Appl Environ Microbiol. 2014;80:2889-900.
3
2
CAPÍTULO
Funciones de la microbiota intestinal

INTRODUCCIÓN genoma humano. El genoma de la microbiota intestinal

proporciona muchas de las vías bioquímicas que no están
Nuestra comprensión inicial del papel de los microbios presentes en el humano5.
en la salud humana se basó en la teoría de los gérmenes de
la enfermedad propuesta por Louis Pasteur y refinada por
Koch1. Este trabajo inicial se centró en los microbios como METABOLISMO
agentes de enfermedades (patógenos): los postulados de
Koch buscaban microbios individuales como agentes cau- Los humanos generan y utilizan una amplia variedad de
santes de enfermedades. Muchas de las características del carbohidratos, pero sólo unos pocos se usan como fuentes
origen y funciones de los simbiontes permanecieron inexplo- de energía y carbono. Desde el nacimiento se utiliza lacto-
radas durante gran parte del siglo pasado debido a las difi- sa, un disacárido de glucosa y galactosa que se encuentra
cultades para cultivar y aislar a la gran mayoría de estas espe- en la leche. Además, el humano es un procesador eficiente
cies microbianas hasta la era de las técnicas moleculares. de sacarosa, un disacárido de glucosa y fructosa que se
El término microbiota se refiere a las comunidades encuentra en una variedad de frutas y se utiliza como el
microbianas que ocupan un nicho o hábitat ecológico principal edulcorante en la actualidad. El único polisacári-
particular, mientras que el microbioma hace referencia a do que los humanos pueden usar sin ayuda microbiana es
los simbiontes microbianos y su genoma colectivo en un el almidón, un homopolímero de glucosa que es un polí-
huésped dado2. Existe amplia evidencia que demuestra mero de almacenamiento de energía de muchas plantas6.
que los colonizadores microbianos son una parte consti- Las bacterias intestinales comensales tienen una gran ca-
tutiva y funcional del huésped humano. El conocimiento pacidad para utilizar los carbohidratos de su entorno, in-
inicialmente obtenido de modelos animales libres de gér- cluidos los polisacáridos de la dieta y glicanos endógenos.
menes se ha traducido a la fisiología humana en los últi- La fermentación de carbohidratos complejos es una
mos años3. El huésped proporciona hábitat y sustratos fuente importante de energía en el colon para el creci-
que permiten la sostenibilidad del ecosistema microbia- miento microbiano y produce ácidos grasos de cadena
no intestinal y, a cambio, obtiene beneficios de sus sim- corta que son utilizados por el huésped7. Estas conversio-
biontes microbianos. Los microbios intestinales promue- nes bioquímicas resultan en el rescate de la energía de la
ven el desarrollo del cuerpo al provocar la transcripción dieta y favorecen la absorción de iones en el ciego. Los
de genes del huésped, inducen y regulan la inmunidad, microorganismos del colon también juegan un papel en
proporcionan un metagenoma que expande la compe- la síntesis de aminoácidos y vitaminas, proporcionando
tencia metabólica del huésped, la maduración del siste- riqueza de nutrientes al huésped.
ma nervioso central e incluso el comportamiento (Fig. 1). Otro ejemplo del metabolismo huésped-microbiota es
Las funciones de la microbiota intestinal se pueden la conversión de sales biliares y ácidos biliares en el intes-
atribuir a tres categorías principales de donde se des- tino. Los compuestos, sintetizados en el hígado y secreta-
prenden las demás. Éstas son las funciones metabólicas, dos como sales biliares conjugadas, pueden experimentar
protectoras y tróficas4 (Tabla 1). conversiones mediadas por microbios dentro del intestino
Recientemente se ha demostrado que el metagenoma para liberar ácidos biliares no conjugados y generar ácidos
intestinal tiene más capacidad de codificación que el geno- biliares secundarios8. Los receptores farnesoides X (FXR)
ma humano. La capacidad de codificación del metagenoma son receptores de hormonas nucleares que responden a
intestinal es aproximadamente 150 veces mayor que la del los ácidos biliares9. La señalización a través de FXR y otros
5
Tabla 1. Funciones de la microbiota intestinal
Metabolismo Fermentación de residuos dietéticos no

digeribles y moco endógeno➔ formación de
Proliferación de ácidos grasos de cadena corta
células epiteliales Síntesis de vitaminas (B12)
Conversión de sales biliares y ácidos biliares en
el intestino
Inmunidad Tróficas Desarrollo y homeostasis del sistema inmune

Metabolismo – Tolerancia Control de la proliferación y diferenciación de
– Defensa células epiteliales
Efecto barrera Protección contra patógenos
Axis
cerebro-intestino
inducción, el entrenamiento y la función del sistema inmu-
nitario del huésped. Asimismo, el sistema inmune ha evo-
lucionado en gran medida como un medio para mantener
la relación simbiótica del huésped con estos microbios
Figura 1. Papel de la microbiota. altamente diversos y en evolución. Cuando funciona de
manera óptima, esta alianza sistema inmunológico-micro-
biota permite la inducción de respuestas protectoras a los
receptores de ácidos biliares puede tener una variedad de patógenos y el mantenimiento de vías reguladoras involu-
efectos en el metabolismo del colesterol y los lípidos. Los cradas en el mantenimiento de la tolerancia a los antíge-
cambios en la microbiota intestinal se asocian con un menos inocuos11. Los animales criados en un ambiente libre
tabolismo alterado de los lípidos, y se están desarrollando de gérmenes muestran bajas densidades de células linfoi-
varios agonistas de los FXR como tratamientos potencia- des en la mucosa intestinal y bajos niveles de inmunoglo-
les para diversos trastornos metabólicos, que van desde la bulinas en el suero12. La exposición a microbios comensa-
obesidad y la resistencia a la insulina hasta la fibrosis he- les expande el número de linfocitos de la mucosa y
pática y la esteatohepatitis no alcohólica10. aumenta el tamaño de los centros germinales en los folí-
culos linfoides, que se distribuyen profusamente en el in-
testino distal de los mamíferos13. Posteriormente, las célu-
PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS las productoras de inmunoglobulinas aparecen en la
EPITELIALES lámina propia, y hay grandes cantidades de inmunoglobu-
linas en el suero. El sistema inmune intestinal es la parte
Los microbios intestinales proporcionan una variedad más grande y compleja del sistema inmune: aproximada-
de efectos tróficos tanto en el tracto gastrointestinal (proli- mente el 70% de todo el sistema inmune se encuentra en
feración y diferenciación de células epiteliales, actividad este sitio, y en la lámina propia hay aproximadamente el
motora intestinal, vías neuroendocrinas de origen intestinal) 80% de todas las células plasmáticas responsables de la
como en otros órganos (inducción y regulación homeostá- producción de anticuerpos IgA14. La vasta superficie gas-
tica del sistema inmune, maduración de órganos distantes, trointestinal está continuamente expuesta a posibles pa-
incluido el sistema nervioso central). La expresión transcrip- tógenos, antígenos alimentarios y microorganismos co-
tómica de una variedad de genes del huésped en células mensales indígenas. De hecho, la mucosa intestinal es la
epiteliales, así como en linajes celulares distantes, está fuer- interfaz principal con el entorno externo y está adaptada
temente influenciada por la colonización microbiana. con estructuras y funciones especializadas para el recono-
cimiento inmune de microbios y sustancias extrañas. El
sistema inmunitario de la mucosa ha evolucionado para
INDUCCIÓN, ENTRENAMIENTO Y proporcionar una defensa óptima contra los patógenos y
REGULACIÓN DE LA INMUNIDAD tolerancia a antígenos dietéticos y microbios comensales
no patógenos15. Una clara discriminación entre los patóge-
Una función trófica importante de la microbiota es la nos y los antígenos inofensivos es crítica para la salud, ya
inducción y regulación de la inmunidad adaptativa. La mi- que las reacciones inmunoinflamatorias contra estructuras
crobiota desempeña un papel fundamental en la extrañas pueden dañar los propios tejidos del huésped.
6
Las células epiteliales intestinales están en contacto cer- son responsables de la inmunidad celular y proporcionan
cano con el contenido luminal y juegan un papel crucial en protección contra los patógenos intracelulares. Las células
la señalización y mediación de las respuestas inmunes in- Th2 son responsables de la inmunidad extracelular y están
natas y adaptativas de la mucosa del huésped. Uno de los asociadas con la protección contra los helmintos intestina-
modos principales de diálogo entre el huésped y la micro- les. Las células Th17 están involucradas en el reclutamien-
biota está mediado por el reconocimiento de patrones mo- to de neutrófilos a los sitios de inflamación, juegan un
leculares asociados a microbios conservados. El sistema papel importante en el mantenimiento de las barreras
inmune innato del recién nacido integra estas señales de mucosas y contribuyen a la eliminación del patógeno en
una manera única para promover una colonización micro- las superficies mucosas, pero también han sido implicadas
biana saludable. Por ejemplo, aunque las células innatas en trastornos autoinmunes e inflamatorios. Los subcon-
neonatas expresan ligandos del receptor tipo Toll, su res- juntos reguladores de células T inducen citocinas supreso-
puesta a los ligandos microbianos es distinta de la de las ras, lo que restringe la inflamación e induce tolerancia.
células adultas, con un deterioro notable en la producción Las células B preparadas migran por drenaje linfático
de mediadores inflamatorios como los radicales de oxígeno a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde se estimulan
y una mayor producción de citocinas reguladoras como la aún más; luego pueden llegar a la sangre periférica y ha-
interleucina 10 (IL-10)16. En respuesta a las bacterias invaso- cia sitios efectores mucosos distantes, particularmente la
ras, las señales de peligro generadas por estos receptores lámina propia intestinal, donde finalmente se convierten
celulares convergen en factores de transcripción, que co- en células plasmáticas. La producción de IgA secretora es
mienzan la transcripción de genes responsables de la sínte- el principal mecanismo de adaptación del huésped para
sis de proteínas proinflamatorias. Otra estrategia importan- el control de la composición microbiana. Los anticuerpos
te para la defensa es minimizar el contacto entre los secretores de IgA están dirigidos a bacterias específicas, y
microorganismos luminales y la superficie de las células las bacterias más preferentemente dirigidas son aquéllas
epiteliales. Esto se logra mediante la producción de moco y con potencial inflamatorio (bacterias que llevan flagelos,
péptidos antimicrobianos como defensinas y catelicidinas17. lipopolisacáridos, adhesinas u otros factores de virulencia
La inmunidad adaptativa se desarrolla en tejidos linfoi- detectados como señales de peligro).
des especializados. Las células inmunes intestinales se en- La toma de decisiones entre la inducción de una inmu-
cuentran en tres compartimentos: tejido linfoide asociado nidad productiva de tipo sistémico, con el potencial de
al intestino organizado (GALT), lámina propia y epitelio daño tisular e inflamación, versus una respuesta tolerogé-
superficial18. Las estructuras GALT incluyen parches de Pe- nica parece estar instruida en gran medida por las células
yer y folículos linfoides aislados, y representan sitios induc- T presentadoras de antígeno condicionante del impacto
tivos de inmunidad adaptativa. La lámina propia y el com- microbiano. El sesgo de la respuesta inmune adaptativa
partimento epitelial constituyen principalmente sitios depende de la presencia de señales de peligro de produc-
efectores. Los parches de Peyer consisten en al menos tos microbianos, que son detectados por los receptores de
cinco folículos linfoides agregados, y se presentan princi- reconocimiento de patrones. En ausencia de señales de
palmente en el íleon y con menos frecuencia en el yeyuno. peligro, las células presentadoras de antígeno condiciona-
El número de parches de Peyer aumenta de aproximada- das inducen varios subconjuntos de células T reguladoras,
mente 100 al nacer a 250 en los adultos jóvenes. La muco- que por sus citocinas IL-10 y TGF-b, o por interacciones
sa intestinal humana alberga al menos 30,000 folículos celulares directas, pueden suprimir las respuestas inmuno-
linfoides aislados, aumentando su densidad distalmente inflamatorias. Debido a nuestra larga asociación evolutiva
en paralelo con la mayor concentración de microbios. Los con microorganismos relativamente inofensivos, el siste-
folículos linfoides intestinales se parecen a los ganglios ma inmune innato reconoce una gran cantidad de sim-
linfáticos con los folículos de células B, e intervienen en las biontes comensales como inofensivos o incluso los trata-
zonas de células T y en una variedad de células presenta- mos como amigos. Dichos microbios son la fuerza principal
doras de antígenos, como los macrófagos y las células para la inducción de células T reguladoras en los folículos
dendríticas. Los estímulos exógenos provienen directa- linfoides intestinales19. Controlar las vías mediadas por las
mente de las superficies mucosas a través de un epitelio células T reguladoras constituye un mecanismo homeos-
asociado al folículo y células dendríticas que pueden pe- tático esencial por el cual el huésped puede tolerar la car-
netrar en el epitelio con sus procesos. La expansión de los ga masiva de antígenos inocuos dentro del intestino o en
clones de células T ocurre después de la preparación del otras superficies del cuerpo sin provocar inflamación. La
antígeno en el GALT y pueden diferenciarse en células T de homeostasis del individuo con el entorno externo está
tipo T-helper1 (Th1), Th2, Th17 o reguladoras, con diferen- altamente influenciada por el equilibrio dinámico entre las
tes capacidades efectoras y reguladoras. Las células Th1 comunidades microbianas y el sistema inmune.
7
EFECTO BARRERA neuroendocrino26,27. En ratones, el butirato producido por

la microbiota modula los niveles de neuropéptidos que
La microbiota intestinal ejerce un efecto barrera que gobiernan la saciedad, como la leptina y el péptido YY28.
previene la invasión de patógenos y el crecimiento exce- La actividad metabólica de las bacterias asociadas con el
sivo de patobiontes. Esta función protectora de la micro- ratón también puede influir en los niveles circulantes de
biota se caracteriza por la resistencia a la colonización por neurotransmisores, como la serotonina, y las enzimas
microbios exógenos20. Los microbios compiten por la bacterianas son capaces de sintetizar directamente el
unión a los sitios de mucinas y epitelios. Las bacterias no neurotransmisor triptamina29,30. Juntos, estos efectos en-
patógenas adherentes evitan la unión y la posterior en- docrinos pueden manifestarse en cambios en el compor-
trada de bacterias enteroinvasivas patógenas en las célu- tamiento. Los ratones libres de gérmenes muestran nive-
las epiteliales. Además, los microbios compiten por la les más altos de conductas relacionadas con la ansiedad
disponibilidad de nutrientes en nichos ecológicos y man- en comparación con los ratones convencionales, lo que
tienen su hábitat colectivo administrando y consumiendo se atribuye a niveles más altos de la hormona adrenocor-
los recursos. También pueden inhibir el crecimiento de ticotropa (ACTH) circulante y corticosterona31.
sus competidores al producir sustancias antimicrobianas
llamadas bacteriocinas. La capacidad de sintetizar bacte-
riocinas está ampliamente distribuida entre las colectivi- BIBLIOGRAFÍA
dades microbianas del tracto gastrointestinal humano21.
1. Koch R. An Address on Bacteriological Research. Br Med J. 1890;2:380-3.
El crecimiento excesivo de bacterias oportunistas indíge-
2. Marchesi JR, Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Mi-
nas también está restringido por el efecto barrera de la crobiome. 2015;3:31.
comunidad en su conjunto. El equilibrio entre las espe- 3. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, et al. Current understanding of the human
microbiome. Nat Med. 2018;24:392-400.
cies de bacterias residentes proporciona estabilidad en la 4. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003;361:
población microbiana, pudiendo ser alterado por antibió- 512-9.
ticos, como en el caso del crecimiento excesivo de Clostri- 5. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by
metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59-65.
diodes difficile, que generalmente es una consecuencia de 6. El Kaoutari A, Armougom F, Gordon JI, et al. The abundance and variety of
la diversidad reducida de especies por el uso excesivo de carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat Rev Microbiol.
2013;11:497-504.
antibióticos22. 7. Cockburn DW, Koropatkin NM. Polysaccharide Degradation by the Intestinal
La capa de células epiteliales en el tracto intestinal Microbiota and Its Influence on Human Health and Disease. J Mol Biol.
está recubierta con una densa capa de mucina, una pro- 2016;428:3230-52.
8. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Bile salt biotransformations by human intes-
teína fuertemente glucosilada que forma una barrera tinal bacteria. J Lipid Res. 2006;47:241-59.
rica en carbohidratos entre las células y la microbiota 9. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall HU, et al. Intestinal Crosstalk between Bile
intestinal23. Las células caliciformes especializadas en la Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab.
2016;24:41-50.
capa epitelial secretan continuamente el proteoglicano 10. Fiorucci S, Distrutti E. Bile Acid-Activated Receptors, Intestinal Microbiota, and
mucina 2 (MUC2), que absorbe agua para formar una the Treatment of Metabolic Disorders. Trends Mol Med. 2015;21:702-14.
11. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell.
capa protectora de gel que protege al huésped del con- 2014;157:121-41.
tacto directo con los microbios, pero también puede 12. Olson GB, Wostmann BS. Lymphocytopoiesis, plasmacytopoiesis and cellular
servir como una fuente de alimento constante para al- proliferation in nonantigenically stimulated germfree mice. J Immunol.
1966;97:267-74.
gunos miembros de la microbiota. El grosor de la capa 13. Yamanaka T, Helgeland L, Farstad IN, et al. Microbial colonization drives lym-
mucosa aumenta a lo largo del tracto intestinal24. Una phocyte accumulation and differentiation in the follicle-associated epithelium
of Peyer’s patches. J Immunol. 2003;170:816-22.
capa de moco más delgada en el intestino delgado, don-
14. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance. Immunol Rev. 2005;206:232-59.
de el recuento microbiano es algo menor, puede facilitar 15. Guarner F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, et al. Mechanisms of disease: the
la absorción de nutrientes por parte del huésped, y la hygiene hypothesis revisited. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:
275-84.
capa más gruesa en todo el intestino grueso alberga 16. Kollmann TR, Levy O, Montgomery RR, et al. Innate immune function by Toll-like
más especies bacterianas25. receptors: distinct responses in newborns and the elderly. Immunity.
2012;37:771-83.
17. Macpherson AJ, Slack E, Geuking MB, et al. The mucosal firewalls against com-
mensal intestinal microbes. Semin Immunopathol. 2009;31:145-9.
OTRAS FUNCIONES 18. Brandtzaeg P. Function of mucosa-associated lymphoid tissue in antibody for-
mation. Immunol Invest. 2010;39:303-55.
19. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by
Sorprendentemente, el impacto de la flora intestinal indigenous Clostridium species. Science. 2011;331:337-41.
en el huésped va más allá del tracto gastrointestinal has- 20. Vollaard EJ, Clasener HA. Colonization resistance. Antimicrob Agents Chemo-
ther. 1994;38:409-14.
ta el cerebro, donde los metabolitos derivados de micro- 21. Lawley TD, Walker AW. Intestinal colonization resistance. Immunology.
bios pueden influir en la función y el comportamiento 2013;138:1-11.
8
22. Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, et al. Antibiotic-associated pseudomembra- 27. Sampson TR, Mazmanian SK. Control of brain development, function, and be-
nous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med. 1978;298: havior by the microbiome. Cell Host Microbe. 2015;17:565-76.
531-4. 28. Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, et al. The Orphan G protein-coupled
23. Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. The two mucus layers of colon are receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain
organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of carboxylic acids. J Biol Chem. 2003;278:11312-9.
host-microbial interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4659-65. 29. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbi-
24. Atuma C, Strugala V, Allen A, et al. The adherent gastrointestinal mucus gel ota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015;161:264-76.
layer: thickness and physical state in vivo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physi- 30. Williams BB, Van Benschoten AH, Cimermancic P, et al. Discovery and charac-
ol. 2001;280:G922-9. terization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotrans-
25. Donaldson GP, Lee SM, Mazmanian SK. Gut biogeography of the bacterial mi- mitter tryptamine. Cell Host Microbe. 2014;16:495-503.
crobiota. Nat Rev Microbiol. 2016;14:20-32. 31. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the
26. Sharon G, Garg N, Debelius J, et al. Specialized metabolites from the microbi- hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol.
ome in health and disease. Cell Metab. 2014;20:719-30. 2004;558:263-75.
9
3
CAPÍTULO
Factores que determinan la composición

de la microbiota intestinal
Astrid Ruiz Margáin, Paulina Moreno Guillén, Berenice Monserrat Román Calleja
y Ricardo Ulises Macías Rodríguez
INTRODUCCIÓN composición genética del huésped, como se ha observa-

do en diversos estudios en modelos animales y en huma-
La microbiota intestinal es muy dinámica y presenta nos. La estrategia principal para evaluar esto ha sido rea-
una variación interindividual e intraindividual importan- lizar estudios en hermanos y en gemelos monocigóticos
te; de hecho, la diversidad entre los microbiomas de dos y dicigóticos. Los estudios han mostrado que existe una
individuos diferentes es enorme en comparación con su similitud importante en la composición de la microbiota
variación genómica humana; los humanos son aproxima- en los miembros de una familia; sin embargo, se observa
damente un 99.9% idénticos entre sí en cuanto a su ge- una mayor similitud con menor variabilidad en los geme-
noma, pero su microbioma intestinal puede ser hasta un los monocigóticos.
80-90% diferente1. Un estudio realizado en una cohorte de gemelos en el
Reino Unido (TwinsUK cohort) con 416 pares de gemelos
encontró que existen módulos altamente heredables,
COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA
como es el caso del módulo compuesto por la familia
Existen tres enterotipos bacterianos básicos: el género Christensenellaceae, Methanogenic archaea y género Tene-
Prevotella, considerado principalmente antiinflamatorio y, ricutes, y de un segundo módulo compuesto principal-
por lo tanto, protector; el género Bacteroides, proinflama- mente por Bifidobacteriaceae.
torio y posiblemente relacionado con mayor riesgo de Los mismos autores publicaron además la continua-
síndrome metabólico y otras enfermedades, y el género ción del estudio de la cohorte de gemelos aumentando
Ruminococcus, cuyo significado biológico es menos claro2. el tamaño de la muestra a 489 gemelos dicigóticos y 637
En una persona adulta, el tracto gastrointestinal puede monocigóticos; se confirmaron los hallazgos de los estu-
albergar entre 500 y 1,000 especies de microorganismos; dios previos y se identificaron más bacterias altamente
las bacterias de los filos Bacteroidetes (≈25%) y Firmicutes heredables, como Firmicutes, Actinobacteria, Tenericutes y
(≈60%) son las predominantes, y en menor proporción se Euryarchaeota, mientras que los Bacteroidetes phylum
detectan Proteobacteria, Verrucomicrobia, Fusobacteria, mostraron ser poco herables4,5.
Cyanobacteria, Actinobacteria y Spirochaetes, arqueas, hon-
gos, protozoos, virus y otros microorganismos3. Método de parto
Existen múltiples factores que pueden modificar la
composición de la microbiota intestinal, entre los que se Durante el periodo de gestación el tracto gastrointes-
encuentran factores ambientales, genéticos y relaciona- tinal del bebé es estéril o contiene un nivel muy bajo de
dos con el estilo de vida (Fig. 1). microbios, colonizándose rápidamente durante y des-
pués del parto. A medida que el recién nacido pasa por el
canal del parto, se expone a la población microbiana de
FACTORES QUE ALTERAN LA
MICROBIOTA la vagina de la madre; este proceso influye en el desarro-
llo de la microbiota intestinal del bebé, que muestra simi-
Factores genéticos litudes con la microbiota vaginal de su madre. Debido a
esto, al mes de edad los bebés que nacen por cesárea
El número de bacterias específicas que se encuentran muestran un número reducido de microbios intestinales
en la microbiota intestinal se determina en parte por la en comparación con los nacidos por vía vaginal, aunque
11
COMPOSICIÓN DE LA DIETA
Factores genéticos Contaminantes ambientales
Método de parto Lugar de residencia Uno de los factores más importantes que influyen en
Alimentación lactante
la composición de la microbiota intestinal es la dieta,
provocando cambios sustanciales y rápidos en su com-
posición12. Un ejemplo de la gran influencia que tiene la
dieta son los cambios en la microbiota que ocurren en
gente de América Latina que migra a EE.UU., en donde
Factores que adquieren el tipo de dieta occidental, reemplazando su
afectan a la dieta original rica en almidones y fibras dietéticas por
microbiota intestinal proteínas y grasas animales. Los migrantes que se trasla-
dan a una edad temprana tienen reducciones en las pro-
porciones de Prevotella/Bacteroides, que persisten a lo
Edad largo del curso de la vida, y en el índice Shannon de di-
Dieta
– Fibra versidad a en hongos y bacterias; dicho cambio se asocia
– Grasas saturadas con mayor riesgo de obesidad.
– Dieta occidental
– Edulcorantes Infecciones
Cualquier modificación dietética tendrá repercusión
Ejercicio Medicamentos en la microbiota en diferente magnitud; además existen
Composición corporal Comorbilidades múltiples dietas específicas cuyo impacto en la microbio-
ta ha sido evaluado.
Figura 1. Factores que pueden modificar la microbiota intestinal.
Dieta libre de gluten

estas diferencias no siguen siendo detectables a los seis
La dieta libre de gluten (DLG) en individuos sanos
meses de edad6. Se piensa que la colonización inicial del
ocasiona cambios moderados pero significativos en la
intestino es fundamental para dar forma a la composición
composición y efectos aún mayores en la actividad de
de la microbiota intestinal del adulto.
las vías metabólicas bacterianas en la microbiota intes-
tinal. En un estudio la DLG ocasionó un cambio a nivel
Alimentación durante el primer año de vida taxonómico en la abundancia de ocho bacterias: Veillo-
nellaceae, Ruminococcus bromii y Roseburia faecis, que
La microbiota intestinal del lactante sufre una serie disminuyeron con la DLG, y Victivallaceae, Clostridia-
de cambios asociados con el cambio en la alimentación, ceae, ML615J-28, Slackia y Coriobacteriaceae, que au-
que pasa de la lactancia materna o la alimentación con mentaron13. Se considera que las Veillonellaceae son
fórmula al destete y la introducción de alimentos sóli- una familia de bacterias proinflamatorias las cuales, se-
dos7. La leche materna humana no es estéril, contiene gún se ha reportado, aumentan en pacientes con enfer-
más de 700 especies de bacterias y constituye una fuen- medad inflamatoria intestinal (EII), síndrome de intesti-
te de bacterias probióticas comensales que influyen en no irritable (SII) y cirrosis. Es razonable pensar que la
el desarrollo de las bacterias intestinales del lactante8,9. disminución en la abundancia de Veillonellaceae pueda
Además, contiene varios nutrientes funcionales y protec- ser uno de los mediadores del efecto benéfico de la
tores, que ayudan a crear el microambiente adecuado DLG que se observa en pacientes con SII y trastornos
para el desarrollo y la maduración del intestino, incluyen- relacionados con el gluten. De la misma manera, la dis-
do citocinas reguladoras y factores de crecimiento, así minución en la abundancia de Ruminococcus y sus pro-
como lisozima, lactoferrina y oligosacáridos, que ayudan ductos de fermentación podría explicar el efecto bené-
a prevenir las infecciones y promueven el crecimiento de fico que experimentan algunos pacientes con SII. Sin
bacterias beneficiosas; por ende, se prefiere siempre la embargo, el efecto de la ingesta de gluten en la micro-
alimentación con leche materna10. Por otro lado, se ha biota es menos pronunciado que el observado con el
comprobado que la composición bacteriana de la leche cambio de una dieta basada en alimentos de origen
de madres obesas es diferente y menos diversa que la de animal a una dieta vegetariana (o viceversa); no obstan-
la leche de madres con peso normal, y muestra propie- te, una DLG influye claramente en la abundancia de
dades proinflamatorias11. Estos factores contribuyen a varias especies, en particular las que participan especí-
modelar la microbiota e influyen en su composición en ficamente en el metabolismo de los carbohidratos y el
la vida adulta. almidón.
12
Factores que determinan la composición de la microbiota intestinal
Dieta vegetariana y vegana Estos efectos en el metabolismo y la resistencia a la insulina

se han observado también en humanos. Una de las razo-
Existe una diferencia muy clara en la composición de nes que explican estos cambios metabólicos es la altera-
la microbiota intestinal entre los individuos que siguen ción en la microbiota intestinal con el consumo de edulco-
dietas veganas o vegetarianas y los que siguen dietas rantes, que incluye cambio en la composición, ganancia de
omnívoras. Los veganos y los vegetarianos tienen recuen- genes relacionados con el metabolismo energético y cam-
tos significativamente más altos de ciertas unidades taxo- bios en la metabolómica de la microbiota intestinal.
nómicas relacionadas con Bacteroidetes en comparación
con los omnívoros. Las fibras, es decir, los carbohidratos
no digeribles, que se encuentran exclusivamente en las La importancia de una dieta saludable
plantas, aumentan de manera más consistente las bacte-
Como se ha mencionado previamente, los hábitos die-
rias relacionadas con el metabolismo del ácido láctico,
téticos que se asocian con un estilo de vida saludable (p.
como Ruminococcus, Eubaterium rectale y Roseburia intes-
ej., consumo alto de frutas y verduras y bajo en grasas
tinalis, y reducen las especies de Clostridium y Enterococ-
saturadas) también tienen un impacto positivo en la com-
cus. Los polifenoles, que también son abundantes en los
posición de la microbiota. Los polifenoles presentes en
alimentos vegetales, aumentan las bifidobacterias y los
frutas, verduras, cereales, té, café y vino favorecen el cre-
lactobacilos, que tienen efectos antipatógenos y antiinfla-
cimiento de bifidobacterias y lactobacilos, mientras inhi-
matorios, así como protección cardiovascular2.
ben bacterias con potencial patogénico como Helicobac-
ter pylori y Staphylococcus sp. Además de esto, las
Dieta alta en grasa basada en alimentos de vitaminas A, C, D y E promueven el crecimiento de bifido-
origen animal bacterias, Akkermansia y lactobacilos. Minerales como el
calcio, el magnesio, el fósforo, el selenio y el zinc contri-
Una dieta alta en grasas, independientemente de la buyen a facilitar el crecimiento de Akkermansia, Bifidobac-
presencia de obesidad, influye de manera importante en la terium y Ruminococcus. Finalmente, dentro de los hábitos
composición del microbioma intestinal. En un estudio rea- saludables, el ejercicio puede contribuir también a un
lizado en ratones se encontraron alteraciones asociadas al ambiente adecuado para diversificar y mejorar la micro-
cambio a la dieta alta en grasas, incluyendo disminución biota intestinal, a través de mecanismos como la mejoría
de Bacteroidetes y un aumento de Firmicutes y las Proteo- de la función de la barrera intestinal, al preservar el espe-
bacteria. Esto se observó en presencia y en ausencia de sor del moco y la permeabilidad intestinal. El ejercicio
obesidad, lo que indica que la grasa per se, y no la obesi- moderado se asocia con menos translocación bacteriana
dad, es la causa principal de los cambios observados en la y más producción de proteínas antibacterianas, que en
microbiota intestinal14. Asimismo, el aumento de la abun- conjunto brindan beneficios a la microbiota intestinal.
dancia y la actividad de Bilophila wadsworthia en la dieta
de origen animal apoya un vínculo entre la grasa alimenta-
ria, los ácidos biliares y la proliferación de microorganismos Infecciones
capaces de desencadenar enfermedades crónicas y EII15.
Otro factor importante, bien conocido, que puede in-
fluir en la microbiota es el desarrollo de infecciones.
Edulcorantes artificiales En un estudio en un modelo murino se evaluó el efec-
to de una infección enteropatógena por Citrobacter ro-
Otro factor importante en la dieta es el consumo de dentium en la microbiota de ratones y se encontró que
edulcorantes artificiales para endulzar los alimentos. En ciertos grupos bacterianos del intestino se alteran en res-
años recientes diversos estudios han mostrado que su con- puesta a la infección por C. rodentium, incluida una reduc-
sumo tiene múltiples efectos deletéreos en el metabolis- ción de la abundancia relativa de Lactobacillus16.
mo, los cuales incluyen ganancia de peso en modelos mu- La infección por C. difficile es un resultado típico de
rinos expuestos a sacarina, acesulfamo o estevia, así como una disbiosis severa en la microbiota intestinal17. Intere-
un aumento en la adiposidad con la sacarina. Además de santemente, se ha visto que el trasplante de microbiota
estos efectos, la sacarina y el aspartamo se asocian con al- intestinal de donantes sanos a pacientes infectados tiene
teraciones en la homeostasis de la glucosa en ratones, efectos benéficos aumentando la riqueza y la diversidad
mientras que el aspartamo induce resistencia a la insulina, microbiana18. Estos estudios demuestran que la caracteri-
hiperinsulinemia y empeoramiento de la ateroesclerosis en zación y la diversidad de la microbiota intestinal se ven
ratones susceptibles (Deleción del gen ApoE [ApoE -/-]). alteradas por las infecciones bacterianas.
13
Un estudio que evaluó la infección por el virus de he- esteatohepatitis no alcohólica. Estas enfermedades com-
patitis B en un modelo murino encontró que la elimina- parten como mecanismo en común una activación del
ción de la infección por el virus de la hepatitis B requiere sistema inmunológico que conduce a una mayor inflama-
el restablecimiento de la microbiota intestinal. Es eviden- ción; los componentes originados por la microbiota in-
te que el cambio en la microbiota intestinal del huésped testinal, como el lipopolisacárido, el ácido lipoteicoico, el
afecta tanto a la patogénesis como a la eliminación de las peptidoglicano, la flagelina y el ADN bacteriano, pueden
infecciones bacterianas y virales. causar la activación del sistema inmunológico23. Además,
algunas afecciones sistémicas como la obesidad, la ate-
roesclerosis, la diabetes tipo 2, el cáncer, la enfermedad
Medicamentos de Alzheimer y la de Parkinson, la esclerosis lateral amio-
trófica, el autismo, la atopia, etc., parecen relacionarse
Además de los antibióticos, otros medicamentos pue- también con cambios desfavorables en la composición
den influir en la composición de la microbiota, y, en gede la microbiota intestinal24, promoviendo una inflama-
neral, la polifarmacia aumenta la frecuencia de trastornos ción intestinal y consecuentemente una inflamación sis-
gastrointestinales que pueden alterar la microbiota. témica de bajo grado, que promueven el desarrollo de
Entre los medicamentos con efecto en la microbiota estas enfermedades25. Los individuos con una baja diver-
se encuentran los inhibidores de la bomba de protones, sidad bacteriana (el 23% de la población) se caracterizan
antiinflamatorios no esteroideos, antipsicóticos atípicos, por un aumento de la adiposidad general, resistencia a la
antidiabéticos y quimioterapéuticos19. insulina y dislipemia, y un fenotipo inflamatorio en com-
Los antibióticos tienen un profundo efecto (rápido y a paración con los individuos de alta diversidad bacteriana.
veces persistente) en la microbiota intestinal; los antibió- Los individuos obesos del grupo de menor diversidad
ticos de amplio espectro reducen la diversidad bacteriana bacteriana también ganan más peso con el tiempo. Inclu-
al tiempo que aumentan la abundancia de algunas bac- so diversos estudios indican que el microbioma obeso
terias patógenas y disminuyen las benéficas20. tiene una mayor capacidad para cosechar energía de la
dieta26.
Contaminantes ambientales
CONCLUSIONES
Recientemente, varios estudios han demostrado la re-
lación entre la microbiota intestinal y los efectos de los La microbiota intestinal es altamente dinámica y exis-
contaminantes ambientales, incluyendo metales pesados, ten múltiples factores que pueden modificarla. Los facto-
contaminantes orgánicos, pesticidas, nanomateriales y res genéticos, así como el método de parto y la alimenta-
aditivos alimentarios, y sus consiguientes efectos en la ción durante el primer año de vida, parecen determinar
salud21. Aunque la mayoría de los contaminantes ambien- el patrón y diversidad que tendrá un individuo, mientras
tales no se dirigen directamente a la microbiota intesti- que otros factores ambientales y del estilo de vida, así
nal, algunos pueden entrar en el cuerpo e interactuar con como enfermedades que se presentan a lo largo de la
ésta a través de diferentes vías, provocando trastornos del vida, pueden modificar la composición de la misma.
metabolismo energético, la absorción de nutrientes y la
disfunción del sistema inmunológico o la producción de
BIBLIOGRAFÍA
otros metabolitos tóxicos22.
1. Wheeler DA, Srinivasan M, Egholm M, et al. The complete genome of an indi-
vidual by massively parallel DNA sequencing. Nature. 2008;452(7189):872-6.
Enfermedades relacionadas con la disbiosis 2. Tomova A, Bukovsky I, Rembert E, et al. The Effects of Vegetarian and Vegan
Diets on Gut Microbiota. Front Nutr. 2019;6:47.
intestinal 3. Icaza-Chávez ME. Microbiota intestinal en la salud y la enfermedad. Rev Gas-
troenterol Mex. 2013;78(4):240-8.
El papel que juega la microbiota intestinal tanto en la 4. Goodrich JK, Waters JL, Poole AC, et al. Human genetics shape the gut micro-
biome. Cell. 2014;159(4):789-99.
salud como en la enfermedad ha sido objetivo de am- 5. Kurilshikov A, Wijmenga C, Fu J, et al. Host Genetics and Gut Microbiome:
plias investigaciones, que han establecido su participa- Challenges and Perspectives. Trends Immunol. 2017;38(9):633-47.
ción en el metabolismo, la nutrición, la fisiología y la fun- 6. Huurre A, Kalliomäki M, Rautava S, et al. Mode of delivery - effects on gut mi-
crobiota and humoral immunity. Neonatology. 2008;93(4):236-40.
ción inmunológica del ser humano. El desequilibrio de la 7. Mackie RI, Sghir A, Gaskins HR. Developmental microbial ecology of the neo-
microbiota intestinal se ha relacionado con condiciones natal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):1035S-1045S.
8. Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, et al. The human milk microbiome
gastrointestinales como la EII, el SII, la enfermedad por changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery.
reflujo gastroesofágico, la enfermedad acido-péptica y la Am J Clin Nutr. 2012;96(3):544-51.
14
Factores que determinan la composición de la microbiota intestinal
9. Boix-Amorós A, Collado MC, Mira A. Relationship between Milk Microbiota, 18. Youngster I, Russell GH, Pindar C, et al. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota
Bacterial Load, Macronutrients, and Human Cells during Lactation. Front Micro- transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA.
biol. 2016;7:492. 2014;312(17):1772-8.
10. Petherick A. Development: Mother’s milk: A rich opportunity. Nature. 19. Maier L, Typas A. Systematically investigating the impact of medication on the
2010;468(7327):S5-7. gut microbiome. Curr Opin Microbiol. 2017;39:128-35.
11. Panagos PG, Vishwanathan R, Penfield-Cyr A, et al. Breastmilk from obese moth- 20. Modi SR, Collins JJ, Relman DA. Antibiotics and the gut microbiota. J Clin Invest.
ers has pro-inflammatory properties and decreased neuroprotective factors. J 2014;124(10):4212-8.
Perinatol. 2016;36(4):284-90. 21. Jin Y, Wu S, Zeng Z, et al. Effects of environmental pollutants on gut microbio-
12. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut ta. Environ Pollut. 2017;222:1-9.
microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-8. 22. Jin Y, Liu Z, Liu F, et al. Embryonic exposure to cadmium (II) and chromium (VI)
13. Bonder MJ, Tigchelaar EF, Cai X, et al. The influence of a short-term gluten-free induce behavioral alterations, oxidative stress and immunotoxicity in zebrafish
diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016;8(1):45. (Danio rerio). Neurotoxicol Teratol. 2015;48:9-17.
14. Hildebrandt MA, Hoffmann C, Sherrill-Mix SA, et al. High-fat diet determines 23. Moreira APB, Texeira TFS, Ferreira AB, et al. Influence of a high-fat diet on gut
the composition of the murine gut microbiome independently of obesity. microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxaemia. Br J Nutr.
Gastroenterology. 2009;137(5):1712-6. 2012;108(5):801-9.
15. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters 24. Bull MJ, Plummer NT. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease.
the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-63. Integr Med (Encinitas). 2014;13(6):17-22.
16. Hoffmann C, Hill DA, Minkah N, et al. Community-wide response of the gut 25. Gómez-Ambrosi J, Silva C, Galofré JC, et al. Body adiposity and type 2 diabetes:
microbiota to enteropathogenic Citrobacter rodentium infection revealed by increased risk with a high body fat percentage even having a normal BMI.
deep sequencing. Infect Immun. 2009;77(10):4668-78. Obesity (Silver Spring). 2011;19(7):1439-44.
17. Blanchi J, Goret J, Mégraud F. Clostridium difficile Infection: A Model for Disrup- 26. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbi-
tion of the Gut Microbiota Equilibrium. Dig Dis. 2016;34(3):217-20. ome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-31.
15
4
CAPÍTULO
Técnicas de análisis de la microbiota

intestinal: pasado, presente y futuro
Blanca Estela López Contreras, Daniel Cerqueda García, Selene Molina Cruz
y Samuel Canizales Quinteros
INTRODUCCIÓN reemplazada por estrategias moleculares no dependien-

tes de cultivo y que tienen como base el análisis del ma-
La microbiota intestinal humana, compuesta de bacterial genético bacteriano (ADN y ARN), como se detalla
terias, hongos, virus, arqueas y parásitos, se considera más adelante.
uno de los ecosistemas más complejos del planeta1. En Para un óptimo desempeño de estas estrategias mo-
condiciones saludables, estos microorganismos mantie- leculares se requiere de un manejo y almacenamiento
nen una relación simbiótica y mutualista con las células adecuado, el cual depende del tipo de muestra biológica
humanas, la cual es indispensable para mantener la salud, en estudio (como heces, biopsia de mucosa y líquido in-
participando en el desarrollo del sistema inmune, en el testinal). En la tabla 1 se presentan algunos de los princi-
metabolismo energético y en diversos procesos nutricio- pales métodos utilizados actualmente para la toma de
nales2,3. Sin embargo, existen factores como la dieta y el muestras biológicas, así como sus ventajas y desventajas6.
uso de fármacos, entre otros, que pueden alterar el equi- Sin duda, los principales avances en el estudio de la mi-
librio de este ecosistema modificando su composición y crobiota intestinal se han generado a través de la carac-
funcionamiento, lo que puede llevar al desarrollo de múl- terización de los microorganismos presentes en las heces,
tiples enfermedades4. Dada la creciente importancia que material biológico utilizado por su carácter no invasivo,
parece tener la microbiota intestinal en el mantenimiento pero con la limitante de no representar en su totalidad la
de la salud y el desarrollo de enfermedades, resulta im- microbiota intestinal7. Sin embargo, la mayoría de las es-
prescindible conocer las estrategias utilizadas para su estrategias restantes para acceder a la microbiota, como la
tudio. Por ello, en este capítulo abordaremos algunas de biopsia intestinal, tienen la enorme desventaja de ser in-
las principales metodologías empleadas para comparar vasivas, por lo que no son aplicables a personas sanas. De
los cambios que ocurren en la microbiota intestinal de ahí la necesidad de mejorar el diseño de dispositivos no
personas sanas o con alguna enfermedad, explorando sus invasivos para la recolección de microbiota intestinal en
ventajas o deficiencias, así como las herramientas bioin- distintas regiones del intestino, siendo la cápsula inteli-
formáticas para su análisis, uno de los retos más impor- gente uno de los avances más prometedores8.
tantes en este campo. Para el procesamiento de la materia fecal, el uso de
heces frescas representa la mejor elección para mantener
MÉTODOS PARA LA TOMA, la integridad bacteriana. Sin embargo, en la gran mayoría
ALMACENAMIENTO Y PROCESAMIENTO de los casos las muestras no se pueden procesar de inme-
DE MUESTRAS BIOLÓGICAS diato, por lo que requieren conservarse en condiciones
óptimas para su análisis. De manera importante, en estu-
Por más de un siglo, el conocimiento sobre la micro- dios poblacionales a gran escala, en los cuales no se pue-
biota intestinal dependía de la capacidad de aislar y culti- de cumplir la condición idónea de almacenamiento inme-
var microorganismos anaeróbicos, que son los que más diato a –80 °C9, se ha observado que la refrigeración (4 °C)
abundan en el intestino. Desafortunadamente, sólo se puede minimizar los cambios en la composición microbia-
conocen las condiciones de cultivo para una fracción limi- na10. Aunado a ello, el uso de conservadores o estabiliza-
tada de bacterias5, siendo ésta la principal dificultad para dores del ADN y ARN es actualmente una de las estrate-
su identificación y cuantificación a través de esta metodo- gias más utilizadas, ya que la muestra se puede preservar
logía. Por ello, la exploración de la diversidad y función de a temperatura ambiente11,12. La elección de la muestra
la microbiota mediante cultivo ha sido progresivamente biológica, del método de recolección y procesamiento de
17
El diseño de sondas para organismos específicos es

Tabla 1. Tipos de muestras biológicas para el estudio de
posible debido al conocimiento de la secuencia completa
la microbiota intestinal
del gen ARNr 16S. Debido a que cada célula bacteriana
Muestra biológica Ventajas Desventajas contiene entre 103 y 105 ribosomas, las sondas para ARNr
tendrán un número suficiente de blancos y su fluorescen-
Materia fecal Su obtención es No se logra una
sencilla y no imagen completa cia permitirá visualizar las células de interés16. Sin embar-
invasiva, por lo que de la microbiota go, una limitante de esta técnica es que sólo permite
se pueden tener presente en el
muestras de intestino, identificar una o pocas bacterias por ensayo.
seguimiento de incluyendo la La utilización de la FISH ha disminuido en los últimos
sujetos sanos o adherida al epitelio
enfermos o en las regiones
años; no obstante, conserva la gran ventaja de permitir el
más superiores del estudio de muestras biológicas de forma directa, por lo
intestino que se ha propuesto su uso como herramienta para co-
Biopsia intestinal Se obtiene de un Se deben nocer la estructura y composición intestinal, a través de
sitio preciso acorde considerar los la observación de bacterias in situ en muestras de las di-
al interés del efectos de la
estudio, preparación
ferentes secciones del intestino humano. No obstante, la
permitiendo intestinal sobre la complejidad y los aspectos éticos vinculados a la obten-
evaluar la relación microbiota, es ción de las muestras han limitado este tipo de abordaje6.
entre la microbiota invasiva y costosa.
y el tejido No es Actualmente, la técnica de FISH puede utilizarse para
recomendable para la detección de bacterias como Listeria sp, Salmonella spp
sujetos sanos
y Yersinia enterocolitica, causantes de infecciones gas-
Cápsula inteligente Puede obtener Es costosa y aún trointestinales15. Además, en biopsias gástricas de pacien-
Líquido intestinal líquido de distintas presenta
regiones del complicaciones
tes con dispepsia ha mostrado tener alta sensibilidad y
intestino, no es técnicas para su especificidad para detectar Helicobacter pylori y diferentes
invasiva y se puede uso tipos de Helicobacter heilmannii, así como de algunas mu-
realizar tanto en
sujetos sanos como taciones de H. pylori resistentes a la claritromicina17-20.
en enfermos
Adaptado de Tang, et al.6.
MICROARREGLOS DE ADN
Aunque la técnica de FISH permitió avanzar en el co-

nocimiento de la microbiota intestinal, fue el desarrollo
la misma, así como de las metodologías para la identifica-
de técnicas de alto rendimiento, como la hibridación en
ción taxonómica y funcional de la microbiota, dependerá
microarreglos de ADN y la secuenciación de nueva gene-
de los objetivos y condiciones en las que se realicen los
ración, lo que permitió incrementar la identificación filo-
estudios.
genética de la diversidad microbiana21.
Los microarreglos de ADN permiten analizar en para-
HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU lelo un gran número de genes bacterianos diferentes en
un solo ensayo. Inicialmente esta herramienta emergió
En un esfuerzo por mitigar los inconvenientes del uso para análisis de expresión génica, pero su uso se ha ex-
de cultivos, a finales del siglo pasado surgió la técnica de tendido a otras áreas como la detección microbiana, don-
hibridación basada en el uso de sondas fluorescentes de podemos clasificarlos en dos categorías: a) microarre-
para el gen marcador bacteriano ARN ribosomal 16S glos diseñados para detectar o identificar determinadas
(ARNr 16S)13. La técnica de hibridación fluorescente in situ especies, subespecies o cepas, sin considerar el resto de
(FISH) se basa en el principio de que, bajo condiciones microorganismos presentes en una muestra; este tipo de
adecuadas, una cadena sencilla de ADN se alineará con su microarreglos se utilizan en microbiología clínica, veteri-
complementaria para formar una doble cadena14. Para naria y de alimentos, y b) microarreglos diseñados para la
ello se requiere que esta hibridación se lleve a cabo con detección y cuantificación de la totalidad de la microbio-
un fragmento de ADN marcado fluorescentemente (deta a nivel de especie, género o niveles taxonómicos más
nominado sonda), lo cual permite identificar, enumerar y altos, los cuales permiten conocer la estructura de un
localizar microorganismos de interés, tales como bacte- ambiente o comunidad bacteriana22. Es decir, los mi-
rias, arqueas, levaduras y protozoarios, ya sea a nivel de croarreglos de ADN filogenéticos contendrán varios miles
género o especie15. de sondas de ADN para identificar microorganismos
18
Técnicas de análisis de la microbiota intestinal: pasado, presente y futuro
específicos o la microbiota total a varios niveles taxonó- sean conservadas adecuadamente y que todas las extrac-
micos21. En el estudio de la microbiota intestinal, la com- ciones de ADN se realicen con el mismo estuche de extrac-
binación de microarreglos y FISH se ha utilizado en mues- ción. Es esencial incluir controles negativos para presencia
tras fecales de pacientes con infección por Clostridioides de ADN bacteriano, tanto en el muestreo como en la ex-
difficile y síndrome de intestino irritable23,24. La principal tracción de ADN, amplificación por reacción en cadena de
limitante de los microarreglos reside en que se diseñan la polimerasa (PCR) y en la secuenciación. Estos procedi-
según secuencias ya conocidas, por lo que su uso no per- mientos facilitarán la detección oportuna de contamina-
mite el descubrimiento de nuevas bacterias ni tampoco ción. Además, es recomendable incluir en cada ensayo de
la identificación de las no incluidas en el diseño25. secuenciación una comunidad bacteriana con composi-
ción y abundancia conocida, la cual funcionará como refe-
rencia para la estandarización de los ensayos. Asimismo,
SECUENCIACIÓN DEL GEN ARN existen sesgos inherentes a cada corrida relacionados con
RIBOSOMAL 16S la región variable seleccionada, el tamaño del amplicón y
el número de ciclos en la PCR, por lo que lo más conve-
Dentro de las técnicas independientes de cultivo, la se-
niente es consultar protocolos validados y adecuados para
cuenciación del gen ARNr 16S representa un avance tecno-
el tipo de muestra de estudio31.
lógico sin precedentes para el estudio de la microbiota.
Finalmente, es importante mencionar que, si bien los
Este método se basa en la amplificación de alguna(s) de las
perfiles taxonómicos no capturan la funcionalidad meta-
nueve regiones hipervariables del gen ARNr 16S y su pos-
bólica, actualmente la técnica de secuenciación del gen
terior secuenciación26,27. Para su realización se requiere
ARNr 16S es ampliamente utilizada para estudiar la com-
como primer paso la extracción de ADN bacteriano y su
posición de la microbiota intestinal asociada con enfer-
posterior amplificación con oligonucleótidos específicos
medades25. En este sentido, el estudio de la microbiota
para alguna(s) de las regiones de este gen. Hasta la fecha
intestinal en niños mexicanos con y sin obesidad permitió
no existe consenso de la región a secuenciar, ya que cual- identificar una mayor abundancia de la familia Christense-
quiera de ellas presenta algún sesgo de detección que sólo nellaceae en los niños delgados32. De manera interesante,
podría evitarse secuenciando el gen ARNr 16S completo28. Christensenellaceae previene la ganancia de peso en mo-
Al respecto, es conveniente considerar que proyectos ma- delos murinos trasplantados con una microbiota de suje-
sivos para el estudio del microbioma, como el Earth Micro- tos obesos, por lo que especies pertenecientes a esta fa-
biome Project, emplean la secuenciación de la región V429, milia podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias
por lo que utilizar esta región genera resultados compara- novedosas en la pérdida de peso. Además, la microbiota
bles con otros estudios. Los templados de ADN obtenidos intestinal de niños mexicanos con obesidad no alcanza el
son analizados en paralelo en una plataforma de secuen- mismo nivel de diversidad que en los niños delgados, lo
ciación masiva, esto es, la reacción ocurre al mismo tiempo cual podría relacionarse con un mayor riesgo de enferme-
y bajo las mismas condiciones para todos los templados30. dades metabólicas en la edad adulta33.
La plataforma más utilizada actualmente tiene capacidad
para producir secuencias de hasta 300 bases, lo que posi-
bilita elegir hasta dos regiones hipervariables para secuen- ESTUDIO FUNCIONAL DE LA
MICROBIOTA: METAGENÓMICA Y
ciar28. Esta longitud de nucleótidos implica un bajo poder
METATRANSCRIPTÓMICA
de resolución a nivel de especie, pero adecuado para nive-
les taxonómicos superiores. No obstante, este método ha Aunque las funciones del microbioma pueden inferir-
permitido identificar un gran número de especies no culti- se a través de los datos taxonómicos del análisis del gen
vadas26. El uso de herramientas bioinformáticas permite la ARNr 16S, mediante programas como PICRUSt34, es nece-
asignación filogenética de las miles de lecturas obtenidas. saria la secuenciación de la totalidad de los genomas mi-
Para ello se requiere la alineación con al menos un 97% de crobianos (metagenomas) para una mejor caracterización
identidad, entre las secuencias obtenidas y los datos genó- funcional35. La secuenciación metagenómica permite
micos de bases de referencia como Greengenes, Ribosomal analizar tanto la diversidad genética como el potencial
Database Project o SILVA27. Una ventaja de este método es funcional y metabólico presente en el microbioma de una
que los programas bioinformáticos permiten realizar la comunidad bacteriana. Por ello, los análisis metagenómi-
asignación taxonómica aun para secuencias nuevas16. cos han sido de gran valía para identificar rutas metabó-
Por otra parte, es importante considerar los siguientes licas afectadas en los estados de salud y enfermedad,
aspectos para evitar posibles sesgos en el uso de esta me- potencialmente útiles para el desarrollo de nuevas estra-
todología. En primer lugar, se recomienda que las muestras tegias terapéuticas36,37.
19
A diferencia de los estudios de secuenciación del gen

FISH
ARNr 16S, que requieren un número pequeño de secuen-
cias para generar un análisis taxonómico adecuado, la
secuenciación metagenómica requiere una mayor canti- Cultivo de bacterias
dad de lecturas para tener una cobertura adecuada de los
genomas microbianos presentes38. Además, un porcenta-
je de las secuencias serán eliminadas debido a que co- Gen ARNr 16S
rresponden al ADN del hospedero, lo que encarece el Microarreglos
Microbiota
costo de secuenciación39. Por ello, una de las principales intestinal
limitantes de esta estrategia es su costo elevado, así como
Genomas bacterianos
los requerimientos de infraestructura computacional para
el manejo de grandes conjuntos de datos.
Los primeros estudios metagenómicos en el área de la Secuenciación
Transcriptoma masiva
gastroenterología se realizaron en pacientes con enferme-
dad de Crohn. Para ello se integraron análisis de secuen-
Figura 1. Métodos para el estudio de la microbiota intestinal. Las estrategias
ciación masiva, microarreglos y FISH, generando eviden- iniciales dependían del conocimiento de las condiciones de cultivo bacteriano.
cias de una reducción del filo Firmicutes en los pacientes En contraste, las metodologías actuales se basan en la secuenciación masiva
comparados con sujetos sanos40. En estudios más recien- de ADN y ARN bacteriano (adaptado de Karlsson, et al.41).
tes se han sugerido posibles aplicaciones clínicas, como su

uso en el diagnóstico y pronóstico de diversas enfermeda-
y a la presencia de alteraciones metabólicas asociadas
des, como la diabetes tipo 241, así como en el manejo y
con la obesidad46.
tratamiento de enfermedades asociadas con Clostridioides
Además, los avances en nuevas estrategias de estudio,
difficile, donde la caracterización metagenómica del mi-
incluyendo la identificación e integración de perfiles de
crobioma intestinal ha facilitado el desarrollo de mezclas
proteínas (metaproteómica) y metabolitos bacterianos
de probióticos para el tratamiento de estos pacientes42.
(metabolómica), resultantes de la interacción de la micro-
Sin embargo, aunque el metagenoma de una comuni-
biota con el hospedero, mejorará la comprensión de los
dad bacteriana sugiere la posible participación a nivel
procesos funcionales de la microbiota intestinal asocia-
funcional (lo que tiene capacidad de hacer), éste no pro-
dos con distintas enfermedades. Sin embargo, estas estra-
porciona evidencias directas de las vías que se encuen-
tegias aún representan un desafío importante, conside-
tran funcionalmente activas (lo que realmente está ha-
rando la complejidad de los análisis bioinformáticos
ciendo la microbiota, en una condición o estímulo
requeridos47.
particular). Este nivel de conocimiento se puede alcanzar
analizando los genes bacterianos transcripcionalmente
activos, estrategia conocida como metatranscriptómica ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO Y
(Fig. 1). La discrepancia funcional que puede observarse ESTADÍSTICO
entre la metagenómica y la metatranscriptómica se ejem-
plifica en las familias de genes poco activas transcripcio- Las técnicas antes mencionadas pueden generar una
nalmente, pero muy abundantes a nivel metagenómico. gran cantidad de información, principalmente las de se-
Esto llevaría a sobreestimar la relevancia funcional de es- cuenciación de alto rendimiento, las cuales son las más
tos genes bacterianos a pesar de su baja expresión43,44. No utilizadas en la actualidad, lo que ocasiona una alta de-
obstante, el hecho de que un grupo de genes se encuen- manda de poder computacional y cierta especialización
tren enriquecidos a nivel metagenómico sugiere que tie- en el uso de paqueterías de cómputo. El primer paso en
nen el potencial de activarse transcripcionalmente en el análisis de los datos de secuenciación masiva es la re-
respuesta a condiciones o estímulos específicos como, visión de la calidad de la información, en donde se con-
por ejemplo, en presencia o ausencia de nutrientes o en- servan sólo las secuencias con baja probabilidad de ser
fermedades45. Los estudios del metatranscriptoma intes- erróneas48,49.
tinal son escasos, por lo que aún se evalúa su aplicación Una vez filtrada la información, el objetivo es respon-
en la clínica. Recientemente, en un estudio en niños mexi- der a las siguientes preguntas: ¿qué microorganismos
canos con obesidad y complicaciones metabólicas se están presentes?, ¿son diferentes entre los grupos de es-
identificaron diferencias en la expresión de genes de pro- tudio? y ¿qué hacen? (Tabla 2).
teínas bacterianas secretadas, las cuales pueden influir en Para responder a la primera pregunta se requiere
la respuesta del hospedero a distintos tipos de nutrientes identificar a las especies de microorganismos presentes
20
Técnicas de análisis de la microbiota intestinal: pasado, presente y futuro
Tabla 2. Paqueterías de cómputo básicas para el análisis bioinformático de la microbiota
Pregunta a Etapa de análisis Paqueterías Página de referencia

responder
Preprocesamiento Trimomatic – http://www.usadellab.org/cms/?page=trimmomatic

Filtrado de calidad FastQC – https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/
Ensamble de metagenomas QIIME2 – https://qiime2.org/
Ensamble de MG-RAST – https://www.mg-rast.org/
metatranscriptomas MEGAHIT – https://github.com/voutcn/megahit
SPADES – https://cab.spbu.ru/software/spades/
Trinity – https://github.com/trinityrnaseq/trinityrnaseq/wiki
¿Qué Anotación QIIME2 – https://ccb.jhu.edu/software/kraken/

microorganismos Comparación con bases de Kraken – https://github.com/bbuchfink/diamond
están presentes? datos de referencia Diamond – https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi
Blast – https://uni-tuebingen.de/fakultaeten/mathematisch-
MEGAN naturwissenschaftliche-fakultaet/fachbereiche/informatik/
lehrstuehle/algorithms-in-bioinformatics/software/megan6/
¿Son diferentes Análisis de a- y b-diversidad QIIME2 – https://joey711.github.io/phyloseq/

entre los grupos Análisis de abundancia Phyloseq – https://cran.r-project.org/web/packages/vegan/index.html
de estudio? diferencial Vegan – https://huttenhower.sph.harvard.edu/lefse/
LEfSe – https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/DESeq2.html
DESeq2 – http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/edgeR.html
EdgeR – https://github.com/biocore/songbird
Songbird – http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/vignettes/
ANCOM ANCOMBC/inst/doc/ANCOMBC.html
¿Qué hacen? Predicción funcional a partir de PICRUSt2 – https://github.com/picrust/picrust2/wiki

amplicones Piphillin – https://piphillin.secondgenome.com/
Anotación funcional de Diamond – https://github.com/Trinotate/Trinotate.github.io/wiki
metagenomas Megan6
Anotación de Trinonate
metatranscriptomas
en la microbiota, esto mediante la búsqueda de similitud de los amplicones del gen ARNr 16S. En este análisis se
en las secuencias a partir de la información obtenida de infiere el metagenoma a partir de la cercanía filogenética
amplicones o metagenomas. Para esto se utilizan bases de los amplicones con los genomas ya secuenciados. Una
de datos de referencia ya mencionadas, las cuales tienen desventaja de esta aproximación es que depende de la
la taxonomía corregida y la clasificación taxonómica no es diversidad de la microbiota estudiada; si ésta es muy di-
redundante o repetida50. versa y las especies que la componen no han sido culti-
Para responder a la segunda pregunta se calculan los vadas o no tienen especies hermanas cercanas con geno-
índices de a- y b-diversidad ecológica, los cuales son los mas secuenciados, la inferencia es de baja precisión. En
más importantes en el estudio de la microbiota. La a-di- contraste, los análisis de metagenomas permiten obtener
versidad indica la riqueza de la microbiota entre grupos información de las funciones codificadas, aunque las es-
de estudio y nos dice cuántas especies de microorganis- pecies bacterianas no estén cultivadas o no tengan espe-
mos están presentes y cómo varían dentro de cada grupo. cies hermanas cercanas. De igual forma, los datos de me-
Por su parte, la b-diversidad indica qué tan diferente es tatranscriptómica indican qué funciones están presentes,
esta riqueza entre los grupos de estudio, es decir, si las y éstos pueden ser integrados con los metagenomas para
especies presentes entre los grupos son diferentes y saber si las funciones codificadas están siendo expresadas
cómo cambia su composición. También se requiere saber por la microbiota51,53.
qué especies cambian significativamente en su abundan- En conclusión, en este capítulo se han presentado y
cia a través de los grupos de estudio, es decir, qué espe- discutido algunas de las principales etapas metodológi-
cies tienen abundancia diferencial, ya que éstas pueden cas necesarias para la realización de un estudio sobre la
ser clave en los procesos estudiados49,51,52. microbiota intestinal, desde el tipo, recolección y almace-
Para responder a la tercera pregunta –¿qué están ha- namiento de las muestras, métodos para la caracteriza-
ciendo estos microorganismos?–, la primera aproxima- ción taxonómica y funcional y, finalmente, un acerca-
ción puede ser mediante una inferencia funcional a partir miento a los análisis bioinformáticos.
21
AGRADECIMIENTOS 25. Cani PD. Gut microbiota and obesity: lessons from the microbiome. Brief Funct
Genomics. 2013;12(4):381-7.
26. Sankar SA, Lagier JC, Pontarotti P, et al. The human gut microbiome, a taxonom-
La figura ha sido realizada en Biorender. ic conundrum. Syst Appl Microbiol. 2015;38(4):276-86.
27. Ji B, Nielsen J. New insight into the gut microbiome through metagenomics.
Adv Genomics Genet.. 2015;5:77-91.
BIBLIOGRAFÍA 28. Johnson JS, Spakowicz DJ, Hong BY, et al. Evaluation of 16S rRNA gene sequenc-
ing for species and strain-level microbiome analysis. Nat Commun. 2019;
1. Moeller AH, Caro-Quintero A, Mjungu D, et al. Cospeciation of gut microbiota 10(1):5029.
with hominids. Science. 2016;353(6297):380-2. 29. Thompson LR, Sanders JG, McDonald D, et al. A communal catalogue reveals
2. Zhang YJ, Li S, Gan RY, et al. Impacts of gut bacteria on human health and Earth’s multiscale microbial diversity. Nature. 2017;551(7681):457-63.
diseases. Int J Mol Sci. 2015;16(4):7493-519. 30. Fraher MH, O’Toole PW, Quigley EM. Techniques used to characterize the gut
3. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. microbiota: a guide for the clinician. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;
Nat Rev Genet. 2012;13(4):260-70. 9(6):312-22.
4. Del Campo-Moreno R, Alarcón-Cavero T, D’Auria G, et al. Microbiota and Human 31. Knight R, Vrbanac A, Taylor BC, et al. Best practices for analysing microbiomes.
Health: characterization techniques and transference. Microbiota en la salud Nat Rev Microbiol. 2018;16(7):410-22.
humana: técnicas de caracterización y transferencia. Enferm Infecc Microbiol 32. López-Contreras BE, Morán-Ramos S, Villarruel-Vázquez R, et al. Composition of
Clin. 2018;36(4):241-5. gut microbiota in obese and normal-weight Mexican school-age children and
5. Almeida A, Mitchell AL, Boland M, et al. A new genomic blueprint of the human its association with metabolic traits. Pediatr Obes. 2018;13(6):381-8.
gut microbiota. Nature. 2019;568(7753):499-504. 33. Moran-Ramos S, Lopez-Contreras BE, Villarruel-Vazquez R, et al. Environmental
6. Tang Q, Jin G, Wang G, et al. Current Sampling Methods for Gut Microbiota: A and intrinsic factors shaping gut microbiota composition and diversity and its
Call for More Precise Devices. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:151. relation to metabolic health in children and early adolescents: A popula-
7. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, et al. Personalized Gut Mucosal Colo- tion-based study. Gut Microbes. 2020;11(4):900-17.
nization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and 34. Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of
Microbiome Features. Cell. 2018;174(6):1388-405. microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat Biotech-
8. Rezaei Nejad H, Oliveira BCM, Sadeqi A, et al. Ingestible osmotic pill for in-vivo nol. 2013;31(9):814-21.
sampling of gut microbiome. Adv Intell Syst. 2019;1:1900053. 35. Breitbart M, Hewson I, Felts B, et al. Metagenomic analyses of an uncultured
9. Fouhy F, Deane J, Rea MC, et al. The effects of freezing on faecal microbiota as viral community from human feces. J Bacteriol. 2003;185(20):6220-3.
determined using MiSeq sequencing and culture-based investigations. PLoS 36. Zoetendal EG, Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. High-throughput diversity and
One. 2015;10(3):e0119355. functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut.
10. Choo JM, Leong LE, Rogers GB. Sample storage conditions significantly influ- 2008;57(11):1605-15.
ence faecal microbiome profiles. Sci Rep. 2015;5:16350. 37. Suez J, Korem T, Zeevi D, et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance
11. Flores R, Shi J, Yu G, et al. Collection media and delayed freezing effects on by altering the gut microbiota. Nature. 2014;514(7521):181-6.
microbial composition of human stool. Microbiome. 2015;3:33. 38. Schmieder R, Edwards R. Fast identification and removal of sequence contam-
12. Wang Z, Zolnik CP, Qiu Y, et al. Comparison of Fecal Collection Methods for ination from genomic and metagenomic datasets. PLoS One. 2011;6(3):e17288.
Microbiome and Metabolomics Studies. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:301. 39. Bikel S, Valdez-Lara A, Cornejo-Granados F, et al. Combining metagenomics,
13. Langendijk PS, Schut F, Jansen GJ, et al. Quantitative fluorescence in situ hybrid- metatranscriptomics and viromics to explore novel microbial interactions: to-
ization of Bifidobacterium spp. with genus-specific 16S rRNA-targeted probes wards a systems-level understanding of human microbiome. Comput Struct
and its application in fecal samples. Appl Environ Microbiol. 1995;61(8):3069-75. Biotechnol J. 2015;13:390-401.
14. Young AP, Jackson DJ, Wyeth RC. A technical review and guide to RNA fluores- 40. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal
cence in situ hybridization. Peer J. 2020;8:e8806. microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut.
15. Prudent E, Raoult D. Fluorescence in situ hybridization, a complementary mo- 2006;55(2):205-11.
lecular tool for the clinical diagnosis of infectious diseases by intracellular and 41. Karlsson F, Tremaroli V, Nielsen J, et al. Assessing the human gut microbiota in
fastidious bacteria. FEMS Microbiol Rev. 2019;43(1):88-107. metabolic diseases. Diabetes. 2013;62(10):3341-9.
16. Namsolleck P, Thiel R, Lawson P, et al. Molecular methods for the analysis of gut 42. Chiu CY, Miller SA. Clinical metagenomics. Nat Rev Genet. 2019;20(6):341-55.
microbiota. Microb Ecol Health Dis. 2004;16(2-3):71-85. 43. Gosalbes MJ, Durbán A, Pignatelli M, et al. Metatranscriptomic approach to
17. Rüssmann H, Kempf VA, Koletzko S, et al. Comparison of fluorescent in situ analyze the functional human gut microbiota. PLoS One. 2011;6(3):e17447.
hybridization and conventional culturing for detection of Helicobacter pylori 44. Franzosa EA, Morgan XC, Segata N, et al. Relating the metatranscriptome and
in gastric biopsy specimens. J Clin Microbiol. 2001;39(1):304-8. metagenome of the human gut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(22):
18. Trebesius K, Adler K, Vieth M, et al. Specific detection and prevalence of Heli- E2329-38.
cobacter heilmannii-like organisms in the human gastric mucosa by fluorescent 45. Browning DF, Busby SJ. Local and global regulation of transcription initiation in
in situ hybridization and partial 16S ribosomal DNA sequencing. J Clin Micro- bacteria. Nat Rev Microbiol. 2016;14(10):638-50.
biol. 2001;39(4):1510-6. 46. Gallardo-Becerra L, Cornejo-Granados F, García-López R, et al. Metatranscrip-
19. Cerqueira L, Fernandes RM, Ferreira RM, et al. Validation of a fluorescence in situ tomic analysis to define the Secrebiome, and 16S rRNA profiling of the gut
hybridization method using peptide nucleic acid probes for detection of Heli- microbiome in obesity and metabolic syndrome of Mexican children. Microb
cobacter pylori clarithromycin resistance in gastric biopsy specimens. J Clin Cell Fact. 2020;19(1):61.
Microbiol. 2013;51(6):1887-93. 47. Wang Y, Zhou Y, Xiao X, et al. Metaproteomics: A strategy to study the taxono-
20. Vazirzadeh J, Falahi J, Moghim S, et al. Molecular Assessment of Resistance to my and functionality of the gut microbiota. J Proteomics. 2020;219:103737.
Clarithromycin in Helicobacter pylori Strains Isolated from Patients with Dys- 48. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME allows analysis of
pepsia by Fluorescent In Situ Hybridization in the Center of Iran. Biomed Res high-throughput community sequencing data. Nat Methods. 2010;7(5):
Int. 2020;2020:2304173. 335-6.
21. Tottey W, Denonfoux J, Jaziri F, et al. The human gut chip “HuGChip”, an explor- 49. Qian XB, Chen T, Xu YP, et al. A guide to human microbiome research: study
ative phylogenetic microarray for determining gut microbiome diversity at design, sample collection, and bioinformatics analysis. Chin Med J (Engl).
family level. PLoS One. 2013;8(5):e62544. 2020;133(15):1844-55.
22. Loy A, Bodrossy L. Highly parallel microbial diagnostics using oligonucleotide 50. Helmy M, Crits-Christoph A, Bader GD. Ten Simple Rules for Developing Public
microarrays. Clin Chim Acta. 2006;363(1-2):106-19. Biological Databases. PLoS Comput Biol. 2016;12(11):e1005128.
23. Shankar V, Hamilton MJ, Khoruts A, et al. Species and genus level resolution 51. Kumar R, Eipers P, Little RB, et al. Getting started with microbiome analysis:
analysis of gut microbiota in Clostridium difficile patients following fecal mi- sample acquisition to bioinformatics. Curr Protoc Hum Genet. 2014;82:18.8.1-29.
crobiota transplantation. Microbiome. 2014;2:13. 52. Gilbert JA, Lynch SV. Community ecology as a framework for human microbi-
24. Rigsbee L, Agans R, Shankar V, et al. Quantitative profiling of gut microbiota of ome research. Nat Med. 2019;25(6):884-9.
children with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Am J Gastroen- 53. Shakya M, Lo CC, Chain PSG. Advances and Challenges in Metatranscriptomic
terol. 2012;107(11):1740-51. Analysis. Front Genet. 2019;10:904.
22
5
CAPÍTULO
Estilo de vida y microbiota

Sophia Eugenia Martínez Vázquez
INTRODUCCIÓN y Faecalibacterium prausnitzi2. Llama la atención que esto

suceda de manera rápida y con modificaciones aparente-
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud mente insignificantes en la prescripción dietética, pero no
(OMS), el estilo de vida se define como «una forma gene- así en la práctica, como aumentar la cantidad de fibra de
ral de vida basada en la interacción entre las condiciones verduras y frutas de una dieta conservando la misma ener-
de vida en un sentido amplio y los patrones individuales gía que otra; entonces parece que para la microbiota las
de conducta determinados por factores socioculturales y kilocalorías serán diferentes en el metabolismo dependien-
características personales»1. Las prácticas comunes que do de donde provengan.
hacemos las personas en relación con la alimentación, el Uno de los blancos de medición del efecto más sobresa-
ejercicio, el consumo de sustancias (fármacos, drogas, su- lientes cuando se habla de dieta o patrón de alimentación
plementos, herbolaria), los hábitos de sueño y hasta lo es la producción de ácidos grasos de cadena ramificada
que vemos, escuchamos y leemos, es decir, la procura- (AGCR), que son característicos de la interacción de bacte-
ción de la salud mental, se considera el estilo de vida in- rias intestinales, nutrimentos en baja proporción y citocinas.
dividual; por tanto, es una definición compleja y compli-
En un estudio experimental3 se buscaron de forma intencio-
cada de medir, pero ha merecido atención en los últimos
nada biomarcadores que permitieran evaluar si el patrón
años partiendo del hecho de que los humanos tenemos
alimentario modificaba la formación de dichos AGCR y que
un conjunto de conductas a lo largo de un día y de que
esto a su vez cambiara la producción de ciertos biomarca-
día tras día va construyéndose nuestro estilo de vida. En
dores como la proteína ligada a lipopolisacárido (LBP), el
este capítulo se abordarán algunas intervenciones del es-
cual aumenta de acuerdo a las bacterias presentes en la
tilo de vida y cómo repercuten en la microbiota intestinal.
biota intestinal. Los resultados de este estudio concluyeron
La literatura médica que se usa para desarrollar este capí-
que la alimentación de tipo mediterránea o con un patrón
tulo gira en torno a la dieta, el ejercicio, el uso de probió-
saludable por periodos de seis meses no modifica la con-
ticos y la edad en la microbiota con base en resultados de
centración de LBP; sin embargo, esto da pauta a pensar que
estudios experimentales y ensayos clínicos.
resultan de mayor impacto el cambio de peso corporal y el
ejercicio como factores de cambio en la diversidad bacteria-
CAMBIOS EN LA MICROBIOTA DEBIDOS
na y el tipo de microorganismos predominantes en el am-
A LA DIETA
biente intestinal. Aunado a estos hallazgos, en un estudio se
Los cambios en la microbiota inducidos por la dieta usaron granos enteros (GE) (70 g/día) y granos refinados (60
pueden ser rápidos si se modifica el patrón de alimentación g/día) como intervención y se midieron las concentraciones
drásticamente; es decir, si una persona habituada a tener de polifenoles como el ácido ferúlico (FA) y el ácido dihidro-
una dieta basada en plantas al cabo de una semana cambia ferúlico en dichos alimentos, pero sobre el efecto en marca-
a una basada en carnes (tejidos animales), tanto la diversi- dores plasmáticos como el factor de necrosis tumora alfa
dad microbiana como las especies predominantes se modi- (TNF-a) y la interleucina 10 (IL-10) de 80 individuos aparen-
fican2. En estudios que han experimentado esta situación temente sanos con sobrepeso u obesidad que tuvieron un
en humanos, se ha visto que el cambio de dieta modifica consumo constante por ocho semanas de dichos granos.
principalmente la a-diversidad, y se ha podido contrastar Los resultados de dicho ensayo clínico destacaron que des-
que se pueden hacer presentes Bilophila wadsworthia, Alis- pués de cuatro semanas hubo un aumento en la IL-10 se-
tipes putrentis y Baterioides sp, así como niveles menores de cundario al consumo de GE y después de ocho semanas
productos fermentativos de hidratos de carbono y mayor hubo una disminución del TNF-a. Se encontró también que
concentración de productos fermentativos de aminoácidos el FA se asoció con Bifidobacteriales y mayor abundancia de
y de microorganismos como Roseburia, Eubacterium rectale bacterias a nivel intestinal, y que el consumo de GE
23
aumentó las especies de Bacteroidetes y Firmicutes, pero dis- lipopolisacáridos. Para confirmar y entender si los cambios
minuyó Clostridium; por otro lado, también se vio que la en el metabolismo intestinal interactúan con la microbiota y
disminución de TNF-a se correlacionaba con Bacteroides y la liberación de los marcadores inflamatorios, se estudiaron
Lactobacillus, y que el FA influía en las comunidades bacte- los efectos de dos tipos de ejercicio en la microbiota intesti-
rianas4. Para ir cerrando la idea de la influencia de la dieta nal en un ensayo clínico que utilizó el ejercicio de carreras
en la biota intestinal, se describen dos estudios más. En uno explosivas (denominado sprint en inglés) y el ejercicio de
de ellos se evaluaron 319 muestras fecales de niños de cin- moderada intensidad continua en 26 sujetos de alrededor
co años de edad, a los que se les aplicó un cuestionario de de 49 años, quienes eran sedentarios, con un IMC de alrede-
frecuencia de alimentos de 123 ítems, se les determinó con dor de 30.5 kg/m2; 9 tenían prediabetes y 17, diabetes tipo
la técnica absorciometría de rayos X (DXA) la composición 2. De forma interesante se midió por medio de una tomo-
corporal y se estimó su índice de masa corporal (IMC); con grafía de emisión de positrones la captación de glucosa y de
un modelaje estadístico de análisis de componentes princi- ácidos grasos a nivel intestinal. Los resultados del estudio
pales, se conformaron tres de éstos: permitieron conocer que ambos tipos de ejercicio redujeron
– Cargas negativas en Christensenellaceae y Rumi- los marcadores inflamatorios intestinales y sistémicos (TNF-a
nococcaceae relacionadas con un IMC bajo y ma- y LBP; p < 0.05), aumentaron el filo de Bacteroidetes y dismi-
yor duración del seno materno (b = –0.14; inter- nuyeron la tasa Bacteroidetes/Firmicutes (p = 0.04), así como
valo de confianza [IC] 95%: de –0.26 a –0.02; los géneros Clostridium (p = 0.01) y Blautia (p = 0.051). El
p = 0.003). ejercicio moderado disminuyó la captación de ácidos grasos
– Cargas negativas en Fusicatenibacter y Bifidobac- (p = 0.02). La captación de glucosa intestinal se asoció posi-
terium relacionadas con la ingestión baja de nue- tivamente con Bacteroidetes e inversamente con el filo Firmi-
ces, semillas y leguminosas (b = –0.05 × gramo de cutes, la tasa Firmicutes/Bactaeroidetes y el género Blautia. La
alimentos; IC 95%: de –0.09 a –0.01), y ajustada conclusión de este estudio fue que la captación de sustratos
por la ingestión de fibra dicha carga se asoció a se asoció con la composición de la microbiota y la sensibili-
mayor IMC (b = –0.12; IC 95%: 0.01-0.24). dad a la insulina; el ejercicio entonces mejoró los perfiles de
– Cargas positivas de Faecalibacterium, Eubacterium y microbiota y redujo la endotoxemia6.
Roseburia, que se asociaron con una alta ingestión Un estudio más en el que se usa un probiótico como ayu-
de fibra dietética y de polisacáridos no almidones da ergogénica para mejorar el rendimiento del ejercicio es el
(b = 0.02 × gramo de alimentos; IC 95%: 0.003-0.04). desarrollado por el grupo de Huang, et al.7. El probiótico que
El segundo estudio se realizó en personas con hígado gra- se usó fue Lactobacillus plantarum TWK10 aislado de col fer-
so no alcohólico y se hizo intervención dietética más orienta- mentada en salmuera; 54 personas aparentemente sanas de
ción nutricional (grupo 1) versus orientación nutricional (gru- entre 20 y 30 años de edad sin entrenamiento físico previo
po 2). Se pudo comprobar que en el grupo 1 el sobrecreci- fueron divididas en tres grupos y de forma aleatoria recibie-
miento bacteriano fue del 30%, mientras que en el grupo 2 ron placebo (grupo A), L. plantarum TWK10 3 × 1010 (grupo B)
fue del 45%. En el grupo 1 la densidad total de microorganis- y L. plantarum TWK10 9 × 1010 (grupo C) por seis semanas. Se
mos fue más alta, mientras que en el grupo 2 se redujeron los midió el VO2máx, así como índices antes y después de fatiga,
Bacteroides y Verrumicrobiales. La dieta entonces impacta de ácido láctico, amonio en sangre, glucosa en sangre y creati-
forma importante en el curso de la enfermedad por sí misma na-cinasa. Se vio una relación directamente proporcional en-
a través de la modificación de la microbiota5. tre el consumo, la dosis y el rendimiento en el ejercicio, así
Con este tipo de estudios se puede ver que los patro- como con la composición corporal, lo que sugiere que L. plan-
nes de alimentación influyen de forma directa tanto en el tarum TWK10 tiene potencial para mejorar la resistencia por
peso corporal como en el tipo de microbiota y la diversi- efectos fisiológicos de adaptación de la microbiota intestinal.
dad microbiana humana, y, aunque la dieta diaria debe
ser variada, el abordaje por componentes principales per- CAMBIOS EN LA MICROBIOTA DEBIDOS
mite determinar, por un lado, los patrones de consumo y, A LOS PROBIÓTICOS
por otro, los grupos de bacterias intestinales más sobre-
salientes, que en conjunto pueden darnos una idea más Los estudios que han permitido evaluar la relación y has-
clara del efecto de unos sobre otros. ta cierto punto causalidad del uso de probióticos en la mi-
crobiota intestinal se han realizado en modelos de enferme-
CAMBIOS EN LA MICROBIOTA DEBIDOS dades hepáticas y más precisamente en la enfermedad por
AL EJERCICIO hígado graso y en el síndrome de intestino irritable. En los
estudios de hígado graso no alcohólico se han visto efectos
Se considera que la microbiota disbiótica promueve una interesantes sobre todo en los marcadores de la enferme-
inflamación sistémica de bajo grado y resistencia a la insuli- dad. Por ejemplo, en el estudio en el cual se probó Bifidobac-
na a través de la liberación de endotoxinas, particularmente terium longum con fructooligosacáridos y modificación en el
24
Estilo de vida y microbiota
estilo de vida contra sólo modificación en el estilo de vida8 dichos resultados, se realizó un ensayo clínico en 10 mu-
se observó que, después de 24 semanas, la aspartato ami- jeres jóvenes con peso normal a quienes se les midió la
notransferasa (AST), el colesterol (LDL-C), la proteína C reac- microbiota de saliva y fecal. Se tomaron cuatro muestras
tiva TNF-a, el índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), de saliva durante 24 h y los resultados revelaron mayor
las endotoxinas séricas, la esteatosis y el índice de actividad ritmo diurno y diversidad microbiana salival y una relativa
de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) tuvieron cambios abundancia bacteriana (TM7 y fusobacterias) tanto en la
significativos (p < 0.05) a favor de la intervención con el mañana como en la noche. La conclusión más importante
simbiótico. Otro ensayo clínico en el que se usó Lactobacillus de este estudio es que parece que comer tarde invierte el
reuterii V3401 por 12 semanas en 53 adultos con diagnóstico ritmo diario de la diversidad microbiana en la saliva, lo
reciente de síndrome metabólico y quienes recibieron alea- cual puede tener un efecto deletéreo en el metabolismo.
toriamente la intervención con el probiótico o el placebo, se En otro estudio se investigó si la suplementación dia-
pudo determinar que el consumo del probiótico mejoró ria de probióticos en mujeres con obesidad durante el
parámetros selectos inflamatorios y modificó el microbioma embarazo podía limitar la ganancia de peso gestacional,
intestinal9. Un ensayo clínico más demostró que tan sólo la mejorar la homeostasis de la glucosa y, por lo tanto, me-
inclusión de prebióticos como la oligofructosa junto con la jorar los desenlaces de salud de la madre, el feto y el in-
dieta y la pérdida de peso corporal pueden generar cambios fante. Un total de 50 mujeres nulíparas con un IMC de
en la estructura hepática y la cantidad de grasa en personas 30-35 fueron aleatorizadas a recibir un probiótico multi-
con enfermedad por hígado graso no alcohólico, en la mi- cepa con 450 billones de unidades formadoras de colo-
crobiota intestinal, el patrón inflamatorio, la tolerancia a la nias por día o placebo entre las 14 y 20 semanas de edad
glucosa y la saciedad. La inclusión de oligofructosa en la gestacional y hasta el nacimiento. Los infantes se siguie-
dieta mejoró el grado de esteatosis y el índice EHNA ron hasta los nueve meses de edad. Se piensa que el
(p = 0.016), independientemente de otros cambios en el probiótico multicepa puede controlar la ganancia de
estilo de vida10. Por otro lado, en el síndrome de intestino peso y reducir las complicaciones durante el embarazo
irritable se han identificado ciertas firmas de microorganis- por la inducción de cambios en la microbiota17.
mos relacionados con variables psicológicas; por ejemplo, Y finalmente un estudio en población susceptible ge-
en la depresión se ha visto una asociación negativa con la néticamente a enfermedad celíaca (EC) permitió saber
abundancia de Lacnospiraceae (r = –0.58; p = 0.018), en el que la exposición temprana en infantes provoca el desa-
estrés fisiológico y psicológico acompañados de rasgos de rrollo de una respuesta inmunológica contra el gluten, y,
depresión y ansiedad se ha visto abundancia de Proteobac- por lo tanto, la autoinmunidad a la EC es más frecuente
teria, mientras que en la ansiedad plenamente identificada que en aquellos infantes en quienes la exposición al glu-
se ha visto una elevación de Bacteriodaceae; así, las variables ten se hace de forma tardía (después de los 12 meses).
psicológicas influyen en la microbiota y se confirma el papel En niños con EC, se observó una falta completa del filo
del eje cerebro-intestino11. Estas observaciones han permiti- Bacteroidetes con una alta abundancia de Firmicutes18.
do que se sigan probando ciertas cepas de probióticos, que
se resumen en la tabla 1, con diferentes efectos sobre el in- CONCLUSIONES
testino irritable, y, aunque es escasa la literatura médica, va
permitiendo la construcción de un universo nuevo de ma- El estilo de vida influye en la microbiota intestinal y,
nejo y de opciones para la práctica clínica. aunque son pocos los estudios que comprueban dichos
cambios, se puede inferir que un estilo de vida saludable
CAMBIOS EN LA MICROBIOTA DEBIDOS impacta de forma positiva, desde la gestación hasta la
AL TIEMPO edad adulta, en el desarrollo, la gravedad de enfermeda-
des y el tiempo libre de éstas. La parte más importante de
Para abarcar el concepto de tiempo en diferentes sen-
los estudios que se presentan y que convergen en el mis-
tidos se describirán tres ensayos clínicos en los cuales se
mo sentido es que la microbiota intestinal es altamente
ha visto su impacto en la microbiota intestinal, porque
manipulable. En consecuencia, nuevas terapéuticas con
hablar del tiempo no sólo influye en el desarrollo de en-
microorganismos externos podrían coadyuvar en el curso
fermedades sino en cómo se van modelando día a día los
de la salud y de la enfermedad.
patrones que pueden modificar el curso de una enferme-
dad o de la no enfermedad. El estudio que describe si la
hora de consumir alimentos en el día impacta en el ritmo BIBLIOGRAFÍA
cotidiano de la microbiota salival de los seres humanos 1. Health Education Unit. Life-styles and health. Soc Sci Med. 1986;22(2):117-24.
determina que si uno consume alimentos avanzada la 2. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters
the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-63.
noche, incrementa el número de taxa proinflamatoria 3. Umoh FI, Kato I, Ren J, et al. Markers of systemic exposures to products of in-
mostrando un ritmo diurno de salivación16. Para obtener testinal bacteria in a dietary intervention study. Eur J Nutr. 2016;55(2):793-8.
25
Tabla 1. Ensayos clínicos con uso de probióticos en el tratamiento del síndrome de intestino irritable que han mostrado
cambios en la microbiota intestinal
Autor (año) Cepas Resultados
Staudacher HM, et al. (2017)12 L. plantarum DSM24730 La dieta baja en FODMAP más el probiótico
Streptococcus thermophilus DSM24731 multicepa aumentan el número de especies de
Bifidobacterium breve DSM24732 Bifidobacterium y esto puede restaurar la microbiota
Lactobacillus paracasei DSM24733 de pacientes con síndrome de intestino irritable que
Lactobacillus delbrueckii subespecie bulgaricus DSM24734 requieren de dieta baja en FODMAP
Lactobacillus acidophilus DSM24735
B. longum DSM24736
Bifidobacterium infantis DSM24737
Ishaque SM, et al. (2018)13 Multicepa: Este probiótico multicepa confiere un beneficio en el
Bacillus subtilis PXN21 síndrome de intestino irritable con predominio de
Bifidobacterium spp PXN23 diarrea sin provocar efectos adversos
B. breve PXN25
B. infantis PXN27
B. longum PXN30
L. acidophilus PXN35
Lactobacillus casei PXN37
L. delbrueckii spp bulgaricus PXN39
L. plantarum PXN47
Lactobacilus rhamnosus PXN54
Lactobacillus helveticus PXN45
Lactobacillus salivarius PXN57
Lactobacillus lactis PXN63
S. thermophilus PXN66
Mezzasalma V, et al. (2016)14 L. rhamnosus PB070 La suplementación con este probiótico multicepa es
L. plantarum PB067 efectiva en el tratamiento del síndrome de intestino
Bifidobacterium animalis spp lactis PBS075 irritable con predominio de estreñimiento al inducir
L. reuterii PBS072 cambios en la microbiota intestinal
Hod K, et al. (2018)15 L. rhamnosus LR5 La suplementación con este probiótico multicepa
L. casei LA1 disminuye Bilophila, Faecalibacterium, Leuconostoc y
B. bifidum BF3 Odoribacter, microorganismos asociados a la
B. longum BG7 inflamación en el síndrome de intestino irritable
B. breve BR3
B. infantis BT1
S. thermophilus ST3
Lactobacillus bulgaricus LG1
Lactobacillus lactis SL6
4. Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption 12. Staudacher HM, Lomer MCE, Farquharson FM, et al. A Diet Low in FODMAPs
reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and Reduces Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome and A Probiotic
obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphe- Restores Bifidobacterium Species: A Randomized Controlled Trial. Gastroenter-
nols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251-61. ology. 2017;153(4):936-47.
5. Ghetti FDF, De Oliveira DG, De Oliveira JM, et al. Effects of Dietary Intervention 13. Ishaque SM, Khosruzzaman SM, Ahmed DS, et al. A randomized placebo-con-
on Gut Microbiota and Metabolic-Nutritional Profile of Outpatients with trolled clinical trial of a multi-strain probiotic formulation (Bio-Kult®) in the
Non-Alcoholic Steatohepatitis: a Randomized Clinical Trial. J Gastrointestin Liv- management of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. BMC Gastro-
er Dis. 2019;28(3):279-87. enterol. 2018;18(1):71.
6. Motiani KK, Collado MC, Eskelinen JJ, et al. Exercise Training Modulates Gut Micro- 14. Mezzasalma V, Manfrini E, Ferri E, et al. A Randomized, Double-Blind, Place-
biota Profile and Improves Endotoxemia. Med Sci Sports Exerc. 2020;52(1):94-104. bo-Controlled Trial: The Efficacy of Multispecies Probiotic Supplementation in
7. Huang WC, Lee MC, Lee CC, et al. Effect of Lactobacillus plantarum TWK10 on Alleviating Symptoms of Irritable Bowel Syndrome Associated with Constipa-
Exercise Physiological Adaptation, Performance, and Body Composition in tion. Biomed Res Int. 2016;2016:1-10.
Healthy Humans. Nutrients. 2019;11(11):2836. 15. Hod K, Dekel R, Aviv Cohen N, et al. The effect of a multispecies probiotic on
8. Malaguarnera M, Vacante M, Antic T, et al. Bifidobacterium longum with Fruc- microbiota composition in a clinical trial of patients with diarrhea-predomi-
to-Oligosaccharides in Patients with Non Alcoholic Steatohepatitis. Dig Dis Sci. nant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2018;30(12):
2012;57(2):545-53. e13456.
9. Tenorio-Jiménez C, Martínez-Ramírez MJ, Del Castillo-Codes I, et al. Lactobacil- 16. Collado MC, Engen PA, Bandín C, et al. Timing of food intake impacts daily
lus reuteri V3401 Reduces Inflammatory Biomarkers and Modifies the Gastro- rhythms of human salivary microbiota: a randomized, crossover study. FASEB J.
intestinal Microbiome in Adults with Metabolic Syndrome: The PROSIR Study. 2018;32(4):2060-72.
Nutrients. 2019;11(8):1761. 17. Halkjaer SI, Nilas L, Carlsen EM, et al. Effects of probiotics (Vivomixx®) in obese
10. Lambert JE, Parnell JA, Eksteen B, et al. Gut microbiota manipulation with pregnant women and their newborn: study protocol for a randomized con-
prebiotics in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Trials. 2016;17(1):491.
trolled trial protocol. BMC Gastroenterol. 2015;15(1):169. 18. Sellitto M, Bai G, Serena G, et al. Proof of Concept of Microbiome-Metabolome
11. Peter J, Fournier C, Durdevic M, et al. A Microbial Signature of Psychological Analysis and Delayed Gluten Exposure on Celiac Disease Autoimmunity in
Distress in Irritable Bowel Syndrome. Psychosom Med. 2018;80(8):698-709. Genetically At-Risk Infants. Highlander SK, editor. PLoS ONE. 2012;7(3):e33387.
26
6
CAPÍTULO
Efecto de los macronutrimentos y
compuestos bioactivos dietarios
sobre la microbiota intestinal
Armando Roberto Tovar Palacio
INTRODUCCIÓN Sin embargo, algo que ha sido poco considerado es que

este consumo de macronutrimentos puede tener un impac-
A lo largo de la evolución del hombre, la dieta ha ju- to muy importante sobre la microbiota intestinal y ésta a su
gado un papel esencial tanto para el desarrollo del cuer- vez lo puede tener sobre la fisiología del huésped5,6. Diver-
po humano a lo largo de la vida como de sus funciones sos estudios han demostrado que el principal factor que
metabólicas. Es fundamental la utilización de macronutri- afecta a la taxonomía de la microbiota es la dieta. Desde los
mentos como los hidratos de carbono, las grasas y las primeros estudios llevados a cabo en ratones de experi-
proteínas para las diversas funciones primordiales del or- mentación se ha mostrado que el consumo de una dieta
ganismo, como la producción de compuestos que pro- alta en grasa modifica la microbiota intestinal en compara-
porcionen energía para las funciones metabólicas, parti- ción con ratones alimentados con una dieta con un conte-
cularmente en forma de trifosfato de adenosina, el cual nido adecuado de grasa7. Se ha demostrado que esta alte-
será necesario para la síntesis de macromoléculas como ración en el equilibrio de la microbiota, también llamada
las proteínas, que son importantes en la formación de disbiosis, genera diversas alteraciones metabólicas, varias
estructuras de las células y para poder llevar a cabo las de ellas asociadas con el desarrollo de endotoxemia meta-
actividades metabólicas de éstas. También se requiere bólica, que genera un estado inflamatorio y además altera
energía para la síntesis de ácidos nucleicos como el ADN, el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos8. Se
el cual tiene la información genética que es utilizada ha demostrado que con la transferencia de la microbiota
cuando se requiere la expresión de alguno o algunos de intestinal de un ratón o un humano alimentado con una
los genes que codifican para las proteínas específicas que dieta alta en grasa con la cual se ha generado obesidad a
son requeridas por la célula, así como del intermediario un ratón libre de gérmenes este último también desarrolla
requerido para la síntesis de dichas proteínas, el ARN. el fenotipo y las alteraciones metabólicas asociadas con la
También se requiere la producción de energía a partir de obesidad9. Esto indica claramente que la dieta impacta en
los macronutrimentos para muchas otras funciones, como la microbiota intestinal y que esto a su vez determina mu-
el movimiento, la generación de calor o la formación de chas de las variables metabólicas en el organismo.
gradientes entre el interior y el exterior de las células, Un cuestionamiento interesante que se está estudian-
particularmente de iones como el Na+ y el K+, entre otros. do es si todos los hidratos de carbono, o todas las grasas
Para cumplir con estas funciones de los macronutri- o las proteínas, afectan de manera similar a la microbiota
mentos, se han establecido recomendaciones de consu-
intestinal. ¿Tendrán un impacto diferente y, por lo tanto,
mo. Con base en la energía que proporcionan se ha seña-
consecuencias metabólicas diferentes? Este tema se ha
lado que la distribución de los macronutrimentos varía
comenzado a abordar, y los resultados son de gran inte-
con la edad. Se estima que en un adulto es de un 10-30%
rés y novedad (Fig. 1).
de proteína, un 45-65% de hidratos de carbono y un 25-
35% de grasa1. Es importante considerar que al mencio-
nar los hidratos de carbono se involucra a un número de HIDRATOS DE CARBONO
moléculas diversas en nuestra dieta, por lo que existe una
gran heterogeneidad dentro de los hidratos de carbono2. Los hidratos de carbono son moléculas compuestas por
Lo mismo ocurre con las proteínas y particularmente las átomos de carbono (C), hidrógeno (H) y oxígeno (O), gene-
grasas; la estructura de las moléculas que conforman este ralmente con una relación de átomos de hidrógeno-oxígeno
grupo es muy diversa3,4. de 2:1. Los hidratos de carbono se dividen en cuatro grupos
27
Grasas
Carbohidratos
Proteína
Caseína
Microbiota
intestinal Carnitina
colina
fosfatidilcolina
Proteína
de soya
Figura 1. La taxonomía de la microbiota intestinal se afecta selectivamente por el tipo de hidrato de carbono, grasa o proteína consumido en la dieta.
químicos: monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y poli- una mayor integridad del epitelio intestinal14 previniendo la
sacáridos10. Dentro de los monosacáridos se hallan la glucosa entrada al organismo de moléculas liberadas por las bacte-
y la fructosa, entre otros. Los disacáridos más frecuentes en rias gramnegativas, en particular los lipopolisacáridos15, los
la dieta son la sacarosa y la lactosa. Dentro de los polisacári- cuales al unirse a los receptores tipo Toll 4 (TLR4) estimulan
dos, los cuales sirven para almacenar energía, se hallan el el desarrollo de una respuesta proinflamatoria que se asocia
almidón o el glucógeno, o pueden ser componentes estruc- en parte con el desarrollo de resistencia a la insulina16.
turales como es el caso de la celulosa en las plantas. En la Sin embargo, no solamente los hidratos de carbono
dieta pueden estar presentes todas estas formas de hidratos complejos no digeribles afectan a la taxonomía de la mi-
de carbono, pero también se pueden consumir hidratos de crobiota intestinal, sino que los monosacáridos, los disa-
carbono complejos que incluyen fibra dietaria, la cual no cáridos y los hidratos de carbono complejos o menos re-
puede ser digerible por la maquinaria enzimática del orga- finados también lo hacen17. El consumo de estos hidratos
nismo huésped, pero puede ser utilizada como sustrato por de carbono modifica la microbiota de manera diferencial.
algunas especies de bacterias presentes en la microbiota in- Cuando son consumidos con dietas altas en grasa, sus
testinal, particularmente en el colon11. En estudios realizados efectos se modifican notablemente, ya que con la presen-
utilizando un modelo de dieta prehispánica de México, la cia de sacarosa se genera una disbiosis en la microbiota
cual es rica en fibra dietaria, se observa un incremento de la intestinal que se asocia con diferentes alteraciones meta-
abundancia relativa de algunos géneros de la taxonomía bólicas; sin embargo, cuando la dieta alta en grasa se
bacteriana del intestino, en particular de Akkermansia, Lacto- consume en presencia de hidratos de carbono complejos
bacillus y Bifidobacteria12. Existen otros tipos de hidratos de o menos refinados como la miel o el azúcar moscabado,
carbono no digeribles, como los arabinoxilanos, los galactoo- no se generan alteraciones metabólicas a pesar del con-
ligosacáridos, los fructanos de la inulina y los almidones re- sumo de una dieta alta en grasa18. Por lo tanto, es muy
sistentes, entre otros. Interesantemente, estos hidratos de importante considerar en las estrategias dietarias el tipo
carbono son utilizados por la microbiota intestinal, y a partir de hidrato de carbono que consumen este tipo de pa-
de ellos se sintetizan ácidos grasos de cadena corta como el cientes para atenuar algunas de las alteraciones metabó-
acetato, el propionato y el butirato, los cuales juegan papeles licas asociadas con la obesidad como la inflamación de
importantes en el metabolismo del huésped13. En particular, bajo grado, la resistencia a la insulina y el desarrollo de
el butirato tiene la capacidad de ser utilizado como fuente de hígado graso19. No todos los edulcorantes naturales tie-
energía por los enterocitos, y se ha visto que esto mantiene nen un efecto nocivo en la salud, particularmente en la
28
Efecto de los macronutrimentos y compuestos bioactivos dietarios sobre la microbiota intestinal
microbiota intestinal, sino que los efectos son selectivos calidad como la cantidad de la proteína pueden tener
dependiendo del tipo de edulcorante consumido. efectos sobre la composición y la diversidad de la micro-
biota intestinal. Aún menor es la cantidad de estudios en
humanos para ver si la proteína dietaria tiene un impacto
GRASA sobre la microbiota intestinal. En un estudio en el cual se
proporcionó a sujetos con sobrepeso dietas altas en pro-
Se ha demostrado que el consumo de dietas altas en
teína, cuyo origen principal era la proteína de soya o la
grasa modifica la microbiota intestinal y que estos cam-
caseína, se mostró que no se alteraba la composición de
bios determinan el estado metabólico de un individuo. Los
la microbiota, sino que se indujo un cambio en el meta-
primeros estudios encontraron que la colonización de ra-
bolismo de las bacterias hacia la degradación de los ami-
tones adultos libres de gérmenes con una microbiota nor-
noácidos con diferentes perfiles de metabolitos según la
mal provocó un aumento del 60% del contenido de grasa
fuente de la proteína22. Interesantemente, en estudios
corporal y de la resistencia a la insulina en 14 días a pesar
de la reducción de la ingesta de alimentos9. Se ha reporta- conducidos en ratones se mostró que la b-diversidad de
do que la transferencia de la microbiota intestinal de un la microbiota intestinal difería entre los alimentados con
ratón alimentado con una dieta alta en grasa a un ratón una dieta a base de caseína y los que consumían una
libre de gérmenes le transfiere el fenotipo de obesidad. El dieta a base de concentrado de proteína de soya. En este
consumo de dietas altas en grasa generalmente conduce estudio se observó que a largo plazo el consumo de pro-
a una disminución de Bacteroidetes y un aumento de Fir- teína de soya produjo efectos benéficos, en particular en
micutes, alteraciones que se han asociado con la obesidad aquéllos que consumieron una dieta alta en grasa, ya que
y el posterior desarrollo de enfermedades crónicas20. ganaron menos peso, acumularon menos grasa corporal,
Sin embargo, el efecto de la composición del tipo de aumentaron el gasto energético y disminuyeron la endo-
ácido graso sobre la microbiota intestinal ha sido poco toxemia metabólica23.
explorado. Un metaanálisis de diferentes estudios muestra
que una elevada ingesta de ácidos grasos saturados pue- COMPUESTOS BIOACTIVOS DIETARIOS
de afectar negativamente a la riqueza y diversidad de la
microbiota intestinal, y las dietas ricas en ácidos grasos Se conoce que los compuestos bioactivos están pre-
monoinsaturados pueden disminuir el número total de sentes en los alimentos, los animales y las plantas, y que
bacterias, mientras que los ácidos grasos poliinsaturados cuando se consumen tienen un efecto positivo en el or-
de la dieta no tienen ningún efecto sobre la riqueza y la ganismo. Los compuestos bioactivos dietarios son «com-
diversidad21. Estudios en animales de experimentación puestos químicos presentes en los alimentos que ejercen
han mostrado que la cantidad y el tipo de grasa en la die- un efecto benéfico adicional en la salud». Basándose en
ta pueden regular la relación Firmicutes/Bacteroidetes, así su estructura química, los compuestos bioactivos se cla-
como modificar la taxonomía de la microbiota del intesti- sifican principalmente en tres grupos: sustancias que con-
no. En particular, la grasa saturada reduce la presencia de tienen nitrógeno, terpenos y compuestos fenólicos. Den-
bacterias benéficas para la salud, como las de los géneros tro de los compuestos fenólicos se encuentran los
Bifidobacterium y Faecalibacterium, mientras que la grasa polifenoles, ampliamente estudiados; se ha demostrado
insaturada aumenta la abundancia de Akkermansia y Bifi- que algunos de ellos tienen importantes efectos sobre la
dobacterium y reduce la de Streptococcus y Escherichia sp5. microbiota intestinal, como las antocianinas, los flavano-
Además, la grasa saturada puede aumentar la proporción les, las flavanonas, los flavonoles, las flavononas y las iso-
Firmicutes/Bacteroidetes, mientras que la grasa insaturada flavonas. También se han estudiado algunos taninos, los
produce el efecto opuesto. Se necesitan más estudios para
estilbenos, las xantonas y las ligninas24.
determinar de manera específica cómo el tipo y la concen-
Experimentalmente, se ha demostrado que las isofla-
tración de ácidos grasos en la dieta pueden modificar la
vonas, un grupo de moléculas presentes en la soya, den-
microbiota intestinal y cuáles son sus implicaciones.
tro de las cuales se encuentran la genisteína, la daidzeína
y la gliciteína, pueden modificar la microbiota intestinal.
PROTEÍNAS Particularmente, la genisteína ha mostrado efectos im-
portantes sobre la microbiota intestinal. En estudios en
Existe menos información del efecto del tipo y canti- animales de experimentación, particularmente en aqué-
dad de proteína dietaria sobre la composición de la mi- llos alimentados con dietas altas en grasa, se ha demos-
crobiota intestinal. El número de estudios en animales de trado que el consumo de genisteína disminuye la disbio-
experimentación es limitado, pero sugiere que tanto la sis presente en animales que desarrollan obesidad debido
29
al consumo de una dieta alta en grasa, incrementando la 5. Yang Q, Liang Q, Balakrishnan B, et al. Role of Dietary Nutrients in the Modula-
tion of Gut Microbiota: A Narrative Review. Nutrients. 2020;12:381.
a-diversidad de la microbiota intestinal. Adicionalmente, 6. Oliphant K, Allen-Vercoe E. Macronutrient metabolism by the human gut mi-
el consumo de genisteína disminuye las concentraciones crobiome: major fermentation by-products and their impact on host health.
Microbiome. 2019;7:91.
circulantes de lipopolisacárido, lo que disminuye el ries-
7. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbi-
go de desarrollar un estado proinflamatorio de bajo gra- ome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027-31.
do, el cual puede ocasionar alteraciones metabólicas 8. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabol-
ic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and
dentro de las que se encuentra la resistencia a la insuli- diabetes in mice. Diabetes. 2008;57:1470-81.
na25. Interesantemente, en un estudio en humanos con 9. Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental
resistencia a la insulina, el consumo de genisteína dismi- factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:15718-23.
10. Weinstein L, Swartz MN. Carbohydrates and Glycoibiology. En: Nelson DL, Cox
nuyó el índice del modelo de evaluación de la homeosta- MM, Lehninger AL, editores. Lehninger Principles of Biochemistry. NY: WH Free-
sis (HOMA), un indicador de resistencia a la insulina, y man, 2008:235-70.
11. Myhrstad MCW, Tunsjo H, Charnock C, et al. Dietary Fiber, Gut Microbiota, and
esto se asoció con la modificación de la microbiota. Tanto Metabolic Regulation-Current Status in Human Randomized Trials. Nutrients.
en estudios en animales de experimentación como en 2020;12:859.
humanos se observa que el consumo de genisteína incre- 12. Avila-Nava A, Noriega LG, Tovar AR, et al. Food combination based on a pre-his-
panic Mexican diet decreases metabolic and cognitive abnormalities and gut
menta la abundancia relativa de la bacteria Akkermansia microbiota dysbiosis caused by a sucrose-enriched high-fat diet in rats. Mol
muciniphila, la cual, según se ha demostrado, mejora la Nutr Food Res. 2017;61(1).
13. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, et al. The role of short-chain fatty acids
sensibilidad a la insulina, efecto similar al del consumo de
in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J
genisteína26. Lipid Res. 2013;54:2325-40.
En conclusión, el efecto de los componentes de la die- 14. Peng L, Li ZR, Green RS, et al. Butyrate enhances the intestinal barrier by facil-
itating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase
ta sobre la microbiota intestinal debe analizarse de mane- in Caco-2 cell monolayers. J Nutr. 2009;139:1619-25.
ra individual, y no global, es decir no sólo hay que indicar 15. Fuke N, Nagata N, Suganuma H, et al. Regulation of Gut Microbiota and Meta-
que las dietas son altas en hidratos de carbono, grasa o bolic Endotoxemia with Dietary Factors. Nutrients. 2019;11:2277.
16. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and
proteína, sino también qué tipo de hidratos de carbono, insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761-72.
ácidos grasos o proteína están incluidos en ella, ya que 17. Sanchez-Tapia M, Hernandez-Velazquez I, Pichardo-Ontiveros E, et al. Consump-
tion of Cooked Black Beans Stimulates a Cluster of Some Clostridia Class Bac-
los efectos son muy selectivos sobre la modificación de la teria Decreasing Inflammatory Response and Improving Insulin Sensitivity.
taxonomía de la microbiota intestinal. Adicionalmente, en Nutrients. 2020;12:1182.
los alimentos existen muchos compuestos bioactivos die- 18. Sanchez-Tapia M, Miller AW, Grandos-Portillo O, et al. The development of
metabolic endotoxemia is dependent of the type of sweetener and the pres-
tarios, y éstos por sí solos pueden generar cambios sobre ence of saturated fat in the diet. Gut Microbes. 2020. En prensa.
la microbiota intestinal, que en ocasiones tienen un im- 19. Hills RD Jr, Pontefract BA, Mishcon HR, et al. Gut Microbiome: Profound Impli-
cations for Diet and Disease. Nutrients. 2019;11:1613.
pacto en el incremento en la abundancia relativa de algu-
20. Murphy EA, Velazquez KT, Herbert KM. Influence of high-fat diet on gut micro-
nas especies, cuyo impacto metabólico puede ser de gran biota: a driving force for chronic disease risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.
beneficio para la salud. 2015;18:515-20.
21. Wolters M, Ahrens J, Romani-Perez M, et al. Dietary fat, the gut microbiota, and
metabolic health - A systematic review conducted within the MyNewGut proj-
ect. Clin Nutr. 2019;38:2504-20.
BIBLIOGRAFÍA 22. Madsen L, Myrmel LS, Fjaere E, et al. Links between Dietary Protein Sources, the
Gut Microbiota, and Obesity. Front Physiol. 2017;8:1047.
1. Trumbo P, Schlicker S, Yates AA, et al. Dietary reference intakes for energy, 23. Sanchez-Tapia M, Moreno-Vicencio D, et al. Antibiotic treatment reduces the
carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am health benefits of soy protein. Mol Nutr Food Res. 2020. En prensa.
Diet Assoc. 2002;102:1621-30. 24. Wu Y, Wan J, Choe U, et al. Interactions Between Food and Gut Microbiota:
2. Englyst KN, Liu S, Englyst HN. Nutritional characterization and measurement of Impact on Human Health. Annu Rev Food Sci Technol. 2019;10:389-408.
dietary carbohydrates. Eur J Clin Nutr. 2007;61 Suppl 1:S19-39. 25. Lopez P, Sanchez M, Perez-Cruz C, et al. Long-Term Genistein Consumption
3. Liu AG, Ford NA, Hu FB, et al. A healthy approach to dietary fats: understanding Modifies Gut Microbiota, Improving Glucose Metabolism, Metabolic Endotox-
the science and taking action to reduce consumer confusion. Nutr J. 2017; emia, and Cognitive Function in Mice Fed a High-Fat Diet. Mol Nutr Food Res.
16:53. 2018;62:e1800313.
4. Valenzuela LO, Chesson LA, Bowen GJ, et al. Dietary heterogeneity among 26. Guevara-Cruz M, Godinez-Salas ET, Sanchez-Tapia M, et al. Genistein stimulates
Western industrialized countries reflected in the stable isotope ratios of human insulin sensitivity through gut microbiota reshaping and skeletal muscle AMPK
hair. PLoS One. 2012;7:e34234. activation in obese subjects. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8:e000948.
30
7
CAPÍTULO
Influencia del consumo de fibra sobre
la microbiota intestinal: evidencia
actual y recomendaciones futuras
Sofía Morán Ramos
INTRODUCCIÓN solubilidad, la viscosidad y la fermentabilidad han sido la

base para su clasificación, es importante recordar que
La asociación entre el consumo de fibra dietaria y la aun dentro de las categorías discretas se incluye una gran
salud gastrointestinal se conoce desde hace más de 100 cantidad de compuestos heterogéneos que podrán ser
años. Sin embargo, ésta ha cobrado relevancia en el mar- diferencialmente utilizados por la microbiota intestinal4.
co de la occidentalización de la dieta, en donde el consu- Las principales fuentes de fibra en la dieta son las legu-
mo de fibra ha disminuido en gran medida y de manera minosas, los vegetales, las frutas, los cereales y las nueces.
concomitante se ha presentado un aumento en la preva- Sin embargo, las proporciones de cada estructura de fibra
lencia de enfermedades crónicas digestivas y metabóli- en los grupos de alimentos pueden variar sustancialmente.
cas1. Aunque la fibra dietaria posee características fisico- Por ejemplo, las pectinas se encuentran principalmente en
químicas que están involucradas en sus efectos sobre la frutas y verduras, mientras que los arabinoxilanos se en-
salud, desde hace poco más de una década los estudios cuentran principalmente en cereales y leguminosas5. Por
respecto al papel de la microbiota intestinal como media- ello algunos de los efectos de la fibra en la salud se asocian
dor entre el consumo de fibra y la salud han emergido de mayormente con algunos grupos de alimentos.
manera importante. Algunos de los beneficios de la ingesta de fibra radi-
can en sus propiedades fisicoquímicas. Sin embargo, se
conoce que otros dependerán de su interacción con la
FIBRA DIETARIA: DEFINICIONES Y
CARACTERÍSTICAS microbiota intestinal. Por un lado, el consumo de fibra
puede modificar la abundancia de ciertas bacterias pre-
Múltiples organismos han abordado la definición de sentes en el colon, lo cual puede impactar en la salud del
fibra dietaria. Aunque no existe un consenso universal, la hospedero. Además, la utilización de las estructuras de la
Asociación Americana de Químicos de Cereales la define fibra por la microbiota intestinal puede producir metabo-
como la parte comestible de las plantas o carbohidratos litos cuya actividad biológica influencie procesos fisioló-
análogos que son resistentes a la digestión y absorción gicos del hospedero.
en el intestino delgado con fermentación completa o par- Por ello, a lo largo de los siguientes párrafos se descri-
cial en el colon. En términos nutricionales, la definición be cómo la fibra puede modificar la estructura de la mi-
más utilizada es la del Codex Alimentarius, que menciona crobiota intestinal, la producción de los principales meta-
que la fibra dietaria incluye carbohidratos no digeribles bolitos bacterianos de la fibra, así como la evidencia
con > 3 unidades monoméricas encontrados de manera proveniente de estudios en humanos.
natural en los alimentos que también incluyen compues-
tos aislados o fibras sintéticas, pero cuya implicación cla-
IMPACTO DEL CONSUMO DE FIBRA
ve es que confieren beneficios a la salud2.
SOBRE LA MICROBIOTA INTESTINAL
Estas definiciones incluyen estructuras generales
como las pectinas, las gomas, las hemicelulosas y el almi- Mecanismos para la modulación de la
dón resistente. Sin embargo, las variaciones en las unida- microbiota intestinal
des monoméricas y en los tipos de enlace harán que la
fibra sea uno de los grupos de moléculas más heterogé- Como se menciona en la definición, la fibra dietaria
neo y diverso encontrado en la naturaleza3. Aunque algu- escapa de la digestión por las enzimas humanas del intes-
nas propiedades fisicoquímicas de la fibra como la tino delgado, llegando prácticamente intacta al colon. En
31
contraste, las bacterias intestinales poseen módulos de sustrato gluconeogénico en el intestino, tiene la capaci-
unión a carbohidratos y múltiples enzimas como glucosil dad de activar vías neurales entre el intestino y el cerebro
hidrolasas, liasas de polisacáridos y esterasas de carbohi- para mejorar así la sensibilidad a la insulina10. Esto resalta
dratos, que les permitirán digerir y utilizar las diferentes que, más que el aumento en los niveles totales de AGCC,
estructuras de la fibra como principal fuente de energía5,6. favorecer la producción de alguno en particular será más
Algunas especies se consideran clave, pues serán las res- relevante dependiendo de la condición.
ponsables de iniciar la degradación de estos polisacáridos
y producir intermediarios que pueden ser utilizados por
Evidencia del efecto del consumo de fibra
otras especies en un fenómeno conocido como alimenta-
sobre la microbiota intestinal
ción cruzada3.
Esta habilidad de utilizar la fibra como sustrato permi- Dada la relevancia del consumo de fibra sobre la mi-
tirá que algunas bacterias crezcan y otras se inhiban, mo- crobiota intestinal, diversos estudios tanto observaciona-
dificando así la estructura de la microbiota intestinal. les como de intervención han analizado esta relación. En
Además, otras propiedades de la fibra como su capacidad los siguientes párrafos se describen los hallazgos más
para modular la motilidad intestinal o para atrapar los relevantes de los estudios que han evaluado el efecto del
ácidos biliares promoverán cambios en el microambiente consumo de fibra sobre la diversidad, la composición ta-
del lumen intestinal que también pueden inducir cam- xonómica y la funcionalidad de la microbiota intestinal
bios en la abundancia de algunas bacterias5. Específica- humana, esta última evaluada a través de la medición de
mente el consumo de algunas fibras dietarias con mayor metabolitos bacterianos.
viscosidad puede alterar el metabolismo de los ácidos
biliares en el lumen intestinal. Dado que se ha demostra-
do que los ácidos biliares pueden inhibir el crecimiento Efectos del consumo de fibra sobre la diversidad a
de cierto tipo de bacterias, es factible que, a través de
este mecanismo, el consumo de fibra también contribuya Los procesos de disbiosis que comúnmente se asocian
a modificar la composición de la microbiota intestinal; sin a la presencia de enfermedades crónicas como enferme-
embargo, la evidencia en humanos aún es escasa7. dad inflamatoria intestinal y complicaciones metabólicas
tienen en común una menor diversidad bacteriana11,12.
Inicialmente análisis comparativos entre poblaciones ru-
Utilización de la fibra por la microbiota rales que consumían una gran cantidad y variedad de
intestinal plantas y poblaciones urbanas con una dieta pobre en
estos componentes demostraron que en estas últimas
Como se ha mencionado anteriormente, la utilización había una pérdida en la riqueza y diversidad bacteriana.
de las estructuras de la fibra por la microbiota intestinal Por ello se ha postulado que el consumo de dietas ricas
puede producir metabolitos con actividad biológica. En en fibra podría ser clave para el mantenimiento de la di-
este sentido, los principales metabolitos de la fermenta- versidad bacteriana y con ello de la salud13.
ción de la fibra son los ácidos grasos de cadena corta En este sentido, los estudios de intervención que eva-
(AGCC): acetato, propionato y butirato. Estas moléculas lúan el consumo de fibra principalmente en forma de
son capaces de funcionar como fuente de energía para el suplementos como inulina, almidón resistente o arabi-
intestino y otros tejidos. Además, al interactuar con re- noxilanos sobre la diversidad bacteriana han mostrado
ceptores específicos en múltiples tejidos, poseen la capa- que, a pesar de un efecto benéfico en la salud humana, la
cidad de regular el metabolismo de lípidos y carbohidra- diversidad de la microbiota posterior a la intervención no
tos, la activación del sistema inmune y la proliferación cambia o disminuye, aunque el efecto no es consistente
celular, así como ayudar al mantenimiento de la barrera en todos los estudios14.
intestinal e inhibir el crecimiento de bacterias patogénas8. Llama la atención que algunos estudios de interven-
Es importante mencionar que los AGCC tienen efectos ción con granos enteros como fuente de fibra han obser-
diferenciales. Por ejemplo, el butirato se ha asociado con vado mayor diversidad de la microbiota intestinal en
efectos antiinflamatorios, tanto a nivel local (tracto gas- comparación con los grupos sin ingesta de granos15,16.
trointestinal) como sistémico. Además, a través de la oxi- Aunque en primera instancia esto podría parecer contra-
dación de butirato se agotan los niveles de oxígeno in- dictorio, en estudios transversales el consumo de diferen-
traluminal, lo cual es esencial para mantener el ambiente tes variedades de plantas, más que el contenido de fibra
anaerobio y así inhibir el crecimiento de bacterias poten- per se, se asocia con mayor diversidad de la microbiota17,
cialmente patogénicas9. En contraste, el propionato, un por lo cual se podría especular que la suplementación
32
Influencia del consumo de fibra sobre la microbiota intestinal: evidencia actual y recomendaciones futuras
con sólo un tipo de estructura de fibra, como es el caso consistencia, son aumentos en la abundancia de Akker-
de los estudios de suplementación, podría promover el mansia y Faecalibacterium34. Es importante resaltar que la
predominio de bacterias específicas para la degradación fuente del almidón (papa o maíz) parece tener un efecto
de este tipo de fibra, disminuyendo así la diversidad bac- diferencial. De hecho, en un estudio reciente con almidón
teriana. En contraste, el consumo de granos enteros de resistente tipo 4, la administración de almidón de maíz
diferentes fuentes y con múltiples estructuras de polisa- indujo un aumento en Eubacterium rectale, mientras que
cáridos podría promover una mayor variedad de bacte- la de tapioca indujo un aumento del género Parabacteroi-
rias induciendo así un aumento en la diversidad5. des35.
De manera interesante, muchos de los estudios ante-
riores han observado una gran variabilidad entre indivi-
Efectos del consumo de fibra sobre la taxonomía duos en el grado de respuesta a la intervención, no sólo
en términos de composición de la microbiota, sino tam-
A partir de estudios observacionales se ha mostrado
bién en el metabolismo del hospedero. Por ello se ha
que poblaciones rurales con dietas habituales altas en fi-
postulado que la composición basal de la microbiota in-
bra presentan mayor abundancia del género Prevote-
testinal influye de manera importante32,36.
lla18-20. Llama la atención que estudios posteriores han
encontrado que la abundancia de este taxón, con capaci-
dad degradadora para una gran variedad de estructuras Efectos del consumo de fibra sobre los metabolitos
de la fibra, disminuye de manera importante tras la mi- bacterianos
gración de los individuos a regiones más urbanizadas y
con menor consumo de fibra21. Como se ha mencionado anteriormente, dentro de los
Por otro lado, los estudios de intervención en su mayo- mecanismos por los cuales la microbiota intestinal puede
ría han utilizado una perspectiva dirigida a la evaluación mediar el efecto benéfico del consumo de fibra es a tra-
de la microbiota intestinal (cultivo, Fluorescence in situ hy- vés de la producción de metabolitos con actividad bioló-
bridization (FISH) o PCR cuantitativa) y son aún limitados gica. Por ello, múltiples estudios han evaluado el efecto
los que evalúan la composición de la microbiota a nivel del consumo de fibra dietaria y sus diferentes formas (ais-
global. Por ello, la mayor parte de la evidencia se centra en ladas, granos enteros, etc.) sobre los niveles de AGCC, los
géneros como Lactobacillus o Bifidobacterium. Además, principales productos de la degradación de la fibra, tanto
hasta hace pocos años los estudios que abordaban el con- en muestras fecales como en circulación.
sumo de fibra sobre la microbiota intestinal se centraban La evidencia proveniente de estudios con almidón re-
principalmente en fibras prebióticas como la inulina y los sistente (principalmente tipos 2 y 4) apunta que el consu-
oligosacáridos, que se abordarán en capítulos posteriores mo de este ingrediente por periodos de 2-14 semanas y
del libro. Sin embargo, en la última década se ha estudia- en un rango de 10-66 g al día puede inducir un aumento
do el efecto principalmente del consumo de granos ente- en los niveles de butirato y en menor proporción de pro-
ros y almidones resistentes como fuentes importantes de pionato28-32,35 (Tabla 1).
fibra (los resultados se resumen en la tabla 1). Los estudios Por su parte, en cuanto a los estudios de intervención
con gomas, pectinas y celulosa son aún muy limitados, por con otras fuentes de fibra, como granos enteros, aunque
lo que hasta el momento su influencia sobre la microbiota algunos observan incrementos en los niveles de estos
intestinal humana no puede ser establecida. metabolitos, otros no observan cambios. Ante esto algu-
En intervenciones con granos enteros de diferentes nos estudios han resaltado que el tipo de microbiota in-
fuentes y con una duración de 3-12 semanas se ha obser- testinal de los individuos determina si la microbiota es
vado un aumento consistente en la abundancia del géne- capaz de degradar los diferentes tipos de fibra y con ello
ro Bifidobacterium y algunos del género Prevotella22-27. producir los AGCC32,36. En conjunto con los resultados a
Llama la atención que algunos de estos estudios mues- nivel taxonómico, esto cobra gran relevancia, pues contri-
tran que el efecto sólo se mantiene durante la interven- buye a explicar por qué no todos los individuos respon-
ción24. den de igual manera a las intervenciones basadas en el
Los estudios en relación con el consumo de almidón consumo de fibra dietaria. Además, se sustenta que una
resistente tipo 2 como fuente de fibra han encontrado un sola intervención no sirve para todos y que la incorpora-
aumento consistente en la abundancia de los degradado- ción de los perfiles de microbiota para el desarrollo de
res primarios de este componente como es el género Bi- futuras estrategias dietarias, con miras hacia la nutrición
fidobacterium o miembros de la familia Ruminococcoca- personalizada, es relevante para mejorar la eficiencia de
ceae28-33. Otros cambios observados, aunque con menor las mismas37.
33
Tabla 1. Resumen de los estudios de intervención en humanos con diferentes fuentes de fibra
Fuente o tipo Numero de estudios Dosis Duración Cambios en la Cambio en metabolitos

de fibra abundancia de bacterias
Granos enteros – 3 estudios 30-100 g/día 3-12 semanas  Bifidobacterium en 7 estudios evaluaron los
– 8 estudios con granos de una 4 estudios niveles de AGCC. Uno
sola fuente (trigo, maíz,  Prevotella en 2 estudios observó un aumento en
cebada y avena) el acetato y otro, en el
– 5 estudios con mezclas de propionato
granos
Almidón – 6 estudios 20-66 g/día 2-14 semanas  Bifidobacterium y niveles de butirato en

resistente tipo 2 miembros de 4 estudios
Ruminoccocaceae en
3 estudios
Almidón – 3 estudios 10-30 g/día 3-12 semanas  Parabacteroides en niveles de butirato en

resistente tipo 4 3 estudios 2 estudios
Finalmente, llama la atención que las dietas bajas en fi- BIBLIOGRAFÍA

bra comúnmente utilizadas como control en los estudios de
1. Deehan EC, Walter J. The Fiber Gap and the Disappearing Gut Microbiome:
intervención pueden dirigir el metabolismo bacteriano ha- Implications for Human Nutrition. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(5):239-42.
cia la utilización de proteínas. Esto da como resultado la pro- 2. Jones JM. CODEX-aligned dietary fiber definitions help to bridge the ‘fiber gap’.
ducción de metabolitos con potencial inflamatorio y citotó- Nutr J. 2014;13:34.
3. Hamaker BR, Tuncil YE. A perspective on the complexity of dietary fiber structures
xico (p. ej., p-cresol, propionato de imidazol y sulfuro de and their potential effect on the gut microbiota. J Mol Biol. 2014;426(23):3838-50.
hidrógeno, entre otros), que pueden contribuir al desarrollo 4. Williams BA, Mikkelsen D, Flanagan BM, et al. «Dietary fibre»: moving beyond
the «soluble/insoluble» classification for monogastric nutrition, with an empha-
de enfermedades crónicas, como cáncer de colon6 y diabe- sis on humans and pigs. J Anim Sci Biotechnol. 2019;10:45.
tes tipo 238. Por ello es claro que el beneficio del consumo de 5. Holscher HD. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota.
fibra no es sólo por la producción de metabolitos derivados Gut Microbes. 2017;8(2):172-84.
6. Korpela K. Diet, Microbiota, and Metabolic Health: Trade-Off Between Saccha-
de la misma, sino también por la inhibición de la síntesis de rolytic and Proteolytic Fermentation. Annu Rev Food Sci Technol. 2018;9:65-84.
otros metabolitos que pueden ser perjudiciales para la salud. 7. Islam KB, Fukiya S, Hagio M, et al. Bile acid is a host factor that regulates the com-
position of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology. 2011;141(5):1773-81.
8. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From Dietary Fiber to Host
Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell.
PERSPECTIVAS PARA ESTRATEGIAS 2016;165(6):1332-45.
NUTRICIONALES FUTURAS 9. Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F, et al. Microbiota-activated PPAR-gam-
ma signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science.
2017;357(6351):570-5.
Debido al bajo consumo de fibra dietaria actualmente, 10. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Zitoun C, et al. Microbiota-Produced Suc-
la fortificación de alimentos con carbohidratos no digeribles cinate Improves Glucose Homeostasis via Intestinal Gluconeogenesis. Cell Me-
o suplementos dietarios se considera una estrategia poten- tab. 2016;24(1):151-7.
11. Moran-Ramos S, Lopez-Contreras BE, Canizales-Quinteros S. Gut Microbiota in
cial para alcanzar la ingesta adecuada y con ello los efectos Obesity and Metabolic Abnormalities: A Matter of Composition or Functional-
benéficos para la salud39. Sin embargo, los hallazgos en ity? Arch Med Res. 2017;48(8):735-53.
cuanto a la microbiota intestinal destacan algunos aspectos: 12. Zuo T, Kamm MA, Colombel JF, et al. Urbanization and the gut microbiota in
health and inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
– Es importante considerar la inclusión de diversas 2018;15(7):440-52.
estructuras de fibra con el fin de generar un mayor 13. Bello MGD, Knight R, Gilbert JA, et al. Preserving microbial diversity. Science.
2018;362(6410):33-4.
impacto en la diversidad de la microbiota intesti- 14. So D, Whelan K, Rossi M, et al. Dietary fiber intervention on gut microbiota
nal y, en consecuencia, en la salud del hospedero. composition in healthy adults: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin
– La evaluación de los perfiles de microbiota intes- Nutr. 2018;107(6):965-83.
15. Martinez I, Lattimer JM, Hubach KL, et al. Gut microbiome composition is linked
tinal de cada individuo podrá contribuir al diseño to whole grain-induced immunological improvements. ISME J. 2013;7(2):269-80.
de estrategias basadas en el consumo de fibra 16. Schutte S, Esser D, Hoevenaars FPM, et al. A 12-wk whole-grain wheat inter-
vention protects against hepatic fat: the Graandioos study, a randomized trial
con mayor eficiencia.
in overweight subjects. Am J Clin Nutr. 2018;108(6):1264-74.
– El efecto del consumo de fibra sobre la microbio- 17. McDonald D, Hyde E, Debelius JW, et al. American Gut: an Open Platform for
ta intestinal, por lo menos en la edad adulta, pa- Citizen Science Microbiome Research. mSystems. 2018;3(3):e00031-18.
18. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut micro-
rece mantenerse sólo mientras el alimento o su- biota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa.
plemento es consumido. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(33):14691-6.
34
Influencia del consumo de fibra sobre la microbiota intestinal: evidencia actual y recomendaciones futuras
19. Schnorr SL, Candela M, Rampelli S, et al. Gut microbiome of the Hadza hunt- 29. Baxter NT, Schmidt AW, Venkataraman A, et al. Dynamics of Human Gut Micro-
er-gatherers. Nat Commun. 2014;5:3654. biota and Short-Chain Fatty Acids in Response to Dietary Interventions with
20. Smits SA, Leach J, Sonnenburg ED, et al. Seasonal cycling in the gut microbiome Three Fermentable Fibers. mBio. 2019;10(1):e02566-18.
of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania. Science. 2017;357(6353):802-6. 30. Hald S, Schioldan AG, Moore ME, et al. Effects of Arabinoxylan and Resistant Starch
21. Vangay P, Johnson AJ, Ward TL, et al. US Immigration Westernizes the Human on Intestinal Microbiota and Short-Chain Fatty Acids in Subjects with Metabolic
Gut Microbiome. Cell. 2018;175(4):962-72 e10. Syndrome: A Randomised Crossover Study. PLoS One. 2016;11(7):e0159223.
22. Carvalho-Wells AL, Helmolz K, Nodet C, et al. Determination of the in vivo 31. Maier TV, Lucio M, Lee LH, et al. Impact of Dietary Resistant Starch on the Human
prebiotic potential of a maize-based whole grain breakfast cereal: a human Gut Microbiome, Metaproteome, and Metabolome. mBio. 2017;8(5):e01343-17.
feeding study. Br J Nutr. 2010;104(9):1353-6. 32. Venkataraman A, Sieber JR, Schmidt AW, et al. Variable responses of human
23. Christensen EG, Licht TR, Kristensen M, et al. Bifidogenic effect of whole-grain microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome.
wheat during a 12-week energy-restricted dietary intervention in postmeno- 2016;4(1):33.
pausal women. Eur J Clin Nutr. 2013;67(12):1316-21. 33. Zhang L, Ouyang Y, Li H, et al. Metabolic phenotypes and the gut microbiota
24. Connolly ML, Tzounis X, Tuohy KM, et al. Hypocholesterolemic and Prebiotic in response to dietary resistant starch type 2 in normal-weight subjects: a
Effects of a Whole-Grain Oat-Based Granola Breakfast Cereal in a Cardio-Meta- randomized crossover trial. Sci Rep. 2019;9(1):4736.
bolic «At Risk» Population. Front Microbiol. 2016;7:1675. 34. DeMartino P, Cockburn DW. Resistant starch: impact on the gut microbiome
25. Costabile A, Klinder A, Fava F, et al. Whole-grain wheat breakfast cereal has a and health. Curr Opin Biotechnol. 2019;61:66-71.
prebiotic effect on the human gut microbiota: a double-blind, placebo-con- 35. Deehan EC, Yang C, Perez-Munoz ME, et al. Precision Microbiome Modulation
trolled, crossover study. Br J Nutr. 2008;99(1):110-20. with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Produc-
26. Roager HM, Licht TR, Poulsen SK, et al. Microbial enterotypes, inferred by the tion. Cell Host Microbe. 2020;27(3):389-404.e6.
prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized 36. Roager HM, Vogt JK, Kristensen M, et al. Whole grain-rich diet reduces body
controlled diet intervention with the new nordic diet. Appl Environ Microbiol. weight and systemic low-grade inflammation without inducing major changes
2014;80(3):1142-9. of the gut microbiome: a randomised cross-over trial. Gut. 2019;68(1):83-93.
27. Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption 37. Christensen L, Roager HM, Astrup A, et al. Microbial enterotypes in personalized
reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and nutrition and obesity management. Am J Clin Nutr. 2018;108(4):645-51.
obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of poly- 38. Molinaro A, Bel Lassen P, Henricsson M, et al. Imidazole propionate is increased
phenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251-61. in diabetes and associated with dietary patterns and altered microbial ecology.
28. Alfa MJ, Strang D, Tappia PS, et al. A randomized trial to determine the impact Nat Commun. 2020;11(1):5881.
of a digestion resistant starch composition on the gut microbiome in older and 39. Makki K, Deehan EC, Walter J, et al. The Impact of Dietary Fiber on Gut Micro-
mid-age adults. Clin Nutr. 2018;37(3):797-807. biota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018;23(6):705-15.
35
8
CAPÍTULO
Microbiota intestinal y alimentos

fermentados
Elisa Gómez Reyes
INTRODUCCIÓN Entre las comunidades microbianas y las enzimas uti-

lizadas en los alimentos fermentados, se ha encontrado
Los alimentos fermentados se definen como alimen- Lactobacillus como el género más abundante, seguido
tos o bebidas producidos por una fermentación microbia- por Lactococcus, Enterococcus, Vibrio, Weissella, Pediococ-
na controlada, modificando sus componentes por accio- cus, Enterobacter, Salinivibrio, Acinetobacter, Macrococcus,
nes enzimáticas específicas. Históricamente, los alimentos Kluyvera y Clostridium. Es importante mencionar que para
fermentados han estado en nuestra dieta desde hace fines prácticos en este capítulo no se incluyen referencias
miles de años, principalmente como una medida de con- a bebidas con fermentación alcohólica ni al yogur.
servación de los alimentos o para modificar propiedades
organolépticas como su sabor, textura y aromas1.
En los últimos años ha incrementado la popularidad CLASIFICACIÓN DE LOS ALIMENTOS
de los alimentos fermentados, gracias al reconocimiento FERMENTADOS Y SUS BENEFICIOS PARA
de sus beneficios culinarios, pero también debido a la LA SALUD
propuesta de ciertos beneficios para la salud. Los chefs,
tecnólogos y desarrolladores de alimentos o bebidas hoy Los tipos de fermentación más comunes son la áci-
por hoy reconocen que la técnica de fermentación permi- do-láctica, la alcohólica y la ácido-acética que producen
te capturar sabores y aromas en sus preparaciones, y, por alimentos. Hay dos métodos principales a través de los cua-
otro lado, los profesionales de la salud recientemente han les se fermentan los alimentos: la fermentación espontánea
comenzado a investigar de forma más enfática su impacto y la derivada de un cultivo intencional. La primera se refiere
en la salud, incluido el impacto en la microbiota intestinal. a todos aquellos alimentos que, gracias a los microorganis-
La lista de productos fermentados es extremadamente mos fermentadores que contienen o que están en el entor-
amplia y heterogénea, según las diferentes tradiciones, la no, sufren una fermentación espontánea. Los segundos son
preferencia cultural y el tipo de alimentos por área geo- alimentos a los que se añade un cultivo o un lote fermen-
gráfica. Algunos de los alimentos fermentados más am- tado (como la masa fermentada) de forma intencionada
pliamente investigados son el yogur y el kéfir, pero hay para iniciar el proceso; ejemplos de ello son el kéfir, la kom-
varios ejemplos conocidos internacionalmente como la bucha y el pan fermentado. Adicionalmente, esta fermenta-
kombucha, el chucrut, el tempeh, el natto, el miso, el kim- ción puede ser de tipo aeróbica, como la fermentación por
chi, el queso y el pan de masa madre o de larga fermenta- hongos, o anaeróbica, como la alcohólica y la ácido-láctica2.
ción. En Latinoamérica, los alimentos fermentados forman Los alimentos fermentados, además de los nutrientes
parte de nuestros ancestros, con un alto valor nutricional inherentes al alimento, son ricos en microorganismos vivos
y cultural, como el tepache, el pulque y el pozol en Méxi- que permanecen activos en el intestino y que podrían tener
co, la chicha en Perú, Bolivia y Chile o el cavi (yuca) en efectos fisiológicos específicos. En general, los alimentos
Brasil, entre muchos otros. La fermentación de alimentos fermentados contienen alrededor de 106 microorganismos
es tan dinámica que podemos encontrarla para vegetales por gramo, pero dependerá de muchas variables inheren-
(kimchi), para azúcares en alcohol (hidromiel, vinos y si- tes a la matriz alimentaria en la cual estén contenidos.
dras), en bebidas tónicas agrias, leche, granos y tubérculos De forma adicional a los beneficios para la salud di-
con almidón, cervezas (y otras bebidas alcohólicas a base gestiva, los alimentos fermentados se han estudiado por
de granos), frijoles, semillas (nueces), pescados, carnes y su impacto en la disminución de la presión sanguínea, la
huevos, así como el cultivo de mohos en la agricultura, el modificación en la respuesta inmune, la actividad antioxi-
arte e incluso la producción de energía (Tabla 1). dante y la sensibilidad a la insulina (Tabla 2).
37
Tabla 1. Algunos de los alimentos fermentados más conocidos y los microorganismos encontrados dentro
Alimento Descripción Región de origen Microorganismos encontrados
Kéfir Bebida láctea Cáucaso Lactobacillus kefiri, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus parabuchneri, Lactobacillus casei,
fermentada Lactobacillus lactis, Lactococcus lactis, Acetobacter lovaniensis, Kluyveromyces lactis,
Saccharomyces cerevisiae
Kombucha Té fermentado China Komagataeibacter xylinus, S. cerevisiae, Zygosaccharomyces bailii, Brettanomyces bruxellensis,
Acetobacter pasteurianus, Acetobacter aceti, Zygosaccharomyces bailii, Brettanomyces
bruxellensis, Acetobacter xylinum, Zygosaccharomyces spp, Acetobacter, Gluconacetobacter
Tempeh Soya fermentada Indonesia Enterococcus faecium, Rhizopus oryzae, R. oligoporus, Mucor indicus, Mucor circinelloides,
Geotrichum candidum, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Cladosporium oxysporum,
Trichosporon beigelii, Clavispora lusitaniae, Candida maltosa, Candida intermedia, Yarrowia
lipolytica, Lodderomyces elongisporus, Rhodotorula mucilaginosa, Candida sake, Hansenula fabiani,
Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Pichia membranefaciens, Rhodotorula rubra, Candida
rugosa, Candida curvata, Hansenula anomola
Natto Soya fermentada Japón No disponible
Miso Pasta de soya Japón Bacillus subtilis, Bacillus amyloliquefaciens, Staphylococcus gallinarum, Staphylococcus kloosii,
fermentada Lactococcus sp GM005
Kimchi Vegetales Corea Leuconostoc gasicomitatum, Leuconostoc gelidum, Leuconostoc mesenteroides, Weissella koreensis,
fermentados Weissella confuse, Lactobacillus sakei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus curvatus,
Trichosporon domesticum, Trichosporon loubieri, Saccharomyces unisporus, Pichia kluyveri
Pan Pan de larga Europa Central y No disponible

Sourdough fermentación del Este
Sauerkraut Col fermentada China Lactobacillus sakei, L. plantarum, Candidatus accumulibacter phosphatis, Thermatoga spp,
Pseudomonas rhizosphaerae, L. hokkaidonensis, Lactobacillus rhamnosus, Leuconostoc
carnosum, Clostridium saccharobutyrilicum, Rahnella aquatillis, Citrobacter freundii,
Enterobacter cloacae, Bifidobacterium dentium, Enterococcus faecalis, L. casei, Lactobacillus
delbrueckii, Staphylococcus epidermidis, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus brevis, Weissella
confusa, Lactococcus lactis, Enterobacteriaceae, Leuconostoc spp, Yarrowia brassicae
Aceitunas Olivas Grecia y Asia No disponible

fermentadas Menor
Yogur Leche Turquía y Península Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus

fermentada Balcánica
Adaptado de Dimidi E, et al. 20191.
Entre los mecanismos propuestos por los cuales un – El incremento en la biodisponibilidad y digestibili-
alimento fermentado puede tener beneficios para la sa- dad de carbohidratos accesibles para la microbio-
lud se encuentran los siguientes3: ta producto de la fermentación. Ejemplos de ello
– La producción de péptidos bioactivos gracias a la son la disminución en la concentración de fermen-
degradación de las proteínas durante el proceso de table oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y
fermentación. Ejemplo de ello es la producción de azúcares polioles (FOD-MAP) en el pan de masa
péptidos bioactivos producto de la fermentación madre cuando se somete a una fermentación por
de la leche; se han estudiado sus posibles efectos un tiempo superior a lo normal, haciéndolo más
sobre la salud cardiovascular, inmune y metabólica4. apto para pacientes con intestino irritable, o la dis-
– La presencia de microorganismos viables en el minución de lactosa en el yogur durante su fer-
alimento (p. ej., bacterias ácido-lácticas) puede mentación, haciéndolo más apto para pacientes
fungir con un efecto semejante al probiótico. con intolerancia a la lactosa.
– El incremento en la síntesis y biodisponibilidad de – Adicionalmente muchos de los alimentos fer-
vitaminas y minerales, gracias a que los microorga- mentados pueden contener fibras, prebióticos,
nismos contenidos en el alimento fermentado fun- cuyo beneficio en la salud de las personas está
gen como facilitadores de procesos enzimáticos. bien demostrado.
38
Microbiota intestinal y alimentos fermentados
Tabla 2. Beneficios para la salud de los compuestos bioactivos encontrados en alimentos fermentados y sus
microorganismos fermentadores
Impacto en la salud Compuestos bioactivos Alimento base Microorganismos fermentadores
Alimentos lácteos fermentados
Actividad antioxidante Compuestos fenólicos, ácido Leche de cabra Pediococcus pentosaceus

gamma amino butírico
(GABA), péptidos, ácido Leche de camello L. rhamnosus strain PTCC1637
linoleico conjugado, folatos Lactobacillus acidophilus strain PC16
L. casei strain PRA205
Leche de vaca L. casei strain AG

Lactococcus hircilactis/Lactococcus laudensis
Lactobacillus plantarum strain AF1
Leche descremada Lactobacillus delbrueckii spp bulgaricus strain LB340
Actividad Inhibidores de la enzima Leche descremada Lactococcus lactis strain NRRL B-50571
antihipertensiva convertidora de angiotensina
y GABA Leche de vaca Lactobacillus spp
Streptococcus salivarius subsp thermophilus strain fmb5
Incremento en el Folatos, vitamina K y Leche Lactobacilos (LAB) y Bifidobacteria sp

contenido de vitaminas riboflavina Géneros Carnobacterium, Enterococcus, Lactobacillus,
Lactococcus, Leuconostoc, Oenococcus, Pediococcus,
Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus, Weissella
Granos y cereales fermentados
Actividad antioxidante Compuestos fenólicos, Quinoa y trigo sarraceno P. pentosaceus y Lactobacillus paracasei
GABA, péptidos, ácido
linoleico conjugado, folatos Germen de trigo, cebada y L. rhamnosus y S. cerevisiae
trigo sarraceno
Quinoa fermentada L. plantarum strain T6B10 y Lactobacillus rossiae strain

Pan suplementado con T0B10
salvado
Salvado de arroz
Masa madre y harinas de Levaduras y enzimas

leguminosas Pediococcus acidilactici, Lactococcus lactis y Pediococcus
Pentoseous y Saccharomyces boulardii
L. brevis AM7 y L. plantarum C48
Actividad Péptidos inhibidores de la Trigo integral de masa L. brevis CECT8183 y proteasa

antihipertensiva enzima convertidora de fermentada
angiotensina y GABA
Incremento en el Folatos, vitamina K y Tempeh Propionibacterium freudenreichii y Rhizopus oryzae

contenido de vitaminas riboflavina
Harina multicereales 3 cepas de P. freudenreichii
(cebada, malta y trigo)
Reducción en el – Pan de trigo integral Kluyveromyces marxianus - levaduras

contenido de FODMAP S. cerevisiae y Torulaspora delbrueckii
Pan de masa madre Bacterias ácido-lácticas y levaduras
Verduras y frutas fermentadas
Actividad antioxidante Compuestos fenólicos, Bebidas de manzana, pera o L. plantarum

GABA, péptidos, ácido zanahoria
linoleico conjugado, folatos
Jugo de granada fermentado L. plantarum strain ATCC14917
Contenido de vitaminas Vitamina K (filoquinona) Jugo de marañón L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. mesenteroides
Kimchi y Bifidobacterium longum
Adaptado de Melini, et al.4.
39
– La fermentación puede disminuir la cantidad de microorganismos, es posible que su consumo promueva

antinutrientes encontrados en los alimentos, el crecimiento de bacterias microbianas comensales e im-
como por ejemplo la disminución de fitatos en la pida el crecimiento de bacterias patógenas. En modelos
soya cuando se somete a un proceso de fermen- animales, el consumo de kéfir ha demostrado incrementar
tación. el número de Lactobacillus y Bifidobacterium, mientras
Así pues, los alimentos fermentados se han relaciona- que disminuyen simultáneamente especies microbianas
do con beneficios antioxidantes, antimicrobianos, anti- como Clostridium perfringens. El consumo de kéfir tam-
fúngicos, antiinflamatorios, antidiabéticos y antiateroes- bién se ha asociado a la reducción en la gravedad de la
cleróticos. Sin embargo, la evidencia no es concluyente infección por Giardia intestinalis en ratones y a la modula-
para la mayoría de ellos. En una revisión sistemática rea- ción del sistema inmunitario. En general, existen ensayos
lizada por Guille, et al., en 2018, en la cual se hizo una clínicos controlados que demuestran que el kéfir puede
revisión del impacto de alimentos fermentados en enfer- ser benéfico en casos de malabsorción de lactosa y en la
medades crónicas no transmisibles, se encontró que, des- erradicación de Helicobacter pylori en dosis de 500 ml/día
pués de revisar 25 ensayos clínicos, la evidencia del bene- aproximadamente. Sin embargo, una limitación impor-
ficio de los lácteos fermentados en el cáncer y las tante de los estudios del kéfir es que cada lote puede
enfermedades cardiovasculares era inconsistente y que la contener diferentes microorganismos por la falta de es-
evidencia más robusta solamente se encontraba en el be- tandarización en su contenido. Se necesitan más ensayos
neficio del consumo de yogur para la disminución del clínicos de alta calidad para establecer el impacto del ké-
riesgo de diabetes tipo 25,6. fir en la microbiota intestinal y en otros trastornos gas-
trointestinales como el estreñimiento1.
ALIMENTOS FERMENTADOS Y
MICROBIOTA INTESTINAL Kombucha
Sin ser exhaustivos, a continuación revisaremos la evi- La kombucha es una bebida de té fermentada que se
dencia de algunos de los alimentos fermentados que han originó en el noreste de China alrededor del año 220 a. C.
ganado mayor popularidad en su consumo. y fue consumida ampliamente durante la dinastía Qin. En
las sociedades modernas, está disponible comercialmen-
te una gama de bebidas de kombucha, aunque rara vez
Kéfir
se informa de la composición microbiana y de metaboli-
tos de estos productos. La kombucha tradicional se pro-
El kéfir se originó en el área norte de las montañas del
duce a través de la fermentación aeróbica del té negro o
Cáucaso y su uso se ha extendido ahora en todo el mun-
verde con azúcar, por una combinación de bacterias y
do. Es un lácteo fermentado creado a través de la fermen-
levaduras. Gracias a sus altas concentraciones de ácido
tación simbiótica de leche por bacterias de ácido láctico
acético, previene el crecimiento de agentes patógenos
y levaduras contenidas en un exopolisacárido y un com-
como H. pylori, Escherichia coli, Salmonella typhimurium y
plejo de proteínas que algunos llaman el grano de kéfir o
Campylobacter jejuni. Pero incluso a un pH neutro y des-
el hongo de kéfir. Tradicionalmente, la fermentación se
pués de la desnaturalización térmica, en un modelo in
inició con la adición de los primeros hongos de kéfir o
vitro demostró inhibir el crecimiento de patógenos, lo
granos de kéfir a la leche dentro de una bolsa de piel de
que sugiere que otros compuestos distintos del ácido
oveja. La bebida en sí tiene una textura ligeramente vis-
acético ejercen efectos antimicrobianos. Por ello que se
cosa, con sabor ácido, bajos niveles de alcohol y, en algu-
continúa investigando si los mecanismos fisiológicos pro-
nos casos, una ligera carbonatación. El kéfir se realiza
puestas están mediados por la microbiota intestinal u
tradicionalmente con leche de vaca, pero puede hacerse
otra vía inmunológica directa.
con otro tipo de leche. El producto resultante tiene una
comunidad microbiana que incluye tanto bacterias áci-
do-lácticas como levaduras, lípidos y proteínas, así como Chucrut
una abundancia de productos de fermentación tales
como ácidos orgánicos y múltiples compuestos de sabor El chucrut es una de las formas más comunes de repo-
volátil, incluyendo etanol, acetaldehído y diacetilo7,8. llo en conserva. Se come con frecuencia en Alemania, pero
El mecanismo por el cual se ha propuesto un beneficio también en otros países europeos y asiáticos y en EE.UU.
para la salud digestiva es gracias a un posible efecto pro- Se produce a partir de una combinación de repollo rallado
biótico. Dado que el kéfir tiene una gran diversidad de y sal, en la cual se deja experimentar una fermentación
40
Microbiota intestinal y alimentos fermentados
Microorganismos viables
Probióticos No probiótico
Medicamentos Suplementos Alimentos con Probióticos Consorcios de Probióticos Alimentos Consorcios

probióticos no orales microorganismos en fórmulas fermentados no definidos
definidos infantiles incluyendo
trasplante de
microbiota
humana
Figura 1. Clasificación general de los subtipos de productos derivados de microorganismos viables (adaptado de Bell, et al.9).
espontánea, que generalmente involucra a Leuconostoc Kimchi

spp, Lactobacillus spp y Pediococcus spp. El bajo pH del
producto final da como resultado una preservación del Kimchi es un término utilizado para un grupo de ve-
repollo. Es uno de los pocos alimentos fermentados para getales salados y fermentados originarios de Corea. Se
los que existe un ensayo clínico sobre enfermedad por compone de repollo y/o rábanos chinos y varias especias
intestino irritable y microbiota intestinal. En dicho ensayo (p. ej., chile, pimienta, ajo, cebolla, jengibre), condimentos
los pacientes fueron asignados al azar a consumir por seis (p. ej., sal, salsa de soya, semillas de sésamo) y otros ali-
semanas 75 g/día de chucrut pasteurizado (control) o no mentos adicionales (p. ej., zanahoria, manzana, pera, ca-
pasteurizado (intervención) que contuviera bacterias áci- marones). Para producir kimchi, el repollo se salmuera y
do-lácticas. En los resultados hubo una reducción signifi- se drena, y luego se añade el resto de los ingredientes
cativa en el puntaje de la escala de gravedad de los sínto- para dar lugar a la fermentación. La fermentación ocurre
mas del síndrome de intestino irritable (SII-SSS) entre el espontáneamente, aunque en el kimchi comercial se uti-
basal y el final para ambos grupos. Y la secuenciación del lizan cultivos iniciadores. La mezcla final de kimchi con-
ARN ribosomal 16S (rARN) no reveló diferencias en la com- tiene predominantemente bacterias del género Leuco-
posición de la microbiota entre los grupos de estudio. Esto nostoc. En humanos, un estudio no aleatorio de seis
puede sugerir que el beneficio percibido puede no aso- personas mostró que el consumo de 300 g/día de kimchi
ciarse con la microbiota intestinal y que incluso puede ser durante cuatro semanas aumentó las concentraciones en
un beneficio asociado al consumo de col fermentada. las heces de Lactobacillus y Leuconostoc en comparación
con consumir solamente 60 g/día. En un ensayo clínico
controlado que comparó el kimchi fermentado con el
Tempeh kimchi fresco (no fermentado) en mujeres con obesidad,
durante ocho semanas, se mostró una disminución en la
El tempeh es un alimento tradicional indonesio produ-
abundancia de Blautia y un aumento en la abundancia de
cido por la fermentación de soya hervida y descascarillada
Prevotella y Bacteroides en comparación con los niveles
con un cultivo iniciador de hongos Rhizopus oligoporus a
basales. Y para ambos grupos se experimentaron aumen-
temperatura ambiente durante 35-37 h. Esto produce un
tos en la abundancia de proteobacterias y actinobacte-
pastel blanco suave con una textura masticable. En un
rias. En general, hay evidencia preliminar de que el kim-
modelo intestinal in vitro, la exposición de la microbiota
chi puede tener un impacto en la microbiota intestinal,
humana al tempeh incrementó la abundancia de Bifido-
pero no existe evidencia sobre su efecto en la salud.
bacterium, Lactobacillus, E. coli y Enterococcus. Y en un es-
tudio abierto no controlado de 10 voluntarios humanos
sanos el consumo de tempeh condujo a una mayor con- Pan de masa madre
centración de Akkermansia muciniphila en las heces feca-
les y mayores concentraciones de inmunoglobulina A, lo El pan de masa madre se produce por un cultivo ini-
que sugiere que puede influir en la microbiota intestinal. ciador que se genera a través de la fermentación de la
Sin embargo, se necesita un estudio más amplio y contro- harina por bacterias del ácido láctico y levaduras. A dife-
lado para poder confirmar estos resultados1. rencia del pan estándar, que se produce a través de un
41
proceso rápido de fermentación sólo con levadura, la fer- recomendaciones de consumo diario, e incluso específica-
mentación simbiótica de masa fermentada de bacterias y mente recomiendan el incremento en el consumo de gra-
levaduras mejora la calidad del pan, incluyendo su textu- nos enteros, germinados y alimentos fermentados como
ra, sabor, contenido nutricional y vida útil. El proceso de deseables para la mujer embarazada. Otros países como
fermentación puede reducir el contenido de oligosacári- Canadá y EE.UU. recomiendan el consumo de kéfir y yo-
dos y fructanos no digeribles (tipos de FODMAP), lo que gur, pero los incluyen en el grupo de lácteos. Debido a la
hace que el pan sea mejor tolerado por pacientes con complejidad y diversidad de alimentos, es sumamente
intestino irritable. Si bien se ha estudiado el impacto de difícil establecer un marco regulatorio que englobe a este
la masa madre en la microbiota, los estudios suelen tener tipo de alimentos y una recomendación de consumo10.
limitantes metodológicas importantes y se necesitan más
estudios de alta calidad con una potencia adecuada para
establecer su impacto real. CONCLUSIONES
La fermentación de los alimentos es una técnica para

ALIMENTOS FERMENTADOS Y preservar alimentos y modificar sus propiedades culina-
PROBIÓTICOS rias (textura, sabor, aroma) que data de varios siglos. Du-
rante el proceso de fermentación, se pueden mejorar o
Si bien los alimentos fermentados pueden contener alterar las propiedades nutritivas de los alimentos gene-
probióticos, estas dos categorías son en esencia diferen- rando metabolitos bioactivos con un posible impacto en
tes. Los alimentos fermentados pertenecen a la categoría la salud de quien los consume. Adicionalmente, los ali-
de los alimentos llamados funcionales, cuyo contenido de mentos fermentados pueden ser una fuente dietética im-
microorganismos está poco definido, mientras que los portante de microorganismos vivos que podrían contri-
probióticos generalmente corresponden a la categoría de buir a la salud humana de manera similar a los probióticos.
suplementos con cepas específicas y cantidades de mi- Sin embargo, su evidencia hasta el momento es muy limi-
croorganismos bien definidas. Y si bien los probióticos se tada, y la mayoría de los estudios son de baja calidad11.
pueden encontrar contenidos en algunos alimentos fer-
mentados, no son sinónimos (Fig. 1). De acuerdo a Bell, et
al., en 2017, la eficacia de los probióticos podría aumentar BIBLIOGRAFÍA
si éstos se consumen en forma de alimento fermentado, 1. Dimidi E, Cox SR, Rossi M, et al. Fermented Foods: Definitions and Characteris-
como un alimento, en lugar de cultivos aislados. Esto po- tics, Impact on the Gut Microbiota and Effects on Gastrointestinal Health and
dría cuestionarse si el alimento contiene o no la cantidad Disease. Nutrients. 2019;11(8):1806.
2. Şanlier N, Gökcen BB, Sezgin AC. Health benefits of fermented foods. Crit Rev
suficiente de microorganismos y el tipo específico asocia- Food Sci Nutr. 2019;59(3):506-27.
do al beneficio esperado, sobre todo para aquellos ali- 3. Melini F, Melinin V, Luziatelli F, et al. Health-Promoting Components in Fer-
mented Foods: An Up-to-Date Systematic Review. Nutrients. 2019;11:1189.
mentos fermentados «tradicionales» donde la estandari-
4. Chan M, Baxter H, Larsen N, et al. Impact of botanical fermented foods on
zación de los procesos es crítica9. metabolic biomarkers and gut microbiota in adults with metabolic syndrome
and type 2 diabetes: a systematic review protocol. BMJ Open. 2019;9:e029242.
5. Guille D, Schimd A, Walther B, et al. Fermented Food and Non-Communicable
Chronic Diseases: A Review. Nutrients. 2018;10:448.
RECOMENDACIONES DE CONSUMO DE 6. Rettedal EA, Altermann E, Roy NC, et al. The Effects of Unfermented and Fer-
ALIMENTOS FERMENTADOS mented Cow and Sheep Milk on the Gut Microbiota. Front Microbiol. 2019;
10:458.
Muchos grupos de alimentos pueden fermentarse. En 7. Bourrie BCT, Willing BP, Cotter PD. The Microbiota and Health Promoting Char-
acteristics of the Fermented Beverage Kefir. Front Microbiol. 2016;7:647.
diferentes países los alimentos y bebidas fermentados 8. Pimenta F, Luaces-Regueira M, Ton AMM, et al. Mechanisms of Action of Kefir
pueden suponer entre el 5 y el 40% de la dieta. Actual- in Chronic Cardiovascular and Metabolic Diseases. Cell Physiol Biochem.
2018;48:1901-14.
mente existen pocos países que incluyan los alimentos 9. Bell V, Ferrao J, Pimentel L, et al. One Health, Fermented Food and Gut micro-
fermentados como una categoría específica que cuente biota. Foods. 2018;7:195.
con una recomendación de consumo, posiblemente debi- 10. Bell V, Ferrao J, Fernandes T. Nutritional Guidelines and Fermented Food Frame-
works. Foods. 2017;(6):65.
do a la heterogeneidad de estos productos. Países como 11. Marco M, Heeney D, Binda S, et al. Health benefits of fermented foods: micro-
la India incluyen los alimentos fermentados dentro de sus biota and beyond. Curr Opinion in Biotech. 2017;44:94-102.
42
9
CAPÍTULO
Impacto de la dieta mediterránea,
las vegetarianas y veganas, la dieta paleo,
la cetogénica y la baja en FODMAP
en la microbiota intestinal
Sophia Eugenia Martínez Vázquez e Ileana Cristina Rodríguez Vázquez
INTRODUCCIÓN la celulosa. Al comparar sociedades con alto consumo de

estos HC, como los cazadores y recolectores de la tribu
En la actualidad se ha estudiado con mayor profundi- hazda, con sociedades altamente industrializadas, se ha
dad la relación existente entre la dieta y la microbiota visto que existe una mayor abundancia y diversidad mi-
intestinal (MI). La disbiosis (desequilibrio microbiano) de crobiana en la primera, lo que implica que la restricción
la MI se ha visto asociada con un mayor riesgo de presen- del consumo de los mismos produce cambios en la MI,
tar enfermedades cardiometabólicas, entre las que se en- comprometiendo la barrera intestinal, agravando la infla-
cuentran la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y el síndrome mación y disminuyendo la producción de ácidos grasos
metabólico. La MI forma parte importante de diferentes de cadena corta (AGCC), moléculas reguladoras de diver-
funciones del organismo humano, desde funciones intes- sos efectos fisiológicos3.
tinales, metabólicas y autoinmunes hasta la protección
contra enteropatógenos e incluso funciones relacionadas
con el comportamiento. La mayor parte de los estudios se Lípidos
centran en describir los cambios relacionados con los
componentes por separado de la dieta, y no con un pa- Las bacterias presentes en el intestino delgado juegan
trón alimentario específico, aunque en los últimos años un papel importante en la digestión y absorción de los
se han dirigido a patrones y tipos de dietas; sin embargo, lípidos, y se ven influenciadas por la cantidad de grasa
poco se ha considerado sobre el consumo de alimentos y ingerida. Una de las principales funciones de la MI es la
nutrimentos combinados, y, por ende, sobre el efecto regulación de la producción de ácidos biliares, produci-
conjunto de éstos sobre la MI1. A la par de los estudios dos en el hígado y parte importante del metabolismo de
sobre la microbiota, también ha habido avances en la los lípidos. Alteraciones en la abundancia, señalización y
prescripción de dietas en el tratamiento de ciertas condi- composición de estos ácidos biliares traen como conse-
ciones que ahora se ve que no pueden ir sin el acompa- cuencia el desarrollo de ciertas enfermedades metabóli-
ñamiento del estudio de las repercusiones que tienen a cas. Las investigaciones en humanos demuestran que una
nivel intestinal y metabólico. Cada vez más, las recomen- dieta con un alto contenido en grasas de origen animal a
daciones dietéticas deben ser claras, precisas y congruen- largo plazo está asociada con el enterotipo Bacteroides,
tes con los hallazgos de estudios en humanos2. mientras que la dieta alta en azúcares simples se asocia
mayormente al enterotipo Prevotella; sin embargo, los es-
tudios detallados sobre el efecto de los lípidos en la MI se
INFLUENCIA DE LOS NUTRIMENTOS EN han desarrollado en modelos murinos3,4.
LA MICROBIOTA INTESTINAL
Hidratos de carbono Proteína
En cuanto a su efecto en la MI, los hidratos de carbono La presencia de proteínas en la dieta modifica la com-
(HC) son el grupo de nutrimentos más estudiado. Las bac- posición de la MI, ya que proporcionan a las bacterias
terias presentes en el intestino poseen un mayor número carbono y nitrógeno, necesarios para el crecimiento de
de enzimas degradadoras de HC, haciendo de la fibra no colonias microbianas. Los aminoácidos implicados en la
digerible una de las principales fuentes de energía. Sin producción de metabolitos resultantes de la degradación
embargo, no toda la fibra es utilizada como en el caso de de los mismos, entre los que se encuentran los ácidos
43
grasos de cadena ramificada, los indoles, los fenoles, el

amoníaco y las aminas, tienen un efecto importante en la Tabla 1. Cambios en la composición de la MI
relacionados con la dieta
salud y son dependientes de la fuente de la proteína, ya
sea de origen animal o vegetal. Compuestos como el óxi- Dieta Composición de la MI
do de trimetilamina, presente en la L-carnitina (aminoáci- Mediterránea23 Bifidobacteria
do abundante en la proteína animal), se han vinculado al Lactobacillus
desarrollo de eventos cardiovasculares y enfermedad de Clostridium
Lachnospiraceae
hígado graso3. Enterobacteria
Bacteroidetes
DIETA MEDITERRÁNEA Vegetariana y Bifidobacteria

vegana23 Clostridium clostridioforme
F. prausnitzii
La dieta mediterránea, conocida por ser uno de los Clostridium cluster XIV
patrones alimentarios con grandes beneficios para la sa- K. pneumoniae
Bilophila
lud, se asocia a un menor riesgo de presentar enfermeda- Bacteroides/Prevotella, Bacillus thetaiotaomicron
des cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer y DM25. y Bacteroidetes
Recibe su nombre debido a que es el patrón alimentario Paleo15 Bifidobacteria
más común en las culturas situadas alrededor del mar Hungatella
Mediterráneo. Se caracteriza por un consumo elevado de Roseburia
frutas y verduras, leguminosas, cereales integrales, semi- Cetogénica23 Bifidobacteria
llas y aceite de oliva, una ingestión moderada de pescado Eubacterium rectale
Dialister
y alcohol (principalmente vino), y un consumo bajo de Firmicutes
carnes rojas y grasas saturadas. En la actualidad, no sólo Enterobacteria (Escherichia coli) y Desulfovibrio spp
genera interés por su beneficio protector ante enferme- Parabacteroides y Bacteroidetes
Akkermansia
dades crónico-degenerativas, sino por los cambios en la
MI que influyen en el control de procesos inflamatorios y Baja en Bifidobacteria
FODMAP23,24 Ruminococcus gnavus, Clostridium y F. prausnitzii
desórdenes metabólicos6. La alta adherencia a la dieta Akkermansia
mediterránea está asociada al aumento en la producción
de AGCC y bacterias degradadoras de HC no digeribles,
pertenecientes a las familias Firmicutes y Bacteroidetes, y también se resumen los cambios encontrados en los es-
se atribuye a la alta ingestión de alimentos ricos en fibra, tudios con las series más grandes de individuos que con-
grasas insaturadas y antioxidantes7, así como a una dismi- sumen este tipo de dietas.
nución en enterobacterias y clostridias. En la tabla 1 se La dieta vegetariana ha sido ampliamente estudiada
observan los cambios más frecuentes reportados en los debido a su asociación con cambios en la composición de
estudios más grandes al respecto. la MI, como el incremento de bacterias ácido-lácticas, que
implican la presencia de una MI protectora debido al ma-
DIETAS VEGETARIANAS Y VEGANAS yor consumo de polifenoles presentes en frutas y verdu-
ras, en relación con la presencia de bacterias protectoras
La dieta vegetariana se basa principalmente en el con- de la barrera intestinal y la disminución de la producción
sumo de plantas. Existen diversas variantes, las cuales de lipopolisacáridos, causantes de inflamación10,11.
pueden incluir el consumo de lácteos, huevo, pescado y A pesar de que los estudios realizados con estos patro-
pollo de manera esporádica. En cambio, la dieta vegana nes alimentarios no hacen diferencias entre los beneficios
es un patrón alimentario estrictamente a base de plantas, de una dieta vegetariana o vegana, la evidencia demues-
restringiendo completamente cualquier alimento de ori- tra que los sujetos que siguen una dieta estrictamente
gen animal. Ambas se consideran dietas ricas en fibra, vegana presentan un mayor número de beneficios, rela-
pero con una ingestión baja de grasas y proteína, las cua- cionados tanto con enfermedades metabólicas como in-
les han demostrado ser benéficas para la mayor diversi- flamatorias, aunque los efectos tasados en la mayor parte
dad microbiana y estar asociadas a importantes cambios de los desenlaces no alcanzan la significancia clínica. Esto
en marcadores metabólicos8,9. Entre los cambios marca- se debe a que los sujetos que siguen este tipo de dieta
dos por el consumo de este tipo de dietas están el au- presentan concentraciones menores de ácidos biliares y
mento de Faecalibacterium prausnitzii, Klebsiella pneumo- coprostanol (producto del metabolismo del colesterol por
niae, Prevotella y Bacteroides en general. En la tabla 1 las bacterias de la MI), así como de Lactobacillus y
44
Impacto de la dieta mediterránea, las vegetarianas y veganas, la dieta paleo, la cetogénica y la baja en FODMAP en la microbiota intestinal
Enterococcus, es decir, un patrón de bacterias benéficas o a causa de la menor ingestión de alimentos a base de
enlazadas a un perfil de equilibrio en la microbiota, obser- plantas16. Se investiga desde hace ya varios años, debido
vado en pacientes con pérdida de peso corporal y relacio- a su utilidad en el tratamiento de pacientes con epilepsia
nado con un menor número de desórdenes intestinales y no respondedores al tratamiento farmacológico, y se re-
metabólicos e inflamación. De igual manera, se ha obser- laciona con beneficios en enfermedades neurodegenera-
vado que la dieta vegana presenta mayor número de bac- tivas (migraña, esclerosis múltiple, Parkinson, etc.) y en
terias antiinflamatorias y productoras de butirato. Sin em- investigaciones actuales con desórdenes metabólicos re-
bargo, estudios como el de Zimmer, et al., realizados en lacionados con la obesidad17.
poblaciones más grandes (n = 105 veganos; n = 144 vege- Los resultados sobre su influencia en la MI son contro-
tarianos), concluyen que estas diferencias no son lo sufi- versiales, ya que dicha relación tiene poco tiempo en es-
cientemente significativas12. tudio. Los beneficios se basan en la reestructuración mi-
crobiana y cambios en las funciones biológicas intestinales,
con incremento en la abundancia de Parabacteroides y
DIETA PALEO
Akkermansia muciniphila (implicados en el control de las
Diversos estudios se han enfocado en los beneficios convulsiones) y concentraciones mayores en el hipocam-
de la dieta paleo, la cual se caracteriza por una alta inges- po de glutamato y ácido g-aminobutírico. De igual mane-
tión de frutas, verduras, semillas, huevo, pescado y car- ra, se han encontrado efectos negativos, vinculados a una
nes magras, y una restricción de granos, lácteos, sal y menor diversidad microbiana y a un aumento de bacte-
azúcar refinada13. Zopf, et al. puntualizan en una revisión rias proinflamatorias. Debido a estos hallazgos, se consi-
que, debido a la exclusión de estos alimentos, forma par- dera recomendable incluir el consumo de probióticos y
te de las llamadas dietas de eliminación y carece de sus- prebióticos específicos durante la implementación de la
tento de ensayos clínicos aleatorizados, pero se describe dieta. Los estudios hasta el momento se han realizado en
como una dieta benéfica para la salud. En estudios re- muestras pequeñas de humanos y modelos murinos, y se
cientes realizados en sociedades de cazadores y recolec- han enfocado a condiciones específicas, por lo que su
tores, como la hazda, se ha observado una diversidad principal limitación es la capacidad de extrapolación de
microbiana aún más rica que la de patrones alimentarios los resultados a otras poblaciones17,18.
como el mediterráneo, con filos abundantes como Firmi-
cutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Spirochaeta. Estas
DIETA BAJA EN FODMAP
poblaciones presentan un aumento en bacterias con alta
capacidad de degradación de la fibra, como Prevotella y Este tipo de dieta conocida por la restricción de uno o
Treponema14. La evidencia reciente ha descrito que, a varios grupos de alimentos con azúcares altamente fer-
causa de la exclusión de granos enteros y leguminosas y mentables, consiste en la disminución de fructosa, lactosa
del alto consumo de proteína de origen animal, esta die- o galactanos entre otros azúcares para evitar la rápida y
ta se ha asociado a concentraciones elevadas de óxido alta fermentación en el intestino. En la actualidad se uti-
de trimetilamina, relacionado con enfermedades cardio- liza como parte del tratamiento del síndrome de intestino
vasculares y arterioesclerosis. Sin embargo, la informa- irritable (SII), cuyos síntomas se relacionan en gran medi-
ción es controversial, debido a que las diferencias entre da con los efectos de la fermentación de los FODMAP
otros patrones alimentarios y la dieta paleo siguen sien- (polioles, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos fer-
do estudiadas15. mentables) y entre ellos se incluyen los gases, la disten-
sión y el dolor abdominal. Consiste en la restricción de
DIETA CETOGÉNICA estos HC por un periodo de 4-8 semanas, reduciendo el
consumo de 15-30 g/día hasta 5-18 g/día, para posterior-
La dieta cetogénica es reconocida como uno de los mente realizar la reintroducción gradual de cada grupo
patrones alimentarios más restrictivos, no sólo por la dis- de alimento, según la tolerancia del sujeto19.
minución del consumo energético total, sino también por A pesar de que la utilización de este patrón ha ido en
la baja ingestión de HC, que puede llegar a ser < 50 g/día. aumento en los últimos años, existe gran controversia por
Consta de un elevado consumo de grasas y la eliminación los cambios poco favorecedores en la MI. El principal
de los alimentos azucarados. En relación con el impacto cambio observado es la disminución de especies de Bifi-
sobre la MI, se observan repercusiones en la composición, dobacteria y el aumento de la diversidad de Clostridium,
debido a que la fibra y los prebióticos utilizados para una relacionado con un posible método de adaptación bacte-
mayor diversidad microbiana se encuentran restringidos riana. En estudios recientes se ha observado que aquellos
45
sujetos con respuesta satisfactoria a la intervención baja BIBLIOGRAFÍA

en FODMAP presentan una disminución de las bacterias
1. Portune KJ, Benítez-Páez A, Del Pulgar EMG, et al. Gut microbiota, diet, and
encargadas de la degradación de HC simples y un incre- obesity-related disorders-The good, the bad, and the future challenges. Mol
mento de las encargadas de la degradación de proteínas Nutr Food Res. 2017;61(1):1600252.
(sacarolíticas y proteolíticas, respectivamente), lo que im- 2. Pace LA, Crowe SE. Complex Relationships Between Food, Diet, and the Micro-
biome. Gastroenterol Clin North Am. 2016;45(2):253-65.
plica que este proceso puede estar relacionado con la 3. Gentile CL, Weir TL. The gut microbiota at the intersection of diet and human
presencia de síntomas del SII. Finalmente, al compararla health. Science. 2018;362(6416):776-80.
4. Li D, Wang P, Wang P, et al. Targeting the gut microbiota by dietary nutrients:
con una dieta habitual, se ha asociado con la pérdida de A new avenue for human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(2):181-95.
hasta el 47% de la abundancia microbiana. Debido a la 5. Childs CE. From the Mediterranean Diet to the Microbiome. J Nutr.
discordancia en los resultados, se sugiere la suplementa- 2018;148(6):819-20.
6. Mitsou EK, Kakali A, Antonopoulou S, et al. Adherence to the Mediterranean
ción conjunta de probióticos con el fin de mantener la diet is associated with the gut microbiota pattern and gastrointestinal charac-
composición de Bifidobacteria en la MI, particularmente teristics in an adult population. Br J Nutr. 2017;117(12):1645-55.
7. De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterra-
en los pacientes con SII20-22.
nean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome.
Gut. 2016;65(11):1812-21.
8. Tomova A, Bukovsky I, Rembert E, et al. The Effects of Vegetarian and Vegan
CONCLUSIONES Diets on Gut Microbiota. Front Nutr. 2019;6:47.
9. Trefflich I, Jabakhanji A, Menzel J, et al. Is a vegan or a vegetarian diet associat-
ed with the microbiota composition in the gut? Results of a new cross-section-
El estudio de la MI ha tomado importancia en años al study and systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;1-15.
recientes, debido a su relación con diversas condiciones 10. Kim B, Choi HN, Yim JE. Effect of Diet on the Gut Microbiota Associated with
Obesity. JOMES. 2019;28(4):216-24.
no solamente gastrointestinales sino también metabóli- 11. do Rosario VA, Fernandes R, Trindade EBS de M. Vegetarian diets and gut mi-
cas e incluso neurológicas. De igual manera, el uso de crobiota: important shifts in markers of metabolism and cardiovascular disease.
patrones alimentarios específicos para el tratamiento de Nutr Rev. 2016;74(7):444-54.
12. Glick-Bauer M, Yeh MC. The Health Advantage of a Vegan Diet: Exploring the
diversas enfermedades debe ser estudiado desde los en- Gut Microbiota Connection. Nutrients. 2014;6(11):4822-38.
sayos clínicos aleatorizados, que constituyen la mejor evi- 13. Barone M, Turroni S, Rampelli S, et al. Gut microbiome response to a modern
Paleolithic diet in a Western lifestyle context. Loor JJ, editor. PLoS ONE.
dencia científica, ya que los efectos ocasionados por cada
2019;14(8):e0220619.
uno de ellos aún no han sido totalmente esclarecidos. Se 14. Zopf Y, Reljic D, Dieterich W. Dietary Effects on Microbiota—New Trends with
ha descrito en gran medida el efecto de los macronutri- Gluten-Free or Paleo Diet. Med Sci (Basel). 2018;6(4):92.
15. Genoni A, Christophersen CT, Lo J, et al. Long-term Paleolithic diet is associat-
mentos sobre la MI; sin embargo, el impacto que tiene ed with lower resistant starch intake, different gut microbiota composition and
cada patrón alimentario sobre ésta es controversial. increased serum TMAO concentrations. Eur J Nutr.;59(5):1845-58.
La evidencia actual demuestra que el consumo de 16. Hills RD, Pontefract BA, Mishcon HR, et al. Gut Microbiome: Profound Implica-
tions for Diet and Disease. Nutrients. 2019;11(7):1613.
ciertos grupos de alimentos y la combinación de éstos 17. Paoli A, Mancin L, Bianco A, et al. Ketogenic Diet and Microbiota: Friends or
formando una dieta específica pueden producir cambios Enemies? Genes. 2019;10(7):534.
18. Fan Y, Wang H, Liu X, et al. Crosstalk between the Ketogenic Diet and Epilepsy:
importantes en la composición de la MI e incluso interve- From the Perspective of Gut Microbiota. Mediators Inflamm. 2019;2019:1-9.
nir en las funciones realizadas por las bacterias intestina- 19. Reddel S, Putignani L, Del Chierico F. The Impact of Low-FODMAPs, Gluten-Free,
les. Aunque cada dieta se utiliza como intervención de and Ketogenic Diets on Gut Microbiota Modulation in Pathological Conditions.
Nutrients. 2019;11(2):373.
una condición específica, con el fin de mejorar los sínto- 20. Staudacher HM, Whelan K. Altered gastrointestinal microbiota in irritable bow-
mas, esto no significa que las modificaciones a nivel de la el syndrome and its modification by diet: probiotics, prebiotics and the low
FODMAP diet. Proc Nutr Soc. 2016;75(3):306-18.
MI sean siempre positivas. Es aquí donde los resultados 21. Su H, Li YT, Heitkemper MM, et al. Effects of Low-FODMAPS Diet on Irritable
se vuelven contradictorios, llegando a reportar una dis- Bowel Syndrome Symptoms and Gut Microbiome. Gastroenterol Nurs.
minución en la abundancia de bacterias protectoras e 2019;42(2):150-8.
22. Valeur J, Småstuen MC, Knudsen T, et al. Exploring Gut Microbiota Composition
incluso en algunos casos el incremento de bacterias no as an Indicator of Clinical Response to Dietary FODMAP Restriction in Patients
benéficas. with Irritable Bowel Syndrome. Dig Dis Sci. 2018;63(2):429-36.
23. Rinninella E, Cintoni M, Raoul P, et al. Food Components and Dietary Habits:
Es necesario continuar con el estudio de la relación
Keys for a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients. 2019;11(10):2393.
entre la MI y los patrones alimentarios, con el fin de com- 24. Cox SR, Lindsay JO, Fromentin S, et al. Effects of Low FODMAP Diet on Symp-
prender con mayor claridad la interacción entre estos dos toms, Fecal Microbiome, and Markers of Inflammation in Patients With Quies-
cent Inflammatory Bowel Disease in a Randomized Trial. Gastroenterology.
factores y sus consecuencias para la salud. 2020;158(1):176-188.e7.
46
10
CAPÍTULO
Edulcorantes, emulsificantes
y microbiota intestinal
Nallely Bueno Hernández y Aranza Jhosadara Espinosa Flores
INTRODUCCIÓN MICROBIOTA INTESTINAL
Los edulcorantes son toda sustancia química capaz de Cada vez son más los estudios que evalúan los cam-
dar sabor dulce a los alimentos. Se clasifican, por su ori- bios en la microbiota intestinal, y las repercusiones de
gen, en naturales y artificiales; por su intensidad de dul- ésta sobre el huésped. Múltiples factores contribuyen al
zor, en intensos o no intensos, y por su aporte calórico, en establecimiento de ésta; entre ellos se encuentra la dieta,
nutritivos o no nutritivos. considerada uno de los principales impulsores en la carga
En su mayoría, los edulcorantes naturales son intensos bacteriana a nivel intestinal a lo largo de la vida20.
y nutritivos, mientras que los artificiales suelen ser inten- Algunas de las funciones más importantes de la mi-
sos y no nutritivos. En la tabla 1 se muestran las caracte- crobiota intestinal humana son el mantenimiento de la
rísticas más importantes de los calóricos y los no calóricos. homeostasis del sistema inmune, el metabolismo y la pro-
Es importante tener en cuenta que muchos edulcorantes tección contra diferentes patógenos; cuando ésta se pier-
intensos tienen cualidades de sabor que los hacen una de, se denomina disbiosis, la cual se ha asociado con la
mala opción para la sustitución del azúcar, ya que pueden patogénesis de muchas enfermedades e infecciones infla-
cambiar el sabor original de los alimentos y bebidas1. matorias (Tabla 2). La mayoría de los estudios que han
Por otro lado, los emulsionantes constituyen una clase evaluado los procesos de disbiosis tienen como objetivo
importante de ingredientes alimenticios que se utilizan medir a través del genoma las variaciones interindividua-
en una importante variedad de alimentos y representan les, la heterogeneidad de las comunidades bacterianas a
aproximadamente el 75% de todos los ingredientes ali- lo largo y ancho del tracto gastrointestinal y la redundan-
mentarios aprobados en el mercado2. Se usan para mez- cia funcional20.
clar dos líquidos inmiscibles, tales como «gotas de aceite
en agua» (p. ej., helado) o «gotas de agua en aceite» (p.
ej., mayonesa), con el fin de lograr una masa estable y EFECTOS DE LOS EDULCORANTES SOBRE
LA MICROBIOTA INTESTINAL
homogénea3. Otros de los usos de los emulsionantes en
la industria de los alimentos son el espesamiento, la geli-
El consumo de edulcorantes calóricos tiene diversos
ficación y la retención de humedad4,5.
efectos sobre la salud y las enfermedades metabólicas,
Aunque la mayoría de los emulsionantes son de ori-
como el síndrome metabólico, las enfermedades cardio-
gen sintético, algunos se generan naturalmente durante
vasculares y la diabetes tipo 2, lo cual ha motivado a la
la hidrólisis de los triglicéridos por las lipasas gástricas, las
industria alimentaria y a la población a consumir edulco-
cuales generan mezclas de monoglicéridos y diglicéri-
rantes no calóricos (ENC). Sin embargo, cada vez hay más
dos6. La síntesis de éstos implica la interesterificación de
estudios que evalúan su efecto sobre el microbioma y
triglicéridos y glicerol, sustancias que se producen natu-
sobre la salud humana; aunque aún existe controversia,
ralmente y son componentes normales en la dieta4 (p. ej.,
hay algunos ENC más estudiados, como los siguientes.
el sorbitol, un componente natural de frutas como la
pera, el durazno y el dátil), y en la mayoría de las grasas
animales y vegetales (ácido oleico), además de algunos Estevia
derivados de celulosa (carboximetilcelulosa) generalmen-
te producida al tratar pulpa fibrosa de madera y cuyo uso Múltiples estudios in vitro muestran que la microbiota in-
en alimentos ha mostrado tener efectos adversos7,8. testinal, específicamente los Bacteroidetes, pueden degradar
47
Tabla 1. Características más importantes de los edulcorantes calóricos y no calóricos
Edulcorante Energía/IDA Intensidad Compuesto Obtención y características generales

(sobres)
Naturales Sacarosa (azúcar 4 kcal/g Glucosa y fructosa Caña de azúcar. La encontramos naturalmente
calóricos de mesa)9 en las frutas
Miel10 3 kcal/g Glucosa, fructosa y Hecha por abejas que usan el néctar de las
una amplia variedad flores. Contiene vitaminas y minerales
de polisacáridos
Mascabado11 4 kcal/g Glucosa y fructosa Sobresaturación del jarabe concentrado de

caña de azúcar. Azúcar sin proceso de
refinamiento
Jarabe de maíz 3 kcal/g Más dulce que Fructosa y glucosa Conversión enzimática del almidón para
de alta el azúcar producir dextrosa, seguida de un proceso de
fructosa12-14 isomerización
Naturales no Estevia15 N/A 200-400 veces Glucósidos de Extracto de la planta Stevia rebaudiana. Se
calóricos más dulce que esteviol cultiva en Japón desde 1970; fue aprobada
el azúcar por la FDA en 2008 debido a la extracción
exitosa de glucósidos
Artificiales no Sucralosa16 5 mg/kg peso 600 veces más Tres de los grupos Sintético. Cloración selectiva de sacarosa. Uno
calóricos (23 sobres) dulce que el hidroxilo de la de los edulcorantes más utilizados en la
azúcar sacarosa se convierten industria
en cloruros
Acesulfamo K17 15 mg/kg 200 veces más Sal de potasio de Sintético. Utilizado en bebidas, postres
peso dulce que el una sulfonamida congelados, dulces, etc.
(23 sobres) azúcar cíclica ácida Potenciador de sabor en alimentos, excepto
carnes y aves, bajo ciertas condiciones
Aspartamo16,18 50 mg/kg 200 veces más Aminoácidos unidos Sintético. Se debe evitar su uso en pacientes
peso dulce que el (ácido aspártico y con fenilcetonuria y hepatopatías
(75 sobres) azúcar fenilalanina)
Neotamo16 0.3 mg/kg 7,000-13,000 Dimetilbutil, aspartil, Sintético. Reacción química del aspartamo con
peso veces más dulce fenilalanina dimetilbutil. Tiene niveles de fenilalanina
(23 sobres) que el azúcar reducidos para evitar las restricciones del
aspartamo
Sacarina19 15 mg/kg 200-700 veces Amida Síntesis química del tolueno o de otros
peso más dulce que ortosulfobenzoica derivados del petróleo. A principios de la
(45 sobres) el azúcar década de 1970, se relacionó con el desarrollo
de cáncer de vejiga en ratas de laboratorio
mejor sus componentes principales (esteviósido y rebaudió- bifidobacterias y lactobacilos, los cuales, por su parte, se
sido A) a esteviol30,31, en comparación con otros grupos bac- han relacionado con una mejoría en el hábito intestinal34.
terianos, como lactobacilos, bifidobacterias, clostridios, coli-
formes y especies de enterococos32; sin embargo, ninguna de
Sucralosa
las estas bacterias puede hidrolizar y usar glucósidos de este-
viol como sustrato de energía31, lo que podría ser bueno para Este ENC es uno de los más utilizados en la industria de
el huésped, al no ocasionar procesos de disbiosis. los alimentos y, por tanto, uno de los más estudiados. Un
Por otra parte, S. rebaudiana es un tipo de fibra que estudio realizado en modelos animales mostró que el con-
contiene inulina y fructanos, los cuales, en diferentes estu- sumo de sucralosa durante 12 semanas disminuye el nú-
dios, han demostrado tener un efecto positivo sobre la mero total de bacterias como bifidobacterias, lactobacilos,
salud intestinal, propiciando la síntesis de ácidos grasos de bacteroides y clostridios35. Por otra parte, también en mo-
cadena corta, con potencial actividad antiinflamatoria33. delos animales, se encontró que la administración de 15
Estudios recientes han mostrado que los fructanos mejo- mg de sucralosa por kilo de peso afecta a la abundancia
ran el crecimiento de cepas microbianas seleccionadas con relativa del cluster de Clostridium XIVa36. También en
48
Edulcorantes, emulsificantes y microbiota intestinal
Tabla 2. Efecto de la microbiota sobre diferentes órganos y tejidos
Órgano o tejido Efecto
Enterocitos del colon 21

 Absorción de calorías
Hígado22  Absorción de glucosa
Hígado y tejido adiposo21  Adipogénesis y lipogénesis hepática de novo
Colon23  Vía de transporte reverso del colesterol
Intestino delgado24  Endotoxemia
Intestino delgado 25
 Permeabilidad intestinal
Colon24  Inflamación
Tejido adiposo amarillo y pardo26  Lipólisis
Células colonias, tejido adiposo

27
 Apetito
Cerebro28 Regulación del apetito y la saciedad29
modelos animales, se han encontrado cambios en la sínte- número total de bacterias y un aumento en la abundancia
sis y regulación de aminoácidos, asociados a modificacio- de Enterobacteriaceae y Clostridium leptum39. Además, en
nes en la microbiota intestinal en 14 diferentes niveles ratones alimentados con aspartamo durante 11 semanas
taxonómicos, incluyendo Turicibacteraceae, Lachnospira- se observó intolerancia a la glucosa, sin asociarse a cam-
ceae, Ruminococcaceae, Verrucomicrobiaceae, Staphylococ- bios significativos en la microbiota40.
caceae, Streptococcaceae, Dehalobacteriaceae, Dehalobac-
terium, Lachnospiraceae, Clostrnelhaceae, Clostridiaceae,
Clostridia y Chr. orden Bacillales. Estas variaciones estaban Neotamo
relacionadas con inflamación en el huésped37.
Es uno de los ENC menos utilizado y evaluado. Ade-
más, se ha descrito que la cantidad de metanol derivado
Acesulfamo K de la hidrólisis intestinal del neotamo es significativamen-
te menor a la que se encuentra en los alimentos comu-
Este ENC se ha estudiado en modelos animales, y se nes, por lo que los estudios realizados al respecto conclu-
ha visto que su consumo tiene pocos efectos sobre la yen que es poco probable que el neotamo tenga alguna
microbiota intestinal y su metabolismo36. Sin embargo, influencia en la microbiota intestinal41.
Bian, et al.38 encontraron que el consumo de acesulfamo
K durante cuatro semanas desencadenó disbiosis a nivel
intestinal y un aumento significativo de Bacteroides aso- Sacarina
ciado a cambios en las poblaciones de Anaerostipes y Su-
Un estudio en modelos animales mostró que la saca-
tterella. Específicamente, en ratones hembra, el consumo
rina al 2.5% inhibió el crecimiento de seis cepas bacteria-
de acesulfamo K disminuyó la abundancia relativa de Lac-
nas (tres especies de Lactobacillus y tres cepas de Escheri-
tobacillus y Clostridium; estos cambios en la microbiota
chia coli) aisladas del contenido del intestino delgado42.
intestinal fueron atribuidos específicamente al sexo38.
La sacarina además podría inhibir la fermentación de glu-
Además, cabe resaltar que en ambos estudios se excedi-
cosa por la microbiota43. Los estudios en ratones mostra-
do la dosis de ingesta diaria recomendada (IDA).
ron que la adición de sacarina aumenta la abundancia de
la población fecal de Lactobacillus y las concentraciones
Aspartamo de ácido láctico intraluminal44; además los análisis de ARN
ribosómico 16S en modelos animales que recibieron dihi-
El impacto del consumo prolongado de dosis pequeñas drocalcona de sacarina/neohesperidina identificaron que
de aspartamo en modelos animales se ha asociado signifi- presentaban cambios significativos en la composición de
cativamente a cambios en la composición microbiana, el la microbiota (Bacteroidia, Clostridium y Bacilli). Los
49
Tabla 3. Características y obtención de los polioles
Poliol Características Obtención
Isomaltosa 41
No es termosensible Transformación enzimática de la sacarosa
Presente en chicles, gelatinas, chocolates, etc.
Lactitol46 No es hidrolizable por la lactasa Se produce a partir de la lactosa

Puede producir efectos laxantes a mayores ingestas
Maltitol41 Capacidad edulcorante ~90% respecto a la sacarosa Hidrólisis, reducción e hidrogenación del almidón
Digerido lentamente por el intestino.
Sorbitol47 Se encuentra naturalmente en manzanas, peras, duraznos y Hidrogenación catalítica de glucosa con posterior purificación
algunas verduras
Xilitol17,48 Usado ampliamente en productos farmacéuticos Hidrogenación catalítica de la xilosa presente en hidrolizados
Capacidad edulcorante ~95% respecto a la sacarosa hemicelulósicos
Eritriol49,50 Se absorbe por difusión pasiva en el intestino Fermentación

Llega al colon una mínima cantidad
autores concluyeron que existe una influencia de la saca- bifidobacterias han sido capaces de metabolizar la iso-
rina en la dinámica de la comunidad bacteriana45. Los maltosa y generar altas concentraciones de butirato51.
efectos metabólicos de la sacarina y las vías metabólicas
alteradas se vincularon con intolerancia a la glucosa y
Lactitol
disbiosis en sujetos humanos sanos. En ratones alimenta-
dos con sacarina, alteraron las concentraciones de Akker-
Es metabolizado por la microbiota del colon generan-
mansia muciniphila, lo cual ha seguido impulsando la in-
do dióxido de carbono, pequeñas cantidades de hidróge-
vestigación en torno a esta relación y a los cambios en la
no y ácidos orgánicos. Es utilizado como fuente de ener-
diversidad de la microbiota intestinal40.
gía por Bifidobacteria y Lactobacillus spp, promoviendo su
crecimiento; disminuye el pH intestinal, así como la pro-
Polioles y microbiota ducción y absorción de amoníaco46.
Otros estudios han mostrado que el lactitol promueve
Este tipo de compuestos conservan parte del dulzor el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos; también
de los azúcares originales, pero se absorben poco en el se ha demostrado que la fermentación de lactitol por
intestino delgado, por lo que son utilizados en algunos bacterias sacarolíticas disminuye los recuentos de bacte-
productos para proveer consistencia a algunos alimentos rias proteolíticas, como bacteroides, coliformes, entero-
y reducir el aporte de azúcares y/o energía (Tabla 3). bacterias y enterococos52. Ballongue, et al.53 mostraron
Cuando llegan al intestino delgado, los polioles absorben que el tratamiento con lactitol durante nueve semanas
agua, formándose una solución isotónica que alcanza el disminuyó las poblaciones bacterianas de bacteroides,
colon. Por eso si la cantidad de polioles es muy elevada clostridios, coliformes y eubacterias.
en algunos alimentos industrializados, es fácil que como Por su parte, Finney, et al.46 mostraron que dosis bajas de
consecuencia se produzca una diarrea osmótica; de ahí lactitol (10 g) consumidas como edulcorante podrían bene-
que se deba advertir de este hecho en el etiquetado de ficiar a la microbiota fecal, aumentando las bifidobacterias y
los alimentos que los contienen. las concentraciones de ácido propiónico y butírico, sin pro-
vocar síntomas gastrointestinales graves de intolerancia46.
Isomaltosa
Maltitol
La isomaltosa tiene una mala absorción intestinal de
alrededor del 10%. La fermentación bacteriana del iso- En un estudio en humanos, 40 voluntarios consumieron
malt produce ácidos grasos de cadena corta, dióxido de 22.8 g de maltitol-polidextrosa o maltitol-almidón durante
carbono, metano y dihidrógeno. In vitro se ha demostra- 14 días consecutivos y después dosis duplicadas cada dos
do que es una buena fuente de butirato y favorece el semanas durante un periodo de seis semanas. Los resulta-
crecimiento de bifidobacterias51. Además, varias cepas de dos mostraron que una dosis óptima de 34.2 g de
50
Edulcorantes, emulsificantes y microbiota intestinal
maltitol-polidextrosa aumentaba significativamente el nú- sabe que inhibe el crecimiento de Streptococcus mutans y
mero de bifidobacterias fecales, lactobacilos y ácidos gra- que es completamente resistente al efecto de la micro-
sos de cadena corta después de la ingestión de maltitol54. biota intestinal, por lo que no podría considerarse un
emulsificante con propiedades prebióticas49.
Sorbitol
CONCLUSIONES
En personas sanas, un estudio mostró que el 71% de
las personas desencadenaban malabsorción después del El consumo de edulcorantes calóricos tiene efectos
consumo de 10 g de sorbitol y el 20% desarrollaban sín- sobre la microbiota intestinal. Los ENC como la sucralosa,
tomas gastrointestinales55. Además, los pacientes con SII el acesulfamo K, el aspartamo y la sacarina en dosis ele-
presentaron reacciones gastrointestinales adversas a los vadas podrían desencadenar disbiosis intestinal. El consu-
polioles, especialmente a sorbitol y manitol, indepen- mo de estevia podría tener un efecto positivo sobre el
dientemente de los patrones de absorción de cada molé- balance de la microbiota intestinal. El consumo de polio-
cula. Aunque el sorbitol puede ser motivo de preocupa- les podría modificar la microbiota intestinal, y ello se aso-
ción para los pacientes con SII, parece ser seguro para las ciaría a mayor frecuencia de síntomas gastrointestinales.
personas sanas, aunque hay informes de efectos laxantes
cuando se consume en dosis elevadas56, provocando sín-
BIBLIOGRAFÍA
tomas más intensos de dolor abdominal y diarrea48,57.
1. Bueno-Hernández N, Vázquez-Frías R, Abreu y Abreu AT, et al. Revisión de la evi-
dencia científica y opinión técnica sobre el consumo de edulcorantes no calóri-
cos en enfermedades gastrointestinales. Rev Gastroenterol Mex. 2019;84:492-510.
Xilitol
2. Lal SND, O’Connor CJ, Eyres L. Application of emulsifiers/stabilizers in dairy
products of high rheology. Adv Colloid Interface Sci. 2006;123-126:433-7.
En modelos animales, se han observado que la ingesta 3. El-Shattory Y, El-Magoli SB, Abu-Ria SH, et al. Chemical and physical characteristics
of local lecithin in comparison with some other food emulsifiers. Grasas y Aceites.
de 40 y 200 mg de xilitol por kilo de peso altera la compo- 1999;50:260-3.
sición de la microbiota intestinal y el metabolismo de los 4. Bueschelberger HG, Tirok S, Stoffels I, et al. Lecithins. En: Emulsifiers in Food
lípidos, desencadenando una reducción de la abundancia Technology. Chichester. Reino Unido: John Wiley & Sons, Ltd; 2014. p. 21-60.
5. Moonen H, Bas H. Mono- and Diglycerides. En: Emulsifiers in Food Technology.
de Bacteroidetes fecales y Barnesiella, y un aumento de la Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Ltd; 2014. p. 73-92.
abundancia de Firmicutes y Prevotella58. Debido a que el xi- 6. Bauer E, Jakob S, Mosenthin R. Principles of Physiology of Lipid Digestion.
Asian-Australasian J Anim Sci. 2005;18:282-95.
litol es capaz de modificar la microbiota intestinal en rato- 7. Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse
nes, Tamura, et al.59 evaluaron el efecto de una dieta rica en gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015;519:92-6.
xilitol comparada con una dieta control y encontraron que 8. Viennois E, Merlin D, Gewirtz AT, et al. Dietary Emulsifier–Induced Low-Grade
Inflammation Promotes Colon Carcinogenesis. Cancer Res. 2017;77:27-40.
la concentración de Bacteroides fue mayor en aquéllos que 9. Lebedev I. Park J, Yaylaian R. Popular Sweeteners and Their Health Effects Inter-
llevaron una dieta de control. Además, otro estudio en mo- active Qualifying Project Report. Baltimore: Medicine; 2010.
10. National Honey Board 2007;5-29. | About [Internet].
delos animales mostró que la ingestión de xilitol cambió la 11. Wennberg A. Food and Agriculture Organization of the United Nations. En:
población de microbiota fecal, específicamente la concen- Encyclopedia of Toxicology. 3.a ed. 2014. p. 628-30.
tración de bacterias gramnegativas a grampositivas59. En 12. Spillane WJ. Optimising sweet taste in foods. Optimising Sweet Taste in Foods.
Woodhead Publishing Limited; 2006.
participantes humanos, se produce un efecto similar des- 13. Bennett M. Sugar: Science and technology En: Birch GG, Parker KJ, eds. Londres:
pués de una dosis oral única de 30 g de xilitol60. Por otra Applied Science Publishers, Ltd; 1979. Food Chem. 1980;5:185.
14. Dufault R, Schnoll R, Lukiw WJ, et al. Mercury exposure, nutritional deficiencies
parte, la combinación de xilitol y L-sorbosa provoca un efec-
and metabolic disruptions may affect learning in children. Behav Brain Funct.
to prebiótico y la actividad metabólica de Anaerostipes spp 2009;5:44.
en el colon humano61. Otro estudio en hámsters evaluó la 15. Durán AS, Rodríguez NM del P, Cordón AK, et al. Estevia (stevia rebaudiana),
edulcorante natural y no calórico. Rev Chil Nutr. 2012;39:203-6.
correlación entre la translocación bacteriana y los cambios 16. Nutrition C for FS and A. Food Additives & Ingredients - Additional Infor-
morfológicos en la mucosa intestinal y la microbiota intes- mation about High-Intensity Sweeteners Permitted for Use in Food in the
United States 2015. Center for Food Safety and Applied Nutrition.
tinal en la infección por Clostridium difficile; la combinación
17. Carocho M, Morales P, Ferreira ICFR. Sweeteners as food additives in the XXI
de lactobacilos como probiótico y xilitol como prebiótico century: A review of what is known, and what is to come. Food Chem Toxicol.
tuvo un efecto protector contra la infección por C. difficile62. 2017;107:302-17.
18. Bueno-Hernández N, Vázquez-Frías R, Abreu y Abreu AT, et al. Revisión de la
evidencia científica y opinión técnica sobre el consumo de edulcorantes no
calóricos en enfermedades gastrointestinales. Rev Gastroenterol Mex.
Eritritol 2019;84:492-510.
19. Durán AS, Cordón AK, Rodríguez NM del P. Edulcorantes no nutritivos, riesgos,
apetito y ganancia de peso. Rev Chil Nutr. 2013;40:309-14.
Es uno de los emulsificantes menos utilizados en la 20. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J.
industria, y los estudios al respecto son pocos, pero se 2017;474:1823-36.
51
21. Min YW, Rhee PL. The Role of Microbiota on the Gut Immunology. Clin Ther. 41. Ruiz-Ojeda FJ, Plaza-Díaz J, Sáez-Lara MJ, et al. Effects of Sweeteners on the Gut
2015;37:968-75. Microbiota: A Review of Experimental Studies and Clinical Trials. Adv Nutr.
22. Ziętak M, Chabowska-Kita A, Kozak LP. Brown fat thermogenesis: Stability of 2019;10:S31-48.
developmental programming and transient effects of temperature and gut 42. Naim M, Zechman JM, Brand JG, et al. Effects of Sodium Saccharin on the Ac-
microbiota in adults. Biochimie. 2017;134:93-8. tivity of Trypsin, Chymotrypsin, and Amylase and upon Bacteria in Small Intes-
23. Martoni CJ, Labbé A, Ganopolsky JG, et al. Changes in bile acids, FGF-19 and tinal Contents of Rats. Exp Biol Med. 1985;178:392-401.
sterol absorption in response to bile salt hydrolase active L. reuteri NCIMB 43. Pfeffer M, Ziesenitz SC, Siebert G. Acesulfame K, cyclamate and saccharin in-
30242. Gut Microbes. 2015;6:57-65. hibit the anaerobic fermentation of glucose by intestinal bacteria. Z Ernahrung-
24. Hersoug LG, Møller P, Loft S. Gut microbiota-derived lipopolysaccharide uptake swiss. 1985;24:231-5.
and trafficking to adipose tissue: implications for inflammation and obesity. 44. Daly K, Darby AC, Hall N, et al. Dietary supplementation with lactose or artificial
Obes Rev. 2016;17:297-312. sweetener enhances swine gut Lactobacillus population abundance. Br J Nutr.
25. Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, et al. The endocannabinoid system links gut 2014;111:S30-5.
microbiota to adipogenesis. Mol Syst Biol. 2010;6:392. 45. Daly K, Darby AC, Hall N, et al. Bacterial sensing underlies artificial sweetener-in-
26. Mandard S, Zandbergen F, van Straten E, et al. The Fasting-induced Adipose duced growth of gut L actobacillus. Environ Microbiol. 2016;18:2159-71.
Factor/Angiopoietin-like Protein 4 Is Physically Associated with Lipoproteins 46. Finney M, Smullen J, Foster HA, et al. Effects of low doses of lactitol on faecal
and Governs Plasma Lipid Levels and Adiposity. J Biol Chem. 2006;281:934-44. microflora, pH, short chain fatty acids and gastrointestinal symptomology. Eur
27. Zaibi MS, Stocker CJ, O’Dowd J, et al. Roles of GPR41 and GPR43 in leptin se- J Nutr. 2007;46:307-14.
cretory responses of murine adipocytes to short chain fatty acids. FEBS Lett. 47. Grembecka M. Sugar alcohols—their role in the modern world of sweeteners:
2010;584:2381-6. a review. Eur Food Res Technol. 2015;241:1-14.
28. Tang WHW, Kitai T, Hazen SL. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and 48. Lenhart A, Chey WD. A Systematic Review of the Effects of Polyols on Gastro-
Disease. Circ Res. 2017;120:1183-96. intestinal Health and Irritable Bowel Syndrome. Adv Nutr. 2017;8:587-96.
29. Cuevas-Sierra A, Ramos-Lopez O, Riezu-Boj JI, et al. Diet, Gut Microbiota, and 49. Arrigoni E, Brouns F, Amadò R. Human gut microbiota does not ferment eryth-
Obesity: Links with Host Genetics and Epigenetics and Potential Applications. ritol. Br J Nutr. 2005;94:643-6.
Adv Nutr. 2019;10:S17-30. 50. Grembecka M. Sugar alcohols—their role in the modern world of sweeteners:
30. Koyama E, Kitazawa K, Ohori Y, et al. In vitro metabolism of the glycosidic a review. Eur Food Res Technol. 2015;241:1-14.
sweeteners, stevia mixture and enzymatically modified stevia in human intes- 51. Gostner A, Blaut M, Schäffer V, et al. Effect of isomalt consumption on faecal
tinal microflora. Food Chem Toxicol. 2003;41:359-74. microflora and colonic metabolism in healthy volunteers. Br J Nutr. 2006;95:40-50.
31. Gardana C, Simonetti P, Canzi E, et al. Metabolism of Stevioside and Rebaudio- 52. Ackerman DL, Craft KM, Townsend SD. Infant food applications of complex car-
side A from Stevia rebaudiana Extracts by Human Microflora. J Agric Food bohydrates: Structure, synthesis, and function. Carbohydr Res. 2017;437:16-27.
Chem. 2003;51:6618-22. 53. Ballongue J, Schumann C, Quignon P. Effects of Lactulose and Lactitol on Co-
32. Renwick AG, Tarka SM. Microbial hydrolysis of steviol glycosides. Food Chem lonic Microflora and Enzymatic Activity. Scand J Gastroenterol. 1997;32:41-4.
Toxicol. 2008;46:S70-4. 54. Beards E, Tuohy K, Gibson G. A human volunteer study to assess the impact of
33. Magnuson BA, Carakostas MC, Moore NH, et al. Biological fate of low-calorie confectionery sweeteners on the gut microbiota composition. Br J Nutr.
sweeteners. Nutr Rev. 2016;74:670-89. 2010;104:701-8.
34. Sanches Lopes SM, Francisco MG, Higashi B, et al. Chemical characterization 55. Hyams JS. Sorbitol Intolerance: An Unappreciated Cause of Functional Gastro-
and prebiotic activity of fructo-oligosaccharides from Stevia rebaudiana (Ber- intestinal Complaints. Gastroenterology. 1983;84(1):30-3.
toni) roots and in vitro adventitious root cultures. Carbohydr Polym. 56. Yao CK, Tan HL, van Langenberg DR, et al. Dietary sorbitol and mannitol: food
2016;152:718-25. content and distinct absorption patterns between healthy individuals and
35. Abou-Donia MB, El-Masry EM, Abdel-Rahman AA, et al. Splenda Alters Gut patients with irritable bowel syndrome. J Hum Nutr Diet. 2014;27:263-75.
Microflora and Increases Intestinal P-Glycoprotein and Cytochrome P-450 in 57. Corazza GR, Strocchi A, Rossi R, et al. Sorbitol malabsorption in normal volun-
Male Rats. J Toxicol Environ Heal Part A. 2008;71:1415-29. teers and in patients with coeliac disease. Gut. 1988;29:44-8.
36. Uebanso T, Ohnishi A, Kitayama R, et al. Effects of Low-Dose Non-Caloric Sweet- 58. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, et al. Effects of Consuming Xylitol on
ener Consumption on Gut Microbiota in Mice. Nutrients. 2017;9:662. Gut Microbiota and Lipid Metabolism in Mice. Nutrients. 2017;9:756.
37. Bian X, Chi L, Gao B, et al. Gut Microbiome Response to Sucralose and Its Po- 59. Tamura M, Hoshi C, Hori S. Xylitol Affects the Intestinal Microbiota and Metab-
tential Role in Inducing Liver Inflammation in Mice. Front Physiol. 2017;8. olism of Daidzein in Adult Male Mice. Int J Mol Sci. 2013;14:23993-4007.
38. Bian X, Chi L, Gao B, et al. The artificial sweetener acesulfame potassium affects 60. Nylund L, Satokari R, Salminen S, et al. Intestinal microbiota during early life –
the gut microbiome and body weight gain in CD-1 mice. Covasa M, editor. impact on health and disease. Proc Nutr Soc. 2014;73:457-69.
PLoS One. 2017;12:e0178426. 61. Sato T, Kusuhara S, Yokoi W, et al. Prebiotic potential of L-sorbose and xylitol in
39. Palmnäs MSA, Cowan TE, Bomhof MR, et al. Low-dose aspartame consumption promoting the growth and metabolic activity of specific butyrate-producing
differentially affects gut microbiota-host metabolic interactions in the diet-in- bacteria in human fecal culture. FEMS Microbiol Ecol. 2017;93:fiw227.
duced obese rat. PLoS One. 2014;9:e109841. 62. Naaber P, Mikelsaar RH, Salminen S, et al. Bacterial translocation, intestinal mi-
40. Suez J, Korem T, Zeevi D, et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance croflora and morphological changes of intestinal mucosa in experimental mod-
by altering the gut microbiota. Nature. 2014;514:181-6. els of Clostridium difficile infection. J Med Microbiol. 1998;47:591-8.
52
11
CAPÍTULO
Dieta e intestino: revisión crítica

de las guías internacionales
José María Remes Troche y Cristina Durán Rosas
INTRODUCCIÓN intestino delgado, y dependiendo de estos procesos pue-

den en mayor o menor grado solubilizarse o fermentarse.
El papel de la dieta es crucial en los distintos procesos Podemos encontrar fibra en una gran variedad de alimen-
del tubo digestivo debido a las interacciones complejas tos como cereales, legumbres, diversas frutas y verduras.
que los alimentos ingeridos ejercen sobre éste. La natura- De acuerdo con su solubilidad en agua, puede clasificarse
leza de estas interacciones depende de varios factores como soluble e insoluble. En el intestino, la fibra soluble
como la composición de la dieta, la integridad del tracto forma un gel que al ser fermenado por las bacterias coló-
digestivo, la microbiota e incluso factores psicosociales y nicas produce metabolitos activos como los ácidos grasos
culturales. Una gran parte de los pacientes con enferme- de cadena corta (AGCC) y gas. En cambio, la fibra insolu-
dades digestivas (funcionales o no) asocian sus síntomas ble sufre cambios mínimos en el tracto disgestivo, y su
con la ingesta de algunos alimentos, y por ello frecuente- función es ejercer una irritación mecánica de la mucosa
mente restringen o se adhieren a un tipo de alimentación intestinal y estimular la secreción de moco y agua, para
conforme a sus percepciones. Estas adaptaciones en la así aumentar el contenido de agua en el lumen y el volu-
alimentación pueden mejorar los síntomas, pero sus extre- men fecal. Sin embargo, estudios recientes sugieren que
mos pueden llevar a dietas que causen carencias nutricio- el efecto fisiológico de la fibra no sólo depende de su
nales. Por ende, es fundamental una evaluación nutricio- solubilidad, sino también de otras propiedades como su
nal apropiada e instruir al paciente sobre el plan dietético capacidad de fermentación y viscosidad. Las fibras menos
más adecuado a su condición; siempre que sea posible, se fermentables mejoran el peso fecal total, especialmente
debe contar con la ayuda de un equipo multidisciplinaro aquélla contenida en los cereales (nopal, avena y salvado
para orientar y dar seguimiento a los pacientes, ya que la de arroz) y las verduras, mientras que las altamente fer-
implementación de una dieta apropiada es parte del tra- mentables aumentan el gas intestinal, empeorando el
tamiento integral de los padecimientos digestivos. dolor y la distensión abdominal en individuos con hiper-
Múltiples organizaciones y asociaciones, como por ejem- sensibilidad visceral3,4. Se ha propuesto que ciertos tipos
plo la Organización Mundial de Gastroenterología, el Natio- de fibra como los oligosacáridos, la inulina y otras fibras
nal Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino solubles pueden influir en la modulación de la microbiota
Unido y la Asociación Mexicana de Gastroenterología, han fecal, ya que ejercen un efecto prebiótico que estimula la
emitido posicionamientos y guías para que los gastroente- proliferación de bifidobacterias y lactobacilos5.
rólogos y otros profesionales relacionados con la salud di-
gestiva conozcan las recomendaciones dietéticas modernas
relacionadas con las distintas enfermedades digestivas. Evidencia clínica
En este capítulo revisaremos aquellas modificaciones
Estreñimiento
o intervenciones dietéticas que por su evidencia vale la
pena considerar en el manejo de los trastornos funciona-
El aumento de fibra en la dieta se considera la prime-
les digestivos1,2.
ra línea de tratamiento para el estreñimiento debido a su
seguridad y bajo costo. En pacientes con una baja ingesta
SUPLEMENTACIÓN DE FIBRA de fibra (< 10 g al día) se recomienda aumentar el consu-
mo de alimentos ricos en ésta o suplementos, ya que
La fibra dietética está compuesta primordialmente pueden mejorar el tránsito intestinal y la consistencia de
por carbohidratos que no se digieren ni absorben en el las deposiciones (Tabla 1)6,7. La evidencia sugiere que el
53
Tabla 1. Recomendaciones dietéticas y trastornos digestivos
Intervención Recomendación en trastorno digestivo

dietética
Estreñimiento SII Enfermedad Enfermedad Otras enfermedades
crónico diverticular inflamatoria
Fibra dietética Se recomienda Se recomienda en el Controversial, se Controversial, Útil en dislipemia y

además de una síndrome de intestino recomienda en caso evidencia no síndrome metabólico
ingesta suficiente irritable con estreñimiento de estreñimiento suficiente Disminuye el riesgo
de agua (SII-E), en especial fibra asociado de cáncer colorrectal
soluble
La fibra insoluble exacerba
los síntomas
Dieta baja en No existe Disminuye la intensidad No existe evidencia La evidencia muestra No es útil en otro
FODMAP evidencia de los síntomas a corto efecto a favor en la contexto diferente al
plazo (6 semanas) enfermedad en SII. Estudios negativos
Pobre adherencia e induce remisión, pero aún se en dispepsia
disbiosis considera
Se necesita evidencia más controversial su
solida para recomendarla a recomendación
largo plazo
Eliminación de No existe Efecto benéfico si se No existe evidencia La evidencia no No existe evidencia

lactosa evidencia demuestra intolerancia demuestra efecto
mediante pruebas benéfico
Efecto similar a la dieta Riesgo, ya que hay
baja en FODMAP, ya que que considerar las
el retiro de la lactosa es consecuencias
parte de esta intervención nutricionales de las
restricciones de los
lácteos, que pueden
tener un impacto
adverso en las
complicaciones óseas
efecto terapeútico es mayor cuando se consumen más de útil en el SII con predominio de estreñimiento11,12. Por otro
20 g al día junto con una adecuada ingesta de líquidos lado, la fibra de salvado de trigo, la inulina y el aumento
(1.5-2 l). La fibra debe introducirse gradualmente en la en el consumo de cereales y vegetales pueden exacerbar
dieta durante varias semanas. Hasta ahora la más estudia- la distensión y el dolor abdominal. Es necesario conside-
da es Psyllium plantago, una fibra soluble poco fermenta- rar el perfíl de síntomas del paciente antes de evaluar la
ble que conduce a la mejoría de la sintomatología con un ingesta de fibra dietética. Si es necesario aumentar la in-
número necesario a tratar de 2; sin embargo, algunos gesta, se recomienda una amplia variedad de productos
pacientes presentan un empeoramiento de los síntomas, ricos en fibra y almidón: avena, arroz integral, centeno,
en especial con fibras insolubles8,9. papa13.
Síndrome de intestino irritable Enfermedad diverticular
La suplementación dietética de fibra en el manejo del La evidencia del papel que juega la fibra tanto en la
síndrome de intestino irritable (SII) ha sido ampliamente patogenia como en el tratamiento de la enfermedad di-
evaluada. Su uso debe ser cauteloso debido a la posibili- verticular es controvertido debido a la heterogeneidad y
dad de exacerbar los síntomas, y los efectos en la respues- las limitaciones metodológicas de los diversos estudios14.
ta sintomática son variables de acuerdo al tipo de fibra Sin embargo, se continúa sugiriendo que un alto consu-
utilizada10. El beneficio sintomático se ha visto con fibras mo de fibra puede asociarse con una reducción del riesgo
solubles como el psyllium, la linaza, la metilcelulosa y la de desarrollar enfermedad diverticular cuando se consu-
goma de guar parcialmente hidrolizada, dadas sus carac- men al menos 30 g de fibra por día15. Actualmente no hay
terísticas de ser poco fermentables y mejorar la viscosi- recomendación para iniciar el manejo dietético en pa-
dad y frecuencia de las heces, lo cual es particularmente cientes con diagnóstico de diverticulosis. Por otro lado,
54
Dieta e intestino: revisión crítica de las guías internacionales
son pocos los estudios de calidad que recomiendan la Evidencia clínica

ingesta de fibra para mejorar la sintomatología y dismi-
nuir el riesgo de diverticulitis en la enfermedad diverticu- Síndrome de intestino irritable y trastornos
lar sintomática no complicada; por ende, su recomenda- funcionales
ción no es del todo clara y, en consecuencia, se requieren
más estudios para sustentar estas recomendaciones debi- Las dietas de eliminación de carbohidratos en pacien-
do a la limitada evidencia disponible16,17. tes con trastornos funcionales gastrointestinales han
mostrado diferentes grados de mejoría de los síntomas
en múltiples estudios desde hace varios años. La mayor
Enfermedad inflamatoria intestinal evidencia reportada en la literatura médica evalúa la res-
tricción de fructosa, sorbitol y lactosa en la dieta de pa-
El aumento de la incidencia de enfermedad inflamato- cientes con SII, así como la intolerancia y/o malabsorción
ria intestinal (EII) en la población occidental ha llevado a de dichos alimentos27,28. Sin embargo, estos estudios eva-
evaluar el papel que juega la fibra, dados sus posibles luaban únicamente un tipo de carbohidrato, en algunos
efectos sobre la microbiota intestinal. Se ha propuesto casos hasta dos, y es en esto donde radica la relevancia
que una dieta rica en fibra podría reducir del riesgo de de la introducción del concepto de FODMAP, ya que el
desarrollar la enfermedad y favorecer el mantenimiento objetivo central de dicha dieta es la reducción global de
de la remisión de ésta, pero no se cuenta con estudios todo tipo de carbohidrato de cadena corta pobremente
suficientes que respalden estas prácticas. Por otro lado, la absorbible, los cuales poseen un efecto acumulativo para
restricción de fibra dietética en la EII sólo debe recomen- inducir la sintomatología, con la hipótesis de que esto
darse en pacientes con una importante estenosis intesti- conllevaría un mayor y más consistente efecto en la me-
nal. Se requieren estudios de alta calidad para valorar el joría de los síntomas de los trastornos funcionales29-31.
papel terapéutico de la fibra dietética en la EII18,19. En 2006, Gibson, et al.26 realizaron el primer estudio
que evaluó el rol de una dieta baja en FODMAP en el
Dieta baja en FODMAP manejo de los síntomas de pacientes con SII. Se trató de
un estudio retrospectivo en el cual se incluyeron 62 pa-
Los carbohidratos de cadena corta y polioles (polioles, cientes con diagnóstico de SII y malabsorción de fructosa,
monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos fermentables evaluada por la medición de hidrógeno en el aliento, a los
[FODMAP]) son elementos poco absorbibles y, por tanto, cuales se les administró una dieta restringida en fructa-
altamente fermentables, que generan mayores cantida- nos y fructosa pura. Existió una mejoría de los síntomas
des de gas e incluso modifican la microbiota intestinal, lo abdominales hasta en el 74% de los pacientes y ésta se
cual se traduce en microalteraciones inflamatorias de la relacionó con una alta tasa de apego a la dieta (77%)
mucosa intestinal, originando así el cuadro clínico del pa- hasta 14 meses después de la intervención. Las principa-
ciente20-22. Estudios en otras poblaciones han postulado les limitantes del estudio fueron su diseño retrospectivo,
que la reducción de carbohidratos de cadena corta y po- el hecho de enfocarse en evaluar únicamente dos tipos
lioles en la dieta de pacientes con SII conlleva una mejoría de carbohidratos y que los pacientes fueron evaluados
global de los síntomas23. El término FODMAP fue acuñado únicamente por vía telefónica. Desde entonces y hasta la
por un grupo de investigadores australianos que inicial- fecha, se han realizado diversos estudios clínicos tanto
mente investigaban las repercusiones de este tipo de car- controlados como no controlados que han demostrado la
bohidratos en la sintomatología de pacientes con EII23. efectividad de la dieta baja en FODMAP para la mejoría
Reportaron que estos carbohidratos de cadena corta te- de la sintomatología en pacientes con trastornos digesti-
nían una gran capacidad osmótica al ser pobremente ab- vos funcionales e incluso el aumento en la calidad de vida
sorbidos a nivel intestinal, lo que conllevaba su rápida de estos pacientes durante este tipo de dieta32,33. Proba-
fermentación por las bacterias intestinales, provocando el blemente el estudio más importante realizado a la fecha
incremento en la producción de gas y a su vez síntomas en este tema, por su diseño y por la cantidad de pacien-
propios del SII que eran precipitados en asociación con tes y grupo control, es el que llevaron a cabo en Australia
hipersensibilidad visceral, como la distensión abdominal, en 2014 Halmos, et al.34. Fue un estudio controlado, alea-
el dolor abdominal y la diarrea. A partir de entonces, se torizado, cruzado y comparado con placebo (dieta regu-
iniciaron múltiples estudios en pacientes con diversos lar). El grupo de estudio estuvo formado por 30 pacientes
trastornos gastrointestinales funcionales evaluando su con SII de acuerdo a los criterios de Roma III, que fueron
sintomatología con relación a la presencia de este tipo de comparados con un grupo de ocho controles sanos. To-
carbohidratos en la dieta24-26. dos los sujetos recibieron durante 21 días una dieta baja
55
Tabla 2. Qué son los FODMAP
F Fermentable (fermentables) Son carbohidratos fermentables (azúcares) que son digeridos y fermentados por bacterias colónicas
produciendo gas
O Oligosaccharides Son carbohidratos de cadena corta, como los fructanos o galactooligosacáridos, que no pueden ser
(oligosacáridos) digeridos por el humano, y entonces se fermentan
D Disaccharides (disacáridos) Son dos moléculas de carbohidratos simples, como por ejemplo la lactosa. La lactosa es la unión de
glucosa y galactosa, y para ser digerida requiere de una enzima, la lactasa. La deficiencia de esta enzima
produce malabsorción e intolerancia a dicho carbohidrato
M Monosaccharides Si bien estos azúcares simples no requieren ser digeridos, como por ejemplo la fructosa, si no se absorben
(monosacáridos) de forma apropiada, entonces se fermentan. La fructosa (azúcar presente en algunas frutas) se absorbe
pasivamente en presencia de glucosa. Si una fruta tiene más cantidad de fructosa que de glucosa, entonces
tiene mayor probabilidad de no absorberse y así fermentarse
A And (y)
P Poliiols (polioles) Son azúcares derivados del alcohol, los cuales sólo se pueden digerir de forma parcial, como por ejemplo
el sorbitol, el manitol y el xilitol, presentes en muchos edulcorantes artificiales
en FODMAP o una dieta típica australiana, seguida de un pacientes. El grupo con una adecuada adherencia a la dieta
periodo de lavado de 21 días, para posteriormente cruzar tuvo una respuesta positiva significativamente mayor que
a recibir la dieta alternativa a la del inicio. Entre las venta- el grupo con una adherencia regular. La proporción de tras-
jas de este estudio se encuentra que cada sujeto (tanto tornos de tipo ansiedad o depresión en este grupo de pa-
pacientes como sanos) funcionó como su propio caso cientes fue baja, del 10 y el 13% respectivamente, lo cual,
control al llevar ambas dietas, así como el hecho de que según mencionan los autores, pudo ser un factor contribu-
todos los alimentos consumidos por los sujetos fueron yente a la alta tasa de respuesta a la dieta, ya que se ha
proporcionados directamente en el centro de investiga- sugerido que en pacientes con estas comorbilidades el tra-
ción, de tal manera que fue posible controlar directamen- tamiento dietético tiene una menor respuesta.
te el apego a la dieta. Hubo una mejoría sintomática en En México se han realizado al menos dos estudios al
el 70% de los pacientes, con una diferencia estadística- respecto. El primero, realizado por Pérez y López, et al.36,
mente significativa para la mejoría del dolor, la distensión fue un estudio abierto con 31 pacientes con SII a los cua-
y la satisfacción con la consistencia de las heces, en espe- les de forma abierta se les administró una dieta sin FOD-
cial para aquellos pacientes con predominio de diarrea. MAP durante 21 días. Después de la intervención, los pun-
Posteriormente fue posible demostrar en este mismo gru- tajes de dolor, distensión y flatulencias disminuyeron de
po de pacientes que la dieta baja en FODMAP conlleva forma significativa al comparar con las puntuaciones ba-
una reducción del total de las bacterias en las heces y sales (p < 0.001). El porcentaje de satisfacción de pacien-
aumenta el pH de las mismas. tes que se reportaron satisfechos con dicho tratamiento
Recientemente en España se ha publicado un estudio fue del 71%. En otro estudio, Gálvez-Ríos, et al.37, utilizan-
prospectivo de pacientes consecutivos con trastornos fun- do un diseño aleatorizado, cruzado, comparando una die-
cionales gastrointestinales (TFGI) tipo SII y distensión abdo- ta baja con una dieta alta en FODMAP, reportó resultados
minal funcional35. Se realizó una prueba de aliento de hidró- muy similares a los del grupo australiano de Halmos37. En
geno con lactosa y fructosa, y dietistas expertas indicaron este estudio con 37 sujetos con SII según Roma III se de-
una dieta con bajo contenido en FODMAP por dos meses. mostró que los niveles de hidrógeno en el aliento, el pe-
Dicha dieta mejoró de forma global los síntomas de SII, rímetro abdominal y la intensidad de los síntomas dismi-
consiguiendo una respuesta positiva, definida por una me- nuyeron significativamente al finalizar la dieta baja en
jora igual o superior al 50% en la puntuación con respecto FODMAP en comparación con la medición basal y poste-
a la basal, en un 80% de los pacientes. Los síntomas princi- rior a la dieta alta en FODMAP. La mejoría global fue ma-
pales que mejoraron fueron el dolor abdominal en un 83% yor con la dieta baja en FODMAP (87.1 vs. 27.1.9%, McNe-
de los pacientes, la expulsión de flatos en un 78%, la diarrea mar p = 0.03). Por otra parte, el apego reportado a la
en un 74% y la distensión abdominal en un 73%, mientras dieta baja en FODMAP en promedio fue del 75%.
que el estreñimiento mejoró sólo en la mitad de los pacien- La dieta baja en FODMAP no se recomienda por más de
tes. La adherencia a la dieta fue adecuada en el 83% de los seis semanas debido al riesgo de desnutrición (Tabla 2).
56
Otras de sus desventajas son la alteración de la microbiota INTOLERANCIA A LA LACTOSA

al reducir la proporción de bifidobacterias, que es difícil de
seguir y costosa, y que impacta en el ámbito social38. Se ha La lactosa es un disacárido formado por galactosa y
evaluado el apego y respuesta a una dieta baja en FODMAP fructosa; constituye la principal fuente de carbohidratos
y se ha demostrado que el 55% de los pacientes reportan en la leche de los mamíferos y un elemento fundamental
una mejoría sintomática de más del 50%; sólo un tercio de de la dieta humana. En Europa y Norteamérica los lácteos
los pacientes recibieron asesoría por un nutricionista, pero representan el 14% de la ingesta energética en la pobla-
de éstos hasta el 70% se apegaron a las medidas dietéticas; ción adulta48. Su digestión y absorción tiene lugar en el
la dieta se siguió adecuadamente en un 78% en la fase I, en intestino delgado mediante la enzima lactasa, que se ex-
un 48% en la fase II y en un 40% en la fase III, lo que de- tiende a lo largo de la membrana apical del enterocito49.
muestra que es prioritario realizar una asesoría y adecuado La falta de digestión de este disacárido se debe a la baja
seguimiento del paciente para el éxito de la intervención39. expresión de lactasa, conocida como deficiencia de lacta-
A pesar de ser considerada una intervención novedo- sa; su expresión disminuye hasta en el 75% de la pobla-
sa, al menos tres revisiones sistemáticas recientes conclu- ción humana después de la ablactación. Cuando la baja
yen que, aunque una dieta baja en FODMAP se asocia con de actividad de la lactasa no causa síntomas, se conoce
una disminución en los síntomas globales en compara- como malabsorción y cuando aparecen los síntomas, se
ción con las intervenciones de control (riesgo relativo: denomina intolerancia. Por lo tanto, podemos definir la
0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.54-0.88; I2: 25%), intolerancia a la lactosa como un síndrome clínico carac-
la evidencia es de muy baja calidad, existen sesgos meto- terizado por una variedad de síntomas desencadenados
dológicos importantes, además de remarcar que la efica- por la descomposición de lactosa no digerida por la mi-
cia y seguridad observadas son a corto plazo de la LFD. crobiota intestinal en pacientes con malabsorción.
Sólo se puede hacer una recomendación preliminar hasta La persistencia de lactasa está determinada genética-
que se investiguen los efectos a largo plazo40-42. mente y la velocidad de la pérdida de su actividad intes-
Fuera del contexto del SII, no hay evidencia de la uti- tinal varía según la etnia; por ejemplo, los asiáticos pier-
lidad de este tipo de dieta en pacientes con otros trastor- den más rápido la actividad de la lactasa que los europeos.
nos como dispepsia funcional43,44. Se debe considerar que diversas afecciones gastrointesti-
nales condicionan una atrofia parcial de las vellosidades
intestinales y causan de forma secundaria intolerancia a
Enfermedad inflamatoria intestinal la lactosa, que puede ser reversible una vez que la enfer-
medad de base ha sido tratada50.
La utilidad de la dieta FODMAP en la EII es aún contro- Los síntomas característicos son dolor abdominal, dis-
versial. Algunos estudios, como el de Cox, et al.45, de- tensión, diarrea, flatulencia, borborigmos y, en menor fre-
muestran que los pacientes con EII en remisión tienen cuencia, náuseas y vómitos. La probabilidad de desarro-
puntuaciones más altas en la calidad de vida con una llar síntomas después de la ingesta de lactosa es
dieta baja en FODMAP que los pacientes con una dieta de multifactorial; se encuentran involucrados factores como
control, mientras que las puntuaciones del SII no diferían la expresión de lactasa en el borde de cepillo, la cantidad
significativamente en dicho estudio. En la misma línea, el de lactosa ingerida, el tiempo de tránsito intestinal, la
estudio de Halmos, et al.46 no mostró ningún efecto de composición de la microbiota fecal y antecedentes de
reducción de los parámetros inflamatorios con una dieta trastornos gastrointestinales. En general, la población
baja en FODMAP. Un metaanálisis reciente respalda en puede ingerir hasta 12 g de lactosa, equivalentes a 250 ml
gran medida que una dieta baja en FODMAP es benefica de leche, sin manifestaciones clínicas. El mecanismo res-
para reducir los síntomas gastrointestinales en pacientes ponsable de la generación de síntomas es el incremento
con EII inactiva, ya que la diarrea, la distensión abdomi- de la carga osmótica en el lumen intestinal, permitiendo
nal, la fatiga y las náuseas mejoran significativamente47. que la lactosa no digerida llegue al colon, en donde es
Sin embargo, un inconveniente importante para los pa- fermentada por la microbiota, lo cual conduce a la pro-
cientes con EII podría ser una posible reducción de la ducción de AGCC (acético, propiónico y butírico) y gas,
abundancia de bacterias antiinflamatorias y, por tanto, el principalmente hidrógeno y metano51.
riesgo de agravar la disbiosis con una dieta baja en FOD- El diagnóstico se basa en la sospecha clínica. Actual-
MAP prolongada. mente la prueba de hidrógeno espirado con lactosa se
No hay evidencia suficiente para recomendar el uso considera la prueba más eficaz y no invasiva para el diag-
de una dieta baja en FODMAP en pacientes con EII, ni en nóstico de intolerancia. Consiste en la ingesta de 25 g de
dispepsia. lactosa, con medición de hidrógeno y metano en aliento
57
durante al menos 3 h; un aumento de hidrógeno de 20 general de la mala digestión de la lactosa en pacientes

partes por millón (ppm) o un aumento de metano de 10 con enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa crónica ines-
ppm por encima del nivel de referencia se consideran pecífica57. Sin embargo, sólo se ha encontrado un mayor
positivos. Otras evaluaciones como la prueba de toleran- riesgo en el subanálisis en Crohn en pacientes con com-
cia a la lactosa y la biopsia intestinal han demostrado ser promiso del intestino delgado. Además, se revisaron nue-
menos sensibles; además, en el caso de esta última, tiene ve estudios adicionales en busca de síntomas, con resul-
la desventaja de ser una prueba invasiva52. tados variables debido a la confusión entre intolerancia a
El tratamiento se basa en dos medidas: recomendar la lactosa y mala digestión de la lactosa. También en este
una dieta baja en lactosa o sin ella y la administración oral metaanálisis se insiste en las consecuencias nutricionales
de suplementos de la enzima lactasa. En cuanto a la mode las restricciones a los lácteos, que pueden tener un
dificación dietética, aunada a evitar el consumo de gran- impacto adverso en las complicaciones óseas y colónicas
des cantidades de lactosa, se puede permitir el consumo a las que están propensos per se los pacientes con EII.
de productos deslactosados y quesos duros. La suple-
mentación enzimática es a base de b-galactosidasa, la
cual se toma junto con los alimentos, mostrando mejoría CONCLUSIONES
sintomática; sin embargo, sólo se ha visto su utilidad
cuando el consumo de lactosa es menor de 50 g; cantida- Es claro que la alimentación ejerce un papel determi-
des mayores pueden generar síntomas en pacientes sus- nante en el desarrollo y las complicaciones de diversos
ceptibles pese a la suplementación enzimática53. trastornos digestivos. Si bien existen múltiples modificacio-
nes dietéticas diseñadas para prevenir y controlar los sín-
tomas digestivos, la evidencia que las soporta en algunos
Evidencia clínica casos es controversial. Claramente la ingesta de fibra tiene
efectos benéficos en varias enfermedades digestivas, pero
Síndrome de intestino irritable existen intervenciones que deben ser prescritas a pobla-
ciones muy especiales, como es el caso de la dieta baja en
Un número creciente de estudios ha demostrado que FODMAP en los pacientes con SII. Es importante conocer y
la intolerancia a los productos que contienen lactosa y difundir esta información entre los profesionales de la sa-
otros tipos de alimentos es más frecuente entre los pa- lud (médicos, nutriólogos, etc.) para poder emitir recomen-
cientes con SII que entre los sujetos sanos54,55. Un metaa- daciones fundamentadas en la mejor evidencia disponible.
nálisis reciente de 14 ensayos de casos y controles ha
confirmado una prevalencia significativamente mayor de
intolerancia a la lactosa (subjetiva y objetiva) y casi la BIBLIOGRAFÍA
misma prevalencia de maldigestión en pacientes con SII
1. World Gastroenterology Organisation. Makharia G, Gibson Peter. WGO Practice
en comparación con controles sanos56. El mecanismo sub- Guideline: Diet and the gut. WI: World Gastroenterology Organisation and WGO
yacente sigue siendo desconocido, pero factores etiológi- Foundation; 2018.
cos comunes como alteraciones psicológicas (p. ej., ansie- 2. Uscanga-Domínguez LF, Orozco García IJ, Vázquez-Frias R, et al. Posición técni-
ca sobre la leche y derivados lácteos en la salud y en la enfermedad del
dad) y gastrointestinales (p. ej., hipersensibilidad visceral adulto de la Asociación Mexicana de Gastroenterología y la Asociación Mexi-
y tránsito intestinal alterado) podrían desempeñar un cana de Gerontología y Geriatría. Rev Gastroenterol Mex. 2019;84(3):357-71.
papel en esta asociación entre intolerancia y SII. La mayo- 3. Aljera J, Colomier E, Simrém M. The Dietary Management of Patients with Irri-
table Bowel Syndrome: A Narrative Review of the Existing and Emerging Evi-
ría de los estudios han demostrado un efecto beneficioso dence. Nutrients. 2019;9:11.
de la dieta libre de lactosa o restringida en el SII, y una 4. McRorie JW Jr, McKeown NM. Understanding the Physics of Functional Fibers
in the Gastrointestinal Tract: An Evidence-Based Approach to Resolving Endur-
razón podría ser que la lactosa pertenece a los FODMAP,
ing Misconceptions about Insoluble and Soluble Fiber. J Acad Nutr Diet.
que son carbohidratos mal absorbidos que conducen a 2017;117(2):251-64.
un mayor contenido de agua en el intestino según los 5. Slavin J. Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits. Nutrients.
2013;5(4):1417-35.
compuestos, como se ha mencionado anteriormente. 6. Christodoulides S, Dimidi E, Fragkos KC, et al. Systematic review with meta-anal-
ysis: effect of fibre supplementation on chronic idiopathic constipation in
adults. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(2):103-16.
Enfermedad inflamatoria intestinal 7. Palsson O, Goode PS, Burgio KL, et al. Association of low dietary intake of fiber
and liquids with constipation: Evidence from the National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES). Am J Gastroenterol. 2013;108:796-803.
Al igual que con otras intervenciones dietéticas, el pa- 8. Remes-Troche JM, Coss-Adame E, Lopéz-Colombo A, et al. Consenso mexicano
pel de la dieta libre de lactosa en el contexto de la EII es sobre estreñimiento crónico. Rev Gastroenterol Mex. 2018:83(2):168-9.
9. Serra J, Polh D, Azpiroz F, et al. European society of neurogastroenterology and
controversial. En el metaanálisis más reciente al respecto, motility guidelines on functional constipation in adults. Neurogastroenterol
considerando 17 estudios, se ha encontrado un aumento Motil. 2020; 32(2):e13762.
58
10. Carmona-Sánchez R, Icaza-Chávez ME, Bielsa-Fernández MV, et al. Consenso pacientes con trastornos funcionales gastrointestinales en España. Gastroen-
mexicano sobre el síndrome de intestino irritable. Rev Gastroenterol Mex. terol Hepatol. 2015:38(3):113-22.
2016;81(3):149-67. 36. Pérez y López N, Torres-López E, Zamarripa-Dorsey F. Respuesta clínica en pa-
11. Ford A, Moayyedi P, Chey W, et al. American College of Gastroenterology mono- cientes mexicanos con síndrome de intestino irritable tratados con dieta baja
graph on management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. en FODMAP. Rev Gastroenterol Mex. 2015;80(3):180-5.
2018;113(Suppl 2):1-18. 37. Gálvez-Ríos S, Rivera-Gutiérrez XJ, Rascón-Sosa OR, et al. Efecto de una dieta
12. O’Grady J, Shanahan F. Dietary Fiber and Gastrointestinal Disease: an Evolving baja en FODMAPs sobre los síntomas asociados a SII. Resultados de un ensayo
Story. Curr Gastroenterol Rep. 2018;20(12):59. clínico controlado y cruzado comparado contra una dieta alta en FODMAPs.
13. McKenzie YA, Bowyer RK, Leach H, et al. British Dietetic Association systematic Rev Gastroenterol Mex. 2015;80(Suppl 2):2.
review and evidence-based practice guidelines for the dietary management of 38. Moayyedi P, Andrews C, MacQueen G, et al. Canadian Association of Gastroen-
irritable bowel syndrome in adults (2016 update). J Hum Nutr Diet. terology Clinical Practice Guideline for the Management of Irritable Bowel
2016;29(5):549-75. Syndrome (IBS). J Can Assoc Gastroenterol. 2019;2(1):6-29.
14. Raña-Garibay R, Salgado-Nesme N, Carmona-Sánchez R, et al. Consenso mexi- 39. Tuck CJ, Reed DE, Muir JG, et al. Implementation of the low FODMAP diet in
cano sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad diverticular del functional gastrointestinal symptoms: A real‐world experience. Neurogastroen-
colon. Rev Gastroenterol Mex. 2019;84(2):220-40. terol Motil. 2020;32(1).
15. Aune D, Sen A, Norat T, et al. Dietary fibre intake and the risk of diverticular 40. Dionne J, Ford AC, Yuan Y, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis Evalu-
disease: a systematic review and meta‐analysis of prospective studies. Eur J ating the Efficacy of a Gluten-Free Diet and a Low FODMAPs Diet in Treating
Nutr. 2020;59(2):421-32. Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol. 2018;113(9):
16. Carabotti M, Annibale B, Severi C, et al. Role of fiber in symptomatic uncompli- 1290-300.
cated diverticular disease: A systematic review. Nutrients. 2017;9:161. 41. Schumann D, Klose P, Lauche R, et al. Low fermentable, oligo-, di-, mono-sac-
17. Tursi A, Elisei W. Diet in colonic diverticulosis: is it useful? Pol Arch Intern Med. charides and polyol diet in the treatment of irritable bowel syndrome: A sys-
2020;130(3):232-9. tematic review and meta-analysis. Nutrition. 2018;45:24-31.
18. Bischoff SC, Escher J, Hébuterne X, et al. ESPEN practical guideline: Clinical 42. Krogsgaard LR, Lyngesen M, Bytzer P. Systematic review: quality of trials on the
Nutrition in inflammatory bowel disease. Clin Nutr. 2020;39(3):632-53. symptomatic effects of the low FODMAP diet for irritable bowel syndrome.
19. Vanhauwaert E, Matthys C, Verdonck L, et al. Low-residue and low-fiber diets in Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(12):1506-13.
gastrointestinal disease management. Adv Nutr. 2015;6(6):820-7. 43. Tan VP. The low-FODMAP diet in the management of functional dyspepsia in
20. Rajilić-Stojanović M. Intestinal Microbiota And Diet in IBS: Causes, Consequenc- East and Southeast Asia. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32 Suppl 1:46-52.
es, or Epiphenomena? Am J Gastroenterol 2015;110(2):278-87. 44. Prince AC, Myers CE, Joyce T, et al. Fermentable carbohydrate restriction (low
21. De Roest RH, Dobbs BR, Chapman BA, et al. The low FODMAP diet improves FODMAP diet) in clinical practice improves functional gastrointestinal symp-
gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: a pro- toms in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis.
spective study. Int J Clin Pract. 2013;67:895-903. 2016;22(5):1129-36.
22. Shepherd SJ, Gibson PR. Fructose malabsorption and symptoms of irritable 45. Cox SR, Lindsay JO, Fromentin S, et al. Effects of Low FODMAP Diet on Symp-
bowel syndrome: guidelines for effective dietary management. J Am Diet As- toms, Fecal Microbiome, and Markers of Inflammation in Patients With Quies-
soc. 2006;106:1631-9. cent Inflammatory Bowel Disease in a Randomized Trial. Gastroenterology.
23. Gibson PR, Shepherd SJ. Personal view: food for thought—Western lifestyle and 2020;158(1):176-188.e7.
susceptibility to Crohn’s disease. The FODMAP hypothesis. Aliment Pharmacol 46. Halmos EP, Christophersen CT, Bird AR, et al. Diets that differ in their FODMAP
Ther. 2005;21:1399-409. content alter the colonic luminal microenvironment. Gut. 2015;64:93-100.
24. Gibson PR, Shepard SJ. Food choice as a key management strategy for func- 47. Zhan YL, Zhan YA, Dai SX. Is a low-FODMAP diet beneficial for patients with
tional gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol. 2012;107:657-66. inflammatory bowel disease? A meta-analysis and systematic review. Clin Nutr.
25. Muir JG, Gibson PR. The low FODMAP diet for treatment of irritable bowel 2018;37:123-9.
syndrome and other gastrointestinal disorders. Gastroenterol Hepatol. 48. Martínez Vázquez SE, Nogueira de Rojas JR, Remes Troche JM, et al. Importan-
2013;9:450-2. cia de la intolerancia a la lactosa en individuos con síntomas gastrointestinales.
26. Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Functional bowel symptoms and diet. Intern Med Rev Gastroenterol Mex. 2020;85(3):321-31.
J. 2013;43:1067-74. 49. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, et al. Update on lactose malabsorption and
27. Choi YK, Kraft N, Zimmerman B, et al. Fructose intolerance in IBS and utility of intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut.
fructose-restricted diet. J Clin Gastroenterol. 2008;42:233-8. 2019;68(11):2080-91.
28. Barrett JS, Irving PM, Shepherd SJ, et al. Comparison of the prevalence of 50. Pearlman M, Akpotaire O. Diet and the Role of Food in Common Gastrointes-
fructose and lactose malabsorption across chronic intestinal disorders. Aliment tinal Diseases. Med Clin North Am. 2019;103(1):101-10.
Pharmacol Ther. 2009;30:165-74. 51. Fassio F, Facioni MS, Guagnini F. Lactose Maldigestion, Malabsorption, and In-
29. Fernandez-Banares F, Rosinach M, Esteve M, et al. Sugar malabsorption in func- tolerance: A Comprehensive Review with a Focus on Current Management and
tional abdominal bloating: a pilot study on the long-term effect of dietary Future Perspectives. Nutrients. 2018;10(11).
treatment. Clin Nutr. 2006;25:824-31. 52. Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and Methane-Based Breath Test-
30. Fernández-Banares F, Esteve M, Viver JM. Fructose-sorbitol malabsorption. Curr ing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastro-
Gastroenterol Rep. 2009;11:368-74. enterol. 2017;112(5):775-84.
31. Kim Y, Park SC, Wolf BW, et al. Combination of erythritol and fructose increases 53. Szilagyl A, Ishayek N. Lactose Intolerance, Dairy Avoidance, and Treatment
gastrointestinal symptoms in healthy adults. Nutr Res. 2011;31:836-41. Options. Nutrients. 2018;10(12).
32. Ong DK, Mitchell SB, Barrett JS, et al. Manipulation of dietary short chain car- 54. Borghini R, Donato G, Alvaro D, et al. New insights in IBS‐like disorders: Pando-
bohydrates alters the pattern of gas production and genesis of symptoms in ra's Box has been opened; review. Gastroenterol Hepatol Bed Bench.
irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:1366-73. 2017;10(2):79‐89.
33. Staudacher HM, Lomer MCE, Anderson JL, et al. Fermentable carbohydrate 55. Vesa TH, Seppo LM, Marteau PR, et al. Role of irritable bowel syndrome in
restriction impacts on luminal bifidobacteria and gastrointestinal symptoms in subjective lactose intolerance. Am J Clin Nutr. 1998;67(4):710‐5.
a randomized controlled trial of patients with irritable bowel syndrome. J Nutr. 56. Varjú P, Gede N, Szakács Z, et al. Lactose intolerance but not lactose maldiges-
2012;142:1510-8. tion is more frequent in patients with irritable bowel syndrome than in healthy
34. Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, et al. A diet low in FODMAPs reduces controls: A meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2019;31(5):e13527.
symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146:67-75.e5. 57. Szilagyi A, Galiatsatos P, Xue X. Systematic review and meta-analysis of lactose
35. Huamán JW, Felip A, Guedea E, et al. La dieta con bajo contenido en hidratos digestion, its impact on intolerance and nutritional effects of dairy food restric-
de carbono de cadena corta y polioles fermentables mejora los síntomas en tion in inflammatory bowel diseases. Nutr J. 2016;15(1):67.
59
12
CAPÍTULO
Microbiota oral en enfermedades
periodontales, gastrointestinales, hepáticas,
cardiovasculares y neurodegenerativas
INTRODUCCIÓN estudiado. En la placa supragingival se han detectado nueve

taxones de grupos bacterianos que incluyen Streptococcus,
La cavidad oral es la segunda microbiota más abundan- Actinomyces, Haemophilus/Aggregatibacter, Porphyromonas,
te en el ser humano, con más de 700 especies bacterianas Neisseriaceae, Fusobacterium, Leptotrichia, Capnocytophaga y
identificadas hasta ahora, además de virus, hongos, proto- Corynebacterium6. Las arqueas representan una minoría de
zoarios y arqueas1. Estos microorganismos colonizan los microorganismos en la cavidad oral e incluyen filotipos pro-
dientes y las superficies mucosas (labios, carrillos, paladar, ductores de metano como Methanobrevibacter oralis, Metha-
lengua), y cada uno de estos sitios presenta una composi- nobacterium curvum/congolese y Methanosarcina mazeii7. Su
ción microbiana diferente. La saliva baña la mayor parte de presencia, aunque ocurre en individuos sanos, se ha relacio-
la cavidad oral y contiene aproximadamente 100 millones nado más con enfermedad periodontal.
de bacterias por mililitro2. La mayor parte del tiempo la C. albicans es el grupo de hongos que se ha reconoci-
microbiota oral vive en armonía con el huésped, pero en do como parte de la microbiota normal de la boca, aun-
ciertas condiciones puede romperse el equilibrio (disbio- que también se han identificado en menor porcentaje
sis) y generarse enfermedades. Recientemente, la disbiosis hongos filamentosos como Cladosporium, Aureobasidium,
de la cavidad oral se ha asociado a enfermedades bucales Saccharomycetales, Fusarium, Cryptococcus y Aspergillus4.
como caries dental, enfermedades periodontales y cáncer. También existen protozoarios en la boca de individuos
Asimismo, también se ha relacionado con enfermedades sanos, como Entamoeba gingivalis y Trichomonas tenax,
sistémicas como diabetes, enfermedad cardiovascular, des- que no causan enfermedad y que pueden proliferar en
enlaces adversos en el embarazo y ciertos tipos de neopla- condiciones de mala higiene bucal8. El viroma oral está
sias malignas y trastornos neurodegenerativos3,4. aún poco caracterizado; sin embargo, los bacteriófagos
son los virus predominantes9.
MICROBIOTA ORAL EN LA SALUD
EL MICROBIOMA ORAL EN LAS
La microbiota oral es uno de los más complejos micro- ENFERMEDADES DE LA BOCA
biomas del ser humano en términos de riqueza de especies
y uno de los más estables, con una elevada a-diversidad. Caries dental
Los filotipos bacterianos más abundantes son Firmicutes,
Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria y Fusobacteria, Es una de las enfermedades más frecuentes de la boca
siendo Streptococcus el género predominante. El microbio- y ocurre en las diferentes etapas de la vida. Se ha estudiado
ma oral comprende diferentes hábitats con diversas carac- la microbiota de la placa supragingival, saliva y dentina
terísticas anatómicas y fisiológicas en relación con la tensión infectada, encontrándose que Streptococcus mutans tiene
de oxígeno, disponibilidad de nutrientes, temperatura y res- un importante papel cariogénico; sin embargo, otras bac-
puesta inmune del huésped. El proyecto del microbioma terias como Streptococcus, Veillonella, Actinomyces, Granuli-
humano ha descrito los genes bacterianos de la mucosa catella, Leptotrichia, Thiomonas, Bifidobacterium y Prevotella
oral, paladar duro y blando, encías, amígdalas, saliva, placas han sido detectadas en la placa de niños con caries grave10.
supragingival y subgingival, faringe y dorso de la lengua en En la caries del adulto predominan los géneros Streptococ-
200 sujetos sanos5. En comparación con la mucosa oral y la cus, Lactobacillus, Actinomycetes, Propionibacterium y Veillo-
saliva, las encías y el dorso de la lengua tienen mayor abun- nella, mientras que Atopobium, Olsenella, Pseudoramibacter,
dancia de bacterias. La placa dental es el biofilm oral más Propionibacterium y Selenomonas son los predominantes
61
en la caries de las raíces dentales de los ancianos11. Se ha como especies de Veillonella, Fusobacterium, Prevotella,
observado que la composición de bacterias se modifica Porphyromonas, Actinomyces, Clostridium, Haemophilus, En-
con la progresión de la caries. terobacteriaceae y Streptococcus15.
El microbioma oral también se ha asociado a otros ti-
pos de cáncer. Por ejemplo, la proporción de S. mitis y
Enfermedades periodontales Neisseria elongata en el microbioma salival están signifi-
cativamente disminuidos en pacientes con cáncer pan-
En la gingivitis, las bacterias dominantes en la placa
creático en contraste con los sujetos sanos16. En el carci-
subgingival cambian de Streptococcus a Actinomycetes,
noma de colon se ha encontrado una mayor abundancia
Capnocytophaga, Campylobacter, Eikenella, Fusobacterium
de Fusobacterium nucleatum, un comensal de la cavidad
y Prevotella12. Además, la microbiota de la saliva de los
oral, en el tejido adyacente, pólipos y en el tumor de pa-
pacientes con y sin gingivitis difiere significativamente13.
cientes con carcinoma colorrectal. La «oralización» de la
microbiota intestinal parecer ser un factor que favorece la
Periodontitis inflamación y la carcinogénesis en el colon17.
Es una enfermedad crónica inflamatoria del tejido de

Diabetes mellitus
soporte de los dientes que lleva a la pérdida de piezas
dentarias. Comparada con la gingivitis, no sólo causa la Se ha informado que los pacientes con diabetes tipo 1 y
destrucción de la encía, sino también de la membrana 2 muestran 3-4 veces más riesgo de periodontitis. En un es-
periodontal y el hueso alveolar. La disbiosis de la perio- tudio de la microbiota supragingival se ha encontrado una
dontitis incluye la presencia de P. gingivalis, Treponema mayor frecuencia de Treponema denticola, Streptococcus san-
denticola y T. forsythia, especies de Bacteroidetes, Eubacte- guinis, Prevotella nigrescens, Staphylococcus intermedius y
rium saphenum, P. endodontalis, Prevotella denticola, Parvi- Streptococcus oralis en diabéticos tipo 2 en comparación con
monas micra, Peptostreptococcus species, Filifactor alocis, no diabéticos; sin embargo, no se han encontrado diferencias
Desulfobulbus species, Dialister species y especies de Syner- en muestras de la placa subgingival18. En un estudio más re-
gistetes en la placa subgingival13. ciente de la microbiota subgingival se encontró en los pa-
cientes diabéticos una mayor abundancia de TM7, Aggregati-
Halitosis bacter, Neisseria, Actinomyces, Capnocytophaga, Gemella,
Eikenella, Selenomonas, Fusobacterium, Veillonella y Strepto-
Se refiere a un olor desagradable exhalado en el alien- coccus, y menores porcentajes de Synergistetes, Tannerella,
to. Los compuestos volátiles con sulfuros y los ácidos gra- Porphyromonas, Filifactor, Eubacterium y Treponemas. Además,
sos malolientes producidos por el metabolismo bacteriano algunas especies de F. nucleatum, V. parvula, Veillonella dispar
de péptidos, proteínas y aminoácidos sulfurados son los y E. Corrodens también se detectaron más frecuentemente en
responsables directos de la halitosis. Parece ser que la mi- los diabéticos. Estos cambios parecen estar relacionados con
crobiota de la boca de los sujetos con halitosis es diferente una mayor concentración de glucosa subgingival y una res-
de la de los sujetos sanos. Solobacterium moorei, Atopo- puesta inmune alterada en los pacientes con diabetes19.
bium parvulum y Eubacterium sulci son las especies bacte-
rianas en pacientes con halitosis; en contraste, S. salivarius Enfermedad cardiovascular
es la especie dominante en los sujetos sanos sin halitosis14.
La ateroesclerosis es el componente principal de la en-
fermedad cardiovascular. Se ha detectado una microbiota
MICROBIOMA ORAL Y ENFERMEDADES
SISTÉMICAS oral con especies como Streptococcus, Veillonella, P. gingi-
valis, F. nucleatum, T. Forsythia y Neisseria en las placas ate-
Cáncer roescleróticas20. Estos hallazgos sugieren que las bacterias
pasan al torrente sanguíneo, penetran el endotelio vascu-
El carcinoma de células escamosas (CCE) es el tumor lar y producen disfunción endotelial, inflamación y depó-
maligno más frecuente de la cavidad oral. Los niveles de sito de ateromas. La ruptura de las placas de ateroesclero-
Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica y sis participa en la formación de trombos locales y a
Streptococcus mitis en la saliva de los pacientes con CCE distancia. Se han encontrado P. gingivalis y S. sanguinis en
están significativamente aumentados. El biofilm del CCE las placas inestables, y se han detectado A. actinomycetem-
tiene un aumento de bacterias aeróbicas y anaeróbicas comitans, P. gingivalis y Treponema denticola en los trombos
62
Microbiota oral en enfermedades periodontales, gastrointestinales, hepáticas, cardiovasculares y neurodegenerativas
de pacientes con infarto agudo del miocardio21. Estos es- cáncer. La disbiosis oral también se ha relacionado con
tudios sugieren que la microbiota oral juega un papel en enfermedades sistémicas como diabetes, enfermedad car-
la inflamación e inestabilidad de las placas de ateroma. diovascular, neoplasias malignas del tubo digestivo, abor-
tos, partos prematuros y EA. Aún no se ha definido la cau-
salidad de la disbiosis oral con las enfermedades sistémicas.
Cirrosis hepática
Se requiere de un mayor número de estudios que investi-
Recientemente se ha demostrado que la presencia de guen el papel de la disbiosis en la boca, bacteremia, infla-
enfermedad periodontal, pérdidas dentales o mala higie- mación crónica y desarrollo de enfermedades.
ne bucal se han asociado con mayor frecuencia de ence-
falopatía hepática, mal pronóstico después de trasplante BIBLIOGRAFÍA
hepático y un mayor número de hospitalizaciones en pa-
cientes cirróticos. Asimismo, la terapia dental en el pacien- 1. Dewhirst FE, Chen T, Izard J, et al. The human oral microbiome. J Bacteriol.
2010;192:5002-17.
te cirrótico y después de un trasplante disminuye la fre- 2. Lazarevic V, Whiteson K, Hernandez D, et al. Study of inter- and intra-individual
cuencia de hospitalizaciones y encefalopatía hepática22. variations in the salivary microbiota. BMC Genomics. 2010;11:523.
3. He J, Li Y, Cao Y, et al. The oral microbiome diversity and its relation to human
diseases. Folia Microbiol (Praha). 2015;60(1):69-80.
4. Bandara HMHN, Panduwawala CP, Samaranayake LP. Biodiversity of the human
Embarazo oral mycobiome in health and disease. Oral Dis. 2019;25(2):363-71.
5. Gizani S, Papaioannou W, Haffajee AD, et al. Distribution of selected cariogenic
Fusobacterium nucleatum se ha encontrado en el útero bacteria in five different intra-oral habitats in young children. Int J Paediatr
Dent. 2009;19(3):193-200.
de embarazadas que han tenido abortos o partos prema- 6. Li K, Bihan M, Methe BA. Analyses of the stability and core taxonomic member-
turos, y tener recién nacidos de bajo peso se ha asociado ships of the human microbiome. PLoS One. 2013;8(5):e63139.
con mayor abundancia de T. forsythia, Campylobacter rectus, 7. Lepp PW, Brinig MM, Ouverney CC, et al. Methanogenic Archaea and human
periodontal disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(16):6176-81.
Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens y P. gingivalis23. 8. Bergquist R. Parasitic infections affecting the oral cavity. Periodontology.
2009;2000(49):96-105.
9. Pride DT, Salzman J, Haynes M, et al Evidence of a robust resident bacterio-
Enfermedades neurodegenerativas phage population revealed through analysis of the human salivary virome.
ISME J. 2012;6:915-26.
10. Becker MR, Paster BJ, Leys EJ, et al. Molecular analysis of bacterial species asso-
En diversos estudios epidemiológicos se ha demostra- ciated with childhood caries. J Clin Microbiol. 2002;40:1001-9.
do que la mala higiene bucal, la periodontitis, las pérdidas 11. Belda-Ferre P, Alcaraz LD, Cabrera-Rubio R, et al The oral metagenome in health
and disease. ISME J. 2012;6:46-56.
dentales y la baja frecuencia del cepillado dental se han 12. Zaura E, Keijser BJ, Huse SM, et al. Defining the healthy “core microbiome” of
asociado con un mayor riesgo de trastornos cognitivos, oral microbial communities. BMC Microbiol. 2009;9:259-71.
13. Dahlén G, Leonhardt Å. A new checkerboard panel for testing bacterial markers
demencia y enfermedad de Alzheimer (EA). La enferme- in periodontal disease. Oral Microbiol Immunol. 2006;21:6-11.
dad periodontal se ha asociado con un incremento en la 14. Kazor CE, Mitchell PM, Lee AM, et al. Diversity of bacterial populations on the tongue
carga de amiloide cerebral medida por PET-scan aun en dorsa of patients with halitosis and healthy patients. J Clin Microbiol. 2003;41:558-63.
15. Nagy KN, Sonkodi I, Szöke I, et al. The microflora associated with human oral
sujetos cognitivamente normales. Además, la periodontitis carcinomas. Oral Oncol. 1998;34:304-8.
se ha relacionado con un incremento en marcadores de 16. Farrell JJ, Zhang L, Zhou H, et al. Variations of oral microbiota are associated
with pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut. 2011;61:582-8.
inflamación sistémica como el factor de necrosis tumoral 17. Shang FM, Liu HL. Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer: A review.
a. Esto sugiere la hipótesis de que la infección crónica de World J Gastrointest Oncol. 2018;10(3):71-81.
la boca puede producir inflamación sistémica, neuroinfla- 18. Hintao J, Teanpaisan R, Chongsuvivatwong V, et al. The microbiological profiles
of saliva, supragingival and subgingival plaque and dental caries in adults with
mación y el desarrollo de EA. La disbiosis oral e intestinal and without type 2 diabetes mellitus. Oral Microbiol Immunol. 2007;22:
asociadas a la predisposición genética, edad avanzada, 175-81.
19. Casarin RCV, Barbagallo A, Meulman T, et al. Subgingival biodiversity in subjects
mala nutrición, diabetes o resistencia a la insulina, taba-
with uncontrolled type-2 diabetes and chronic periodontitis. J Periodontal Res.
quismo, ingesta de alcohol y mala calidad de sueño son 2007;48:30-6.
los factores que incrementan el riesgo a desarrollar EA24. 20. Figuero E, Sánchez-Beltrán M, Cuesta-Frechoso S, et al. Detection of periodon-
tal bacteria in atheromatous plaque by nested polymerase chain reaction. J
Periodontol. 2007;82:1469-77.
21. Ohki T, Itabashi Y, Kohno T, et al. Detection of periodontal bacteria in thrombi
CONCLUSIONES of patients with acute myocardial infarction by polymerase chain reaction. Am
Heart J. 2012;163:164-7.
22. Acharya C, Sahingur SE, Bajaj JS. Microbiota, cirrhosis, and the emerging oral-
La microbiota oral tiene un papel muy importante en
gut-liver axis. JCI Insight. 2017;2(19):e94416.
condiciones de salud y enfermedad. Las alteraciones en la 23. Mitchell-Lewis D, Engebretson SP, Chen J, et al. Periodontal infections and pre-
composición de la microbiota de la cavidad oral, conocidas term birth: early findings from a cohort of young minority women in New York.
Eur J Oral Sci. 2001;109:34-9.
como disbiosis, se asocian con enfermedades de la boca 24. Tremlett H, Bauer KC, Appel-Cresswell S, et al. The gut microbiome in human
como caries dental, enfermedad periodontal, halitosis y neurological disease: A review. Ann Neurol. 2017;81(3):369-82.
63
13
CAPÍTULO
Microbiota y enfermedad celíaca

José María Remes Troche
INTRODUCCIÓN tóxicos (residuos 31-43/49) de acción directa sobre el epi-

telio, que es independiente de los linfocitos T6. No todos
La enfermedad celíaca (EC), esprúe celíaco o enteropa- los cereales contienen la misma proporción de péptidos
tía sensible al gluten, es una enfermedad autoinmune gede cada tipo ni la misma cantidad relativa de gluten; de
neralizada que se caracteriza por la inflamación crónica y ahí las variaciones en su capacidad patogénica: por ejem-
atrofia de la mucosa del intestino delgado causada por la plo, la avena tiene alrededor del 10% de contenido de
exposición al gluten de la dieta y que afecta a individuos gluten que tiene el trigo.
genéticamente predispuestos1,2. Esta pérdida de tolerancia El gluten activa también la inmunidad innata local y
al gluten que experimentan los pacientes con EC puede mecanismos de citotoxicidad sobre el epitelio mediados
desarrollarse en cualquier momento a lo largo de la vida. por linfocitos intraepiteliales (LIE). Aunque no se conoce
Aunque se estima que la prevalencia de la EC a nivel bien cuál es el efecto o la implicación patogénica de los
mundial es del 0.6-0.7%3, el hecho de que exista un aparente anticuerpos específicos de la EC, la disponibilidad de mar-
incremento en su incidencia, junto con la observación de que cadores serológicos e inmunogenéticos como herramien-
sólo una proporción pequeña de individuos genéticamente tas diagnósticas ha propiciado el avance en el conoci-
susceptibles desarrollarán la enfermedad, hace pensar que miento de la EC y la revisión de los criterios diagnósticos,
existen factores medioambientales (p. ej., infecciones y dis- especialmente en individuos adultos con expresión míni-
biosis) involucrados en la patogénesis de esta enfermedad. ma o atípica de la enfermedad.
Con el advenimiento de las nuevas tecnologías para el La susceptibilidad genética está conferida por la pre-
estudio de la microbiota, en la última década se han rea- sencia de los alelos de histocompatibilidad HLA-DQ2 con
lizado diversos estudios que han sugerido una relación el heterodímero típico DQA1*0501/DQB1*0201, presente
entre la inestabilidad microbiana y la EC. en el 95% de los individuos, y el HLA-DQ8 con el hetero-
El modelo patogénico más aceptado (Fig. 1) se basa dímero HLA-DQB1*0302, presente en el restante 5%7.
en la activación de una respuesta de la inmunidad adap- Aunque la presencia de estos alelos es indispensable, se
tativa tras la estimulación de linfocitos T CD4+ mediante requiere la interacción con otros factores medioambien-
péptidos de gluten modificados por la enzima transglu- tales para su desarrollo7. Resulta muy interesante que es-
taminasa tisular (tTg) presentados junto a moléculas de tas mismas regiones contengan genes que se han relacio-
antígenos del complejo de histocompatibilidad DQ2 nado con funciones inmunes, las cuales a su vez se han
(HLA-DQ2) o DQ8, así como la producción de citocinas y relacionado con la microbiota6,7.
otros mediadores proinflamatorios. Las principales fami- El fenómeno autoinmune se corrobora al demostrar
lias de proteínas del gluten de trigo (gliadinas y gluteni- una respuesta celular mediada por linfocitos CD4+8 y la
nas), y sus homólogos en la cebada y el centeno, deno- presencia de autoanticuerpos en contra de la transgluta-
minadas prolaminas por su alto contenido en los minasa tisular (anti-tTg y tTg2), que son proteínas pertene-
aminoácidos glutamina y prolina4,5, contienen fragmen- cientes a una familia de enzimas citoplásmicas dependien-
tos nocivos para el intestino delgado de un paciente con tes del calcio9. Se sabe que la presencia del gluten produce
EC. Se han identificado dos tipos de péptidos: inmunogé- daño tisular (en mayor o menor grado) y aumenta la per-
nicos, que estimulan los linfocitos T del intestino o la san- meabilidad, lo que da como resultado la liberación de tTg
gre periférica de los pacientes celíacos con restricción de citosólica al espacio extracelular para posteriormente ser
DQ2/DQ8, y pueden ser epítopos inmunodominantes presentada por células especializadas del complejo mayor
(como los residuos 57-75 de a-gliadina), y péptidos de histocompatibilidad a los linfocitos T CD4+10.
65
Gluten
Disbiosis
Transglutaminasa
tisular (tTG)
Citocinas
(interferon-γ
IL-4, FNT-α)
Linfocitos T
cooperadores Linfocitos T, NK, B (celular)
Receptor α/b de
las células T
(activado) Antitransglutaminas
a disular
Anticuerpos
Célula presentadora de antígenos
(celúlas dendriticas, macrofágos)
Molécula Antigliadina
HLA-DQ2
Antiendomisio
Células plasmáticas (humoral)
Figura 1. Modelo fisiopatológico actual de la EC.
Por otra parte, utilizando estudios de asociación genó- los genes de la IL-2 y la IL-21. Además, se observó un aumen-
mica, se han identificado al menos 39 loci diferentes no to de la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm)
relacionados con el HLA, y muchos de éstos están asocia- de IL-21 en un grupo de pacientes con EC activa, en compa-
dos con la respuesta innata inmune, como la activación y ración con los controles. Posteriormente, sumando al estu-
el desarrollo de linfocitos, y la producción de interleuci- dio inicial varias colecciones de ADN europeas (1,643 pacien-
nas (IL) 2 y 21, y de receptores tipo Toll (específicamente, tes y 3,406 controles), se pudieron definir varios genes de
TLR7 y TLR9)11. Parmar, et al.12 demostraron también la moléculas relacionadas con el sistema inmunitario como
asociación entre la EC y la fucosil transferasa 2, un gen posibles factores de riesgo de implicación funcional: CCR3,
que codifica una enzima que controla la expresión de los IL12A, IL18RAP, RGS1, SH2B3 y TAGAP, algunas compartidas
antígenos de los grupos sanguíneos A, B y H en el moco también por la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1.
y las secreciones corporales, los cuales actúan como fuen- Sin embargo, en este momento, sólo la IL-21 podría tener un
tes de carbón y anclaje de bacterias en el tracto gastroin- papel en la producción de la lesión mucosa.
testinal. Se han asociado los defectos en este gen con
alteraciones de la microbiota intestinal.
ALTERACIONES ESPECÍFICAS DE LA
En un estudio de búsqueda pangenómica mediante una
MICROBIOTA EN PACIENTES CON
técnica de «array single nucleotide peptide (SNP)» con rastreo TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL
de más de 300,000 polimorfismos en una amplia muestra de GLUTEN
pacientes celíacos y controles, se encontró que la única zona
del genoma (aparte del HLA) con una asociación significativa La clasificación actual de los trastornos relacionados
se localizaba en 4q27, en una zona en la que se encuentran con la ingesta de gluten/trigo es evolutiva, con definiciones
66
dentro del campo de la EC. En la EC se reconoce que la

↓ Lactobacillus ↑ Bacteroides
activación de linfocitos T se desencadena por la exposición ↓ Bacteroides ↑ Staphylococcus
al gluten13. Por su parte, la alergia a los componentes del ↓ Prevotella ↑ Clostridium
trigo se presenta como una reacción inmune asociada a IgE ↓ E. coli ↑ Bacteroides/
↓ A. muciniphilla Prevotella
que desencadena una respuesta inflamatoria contra a-ami- ↓ B. longum ↑ Clostridium
lasa/inhibidor de la tripsina, proteína de transferencia de ↓ Grampositivos histolyticum
↓ Bifidobacterium ↑ Eubacterium rectale
lípidos no específicos, gliadinas y gluteninas de alto peso ↓ Clostridium ↑ Clostridium
molecular; epidemiológicamente es más frecuente en la histolyticum coccoides
población pediátrica2. Existe además un tercer tipo, la sen- ↓ C. lituseburense ↑ Atopobium
↑ F. prausnitzii ↑ Bacterias reductoras
sibilidad al gluten no celíaca (SGNC), en la cual existen sín- ↓ Bacteroides-Prevotella de sulfato
tomas intestinales y extraintestinales al ingerir alimentos ↓ Bacteroides cubiertos ↑ B. adolescentis
por IgA ↑ B. lactis
que contienen gluten/trigo y cuya fisiopatología no ha sido
completamente dilucidada14. Un grupo de expertos ha de-
EC ACTIVA
finido criterios para el diagnóstico de la SGNC, los criterios
de Salerno; por el momento son el mejor protocolo para EC CON DIETA SIN GLUTEN
diagnosticarla. Es esperable que las definiciones se ajusten ↓ Bacterias totales
en el futuro a medida que se reconozcan los mecanismos ↓ Grampositivos
fisiopatológicos de estos trastornos. ↓ Atopobium
↑ B. adolescentis
↓ Bifidobacterium
En la actualidad, la evidencia respecto a la relación ↑ Bifidobacterium
bifidum
dentium
entre la microbiota y los trastornos relacionados con el ↓ B. longum
↑ Eubacteria
↓ Lactobacillus
gluten es variable y diversa dependiendo del trastorno en ↑ Bacteroides
↓ E. rectale,
↑ Porphyromonas
cuestión. También esta relación es dependiente del efec- ↑ Prevotella
C. coccoides
to que tiene una dieta libre de gluten (DLG) sobre la eco- ↓ C. histolyticum
↑ Staphylococcus/
↓ C. lituseburense
logía microbiana. A continuación, se describen las princi- Micrococcus
↓ F. prausnitzii
↑ Pseudomonas
pales alteraciones descritas en la EC y la SGNC. ↓ Bifidobacterium
breve
↓ Anaerobios
Microbiota y enfermedad celíaca Figura 2. Alteraciones en la microbiota de pacientes con EC antes y

después de una DLG. Las flechas hacia abajo indican una disminución de
Es muy importante mencionar que los estudios hasta filos, géneros o especies y las flechas hacia arriba, un incremento de éstos.
el momento no han podido identificar una firma de mi-
crobiota distintiva para la EC, y la viabilidad de este enfo-
que, por lo tanto, sigue siendo cuestionable. Sin embar- disminución significativa de los géneros Bifidobacterium,
go, se han descrito múltiples alteraciones que se describen Lactobacillus, Bacteroides, Prevotella y Escherichia coli
a continuación. (Fig. 2); sin embargo, al compararlos con los controles, no
Debido a que la EC suele iniciarse a temprana edad, se observaron diferencias significativas.
los primeros estudios sobre EC y microbiota se realizaron Por su parte, Collado, et al.16 estudiaron los posibles
en niños. El principal cuestionamiento fue si había una cambios microbianos en las biopsias y la materia fecal de
disbiosis en la composición microbiana antes del inicio de niños con EC, niños con DLG y controles sanos. Al compa-
los síntomas de EC o si esto era al revés, es decir, si la EC rar a los niños con EC y DLG, describieron una disminu-
provocaba una disbiosis. Posteriormente y con el avance ción significativa del género Lactobacillus y de la especie
de la tecnología, surgieron nuevos cuestionamientos, en- Akkermansia muciniphilla en las biopsias de los niños con
tre ellos, si la microbiota cambiaba de forma posterior a DLG. Al analizar la abundancia relativa, se observó una
una DLG en niños diagnosticados con EC o si después de disminución significativa del género Staphylococcus en la
una DLG la microbiota era similar a la de un sujeto sano. materia fecal y las biopsias y una disminución de los gé-
Un estudio realizado por el grupo de Nadal15 describió neros Lactobacillus y E. coli en la biopsia duodenal. Al
que en biopsias duodenales de niños con EC activa se comparar a los niños con DLG con los controles sanos,
observaba un predominio de bacterias gramnegativas al describieron una aumentada prevalencia del género E.
compararlas con niños en DLG, mientras que, al compa- coli en la materia fecal; hubo un aumento de la prevalen-
rarlos con niños sanos, estos últimos mostraban una pre- cia en el género Lactobacillus y en la especie Clostridium
dominancia de bacterias grampositivas. Al realizar un coccoides en la biopsia duodenal de los niños en DLG.
análisis taxonómico en los niños con DLG se observó una Respecto a las abundancias relativas, describieron una
67
disminución significativa del género Bifidobacterium y un Por su parte, el grupo de D’Argenio20 comparó los resul-
aumento de la especie Clostridium leptum y de los géne- tados de sujetos con EC, sujetos con EC en DLG y controles
ros Bacteroides y Lactobacillus en la materia fecal, así sanos; describieron una predominancia del filo Proteobac-
como un aumento del género Bacteroides y la especie C. teria, la clase Betaproteobacteria, el orden Neisseriales, la
leptum en las biopsias. familia Neisseriaceae y el género Neisseria en la EC activa.
Posteriormente, como un derivado del trabajo previo, Asimismo, describieron una predominancia del género
se estudió de forma específica la composición de la mi- Acinetobacter en los sujetos con DLG y en los controles
crobiota respecto al género Bifidobacterium y sus espe- sanos. En los sujetos con DLG hubo una predominancia a
cies, tanto en la materia fecal como en las biopsias de los nivel de filo de Actinobacteria, Bacteroidetes y Firmicutes;
niños. En las biopsias se describió una disminución en la a nivel de clase, de Actinobacteria y Gammaproteobacteria; a
prevalencia de Bifidobacterium breve y en la materia fecal, nivel de orden, de Actinomycetales y Pseudomonadales;
un aumento de Bifidobacterium adolescentis. Asimismo, al a nivel de familia, de Propionibacteriaceae, Prevotellaceae y
comparar las abundancias relativas, el resultado fue el Moraxellaceae, y a nivel de género, de Propionibacterium
mismo para las biopsias, mientras que en la materia fecal y Acinetobacter.
se observó un aumento de Bifidobacterium longum y una En un afán de relacionar la presencia de los síntomas
disminución de B. breve y B. bifidum en los niños con DLG de EC con la microbiota, el grupo de Wacklin21 analizó la
comparados con los niños con EC. Al comparar a los niños microbiota duodenal de 18 pacientes con EC y persisten-
con DLG con los controles, se observó menor prevalencia cia sintomática a pesar de la DLG y de 18 sujetos con EC
de Bifidobacterium catenulatum y Bifidobacterium lactis en asintomática por la DLG; se describió principalmente la
las biopsias y mayor prevalencia de B. adolescentis y Bifi- presencia del filo Proteobacteria en aquellos pacientes con
dobacterium dentium en la materia fecal. En cuanto a las síntomas intestinales severos, mientras que los pacientes
abundancias, se observó una disminución de B. longum, asintomáticos tenían mayor cantidad del filo Firmicutes,
B. breve y B. bifidum en la materia fecal. concluyendo así una aproximación hacia el papel que jue-
En otro estudio de Di Cagno, et al.17, en niños con DLG ga la microbiota en la presencia de síntomas en la EC.
comparados con niños con EC y controles sanos, se ob- Recientemente, Caminero, et al.22 han demostrado
servó una dominancia en las biopsias de la especie Ente- que las biopsias duodenales de pacientes con EC activa
rococcus faecium, mientras que en la materia fecal de los tienen una actividad proteolítica incrementada contra los
niños con DLG y los controles sanos se observó una do- sustratos de gluten que se correlaciona con una mayor
minancia de Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei y abundancia de Proteobacteria, incluyendo Pseudomonas.
Lactobacillus rhamnosus. Únicamente se aislaron Strepto- Usando Pseudomonas aeruginosa productora de elastasa
coccus macedonicus, Streptococcus pasterianus, Pseudomo- como modelo, encontraron que existía una regulación
na pentosaceus y Pseudomona adecilatici de las biopsias, y positiva de PAR-2 de las vías inflamatorias mediadas por
Lactobacillus fermentum y Lactobacillus delbrueckii subes- el gluten en ratones C57BL/6 sin atrofia de las vellosida-
pecie bulgaricus de la materia fecal de los niños con DLG. des. En ratones que expresan genes de riesgo para la EC,
Respecto a los estudios de microbiota en pacientes la elastasa de P. aeruginosa se sinergiza con el gluten para
adultos con EC, los resultados también son variables. Por inducir una inflamación más severa que se asocia con una
ejemplo, Nistal, et al.18 estudiaron las diferencias microbia- moderada atrofia de la vellosidad. Estos resultados de-
nas en la materia fecal después de una DLG tanto en suje- muestran que las proteasas expresadas por patógenos
tos con EC como en controles y describieron una disminu- oportunistas impactan en las respuestas inmunes del
ción significativa en la diversidad a nivel de género de huésped que son relevantes para el desarrollo de sensibi-
Lactobacillus y Bifidobacterium; a nivel de especie, hubo lidades de los alimentos, independientemente del antíge-
una diferencia significativa de Lactobacillus sakei y B. cate- no desencadenante.
nulatum posterior a la DLG en los sujetos con EC. Al com- En un estudio reciente realizado por nuestro grupo,
parar los controles sanos que hicieron una DLG con los García-Mazcorro, et al.23 evaluaron la composición de la
sujetos con EC con DLG se observó un decremento signi- microbiota fecal y duodenal de pacientes mexicanos con
ficativo de Bifidobacterium (AB470316) en los sujetos con EC, SGNC y de una población de voluntarios sanos, antes
EC de forma posterior a la DLG. En un estudio similar al y después de cuatro semanas de una DLG. Si bien, como
llevado a cabo por Collado, et al.16, pero en adultos, el en otras poblaciones, se encontró una alta variabilidad
grupo de Golfetto19 comparó sujetos con EC en DLG y su- entre los individuos estudiados, se pudieron identificar
jetos sanos; describieron una disminución significativa de algunas poblaciones microbianas que fueron diferentes.
unidades formadoras de colonias por gramo del género El análisis Linear discriminant analysis Effect Size (LEFSe)
Bifidobacterium en sujetos con EC con DLG asintomáticos. demostró que los pacientes mexicanos con EC tienen
68
mayor concentraciones de Novispirrillum que los otros su- puede verse afectada por la gliadina por la liberación de
jetos estudiados. Para resumir los resultados de la micro- zonulina31, la cual regula de forma inversa las UE y, por lo
biota duodenal de referencia, encontramos diferencias tanto, incrementa la permeabilidad intestinal32. Asimismo
significativas en la abundancia relativa de varios grupos se sabe que la gliadina es capaz de inducir apoptosis33 e
bacterianos, pero estas diferencias no fueron suficientes incrementar el estrés oxidativo34. En un estudio se com-
para modificar los parámetros de diversidad (con la ex- paró la permeabilidad intestinal en biopsias duodenales
cepción de los índices de diversidad de Shannon) o las de sujetos con SGNC y sujetos sanos de forma posterior a
producción de metabolitos como los flavonoides, la dio- la ingesta de gluten, y se encontró un aumento de per-
xina o la riboflavina. Estos resultados sugieren que deben meabilidad a los 30-120 min35. Asimismo, en los sujetos
realizarse más estudios al respecto, ya que existe una am- sanos se observó mayor producción de IL-10 que en los
plia variación en la composición microbiana, y esto de- sujetos con SGNC.
pende de cada población. Incluso pudiera ser riesgoso La regulación de la respuesta inflamatoria es crucial
extrapolar resultados, por lo que se debe fomentar la con- para el adecuado funcionamiento de la barrera intestinal.
cepción de esfuerzos colaborativos para estudiar las po- Se ha descrito que la expresión de IFN-g, factor de necro-
blaciones locales en un esfuerzo por llegar a conclusiones sis tumoral alfa (TNF-a) e IL-13 aumenta la permeabilidad
útiles desde el punto de vista biológico y médico, que epitelial36. Existe una respuesta inmune de tipo innata en
realmente contribuyan a mejorar la salud de los pacientes los sujetos con SGNC. En el grupo de Sapone, et al.2 se
afectados de EC24. observó un aumento de IFN-g, IL-17 e IL-22 en las biopsias
después de cuatro meses de ingesta de gluten. Por su
parte, Brottveit, et al.37 demostraron un aumento de IFN-g
Microbiota y sensibilidad al gluten no celíaca posterior a un reto con gluten de tres días y cifras aumen-
tadas de CD3+ intraepiteliales de forma previa al reto,
En la actualidad, la SGNC se considera una entidad cuando los compararon con sujetos sanos.
relacionada con una respuesta inmune innata aberrante En algunos estudios se ha reportado un aumento de
que responde a la ingesta de gluten y que no cuenta con LIE a nivel duodenal en diversas enfermedades38,39. En la
un biomarcador. Si bien las proteínas relacionadas con el SGNC esta infiltración se ha descrito hasta en el 25% de
gluten como la glutenina, la hordeína y la secalina pue- los pacientes40. Asimismo, se ha descrito dentro de la res-
den considerarse péptidos tóxicos, es probable que otras puesta inmune a las células linfoides innatas del grupo 1,
proteínas estén involucradas. Lo que sí es un hecho es las cuales se han observado en la mucosa rectal después
que la expresión de varias interleucinas (IL-6, IL-17, IL-22 de un reto con trigo41, donde se observó un infiltrado
e interferón gamma [IFN-γ])25 relacionadas con la inflama- leucocitario de CD45+ y expresión de CD3+, que se rela-
ción, la tolerancia inmunológica y el reconocimiento de ciona con IFN-g, IL-17 e IL-22, así como CD3– y CD14–, en
bacterias se encuentra alterada en los sujetos con SGNC. respuesta a IL-12, IL-15 o IL-18. Posteriormente, al someter
Diversos estudios han demostrado que ciertos micro- a los sujetos a una dieta libre de trigo, se observó una
bios pueden influir en la respuesta inmune innata al glu- disminución de CD45+, CD3– y CD14–. Dentro de la res-
ten. La adición de Bifidobacterium, E. coli o Shigella en las puesta inmune, se ha descrito la microbiota como un fac-
células mononucleares de sangre periférica y células den- tor relevante. Se sabe que diversas especies regulan la
dríticas influye en la producción de citocinas26,27. Asimis- diferenciación de células T en sujetos sanos, entre ellas
mo, las cepas de Bifidobacterium han demostrado preve- los clusters de IV y XIVa Clostridia42, Bacteroides fragilis43 y
nir la generación de péptidos tóxicos de gliadina en Faecalibacterium prausnitzzi44; este último induce a las cé-
pruebas in vitro28. En un estudio realizado en ratas libres lulas T CD4+ a secretar IL-10.
de gérmenes se observó que la gliadina puede ocasionar En un estudio en ratas gnotobióticas se demostró que
daño en la mucosa y la barrera intestinal en ausencia de la bioactividad de ciertos tipos de microbiota como P.
microbios29, junto con un aumento de CD4+. aeruginosa realiza una deamidación de los péptidos, lo
Por su parte, se sabe que la función de la barrera in- cual favorece la traslocación de la barrera mucosa, tenien-
testinal es regulada por el complejo epitelial apical, el do incrementada la toxicidad. Por otro lado, al estudiar
cual se compone de proteínas que forman las uniones Lactobacillus se observó un metabolismo rápido y efecti-
estrechas (UE) y las uniones adherentes. Las proteínas vo de gluten, generando péptidos más pequeños y, en
que forman las UE incluyen la ocludina, la claudina y otras concordancia, menor toxicidad, concluyendo que podría
moléculas de adhesión especializadas en la interacción tener un rol protector45,46. Resulta muy interesante esta
transmembranal de proteínas y células adyacentes30. Se observación, ya que en el estudio realizado por Gar-
ha demostrado que la función del epitelio intestinal cía-Mazcorro, et al.23 en pacientes mexicanos con SGNC se
69
demostró que el género Actinobacillus y la familia Rumi- pacientes con SGNC y 10 controles, se demostró que, a
nococcaceae predominaron en la microbiota duodenal y nivel de filo, existe una clara tendencia a la disminución
fecal de los pacientes con SGNC. Curiosamente, las mues- de Bacteroidetes pero un aumento de Firmicutes en pa-
tras pareadas de pacientes con SGNC mostraron un incre- cientes con SGNC en comparación con los controles54.
mento significativo en Pseudomonas duodenales después Curiosamente, estos datos son similares a los resultados
de que los pacientes se mantuvieron cuatro semanas con de otros estudios, donde se ha descrito un desequilibrio
una DLG. Este hallazgo (inesperado) de una mayor abun- similar en la mayoría de los pacientes con SII que se so-
dancia de Pseudomonas en algunos pacientes durante la meten a una dieta baja en FODMAP55,56. También los au-
DLG merece una atención especial. Por ejemplo, es incier- tores describen una tendencia hacia el aumento de fami-
to si el aumento de Pseudomonas es beneficioso o no lias bacterianas como Ruminococcaceae, Peptococcaceae y
para la integridad de la mucosa duodenal. Los médicos a Peptostreptococcaceae (Firmicutes), pero una disminución
menudo asocian Pseudomonas con enfermedades debido de Porphyromonadaceae sin clasificar (Bacteroidetes), Rike-
a la naturaleza patógena de algunas cepas de P. aerugino- nellaceae (Bacteroidetes) y Sutterella (Proteobacteria) des-
sa y otras especies. Sin embargo, Pseudomonas es un gé- pués de una DLG y/o una dieta baja en FODMAP. Es im-
nero bacteriano altamente variable que incluye miles de portante mencionar que las dietas de eliminación
cepas no patógenas y altamente divergentes que habitan claramente mejoran los síntomas clínicos, pero que las
en una amplia variedad de entornos47. Desafortunada- diferencias en la microbiota no se correlacionan con esto,
mente, muy pocos estudios han prestado atención a las de tal manera que se sugiere que se necesitan más estu-
Pseudomonas nativas asociadas al intestino48-51. El hallaz- dios al respecto.
go de que una DLG se asocia con una mayor abundancia Más recientemente, se ha descrito que la ingesta de
de Pseudomonas en el duodeno podría explicarse utili- pan elaborado con trigo transgénico con bajo contenido
zando al menos dos hipótesis. Primero, el gluten puede de gliadina produce una abundancia significativamente
llevar a un estado inmunológico dado en la mucosa que menor de algunos géneros intestinales como Oscillospira,
interfiere negativamente con la presencia de Pseudomo- Dorea, Blautia, Bacteroides, Coprococcus y Collinsella, y una
nas autóctonas, lo que explica la menor abundancia al abundancia significativamente mayor de los géneros Ro-
inicio del estudio. Segundo, algunos miembros de Pseu- seburia y Faecalibacterium57. Así pues, el consumo de pan
domonas pueden actuar como un microbio protector y su con bajo contenido de gliadina propicia cambios poten-
baja abundancia puede provocar un estado más sensible cialmente positivos en la composición de la microbiota
a los alérgenos de la dieta. intestinal, aumentando las bacterias productoras de buti-
La posibilidad de que algunos miembros de Pseudo- rato y favoreciendo un perfil microbiano que se sugiere
monas puedan actuar como agentes protectores sugiere que tiene un papel clave en el mantenimiento o mejora
que algunas cepas de Pseudomonas incluso pueden con- de la permeabilidad intestinal.
siderarse probióticos para pacientes con alguna SGNC.
Curiosamente, Gao, et al.52 demostraron que Pseudomo-
ALTERACIONES DE LA MICROBIOTA EN
nas y otras bacterias se encuentran disminuidas en teji-
SUJETOS «SANOS» QUE SE SOMETEN A
dos neoplásicos en comparación con los tejidos adyacen- UNA DIETA LIBRE DE GLUTEN
tes no neoplásicos, lo que sugiere un papel protector en
la mucosa intestinal. Wei, et al.53 identificaron una intere- Diversos estudios se han enfocado también en los su-
sante enzima acidúrica degradadora del gluten de P. aeru- jetos sanos, con la finalidad de dilucidar si los cambios
ginosa con un potencial terapéutico para la EC; sin em- son característicos de la EC o bien se relacionan más con
bargo, esto no explica si la DLG conduce a una mayor o los cambios de ingesta y, por lo tanto, pudiesen modificar
menor abundancia de Pseudomonas que degradan el la microbiota. Se ha observado que en sujetos sanos, de
gluten (razonamos que las poblaciones de Pseudomonas forma posterior a una DLG, existen cambios en la micro-
que degradan el gluten crecerían preferentemente sólo si biota que pueden no ser considerados benéficos, y se ha
el consumo de gluten ofrece una ventaja selectiva). Nues- sugerido que esto puede deberse a la disminución en la
tro estudio también sugiere que otras proteobacterias ingesta de polisacáridos, los cuales han sido considerados
que no son Pseudomonas (p. ej., Stenophomonas) mere- como prebióticos58.
cen atención en términos de degradación del gluten y Un estudio realizado por De Palma, et al.59 en adultos
salud intestinal. sanos describió que hubo cambios en la microbiota intes-
En un estudio donde se evaluaron los efectos de una tinal de forma posterior a una DLG. Se observó una dismi-
DLG y una dieta baja en FODMAP (fermentable oligosac- nución significativa del género Bifidobacterium y las espe-
charides, disaccharides, monosaccharides and poliols) en 19 cies Clostridium lituseburense y Faecalibacterium prausnitzii
70
al ser analizados con la técnica de hibridación fluorescente una marcada diferencia con aquéllos que llevaban menos
in situ (FISH). Al analizarlos con la técnica de reacción en de un año de DLG. Al comparar a los niños con más de un
cadena de la polimerasa cuantitativa (q-PCR) describieron año de DLG y los EC sin tratamiento, en lo referente al
una disminución de los géneros Bifidobacterium y Lactoba- ácido acético y el valérico, la diferencia de media era un
cillus y un aumento de los géneros E. coli y Enterobacteria- 50% menor en los de DLG.
ceae, así como una disminución de las especies B. longum Con resultados similares al estudio de Tjellström, et al.,
y un aumento de Bifidobactrium angulatum. Por su parte, un estudio realizado por Primec, et al.64 en niños y adoles-
Bonder, et al.60 describieron un decremento significativo centes concluyó que, una vez iniciada una DLG por más
de Veillonellaceae, Ruminococcus bromii y Roseburia faecis, de un año, no hubo diferencias en la producción de AGCC
mientras que hubo un aumento de Victivallaceae, Clostri- al comparar la DLG con los controles sanos.
diaceae, Slackia y Coriobacteriaceae ML615J-28, concluyen- En un estudio realizado por Di Cagno, et al.17, se estu-
do que, si bien existe una variabilidad, ésta no genera ma- diaron las diferencias en los perfiles metabólicos de heces
yores cambios a nivel inflamatorio o metabólico y que la y orina de niños con EC y controles sanos. Al comparar las
microbiota de un sujeto es estable, aun estando expuesta muestras de heces de niños con DLG y controles sanos, los
a cambios dietéticos como la DLG. niveles de acetato de tilo, acetato de octilo, butirato de
propilo, propanoato de propilo y 2-metilbitanoato de bu-
EFECTOS METABÓLICOS DE LAS tilo fueron bajos. En general, la media de los valores de
ALTERACIONES EN LA MICROBIOTA DE AGCC fue significativamente mayor en los controles que
FORMA POSTERIOR A UNA DIETA LIBRE en los niños con DLG, a excepción del acetato, que fue
DE GLUTEN mayor en la DLG. A partir de este trabajo, pareciera que
un índice microbiano (relación de densidad celular de
Dentro de las funciones de la microbiota intestinal se bacterias ácido-lácticas –de Bifidobacterium a Bacteroides–
encuentra la fermentación para generar energía a través enterobacterias) y los niveles de algunos metabolitos
de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), teniendo como (acetato de etilo, acetato de octilo, AGCC y glutamina) son
principales productos metabólicos, y mayormente estu- característicos de los pacientes con EC.
diados, el acetato, el propionato y el butirato. Actualmen- Con un resultado similar al analizar los AGCC pero en
te se ha descrito que la presencia de estos AGCC beneficia adultos el grupo de Nistal, et al.18 señaló un incremento
la motilidad intestinal, disminuye el pH intraluminal (el de ácido acético y ácido butírico de forma posterior a una
cual por sí solo inhibe microorganismos patógenos e in- DLG en sujetos con EC. Este estudio contaba con un gru-
crementa la absorción de ciertos nutrientes) y funciona po control, el cual realizó una DLG por una semana, y en
como sustrato para las bacterias comensales61. Se calcula general se observó una diferencia en la media de todos
que el 10% de nuestro requerimiento energético tiene su los AGCC, no llegando a ser significativa, de forma poste-
origen en la fermentación que ocurre en el colon; el buti- rior a la DLG.
rato y el propionato actúan regulando la fisiología intes- Otros estudios se han enfocado en los cambios a nivel
tinal y la respuesta inmune, mientras que el acetato actúa metabólico en sujetos con EC antes y después de una
como sustrato para la gluconeogénesis y la lipogénesis62. DLG. El grupo de Capristo, et al.65 estudió a 39 sujetos con
Los AGCC son producidos principalmente en el colon y se EC antes y después de una DLG por un promedio de 12
originan a partir de carbohidratos que no han sido dige- meses, y describieron un aumento del ácido fólico, la con-
ridos en el intestino delgado. La gran mayoría de éstos centración de hierro, la grasa corporal (tanto en hombres
son absorbidos por los colonocitos en dirección proximal como en mujeres) y el peso corporal en los sujetos con
a distal, por lo que sólo un 5% de los AGCC son excreta-
DLG. Consideraron que el aumento de peso y de grasa
dos en las heces.
corporal se debió principalmente a una disminución de
En un estudio realizado por Tjellström, et al.63 se estu-
los índices de oxidación de carbohidratos y menor malab-
diaron los siguientes grupos de niños: niños con EC, niños
sorción lipídica. Sin embargo, en este estudio no se buscó
con EC y DLG por menos de un año, niños con EC y DLG
correlacionar con microorganismos.
por más de un año y niños sanos. Se utilizó el patrón de
AGCC en las heces como característica principal a estudiar
asociada a la microbiota y el índice de fermentación (prin- CONCLUSIONES
cipalmente de carbohidratos). Se encontró que en aque-
llos niños con más de un año de DLG los niveles indivi- No hay duda del papel fundamental que juega la mi-
duales, los totales de AGCC y el índice de fermentación crobiota en la génesis de la EC y otros trastornos relacio-
eran similares a los de los controles sanos, observándose nados con el gluten. Esto ha llevado a pensar que dentro
71
de los nuevos biomarcadores para la EC se debería de 19. Golfetto L, de Senna FD, Hermes J, et al. Lower bifidobacteria counts in adult
patients with celiac disease on a gluten-free diet. Arq Gastroenterol.
incluir la composición de la microbiota intestinal y los 2014;51(2):139-43.
perfiles de micro-ARN específicos66. Sin embargo, los es- 20. D’Argenio V, Casaburi G, Precone V, et al. Metagenomics Reveals Dysbiosis and
a Potentially Pathogenic N. flavescens Strain in Duodenum of Adult Celiac Pa-
tudios hasta el momento no han podido identificar una
tients. Am J Gastroenterol. 2016;111(6):879-90.
firma de microbiota distintiva para la EC, y la viabilidad de 21. Wacklin P, Laurikka P, Lindfors K, et al. Altered duodenal microbiota composition
este enfoque, por lo tanto, sigue siendo cuestionable. Los in celiac disease patients suffering from persistent symptoms on a long-term
gluten-free diet. Am J Gastroenterol. 2014;109(12):1933-41.
estudios en curso que relacionan la microbiota en lactan- 22. Caminero A, McCarville JL, Galipeau HJ, et al. Duodenal bacterial proteolytic
tes de alto riesgo con el desarrollo posterior de EC pro- activity determines sensitivity to dietary antigen through protease-activated
porcionarán información sobre la influencia de los facto- receptor-2. Nat Commun. 2019;10(1):1198.
23. García-Mazcorro JF, Rivera-Gutierrez X, Cobos-Quevedo OJ, et al. First insights
res ambientales en las interacciones gen-microbio y el into the gut microbiota of mexican patients with celiac disease and non-celiac
papel potencial de los microbios intestinales en el inicio gluten sensitivity. Nutrients. 2018;10(11). pii: E1641.
24. García-Mazcorro JF, Noratto G, Remes-Troche JM. The Effect of Gluten-Free Diet
o la progresión de los trastornos relacionados con el glu- on Health and the Gut Microbiota Cannot Be Extrapolated from One Population
ten. El uso continuo de modelos animales proporcionará to Others. Nutrients. 2018;10(10):1421.
pistas sobre los mecanismos por los cuales la composi- 25. Sapone A, Lammers KM, Casolaro V, et al. Divergence of gut permeability and
mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac
ción de la microbiota influye en las respuestas del hués- disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011;9:23.
ped al gluten. En última instancia, estos estudios podrían 26. De Palma G, Cinova J, Stepankova R, et al. Pivotal Advance: Bifidobacteria and
Gram-negative bacteria differentially influence immune responses in the proin-
proporcionar oportunidades para modular la microbiota flammatory milieu of celiac disease. J Leukoc Biol. 2010;87:765-78.
intestinal con un enfoque terapéutico o preventivo. 27. De Palma G, Kamanova J, Cinova J, et al. Modulation of phenotypic and func-
tional maturation of dendritic cells by intestinal bacteria and gliadin: relevance
for celiac disease. J Leukoc Biol. 2012;92:1043-54.
BIBLIOGRAFÍA 28. Laparra JM, Sanz Y. Bifidobacteria inhibit the inflammatory response induced
by gliadins in intestinal epithelial cells via modifications of toxic peptide gen-
1. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier eration during digestion. J Cell Biochem. 2010;109:801-7.
of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5(10):3839-5. 29. Štepánková R, Tlaskalova-Hogenova H, Šinkora J, et al. Changes in jejunal mu-
2. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for celiac disease cosa after long-term feeding of germfree rats with gluten. Scand J Gastroen-
and related terms. Gut. 2013;62:43-52. terol. 1996;31:551-7.
3. Singh P, Arora A, Strand TA, et al. Global Prevalence of Celiac Disease: System- 30. Nusrat A, Parkos CA, Verkade P, et al. Tight junctions are membrane micro-
atic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(6):823-36. domains. J Cell Sci. 2000;113:1771-81.
4. Shewry PR, Halford NG. Cereal seed storage proteins: structures, properties and 31. Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, et al. Early effects of gliadin on enterocyte
role in the grain utilization. J Exp Bot. 2003;53:947-58. intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut. 2003;52:218-23.
5. Sollid LM, Qiao SW, Anderson RP, et al. Nomenclature and listing of celiac dis- 32. Fasano A, Not T, Wang W, et al. Zonulin, a newly discovered modulator of intes-
ease relevant gluten T-cell epitopes restricted by HLA-DQ molecules. Immuno- tinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet. 2000;355:1518-9.
genetics. 20111;64(6):455-60. 33. Pizzuti D, Bortolami M, Mazzon E, et al. Transcriptional downregulation of tight
6. Arranz E, Garrote JA. Novel mechanisms of gliadin immunotoxicity? Gut. junction protein ZO-1 in active coeliac disease is reversed after a gluten-free
2010;59(3):286-7. diet. Dig Liver Dis. 2004;36:337-41.
7. Sollid L, Thorsby E. HLA susceptibility genes in celiac disease: genetic mapping 34. Barshack I, Goldberg I, Chowers Y, et al. Immunohistochemical analysis of can-
and role in pathogenesis. Gastroenterology. 1993;105:910-22. didate gene product expression in the duodenal epithelium of children with
8. Godkin A, Jewell D. The pathogenesis of celiac disease. Gastroenterology. coeliac sprue. J Clin Pathol. 2001;54:684-8.
1998;115:206-10. 35. Holon J, Puppa EL, Greenwald B, et al. Effect of gliadin on permeability of in-
9. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as testinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-ce-
the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997;3:797-801. liac gluten sensitivity. Nutrients. 2015;7:1565-76.
10. Molberg O, McAdam SM, Korner M, et al. Tissue transglutaminase selectively 36. Salim SY, Soederholm JD. Importance of disrupted intestinal barrier in inflam-
modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac matory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:362-81.
disease. Nat Med. 1998;4:713-7. 37. Brottveit M, Beitnes AC R, Tollefsen S, et al. Mucosal cytokine response after
11. Trynka G, Hunt KA, Bockett NA, et al. Dense genotyping identifies and localizes short-term gluten challenge in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity.
multiple common and rare variant association signals in celiac disease. Nat Gen. Am J Gastroenterol. 2013;108:842-50.
2011;43:1193-201. 38. Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed
12. Parmar A, Alakulppi N, Paavola-Sakki P, et al. Association study of FUT2 by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity.
(rs601338) with celiac disease and inflammatory bowel disease in the Finnish Am J Gastroenterol. 2012;107(12):1898-906.
population. Tissue Antigens. 2012;80:488-93. 39. Volta U, Bardella MT, Calabro A, et al. An Italian prospective multicenter survey
13. Rubio-Tapia A, Murray JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26:116-22. on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med.
14. Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): 2014;12:85.
The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015;7(6):4966-77. 40. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier
15. Nadal I, Donat E, Ribes-Koninckx C, et al. Imbalance in the composition of the of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5:3839-53.
duodenal microbiota of children with coeliac disease. J Med Microbiol. 41. Di Liberto D, Mansueto P, D’Alcamo A, et al. Predominance of type 1 innate
2007;56(Pt 12):1669-74. lymphoid cells in the rectal mucosa of patients with non celiac wheat sensitiv-
16. Collado MC, Donat E, Ribes-Koninckx C, et al. Imbalances in faecal and duode- ity: reversal after a wheat free diet. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7:e178.
nal Bifidobacterium species composition in active and non-active coeliac dis- 42. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by
ease. BMC Microbiol. 2008;8:232. indigenous Clostridium species. Science. 2011;331:337-41.
17. Di Cagno R, De Angelis M, De Pasquale I, et al. Duodenal and faecal microbio- 43. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, et al. An immunomodulatory molecule
ta of celiac children: molecular, phenotype and metabolome characterization. of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell.
BMC Microbiol. 2011;11:219. 2005;122:107-18.
18. Nistal E, Caminero A, Vivas S, et al. Differences in faecal bacteria populations 44. Sokol H, Pigneur B, Watterlor L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-in-
and faecal bacteria metabolism in healthy adults and celiac disease patients. flammatory comensal bacterium identified by gut microbiota anatlysis of
Biochimie. 2012;94(8):1724-9. Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2008;105:16731-6.
72
45. Caminero A, Galipeau HJ, McCarville J, et al. Duodenal bacteria from patients 56. Rajilic-Stojanovic M, Biagi E, Heilig HG, et al. Global and deep molecular analy-
with celiac disease and healthy subjects distinctly affect gluten breakdown and sis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel
inmmunogenicity. Gastroenterology. 2016;151:670-83. syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792e801.
46. Galipeau HJ, McCarville JL, Huebener S, et al. Intestinal microbiota modulates 57. Haro C, Villatoro M, Vaquero L, et al. The Dietary Intervention of Transgenic
gluten-induced immunopathology in humanized mice. Am J Pathol. Low-Gliadin Wheat Bread in Patients with Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS)
2015;185:2969-82. Showed No Differences with Gluten Free Diet (GFD) but Provides Better Gut
47. Silby MW, Winstanley C, Godfrey SAC, et al. Pseudomonas genomes: Diverse Microbiota Profile. Nutrients. 2018;10(12).
and adaptable. FEMS Microbiol Rev. 2011;35:652-80. 58. de Graaf AA, Venema K. Gaining insight into microbial physiology in the large
48. Aujoulat F, Roudière L, Picaud JC, et al. Temporal dynamics of the very prema- intestine: a special role for stable isotopes. Adv Microb Physiol. 2008;53:73-168.
ture infant gut dominant microbiota. BMC Microbiol. 2014;14:325. 59. De Palma G, Nadal I, Collado MC, et al. Effects of a gluten-free diet on gut mi-
49. Mao B, Li D, Zhao J, et al. In vitro fermentation of lactulose by human gut crobiota and immune function in healthy adult human subjects. Br J Nutr.
bacteria. J Agric Food Chem. 2014;62:10970-7. 2009;102(8):1154-60.
50. Petriz BA, Castro AP, Almeida JA, et al. Exercise induction of gut microbiota 60. Bonder MJ, Tigchelaar EF, Cai X, et al. The influence of a short-term gluten-free
modifications in obese, non-obese and hypertensive rats. BMC Genom. diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016;8(1):45.
2014;15:511. 61. Macfarlane GT, Macfarlane S. Bacteria, colonic fermentation, and gastrointesti-
51. Scales BS, Dickson RP, LiPuma JJ, et al. Microbiology, genomics, and clinical nal health. J AOAC Int. 2012;95(1):50-60.
significance of the Pseudomonas fluorescens species complex, an unappreci- 62. Macfarlane GT, Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and
ated colonizer of humans. Clin Microbiol. 2014;27:927-48. metabolic potential of intestinal bacteria. Scand J Gastroenterol Suppl. 1997;222:3-9.
52. Gao Z, Guo B, Gao R, et al. Microbiota disbiosis is associated with colorectal 63. Tjellström B, Högberg L, Stenhammar L, et al. Faecal short-chain fatty acid
cancer. Front Microbiol. 2015;6:20. pattern in childhood coeliac disease is normalised after more than one year’s
53. Wei G, Tian N, Valery AC, et al. Identification of pseudolysin (lasB) as an aciduric gluten-free diet. Microb Ecol Health Dis. 2013;24. eCollection 2013.
gluten-degrading enzyme with high therapeutic potential for celiac disease. 64. Primec M, Klemenak M, Di Gioia D, et al. Clinical intervention using Bifidobac-
Am J Gastroenterol. 2015;110:899-908. terium strains in celiac disease children reveals novel microbial modulators of
54. Dieterich W, Schuppan D, Schink M, et al. Influence of low FODMAP and glu- TNF-α and short-chain fatty acids. Clin Nutr. 2019;38(3):1373-81.
ten-free diets on disease activity and intestinal microbiota in patients with 65. Capristo E, Addolorato G, Mingrone G, et al. Changes in body composition,
non-celiac gluten sensitivity. Clin Nutr. 2019;38(2):697-707. substrate oxidation, and resting metabolic rate in adult celiac disease patients
55. Jeffery IB, O’Toole PW, Ohman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype after a 1-y gluten-free diet treatment. Am J Clin Nutr. 2000;72(1):76-81.
defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut. 2012;61(7): 66. Verdu EF, Galipeau HJ, Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis:
997e1006. role of the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12:497-506.
73
14
CAPÍTULO
Espectro del síndrome de

sobrepoblación bacteriana
Luis Uscanga Domínguez
INTRODUCCIÓN concentración de microorganismos es más elevada e in-

cluye enterobacterias y coliformes comunes en el colon,
El tubo digestivo aloja un gran número de microorga- y raras en el duodeno y el yeyuno (Fig. 1)1. Cuando estos
nismos que, en condiciones normales, cohabitan de ma- últimos se identifican en las porciones proximales del in-
nera pacífica y ejercen efectos benéficos en el individuo testino delgado, se establece el diagnóstico de sobrepo-
que los hospeda. Varios mecanismos se encargan de blación bacteriana (SPB), que de manera simple se define
mantener un fino equilibrio entre la microbiota intestinal como «la presencia de un número excesivo de bacterias
y el hospedero que evita la producción de enfermedades en el intestino delgado». En la guía clínica del Colegio
y la presencia de síntomas. Americano de Gastroenterología (ACG) se amplía el con-
El síndrome de sobrepoblación bacteriana (SSPB), tam- cepto y se pide, además, que el número excesivo de bac-
bién conocido como síndrome de sobrecrecimiento bacte- terias cause síntomas en el tubo digestivo2.
riano (small intestinal bacterial overgrowth), es una de las De esta definición resaltan dos puntos no exentos de
muchas condiciones que se debe al desequilibrio en los controversia: a) el concepto de «un número excesivo de
sistemas que mantienen la homeostasis entre el individuo bacterias» lleva implícito el hecho de que en las personas
y los microorganismos que coexisten con él. En él existe un sanas se conoce la cantidad de gérmenes que colonizan
desbalance en cantidad o tipo de gérmenes que normal- el intestino delgado, y b) que esta alteración debe ocasio-
mente colonizan el intestino delgado. Es una condición que nar síntomas imputables al aparato digestivo.
se presenta en el marco de varias enfermedades, por lo que En relación con el primero, en la guía clínica se esta-
en cierto sentido puede considerarse como una entidad de blece como criterio diagnóstico una cuenta bacteriana en
amplio espectro, empleando el término «espectro» en la cultivo de aspirado duodenal de 1 × 103 UFC/ml. Esta cifra
acepción que la Real Academia de la Lengua le confiere (1,000 colonias/ml) contrasta con la propuesta de 100,000
para caracterizar al alcance terapéutico de algunos antimi- colonias/ml (1 × 105 UFC/ml), establecida a partir de los
crobianos, más que el de figura irreal, fantástica o imagina- estudios realizados en personas con alteraciones anató-
ria. micas claramente asociadas a disbiosis (enfermos con
síndrome de asa ciega o fístulas enterocolónicas), y se
CONCEPTO sustenta en la noción de que en los individuos sanos el
número de bacterias en las porciones proximales del in-
En la mayoría de los estudios en los que se han utili- testino delgado es baja y rara vez rebasa 1 × 102 UFC/ml3.
zado las nuevas técnicas de biología molecular se han La presencia de un número excesivo de bacterias en
caracterizado los componentes de la microbiota en el co- el intestino delgado no es sinónimo de enfermedad, y es
lon e íleon terminal, pero poco se conoce sobre la compor eso que expertos en la materia señalan que el cambio
posición del microbioma que, en condiciones normales, debe asociarse con síntomas atribuidos al tubo digestivo.
se encuentra en el intestino delgado. Desde hace tiempo El problema radica en que no se ha descrito ninguno que
se sabe que, la entonces llamada flora intestinal, varía en sea exclusivo de SPB. El cuadro clínico de las personas con
los distintos segmentos del tubo digestivo. En las porcio- SSPB es similar al de otras entidades con las cuales se le
nes proximales del intestino delgado predominan aero- asocia, y en la práctica es difícil diferenciar si los síntomas
bios grampositivos, anaerobios facultativos, enterococos son debidos a sobrecrecimiento bacteriano o a la enfer-
y lactobacilos, mientras que en el íleon terminal la medad de base.
75
1 × 101
Lactobacillus
Helicobacter 1 × 1018
1 × 107
Veillonella BSF
BSF
Bacteroides
Enterobacteriaceace
Clostridiales
Bacteroides
Proteobacteria
Clostridiales
Actinobacteria
Prevotellaceae
1 × 104
Lactobacillus
1 × 103 Streptococcus
Streptococcus Enterococcus
Lactococcus
Staphylococcus
Figura 1. Componentes de la microbiota en distintos segmentos del tubo digestivo.
FISIOPATOGENIA normales, evita la proliferación bacteriana. Las personas

con inmunodeficiencia adquirida o hereditaria desarrollan
Según el mecanismo fisiopatogénico, las enfermeda- SPB en cualquier segmento del intestino.
des o condiciones asociadas a la SPB pueden agruparse Es importante tener en cuenta que en algunos casos
en varias categorías: participa más de un mecanismo en la generación del
Alteraciones anatómicas. En esta categoría se encuen- SSPB. Por ejemplo, las personas con pancreatitis crónica
tran fístulas enteroentéricas, zonas de estenosis o diverti- con insuficiencia pancreática mixta tienen disminución de
culosis en el intestino delgado y procedimientos quirúr- enzimas digestivas y pueden cursar con neuropatía visce-
gicos que provocan estasis o comunicaciones entre íleon ral y trastornos motores secundarios a diabetes mellitus.
distal o colon con porciones proximales de intestino del-
gado. Éstos fueron los primeros en los que se estableció
DIFERENTES FACETAS DEL SÍNDROME DE
el papel patogénico de la migración de microorganismos SOBREPOBLACIÓN BACTERIANA
entre distintos segmentos del tubo digestivo y sentaron
las bases para explicar las alteraciones observadas en per- El SSPB es una condición que se presenta en el marco
sonas con SSPB, entre ellas la capacidad de bacterias co- de otras enfermedades o alteraciones anatómicas o fun-
liformes de metabolizar aminoácidos, desconjugar sales cionales del tubo digestivo. Los enfermos se quejan de
biliares, sintetizar ácido fólico o consumir cobalamina. distensión, dolor o molestia abdominal, diarrea y pérdida
Disfunción motora. El movimiento aboral del intestino de peso. En adultos mayores se asocia con diarrea y pér-
delgado produce un barrido del contenido intraluminal que dida de peso que no se explica por otras causas4.
evita la estasis. De particular importancia en este mecanis- Ante un escenario clínico común al de otras enferme-
mo de defensa es la actividad interdigestiva del complejo dades asociadas con SPB, el reto es sospecharla. En perso-
motor migratorio (fase III), que se altera en padecimientos nas con factores de riesgo evidentes ello puede ser fácil,
metabólicos o neurológicos que se asocian con SPB. pero como grupo seguramente constituyen la minoría de
Alteraciones secretoras. El pH del ácido gástrico y el los casos que en el momento actual son sujetos a estu-
efecto detergente de las sales biliares destruyen microor- dios para descartar sobrecrecimiento bacteriano. Uno de
ganismos que se ingieren con los alimentos. De la misma los problemas es que no se cuenta con un biomarcador
forma actúan enzimas proteolíticas en las porciones que se acepte de manera unánime como método ideal de
proximales del intestino delgado. Procedimientos quirúr- diagnóstico. La correlación entre los síntomas y los méto-
gicos, fármacos o enfermedades que disminuyen la pro- dos que actualmente se emplean para identificar sobre-
ducción de ácido gástrico, bilis o enzimas digestivas con- crecimiento bacteriano es francamente mala. Una aproxi-
dicionan un sobrecremiento bacteriano. mación sobre los factores de riesgo asociados al SSPB se
Inmunodeficiencia. El tubo digestivo produce y secreta obtuvo en un análisis retrospectivo en 675 enfermos que
gran cantidad de inmunoglobulina A que, en condiciones recibieron panendoscopia con aspirado duodenal por
76
Espectro del síndrome de sobrepoblación bacteriana
Tabla 1. Condiciones asociadas al SSPB
Asociación fuerte Asociación variable Asociación incierta
Fístula enterocolónica Pancreatitis crónica Intestino irritable con estreñimiento mixto no

Fístula enteroentérica Enfermedad celíaca clasificable
Esprúe tropical
Enteropatía ambiental
Estenosis intestinal Enfermedad de Crohn Rosácea

Colitis ulcerosa
Íleo-coloanastomosis Cirrosis hepática Síndrome de piernas inquietas

Síndrome de asa ciega Hepatopatía crónica
Divertículos en el intestino delgado Encefalopatía hepática
Peritonitis bacteriana
Inmunodeficiencia común variable Inhibidores de la bomba de protones Obesidad mórbida

VIH
Neuropatía visceral Uso de opiáceos Enfermedad de Parkinson

Distrofia muscular
Esclerosis sistémica Nefropatía crónica
Pseudoobstrucción Intestino irritable-diarrea
diversos síntomas del tubo digestivo (diarrea [42%], pér- su obtención es laboriosa y está sujeta a variables que sólo
dida de peso [32%] y dolor abdominal [33%]). Cincuenta se cumplen en algunos sitios académicos altamente espe-
y cuatro (8%) tuvieron cuentas bacterianas de 100,000 cializados en los que se cuenta con catéteres especialmente
colonias/ml, y no se encontraron diferencias en síntomas diseñados para evadir la contaminación de los gérmenes de
o signos entre los grupos con y sin SPB. Los enfermos con la orofaringe y tubo digestivo proximal, y con un laboratorio
SSPB tenían más edad (> 50 años; RM: 5.7; IC 95%: 3.7- de microbiología con facilidad para el manejo de muestras
23.4), presentaron esteatorrea (RM: 4.1; IC 95%: 1.4-12) y y cultivos14. Más aún, su interpretación también se ha cues-
utilizaban con más frecuencia narcóticos (RM: 2.7; IC 95%: tionado. El criterio original que otorgaba el diagnóstico de
1.4-5.2). Los diagnósticos asociados a SPB fueron diverti- SPB a una cuenta de 100,000 colonias/ml se ha sustituido
culosis en el intestino delgado (RM: 7.2; IC 95%: 1.8-30), por el de 1,000 colonias/ml (1 × 103 UFC/ml) propuesta por
pancreatitis crónica (RM: 4.6; IC 95%: 1.6-13) y enferme- un grupo de expertos y sugerida en la guía clínica del ACG2.
dad inflamatoria intestinal (RM: 3.0; IC 95%: 1.3-6.8)5. El cambio tiene una consecuencia inmediata: en la mayoría
En ausencia de un rasgo distintivo, la presentación del de los estudios publicados hasta antes de esta medida se
SSPB es la de las condiciones y enfermedades con las que utilizó como criterio de SSPB una carga bacteriana de
se asocia; por ejemplo, personas con enfermedad celíaca 1 × 105 UFC/ml, lo que dificulta la comparación y evaluación
que no responden de manera adecuada a la dieta sin correcta de resultados, y quizá provoque en un futuro próxi-
gluten, enfermos con pancreatitis crónica sin respuesta a mo un incremento inesperado de casos asociados a SPB.
tratamiento sustitutivo, algunos sujetos con síndrome de Con el fin de validar la nueva métrica, un grupo de in-
intestino irritable con predominio de diarrea o con sín- vestigadores analizaron el aspirado duodenal de 140 per-
drome de intestino irritable postinfeccioso, hepatopatía sonas que recibieron esófago-gastroduodenoscopia como
crónica, encefalopatía hepática o peritonitis bacteriana parte de su evaluación diagnóstica. Cuarenta y dos (29%)
espontánea, entre otras6-10. Es importante considerar que desarrollaron 1,000 bacterias/ml (1 × 103 UFC/ml), que, de
no en todos los escenarios clínicos existe acuerdo en acuerdo a la nueva norma, establece un diagnóstico
cuanto a la importancia de la SPB (Tabla 1)11-13. de SPB. Las cuentas bacterianas de aspirados duodenales
de enfermos con sobrecrecimiento bacteriano fueron más
DIAGNÓSTICO altas que la de los enfermos sin SPB, tanto en placas de
MacConkey (4 × 103) como en agar sangre (3.8 más altas).
Confirmar la sospecha clínica de SPB es una tarea difícil. De mayor relevancia fue la demostración de que los sujetos
Hasta ahora se ha considerado el cultivo de aspirado duo- con SPB mostraron abundancia relativa de Proteobacterias,
denal como el método ideal de diagnóstico; sin embargo, principalmente de la familia Enterobacteriaceae, que se
77
Prueba en aire espirado con lactulosa

260 263
240
241 Hidrógeno Metano
220
219
200
180
165
160 165
162
ppm
140
120
124
100
100
80
60
67 60
40
20 29
9 10
9 17 21 23 23 25 20 20 22 19 18 12
0
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
Tiempo en minutos
Figura 2. Prueba de hidrógeno/metano en aire espirado utilizando 10 g de lactulosa. Existe una franca elevación en los niveles de hidrógeno y metano con
respecto a los basales que, de acuerdo a la normativa actual, establece el diagnóstico de SPB. Nótese que este incremento se aprecia 30 min después de tomar
el sustrato en el caso de hidrógeno (¿gérmenes en el estómago?, ¿vaciamiento gástrico rápido?, ¿tránsito intestinal rápido?) y 45 min para el metano (¿arqueas
en el tubo digestivo proximal?, ¿tránsito intestinal rápido?). La prueba fue interpretada como compatible con SSPB.
correlacionó con menor a-diversidad y con la presencia de es mediocre. En una revisión sistemática con metaanálisis
distensión abdominal15. Los resultados de este estudio de- que incluyó 14 estudios, se informó de una sensibilidad del
berán validarse, pero son relevantes no sólo por respaldar 42% para lactulosa y del 54% para glucosa, con una especi-
el criterio de 1 × 103 UFC/ml para SPB, sino por demostrar ficidad del 70.6 y 83.2%, respectivamente18. Esto es, ¡la mi-
la composición de la microbiota de estos sujetos. tad de los enfermos con SPB tienen pruebas en aire espira-
La dificultad para implementar de manera apropiada el do normales, y del 20 al 30%, pruebas falsamente positivas!
cultivo de aspirado duodenal contrasta con la facilidad de Algunos autores argumentan que una ganancia secun-
las pruebas en aire espirado que se indican en el momento daria de las pruebas en aire espirado es la posibilidad de
actual para buscar SPB y que, justo por esa característica, se correlacionar los síntomas, que pueden medirse durante
han sobrevalorado16. El principio es simple: el hidrógeno y la ejecución del examen con la producción de hidrógeno
el metano que podemos recuperar y medir en aire espirado y metano. Aunque interesante, la noción no se ha valida-
es producto del metabolismo de microorganismos asenta- do en enfermos con sospecha de SPB y es posiblemente
dos en el tubo digestivo, de tal forma que administrar por más útil para evaluar la intolerancia a los carbohidratos19.
vía bucal un carbohidrato que no se absorbe (lactulosa) o Personalmente considero que en el momento actual
uno que se absorbe casi por completo en el intestino proxi- la SPB es una entidad frecuentemente aludida pero rara
mal (glucosa) permite evaluar el efecto que sobre éstos vez confirmada. El diagnóstico debe gravitar en torno a
ejercen los microorganismos que conforman la microbiota un escenario clínico compatible sustentado con exáme-
del intestino delgado. Un consenso de expertos ha asenta- nes de laboratorio y, de manera ideal, con una prueba en
do las bases para la correcta ejecución e interpretación de aire espirado compatible. Una buena respuesta al trata-
las pruebas en aire espirado; para el caso de SSPB se sugie- miento con antibióticos y la normalización de la excre-
re emplear 10 g de lactulosa o 75 g de glucosa administra- ción de hidrógeno o metano en aire espirado reafirmarían
dos en 250 cc de agua y medir las partes por millón (ppm) la sospecha diagnóstica. Desafortunadamente, en nues-
de hidrógeno y metano en muestras de aire espirado en tro medio el cultivo de aspirado duodenal no se practica
condiciones basales y cada 15 min durante 2 h. La prueba o se realiza en condiciones subóptimas.
será sugerente de sobrepoblación si existe un incremento
de 20 ppm de hidrógeno sobre el nivel basal en los prime- TRATAMIENTO
ros 90 min o 10 ppm de metano en cualquier momento del
examen (Fig. 2)17. Las pruebas en aire espirado son relativa- Las medidas terapéuticas dependerán del escenario clí-
mente accesibles, fáciles de hacer y baratas; sin embargo, nico. Los enfermos con alteraciones anatómicas del tubo
aun extremando las medidas que se deben observar para digestivo, fístulas, estenosis, diverticulosis masiva o trastor-
ejecutarlas de manera correcta, su rendimiento diagnóstico nos graves de la motilidad asociados a problemas
78
Espectro del síndrome de sobrepoblación bacteriana
BIBLIOGRAFÍA
Tabla 2. Antibióticos usados de manera común en
nuestro medio para tratar el SSPB 1. Walker MM, Talley NJ. Bacteria and pathogenesis of disease in the upper gas-
trointestinal tract-beyond the era of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol
Nombre genérico Dosis Efectividad (%) Ther. 2014;39(8):767-79.
2. Pimentel M, Saad RJ, Long MD, et al. ACG clinical guideline: Small Intestinal
Rifaximina 550 mg 1 × 3 × 10 61-78 Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020;115:165-78.
3. Kastl AJ, Terry NA, Albenberg LG. The structure and function of the human small
Amoxicilina- 500/125 mg 1 × 3 × 10 50 intestinal microbiota: current understanding and future directions. Cell Mol
clavulánico Gastroenterol Hepatol. 2020;9:33-45.
4. Roberts SH, James O, Jarvis EH. Bacterial overgrowth syndrome without “blind
Trimetopima- 160/800 mg 1 × 2 × 10 95 loop”: a cause for malnutrition in the elderly. Lancet. 1977;2:1193-5.
sulfametoxazol 5. Chung RS, Ruff KC, Malhorta A, et al. Clinical predictors of small intestinal
bacterial overgrowth by duodenal aspirate culture. Aliment Pharmacol Ther.
Ciprofloxacina 500 mg 1 × 2 × 10 43-100 2011;33:1059-67.
6. Rubio-Tapia A, Barton SH, Rosenblatt JE, et al. Prevalence of small intestine
Metronidazol 250 mg 1 × 3 ×x 10 43-87 bacterial overgrowth diagnosed by quantitative culture of intestinal aspirate in
celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2009;43:157.
Tetraciclina 250 mg 1 × 4 × 10 87
7. Lasurdo G, Marra A, Shahini E, et al. Small intestinal overgrowth and celiac
Adaptado de Pimentel, et al. .
2 disease: a systematic review with pooled-data analysis. Neurogastro Enterol
Motil. 2017;29:e13028.
8. Capurso G, Signoretti M, Archibugi L, et al. Systematic review and meta-analy-
sis: small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. United Europe-
an Gastroenterology Journal. 2016;4:697-705.
neuromusculares representan un verdadero reto. En la ma- 9. Chen B, Jae-Woo Kim J, Zhang Y, et al. Prevalence and predictors of small in-
testinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: a systematic review
yoría de los casos no es posible corregir el factor predispo- and meta-analysis. J Gastroenterol. 2018;53:807-18.
nente y el tratamiento se encamina a corregir los problemas 10. Shah A, Shanahan E, Macdonald GA, et al. Systematic review and meta-analysis:
ocasionados por la absorción deficiente de nutrientes, vita- prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in chronic liver disease.
Semin Liver. 2017;37:388-400.
minas y minerales. Son personas que requieren la participa- 11. Ford AC, Spiegel BMR, Talley NJ, et al. Small Intestinal Bacterial Overgrowth in
ción de un grupo multidisciplinario de nutriólogos y gas- irritable bowel syndrome. Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroen-
troenterólogos con experiencia en el campo. En estos casos 12. Spiegel BMR. Questioning the bacterial overgrowth hypothesis of irritable bow-
los antibióticos se indican más con la idea de disminuir el el syndrome: An epidemiologic and evolutionary perspective. Clin Gastroen-
impacto de la SPB que de erradicarla, ya que, debido a la
13. Aziz I, Törnblom H, Simrén M. Small intestinal bacterial overgrowth as a causa
enfermedad de base, se seguirá presentando. Con frecuen- of irritable bowel syndrome. Current Opinion Gastroenterology. 2017;33:
cia se requiere de un esquema rotatorio de medicamentos 196-202.
14. Leite G, Morales W, Weitsman S, et al. Optimizing microbiome sequencing for
que eviten la resistencia bacteriana. En todo caso, no hay small intestinal aspirates: validation of novel techniques through the REIMAG-
una recomendación fundamentada en estudios bien dise- INE study. BMC Microbiology. 2019;19:239.
15. Leite G, Morales W, Weitsman S, et al. The duodenal microbiome is altered in
ñados y la mayoría de las prescripciones se hacen de mane-
small intestinal bacterial overgrowth. PloS One. 2020;15(7):e02344906.
ra empírica tratando de cubrir gérmenes gramnegativos y 16. Quigley EM, Murray JA, Pimentel M. AGA Clinical practice update on small in-
anaerobios, estrategia que también se sigue al tratar a per- testinal bacterial overgrowth: Expert review. Gastroenterology. 2020;159:
1526-32.
sonas con SSPB asociada a otras entidades (Tabla 2). 17. Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and Methane-Based Breath Test-
Una práctica común en nuestro medio es utilizar rifaxi- ing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastro-
enterol. 2017;112:775-84.
mina, amoxicilina con ácido clavulánico, la combinación
18. Losurdo G, Leandro G, Leradi E, et al. Breath tests for non-invasive diagnosis of
cirpofloxacina-metronidazol o tetraciclina por periodos small intestinal bacterial overgrowth: A systematic review with meta-analysis.
de 10 a 14 días. Ninguno de estos esquemas se ha evalua- J Neurogastroenterol Motil. 2020;26(1).
19. Amieva-Balmori M, Coss-Adame E, Rao NS, et al. Diagnostic utility of carbohy-
do en ensayos clínicos controlados y desafortunadamente drate breath tests for SIBO, fructose, and lactose intolerance. Dig Dis Sci.
se sustentan más en la experiencia que en la evidencia. 2020;65:1405-13.
79
15
CAPÍTULO
Disbiosis en el síndrome
de intestino irritable
Beatriz Astudillo-Romero y Enrique Coss Adame
INTRODUCCIÓN Blautia, Roseburia, Ruminococcus, Ruminococcacae, Dorea,

Clostridiales, Streptococcus y Lactobacillus; los Bacteroidetes
El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno incluyen los géneros Bacteroides, Alistipes, Parabacteroides
del eje intestino-cerebro cuya prevalencia en la población y Prevotella; las Actinobacteria incluyen Bifidobacterium,
general es de alrededor del 11% aplicando los criterios de Collinsella y Eggerthella, y Proteobacteria es un filo que in-
Roma III1. Esta prevalencia disminuye hasta el 4% si el cluye muchos patógenos ampliamente conocidos, siendo
diagnóstico se realiza utilizando los criterios de Roma IV. Escherichia y Shigella los más abundantes en la microbiota
Este trastorno es más prevalente en mujeres y en perso- intestinal7. Cabe mencionar que los porcentajes anteriores
nas menores de 50 años2, y se caracteriza por la presencia corresponden a individuos de distintas partes de Europa
de dolor abdominal recurrente relacionado con la defeca- y se ha visto que la composición del microbioma podría
ción o en asociación con un cambio en la frecuencia o variar por diversos factores, incluyendo las variaciones en
forma de las evacuaciones. De acuerdo con los criterios la dieta de cada cultura8.
de Roma IV, el SII se puede clasificar en cuatro subtipos Aparte de las bacterias, los microorganismos intesti-
dependiendo de las características de las evacuaciones: nales como las arqueas, los hongos y los virus existen en
SII con predominio de diarrea (SII-D), SII con predominio simbiosis en individuos sanos. En un estudio en el que se
de estreñimiento (SII-E), SII con síntomas mixtos de dia- tomaron 700 muestras fecales para la búsqueda de ar-
rrea y estreñimiento (SII-M) y SII no clasificado3. queas, el 95% fueron positivas para Methanobrevibacter
El SII es una enfermedad considerada como de etiolo- smithii y el 29% para Methanosphaera stadtmanae me-
gía multifactorial en la cual podría haber cierta predispo- diante la amplificación de la unida rRNA 16S y los genes
sición genética aunada a múltiples factores ambientales4, rpoB, ambas metanógenas9. En una muestra más peque-
aunque aún no se ha esclarecido el mecanismo molecular ña de 108 pacientes, se detectó Methanobrevibacter spp
exacto que pueda explicarla5. Se han descrito alteraciones en el 40% de los individuos sanos y el 44% de los indivi-
funcionales como alteraciones en la sensibilidad visceral, duos con SII10. Los hongos forman el 0.1% del total de los
alteraciones en el eje intestino-cerebro, disfunción de la organismos del microbiota de individuos sanos. En un
motilidad y secreción intestinal, así como comorbilidades estudio en EE.UU. se observó que los géneros predomi-
de índole psiquiátrica5. nantes eran Saccharomyces (89%), Candida (57%) y Cla-
Por otra parte, se han descrito anormalidades a nivel dosporium (42%), pero al igual que las bacterias, la pre-
local que podrían desencadenar el SII, como la activación sencia de ciertos géneros de hongos puede variar
inmunológica de la mucosa, alteraciones en la permeabi- dependiendo de la dieta de cada individuo o grupo de
lidad intestinal, cambios posteriores a una gastroenteritis individuos. Cabe señalar que la disbiosis fúngica también
infecciosa y desequilibrio de la microbiota intestinal (dis- se ha postulado como parte de la patogenia del SII11.
biosis)5,6. Podría ser difícil determinar en qué situación estamos
hablando de un verdadero desequilibrio de la microbiota
DISBIOSIS GASTROINTESTINAL (disbiosis) y qué es lo que determina que esta disbiosis
repercuta en la salud, ya que se ha observado que un
El microbioma humano está dividido en cuatro filos 16% de los individuos sanos presentan disbiosis12. La dis-
principales: Firmicutes (65%), Bacteroidetes (16%), Actino- biosis se podría definir entonces como el desequilibrio en
bacteria (9%) y Proteobacteria (5%). Los Firmicutes incluyen la abundancia de ciertas especies de microorganismos en
los géneros Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Roseburia, relación con otras, tenga o no repercusión en la salud. Se
81
conoce que esta mala regulación de la diversidad de la

Tabla 1. Disbiosis en el SII
microbiota podría ser más prevalente en el SII y otras
enfermedades tanto a nivel gastrointestinal como sisté- Especies aumentadas en SII
mico, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
– Enterobacteriaceae
enterocolitis necrotizante, infección por Clostridiodes diffi- – Veillonella
cile, cáncer colorrectal, obesidad y diabetes13. Hasta el – Streptococcus*
77% de los pacientes con SII presentan disbiosis y el 80% – Firmicutes
– Dorea
de los pacientes con EII no tratada12. – Blautia
La abundancia de algunos microorganismos podría – Roseburia
– Rominococcus
condicionar directamente un estado proinflamatorio a – Methanobrevibacter†
nivel de la mucosa intestinal y una inflamación de bajo
Especies disminuidas SII
grado a nivel sistémico. Esta relación con enfermedades
del intestino puede surgir a partir de un desequilibrio – Bifidobacterium
entre ciertas especies de bacterias antiinflamatorias (p. – Collinsella
– Streptococcus†
ej., Faecalibacterium prausnitzii) que predominan en indi- – Faecalibacterium
viduos sanos y la presencia de bacterias potencialmente – Christensenellaceae
– Clostridiales
proinflamatorias (Bacteroides y Ruminococcus), cuyo incre- – Bacteroidetes
mento en la mucosa intestinal se ha asociado a EII14 y SII2. – Alistipes
– Bacteroides
– Prevotella
– Oscillibacter
ALTERACIONES DE LA MICROBIOTA – Coprococcus
INTESTINAL EN EL INTESTINO IRRITABLE – Methanobrevibacter*/‡
*SII-D.
Las alteraciones presentes en la microbiota intestinal †
SII-E.
‡
SII-M.
contribuyen a la patogénesis del SII, ya que tienen la ca- Adaptación de Enck, et al.5.
pacidad de causar estragos en la inmunidad local, la per-
meabilidad intestinal y el eje microbioma-intestino-cere-
bro. Esta disbiosis se ha ligado incluso al estado de se mostró una diferencia significativa en la diversidad16.
inflamación de bajo grado, tanto local como sistémico, Recientemente se ha publicado otro metaanálisis en el
que se observa en pacientes con SII y que forma un papel
que no se encontró diferencia en el número de Bacteroi-
distinguido en la patogenia de esta enfermedad12,15.
des y Enterococcus entre los pacientes con SII y los contro-
En un estudio realizado sobre la comparación del mi-
les; todos los demás hallazgos fueron similares al estudio
crobioma de sujetos sanos y sujetos con SII, se encontró
comentado previamente17.
una diferencia entre 45 grupos filogenéticos, sobre todo
En un estudio realizado en México, en el que se realizó
en tres filos principales: Actinobacteria (especialmente Bi-
el análisis de la microbiota en biopsia de sigmoides, se
fidobacterium spp), Bacteroidetes y Firmicutes10. En otro
encontró que en los pacientes con SII había mayor presen-
estudio también se observó que las principales bacterias
cia de Actinobacteria y Proteobacteria en comparación con
que contribuyen a la disbiosis incluían Firmicutes (Bacillus
los controles sanos; por otro lado, los controles sanos te-
y Ruminococcus gravus), Proteobacteria (Shigella o Escheri-
nían un incremento de Bacteroidetes. Además, se observó
chia) y Actinobacteria (Bifidobacterium)12 (Tabla 1). Asimis-
un incremento en Pseudomonas en los pacientes con SII-E
mo, se encontró que la relación Firmicutes/Bacteroides era
dos veces mayor en los pacientes con SII que en los con- y SII-M18. Es preciso comentar que se han detectado dife-
troles, lo cual fue significativo10. rencias significativas entre la composición de la microbio-
En un metaanálisis que comparó estudios de Asia, Eu- ta fecal y la microbiota obtenida por biopsia de colon19.
ropa y EE.UU., en los cuales se evaluó la composición de
la microbiota de pacientes con SII y se comparó con la de LA MICROBIOTA EN LOS SUBTIPOS DE
controles sanos, se determinó que las familias Enterobac- SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE Y
teriaceae (filo Proteobacteria) y Lactobacillaceae y el géne- SU RELEVANCIA CLÍNICA
ro Bacteroides se encuentran incrementados en los pa-
cientes con SII, mientras que los Clostridiales y los géneros Si bien se ha visto que la composición completa de la
Faecalibacterium (incluyendo a F. prausnitzii) y Bifidobacte- microbiota no se correlaciona con los síntomas presentes en
rium se encontraban disminuidos en pacientes con SII; no el SII, se ha encontrado que ciertos grupos filogenéticos sí
82
Disbiosis en el síndrome de intestino irritable
pueden hacerlo. En el subtipo SII-D se puede observar una aumentan la producción de inhibidores de la proteasa de
mayor presencia del género Bacteroides y una disminución serina, que contribuyen a la inactivación de las proteasas
de los géneros Bifidobacterium y Faecalibacterium16. En otro que desencadenan el SII23. Debido a ello, se han diseñado
estudio se observó que los pacientes con SII-D y SII-M pre- muchos tratamientos basados en los microorganismos
sentaban una disminución de Ruminococcaceae desconoci- que se encuentran alterados en el SII, pero no se han
da, Christensenellaceae desconocida y Akkermansia. Estas podido realizar conclusiones sobre su eficacia.
bacterias son conocidas por ser productoras de butirato, por
lo que se sugiere que una reducción de estas bacteria po-
dría disminuir la disponibilidad del butirato a nivel intestinal TERAPIAS DIRIGIDAS A LA MICROBIOTA
INTESTINAL
y aumentar la permeabilidad y el movimiento intestinales20.
Este efecto podría ser similar con otros ácidos grasos de Prebióticos
cadena corta (AGCC) como el acetato y el propionato, los
cuales también son producidos por las bacterias del colon21. Los prebióticos son alimentos no digeribles que tie-
Por otro lado, se ha observado que la detección de nen la capacidad de mejorar la salud intestinal a través de
arqueas metanógenas (género Methanobrevibacter) es la modificación de la microbiota. Algunas fuentes de pre-
mayor en pacientes con SII-E (61%) que en pacientes con bióticos naturales se encuentran en los cereales, frutas y
SII-M (47%) o SII-D (28%)10. Además de las bacterias re- verduras, mientras que la lactulosa, la lactosacarosa, los
ductoras de sulfato, estas arqueas son los principales mi- fructooligosacáridos (FOS), los galactooligosacáridos
croorganismos responsables de eliminar el exceso de hi- (GOS) y las ciclodextrinas son prebióticos sintéticos que
drógeno al convertirlo en metano a nivel intestinal21. Por se pueden encontrar comúnmente como aditivos alimen-
lo tanto, se ha observado de manera indirecta, a través de tarios o componentes en la producción de alimentos. Es-
la medición de metano exhalado, que la producción de tos compuestos pueden ser fermentados por las bacterias
metano es menor en pacientes con SII-D que en controles a nivel del colon para producir AGCC, los cuales pueden
y pacientes con SII-E19. regular la respuesta inflamatoria a nivel intestinal21.
La capacidad de producción de metano está relacio- En cuanto a la eficacia y seguridad del uso de prebió-
nada con el bajo tiempo de tránsito y con efectos antiin- ticos contra placebo en el SII, se evaluaron tres estudios
flamatorios a nivel del colon. En individuos con SII, los controlados y aleatorizados. En dos realizados con FOS
recuentos más bajos de metanógenos implican una capa- versus placebo no se observó una diferencia significativa
cidad reducida para la eliminación de gases de hidrógeno en la mejoría de los síntomas en ambos brazos24. En el
del colon y, por lo tanto, esto podría atribuirse a la flatu- tercer estudio, en el cual se compararon dosis altas (7 g)
lencia o al exceso de gases en el abdomen21. y bajas (3.5 g) de un trans-GOS contra placebo, sí se ob-
Se ha encontrado que los síntomas gastrointestinales se servó un beneficio significativo sobre los puntajes globa-
asocian de manera positiva con las Gammaproteobacteria y les de síntomas en los pacientes que ingirieron trans-GOS
los géneros Rominococcus y Blautia. La abundancia de las por cuatro semanas, independientemente de la dosis; no
especies de Bifidobacterium (score de dolor), Faecalibacte- obstante, no hubo mejoría del dolor abdominal25. Los
rium spp, Eubacterium rectale, Clostridium colinum y Veillone- efectos adversos de los prebióticos fueron similares a los
lla se asocia de manera negativa con los síntomas de SII10. presentados en el brazo placebo.
El incremento de Firmicutes se ha relacionado con una
producción anormal de proteasas extracelulares a nivel
intestinal, las cuales podrían provocar una mayor res- Probióticos
puesta del sistema nervioso entérico y, por lo tanto, ma-
yor gravedad de los síntomas de SII10. Es conocido que la Los probióticos son microorganismos vivos benéficos
microbiota también interactúa en el eje intestino-cerebro que pueden ingerirse en forma de suplemento alimenti-
y que algunas especies tienen la capacidad de producir cio. Algunos estudios previos habían demostrado que
neurotransmisores (p. ej., ácido gamma aminobutírico ciertas cepas podían mejorar los síntomas de SII, pero aún
(GABA), noradrenalina, dopamina, serotonina); por lo tan- no se ha emitido una recomendación oficial sobre su be-
to, la disbiosis ocasiona una alteración de la producción neficio21. En un metaanálisis de 53 ensayos controlados y
de estos neurotransmisores, lo cual podría conducir a aleatorizados realizado por Ford, et al., se observó que
trastornos de la motilidad e hipersensibilidad presentes algunas combinaciones específicas de probióticos po-
en los pacientes con SII22. drían tener efecto en los síntomas globales y en los pun-
Las bifidobacterias se encuentran disminuidas hasta tajes de SII y dolor, con un número necesario a tratar
en 1.5 veces en los individuos con SII. Estas bacterias (NNT) de 7. Se observó mayor beneficio sobre placebo en
83
las combinaciones que incluían Bifidobacterium y Lacto- un caso (de 328 pacientes con rifaximina) en uno de los
bacillus, siendo mayor con algunas cepas de Bifidobacte- ensayos clínicos revisados24,28.
rium, mientras que no se reportó beneficio con Saccha-
romyces. En los estudios en los que se evaluaron la
distensión abdominal y las flatulencias no se encontraron Trasplante de microbiota fecal
beneficios. Por la heterogeneidad de los estudios y la pre-
Debido al auge del trasplante de microbiota fecal
sencia de sesgo de publicación, no fue posible obtener
(TMF) en el tratamiento de la infección por C. difficile, los
una conclusión sobre su eficacia24.
expertos comenzaron a cuestionar su uso en los pacien-
tes con SII que no respondían a tratamiento convencio-
Simbióticos nal. En 2017, Johnsen, et al. publicaron un estudio contro-
lado, aleatorizado y doble ciego en el cual evaluaron la
Los simbióticos son la combinación de probióticos y eficacia del TMF en los pacientes con SII-D y SII-M mode-
prebióticos en ingredientes o suplementos alimenticios rado-grave contra placebo. A los tres meses, se observó
con la intención de tener un efecto sinérgico. Existen po- una mejoría significativa en la gravedad de los síntomas
cos estudios de buena calidad que evalúen la eficacia de en un mayor número de pacientes del grupo que recibió
los simbióticos21. Se han realizado dos ensayos clínicos tratamiento activo contra los del grupo de placebo (65 vs.
controlados y aleatorizados (ECA) que, independiente- 43%; p = 0.49); no obstante, esta mejoría significativa no
mente, mostraron resultados positivos; sin embargo, al se mantuvo a los 12 meses29.
realizar una revisión sistemática no se observó un benefi- Últimamente se han publicado dos metaanálisis en los
cio contra placebo en los pacientes con SII24. que se han evaluado cuatro y cinco ECA, así como ocho
estudios abiertos de un solo brazo30,31; en ambos metaa-
nálisis se ha concluido que el trasplante de microbiota no
Antibióticos
es superior al placebo. En un tercer metaanálisis se con-
cluyó que el TMF de donador a través de colonoscopia
En diferentes ensayos clínicos, los antibióticos no ab-
era superior a la aplicación de heces autólogas en dos
sorbibles como la rifaximina y la neomicina han mostrado
ECA agrupados (RR = 0.63; IC 95%: 0.43-0.93); sin embar-
beneficio en los pacientes con SII (no estreñimiento). Se
go, con sólo dos estudios, y sabiendo que en uno de ellos
ha demostrado que estos antibióticos no sólo tratan el
los pacientes perdieron el beneficio del trasplante de mi-
sobrecrecimiento bacteriano, sino que se les ha atribuido
crobiota a los 12 meses, no se pueden hacer conclusiones
la capacidad de modular el microbioma26.
sobre la eficacia del TMF en el SII32.
Se evaluaron cinco ECA de rifaximina contra placebo,
En los ensayos clínicos más recientes controlados por
los cuales incluyeron los estudios TARGET 1-2 y un total
placebo (trasplante fecal autólogo) se mostró un beneficio
de 1,805 pacientes con SII (no estreñimiento). Se determi-
significativo parcial del TMF de donador, aunque dicho
nó que existe un beneficio significativo de la rifaximina
beneficio disminuía con el tiempo en un seguimiento a 12
(RR = 0.84; IC 95%: 0.79-0.90) con NNT de 924,27. En un
meses33,34. Sólo el 21% de los pacientes que recibieron tra-
sexto ensayo clínico aleatorio (denominado TARGET 3), se
tamiento activo mostraban una respuesta al año en com-
evalúo la respuesta de los pacientes con SII-D en recaída
paración con el 56% que respondió inicialmente34. Igual-
a un curso de dos semanas de rifaximina contra placebo.
mente, se determinó que un donante bien definido con un
El porcentaje de respondedores fue significativamente
índice de disbiosis normal y una firma microbiana especí-
mayor con rifaximina que con placebo (38 vs. 31%;
fica favorable es esencial para un TMF exitoso; la respuesta
p = 0.03), y la respuesta del dolor abdominal (50 vs. 42%;
al TMF aumentaba con la dosis de heces administrada33.
p = 0.018) también fue significativamente mayor con ri-
faximina que con placebo, pero no la consistencia de las
heces (51 vs. 50%; p = 0.42)28. Terapias emergentes basadas en el
Se han evaluado otros antibióticos como neomicina y microbioma
norfloxacina, los cuales han sido superiores a placebo con
NNT de 5 y 3, respectivamente; sin embargo, esta evalua- Existen terapias basadas en el microbioma que aún se
ción se realizó en un solo ensayo clínico para cada anti- encuentran en desarrollo y de las cuales los ensayos clíni-
biótico. En cuanto a los efectos adversos del tratamiento cos realizados son escasos. Algunas de estas terapias son:
prolongado con antibióticos no absorbibles, existe la pre- la manipulación de la microbiota a través de la ingeniería
ocupación del desarrollo de resistencia y del riesgo de genética, el desarrollo de bacteriófagos y la formulación
infección por Clostridiodes difficile, aunque sólo se reportó de posbióticos, paraprobióticos y nuevos probióticos35.
84
Disbiosis en el síndrome de intestino irritable
CONCLUSIONES 15. Ohman L, Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and
neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(3):163-73.
16. Pittayanon R, Lau JT, Yuan Y, et al. Gut Microbiota in Patients With Irritable
Es un hecho que la disbiosis es uno de los mecanis- Bowel Syndrome-A Systematic Review. Gastroenterology. 2019;157(1):97-108.
mos que forman parte de la patogenia del SII; no obstan- 17. Wang L, Alammar N, Singh R, et al. Gut Microbial Dysbiosis in the Irritable
Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Stud-
te, se desconoce cuál es el paso que determina el desa- ies. J Acad Nutr Diet. 2020;120(4):565-86.
rrollo y la gravedad de los síntomas de esta enfermedad, 18. Arredondo-Hernández R, Schmulson M, Orduña P, et al. Mucosal Microbiome
Profiles Polygenic Irritable Bowel Syndrome in Mestizo Individuals. Front Cell
ya que se ha identificado disbiosis en pacientes sanos. Infect Microbiol. 2020;10:72.
Se han identificado diferencias en ciertos grupos filo- 19. Tap J, Derrien M, Törnblom H, et al. Identification of an Intestinal Microbiota
genéticos en pacientes con SII en comparación con pa- Signature Associated With Severity of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol-
ogy. 2017;152(1):111-23.e8.
cientes sanos y entre subtipos de SII. Estas diferencias 20. Pozuelo M, Panda S, Santiago A, et al. Reduction of butyrate- and methane-pro-
pueden ser la clave en el desarrollo y la mejora de tera- ducing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci Rep.
2015;5:12693.
pias enfocadas a la modulación de la microbiota. 21. Chong PP, Chin VK, Looi CY, et al. The Microbiome and Irritable Bowel Syndrome
El único tratamiento que ha demostrado beneficio sig- - A Review on the Pathophysiology, Current Research and Future Therapy. Front
nificativo en los pacientes con SII sin estreñimiento es el de Microbiol. 2019;10:1136.
22. Salem AE, Singh R, Ayoub YK, et al. The gut microbiome and irritable bowel
los antibióticos no absorbibles, sobre todo la rifaximina. syndrome: State of art review. Arab J Gastroenterol. 2018;19(3):136-41.
23. Buhner S, Li Q, Vignali S, et al. Activation of human enteric neurons by super-
natants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syn-
BIBLIOGRAFÍA drome. Gastroenterology. 2009;137(4):1425-34.
24. Ford AC, Harris LA, Lacy BE, et al. Systematic review with meta-analysis: the
efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel
1. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48(10):1044-60.
syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(7):712-21.e4. 25. Silk DB, Davis A, Vulevic J, et al. Clinical trial: the effects of a trans-galactooligo-
2. Sperber AD, Bangdiwala SI, Drossman DA, et al. Worldwide Prevalence and saccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel
Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(5):508-18.
Global Study [published online ahead of print, 2020 Apr 12]. Gastroenterology. 26. Acosta A, Camilleri M, Shin A, et al. Effects of Rifaximin on Transit, Permeability,
2020;S0016-5085(20)30487-X. Fecal Microbiome, and Organic Acid Excretion in Irritable Bowel Syndrome. Clin
3. Lacy BE, Mearin F, Chang L, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016;S0016- Transl Gastroenterol. 2016;7(5):e173.
5085(16)00222-5. 27. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Rifaximin therapy for patients with irri-
4. Ford AC, Lacy BE, Talley NJ. Irritable Bowel Syndrome. N Engl J Med. table bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011;364(1):22-32.
2017;376(26):2566‐78. 28. Lembo A, Pimentel M, Rao SS, et al. Repeat Treatment With Rifaximin Is Safe
5. Enck P, Aziz Q, Barbara G, et al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers. and Effective in Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome.
2016;2:16014. Gastroenterology. 2016;151(6):1113-21.
6. Enck P, Mazurak N. Dysbiosis in Functional Bowel Disorders. Ann Nutr Metab. 29. Johnsen PH, Hilpüsch F, Cavanagh JP, et al. Faecal microbiota transplantation
2018;72(4):296-306. versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: a dou-
7. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbi- ble-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, single-centre trial.
ome. Nature. 2011;473(7346):174-80. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(1):17-24.
8. Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell 30. Xu D, Chen VL, Steiner CA, et al. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in
Mol Life Sci. 2017;74(16):2959-77. Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gas-
9. Dridi B, Henry M, El Khéchine A, et al. High prevalence of Methanobrevibacter troenterol. 2019;114(7):1043-50.
smithii and Methanosphaera stadtmanae detected in the human gut using an 31. Myneedu K, Deoker A, Schmulson MJ, et al. Fecal microbiota transplantation in
improved DNA detection protocol. PLoS One. 2009;4(9):e7063. irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. United Euro-
10. Rajilić-Stojanović M, Biagi E, Heilig HG, et al. Global and deep molecular analy- pean Gastroenterol J. 2019;7(8):1033-41.
sis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel 32. Ianiro G, Eusebi LH, Black CJ, et al. Systematic review with meta-analysis: effica-
syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792-801. cy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel
11. Hoffmann C, Dollive S, Grunberg S, et al. Archaea and fungi of the human gut syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(3):240-8.
microbiome: correlations with diet and bacterial residents. PLoS One. 33. El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, et al. Efficacy of faecal microbiota transplan-
2013;8(6):e66019. tation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind,
12. Casén C, Vebø HC, Sekelja M, et al. Deviations in human gut microbiota: a placebo-controlled study. Gut. 2020;69(5):859-67.
novel diagnostic test for determining dysbiosis in patients with IBS or IBD. Ali- 34. Holvoet T, Joossens M, Vázquez-Castellanos JF, et al. Fecal Microbiota Transplan-
ment Pharmacol Ther. 2015;42(1):71-83. tation Reduces Symptoms in Some Patients With Irritable Bowel Syndrome with
13. Belizário JE, Faintuch J. Microbiome and Gut Dysbiosis. Exp Suppl. 2018;109: Predominant Abdominal Bloating: Short- and Long-Term Results from a Place-
459-76. bo-Controlled Randomized Trial. Gastroenterology. 2020;S0016-5085(20)34937-4.
14. Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, et al. Spatial organization and com- 35. Rodiño-Janeiro BK, Vicario M, Alonso-Cotoner C, et al. A Review of Microbiota
position of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. J and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies. Adv Ther. 2018;35(3):
Clin Microbiol. 2005;43(7):3380-9. 289-310.
85
16
CAPÍTULO
Disbiosis en la enfermedad
inflamatoria intestinal
INTRODUCCIÓN metabólica o florecimiento de patógenos». Los patobiontes

se definen como miembros de la microbiota comensal con
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) abarca dos potencial para causar enfermedad8. Una especie clave se
entidades diferentes: la colitis ulcerosa (CU) y la enferme- define por tener un efecto desproporcionadamente grande
dad de Crohn (EC). Son enfermedades de origen no aclara- en su entorno natural en relación con su abundancia. En
do, asociadas a múltiples factores patogénicos que incluyen términos de ecología microbiana, la disbiosis puede con-
cambios ambientales, variantes genéticas de susceptibili- ceptualizarse como una disrupción en los muchos posibles
dad, una microbiota cuantitativa y cualitativamente anor- vínculos ecológicos entre microorganismos: competencia,
mal y una respuesta inmunológica aberrante1. En estudios inhibición, comensalismo y quizás simbiosis9.
epidemiológicos recientes se ha observado que, en la ma- La EII está asociada con cambios profundos en la com-
yoría de los países industrializados después de varias déca- posición de la microbiota intestinal, destacando la impor-
das de incidencia cada vez mayor, la prevalencia de la EII ha tancia de la microbiota en la etiología de la enfermedad.
aumentado a más del 0.3% de la población en América del En particular, en numerosos estudios se ha demostrado
Norte, Australia y muchos países de Europa. En países re- que tanto la EC como la CU están asociadas con una com-
cientemente industrializados de Latinoamérica, Europa del plejidad reducida de la microbiota comensal y cambios
Este, Asia y África, la incidencia de la EII está aumentando constantes en los consorcios a un estado disbiótico (Fig. 1).
de forma rápida desde la década de 1990, reflejando la oc-
cidentalización de estas sociedades2. Muchas de las carac-
terísticas que determinan el estilo de vida moderno occi- COLITIS ULCEROSA
dental, que no estaban presentes en las generaciones
previas que vivían en un ambiente rural, se pueden relacio- La CU se caracteriza por la presencia de una inflama-
nar con alteraciones en la microbiota intestinal3 (Tabla 1). ción difusa restringida a la mucosa del colon con brotes
En la etiopatogenia de la EII se postula que existe una recurrentes y periodos de remisión. Los principales cam-
comunicación o equilibrio anormal entre la microbiota bios observados en la microbiota intestinal de pacientes
del intestino y el sistema inmune de la mucosa, lo que con CU incluyen una disminución de la diversidad, menor
origina una inflamación crónica intestinal4. estabilidad y sobreexpresión de ciertas especies.
DISBIOSIS Y ENFERMEDAD Diversidad bacteriana

INFLAMATORIA INTESTINAL
Se ha podido establecer una reducción en la diversi-
Es imposible hablar de una microbiota «saludable» es- dad bacteriana en muestras de mucosa de paciente afec-
tándar debido al alto grado de diferencias interindividua- tos de CU, caracterizada por la pérdida de especies bac-
les en la comunidad microbiana a nivel de especie, pro- terianas anaerobias como Bacteroides, Eubacterias y
bablemente debido a factores ambientales5. Lactobacillus, así como de bacterias comensales, funda-
Levy, et al.6 distinguieron tres tipos de disbiosis, defini- mentalmente de los filos Firmicutes y Bacteroidetes10,11.
dos como «florecimiento de patobiontes, pérdida de co- Hallazgos muy similares se han encontrado en pacientes
mensales o pérdida de diversidad», mientras que Vangay, et pediátricos con CU ingresados por brote grave12.
al.7 distinguieron cuatro tipos de disbiosis: «pérdida de ta- En un estudio en gemelos discordantes para CU, en el que
xón clave, pérdida de diversidad, cambios en la capacidad se analizaron las secuencias de 16s ADN ribosomal (16s rDNA)
87
Tabla 1. Cambios entre el estilo de vida tradicional y el moderno que pueden influir en la microbiota intestinal
Estilo de vida moderno Estilo de vida tradicional
Nacimiento en hospital Nacimiento en casa

Alta tasa de cesárea Vía vaginal
Tamaño familiar pequeño (convivencia con pocas personas) Tamaño familiar grande (muchos hermanos con los que se convive)
Ambiente urbano: superficies de cemento Ambiente rural: contacto con microorganismos del suelo
Higienización del ambiente: crecimiento de microorganismos Colonización del ambiente por microorganismos ancestrales
resistentes (productos de limpieza con antibacterianos)
Consumo de agua filtrada y clorada Consumo de agua de pozos y fuentes sin tratar
Contacto poco frecuente con animales Contacto con animales (vida rural, granjas)
Utilización de antibióticos en la infancia No utilización de antibióticos. Infecciones banales frecuentes
Higiene diaria con agua caliente y jabón No higiene diaria (no agua corriente)
Infecciones por parásitos infrecuentes Infecciones por parásitos y gusanos frecuentes
Conservación de los alimentos por refrigeración Conservación de los alimentos por fermentación
Consumo de alimentos procesados con aditivos Consumo de alimentos naturales

Adaptado de Manichanh C, Borruel N, Casellas F, et al. The gut microbiota in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:599-608.
seguimiento. Por el contrario, los controles sanos mostra-

Alteraciones específicas ban una alta estabilidad con índices de similaridad de
en la EII alrededor del 80%14.
Actinobaterias Firmicutes
Proteobacterias Bacteroidetes CAMBIOS ESPECÍFICOS DE LA
Fusobaterium varium Clostridiales
Fusobacterium nucleatum Faecalibacterium
MICROBIOTA
Escherichia coli (AIEC) prausnitzii
Desulfovibrio Akkermansia En pacientes con CU se han descrito modificaciones
Eubacterium rectale
Prevotella
específicas de la composición microbiana intestinal a ni-
vel de especies poco abundantes, especialmente un au-
Figura 1. Alteraciones específicas en la microbiota en la EII. mento de la presencia de especies bacterianas agresivas.
En muestras de biopsias de colon inflamado de pacientes
con CU, se han identificado especies bacterianas capaces
en muestras de biopsia de mucosa de colon izquierdo, se de invadir el epitelio como Fusobacterium varium15. En
encontró menos diversidad bacteriana con más Actinobacte- otro estudio que incluyó biopsias de pacientes con CU
ria y Proteobacteria, y menos Bacteroidetes en los pacientes activa se encontró F. varium de forma significativamente
con CU que en los hermanos gemelos sanos13. La menor pro- mayor que en otros grupos de pacientes con colitis isqué-
porción de Bacteroidetes en los pacientes con CU se debe mica o EC, hallazgo que se correlacionó con la reacción
fundamentalmente a la reducción de bacterias de la familia en suero frente a F. varium mediante Western blot15.
Prevotellaceae. Algunas cepas de Fusobacterium nucleatum aisladas de
La reducción de la diversidad de especies en los pa- biopsias de mucosa inflamada de pacientes con CU presen-
cientes con CU se asocia además a una inestabilidad tem- tan también características invasivas16. En cuanto a Escheri-
poral de los taxones dominantes. En muestras fecales re- chia coli, hay estudios que determinan que está aumentada
cogidas secuencialmente de pacientes con CU en remisión en muestras fecales y asociada a la mucosa en pacientes
estable con tratamiento durante un año de seguimiento, con CU, aunque en menor proporción que en pacientes
sólo un tercio de los taxones dominantes se detectaron con EC. En un estudio de la capa de moco asociada a las
de manera persistente, con un bajo índice de similaridad criptas obtenida de biopsias procedentes del colon de pa-
entre las muestras del mismo individuo al inicio y final del cientes con CU mediante microdisección por láser, se ha
88
Disbiosis en la enfermedad inflamatoria intestinal
demostrado un aumento de la cantidad de subespecies de muestras de individuos sin inflamación. Esta reducción se
Desulfovibrio mediante la reacción en cadena de la polime- debía a la pérdida de bacterias anaeróbicas habituales
rasa (PCR)17. Estas subespecies son bacterias anaerobias como especies de Bacteroides, Eubacterium y Lactobaci-
gramnegativas reductoras de sulfato implicadas en la pato- llus. Manichanh, et al. encontraron una diferencia marca-
génesis de la CU por su capacidad de generar sulfuro. da en la diversidad microbiana entre los pacientes con EC
Algunas bacterias están infrarrepresentadas, como el y los individuos sanos, fundamentalmente atribuible a
Faecalibacterium prausnitzii, una bacteria con propiedades una reducción del filo Firmicutes en los pacientes con
antiinflamatorias que está disminuida en pacientes con CU EC28. En otro estudio se encontró una disminución impor-
tanto en actividad como en remisión18. En un estudio se tante de la abundancia de diversas bacterias del filo Fir-
encontró una menor cantidad de F. prausnitzii y que se aso- micutes (Eubacterium rectale, Bacteroides fragilis, B. vulga-
ciaba con menor tiempo en remisión y mayor número de tus, Ruminococcus albus, R. callidus, R. bromii y F. prausnitzii)
recidivas. Asimismo, la abundancia de F. prausnitzii se recu- y un aumento de Enterococcus sp, Clostridium difficile, Es-
peraba progresivamente después de un brote, y aquellos cherichia coli, Shigella flexneri y Listeria sp29. En la cohorte
pacientes que permanecían en remisión prolongada tenían del estudio MetaHIT se observó que la disminución en la
niveles más altos que los que volvían a brotar19. En otro es- diversidad se debe en su mayor parte a especies aún des-
tudio se confirma la reducción no sólo de F. prausnitzii, sino conocidas30. Uno de los estudios más grandes publicados
también de Roseburia hominis, ambas bacterias productoras hasta la fecha es el de Gevers, et al. en población pediá-
de butirato del filo Firmicutes en pacientes con CU20. trica con EC. El estudio se realizó en pacientes recién
También se ha encontrado un descenso de Akkerman- diagnosticados, lo que permite conocer la microbiota sin
sia muciniphila en pacientes con CU21. A. muciniphila se ha la interferencia de tratamientos instaurados. Se analiza-
relacionado con la salud intestinal, se adhiere al epitelio ron muestras de biopsia y heces. La diversidad global en
intestinal y aumenta la integridad de la capa de enteroci- la composición microbiana no fue diferente entre la EC y
tos in vitro, lo que sugiere que posee capacidad para for- las muestras de control; sin embargo, se descubrió que
talecer la barrera intestinal22. Otro hallazgo consistente es varios microbios específicos estaban significativamente
el descenso de Eubacterium rectale, bacteria productora asociados con el fenotipo de la EC del sujeto. El perfil de
de ácidos grasos de cadena corta, en pacientes afectos de microbiota que definió la EC en este estudio consistió en
CU, en comparación con controles sanos23-25. el aumento de abundancia de enterobacterias, Pasteure-
llaceas, Veillonellaceas y fusobacterias, y una disminución
ENFERMEDAD DE CROHN de Erysipelotrichales, Bacteroidales y Clostridiales31.
La EC es una enfermedad más heterogénea que la CU

Cambios específicos de la microbiota
y puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointesti-
nal, originando diferentes expresiones fenotípicas según En la EC también se han detectado alteraciones espe-
la localización y el comportamiento. cíficas de determinadas bacterias, las cuales están au-
Existe un amplio consenso en el papel crítico de la mentadas o disminuidas.
microbiota intestinal en la patogénesis de las lesiones Faecalibacterium prausnitzii está disminuida en mues-
inflamatorias de la EC. El desvío de la corriente fecal pue- tras fecales de pacientes con enfermedad inflamatoria
de ser eficaz en el tratamiento de la EC26. Las personas activa32. En un metaanálisis se confirma este dato, espe-
con EC activa que se someten a resección ileocolónica y cialmente en pacientes con EC de afectación ileal33. En
colocación de una ileostomía a menudo tienen un ne-
pacientes operados de resección ileal por EC existe una
oíleon terminal normal 3-6 meses después de la cirugía.
disminución de la abundancia de F. prausnitzii en mues-
La infusión del efluente del íleon proximal en el íleon
tras de mucosa ileal que se asocia con un mayor riesgo de
distal excluido puede conducir a la recurrencia de la en-
recurrencia postoperatoria a medio plazo; sin embargo,
fermedad, aunque no se han determinado los factores
en algunos estudios en los que se ha analizado la compo-
que intervienen en la inflamación27.
sición bacteriana en biopsias no se ha podido reproducir
este hallazgo34,35. Se ha observado una mayor abundancia
Diversidad bacteriana relativa de Enterobacteria, en particular de especies de E.
coli. En diversos estudios independientes se ha descrito
Ott, et al.10 encontraron que la diversidad de la micro- además un aumento del número de E. coli con propieda-
biota asociada a la mucosa en muestras de pacientes con des invasivas o la presencia de E. coli adherente-invasiva
EC activa estaba muy reducida en comparación con las (AIEC) dentro de la mucosa inflamada de pacientes con
89
EC36. Las cepas de AIEC son capaces de inducir inflama- composición del micobioma en el intestino humano de-
ción y fibrosis similar a la encontrada en la EC. Aunque bido a la abundancia dominante de la comunidad bacte-
pueden encontrarse en muestras de individuos sanos, es riana, ya que los hongos son un componente relativa-
menos prevalente que en los pacientes con EC y no se mente menor de la microbiota intestinal de menos del
adhieren a los enterocitos ileales aislados de individuos 0.1% del total41. A diferencia de las secuencias bacterianas
sin la enfermedad, lo que sugiere que las cepas de AIEC 16s ADNr, de las que se cuenta con grandes bases de
se asocian específicamente con el fenotipo ileal de la EC37. datos, las secuencias disponibles de hongos en el Natio-
Hasta el momento, es difícil determinar si las AIEC pue- nal Center for Biotechnology Information (NCBI) GenBand
den tener un papel causal en la enfermedad o si coloni- son mucho más incompletas; se estima que menos del
zan la mucosa intestinal en un ambiente inflamatorio 1% de las especies de hongos están representadas. Debi-
previo actuando como un factor potenciado. Por el modo a las limitaciones de la secuenciación metagenómica
mento, se considera un patobionte, es decir, capaz de se ha utilizado la técnica de codificación conocida como
promover la enfermedad sólo en contextos genéticos o internal transcribed spacer (ITS), que específicamente se
ambientales determinados como la EC. enfoca al micobioma.
Uno de los escenarios más atractivos para el estudio En sujetos sanos, los filos Ascomycota y Basidiomycota
de la microbiota en la EC es el caso de los pacientes que son los más abundantes, con Saccharomycetes y Treme-
alcanzan la remisión tras la cirugía de resección ileal, ya llomycetes como las clases dominantes de Ascomycota y
que ofrece la oportunidad de detectar los cambios que Basidiomycota, respectivamente. Candida, Saccharomyces
contribuyen a la progresión de la enfermedad. De Cruz, et y Cladosporium son los géneros más abundantes. El mico-
al. obtuvieron muestras de biopsia ileal de pacientes antes bioma parece ser menos estable y más susceptible a fluc-
y seis meses después de la cirugía y de sujetos sanos, y tuaciones episódicas que la microbiota bacteriana.
correlacionaron los datos de la microbiota con la recidiva En los primeros estudios que exploraron la micobiota
endoscópica38. La microbiota de los sujetos sanos mostra- utilizando denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE)
ba una alta diversidad, predominando Firmicutes, Bacteroi- se encontró un aumento en la diversidad de hongos en
detes y Proteobacteria. Por el contrario, la diversidad era muestras de heces de pacientes con EII42,43. En un estudio
más baja en los pacientes con EC antes de la cirugía, pero en pacientes pediátricos con EII que secuenció el gen de
aumentaba tras ella. En otro estudio con un diseño similar la región ITS1, se encontró mayor abundancia de especies
se confirmó también que, en el momento de la cirugía, la de Candida en comparación con controles sanos44. En otro
microbiota de los pacientes que se mantendrán en remi- estudio en sujetos adultos se determinó la composición
sión a los seis meses es más diversa, más estable y más de la micobiota fecal en 235 pacientes con EII y 38 contro-
parecida a la de los controles que los que recidivaron39. les sanos utilizando secuenciación ITS245. Se encontró dis-
minución en la diversidad fúngica únicamente en los pa-
cientes con CU y aumento del ratio Basidiomycota/
LA MICROBIOTA INTESTINAL NO Ascomycota en los pacientes con EII. A pesar de la dismi-
BACTERIANA
nución sustancial de Ascomycota en los pacientes con EII,
Micobioma en la enfermedad inflamatoria la abundancia de Candida albicans se encontró aumenta-
intestinal da, mientras que Saccharomyces cerevisiae estaba dismi-
nuido. Aunque ambas especies pertenecen al filo Ascomy-
Desde hace mucho tiempo se sospecha que los hon- cota, S. cerevisiae compite con la colonización y adherencia
gos juegan un papel en la patogénesis de la EII. En un de C. albicans, y previene su transformación en hifa inva-
principio se evidenció que los anticuerpos dirigidos con- siva, lo que puede explicar, en parte, los resultados46.
tra manoproteínas de Saccharomyces cerevisiae (anticuer- La micobiota asociada a la mucosa intestinal también
po anti-Saccharomyces cerevisiae) estaban asociados con ha sido evaluada en diferentes estudios. En un estudio en
la EC. Además, varios genes asociados a la enfermedad 23 pacientes con EC en remisión, actividad y controles
inflamatoria, como el Card9, están implicados en la res- sanos se analizaron muestras de mucosa obtenidas du-
puesta inmune frente a los hongos40. rante resección ileocecal o colonoscopia47. Se determinó
La secuenciación directa del ADN fúngico ha sido el la cantidad de hongos por reacción en cadena de la poli-
principal método utilizado para caracterizar el micobio- merasa cuantitativa (q-PCR) por medio de amplificación
ma, utilizándose fundamentalmente el análisis de la su- de 18s ARN ribosomico (18s rRNA) además de secuencia-
bunidad pequeña 18s y la subunidad grande 28s del ción de ITS2. En este estudio se confirmó que, tanto en
rDNA. Sin embargo, la secuenciación metagenómica tra- sujetos sanos como en pacientes con EC, Basidiomycota y
dicional no tiene la suficiente resolución para evaluar la Ascomycota son los filos dominantes. En la mucosa de
90
Disbiosis en la enfermedad inflamatoria intestinal
pacientes con EC se encontró mayor abundancia de espe- BIBLIOGRAFÍA

cies de Candida glabrata en mucosa inflamada, y de S.
1. De Souza HS, Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art.
cerevisiae en mucosa no inflamada. Limon, et al. también Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:13-27.
estudiaron hongos asociados a la mucosa intestinal en 2. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflam-
pacientes con EC y controles sanos. Las muestras de los matory bowel disease in the 21st century: a systematic review of popula-
tion-based studies. Lancet. 2018;390:2769-78.
pacientes con EC mostraron disminución significativa en 3. Bernstein CN, Shanahan F. Disorders of a modern lifestyle: reconciling the epi-
la abundancia de Ascomycota con un aumento de Basi- demiology of inflammatory bowel diseases. Gut. 2008;57:1185-91.
4. Knights D, Lassen KG, Xavier RJ. Advances in inflammatory bowel disease patho-
diomycota, similar a los estudios previamente descritos48.
genesis: linking host genetics and the microbiome. Gut. 2013;62:1505-10.
En los pacientes con EC se observó que el género Malas- 5. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy
sezia era responsable del aumento de Basidiomycota, es- human microbiome. Nature. 2012;486:207-14.
6. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system.
pecialmente en aquellos con un patrón de afectación Nat Rev Immunol. 2017;17:219-32.
ileocecal, mientras que Malassezia raramente se encontró 7. Vangay P, Ward T, Gerber JS, et al. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease.
en muestras de sujetos sanos. Cell Host Microbe. 2015;17:553-64.
8. Chow J, Mazmanian SK. A pathobiont of the microbiota balances host coloni-
En algunos estudios se ha mostrado la interacción de zation and intestinal inflammation. Cell Host Microbe. 2010;7:265-76.
la microbiota con otros componentes de la micobiota in- 9. Olesen SW, Alm EJ. Dysbiosis is not an answer. Nat Microbiol. 2016;1:16228.
10. Ott SJ, Musfeldt M, Wenderoth DF, et al. Reduction in diversity of the colonic
testinal como bacterias (relaciones transreino) y su posi-
mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory
ble asociación con la EII. Se encontró una correlación po- bowel disease. Gut. 2004;53:685-93.
sitiva en la abundancia entre Candida tropicalis, Serratia 11. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al. Molecular-phylogenetic character-
ization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel
marcescens y Escherichia coli en muestras de pacientes diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:13780-5.
con EC en comparación con sujetos sanos49. En este mis- 12. Michail S, Durbin M, Turner D, et al. Alterations in the gut microbiome of chil-
mo estudio, se realizó un modelo in vitro que demostró dren with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1799-808.
13. Lepage P, Hasler R, Spehlmann ME, et al. Twin study indicates loss of interaction
aún más la sinergia entre estos tres microorganismos al between microbiota and mucosa of patients with ulcerative colitis. Gastroen-
mostrar un efecto coordinado en la formación de una terology. 2011;141:227-36.
14. Martinez C, Antolin M, Santos J, et al. Unstable composition of the fecal microbio-
biopelícula polimicrobiana.
ta in ulcerative colitis during clinical remission. Am J Gastroenterol. 2008;103:643-8.
15. Ohkusa T, Sato N, Ogihara T, et al. Fusobacterium varium localized in the colon-
ic mucosa of patients with ulcerative colitis stimulates species-specific anti-
Viroma en la enfermedad inflamatoria body. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:849-53.
intestinal 16. Strauss J, Kaplan GG, Beck PL, et al. Invasive potential of gut mucosa-derived
Fusobacterium nucleatum positively correlates with IBD status of the host.
El viroma quizás sea el elemento de la microbiota me- Inflamm Bowel Dis. 2011;17:1971-8.
17. Rowan F, Docherty NG, Murphy M, et al. Desulfovibrio bacterial species are
nos comprendido. Los bacteriófagos desempeñan pape- increased in ulcerative colitis. Dis Colon Rectum. 2010;53:1530-6.
les vitales en muchas comunidades microbianas al impul- 18. Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in
colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1183-9.
sar la diversidad, ayudar al recambio de nutrientes y 19. Varela E, Manichanh C, Gallart M, et al. Colonisation by Faecalibacterium praus-
facilitar la transferencia horizontal de genes. A través de nitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis.
sus diversos efectos sobre las bacterias, que van desde la Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:151-61.
20. Machiels K, Joossens M, Sabino J, et al. A decrease of the butyrate-producing
lisis celular hasta la transferencia de material genético que species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis
codifica toxinas o resistencia a los antibióticos, los fagos in patients with ulcerative colitis. Gut. 2014;63:1275-83.
pueden conferir una aptitud diferencial en sus huéspedes 21. Png CW, Linden SK, Gilshenan KS, et al. Mucolytic bacteria with increased
prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bac-
e influir en la composición microbiana del intestino. teria. Am J Gastroenterol. 2010;105:2420-8.
En un estudio que comparó sujetos con EII con con- 22. Reunanen J, Kainulainen V, Huuskonen L, et al. Akkermansia muciniphila Ad-
heres to Enterocytes and Strengthens the Integrity of the Epithelial Cell Layer.
troles sanos, los pacientes con EII tuvieron una expansión Appl Environ Microbiol. 2015;81:3655-62.
significativa mayor de la riqueza taxonómica de los bac- 23. Rajilic-Stojanovic M, Shanahan F, Guarner F, et al. Phylogenetic analysis of dys-
teriófagos del orden Caudovirales, aunque estas alteracio- biosis in ulcerative colitis during remission. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:481-8.
24. Maukonen J, Kolho KL, Paasela M, et al. Altered Fecal Microbiota in Paediatric
nes no reflejaban cambios en la comunidad bacteriana50. Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2015;9:1088-95.
Algunos de estos hallazgos se observaron también en 25. Shinohara R, Sasaki K, Inoue J, et al. Butyryl-CoA:acetate CoA-transferase gene
biopsias de íleon de pacientes pediátricos con EC51. associated with the genus Roseburia is decreased in the gut microbiota of
Japanese patients with ulcerative colitis. Biosci Microbiota Food Health.
Cornault, et al. encontraron que los profagos de F. praus- 2019;38:159-63.
nitzii son más prevalentes o más abundantes en las mues- 26. Janowitz HD, Croen EC, Sachar DB. The role of the fecal stream in Crohn’s dis-
ease: an historical and analytic review. Inflamm Bowel Dis. 1998;4:29-39.
tras fecales de pacientes con EII en comparación con los 27. D’Haens GR, Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn’s disease
controles sanos52. Este hallazgo respalda la idea de la impor- caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology.
tancia de estudiar el viroma simultáneamente con el bacte- 1998;114:262-7.
28. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal
rioma para obtener una imagen holística de los cambios del microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut.
ecosistema intestinal en una enfermedad como la EII. 2006;55:205-11.
91
29. Kang S, Denman SE, Morrison M, et al. Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn’s 40. Richard ML, Lamas B, Liguori G, et al. Gut fungal microbiota: the Yin and Yang
disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray. Inflamm of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:656-65.
Bowel Dis. 2010;16:2034-42. 41. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by
30. Nielsen HB, Almeida M, Juncker AS, et al. Identification and assembly of ge- metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59-65.
nomes and genetic elements in complex metagenomic samples without using 42. Ott SJ, Kuhbacher T, Musfeldt M, et al. Fungi and inflammatory bowel diseases:
reference genomes. Nat Biotechnol. 2014;32:822-8. Alterations of composition and diversity. Scand J Gastroenterol. 2008;43:831-41.
31. Gevers D, Kugathasan S, Denson LA, et al. The treatment-naive microbiome in 43. Li Q, Wang C, Tang C, et al. Dysbiosis of gut fungal microbiota is associated with
new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe. 2014;15:382-92. mucosal inflammation in Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 2014;48:513-23.
32. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an an- 44. Chehoud C, Albenberg LG, Judge C, et al. Fungal Signature in the Gut Micro-
ti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analy- biota of Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel
sis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105: Dis. 2015;21:1948-56.
16731-6. 45. Sokol H, Leducq V, Aschard H, et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut.
33. Cao Y, Shen J, Ran ZH. Association between Faecalibacterium prausnitzii Re- 2017;66:1039-48.
duction and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis and Systematic 46. Pericolini E, Gabrielli E, Ballet N, et al. Therapeutic activity of a Saccharomyces
Review of the Literature. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:872725. cerevisiae-based probiotic and inactivated whole yeast on vaginal candidiasis.
34. Hansen R, Russell RK, Reiff C, et al. Microbiota of de-novo pediatric IBD: in- Virulence. 2017;8:74-90.
creased Faecalibacterium prausnitzii and reduced bacterial diversity in Crohn’s 47. Liguori G, Lamas B, Richard ML, et al. Fungal Dysbiosis in Mucosa-associated
but not in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2012;107:1913-22. Microbiota of Crohn’s Disease Patients. J Crohns Colitis. 2016;10:296-305.
35. Assa A, Butcher J, Li J, et al. Mucosa-Associated Ileal Microbiota in New-Onset 48. Limon JJ, Tang J, Li D, et al. Malassezia Is Associated with Crohn’s Disease and
Pediatric Crohn’s Disease. Inflamm Bowel Dis. 2016;22:1533-9. Exacerbates Colitis in Mouse Models. Cell Host Microbe. 2019;25:377-88.e6.
36. Glasser AL, Boudeau J, Barnich N, et al. Adherent invasive Escherichia coli strains 49. Hoarau G, Mukherjee PK, Gower-Rousseau C, et al. Bacteriome and Mycobiome
from patients with Crohn’s disease survive and replicate within macrophages Interactions Underscore Microbial Dysbiosis in Familial Crohn’s Disease. mBio.
without inducing host cell death. Infect Immun. 2001;69:5529-37. 2016;7(5):e01250-16.
37. Agus A, Massier S, Darfeuille-Michaud A, et al. Understanding host-adherent-in- 50. Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, et al. Disease-specific alterations in the
vasive Escherichia coli interaction in Crohn’s disease: opening up new thera- enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell. 2015;160:447-60.
peutic strategies. Biomed Res Int. 2014;2014:567929. 51. Wagner J, Maksimovic J, Farries G, et al. Bacteriophages in gut samples from
38. Dey N, Soergel DA, Repo S, et al. Association of gut microbiota with post-op- pediatric Crohn’s disease patients: metagenomic analysis using 454 pyrose-
erative clinical course in Crohn’s disease. BMC Gastroenterol. 2013;13:131. quencing. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:1598-608.
39. Rajca S, Grondin V, Louis E, et al. Alterations in the intestinal microbiome (dys- 52. Cornuault JK, Petit MA, Mariadassou M, et al. Phages infecting Faecalibacterium
biosis) as a predictor of relapse after infliximab withdrawal in Crohn’s disease. prausnitzii belong to novel viral genera that help to decipher intestinal viromes.
Inflamm Bowel Dis. 2014;20:978-86. Microbiome. 2018;6:65.
92
17
CAPÍTULO
Papel de la microbiota en
el cáncer gastrointestinal
Alejandro Campos Murguía y Enrique Coss Adame
INTRODUCCIÓN MICROBIOMA Y CARCINOGÉNESIS
En los últimos años se ha incrementado la identifica- Los tumores del tracto gastrointestinal se generan en
ción y el conocimiento de los microorganismos que se sitios con un diverso y complejo microbioma, lo cual
encuentran en nuestro organismo1. Las bacterias son par- complica determinar si las alteraciones en la microbiota
te integral del tracto gastrointestinal y tienen un papel son causa o consecuencia de las neoplasias gastrointesti-
fundamente en la salud y la enfermedad2. Para su com- nales. El incremento en la cantidad de un microorganis-
prensión y entendimiento, es importante conocer ciertas mo o un grupo de ellos en el sitio del tumor no implica
definiciones básicas. La microbiota se define como el en- que estén directamente asociados, y mucho menos que
samblaje de microorganismos presentes en un organis- sean la causa de la enfermedad. Los microbios pueden
mo y se determina predominantemente por métodos encontrar favorable la cantidad de oxígeno o las fuentes
como el análisis de ácido ribonucleico 16S (ARNr 16S) y de carbono de un tumor, presentando un crecimiento
ácido ribonucleico 18S (ARNr 18S), entre otros. Por otro significativo. Por otro lado, la disminución de la abundan-
lado, el microbioma representa el hábitat completo, inclu- cia de microrganismos específicos también puede colocar
yendo microorganismos, sus genes y el ambiente que los a un huésped en mayor riesgo de desarrollar cáncer o ser
rodea3. La composición de la microbiota y el microbioma consecuencia de un ambiente menos propicio para su
depende de una multitud de factores y sus interacciones, crecimiento7. En la tabla 1 se muestran algunos de los
que incluyen antecedentes genéticos, dieta, sistema in- cambios en la microbiota en pacientes con cáncer del
mune, uso de antibióticos y otros componentes ma- tracto gastrointestinal.
croambientales y microambientales. La microbiota se adapta a los cambios de su ambiente,
Por otra parte, el cáncer es una de las enfermedades dando como resultado una microbiota en un sitio de te-
que ocasionan mayor mortalidad en el mundo, unos jido no adecuado para la reparación de barreras, la ho-
8.97 millones de muertes al año. Entre las cinco neopla- meostasis inmune o el mantenimiento de los límites tra-
sias con mayor mortalidad, tres pertenecen al sistema dicionales entre huésped y microbio. En modelos murinos
gastrointestinal: cáncer de hígado, cáncer de colon y de cáncer de colon y recto se ha observado que tanto
recto, y cáncer gástrico. De manera notable, en 2018 el agentes que dañan la barrera del colon (sulfato de sodio
cáncer esofágico entró dentro de las 20 causas más fre- de dextrano) como la exposición de genotoxinas ocasio-
cuentes de muerte en el mundo4. Se conocen factores nan por sí solos un incremento en el riesgo de cáncer; sin
genéticos, infecciosos y ambientales que incrementan embargo, cuando los dos elementos se unen, este riesgo
el riesgo de las neoplasias gastrointestinales5. Infeccio- es aún mayor. Con esto se demuestra que un ambiente
nes por virus, bacterias y parásitos se han identificado genotoxigénico más una disrupción en la barrera e infla-
como predictores de ciertos tipos de cáncer. Se estima mación crónica son elementos importantes para el desa-
que alrededor de dos millones de casos de neoplasias rrollo de cáncer7.
cada año se relacionan con agentes infecciosos6. Menos
conocido, pero cada vez más estudiado, es el papel del CÁNCER ESOFÁGICO
microbioma en el cáncer gastrointestinal. El objetivo de
este capítulo es revisar el papel del microbioma gas- Desde la década de 1970 se ha observado un incre-
trointestinal y el desarrollo de neoplasias gastrointesti- mento en la incidencia del adenocarcinoma de esófago8,9.
nales. Según GLOBOCAN 2018, el cáncer de esófago representa
93
Tabla 1. Microbiota y su asociación con distintos carcinomas gastrointestinales
Microbiota asociada a riesgo Microbiota de controles Otras observaciones
Cáncer de esófago – Campylobacter se encontró de – Streptococcus viridans 36

– La microbiota tipo 2 (bacterias
manera significativa en mayor – Firmicutes (p. ej., Streptococcus), grampositivas) podría tener un
cantidad en los pacientes con ERGE Bacteroides (p. ej., Prevotella), efecto asociado a ERGE14
y esófago de Barrett que en los Actinobacteria (p. ej., Rothia),
controles15 Proteobacteria (p. ej., Haemophilus) y
Fusobacteria (p. ej., Fusobacterium)36
Cáncer gástrico – Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella – Epsilonproteobacteria y miembros de – La composición de microbiota

y Prevotella23 la familia Helicobacteraceae36 gástrica en los pacientes sin H.
– Bacilos y miembros de la familia pylori es más variada que en los
Streptococcaceae36 pacientes positivos para H. pylori35,37
Cáncer de colon y – Proteobacterias31 – Bacteroides vulgatus34 – El incremento de bacterias con

recto – Clostridium leptum y C. coccoides30 – Bacteroidetes31 potencial patógeno y la disminución
– Bacteroides fragilis y Citrobacter de bacterias benéficas tiene
rodentium33 asociación con el riesgo de
– E. coli38 adenomas colorrectales y cáncer27,31
– Coriobacteridae, Roseburia,
Fusobacterium y Faecalibacterium38
– Bacteroides/Prevotella38
el 3% de todas las neoplasias y el 5% de las muertes por En un estudio publicado por Blacket, et al. se realizó
neoplasias, con gran variabilidad, siendo las zonas con cultivo esofágico de 30 pacientes con adenocarcinoma
mayor incidencia el este de Asia y África y el sur de Áfri- esofágico y 29 sujetos sanos. En el grupo de control se
ca10. La variabilidad de la incidencia de cáncer esofágico encontraron 59 especies pertenecientes a 19 géneros,
coincide con la disminución de la incidencia de infección mientras que en el grupo de pacientes con adenocarcino-
por Helicobacter pylori (H. pylori). En un metaanálisis de ma esofágico se encontraron 73 especies de 23 géneros
estudios observacionales se sugiere que la colonización diferentes. A pesar de esto, y debido probablemente a la
por H. pylori podría tener un papel protector para cáncer muestra pequeña del estudio, no se encontraron diferen-
de esófago11. Esto se puede explicar parcialmente por la cias significativas. Lo que sí se observó fue una asociación
inhibición de ácido causada por la pérdida de células pa- con el número de bacterias y la expresión de interleuci-
rietales en la infección, ocasionando una disminución en na-18 (IL-18), la cual se ha relacionado con la proliferación
la frecuencia de reflujo gastroesofágico ácido. Otra expli- de células tumorales e invasión en diferentes neoplasias
cación son los cambios en la microbiota ocasionados por como el cáncer gástrico y de colon15.
la pérdida de H. pylori12.
La microbiota esofágica es tan compleja como la en- CÁNCER GÁSTRICO
contrada en la boca, el estómago y el colon13. Usando
métodos de identificación bacteriana mediante la se- El cáncer gástrico es una de las neoplasia más frecuen-
cuenciación del ARNr 16S se han descrito dos tipos de tes y mortales en el mundo. Según GLOBOCAN 2018, el
microbiota en el esófago: la tipo 1 y la tipo 2. La micro- cáncer gástrico es el quinto en frecuencia y el tercero en
biota tipo 1 está dominada por bacterias grampositivas, mortalidad dentro de todas las neoplasias, representando
especialmente estreptococos. La microbiota tipo 2 está más de 700,000 muertes anuales16. El principal factor de
compuesta mayoritariamente por bacterias gramnegati- riesgo conocido para el adenocarcinoma gástrico es la
vas, entre los que destacan los filos Bacteroidetes, Proteo- infección crónica por H. pylori17.
bacteria, Fusobacteria y Spirochaetes. La microbiota tipo 2 Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa que
podría tener un efecto asociado a la enfermedad por re- coloniza selectivamente el epitelio gástrico18. Aproxima-
flujo gastroesofágico (ERGE), vinculada a su vez con ries- damente la mitad de la población mundial está infectada
go para cáncer de esófago. Dicho efecto causal podría ser por H. pylori, lo que podría sugerir que es un miembro de
mediado por la inducción de la relajación anormal del la microbiota gástrica19. La virulencia de H. pylori repre-
esfínter esofágico inferior como consecuencia de la vía de senta un factor importante en determinar el riesgo de
activación de óxido nítrico sintetasa de algunas especies desarrollo de cáncer gástrico. El factor que más claramen-
bacterianas, que, a su vez, es inducida por liposacáridos14. te tiene un impacto en este riesgo es el factor de
94
Papel de la microbiota en el cáncer gastrointestinal
virulencia gen A asociado a la citotoxina (CagA)20. Las ce- alcohol y el tabaco. La mayoría de las neoplasias de colon
pas de CagA se han asociado a un riesgo 5.8 veces mayor son esporádicas; sin embargo, hasta el 25% de los pacien-
de desarrollar cáncer gástrico difuso e intestinal en com- tes tienen historia familiar de cáncer de colon y recto24.
paración con sujetos no infectados21. Similar al esófago y estómago, el colon tiene una com-
A pesar de que la infección por H. pylori es el principal pleja y diversa microbiota que tiene un rol tanto en la
factor de riesgo para el cáncer gástrico, en estudios obser- salud como en la enfermedad25. En el colon, las bacterias
vacionales se ha mostrado que otros componentes de la están presentes en dos compartimentos: el comparti-
microbiota gástrica también podrían tener un impacto en mento luminal y adherente a la mucosa. La microbiota en
la historia natural de esta enfermedad. En una cohorte de el compartimento luminal no necesariamente refleja la
3,365 pacientes en China se reportó que la terapia anti- composición de las bacterias a nivel del epitelio y las crip-
biótica contra H. pylori redujo significativamente la inci- tas26. La mucosa colónica contiene una capa densa de
dencia de cáncer gástrico; sin embargo, menos de la mi- bacterias adheridas que interaccionan con el sistema in-
tad de los pacientes lograron permanecer libres de H. mune de la mucosa y, por ende, pueden formar parte en
pylori, lo que sugiere que el tratamiento con antibióticos la fisiopatología del cáncer de colon y recto27. En estudios
pudo modificar el resto de la flora bacteriana gástrica y se ha mostrado que existe una relación entre la microbio-
tener un impacto significativo en el desarrollo de cáncer22. ta colónica y el riesgo de neoplasias de colon28, mostran-
Existen pocos estudios que analicen si esta diferencia do diferencias entre la microbiota de sujetos con neopla-
en la composición de la microbiota tiene un impacto en sia y la de pacientes control29.
el desarrollo de cáncer gástrico. El ambiente hipoclorhí- Se han realizado estudios de microbiota en pacientes
drico que ocasiona H. pylori facilita la colonización de con cáncer de colon y pólipos colónicos, en los cuales se
bacterias y podría tener un impacto en el desarrollo de la ha mostrado incremento en la diversidad de Clostridium
enfermedad. En un estudio en el que se evaluó la micro- leptum y C. coccoides en comparación con pacientes con-
biota gástrica de 10 pacientes con cáncer gástrico y se trol, sin encontrar diferencias entre pacientes con neopla-
comparó con pacientes con dispepsia, se observó una sia y pólipos30. En otros estudios se ha mostrado mayor
comunidad compleja de bacterias tanto en los pacientes cantidad de Proteobacterias y menor de Bacteroidetes en
con cáncer como en los pacientes controles. No se encon- pacientes con adenomas colorrectales en relación con
traron diferencias significativas de la composición de la sujetos control, mostrando mayor diversidad en los pa-
microbiota gástrica; sin embargo, sí se observó que en la cientes con adenomas que en los pacientes control31.
microbiota de los pacientes con cáncer dominaba la pre- Hasta el momento, ninguna bacteria en específico se
sencia de especies como Streptococcus, Lactobacillus, Vei- ha logrado identificar como agente causal que lleve a
llonella y Prevotella23. En otro estudio en el cual sí se en- inflamación, displasia y por último a cáncer; sin embargo,
contraron diferencias en la diversidad de la microbiota en analizando la evidencia disponible, el incremento de bac-
pacientes con cáncer gástrico, se observaron más miem- terias potencialmente patogénicas y la reducción de bac-
bros de la familia Streptococcaceae en pacientes con cán- terias benéficas tiene asociación con el riesgo de adeno-
cer gástrico en comparación con los pacientes con meta- mas colorrectales y cáncer27,31.
plasia gástrica. Hasta la fecha no se puede determinar si Para entender de manera más integral el rol de la mi-
estos cambios en la microbiota en pacientes con cáncer crobiota en el cáncer es necesario realizar estudios meca-
gástrico son causa o consecuencia de la enfermedad. Para nísticos en animales. Uno de los estudios más utilizados
ello se requerirán estudios prospectivos con mayor deta- es el modelo murino de poliposis adenomatosa múltiple
lle molecular y seguimiento de poblaciones bien caracte- intestinal, en el cual los ratones posen un gen mutado
que es homólogo al gen APC resultado en adenomas es-
rizadas.
pontáneos, principalmente a nivel intestinal32. En estos
modelos se observó que una mayor exposición a cepas
CÁNCER DE COLON Y RECTO enterotoxigénicas de Bacteroides fragilis y Citrobacter ro-
dentium incrementa el riesgo de cáncer, mientras que ce-
Según GLOBOCAN 2018, el cáncer de colon y recto es pas no enterotoxigénicas no incrementan el riesgo33.
la cuarta neoplasia más frecuente y la tercera neoplasia También se ha observado que Bacteroides vulgatus redu-
más mortal. La incidencia de esta neoplasia se ha incre- ce la tumorogénesis colorrectal en ratones IL-10 –/– ver-
mentado de manera constante, particularmente en los sus los controles34. Con todo lo anterior se demuestra
países en desarrollo, que han adoptado un estilo de vida que, aun con antecedentes genéticos similares, la exposi-
«occidental». Existen múltiples factores de riesgo, como la ción a diferentes bacterias incrementa el riesgo de cáncer
obesidad, el sedentarismo, el consumo de carne roja, el de colon35.
95
CONCLUSIONES 14. Yang L, Lu X, Nossa CW, et al. Inflammation and Intestinal Metaplasia of the
Distal Esophagus Are Associated With Alterations in the Microbiome. Gastro-
enterology. 2009;137(2):588-97.
La mayoría de las neoplasias gastrointestinales han 15. Blackett KL, Siddhi SS, Cleary S, et al. Oesophageal bacterial biofilm changes in
aumentado en frecuencia. Existen múltiples factores que gastro-oesophageal reflux disease, Barrett’s and oesophageal carcinoma: Asso-
ciation or causality? Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(11):1084-92.
pueden contribuir a la carcinogénesis de las neoplasias 16. Global Cancer Observatory [Internet]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/
gastrointestinales. El microbioma se ha identificado como 17. Den Hoed CM, Kuipers EJ. Gastric Cancer: How Can We Reduce the Incidence
uno de los factores que más podrían contribuir a la carci- of this Disease? Curr Gastroenterol Rep. 2016;18:34.
18. Polk DB, Peek RM. Helicobacter pylori: Gastric cancer and beyond. Nat Rev
nogénesis de este tipo de neoplasias. Se han encontrado Cancer. NIH Public Access. 2010;10(8):403-14.
diferencias en el tipo y la abundancia de la microbiota en 19. Malnick SDH, Melzer E, Attali M, et al. Helicobacter pylori: Friend or foe? World
J Gastroenterol. 2014;20(27):8979-85.
pacientes con cáncer gastrointestinal en comparación 20. Backert S, Tegtmeyer N, Fischer W. Composition, structure and function of the
con los pacientes control. Saber si estas diferencias en la Helicobacter pylori cag pathogenicity island encoded type IV secretion system.
microbiota son causa o consecuencia de las neoplasias Future Microbiol. 2015;10(6):955-65.
21. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, et al. Risk for gastric cancer in people
aún no está bien definido. Es tentador pensar que en un with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection. Gut.
futuro se podrán identificar ciertos patrones en la micro- 1997;40(3):297-301.
biota que pudieran predecir el desarrollo de neoplasias o 22. Li WQ, Zhang JY, Ma JL, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment and vita-
min and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality:
incluso si modificar estos patrones podría prevenir su de- Follow-up of a randomized intervention trial. BMJ. 2019;366.
sarrollo. Esperemos que en los próximos años se pueda 23. Dicksved J, Lindberg M, Rosenquist M, et al. Molecular characterization of the
stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls. J Med
encontrar más evidencia que lo sustente. Microbiol. 2009;58(4):509-16.
24. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: Incidence, mor-
tality, survival, and risk factors. Prz Gastroenterol. 2019;14:89-103.
BIBLIOGRAFÍA 25. Tilg H, Adolph TE, Gerner RR, et al. The Intestinal Microbiota in Colorectal Can-
cer. Cancer Cell. 2018;33:954-64.
1. Heintz-Buschart A, Wilmes P. Human Gut Microbiome: Function Matters. Trends 26. Scanlan PD, Shanahan F, Clune Y, et al. Culture-independent analysis of the gut
Microbiol. 2018;26(7):563-74. microbiota in colorectal cancer and polyposis. Environ Microbiol. 2008;10(3):789-98.
2. Requena T, Martínez-Cuesta MC, Peláez C. Diet and microbiota linked in health 27. Keku TO, Dulal S, Deveaux A, et al. The gastrointestinal microbiota and colorec-
and disease. Food Funct. 2018;9(2):688-704. tal cancer. Am J Physiol Liver Physiol. 2015;308(5):G351-63.
3. Marchesi JR, Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Mi- 28. Moore WEC, Moore LH. Intestinal Floras of Populations That Have a High Risk
crobiome. 2015;3:31. of Colon Cancer. Appl Environ Microbiol. 1995;61.
4. Mattiuzzi C, Lippi G. Current Cancer Epidemiology. J Epidemiol Glob Health. 29. Flemer B, Lynch DB, Brown JMR, et al. Tumour-associated and non-tumour-as-
2019;9(4):217-22. sociated microbiota in colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):633-43.
5. Institute of Medicine (US) Committee on Cancer Control in Low– and Middle– 30. Scanlan PD, Shanahan F, Clune Y, et al. Culture-independent analysis of the gut
Income Countries; Sloan FA, Gelband H, editores. Cancer Causes and Risk Fac- microbiota in colorectal cancer and polyposis. Environ Microbiol. 2008;10(3):
tors and the Elements of Cancer Control. Washington (DC): National Academies 789-98.
Press (US); 2007. p. 2. 31. Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molecular characterization of mucosal adher-
6. De Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable ent bacteria and associations with colorectal adenomas. Gut Microbes.
to infections in 2008: A review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2010;1(3):138-47.
2012;13(6):607-15. 32. Moser AR, Pitot HC, Dove WF. A dominant mutation that predisposes to multi-
7. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80-6. ple intestinal neoplasia in the mouse. Science. 1990;247(4940):322-4.
8. Rosemurgy A, Wilfong C, Craigg D, et al. The Evolving Landscape of Esophageal 33. Sussman DA, Santaolalla R, Strobel S, et al. Cancer in inflammatory bowel dis-
Cancer: A Four-Decade Analysis. Am Surg. 2019;85(9):944-8. ease: Lessons from animal models. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28:327-33.
9. Coleman HG, Xie SH, Lagergren J. The Epidemiology of Esophageal Adenocar- 34. Uronis JM, Mühlbauer M, Herfarth HH, et al. Modulation of the intestinal micro-
cinoma. Gastroenterology. 2018;154(2):390-405. biota alters colitis-associated colorectal cancer susceptibility. PLoS One.
10. Oesophagus Source: Globocan 2018. Number of new cases in 2018, both 2009;4(6).
sexes, all ages [Internet]. 2018. Disponible en: http://gco.iarc.fr/today 35. Wroblewski LE, Peek RM, Coburn LA. The Role of the Microbiome in Gastroin-
11. Polyzos SA, Zeglinas C, Artemaki F, et al. Helicobacter pylori infection and testinal Cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2016;45:543-56.
esophageal adenocarcinoma: A review and a personal view. Ann Gastroenterol. 36. Gagliardi D, Makihara S, Corsi PR, et al. Microbial Flora of the Normal Esophagus.
2018;31(1):8-13. Dis esophagus Off J Int Soc Dis Esophagus. 1998;11(4):280-50.
12. Abreu MT, Peek RM. Gastrointestinal malignancy and the microbiome. Gastro- 37. Wroblewski LE, Peek RM. Helicobacter pylori, cancer, and the gastric microbio-
enterology. 2014;146(6):1534-46. ta. Adv Exp Med Biol. 2016;908:393-408.
13. Pei Z, Bini EJ, Yang L, et al. Bacterial biota in the human distal esophagus. Proc 38. Swidsinski A, Khilkin M, Kerjaschki D, et al. Association between intraepithelial
Natl Acad Sci U S A. 2004;101(12):4250-5. Escherichia coli and colorectal cancer. Gastroenterology. 1998;115(2):281-6.
96
18
CAPÍTULO
Microbiota intestinal en el síndrome
metabólico, enfermedad grasa del hígado
y cirrosis hepática
Graciela Elia Castro Narro y Juanita Pérez Escobar
INTRODUCCIÓN desarrollaron obesidad, manifestada por un aumento de

peso acelerado y un aumento de la masa grasa. El aumento
La microbiota es un ecosistema complejo de microor- de la grasa corporal se asoció con un aumento en la abun-
ganismos compuesto por bacterias, virus, protozoos y dancia relativa de los filos Firmicutes y Bacteroidetes. Como
hongos. Más del 70% de la microbiota vive en el tracto resultado de la colonización de la microbiota intestinal de
gastrointestinal y en una relación mutuamente beneficio- ratones obesos, los ratones receptores posteriormente ad-
sa con el huésped, aumentando constantemente desde la quirieron una microbiota intestinal similar a su donante
luz gástrica hasta el intestino delgado, el colon y el recto, obeso, lo que indica que el microbioma intestinal asociado
donde alcanza su concentración máxima. con el rasgo de obesidad es transmisible, teniendo una
Aproximadamente, unas 800-1,000 especies bacteria- mayor capacidad para recolectar energía de la dieta.
nas y más de 7,000 cepas diferentes habitan en el intesti- Vijay-Kumar, et al.8 encontraron que, cuando los rato-
no1. Estas bacterias se agrupan en filamentos, que están nes que carecen de receptor tipo Toll 5 se alimentan con
dominados por los bacteroidetes y proteobacterias gram- una dieta alta en grasas, desarrollan características del SM,
negativas, y los firmicutes y actinobacterias grampositi- que incluyen adiposidad, resistencia a la insulina, hiperli-
vos. La composición taxonómica de la microbiota varía pidemia e hipertensión. También se demostró la altera-
con el nicho intestinal, así como con la edad, el género, el ción de la composición de la microbiota intestinal similar
origen étnico, la dieta y la ubicación geográfica del hués- a la reportada en otros estudios (Firmicutes, 54%; Bacteroi-
ped2. En consecuencia, todos los genes de los microorga- detes, 39.8%; Proteobacteria, 1.1%; Tenericutes, Actinobacte-
nismos que forman el microbioma intestinal se han deno- ria, Saccharibacteria (TM7) y Verrucomicrobia, < 0.2% de las
minado recientemente como el «segundo genoma», que secuencias). Estos resultados respaldan la visión de que la
supera en número a los genes humanos en más de 100 microbiota intestinal contribuye a la enfermedad metabó-
veces. La microbiota intestinal participa en el manteni- lica y sugieren que el mal funcionamiento del sistema in-
miento de la salud y ayuda a equilibrar las funciones vita- mune innato puede promover el desarrollo del SM.
les del huésped, incluida la inmunidad, el estado nutricio- Haro, et al.9 evaluaron la composición de la microbiota
nal y las funciones metabólicas3,4. intestinal en pacientes con SM y encontraron diferencias
En este capítulo se revisarán las características de la en la abundancia de varios grupos o géneros bacterianos.
microbiota intestinal en el síndrome metabólico (SM), en- Específicamente, una mayor abundancia de los géneros
fermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) y ci- Bacteroides, Eubacterium y Lactobacillus, pero una menor
rrosis hepática.
concentración en el grupo de Bacteroides fragilis, Parabac-
teroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecali-
SÍNDROME METABÓLICO bacterium prausnitzii, Fusobacterium nucleatum, Bifidobac-
terium longum, Bifidobacterium celeccecumusum cececumus
La microbiota intestinal desempeña un papel impor- y el género Rifidobacterium en pacientes con SM en com-
tante en la patogénesis del SM, como se ha confirmado paración con sujetos de control sanos. Estos cambios en la
en los estudios realizados tanto en humanos como en microbiota intestinal fueron modificados por el consumo
modelos animales5,6. a largo plazo de dieta mediterránea, demostrándose que
En un estudio, Turnbaugh, et al.7 demostraron que, ésta restaura parcialmente la población de Paracteroides
cuando los ratones libres de gérmenes fueron colonizados distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacterium
con microbiota intestinal de ratones obesos, rápidamente prausnitzii, Bifidobacterium adolescentis y Bifidobacterium
97
longum (valor de p < 0.05). Todo ello indica que la compo- colina se observó que la grasa hepática era inversamente
sición y las funciones microbianas del intestino están fuer- proporcional a la deficiencia de colina en la alimentación20.
temente influenciadas por la dieta10; sin embargo, se nece- Crespo, et al.21 estudiaron 52 pacientes obesos adultos y
sitan más estudios en humanos con SM para confirmar notaron la sobreexpresión del ácido ribonucleico mensa-
aún más estos cambios en la composición de la microbio- jero (ARNm) del factor de necrosis tumoral a en pacientes
ta intestinal. con mayor severidad de EHNA. Por último, la señalización
mediada por Toll-like receptor en las células de Kupffer es
otro segundo hit propuesto.
ENFERMEDAD POR HÍGADO GRASO NO
ALCOHÓLICO Otro modo importante de evaluar los productos bac-
terianos es el perfil del AB. Se considera que los AB regu-
La EHGNA se asocia con cambios en la composición y lan el microbioma mediante un posible efecto detergente
el metaboloma de la microbiota intestinal, la respuesta en las paredes celulares de las bacterias intestinales y
inflamatoria intestinal y sistémica, y los perfiles de ácidos también mediante la interacción con el receptor farnesoi-
biliares (AB)10,11. de X en el hígado, que no sólo induce la excreción de AB,
En un estudio, los géneros Bacteroides y Prevotella fue- sino que también induce la producción de péptidos anti-
ron significativamente diferentes en muestras fecales de microbianos22.
pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en Se ha encontrado que las formas conjugadas de AB
comparación con los controles sanos12. Mientras que Bac- primarios (ácido cólico y ácido quenodesoxicólico) son
teroides tuvo mayor abundancia y se asoció independien- más altas en el suero de pacientes con EGHNA, y de ma-
temente con EHNA, las proporciones de Prevotella fueron nera similar la forma conjugada de AB secundarios (ácido
más bajas en estos pacientes. Bacteroides y Prevotella ac- litocólico y desoxicólico) se ha observado que es 2.4 ve-
túan como competidores y tienen una relación inversa. La ces mayor en pacientes con EHNA en comparación con
composición dietética puede influir en este equilibrio y las los controles23.
dietas occidentales ricas en grasas, proteínas animales y
azúcares favorecen a Bacteroides y se han asociado con CIRROSIS HEPÁTICA
EHNA13. Además, la abundancia de Bacteroides se ha corre-
lacionado con niveles elevados de oligosacáridos (que En modelos de ratas se ha demostrado que tener fi-
contienen glucosa y fructosa), D-pinitol y ácido desoxicó- brosis hepática avanzada aumenta la translocación intes-
lico, y niveles disminuidos de ácidos grasos de cadena cor- tinal bacteriana, lo que puede perpetuar la cascada infla-
ta y aminoácidos. Mientras que el ácido desoxicólico pue- matoria24.
de inducir apoptosis en los hígados de ratas y se encuentra Una de las complicaciones de la cirrosis, la encefalopa-
en niveles más altos en hígados humanos con EHNA14, la tía hepática, es un resultado directo del metabolismo de la
fructosa promueve la inflamación hepática y la fibrosis. microbiota25,26. En modelos experimentales se han demos-
Los pacientes con EHGNA y EHNA no sólo muestran trado alteraciones en el metabolismo de la serotonina, la
cambios en la composición de la microbiota intestinal, catecolamina y el ácido g-aminobutírico25. Se ha informa-
sino también un sobrecrecimiento bacteriano en el intes- do, además, que, si bien los cirróticos con y sin encefalo-
tino delgado. La prevalencia de sobrecrecimiento bacte- patía hepática no tienen diferencias en sus microbiomas
riano es del 56% en pacientes con EHGNA, que aumenta en heces, existe una distinción en los microbiomas de la
cuando se compara con controles sanos (21%); sin embar- mucosa, ya que los que tienen encefalopatía tienen nive-
go, no hay una correlación significativa entre el sobrecre- les más altos de Enterococcus, Megasphaera, Burkholderia y
cimiento bacteriano y la presencia de EHNA, inflamación Veillonella, pero menos concentraciones de Roseburia27.
lobular o puntaje de fibrosis dentro de la cohorte de pa- Se ha descrito una mayor prevalencia de bacterias
cientes con EHGNA15,16. gramnegativas de la familia Enterobacteriacae en cirróti-
El microbioma humano tiene un papel importante en cos con y sin descompensación, y son las bacterias de
la progresión de esteatosis simple a EHNA17. La hipótesis esta familia las que se observan predominantemente en
de dos hits propuesta por Day y James18 pone la esteatosis cultivos de líquido ascítico en pacientes con peritonitis
hepática como primer hit, pero múltiples segundos hits bacteriana espontánea28.
son potenciales con este modelo. Zhu, et al.19 demostraron Bajaj, et al. estudiaron 278 cirróticos (todas las etiolo-
que la producción de alcohol endógeno por Eschericia coli gías) en su estudio prospectivo con una mediana de tiem-
en el microbioma intestinal juega un papel en el desarro- po de reingreso de 90 días, observaron las heces y el mi-
llo de EHNA. En otro estudio de 15 pacientes mujeres adul- crobioma de colon sigmoide, y notaron que los cirróticos
tas que recibieron dietas con contenido regulado de que tuvieron un reingreso no electivo tuvieron una
98
Microbiota intestinal en el síndrome metabólico, enfermedad grasa del hígado y cirrosis hepática
reducción en dos familias del filo Bacteroidetes29. La re- 9. Haro C, Garcia-Carpintero S, Alcala-Diaz JF, et al. The gut microbial community in
metabolic syndrome patients is modified by diet. J Nutr Biochem. 2016;27:27-31.
ducción de Bacteroidetes se asocia con un mayor riesgo 10. Pascale A, Marchesi N, Marelli C, et al. Microbiota and metabolic diseases. En-
de infección, y por lo tanto, al comparar este filo entre los docrine. 2018;61(3):357-71.
11. Leung C, Rivera L, Furness JB, et al. The role of the gut microbiota in NAFLD.
cirróticos alcohólicos y los cirróticos por EHNA, estos últi-
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(7):412-25.
mos tienen una menor tasa de infección en comparación 12. Boursier J, Mueller O, Barret M, et al. The severity of nonalcoholic fatty liver
con los cirróticos por alcohol. disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of
the gut microbiota. Hepatology. 2016;63:764-75.
Por otro lado, se ha reportado que los pacientes con 13. Xie G, Wang X, Liu P, et al. Distinctly altered gut microbiota in the progression
falla hepática aguda sobre crónica (ACLF), tienen un ma- of liver disease. Oncotarget. 2016;7:19355-66.
14. Aranha MM, Cortez-Pinto H, Costa A, et al. Bile acid levels are increased in the
yor nivel de endotoxemia. Esto fue confirmado por Chen,
liver of patients with steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;
et al., quienes describieron que la disbiosis está marcada 20:519-25.
en los pacientes con ACLF y puede predecir independien- 15. Brandl K, Schnabl B. Intestinal microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. Curr
Opin Gastroenterol. 2017;33(3):128-33.
temente la mortalidad30. 16. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight
junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49:
1877-87.
CONCLUSIONES 17. Acharya C, Bajaj JS. Gut Microbiota and Complications of Liver Disease. Gastro-
enterol Clin North Am. 2017;46(1):155-69.
18. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? Gastroenterology.
Los cambios en la microbiota intestinal en pacientes 1998;114(4):842-5.
con SM son modificados por la dieta. 19. Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalco-
holic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous al-
En casos de EHNA, se asocia con cambios en la com- cohol and NASH. Hepatology. 2013;57(2):601-9.
posición de la microbiota intestinal, la respuesta inflama- 20. Spencer MD, Hamp TJ, Reid RW, et al. Association between composition of the
human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with cho-
toria y los perfiles de los AB. line deficiency. Gastroenterology. 2011;140(3):976-86.
En la cirrosis hepática, la composición en la microbio- 21. Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, et al. Gene expression of tumor necrosis
ta y las alteraciones de su función empeoran, contribu- factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis
patients. Hepatology. 2001;34(6):1158-63.
yendo a las complicaciones. Esto puede ser un predictor 22. Begley M, Gahan CG, Hill C. The interaction between bacteria and bile. FEMS
de reingresos y mortalidad. Microbiol Rev. 2005;29(4):625-51.
23. Ferslew BC, Xie G, Johnston CK, et al. Altered Bile Acid Metabolome in Patients
with Nonalcoholic Steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2015;60(11):3318-28.
24. Gomez-Hurtado I, Santacruz A, Peiro G, et al. Gut microbiota dysbiosis is asso-
BIBLIOGRAFÍA ciated with inflammation and bacterial translocation in mice with CCl4-induced
fibrosis. PLoS One. 2011;6(7):e23037.
1. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, et al. Host-bacterial mutualism in the human 25. Haque TR, Barritt AS 4th. Intestinal microbiota in liver disease. Best Pract Res
intestine. Science. 2005;307:1915-20. Clin Gastroenterol. 2016;30(1):133-42.
2. Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiota and host health: a new 26. Williams R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic enceph-
clinical frontier. Gut. 2016;65(2):330e9. alopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(Suppl 1):17-22.
3. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, et al. Host-gut microbiota metabolic interac- 27. Bajaj JS, Hylemon PB, Ridlon JM, et al. Colonic mucosal microbiome differs from
tions. Science. 2012;336:1262-7. stool microbiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to
4. Janssen AW, Kersten S. The role of the gut microbiota in metabolic health. FASEB cognition and inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
J. 2015;29(8):3111-23. 2012;303(6):G675-85.
5. Festi D, Schiumerini R, Eusebi LH, et al. Gut microbiota and metabolic syndrome. 28. Merli M, Lucidi C, Giannelli V, et al. Cirrhotic patients are at risk for health
World J Gastroenterol. 2014;20(43):16079-94. care-associated bacterial infections. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(11):
6. Velasquez MT. Altered Gut Microbiota: A Link Between Diet and the Metabolic 979-85.
Syndrome. Metab Syndr Relat Disord. 2018;16(7):321-8. 29. Bajaj JS, Betrapally NS, Hylemon PB, et al. Gut Microbiota Alterations can predict
7. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesityassociated gut microbi- Hospitalizations in Cirrhosis Independent of Diabetes Mellitus. Sci Rep.
ome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027-31. 2015;5:18559.
8. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho FA, et al. Metabolic syndrome and altered 30. Chen Y, Guo J, Qian G, et al. Gut dysbiosis in acute-on-chronic liver failure and
gut microbiota in mice lacking Tolllike receptor 5. Science. 2010;328:228-31. its predictive value for mortality. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(9):1429-37.
99
19
CAPÍTULO
Microbiota en enfermedades del páncreas

Andrea Soriano Ríos y Luis Uscanga Domínguez
INTRODUCCIÓN y en los que caracterizan la población bacteriana por se-

cuenciación del segmento 16 del ácido ribonucleico ribo-
Estudios en modelos animales y en personas con dis- somal (16S rRNA) o 16S de ácido desoxirribonucleico
tintas enfermedades pancreáticas han resaltado la rela- (DNA) mediante reacción en cadena de polimerasa cuan-
ción entre microbiota de tubo digestivo y páncreas. Los titativa en tiempo real.
hallazgos son por demás curiosos. El páncreas es un órga- En conjunto se ha mostrado que existe una estrecha
no relativamente aislado, no expuesto a contenido exter- intercomunicación entre la microbiota intestinal y el pán-
no y su relación anatómica con el duodeno y la vía biliar creas que, bajo ciertas condiciones, influye en el desarro-
se restringe por la capacidad presora del esfínter de Oddi llo de enfermedades como diabetes mellitus tipo 1 o ade-
y un gradiente de presión intraductal mayor en el con- nocarcinoma de páncreas (CaP)1-3.
ducto de Wirsung que en colédoco, que en condiciones La participación de PAM y PARC en la inmunorregula-
normales limitan el paso de bilis o contenido intestinal. ción entre páncreas e intestino se ha demostrado en va-
Por otro lado, la célula acinar, al igual que la célula de rios experimentos. La célula acinar y las células b produ-
Paneth, produce péptidos con actividad antimicrobiana cen PARC en respuesta a ácidos grasos de cadena corta
(PAM) (defensina b-1; péptido antimicrobiano relaciona- producidos por gérmenes que habitan en el intestino. A
do con catelicidina [PARC]) que controlan el crecimiento su vez, la producción de PARC modifica el fenotipo de
de gérmenes. macrófagos intrapancreáticos de tal forma que, disminu-
Es pertinente señalar que en el caso de estudios con yendo la producción de factor de necrosis tumoral y au-
seres humanos una de las limitantes es la obtención de mentando la de factor transformador de crecimiento b, se
tejido, un órgano poco accesible, por lo que en la mayoría convierten en inmunorreguladores, en vez de en inflama-
de estudios sólo se muestra asociación entre algunas en- torios2. Estos hallazgos muestran el efecto que la micro-
fermedades pancreáticas con la microbiota intestinal ana- biota intestinal ejerce sobre la función pancreática. En el
lizada en materia fecal o saliva. En algunos se han inten- sentido inverso, la deleción específica de Oraid-1, un ca-
tado detallar las características de la microbiota en el nal de calcio de membrana celular necesario para la exo-
tejido pancreático obtenido durante procedimientos qui- citocis del jugo pancreático, disminuyó la excreción de
rúrgicos realizados en personas con cáncer de páncreas o PARC y ocasionó sobrecrecimiento bacteriano e inflama-
tumores benignos que desafortunadamente no corres- ción en intestino y muerte por septicemia4.
ponden a una condición normal. A pesar de estas limita- Un tema aún no resuelto es la vía por la cual los gér-
ciones, los hallazgos apuntan a que, como en otras partes menes que habitan en otros segmentos del tubo digesti-
del organismo, existe una fina interacción entre la micro- vo llegan al páncreas. Los modelos experimentales que
biota intestinal y el páncreas, tanto en condiciones nor- han explorado que situaciones normales ingresen a tra-
males como en estados patológicos. vés del duodeno o por alteraciones en la permeabilidad
intestinal no han sido concluyentes5. En cambio, es muy
EJE MICROBIOTA INTESTINAL-PÁNCREAS probable que bajo ciertas condiciones las bacterias alcan-
cen el páncreas por vía hematolinfática. En este sentido
Los modelos experimentales han sido fundamentales se ha demostrado que una forma especial de macrófago
para entender la interacción entre el páncreas y la micro- que normalmente reside en el intestino es capaz de cap-
biota intestinal. Los ensayos utilizan ratones genética- turar y transportar por vía linfática bacterias que habitual-
mente modificados que se exponen a distintos ambientes mente no son invasoras. Esta vía, por la cual algunos
101
gérmenes llegan a los ganglios linfáticos mesentéricos, observaciones apuntan a que el mecanismo fisiopatogéni-
ofrece una plausible explicación para la translocación de co para la diabetes mellitus tipo 1 se debe al desbalance
bacterias desde el intestino hasta el páncreas y sustenta entre tolerancia (TLR-4) e inflamación (TLR-2)8.
la noción del efecto inmunorregulador de la microbiota En otros experimentos se agregan otros componentes
comensal a través del tránsito regido por macrófagos6. ligados con la microbiota intestinal en la generación de dia-
betes9-12. En uno se mostró que la pérdida de linfocitos T aso-
ciados a mucosa promovía el desarrollo de diabetes en rato-
MODELOS EXPERIMENTALES EN
nes NOD. En este ensayo se argumenta que existen cambios
ENFERMEDADES PANCREÁTICAS
en la integridad intestinal que también se han asociado con
La diabetes mellitus tipo 1 y el carcinoma ductal de pán- antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II
creas, dos enfermedades con un notable incremento en los que se acompañan de alteraciones en la microbiota9,10. Por
últimos años, han recibido una particular atención debido al otro lado, se ha mostrado un efecto protector de Clostridium
posible papel fisiopatogénico de la microbiota intestinal. En butyricum y Akkermansia muciniphila a través de la inducción
ambas se han utilizado modelos con ratones genéticamente de linfocitos T reguladores y procesos metabólicos11,12.
modificados, que son sometidos a diferentes condiciones
ambientales y expuestos a distintas variedades de gérmenes. MODELOS EXPERIMENTALES EN
ADENOCARCINOMA DE PÁNCREAS
Modelos experimentales en diabetes mellitus
tipo 1 Los microorganismos son capaces de aumentar o dis-
minuir la susceptibilidad al cáncer, amplificar o mitigar el
El papel de la inmunidad innata se exploró en un mo- desarrollo de neoplasias y limitar la respuesta a los agen-
delo de diabetes en ratones no obesos (NOD) los cuales tes quimioterapéuticos.
presentan alteraciones anatómicas y funcionales en el El impacto de la microbiota intestinal sobre el desarro-
páncreas similares a los vistos en humanos. La deleción llo de CaP se exploró en ratones genéticamente modifica-
de MyD-88, una proteína de señalización intracelular ne- dos que expresan en forma activa el oncogén Kras y pier-
cesaria para montar una respuesta inmune iniciada por den de manera parcial genes supresores PTEN (KrasG12D/
receptores de reconocimiento de patrones (RRP), evitó PTENlox+)3. La depleción de la microbiota intestinal con
que los ratones colocados en un ambiente libre de pató- antibióticos administrados por vía bucal (estreptomicina,
genos específicos desarrollaran diabetes. Se supone que gentamicina, bacitracina y ciprofloxacina) disminuyó la fre-
este efecto lo generaron gérmenes comensales, ya que en cuencia, progresión y diferenciación de lesiones malignas.
un ambiente libre de patógenos todos los ratones desa- En este estudio también se demostró que el páncreas de
rrollaron diabetes, la cual logró atenuarse cuando los ra- ratones con CaP albergaba una buena cantidad de gérme-
tones se colonizaron con una mezcla de bacterias seme- nes, y utilizando un modelo de xenotrasplantes heterotó-
jante a la microbiota normal humana Los resultados pico en ratón, se encontró que el crecimiento de líneas
adjudican un papel central a MyD-88, y debido a que la celulares de carcinoma de páncreas humano disminuía de
deleción de receptor-interacting serine/threonine-protein manera significativa en los que recibieron antibióticos3.
kinasa 2, caspasa 1 y caspasa 11, todos ellos RRP diferen- En otro estudio, la depleción de microbiota con antibió-
tes a los receptores Toll-like (TLR), no impidiera la produc- ticos y antimicóticos se asoció con una respuesta antitumoral
ción de diabetes, indica que MyD-88 responde a señales mediada a la vez por aumento de linfocitos CD3+CD4+IFN-g+,
emanadas de TLR7. En este estudio se encontró además CD3+CD8+IFN-g+ y CD3+IFN-g+, y disminución de células in-
que los ratones MyD-88– presentaban en el intestino una ductoras de tumor CD3+IL-17+, CD3+ y CD4+IL-10+ 14.
relación Firmicutes/Bacteroidetes baja en comparación con La microbiota intestinal parece influir también en
la de los ratones MyD-88+, que mostraban abundancia de otras etapas de la carcinogénesis; condiciona pérdida de
Lactobacillaceae, Porphyromonadaceae y Rikenellaceae. tolerancia inmunológica a través del aumento de células
En un ensayo más reciente en ratones NOD con deleción supresoras de origen mieloide y macrófagos M2, y dimi-
de MyD-88 portadores de microbiota conocida y controlada nución de linfocitos CD4+ y CD8+ 15.
(gnobiontes) se reveló que las funciones de TLR variaban. La Otras líneas de investigación se enfocan al efecto que
deleción de TLR-2 promovía el desarrollo de diabetes, mien- las bacterias pudieran tener en la respuesta a la quimio-
tras que la de componentes esenciales de TLR-4 disminuía terapia. En un estudio en ratones que recibieron xeno-
la incidencia de insulitis y diabetes. Ambas condiciones res- trasplante heterotópico de células neoplásicas se mostró
ponden a señales generadas por gérmenes comensales. Las que la eficacia de la gemcitabina era mejor en los que
102
recibían una cepa de E. coli desprovista de citidina deami-

nasa, una enzima que metaboliza la gemcitabina16. Tabla 1. Alteraciones en la composición de la microbiota
fecal en pancreatitis
En resumen, la evidencia experimental sustenta la noción
de que algunos microorganismos presentes en la microbiota Autor Grupos Alteraciones
intestinal tienen un efecto procarcinogénico, mientras que
Tan23 PAG vs. PAL  Enterococci
otros, a través de regular una respuesta inmunoinflamatoria,  Bifidobacteria
previenen el desarrollo de tumores, y como bien se ha escri-
Zhang24 PA vs. PN  Bacteroidetes;  Proteobacterias
to recientemente, la microbiota intestinal parece influir más  Firmicutes;  Actinobacterias
de lo esperado en el desarrollo de neoplasias malignas17.
Jandhyala25 PC vs. PN  Firmicutes
 Bacteroidetes
MICROBIOTA EN PÁNCREAS HUMANO
NORMAL
necrosante grave. La noción se confirmó en estudios ex-
Aunque siempre se le consideró un órgano estéril, evi-
perimentales y abrió la posibilidad de medidas profilácti-
dencia actual sugiere que existe una microbiota comensal en
cas a base de antimicrobianos de amplio espectro y pro-
el páncreas que, como en otros sitios del tubo digestivo, re-
bióticos/simbióticos, que desafortunadamente no
gula funciones y modela procesos inmunoinflamatorios. Este
mostraron utilidad en estudios clínicos controlados21,22.
aspecto, demostrado en varios modelos experimentales, no
En estudios recientes se han analizado las característi-
ha sido tan claro en humanos. Una aproximación la ofrecen
cas de la microbiota fecal en personas con pancreatitis
los estudios que comparan las características de la microbio-
aguda leve (PAL) o grave (PAG), y pancreatitis crónica (PC)
ta en muestras de páncreas obtenidas en donadores cadavé-
con y sin diabetes mellitus, y la compararon con la de
ricos de órganos, pancreatectomía por enfermedades benig-
sujetos sanos. A nivel global se encontraron variaciones
nas o los márgenes libres de tumor en resecciones realizadas
en abundancia y tipo de microorganismos que podrían
por neoplasias malignas. En estos estudios se ha encontrado
asociarse con cuadros más graves de pancreatitis o alte-
mayor cantidad de gérmenes en el páncreas supuestamente
raciones funcionales en los enfermos con PC23-25 (Tabla 1).
«sano» con abundancia de Brevibacterium, Clamidiales, Acine-
En particular, los enfermos con PC y diabetes mellitus
tobacter y Pseudomonas3,14,15.
mostraron una relación Firmicutes/Bacteroidetes más alta
y menor proporción de Faecalibacterium prausnitzi y Ru-
MICROBIOTA EN ENFERMEDADES minococcus bromii. De manera interesante, los autores
INFLAMATORIAS DEL PÁNCREAS también encontraron una correlación positiva entre la
presencia de diabetes mellitus y endotoxemia25.
La gravedad de los enfermos con pancreatitis aguda
En una revisión sistemática con metaanálisis se mos-
(PA) la determina el desarrollo de insuficiencia orgánica,
tró que hasta el 36% de las personas con PC cursan con
que en las etapas iniciales se debe a citocinas producidas
sobrecrecimiento bacteriano26. De tal suerte que la dis-
por células inflamatorias que infiltran páncreas y tejidos
biosis acompaña a la PC, por lo que su tratamiento podría
vecinos y pasan a la circulación general afectando a otros
mejorar las condiciones de los enfermos que la padecen.
órganos y sistemas18. La razón por la cual esta condición
En este sentido, cobra importancia el hallazgo de que la
afecta a solo algunos de los enfermos con PA se descono-
administración de enzimas pancreáticas en ratones altera
ce. Uno de los factores propuestos es el aumento de la
la composición de la microbiota intestinal, con un au-
permeabilidad intestinal, que facilita el ingreso de endo-
mento relativo de Akkermansia muciniphila, de la que se
toxinas y otros productos del metabolismo de microorga-
sabe que incrementa la producción de moco reforzando
nismos presentes en intestino. En apoyo a esta noción se
la barrera intestinal y de Lactobacillus reuteri27. Siguiendo
ha mostrado que existen alteraciones en las proteínas de
esta línea de investigación, se empieza a evaluar la utili-
unión intercelular en enfermos con PA, y que la letalidad
dad de modificar la microbiota intestinal en personas con
y tasa de complicaciones se asocia con endotoxemia19,20.
PC con la administración prebióticos y probióticos28.
Las bacterias aisladas en cultivos de abscesos pancreá-
ticos, necrosis o acúmulos de líquido infectados son seme-
jantes a las que habitan en la microbiota intestinal, parti- MICROBIOTA EN NEOPLASIAS DE
cularmente de colon. Esta observación fue la base para PÁNCREAS
proponer la translocación bacteriana como vía de acceso
y origen de las complicaciones infecciosas que con fre- Varias líneas de investigación se enfocan a esclarecer
cuencia se desarrollan en los enfermos con pancreatitis la relación entre la microbiota y el CaP. Entre éstas
103
destacan los cambios en la microbiota de la boca y en la mostrado que en los casos de colestasis y colangitis asocia-
materia fecal, y el impacto que pudieran ejercer los gér- da existe mayor abundancia de microorganismos dentro
menes dentro del páncreas sobre carcinogénesis y la res- de los tumores, lo que sustenta la idea de que en este es-
puesta a los agentes quimioterapéuticos29-31. cenario las bacterias provienen de la vía biliar.
La relación entre CaP y enfermedad periodontal se La idea de que ciertas firmas bacterianas se asocian
conoce desde hace varios años29. En estudios recientes, con mejor pronóstico en las personas con cáncer provie-
utilizando mejores técnicas de identificación microbiana, ne de estudios que muestran que los enfermos en estadio
se han distinguido cuatro patógenos estrechamente aso- I-II y las personas con mayor supervivencia mostraban
ciados a CaP. En un estudio prospectivo de cohorte anida- abundancia de Streptococcus y Veilonella, y mayor diversi-
do (361 casos de CaP incidental y 371 sujetos control) se dad y abundancia de Sacharopolyspora, Pseudoxanthomo-
encontró que la razón de momios para CaP era significa- nas y Streptomyces15,34.
tivamente mayor en las personas portadoras de Porphyro- La relación entre gérmenes con otros tumores se ex-
monas gingivales (RM = 1.60; IC 95%: 1.15-2.02) y Aggre- ploró en 105 personas intervenidas quirúrgicamente por
gatibacter actinomycetemcomitans (RM = 2.20; neoplasia quística de páncreas. No se encontraron diferen-
IC 95%: 1.16-4.18), y menor en las portadoras de Fusobac- cias en la riqueza de especies bacterianas ni en la diversi-
teria (RM = 0.94; IC 95%: 0.89-0.99) y Leptotrichia dad entre los grupos analizados; sin embargo, el número
(RM = 0.87; IC 95%: 0.79-0.95). Los riesgos persistieron a de copias bacterianas analizadas por 16S DNA en el líqui-
pesar de ajustar los hallazgos con otros confusores30. La do extraído de los quistes fue significativamente mayor en
importancia de P. gingivales se había resaltado con ante- los enfermos que tuvieron neoplasia papilar intraductal
rioridad al mostrar que las personas con anticuerpos séri- con displasia de alto grado o carcinoma, quienes también
cos > 200 ng/ml contra la cepa ATTC53978 tenían un ries- mostraron mayor cantidad de Fusobacterium nucleatum y
go dos veces mayor de CaP29. Granulicatella adiacens, gérmenes comunes en la micro-
En otro estudio, dividido en varias fases, se demostró biota de la boca35. La presencia de neoplasia avanzada se
que en la saliva de los enfermos con CaP había menor correlacionó con niveles altos de IL-1b y lipopolisacárido
cantidad de Neisseria elongata y Streptococcus mitis al comen el líquido de quiste. La elevación en las cuentas bacte-
pararlos con sujetos sanos y enfermos con PC30. Hallazgos rianas se asoció con la exposición previa a procedimientos
parecidos, en cuanto a gérmenes habitualmente asenta- endoscópicos invasores, pero fue independiente del uso
dos en la boca, se encontraron en un análisis comparativo de inhibidores de bomba de protones o antibióticos35.
entre microbiota de páncreas normal (PN) obtenido de
donadores cadavéricos y personas con CaP que fueron in-
tervenidas quirúrgicamente. La investigación mostró MICROBIOTA EN DIABETES MELLITUS
abundancia relativa de Lactobacillus en el grupo de control TIPO 1
y de Fusobacterium spp en los enfermos con cáncer32.
En los estudios en materia fecal también se han mos- De manera similar a lo que se observa con otras enfer-
trado diferencias entre la microbiota de personas sanas y medades autoinmunes, la frecuencia de diabetes tipo 1 se
enfermos con CaP. En uno, los enfermos con cáncer tuvie- ha incrementado en los últimos años. La disbiosis es uno
ron más Bacteroidetes, mientras que los sujetos control de los factores propuestos para explicar este aumento. En
tenían más Firmicutes y Proteobacterias33. estudios en niños con factores de riesgo para diabetes
Otros investigadores se han dado a la tarea de buscar tipo 1 se aporta información valiosa sobre la relación tem-
el impacto que pudieran tener los microorganismos en el poral entre esta enfermedad autoinmune y los cambios
tejido pancreático sobre la evolución de los enfermos con en la composición de la microbiota en la materia fecal36,37.
CaP. En este sentido, se encontraron bacterias con mayor En un estudio se compararon las características de la
frecuencia en el páncreas de personas con carcinoma en microbiota fecal de 28 niños con diagnóstico reciente de
comparación con el páncreas de donadores cadavéricos de diabetes tipo 1 con la de 25 niños sanos. La composición
órganos (76 vs. 15%, respectivamente)16. Las bacterias más de la microbiota se analizó con un perfil filogenético de
abundantes pertenecen a las familias Enterobateriaceae y microarreglos de DNA con más de 5,000 sondas basadas
Pseudomonadaceae de la clase Gammaproteobacteria, que en secuencias de 16S rRNA de más de 1,100 filotipos de
por otro lado es prevalente en el duodeno. Sin embargo, bacterias intestinales. En el análisis de componente prin-
esta concordancia, que apuntaba a que la procedencia de cipal se resaltó la importancia de la edad. Los niños me-
las bacterias era duodenal, se pierde en los casos de CaP, nores de 2.9 años con diabetes tuvieron mayor abundan-
lo que sugiere que, al menos bajo estas condiciones, los cia de Streptococci y Bacteroidetes, mientras que los
gérmenes no provienen del duodeno. En cambio, se ha controles mostraron abundancia en grupos de Clostridium
104
clases IV y XIVa. Una característica importante de los niños 11. Jia L, Shan K, Pan LL, et al. Clostridium butyricum CGMCC0313.1 protects against
autoimmune diabetes modulating intestinal immune homeostasis and induc-
diabéticos de 2.9 años o más fue una mayor diversidad ing pancreatic regulatory t cells. Front Immunol. 2017;8:1345.
bacteriana, pero una menor cantidad de especies produc- 12. Plovier H, Everard A, Durart C, et al. A purified membrane protein from Aker-
mansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in
toras de butirato36. Este hallazgo fue confirmado en el
obese and diabetic mice. Nat Med. 2017;23:107-13.
estudio TEDDY (The Enviromental Determinats of Diabetes 13. Thomas RM, Jobin Ch. Microbiota in pancreatic health and disease: the next
in the Young), que analizó 10,913 metagenomas en 783 frontier in microbiome research. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:53-64.
14. Sethi V, Kurtom S, Tarique M, et al. Gut microbiota promotes tumor growth in
niños (101 con diabetes tipo 1, 267 con anticuerpos anti- mice by modulating immune response. Gastroenterology. 2018;155:33-7.
islote y 415 controles) y en el cual no se encontró una 15. Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The pancreatic cancer microbiome
diferencia significativa entre los grupos; resaltando, sin promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppres-
sion. Cancer Discov. 2018;8:403-6.
embargo, que los niños sanos tuvieron mayor cantidad de 16. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Potential role of intratumor bacteria
especies productoras de butirato37. in mediating tumor resistance to chemotherapeutic drug gemcitabine. Sci-
ence. 2017;357:1156-60.
17. Wei MY, Shi S, Liang Ch, et al. The microbiota and microbiome in pancreatic
cancer: more influential than expected. Mol Cancer. 2019;18:97.
CONCLUSIONES 18. Lee PJ, Papachritou GI. New insights into acute pancreatitis. Nat Rev Gastroen-
19. Ammori BJ, Leeder PC, King RF. Early increase in intestinal permeability in pa-
Aún nos queda mucho por aprender sobre la relación
tients with severe acute pancreatitis: correlation with endotoxemia, organ
entre la microbiota y el páncreas. Es probable que, como failure and mortality. J Gastrointest Surg. 1999;3:252-62.
en otras partes del organismo, el páncreas posea su pro- 20. Sonika U, Goswami P, Thakur B, et al. Mechanisms of increase intestinal perme-
ability in acute pancreatitis: alteration in tight junctions. J Clin Gastroenterol.
pia microbiota, aunque por ahora ésta se ha demostrado 2017;51:461-6.
sólo en personas con enfermedades pancreáticas. 21. Besselink MG, Timmerman HM, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in pre-
Los modelos experimentales han aportado mucha in- dicted severe acute pancreatitis: a randomized, double-blind placebo-con-
trolled trial. Lancet. 2008;371:651-9.
formación sobre el papel inmunorregulador de algunas 22. Baron TH, DiMaio CJ, Wang AY, et al. American Gastroenterological association
especies bacterianas y la capacidad patogénica de otras. clinical practice update: management of pancreatic necrosis. Gastroenterology.
2020;158:67-75.
En las enfermedades pancreáticas inflamatorias, neo- 23. Tan C, Ling Z, Huang Y, et al. Dysbiosis in intestinal microbiota associated with
plásicas y de origen autoinmune se han encontrado mo- inflammation involved in the progression of acute pancreatitis. Pancreas.
dificaciones en la composición y riqueza de la microbiota, 2015;44:868-75.
24. Zhang XM, Zhang ZY, Zhang CH, et al. Intestinal microbial community differs
cuya participación varía; unas se identifican como factor between pancreatitis patients and healthy volunteers. Biomed Environ Sci.
de riesgo para alguna enfermedad, mientras que otras las 2018;31:81-6.
25. Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G, et al. Altered intestinal microbiota in
evitan y se consideran protectoras, pero a la luz de la patients with chronic pancreatitis: implications in diabetes and metabolic ab-
evidencia actual, la mayoría sólo se asocian a un estado normalities. Sci Rep. 2017;7:43640.
patológico específico. 26. Capurso G, Signoretti M, Archibugi L, et al. Systematic review and meta-analy-
sis: small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. U Eur Gastro-
enterol J. 2016;4:697-705.
27. Nishiyama H, Nagai T, Kudo M, et al. Supplementation of pancreatic digestive
BIBLIOGRAFÍA enzymes alters the composition of intestinal microbiota in micw. Biochem
Biophys Res Commun. 2018;495:273-9.
1. Adolph TE, Mayr L, Grabherr F, et al. Pancreas-microbiota cross talk in health 28. Gesualdo M, Rizzi F, Bonetto S, et al. Pancreatic disease and microbiota: a
and disease. Annu Rev Nutr. 2019;39:249-66. lietarure review and future perspectives. J Clin Med. 2020;9:3535.
2. Sun J, Furio L, Mecheri R, et al. Pancreatic β-cells limit autoimmune diabetes 29. Michaud DS, Joshipura K, Giovannucci E, et al. A prospective study of periodon-
via an immuno regulatory antimicrobial peptide expressed under the influence tal disease and pancreatic cancer in US male health professionals. J Natl Cancer
of the gut microbiota. Immunity. 2015;43:304-17. Inst. 2007;99:171e5.
3. Thomas RM, Gharaibeh RZ, Gauthier J, et al. Intestinal microbiota enhances 30. Fan X, Alekseyenko A, Wu J, et al. Human oral microbiome and prospective risk
pancreatic carcinogenesis in preclinical models. Carcinogenesis. 2018;39: for pancreatic cancer: a population-based nested case-control study. Gut.
1068-78. 2018;67:120-7.
4. Ahuja M, Schwartz DM, Tandon M, et al. Orai1-mediated antimicrobial secretion 31. Farrel JJ, ZhangL, Zhou H, et al. Variations of oral microbiota are associated with
from pancreatic acini shapes the gut microbiome and regulates gut innate pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut. 2012;61:582-8.
immunity. Cell Metab. 2017;25:635-46. 32. Del Castillo E, Meier R, Chung M, et al. The microbiomes of pancreatic and
5. Sethi V, Kurtom S, Tarique M, et al. Gut microbiota promotes tumor growth in duodenum tissue overlap and are highly subject specific but differ between
mice by modulating immune response. Gastroenterology. 2018;155:33-7. pancreatic cancer and noncancer subjects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
6. Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota restricts trafficking of bac- 2019;28:370-83.
teria to mesenteric lymph nodes by CX3CRHI cells. Nature. 2013;494:116-20. 33. Ren Z, Jiang J, Xie H, et al. Gut microbial rpofile analysis by MiSeq sequencing
7. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, et al. Innate immunity and intestinal microbiota in of pancreatic carcinoma in China. Oncotarget. 2017;8:95176-91.
the development of type 1 diabetes. Nature. 2008;455:1109-13. 34. Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, et al. Tumor microbioma diversity and compo-
8. Burrows M, Volchkov P, Kobayashi KS, et al. Microbiota regulates type 1 diabetes sition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. 2019;178:795-806.e12.
through toll-like receptors. PNAS. 2015;112:9973-7. 35. Gaiser RA, Halimi A, Alkharaan H, et al. Enrichment of oral microbiota in early
9. Rouxel O, Da Silva J, Beaudoin L, et al. Cytotoxic and regulatory roles of muco- cytic precusors to invasive pancreatic cancer. Gut. 2019;68:2186-94.
sal-associated invariant T cells in type 1 diabetes. Nat Immunol. 2017;18: 36. De Goffau MC, Fuentes S, Van den Bogert, et al. Aberrant gut microbiota com-
1321-31. position at the onset of type 1 diabetes in young children. Diabetologia.
10. Silverman M, Kua L, Tanca A, et al. Protective major histocompatibility complex 2014;57:1569-77.
allele prevents type 1 diabetes by shaping the intestinal microbiota early in 37. Vatanen T, Franzosa A, Schwagwer R. The human gut microbiome in early-on-
ontogeny. PNAS. 2017;114:9671-6. set type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature. 2018;562:589-94.
105
20
CAPÍTULO
Microbiota y antibióticos
INTRODUCCIÓN amplios con dosis más altas, y la duración de la administra-

ción. Por ejemplo, la duración del tratamiento con antibió-
La microbiota intestinal humana consiste en trillones ticos tiene una influencia tanto cuantitativa como cualitati-
(aproximadamente 3.8 × 1013) de microorganismos de más va en la microbiota; así, las cefalosporinas típicamente
de 1,000 especies y más de 7,000 cepas diferentes, inclu- disminuyen primero la abundancia de Enterobacteriaceae,
yendo bacterias, helmintos, protozoos, arqueas, virus, fa- principalmente E. coli, y luego aumentan la abundancia de
gos, levaduras y hongos, tanto benéficos para el hospede- Enterobacteriaceae no E. coli, como Citrobacter spp, Entero-
ro como potencialmente patógenos, denominados estos bacter spp, Klebsiella spp y otros gramnegativos, como
últimos «patobiontes». Todavía no se conocen con exacti- Pseudomonas spp. Respecto a la formulación del fármaco,
tud los factores que dan forma a la microbiota de manera la literatura científica ha identificado que los cambios en la
individual. Se ha descrito una relación entre el microbioma abundancia bacteriana sólo han ocurrido en quienes reci-
y múltiples factores extrínsecos y del huésped, que com- ben bacampicilina en forma de jarabe, y no en los que la
prenden factores dietéticos, factores intrínsecos, diversas reciben en tabletas. También se han descrito variaciones
categorías de medicamentos, múltiples enfermedades y temporales en la dirección de los cambios en la abundancia
tabaquismo. Juntos, estos factores representarían el 18.7% de ciertas bacterias; por ejemplo, con el tratamiento con
de la variación interindividual observada en el microbioma ceftriaxona, abundancia de Enterococcus spp; con el trata-
intestinal. Dentro de los fármacos que afectan a la compo- miento con amoxicilina, abundancia de Streptococcus spp,
sición de la microbiota, la administración de antibióticos y con el tratamiento con ceftarolina/avibactam, la abun-
conduce a perturbaciones en la microbiota intestinal o dancia de Clostridium spp primero disminuye, pero el cese
«disbiosis»; y este «daño colateral» a la microbiota incluye del o los antimicrobianos genera que aumenten en compa-
cambios en la densidad neta de bacterias, proporciones y ración con la cantidad previa al tratamiento. Los efectos del
diversidad de las mismas, una disminución en la resistencia uso de antimicrobianos sobre la microbiota intestinal y su
a la colonización (protección contra la colonización con repercusión clínica sigue siendo un tema en estudio, y de-
organismos potencialmente patógenos, como Enterobacte- talles como el efecto a largo plazo, la persistencia de cepas
riaceae, u oportunistas, como Clostridioides difficile y Candi- resistentes en ausencia de presión selectiva a través de los
da spp) y el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Esta antibióticos y la variación según la composición de la mi-
disbiosis podría traducirse clínicamente en afectación in- crobiota previa al tratamiento siguen siendo inciertos3,4.
testinal, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el
síndrome de intestino irritable (SII) y la infección por C. di-
fficile, y en trastornos extraintestinales, como alergias, ALTERACIONES EN LA ABUNDANCIA Y
asma, diabetes tipo 1, enfermedades cardiovasculares, sín- DIVERSIDAD BACTERIANA
drome metabólico y obesidad, entre otros1-3.
Derivado de una revisión sistemática, se sabe que, del
grupo de b-lactámicos, la penicilina es el fármaco que tiene
GENERALIDADES menores efectos sobre la abundancia de la microbiota in-
testinal. Por otro lado, la amoxicilina, amoxicilina/ácido cla-
El efecto de los antibióticos sobre la microbiota intesti- vulánico, cefalosporinas, lipopoliglicopéptidos, macrólidos,
nal depende del espectro de actividad, formulación, vía de cetólidos, clindamicina, tigeciclina, quinolonas y fosfomici-
administración, farmacocinética y farmacodinamia (p. ej., na aumentan la abundancia de enterobacterias, excepto E.
secreción biliar), así como de la dosis, con cambios más coli (principalmente Citrobacter spp, Enterobacter spp y
107
Klebsiella spp). La amoxicilina, cefalosporinas, macrólidos, antibióticos se desarrollan nuevas especies relacionadas,
clindamicina, quinolonas y sulfonamidas disminuyen la o no, con la especie original y que pueden ser transitorias
abundancia de E. coli, mientras que amoxicilina/ácido cla- o permanentes; cuando son transitorias y reaparece la
vulánico, en contraste con otras penicilinas, aumenta la cepa original, se plantea que es probable que la aparición
abundancia de E. coli. La doxiciclina parece disminuir la inicial de la nueva cepa se deba a la competencia más
abundancia de Enterobacteriaceae incluyendo E. coli. La efectiva por los nutrientes en comparación con la cepa
amoxicilina, piperacilina y ticarcilina, cefalosporinas (excep- preantibiótica, aunque también podría ser una mayor
to las de quinta generación), carbapenémicos y lipoglico- susceptibilidad de la cepa preantibiótica a los antibióticos
péptidos se asocian con una mayor abundancia de Entero- y una vez que la estructura general de la comunidad mi-
coccus spp, mientras que los macrólidos y la doxiciclina crobiana se recupera, la cepa preantibiótica recupera la
disminuyen su abundancia. La amoxicilina, amoxicilina/ ventaja competitiva, por lo que reaparece. Así, la capaci-
ácido clavulánico, cefalosporinas, lipopoglicopéptidos y dad de recuperación con respecto al número y la estabi-
macrólidos parecen tener efectos variables sobre las bacte- lidad de las nuevas cepas es específica para cada indivi-
rias anaerobias, mientras que piperacilina y ticarcilina, car- duo, aunque se ha informado que los cambios persisten
bapenémicos, macrólidos, clindamicina y quinolonas dis- por más tiempo después del tratamiento con ciprofloxa-
minuyen la abundancia de éstas. La doxiciclina influye más cino (un año), clindamicina (dos años) y claritromicina
en las bacterias aerobias que en las anaerobias. La amoxi- más metronidazol (cuatro años). Según estos datos, se
cilina y amoxicilina/ácido clavulánico, cefalosporinas, car- puede concluir que nunca se recupera el estado preanti-
bapenémicos y macrólidos aumentan la abundancia de biótico, sino que se da una transición a un «nuevo estado
levaduras. Y la amoxicilina/ácido clavulánico, ciprofloxaci- estable alternativo»3,5.
na, minociclina, clindamicina, paromomicina y claritromici-
na más metronidazol se asocian con disminución de la di-
AFECCIÓN METABÓLICA
versidad bacteriana, mientras que la amoxicilina y la
rifaximina no influyen en la diversidad bacteriana3 (Tabla 1). Con el cambio en la composición de microorganismos,
se afecta al fenotipo metabólico mediante el cambio en la
expresión de transportadores. Los antibióticos pueden te-
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
ner un efecto profundo sobre los lípidos, la glucosa, los
ácidos biliares, los aminoácidos y las sustancias relaciona-
Los antibióticos pueden causar cambios en la expre-
das con los aminoácidos en el intestino. La utilización de
sión génica de bacteriófagos, lo que a su vez determina la
micronutrientes, especialmente vitaminas y minerales, se
resistencia antimicrobiana por parte de las bacterias con
ve afectada por la microbiota intestinal, ya sea que se
potencial patógeno. Otra manera en la que el uso de anti-
aumente la absorción, como es el caso de vitamina E y
bióticos puede producir resistencia se genera por selec-
vitamina B12, o se disminuya, como es el caso del cobre2,6.
ción natural, ya que se eliminarán las cepas sensibles pro-
porcionando a las cepas resistentes ventaja para crecer.
Luego, los genes de resistencia a los antibióticos pueden DISRUPCIÓN DE LA SEÑALIZACIÓN Y
propagarse horizontalmente entre las bacterias a través de SECRECIÓN DE PÉPTIDOS
tres tipos de mecanismos: conjugación, transducción y ANTIMICROBIANOS
transformación. El riesgo de inducir resistencia es una con-
sideración importante al elegir antibióticos, especialmente Los microbios intestinales interactúan con el hospede-
para la administración a largo plazo. Por ejemplo, el trata- ro a través de la activación de los receptores de reconoci-
miento profiláctico en dosis bajas con nitrofurantoína con- miento de patrones. El agotamiento de las bacterias con
duce a una menor tasa de E. coli resistente con respecto a antibióticos reduce dicha señalización, lo que da como
trimetoprim/sulfametoxazol2,3. La penicilina no produce resultado una expresión disminuida de péptidos antimi-
generalmente selección de cepas resistentes. crobianos, lo cual dejaría al hospedero más susceptible a
las enfermedades infecciosas2.
INICIO Y DURACIÓN DE LOS CAMBIOS

EN EL MICROBIOMA ALTERACIÓN DE LA SIMBIOSIS INTESTINAL
Los cambios en el microbioma intestinal se han iden- En condiciones fisiológicas normales, la microbiota
tificado tan rápido como 24 h posterior al inicio de la mantiene un estado homeostático. Los metabolitos se-
administración de antibióticos. Después de un curso de cundarios producidos por algunas especies de microbiota
108
Tabla 1. Resumen del efecto de los antimicrobianos en la microbiota intestinal
Tipo de antibiótico Características Aumenta Disminuye
Penicilina Detección en heces: no Cambios mínimos en la abundancia bacteriana

Nueva colonización por No cambia la abundancia de hongos
C difficile: no
Aumento de resistencia: no
Alteración más larga reportada:
10 días
Amoxicilina/ Detección en heces: no Enterobacteriaceae E. coli

ampicilina Nueva colonización por Enterobacter spp Roseburia spp
C. difficile: sí Enterococcus spp Veillonella spp
Aumento de resistencia: sí Klebsiella spp
Alteración más larga reportada: Bacteroides spp
12 meses Bifidobacterium spp
Eubacterium spp
Levaduras/Candida spp
Amoxicilina/ácido Detección en heces: no Enterobacteriaceae Bifidobacterium spp

clavulánico Nueva colonización por E. coli Clostridium spp
C. difficile: no Levaduras
Aumento de resistencia: sí
60 días
Piperacilina y Detección en heces: no Enterococcus spp Clostridium spp

ticarcilina Nueva colonización por Lactobacillus spp
C. difficile: no
14 días
Cefalosporinas de Detección en heces: sí Citrobacter spp E. coli

1.ª y 2.ª generación Nueva colonización por Enterobacter spp Bifidobacterium spp
C. difficile: sí Enterococcus spp Clostridium spp
Aumento de resistencia: sí Klebsiella spp Eubacterium spp
Alteración más larga reportada: Bacteroides spp (excepto cefamicina) Lactobacillus spp
42 días Candida spp
Cefalosporinas de Detección en heces: sí Enterococcus spp (excepto las de 5.ª Bacteroides spp (excepto cefepime)
3.ª, 4.ª y 5.ª Nueva colonización por generación) Clostridium spp (excepto las de 5.ª
generación C. difficile: sí Klebsiella spp (excepto cefpodoxima) generación)
Aumento de resistencia: sí Eubacterium spp Eubacterium spp
Alteración más larga reportada: Levaduras/Candida spp Fusobacterium spp
40 días Lactobacillus spp
Carbapenémicos Detección en heces: no Enterococcus spp Streptococcus spp

Nueva colonización por Candida spp Bacteroides spp
C. difficile: no Clostridium spp
Aumento de resistencia: no Veillonella spp
14 días
Lipoglicopéptidos Detección en heces: sí Enterobacteriaceae Staphylococcus spp

Nueva colonización por Enterococcus spp
C. difficile: no Eubacterium spp
28 días
Macrólidos y Detección en heces: sí Citrobacter spp Enterococcus spp

cetólidos Nueva colonización por Enterobacter spp E. coli
C. difficile: no Klebsiella spp Bacteroides spp
Aumento de resistencia: sí Candida spp Bifidobacterium spp
Alteración más larga reportada: Clostridium spp
28 días Fusobacterium spp
Lactobacillus spp
Veillonella spp
(Continua)
109
Tabla 1. Resumen del efecto de los antimicrobianos en la microbiota intestinal (continuación)
Tipo de antibiótico Características Aumenta Disminuye
Lincosamidas Detección en heces: sí Citrobacter spp E. coli

(clindamicina) Nueva colonización por C. Enterobacter spp Streptococcus spp
difficile: no Klebsiella spp Bacteroides spp
Aumento de resistencia: sí Bifidobacterium spp
Alteración más larga reportada: Blautia spp
24 meses Clostridium spp
Coprococcus spp
Dorea spp
Eubacterium spp
Lachnospirum spp
Fusobacterium spp
Lactobacillus spp
Roseburia spp
Ruminococcus spp
Veillonella spp
Tetraciclinas Detección en heces: sí Enterococcus spp

(doxiciclina) Nueva colonización por C.
difficile: no
7 días
Quinolonas Detección en heces: sí Citrobacter spp Bacillus spp

Nueva colonización por C. Enterobacter spp Corynebacterium spp
difficile: sí Klebsiella spp Enterobacteriaceae
Aumento de resistencia: sí E. coli
Alteración más larga reportada: Bacteroides spp
12 meses Bifidobacterium spp
Clostridium spp
Lactobacillus spp
Preptostreptococcus spp
Ruminococcus spp
Veillonella spp
Sulfonamidas Detección en heces: no E. coli

estudiado
Nueva colonización por C.
difficile: no
14 días
Nitrofurantoína Detección en heces: no

estudiado
difficile: no
2 días
Fosfomicina Detección en heces: no estudiado Enterobacter spp

Nueva colonización por C. Klebsiella spp
difficile: no
Alteración más larga reportada: 7
días
Rifaximina Detección en heces: no evaluado Veillonella spp

difficile: no
evaluado
no reportado
Adaptado de Zimmermann, et al.3.
110
pueden ser nutrientes necesarios para otros colonizado- proporción alterada de células T cooperadoras tipo 1 y
res. Por el contrario, algunos metabolitos acumulados en tipo 2, una diferenciación alterada de células T vírgenes
el intestino pueden ser tóxicos para otros microbios, y la en células T reguladoras y una frecuencia reducida de
biotransformación microbiana de estos metabolitos tóxi- células T cooperadoras tipo 17. Todos estos cambios alte-
cos puede estar restringida a especies específicas. Por lo ran la homeostasis inmune intestinal y pueden conferir
tanto, la pérdida de poblaciones específicas de micro- susceptibilidad a la infección enterogénica. La alteración
biota puede conducir a la alteración de los metabolitos de la homeostasis inmune inducida por antibióticos no
y el microambiente en el intestino, lo que a su vez afec- se limita al intestino; se ha demostrado que la disbiosis
ta al crecimiento de otros miembros de la microbiota de la microbiota residente también afecta a la inmunidad
intestinal2. sistémica2.
REDUCCIÓN-OXIDACIÓN EPITELIAL Y EFECTO BENÉFICO DE LOS

HOMEOSTASIS DE OXÍGENO ANTIMICROBIANOS
La depleción de bacterias productoras de butirato por Los antibióticos pueden actuar positivamente en la
los antibióticos reduce la utilización del oxígeno epitelial microbiota intestinal proporcionando un efecto llamado
y el aumento de la disponibilidad de oxígeno en la luz «eubiótico». Por ejemplo, aumentan la cantidad de bac-
intestinal, lo que posteriormente promueve la coloniza- terias benéficas. Éste es el caso de la nitrofurantoína, que
ción de Enterobacteriaceae aerobias6. proporciona un aumento temporal en actinobacterias,
principalmente de bifidobacterias. La rifaximina, en pa-
cientes con SII, aumenta la diversidad bacteriana, la rela-
INFECCIÓN POR CLOSTRIDIOIDES ción Firmicutes/Bacteroidetes y la abundancia de Faecali-
DIFFICILE bacterium prausnitzii, un productor de butirato con
propiedades antiinflamatorias. Asimismo, en pacientes
La manipulación de la composición de la microbiota
con diferentes trastornos gastrointestinales y hepáticos,
intestinal afecta al metabolismo de los ácidos biliares. En
EII, SII, enfermedad diverticular o encefalopatía hepática
la infección por C. difficile, una firma metabólica consiste
(EH), la rifaximina aumenta la abundancia de lactobaci-
en ácidos biliares secundarios reducidos y aumento de
los, sin efectos sobre la diversidad bacteriana. Se sabe
ácidos biliares primarios7. El uso de antibióticos puede
que la microbiota intestinal influye en el desarrollo de la
favorecer el crecimiento de C. difficile al agotar las bacte-
EH al producir amoníaco y provocar una respuesta infla-
rias que deshidroxilan los ácidos biliares. La colonización
matoria dependiente de endotoxinas que actúan en si-
nueva o aumentada con C. difficile se ha observado con
nergia. Los pacientes cirróticos con EH muestran mayor
amoxicilina, cefalosporinas, ritipenem acoxil, quinupristi-
abundancia de Enterobacteriaceae y Alcaligenaceae que
na/dalfopristina, norfloxacino y clinafloxacino3.
los sujetos con cirrosis sin EH y que los controles sanos.
Los antibióticos se consideran una piedra angular en el
AFECTACIÓN DE LA INMUNIDAD manejo de la EH. Se ha demostrado que la rifaximina
influye en la microbiota de pacientes con EH con cam-
Los antibióticos comprometen el desarrollo y la fun- bios en la composición de la microbiota, reduciendo
ción de las células inmunes intestinales. Se ha demostra- bacterias productoras de amonio y disminuyendo la pro-
do que las células linfoides innatas del grupo 3 residen- ducción de endotoxinas intestinales y su absorción intes-
tes en los tejidos, que prevalecen en la lámina propia tinal. El uso de antibióticos en ratones con enfermedad
intestinal, son esenciales para retener los microbios en la hepática muestra que atacar la microbiota intestinal
luz intestinal y prevenir la translocación de bacterias a puede mejorar la inflamación del hígado al reducir la
través de una vía dependiente de la interleucina 22 (IL- translocación de lipopolisacáridos. Asimismo, la existen-
22). El agotamiento de la microbiota intestinal con anti- cia de microbiota intestinal en la circulación hepática
bióticos tiene un impacto en el reclutamiento y desarro- promueve la hepatocarcinogénesis, que se revierte en
llo de células linfoides innatas del grupo 3, lo que resulta ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos.
en una producción reducida de IL-22 y hace que el hués- Finalmente, el tratamiento a edad temprana con vanco-
ped sea más susceptible a los patógenos invasores. Por micina ha prevenido la aparición de diabetes en ratones
otro lado, la modificación de la microbiota intestinal por diabéticos no obesos al aumentar los niveles de Akker-
antibióticos también puede afectar a otros grupos de mansia muciniphila, una bacteria que degrada la mucina
células inmunes intestinales, manifestándose como una que se puede encontrar en la capa de moco intestinal,
111
cuya abundancia está inversamente correlacionada con a largo plazo. Así, resulta imperativo el uso racional de los
el peso corporal y la diabetes tipo 2 tanto en ratones antimicrobianos, eligiendo de manera individualizada
como en humanos2,4. aquel cuyo beneficio supere el riesgo de su uso.
CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA
1. Mohajeri MH, Brummer RJM, Rastall RA, et al. The role of the microbiome for
El uso de antimicrobianos en la medicina es una prác- human health: from basic science to clinical applications. Eur J Nutr. 2018;57(1):
tica común derivada de la morbimortalidad que las enfer- 1-14.
medades infecciosas conllevan; sin embargo, como todos 2. Zhang S, Chen DC, Chen LM. Facing a new challenge: The adverse effects of
antibiotics on gut microbiota and host immunity. Chin Med J (Engl). 2019.
los fármacos, tienen efectos adversos o «colaterales», entre 3. Zimmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition of the
los que destaca la disbiosis que ocasionan sobre la micro- intestinal microbiota - a systematic review. J Infect.201979(6):471-89.
4. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota:
biota intestinal, y con ello complicaciones fisiopatológicas Between good and evil. Gut. 2016;65(11):1906-15.
puntuales. También se ha descrito un efecto eubionte, lo 5. Koo H, Hakim JA, Crossman DK, et al. Individualized recovery of gut microbial
cual ha postulado este tipo de fármacos como tratamiento strains post antibiotics. NPJ Biofilms and Microbiomes. 2019;5(1):30.
6. Mu C, Zhu W. Antibiotic effects on gut microbiota, metabolism, and beyond.
en enfermedades no infecciosas. Este tópico sigue siendo Appl Microbiol Biotechnol. 2019;103(23-24):9277-85.
un tema en estudio con brechas en el conocimiento; por 7. Ng SC, Kamm MA, Yeoh YK, et al. Scientific frontiers in faecal microbiota trans-
plantation: joint document of Asia-Pacific Association of Gastroenterology
ejemplo, no es clara la traducción clínica del efecto fisio- (APAGE) and Asia-Pacific Society for Digestive Endoscopy (APSDE). Gut.
patológico derivado de la disbiosis intestinal o los efectos 2020;69(1):83-91.
112
21
CAPÍTULO
Microbiota, inhibidores de la bomba de
protones y otros fármacos comúnmente
usados en gastroenterología
Enrique Coss Adame y Edgar Alejandro Granados Molina
MICROBIOTA INTESTINAL Y DISBIOSIS microbioma que difiere del estado balanceado y saluda-
ble9). Esta última se ha visto asociada a enfermedades
En el intestino humano existen alrededor de 40 trillo- como obesidad10, diabetes11, síndrome metabólico12, en-
nes de microorganismos colectivamente denominados fermedad inflamatoria intestinal13, enfermedad ateroes-
«microbioma intestinal»1. Usualmente se encuentran en clerótica14, autismo15 y esteatohepatitis no alcohólica6.
una relación simbiótica con el hospedero, residiendo pre- Además de los factores genéticos y ambientales, los
dominantemente en el intestino delgado distal y el colon; fármacos (inhibidores de la bomba de protones [IBP], an-
este último alberga aproximadamente el 70% del micro- tiinflamatorios no esteroideos [AINE], antipsicóticos atípi-
bioma2. En el estómago, el número de bacterias es de cos, antibióticos, antidiabéticos y quimioterapéuticos)
aproximadamente 101 cél/g, cifra que se incrementa a 103 son uno de los principales contribuyentes en esta disrup-
cél/g en el intestino delgado y alcanza los cien billones ción de la microbiota intestinal14,16-19.
por gramo en el colon3.
La microbiota intestinal no sólo contribuye al metabo-
lismo, síntesis de enzimas, vitaminas y generación de INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
energía a través de la producción de ácidos grasos deri- PROTONES Y DISBIOSIS
vados de la fermentación de polisacáridos no digeridos,
sino que también mantiene la homeostasis del epitelio El ácido gástrico elimina microorganismos, promueve
intestinal, contribuye al desarrollo y mantenimiento de la la digestión y facilita la absorción de hierro, calcio y vita-
inmunidad intestinal, protege contra patógenos y contri- mina B1220. Desde el descubrimiento del omeprazol en
buye al metabolismo de fármacos4. 1980, los IBP han dominado el mercado global21, ya que
Tecnologías como la secuenciación de siguiente gene- están indicados para la enfermedad por reflujo gastroe-
ración han permitido demostrar la enorme variedad y sofágico, enfermedad ulcerosa péptica, sangrado gas-
diversidad de microorganismos no cultivables presentes trointestinal y en pacientes con uso crónico de AINE22,23.
en el tracto digestivo5,6, y por medio de estudios de me- Al eliminar la barrera ácida gástrica, los IBP pueden per-
tagenómica7 se ha logrado agrupar las distintas microbio- mitir la colonización y supervivencia en el estómago de
tas en tres grupos robustos llamados «enterotipos», pre- microbiota orofaríngea y ambiental, así como su transi-
dominantemente dominados por Bacteroides, Prevotella y ción hacia el intestino delgado y colon, lo cual conduce a
Rhinococcus7,8. Los enterotipos se basan principalmente la disbiosis intestinal20.
en la composición de las especies, pero la abundancia de Los IBP afectan al microambiente gástrico al tener tam-
una especie no necesariamente se correlaciona con la bién como blanco bombas de protones bacterianas y fún-
magnitud de sus funciones moleculares (un análisis fun- gicas. Su uso extendido provoca supresión de la flora gás-
cional mejoraría el entendimiento de la comunidad). Es- trica normal y abundancia de bacterias patogénicas24. Se
tos enterotipos están fuertemente asociados con los há- favorece el exceso relativo de Streptococcus (independien-
bitos dietéticos a largo plazo independientemente de la temente del estado de Helicobacter pylori), lo cual puede
nacionalidad, sexo, edad o índice de masa corporal7. explicar la persistencia de síntomas dispépticos a pesar
Se ha propuesto que la combinación de susceptibili- del tratamiento25, así como el desarrollo de enfermedad
dad genética y exposiciones ambientales pueden desen- ulcerosa péptica en pacientes con gastritis antral26.
cadenar lesiones mucosas, inflamación, disfunción en la En 2019, Lucas, et. al.20 realizaron una revisión sistemá-
barrera intestinal y disbiosis intestinal (cambio del tica para encontrar el efecto que tienen los IBP en el
113
microbioma a través de estudios de secuenciación de si- reciente realizado por Su, et. al.34 se reveló un RR de 1.71
guiente generación, sustentando la conclusión de que la (IC 95%: 1.20-2.43) para SIBO asociado con el uso de IBP.
hipoclorhidria por IBP permite que la microbiota del trac- En pacientes con cirrosis, el sobrecrecimiento bacte-
to gastrointestinal superior colonice a partes más distales riano se ha asociado con ascitis, encefalopatía hepática
del tracto digestivo. Los IBP se asociaron a alteraciones (EH) mínima y peritonitis bacteriana espontánea (PBE)35.
moderadas en la microbiota del tracto gastrointestinal De la misma manera, el uso de IBP se ha asociado con EH
superior e inferior, y a pesar de que el uso de IBP no afec- y PBE33,36-38, por lo que se cree que estas condiciones son
tó a la riqueza o diversidad microbiológica, sí se asoció medidas por SIBO inducido por IBP.
con alteraciones taxonómicas: sobrecrecimiento de bac-
terias derivadas de la cavidad oral en el tracto gastroin-
testinal superior (principalmente Streptococcaceae) e in- Clostridium
cremento de múltiples taxones de muestras fecales como
Se sabe que el uso de IBP disminuye los Bacteroides e
Bacillales (p. ej., Staphylococcaceae), Lactobacillales (p. ej.,
incrementa los Firmicutes39, incrementa la presencia de
Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Streptococcaceae) y Ac-
Streptococcaceae y Enterococcaceae, y disminuye la pre-
tinomycetales (p. ej., Actinomycetaceae, Micrococcaceae).
sencia de Faecalibacterium40 (microorganismo comensal
Vonaprazan es un nuevo inhibidor de la secreción áci-
antiinflamatorio). Todos estos cambios se han reportado
da caracterizado por su potente y rápida acción. En un
como factores de riesgo para la infección por Clostridioi-
estudio abierto se reportó que inducía un cambio similar
dum difficile (C. difficile).
a otros IBP en el microbioma intestinal (incremento signi-
Los IBP pueden disminuir la resistencia a la coloniza-
ficativo en la abundancia relativa de Bacteroidetes)27.
ción por C. difficile después de la esporulación. Existe cier-
ta sobreposición entre la microbiota de usuarios de IBP y
ENFERMEDADES POSIBLEMENTE la observada en infección por C. difficile. Esto incluye una
ASOCIADAS A DISBIOSIS INTESTINAL menor diversidad a (la diversidad en la microbiota en una
SECUNDARIA A INHIBIDORES DE LA muestra o un sitio individual41), incremento en la abun-
BOMBA DE PROTONES dancia de la clase Gammaproteobacteria, la familia Ente-
robacteriaceae y los géneros Veillonella, Enterococcus,
Sobrecrecimiento bacteriano
Streptococcus y Lactobacillus, así como un decremento en
El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae y en el
(SIBO) se define como > 105/ml unidades formadoras de género Bifidobacterium42-45.
colonias en un aspirado duodenal28. Puede asociarse con En un metaanálisis realizado en 2012 (300,000 pacien-
inflamación mucosa inespecífica, malabsorción y sínto- tes) se encontró un incremento del 65% en la incidencia
mas abdominales como distensión y diarrea29. Se ha su- de C. difficile en usuarios de IBP46. En otro metaanálisis47
gerido que la supresión ácida por los IBP predispone al se observó una asociación significativa con el riesgo de C.
desarrollo de SIBO. La evidencia actual es controvertida difficile (OR: 2.34; IC 95%: 1.94-2.82), así como de recurren-
debido a resultados conflictivos, que probablemente se cia (RM: 1.73; IC 95%: 1.39-2.15).
expliquen por diferencias en el diseño de los estudios,
tamaño de la muestra y uso de métodos alternativos para Encefalopatía hepática
realizar el diagnóstico.
Sanduleanu, et al.30 observaron un crecimiento lumi- El microbioma intestinal tiene un rol esencial en la fi-
nal y mucoso de bacterias no H. pylori después del trata- siopatología de la EH al incrementar los niveles de amo-
miento prolongado con IBP; el crecimiento bacteriano nio e interactuar con las vías inflamación y estrés oxidati-
incrementó con la duración de la inhibición ácida. Lewis, vo. En consecuencia, el tratamiento médico se enfoca en
et. al.31 observaron un incremento significativo en las manipular la flora intestinal.
cuentas bacterianas (330-95,000 UFC/ml) y síntomas des- En casos de cirrosis, el uso de IBP se ha asociado a
pués de cuatro semanas de IBP. Cares, et. al.32 encontraron mayor riesgo de EH37 (revisión de tres estudios de casos y
un riesgo 2.4 veces mayor de desarrollar SIBO en pacien- control; RM: 1.76; IC 95%: 1.15-2.69). Tsai, et. al.36 encon-
tes pediátricos que tomaron IBP por más de seis meses traron que el riesgo de EH se incrementaba en relación
(riesgo relativo [RR]: 2.4; intervalo de confianza [IC] 95%: con la dosis (casos y control anidado; n = 1,166; RM: ajus-
0.29-19.6). Lo y Chen33 encontraron que razón de momios tado: 1.41 [IC 95%: 1.09-1.84], 1.51 [IC 95%: 1.11-2.06] y
(RM) para SIBO en pacientes con IBP fue del 2.282 3.01 [IC 95%: 1.78-5.10] en pacientes con dosis diarias
(IC 95%: 1.238-4.205).]. Y, por último, en un metaanálisis definidas acumuladas de IBP de 30-120, 120-365 y > 365).
114
Microbiota, inhibidores de la bomba de protones y otros fármacos comúnmente usados en gastroenterología
Peritonitis bacteriana espontánea (incluyendo AINE), antihiperlipidémicos, antidepresivos y

antidiabéticos56.
Los cambios en la permeabilidad intestinal, la translo-
cación bacteriana y el SIBO provocados por el uso de IBP
son el posible mecanismo de la PBE40. Estatinas
Por un lado, en una cohorte internacional el cociente
Tienen actividad antibacteriana directa que puede ex-
de riesgo (CR) para PBE en usuarios de IBP fue de 1.72 (IC
plicar los cambios en el microbioma intestinal. Asimismo,
95%: 1.10-2.69)48 y en un metaanálisis reciente se ha con-
interactúan con lo ácidos biliares e impactan en la expre-
cluido que el uso de IBP se asocia a incremento en el
sión de marcadores inflamatorios que influyen en la es-
riesgo de PBE en pacientes cirróticos (RM: 2.17; IC 95%:
tructura de las comunidades microbianas57-59.
1.46-3.23)38. Por otra parte, en una cohorte de 738 pacien-
tes cirróticos49 y en otra cohorte prospectiva50 no se pudo
establecer una relación clara entre el uso de IBP y el riesgo Metformina
de PBE. Tampoco se ha encontrado que el uso de IBP sea
un factor de riesgo para el desarrollo de PBE recurrente51. El mecanismo involucrado en el cambio en la microbiota
podría ser la inhibición en la reabsorción de sales biliares por
el fármaco56. Se ha asociado con incremento en la bacteria
Enfermedad inflamatoria intestinal
mucolítica Bifidobacterium bifidum, el degradador de muci-
na Akkermansia muciniphila y varios taxones de bacterias
La disbiosis no es sólo un subrogado de cambios en la
productoras de ácidos grasos de cadena corta (Butyrivibrio,
barrera intestinal, sino una causa potencial (o por lo menos
Megasphaera y Prevotella)60. La presencia de concentracio-
un catalizador) de respuestas inflamatorias mucosas espe-
nes significativamente mayores de ácidos grasos de cadena
cíficas13. En un estudio de casos y controles anidado de
corta (especialmente propionato) en usuarios de metformi-
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal52 se en-
na6 sugiere un efecto favorable del fármaco relacionado con
contró que la prescripción de IBP incrementaba el riesgo
el incremento en la barrera mucosa intestinal61-63.
de rehospitalización o cirugía (RR: 1.11; IC 95%: 1.02-1.21).
Antiinflamatorios no esteroideos
Salmonella y Campylobacter
Los cambios en la composición bacteriana del micro-
Los IBP también se han asociado a un incremento en la
bioma intestinal dependen del tipo de AINE ingerido64,
incidencia de infecciones entéricas26, probablemente por
pero su uso crónico puede provocar incremento en la per-
pérdida de la acción bactericida del ácido gástrico y por
meabilidad intestinal, inhibición de prostaglandinas y dis-
alteraciones en la microbiota intestinal. En una revisión sis-
minución en el flujo sanguíneo, lo cual afecta a la micro-
temática de estudios de casos y control retrospectivos53, se
biota intestinal.
encontró un incremento en el RR de aproximadamente
tres veces para Salmonella o Campylobacter después de la
exposición a IBP. Además, en un estudio reciente de casos Antipsicóticos
y controles54 se ha encontrado una asociación entre IBP y
salmonela no tifoidea (OR: 8.8; IC 95%: 2.0-3.83). La olanzapina podría tener actividad antibacteriana di-
recta en el lumen intestinal65. Además, la relación de leptina
y grelina (marcadores directamente implicados en la relación
OTROS FÁRMACOS inmune entre el hospedero y la microbiota) puede modifi-
carse por estos tratamientos. Esta interrelación puede selec-
El uso de fármacos ha incrementado por décadas55. El
cionar (a favor o en contra) ciertos miembros del microbio-
46.9% de la población ha tomado por lo menos un fárma-
ma, lo que lleva a los cambios taxonómicos característicos.
co en los últimos 30 días y el microbioma intestinal puede
verse alterado por su uso. Existe una franca asociación
entre el uso de medicamentos y la composición del mi- Opioides
crobioma. Además, la microbiota intestinal alterada pue-
de mediar algunos efectos de los medicamentos56. Según El uso de opioides provoca un incremento de Sta-
una encuesta nacional estadounidense de 2013, los fár- phylococcus y Enterococcus en la microbiota intestinal.
macos más frecuentemente prescritos son los analgésicos Además, induce la sobreexpresión de interleucina 17, lo
115
que contribuye a la alteración en la función de barrea 18. Bahr SM, Tyler BC, Wooldridge N, et al. Use of the second-generation antipsy-
chotic, risperidone, and secondary weight gain are associated with an altered
intestinal, que a su vez permite una mayor diseminación gut microbiota in children. Transl Psychiatry. 2015;5:e652.
bacteriana66. 19. Stringer AM, Al-Dasooqi N, Bowen JM, et al. Biomarkers of chemotherapy-in-
duced diarrhoea: a clinical study of intestinal microbiome alterations, inflam-
mation and circulating matrix metalloproteinases. Support Care Cancer.
2013;21(7):1843-52.
CONCLUSIONES 20. Macke L, Schulz C, Koletzko L, et al. Systematic review: the effects of proton
pump inhibitors on the microbiome of the digestive tract—evidence from
Los IBP son de los fármacos más prescritos. Su uso next-generation sequencing studies. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51(5):
505-26.
modifica el microbioma intestinal a uno menos saludable, 21. Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 years of proton pump inhibitors: A comprehen-
menos diverso o con el potencial de sobrecrecimiento de sive review. Gut Liver. 2017;11(1):27-37.
22. Maes ML, Fixen DR, Linnebur SA. Adverse effects of proton-pump inhibitor use
especies patogénicas. in older adults: a review of the evidence. Ther Adv Drug Saf. 2017;8(9):
Con el uso de IBP existe un incremento moderado en 273-97.
el riesgo de SIBO. También incrementan moderadamente 23. Klotz U. Proton pump inhibitors - Their pharmacological impact on the clinical
management of acid-related disorders. Arzneimittel-Forschung/Drug Res.
el riesgo de C. difficile, sobre todo cuando se toman junto 2009;59(6):271-82.
con antibióticos67. Se debe evitar su uso en pacientes con 24. Vesper B, Jawdi A, Altman K, et al. The Effect of Proton Pump Inhibitors on the
Human Microbiota. Curr Drug Metab. 2009;10(1):84-9.
C. difficile recurrente68.
25. Minalyan A, Gabrielyan L, Scott D, et al. The Gastric and Intestinal Microbiome:
Para comprender el papel de la disbiosis relacionada Role of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2017;19(8):42.
con el uso de IBP es crucial entender los efectos de los IBP 26. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric in-
fection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol. 2007;102(9):2047-
en la capacidad funcional del microbioma intestinal va- 56; quiz 2057.
liéndose de estudios de metagenómica, metabolómica y 27. Otsuka T, Sugimoto M, Inoue R, et al. Influence of potassium-competitive acid
metatranscriptómica20. blocker on the gut microbiome of Helicobacter pylori-negative healthy indi-
viduals. Gut. 2017;66(9):1723-5.
28. Quigley EMM, Quera R. Small intestinal bacterial overgrowth: Roles of antibiot-
ics, prebiotics, and probiotics. Gastroenterology. 2006;130:S78-90.
BIBLIOGRAFÍA 29. Ponziani FR, Gerardi V, Gasbarrini A. Diagnosis and treatment of small intestinal
bacterial overgrowth. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;10(2):215-27.
1. De Clercq NC, Groen AK, Romijn JA, et al. Gut Microbiota in Obesity and Un- 30. Sanduleanu S, Jonkers D, De Bruine A, et al. Non-Helicobacter pylori bacterial
dernutrition. Adv Nutr An Int Rev J. 2016;7(6):1080-9. flora during acid-suppressive therapy: differential findings in gastric juice and
2. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping gastric mucosa. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(3):379-88.
microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006;124(4):837-48. 31. Lewis SJ, Franco S, Young G, et al. Altered bowel function and duodenal bac-
3. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. terial overgrowth in patients treated with omeprazole. Aliment Pharmacol Ther.
2006;7(7):688-93. 1996;10(4):557-61.
4. Conlon MA, Bird AR. The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and 32. Cares K, Al-Ansari N, Macha S, et al. Short article: Risk of small intestinal bacte-
human health. Nutrients. 2015;7(1):17-44. rial overgrowth with chronic use of proton pump inhibitors in children. Eur J
5. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Microbiology: Diversity of the human Gastroenterol Hepatol. 2017;29(4):396-9.
intestinal microbial flora. Science. 2005;308(5728):1635-8. 33. Lo W-K, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bac-
6. Zhernakova A, Kurilshikov A, Bonder MJ, et al. Population-based metagenomics terial overgrowth: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):483-90.
analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science. 34. Su T, Lai S, Lee A, et al. Meta-analysis: proton pump inhibitors moderately in-
2016;352(6285):565-9. crease the risk of small intestinal bacterial overgrowth. J Gastroenterol.
7. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbi- 2018;53(1):27-36.
ome. Nature. 2011;473(7346):174-80. 35. Maslennikov R, Pavlov C, Ivashkin V. Small intestinal bacterial overgrowth in
8. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut cirrhosis: systematic review and meta-analysis. Hepatol Int. 2018;12(6):
microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-8. 567-76.
9. Lynch S V, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. 36. Tsai CF, Chen MH, Wang YP, et al. Proton Pump Inhibitors Increase Risk for He-
N Engl J Med. 2016;375(24):2369-79. patic Encephalopathy in Patients With Cirrhosis in A Population Study. Gastro-
10. Bouter KE, van Raalte DH, Groen AK, et al. Role of the Gut Microbiome in the enterology. 2017;152(1):134-41.
Pathogenesis of Obesity and Obesity-Related Metabolic Dysfunction. Gastro- 37. Bian J, Wang A, Lin J, et al. Association between proton pump inhibitors and
enterology. 2017;152(7):1671-8. hepatic encephalopathy: A meta-analysis. Medicine (Baltimore).
11. Meijnikman AS, Gerdes VE, Nieuwdorp M, et al. Evaluating causality of gut 2017;96(17):e6723.
microbiota in obesity and diabetes in humans. Endocr Rev. 2018;39(2):133-53. 38. Xu HB, Wang HD, Li CH, et al. Proton pump inhibitor use and risk of spontaneous
12. Attwood SE, Ell C, Galmiche JP, et al. Long-term safety of proton pump inhibitor bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a systematic review and meta-analysis.
therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from Genet Mol Res. 2015;14(3):7490-501.
the SOPRAN and LOTUS studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(11):1162-74. 39. Clooney AG, Bernstein CN, Leslie WD, et al. A comparison of the gut microbi-
13. Ni J, Wu GD, Albenberg L, et al. Gut microbiota and IBD: causation or correla- ome between long-term users and non-users of proton pump inhibitors. Ali-
tion? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(10):573-84. ment Pharmacol Ther. 2016;43(9):974-84.
14. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and 40. Naito Y, Kashiwagi K, Takagi T, et al. Intestinal dysbiosis secondary to pro-
metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. ton-pump inhibitor use. Digestion. 2018;97(2):195-204.
2015;528(7581):262-6. 41. Claesson MJ, Clooney AG, O’Toole PW. A clinician’s guide to microbiome anal-
15. Doenyas C. Gut Microbiota, Inflammation, and Probiotics on Neural Develop- ysis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(10):585-95.
ment in Autism Spectrum Disorder. Neuroscience. 2018;374:271-86. 42. Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP, et al. Proton Pump Inhibitors Alter Spe-
16. Imhann F, Bonder MJ, Vila AV, et al. Proton pump inhibitors affect the gut mi- cific Taxa in the Human Gastrointestinal Microbiome: A Crossover Trial. Gastro-
crobiome. Gut. 2016;65(5):740-8. enterology. 2015;149(4):883-5.e9.
17. Mäkivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, et al. The effect of age and non-steroi- 43. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, et al. The influence of proton pump inhibitors
dal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J and other commonly used medication on the gut microbiota. Gut Microbes.
Nutr. 2010;103(2):227-34. 2017;8(4):351-8.
116
Microbiota, inhibidores de la bomba de protones y otros fármacos comúnmente usados en gastroenterología
44. Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, et al. Proton pump inhibitors alter the 56. Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, et al. Systematic review: human gut
composition of the gut microbiota. Gut. 2016;65(5):749-56. dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharma-
45. Blanchi J, Goret J, Mégraud F. Clostridium difficile Infection: A Model for Disrup- col Ther. 2018;47(3):332-45.
tion of the Gut Microbiota Equilibrium. Dig Dis. 2016;34(3):217-20. 57. Masadeh M, Mhaidat N, Alzoubi K, et al. Antibacterial activity of statins: A
46. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea comparative study of Atorvastatin, Simvastatin, and Rosuvastatin. Ann Clin
and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. Microbiol Antimicrob. 2012;11:13.
2012;107(7):1001-10. 58. Bergman P, Linde C, Pütsep K, et al. Studies on the antibacterial effects of
47. Oshima T, Wu L, Li M, et al. Magnitude and direction of the association between statins--in vitro and in vivo. PLoS One. 2011;6(8):e24394.
Clostridium difficile infection and proton pump inhibitors in adults and pedi- 59. Jerwood S, Cohen J. Unexpected antimicrobial effect of statins. J Antimicrob
atric patients: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol. Chemother. 2008;61(2):362-4.
2018;53(1):84-94. 60. De La Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin is
48. Dam G, Vilstrup H, Watson H, et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for associated with higher relative abundance of mucin-degrading akkermansia
hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut.
cirrhosis with ascites. Hepatology. 2016;64(4):1265-72. Diabetes Care. 2017;40(1):54-62.
49. Miozzo SAS, John JA, Appel-da-Silva MC, et al. Influence of proton pump inhib- 61. Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbi-
itors in the development of spontaneous bacterial peritonitis. World J Hepatol. ota. Appl Environ Microbiol. 2014;80(19):5935-43.
2017;9(35):1278-85. 62. Shin N-R, Lee J-C, Lee H-Y, et al. An increase in the Akkermansia spp. population
50. Terg R, Casciato P, Garbe C, et al. Proton pump inhibitor therapy does not in- induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-in-
crease the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a multi- duced obese mice. Gut. 2014;63(5):727-35.
center prospective study. J Hepatol. 2015;62(5):1056-60. 63. Zhang X, Zhao Y, Xu J, et al. Modulation of gut microbiota by berberine and
51. Kim JH, Lim KS, Min YW, et al. Proton pump inhibitors do not increase the risk metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats. Sci
for recurrent spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. J Gas- Rep. 2015;5:14405.
troenterol Hepatol. 2017;32(5):1064-70. 64. Rogers MAM, Aronoff DM. The influence of non-steroidal anti-inflammatory
52. Shah R, Richardson P, Yu H, et al. Gastric Acid Suppression Is Associated with an drugs on the gut microbiome. Clin Microbiol Infect. 2016;22(2):178.e1-9.
Increased Risk of Adverse Outcomes in Inflammatory Bowel Disease. Digestion. 65. Davey KJ, O’Mahony SM, Schellekens H, et al. Gender-dependent consequenc-
2017;95(3):188-93. es of chronic olanzapine in the rat: effects on body weight, inflammatory,
53. Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors metabolic and microbiota parameters. Psychopharmacology (Berl). 2012;221(1):
and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther. 155-69.
2011;34(11-12):1269-81. 66. Meng J, Banerjee S, Li D, et al. Opioid Exacerbation of Gram-positive sepsis,
54. Freeman R, Dabrera G, Lane C, et al. Association between use of proton pump induced by Gut Microbial Modulation, is Rescued by IL-17A Neutralization. Sci
inhibitors and non-typhoidal salmonellosis identified following investigation Rep. 2015;5:10918.
into an outbreak of Salmonella Mikawasima in the UK, 2013. Epidemiol Infect. 67. Vaezi MF, Yang Y-X, Howden CW. Complications of Proton Pump Inhibitor Ther-
2016;144(5):968-75. apy. Gastroenterology. 2017;153(1):35-48.
55. For Disease Control C. Table 79. Prescription Drug Use in the Past 30 Days, by 68. McDonald EG, Milligan J, Frenette C, et al. Continuous Proton Pump Inhibitor
Sex, Race and Hispanic Origin, and Age: United States, Selected Years 1988– Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection.
1994 through 2011–2014. 1988. JAMA Intern Med. 2015;175(5):784-91.
117
22
CAPÍTULO
Alimentos funcionales
Elisa Gómez Reyes
LOS ALIMENTOS FUNCIONALES EN comida, horas de sueño, etc.), siendo todos estos ejes al-
PERSPECTIVA tamente interdependientes.
En consecuencia, acercarse a un mejor entendimiento
Los avances en el entendimiento sobre cómo nuestro de todas aquellas sustancias contenidas en los alimentos
intestino y las comunidades microbianas que habitan en él constituye un gran reto, y ello sin perder de vista la inte-
pueden transformar los alimentos que comemos en meta- racción constante entre nutrimento, microbiota, patrón
bolitos que afectan a la salud de las personas está, sin duda, de dieta, estilo de vida y respuestas fisiológicas como
modificando nuestra definición sobre el valor que damos a determinante de adaptación al medio ambiente o a la
los alimentos. El entendimiento de esta interacción ha lle- disminución de riesgo de determinadas enfermedades1.
vado a reconocer que existen alimentos o nutrimentos que
pueden llegar a modificar en mayor o menor medida el
funcionamiento o el metabolismo de nuestro organismo. ¿QUÉ SON LOS ALIMENTOS FUNCIONALES
Y CÓMO IDENTIFICARLOS?
Sin embargo, antes de entrar al detalle en algunos de ellos,
considero importante ponerlos en perspectiva. Definición de alimentos funcionales
La investigación en nutrición puede mirarse desde mu-
chas aristas (desde la salud pública hasta la propia nutri- Toda comida es, en esencia, funcional, ya que en al-
genómica), pero lo que no se debe perder de vista es que, gún nivel (social, emocional o físico) nos proporciona
si bien los alimentos y nutrimentos impactan en la salud confort, significados, energía y nutrimentos necesarios
de las personas, sus efectos pueden ser distintos para di- para mantener la vida. Para cualquier ser humano, la co-
ferentes personas, y generalmente es el patrón de dieta, mida y los alimentos juegan un papel que va mucho más
los hábitos de consumo y el estilo de vida los que delimi- allá de ser simples proveedores de agua, energía y nutri-
tarán la presencia o ausencia de enfermedades. Esto con- mentos. Desde el punto de vista físico, hay evidencia cre-
firma que, si bien por un lado existen alimentos funciona- ciente de que algunos componentes alimenticios, mu-
les que han demostrado otorgar un beneficio a la salud, el chos de ellos incluso no considerados nutrimentos en el
alimento per se debe situarse bajo el peso específico que sentido tradicional, pueden proporcionar beneficios para
juega dentro de un patrón holístico de dieta, donde ade- la salud. Los alimentos que contienen estos componentes
más no hay un patrón de dieta único que se ajuste a todas alimentarios se denominan alimentos funcionales. Ya en
las personas, sino que nos estamos aproximando a buscar la década de 1980, el Ministerio de Salud japonés acuñó
intervenciones cada vez más personalizadas. Así pues, si el término FOSHU (Food for Specific Health Use) para orien-
por un lado tenemos alimentos que aportan una serie de tar a los ciudadanos sobre los alimentos desarrollados
nutrientes, moléculas y sustancias químicas que impactan para mejorar potencialmente su salud y reducir el riesgo
en la estructura y función de nuestro organismo, por otro de contraer determinadas enfermedades.
tenemos la microbiota intestinal humana, conformada por Según la Academia de Nutrición y Dietética America-
un ecosistema complejo de millones de microorganismos na (2013), es importante reconocer que, si bien todos los
que impactan en la absorción y el metabolismo de esos alimentos impactan en cierta medida en la función de
nutrientes1. Y también hay que tener presente al propio nuestro cuerpo, se definen como alimentos funcionales
huésped, con una fisiología y un metabolismo particular, «aquellos alimentos que, en su forma natural o gracias a
el cual es influenciado por muchos otros factores como la que fueron fortificados, enriquecidos, adicionados o me-
genética o el estilo de vida (ejercicio, momentos de jorados, tienen un potencial efecto benéfico para la salud
119
de las personas cuando se consumen como parte de una – Macronutrimentos con beneficio demostrado, como
dieta variada, de forma regular y en las cantidades o ni- es el caso de los oligosacáridos (prebióticos), la fibra,
veles efectivos recomendados por los estándares de la los ácidos grasos omega-3 o los aminoácidos.
evidencia científica»2. – Micronutrimentos, como en el caso de la vitami-
Los alimentos funcionales pueden ser: na D, el zinc, el enriquecimiento con tiamina, áci-
– Alimentos convencionales como granos, frutas, do fólico, calcio, etc.
verduras, semillas, nueces. – Microorganismos vivos, como en el caso de los pro-
– Alimentos modificados como yogur, cereales, ali- bióticos y simbióticos (probióticos + prebióticos).
mentos fermentados, jugos. – Sustancias químicas específicas, como los polife-
Y éstos pueden contener componentes nutritivos que le noles, los fitoesteroles y los fitoquímicos.
den el atributo de funcional, como la fibra, los ácidos grasos La Food and Drug Administration y la European Food
omega-3 o las vitaminas, pero también pueden contener Safety Authority (EFSA) son organismos que internacional-
componentes no nutritivos, como los flavonoides, los com- mente orientan y regulan la declaración de las propieda-
puestos fenólicos o los fitoquímicos3,4. Estos componentes, des saludables y nutricionales para diferentes alimentos
también conocidos como ingredientes funcionales, aportan (p. ej., el papel de la fibra dietética para la salud del cora-
el valor agregado al alimento gracias a su acción fisiológica zón). Sin embargo, son generalmente el ministerio de sa-
en el organismo. Y su posible efecto puede ser significativo lud o la comisión sanitaria de cada país los que delimitan
o nulo conforme al resto de los hábitos de alimentación de las regulaciones y disposiciones bajo las cuales es factible
una persona; es decir, su beneficio debe ser siempre evalua- comunicar o no estos beneficios. Por ello, es de suma
do bajo una visión completa de la dieta como conjunto, importancia tomar como punto de referencia la etiqueta
puesto que no son productos milagro que funcionen por sí de información nutricional y la lista de los ingredientes
mismos y deberán ser parte de una dieta correcta. (cuando hablamos de alimentos envasados) para ayudar-
Existe una amplia terminología para denominar a los nos a identificar y determinar las características propias
alimentos funcionales (alimentos médicos, alimentos de de un alimento. Este hecho se vuelve muy relevante para
diseño, vitaalimentos, superalimentos, sustancias fitoquí- todos aquellos profesionales de la salud dedicados a la
micas) y en algunos casos se incluyen también las hierbas orientación nutricional, con la finalidad de orientar y co-
o plantas. Es de suma importancia aclarar que un alimen- municar de forma adecuada a los consumidores –aun
to funcional no es igual a un nutracéutico, ya que los cuando en el país en el que habiten no se permita realizar
nutracéuticos abarcan prácticamente a cualquier compo- este tipo de declaraciones–. En este sentido, la Academia
nente bioactivo que presente un beneficio para la salud de Nutrición y Dietética Americana sustenta el hecho de
a modo de suplemento, y no sólo como alimento5, mien- que los efectos y beneficios de los alimentos pueden ser
tras que los alimentos funcionales se refieren a los ali- comunicados como una declaración de propiedades salu-
mentos frescos o procesados que pueden dar un benefi- dables en las etiquetas de los alimentos cuando éstos
cio a la salud o apoyar en la prevención de algunas estén científicamente sustentados2.
enfermedades, más allá de su valor nutricional.
¿Qué contienen los alimentos funcionales? ¿Cuáles son sus mecanismos de acción?
Sin duda alguna, el interés en este tipo de alimentos Hasta ahora, los principales mecanismos estudiados
se ha incrementado gracias a que aporta una promesa de por los cuales los alimentos funcionales actúan son: a) mo-
mejoría en la salud y calidad de vida para los consumido- dificación de factores de transcripción para la síntesis de
res; sin embargo, para poder delimitar realmente este re- receptores o proteínas; b) limitación de ciertas rutas meta-
sultado se debe asegurar que cuente con información bólicas y del metabolismo intermediario; c) modificación
científica que lo respalde, que deje claramente estableci- de la expresión o la estructura de genes; d) modificación
dos la eficacia y la biodisponibilidad de los compuestos en el transporte de electrones mitocondrial y el estrés oxi-
en los alimentos para obtener el efecto deseado bajo un dativo; e) modulación de la respuesta inmunológica hu-
patrón de dieta típico o característico. Y aquí radican el moral y celular; f) modulación de la respuesta metabólica
reto y la complejidad de su definición, ya que hay muchos al estrés, y g) modificación de la microbiota intestinal y el
alimentos que anecdóticamente se recomiendan como ambiente intestinal (pH, producción de moco y glicocálix)6.
funcionales sin una previa investigación. Bajo estos criterios y lo antes descrito, se podría asegu-
De forma general, los alimentos funcionales contienen rar que el alimento funcional más recomendado a brindar
una o más de las siguientes sustancias o nutrientes: durante la primera etapa de la vida es la leche materna,
120
Alimentos funcionales
gracias a todos los compuestos bioactivos que contiene y bacterias benéficas intestinales como Bacteroides, Clostri-
que se han descrito adicionalmente a sus nutrimentos clá- dium, Lactobacillus, Fusobacterum, Bifidobacterium, Eubac-
sicos7. Para el resto de los grupos etarios, los alimentos terium, Peptococcus y Escherichia, permitiendo así el mante-
funcionales pueden beneficiar a cualquier persona que nimiento estructural del epitelio intestinal y una
busque un estilo de vida saludable o un objetivo particu- microbiota intestinal sana11. Por lo tanto, una baja ingesta
lar dentro de su patrón de alimentación, aunque los con- de fibra no sólo reduce la diversidad de la microbiota y la
sumidores pueden encontrarse en diferentes segmentos8: producción de AGCC, sino que también modifica el ecosis-
– Personas con necesidades especiales o con re- tema intestinal per se e influye más allá del intestino12. Exis-
querimientos extraordinarios como los niños, las ten otros mecanismos indirectos por los cuales la fibra be-
mujeres embarazadas, las mujeres en edad repro- neficia a la microbiota, uno de los cuales es su contenido
ductiva y los ancianos. de ácido ferúlico13. El ácido ferúlico es un compuesto fenó-
– Personas con requerimientos específicos debido lico que se encuentra en la pared celular de las plantas y
a una enfermedad o un tratamiento farmacológi- que conforma parte de la fibra dietética de las mismas. Se
co-médico presente: diabetes, uso frecuente de han reportado propiedades antioxidantes y antiinflamato-
antibióticos, quimioterapia o radioterapia. rias, y se ha estudiado su efecto en diversas enfermedades
– Personas con actividad física intensa o deportis- como Alzheimer, obesidad, diabetes y cáncer. Adicional-
tas de alto rendimiento. mente, la fibra tiene la capacidad de unirse a diferentes
– Personas con enfermedades digestivas o renales, micronutrientes y macronutrientes, incluyendo iones como
alergias o intolerancias. cobre, calcio y zinc, y transportarlos hacia el intestino dis-
– Vegetarianos, veganos, flexitarianos. tal, donde se liberan, mientras que ella es fermentada pro-
– Cualquier persona que busque un estilo de vida piciando un medio ambiente ácido a través de la produc-
saludable. ción de AGCC y aumentando la biodisponibilidad mineral
y, por tanto, su absorción. Existen funciones reconocidas
para diferentes tipos de fibra que confieren al alimento
ALIMENTOS FUNCIONALES Y SALUD
que las contenga una propiedad funcional14 (Tabla 1).
DIGESTIVA
Hablando específicamente de salud digestiva, entre Prebióticos

los ingredientes funcionales más reconocidos se encuen-
tran la fibra dietética, los prebióticos y los antioxidantes. Los prebióticos se definen como un ingrediente fer-
mentado selectivamente que da lugar a cambios especí-
Fibra ficos en la composición o actividad de la microbiota gas-
trointestinal, confiriendo así beneficios a la salud del
El creciente conocimiento de la microbiota intestinal huésped. Los aspectos clave de un prebiótico son que el
humana nos ha hecho replantearnos la forma de entender huésped no los puede digerir y que beneficia a la salud
la fibra dietética. La fibra dietética interactúa directamente del individuo gracias a su influencia positiva sobre los
con la microbiota intestinal de forma diferenciada y modi- microbios beneficiosos nativos15.
fica la abundancia, diversidad y producción de metabolitos Los prebióticos más estudiados corresponden a la fa-
clave cambiando el medio ambiente intestinal9. Se define milia de la inulina, los fructooligosacáridos (FOS), los ga-
como las partes comestibles de las plantas o carbohidratos lactooligosacáridos, la lactulosa, los xilooligosacáridos y
análogos (sintéticos) que son resistentes a la digestión y los isomaltooligosacáridos. Entre los beneficios asociados
absorción en el intestino delgado humano y que sufren al consumo de FOS se encuentran:
una fermentación completa o parcial en el intestino grue- – Aumentan la cantidad de bifidobacterias en el
so10. La fibra se puede clasificar según sus propiedades de colon.
viscosidad, solubilidad y capacidad de fermentación. La fi- – Incrementan la absorción de calcio.
bra dietética es una importante fuente de energía para la – Aumentan el peso de las heces.
microbiota que reside en el colon, gracias a que cuando se – Acortan el tiempo de tránsito gastrointestinal.
fermenta produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC) – Posiblemente tengan un efecto hipolipemiante.
como el acetato, el propionato y el butirato, que funcionan De manera natural, los prebióticos se encuentran en
como sustratos para el mantenimiento de la estructura y vegetales como puerros, plátanos, cebolla, espárrago, ajo,
función intestinal y como señalizadores sistémicos. A nivel cebada, cacahuate, tomate, achicoria, alcachofa, dalia,
local, el butirato es utilizado como fuente de energía por ajos y potencialmente en el agave. Pueden encontrarse
121
Tabla 1. Tipos de fibra y declaraciones saludables aprobadas por la EFSA. La fibra dietética es uno de los ingredientes
funcionales más reconocidos en la salud digestiva gracias a su capacidad de modificar el tránsito intestinal, el bolo fecal
y la microbiota intestinal humana
Tipo de fibra Efecto en la salud
Fibra de salvado de trigo Contribuye a regular el tránsito intestinal

Fibra de granos, verduras y frutas Contribuye a reducir el riesgo de cáncer de colon
Ciclodextrina Contribuye a reducir la respuesta glucémica posprandial
Arabinoxilanos de trigo Contribuye a reducir la respuesta glucémica posprandial
b-glucanos de avena y cebada Contribuye a mantener/reducir el colesterol normal
Chitosán Contribuye a mantener niveles de colesterol normales
Glucomanano Contribuye a perder peso bajo una dieta baja en energía
Adaptado de Stephen, et al.14.
como sustitutos de grasa o edulcorantes en una gran va- Adlercreutzia equolifaciens podría considerarse
riedad de alimentos, como cereales, helados, geles, yogu- como un indicador del consumo de flavonoles18.
res, productos lácteos, galletas, bebidas rehidratantes y
fórmulas para nutrición enteral15. Entre los beneficios atri- BIBLIOGRAFÍA
buidos al consumo de prebióticos como la oligofructosa
se encuentran los siguientes: 1. Kolodziejcyk A, Zheng D, Elinav E. Diet-microbiota intereacions and personalize
nutrition. Nature Reviews. 2019;17:742-51.
– Polifenoles: son un grupo de sustancias químicas 2. Crowe KM, Francis C, Greeley CO. Position of the Academy of Nutrition and
de más de 8,000 compuestos diferentes que se en- Dietetics: Functional Foods. J Acad Nutr Diet. 2013;113:1096-103.
cuentran en frutas y verduras, té, café, vino, vegeta- 3. Varela MV. Alimentos funcionales. En: Aranceta J, Gil A, editores. Alimentos
funcionales y salud en las etapas infantil y juvenil. España: Editorial Médica
les, granos y plantas. Generalmente tienen una Panamericana; 2009. p. 1-17.
fuerte participación en aportar color, sabor y aro- 4. Gul K, Singh AK, Jabeen R. Nutraceuticals and Functional Foods: The Foods for
the Future World. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(16):2617-27.
ma a los alimentos. Los más comúnmente estudia-
5. Al Mijan M, Ou Lim B. Diets functional foods, and nutraceuticals as alternative
dos son las isoflavonas, ácido gálico, catequinas, therapies for inflammatory bowel disease: Present status and future trends.
flavononas, flavonoles, flavonoides, cumarinas, is- World J Gastroenterol. 2018;24(25):2673-85.
6. Gómez Reyes E, Bueno Hernández N. Nutrimentos funcionales y salud gastro-
ocumarinas, curcuminas, taninos y quercetinas16,17. intestinal: prebióticos, fibra dietética, ácidos grasos y aminoácidos. En: Pérez V,
Gracias a su estructura química, los polifenoles se Díaz Méndez V, editores. Gastroenterología. 6.ª ed. México: Méndez Editores;
han estudiado como posibles antineoplásicos, an- 2012. p. 993-8.
7. Ray C, Kerketta JA, Rao S, et al. Human Milk Oligosaccharides: The Journey
tiinflamatorios y antioxidantes. Algunos de los po- Ahead. Int J Pediatr. 2019;2019:2390240.
lifenoles hasta ahora estudiados en la salud diges- 8. Ashwell M. Concepts of Functional Foods. ILSI 2003 (en español). Disponible
tiva son la curcumina, la rutina, la teobromina, la en: www.ilsi.org
9. Fuller S, Beck E, Salman H, et al. New horizons for the study of dietary fiber and
cafeína, los taninos, las isoflavonas, los compuestos Health. Plant Foods Hum Nutr. 2016;71(1):1-12.
organosulfurados en el ajo, los compuestos de la 10. Makharia C, Gibson P, Bai J, et al. Dieta e intestino. Directriz Mundial de la or-
ganización mundial de Gastroenterología. WGO Guidelines; 2018. p. 2-38.
mostaza, el perejil, el jengibre y la pimienta. Recien- 11. Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, et al. The role of short-chain fatty acids
temente se ha demostrado que su consumo mo- in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
dula la conformación de la microbiota, y ésta, a su 2019;16:461-78.
12. Makki K, Deehan E, Walter J, et al. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbi-
vez, puede modificar su actividad y biodisponibili- ota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018;23:705-15.
dad para el huésped; es decir, que se retroalimen- 13. Tomaro-Duchesneau C, Saha S, Malhotra M, et al. Probiotic ferulic acid esterase
tan. En un estudio de Ivey, et al. se investigó acerca active Lactobacillus fermentum NCIMB 5221 APA microcapsules for oral delivery:
preparation and in vitro characterization. Pharmaceuticals (Basel). 2012;5:236-48.
de cómo el consumo de flavonoides podría modi- 14. Stephen A, Champ M, Cloran S, et al. Dietary fibre in Europe: current state of
ficar la composición del microbioma intestinal. Los knowledge on definitions, sources, recommendations, intakes and relationships
to health. Nutr Res Rev. 2017;30:149-90.
autores llevaron a cabo un análisis del ecosistema
15. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, et al. Probiotics and prebiotics. World Gastro-
microbiano de más de 240 hombres adultos y sa- enterology Organization Guidelines 2017. Disponible en: https://www.world-
nos, y encontraron que el consumo de alimentos gastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-span-
ish-2017.pdf
ricos en flavonoides explicaba en una gran propor- 16. Scalbert A, Johnson T, Saltmarsh M. Polyphenols: antoxidants and beyond. Am
ción la variabilidad total de las comunidades micro- J Clin Nutr. 2005;81(suppl):215S-7.
bianas. Encontraron, por ejemplo, que el consumo 17. Ross JA, Christine MK. Dietary Flavonoids: Biovailability, metabolic effects and
safety. Ann Rev Nutr. 2002;22:19-34.
de flavonol y flavonona estaba directamente aso- 18. Ivey KL, Chan AT, Izard J, et al. Role of dietary flavonoid compounds in driving
ciado con Eggerthela lenta, y que la abundancia de patterns of microbial community assembly. mBio. 2019;10:e01205-19.
122
23
CAPÍTULO
Prebióticos y su interacción
con la microbiota intestinal
Isabel Medina Vera y Azalia Ávila Nava
DEFINICIÓN DE PREBIÓTICO [HMO]). Como existe mucha evidencia sobre la función

prebiótica de los hidratos de carbono fermentables –una
La primera definición de prebiótico fue dada por Gib- amplia gama de sustratos que estimulan diferentes nichos
son y Roberfroid en 1995, quienes lo definieron como «in- del hospedador y tienen efecto benéficos para el hués-
gredientes alimenticios no digeribles que estimulan de ped–, también se consideran prebióticos, como los polife-
manera selectiva el crecimiento de un número limitado de noles y los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI).
bacterias en el colon y, por lo tanto, mejoran la salud del
huésped»1. Este término abarcaba solamente algunos
compuestos del grupo de hidratos de carbono y se centra- Fructanos
ba en la interacción con bacterias intestinales específicas
como bifidobacterias y lactobacilos, por lo que resultaba Los fructanos son polímeros (cadenas lineales) de
restrictivo a otros tipos de sustrato que tenían similares fructosa unidos por enlaces b-2,1 con una glucosa termi-
acciones y beneficios. En consecuencia, surgieron debates nal unida al enlace a. Las cadenas más largas son inulinas
científicos y se propuso una actualización en la que se (grado de polimerización [GP] hasta 60) y las cadenas más
ampliaría el concepto. La nueva actualización fue pro- cortas son FOS (GP > 10). Las principales fuentes de ali-
puesta en 2016 por un panel de expertos en microbiolo- mentos con contenido de fructanos son la cebolla, achi-
gía, nutrición e investigación clínica que convocó la Aso- coria, ajo, espárragos, plátano y alcachofa, entre otros
ciación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos muchos; sin embargo, también pueden extraerse de plan-
(ISAPP), quienes definieron los prebióticos como «un sus- tas, producirse por hidrólisis parcial de la inulina o sinte-
trato utilizado selectivamente por los microorganismos tizarse enzimáticamente a partir de sacarosa3. Los fructa-
del huésped y que confiere un beneficio para la salud»2. nos presentan diversas propiedades, como una baja
En esta nueva definición el concepto incluye y amplía intensidad de dulzura, son libres de calorías, no son cario-
tres partes esenciales: a) es una sustancia (sustrato) que no génicos, mejoran la absorción de minerales y se relacio-
necesariamente se restringe al grupo de hidratos de carbo- nan con la disminución de los niveles de colesterol y tri-
no; b) incluye un efecto fisiológicamente beneficioso sobre glicéridos séricos. En varios estudios se ha demostrado
el huésped, el cual depende de la utilización del compuesto que los FOS promueven el crecimiento de bifidobacterias,
por parte de las bacterias, por lo que una gran gama de bacteroides y lactobacilos; además, el consumo de estos
géneros y especies pueden ser el objetivo de un sustrato fructanos aumenta el bolo fecal y la frecuencia de las
prebiótico, y no sólo está enfocado a la estimulación de deposiciones.
bifidobacterias y lactobacilos, y c) constituye un mecanismo
que debe incidir en un grupo limitado de microorganismos Galactooligosacáridos
del huésped, en lugar de a todo el ecosistema microbiano.
Los GOS son polímeros de galactosa con una glucosa
TIPOS DE PREBIÓTICOS terminal. Existen dos tipos de GOS: los b-GOS (GP = 2-8),
que presentan una glucosa terminal unida al enlace b y
Los prebióticos más comúnmente estudiados son las pueden producirse comercialmente utilizando la activi-
fibras solubles como la inulina, fructooligosacáridos (FOS), dad enzimática de las b-galactosidasas4, y los a-GOS, co-
galactooligosacáridos (GOS) y más recientemente oligosa- múnmente encontrados en la parte generativa de plantas
cáridos de leche humana (human milk oligosaccharides como frijoles y demás leguminosas, y que consisten en
123
polímeros de galactosa con una glucosa ligada al enlace Los polifenoles son compuestos que se conforman
a y una fructosa ligada a b terminal (p. ej., rafinosa, esta- por uno o más grupos hidroxilo en uno o más anillos
quiosa y verbascosa)5. Debido a los tipos de enlaces, éstos aromáticos, y se encuentran de manera natural en frutas,
pueden ser fermentados por cualquier bacteria que posea verduras, granos y raíces18. Se ha documentado que los
cualquiera de las enzimas capaces de digerirlas, por lo que polifenoles ejercen efecto antimicrobiano contra bacte-
son menos selectivos para el crecimiento bacteriano que rias patógenas, lo cual favorece el crecimiento de bacte-
los b-GOS6. El papel prebiótico se ha enfocado a la promo- rias benéficas como Lactobacillus spp y Bifidobacterium
ción específicamente de bifidobacterias, aunque existe spp19, además de favorecer el crecimiento de Akkerman-
evidencia de que los GOS también pueden ser sustrato sia20, bacteria anaerobia encargada de degradar la muci-
para lactobacilos, enterobacterias, Bacteroidetes y Firmicu- na y que habita en la capa de la mucosa intestinal. La
tes, pero en menor medida que las bifidobacterias7. presencia de esta bacteria se ha asociado a mejor control
de la glucosa y menor endotoxemia metabólica21.
Por otro lado, también se ha documentado que los
Xilooligosacáridos
AGPI omega-3, como el ácido eicosapentaenoico (EPA,
C20: 5) y el ácido docosahexaenoico (DHA, C22: 6), los
Los xilooligosacáridos (XOS) son oligómeros de azúcar
cuáles pueden ser sintetizados a partir del ácido α-linolé-
(de 2 a 10) de xilosa unidos a través de enlaces b-1,4 re-
nico (ALA, C18: 3) precursor presente en la dieta; tienen
sistentes al calor y estables al ácido8. Se pueden obtener
actividad prebiótica. Después de la suplementación con
de la hidrólisis de materiales lignocelulósicos y arabinoxi-
AGPI se registraron aumentos en las familias Clostridia-
lanos, polisacáridos sin almidón presentes en los cerea-
ceae, Sutterellaceae y Akkermansiaceae, y aumento relati-
les9. El grupo de enzimas más importante vinculado a la
vo de los géneros Bifidobacterium y Oscillospira, lo cual es
escisión de arabinoxilanos son las endoxilanasas, produci-
importante porque la gran mayoría de estas especies son
das por algunas bacterias de la microbiota colónica10. Se
productoras de butirato, cuya producción está relaciona-
ha demostrado que los XOS pueden aumentar la abun-
da con propiedades antiinflamatorias22.
dancia del género Bifidobacterium, en específico de B.
adolescentis11.
INTERACCIÓN CON LA MICROBIOTA
INTESTINAL
Oligosacáridos de leche humana
Los prebióticos tienen la capacidad de modular la
Los HMO son glucanos complejos que se encuentran
composición de la microbiota intestinal, y con ello la fun-
en altas concentraciones; son los terceros componentes
ción e interacción de los microorganismos. Se han des-
más abundantes de la leche después de la lactosa y los
crito diversos mecanismos sobre cómo los prebióticos
lípidos12. Existen tres tipos principales de HMO: HMO fu-
interaccionan con la microbiota intestinal. Uno de ellos
cosilados (35-50%), HMO sialilados (12-14%) y HMO neu-
es la fermentación de los prebióticos por especies selec-
tros no fucosilados (42-55%)13. La cantidad y la composi-
tivas; varias especies como Actinobacteria (Bifidobacte-
ción varían entre las mujeres y también durante el
rium), Bacteroidetes y Firmicutes (Lactobacillus) pueden
periodo de lactancia, pero en general la concentración
fermentar FOS, GOS y XOS; sin embargo, también se ha
total de HMO es mayor durante las primeras etapas de la
documentado que especies específicas pueden ser selec-
lactancia y disminuye en los primeros tres meses14. En la
tivas para degradar/fermentar un prebiótico específico.
leche madura el contenido varía entre 10 y 15 g/l a dife-
Este es el caso de Bifidobacterium sp, que presenta mayor
rencia del calostro, cuyo contenido varía de 20-25 g/l15.
afinidad para los fructanos. Un factor importante para ser
Los HMO maternos favorecen el crecimiento de bifido-
más específicos en la selección del sustrato es la longitud
bacterias16 y son uno de los principales factores clave que
de la cadena del prebiótico (GP). La inulina, al presentar
influyen en la composición de la microbiota intestinal y el
un GP mayor (GP = 60), puede ser fermentada sólo por
desarrollo de la inmunidad en los lactantes17.
unas pocas especies, mientras que los FOS, con un GP
menor (GP = 10), pueden ser fermentados por una mayor
Polifenoles y ácidos grasos poliinsaturados cantidad de cepas de la misma especie de Bifidobacte-
rium23. Lactobacillus y Bifidobacterium son los géneros de
Según el nuevo concepto de prebiótico propuesto por bacterias que mayor afinidad presentan para la fermen-
la ISAPP, otros compuestos como los polifenoles y los tación de prebióticos en general. Su presencia se ha aso-
AGPI también pueden clasificarse como prebióticos. ciado a una mejor función de la barrera intestinal al
124
Prebióticos y su interacción con la microbiota intestinal
Fructanos GOS XOS HMO Polifenoles

AGPI
Estimula
Inhibe
Faecalibacterium Patógenos
Lactato Prebióticos RLO
Acetato Ácidos
ácetico
O RLO y láctico
OH
AGCC Bifidobacterium
Akkermansia
Lactobacillus pH Capa de moco
Solubilidad intestinal
Homeostasis Proteína
inmune intestinal de unión
estrecha Ca++
Inflamación Incremento
endotoxemia de la
metabólica absorción
mineral
Figura 1. Efecto potencial de los prebióticos. A: fermentación de los prebióticos por especies selectivas. B: generación de AGCC, los cuales mantienen la
homeostasis inmune intestinal. C: alimentación cruzada: Bifidobacterium producen lactato y acetato, que son sustratos para Faecalibacterium para generar AGCC.
D: producción de ácidos acético y láctico, que favorecen la disminución del pH intestinal, reduciendo el crecimiento de bacterias patógenas e incrementando la
absorción mineral. E: los polifenoles pueden estimular la secreción de moco y crear un ambiente favorable para que prospere Akkermansia. F: los polifenoles
inhiben RLO. G: actividad antibacteriana contra bacterias patógenas. H: aumento de la expresión de proteínas de unión estrecha, evitando endotoxemia
metabólica e inflamación.
aumentar la expresión de proteínas de unión estrecha, además de que el acetato producido por B. longum es
de modo que evitan la translocación de lipopolisacári- utilizado por E. rectale para producir butirato25.
dos, evitando así la endotoxemia metabólica y la presen- Resultado de la fermentación de los prebióticos dada
cia de inflamación. por las bacterias intestinales son los ácidos grasos de ca-
Otro mecanismo para modular la microbiota intestinal dena corta (AGCC), los cuales son ácidos orgánicos alifáti-
depende del tipo de productos que se generan con la cos saturados que consisten en 1-6 carbonos, de los cuales
fermentación del prebiótico, ya que estos metabolitos el acetato, el propionato y el butirato son los más abun-
pueden impactar directamente en la salud del huésped o dantes. La producción de AGCC ocurre principalmente en
ser sustrato para otro microorganismo, fenómeno conoci- la parte proximal del colon y son lo suficientemente pe-
do como cross-feeding o alimentación cruzada24. General- queños como para difundirse a través de los enterocitos
mente, los Bacteroidetes sirven como degradadores prima- intestinales y entrar en la circulación sanguínea. Las espe-
rios de los glucanos y los Firmicutes procesan aún más los cies productoras de butirato pertenecen principalmente a
productos liberados. Un ejemplo de alimentación cruzada las familias Firmicutes, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae
es la que se ha documentado con las especies Eubacte- y Clostridiaceae; sin embargo, Lactobacillus y Bifidobacte-
rium rectale (Firmicutes) y Bifidobacterium longum (Actino- rium no producen butirato, pero sí lactato y acetato, los
bacteria), en donde B. Longum degrada las cadenas latera- cuales son sustratos de bacterias como Faecalibacterium
les de los oligosacáridos de arabinoxilano de tal manera que, a través de la alimentación cruzada, los utilizan como
que libera XOS, los cuales de manera extracelular son de- sustrato para la producción de butirato. Entre las principa-
gradados por E. rectale, de modo que ambas especies uti- les funciones descritas de los AGCC se encuentran que son
lizan todos los componentes de los monosacáridos, fuente de energía y ayudan al mantenimiento de la
125
integridad de la mucosa intestinal, pero también pueden 2. Krumbeck JA, Maldonado-Gomez MX, Ramer-Tait AE, et al. Prebiotics and syn-
biotics: Dietary strategies for improving gut health. Curr Opin Gastroenterol.
regular algunas funciones inmunes en el intestino y pro- 2016;32:110-9.
ducir hormonas intestinales. Estas funciones las realizan al 3. Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, et al. Prebiotic effects: metabolic and health
benefits. Br J Nutr. 2010;104:S1-63.
actuar como moléculas de señalización, por lo que se con-
4. Tzortzis G, Vulevic J. Galacto-oligosaccharide prebiotics. En: Prebiotics and Pro-
sideran biomarcadores de un estado saludable. biotics Science and Technology. Nueva York: Springer; 2009. p. 207-44.
Los prebióticos también pueden modificar el entorno 5. Brummer Y, Kaviani M, Tosh SM. Structural and functional characteristics of di-
etary fibre in beans, lentils, peas and chickpeas. Food Res Int. 2015;67:117-25.
del intestino, y prueba de ello es que uno de los produc- 6. Vulevic J, Rastall RA, Gibson GR. Developing a quantitative approach for deter-
tos de la fermentación son los ácidos (ácido láctico y mining the in vitro prebiotic potential of dietary oligosaccharides. FEMS Micro-
biol Lett. 2004;236:153-9.
acético), los cuales pueden disminuir el pH intestinal;
7. Louis P, Flint HJ, Michel C. How to manipulate the microbiota: Prebiotics. En:
una unidad de alteración en el pH intestinal de 6.5 a 5.5 Microbiota of the Human Body. Basel: Springer; 2016. p. 119-42.
puede contribuir a un cambio en la composición de la 8. Samantan AK, Jayapal N, Jayaram C, et al. Bioactive Carbohydrates and Dietary
Fibre Xylooligosaccharides as prebiotics from agricultural by-products: Produc-
microbiota intestinal26. Esta alteración puede cambiar la tion and applications. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2015;5(1):62-71.
población de especies sensibles al ácido, como los Bac- 9. Manisseri C, Gudipati M. Bioactive xylo-oligosaccharides from wheat bran sol-
teroides, y de esta forma promover la formación de buti- uble polysaccharides. LWT. 2010;43:421-30.
10. Broekaert WF, Courtin CM, Verbeke K, et al. Prebiotic and other health-related
rato por Firmicutes27, de tal forma que existe un mayor effects of cereal-derived arabinoxylans, arabinoxylan-oligosaccharides, and xylo-
control de la población bacteriana al reducir el creci- oligosaccharides. Crit Rev Food Sci Nutr. 2011;51:178-94.
11. Venema K, Verhoeven J, Verbruggen S, et al. Xylo-oligosaccharides from sugar-
miento de bacterias patógenas. Además, la reducción cane show prebiotic potential in a dynamic computer-controlled in vitro mod-
del pH intestinal puede aumentar la solubilidad del cal- el of the adult human large intestine. Benef Microbes. 2020;11(2):191-200.
cio, proporcionando así una mayor fuerza impulsora 12. Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama. Glyco-
biology. 2012;22(9):1147-62.
para la captación pasiva, de tal forma que incrementa la 13. Smilowitz JT, Lebrilla CB, Mills DA, et al. Breast milk oligosaccharides: struc-
absorción del mineral. ture-function relationships in the neonate. Annu Rev Nutr. 2014;34:143-69.
14. Thurl S, Munzert M, Henker J, et al. Variation of human milk oligosaccharides in
En relación con la interacción de los polifenoles con la relation to milk groups and lactational periods. Br J Nutr. 2010;104:1261-71.
microbiota intestinal, se ha documentado que éstos po- 15. Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama. Glyco-
seen actividad antibacteriana. Un ejemplo de ello es la biology. 2012;22:1147-62.
16. Marcobal A, Barboza M, Sonnenburg ED, et al. Bacteroides in the infant gut
luteolina, que ejerce este efecto contra Bacillus subtilis, consume milk oligosaccharides via mucus-utilization pathways. Cell Host Mi-
Staphylococcus aureus, Pseudomona fluorescens y Escheri- crobe. 2011;10(5):507-14.
17. Collado MC, Cernada M, Baüerl C, et al. Microbial ecology and host-microbiota
chia coli. Este polifenol actúa sobre la inhibición de la interactions during early life stages. Gut Microbes. 2012;3(4):352-65.
síntesis de proteínas y peptidoglucanos, inhibición de las 18. Middleton E. Effect of plant flavonoids on immune and inflammatory cell
b-lactamasas de espectro extendido, de tal manera que function. Adv Exp Med Biol. 1998;439:175-82.
19. Duda-Chodak A, Tarko T, Satora P, et al. Interaction of dietary compounds, es-
altera las capas externa e interna permitiendo permeabi- pecially polyphenols, with the intestinal microbiota: a review. Eur J Nutr.
lidad de la membrana, por lo cual destruye estas espe- 2015;54(3):325-41.
20. Anhê FF, Varin TV, Le Barz M, et al. Gut Microbiota Dysbiosis in Obesity-Linked
cies28. Esta actividad antibacteriana permite el crecimien-
Metabolic Diseases and Prebiotic Potential of Polyphenol-Rich Extracts. Curr
to de bacterias benéficas. Obes Rep. 2015;4(4):389-400.
Además, existe evidencia de que los polifenoles propi- 21. Medina-Vera I, Sánchez-Tapia M, Noriega-López L, et al. A dietary intervention
with functional foods reduces metabolic endotoxaemia and attenuates bio-
cian el crecimiento de bacterias como Bifidobacterium chemical abnormalities by modifying faecal microbiota in people with type 2
spp y estimulan el crecimiento de Akkermansia. Para esta diabetes. Diabetes Metab. 2019;45(2):122-31.
22. Costantini L, Molinari R, Farinon B, et al. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the
última se ha propuesto que los polifenoles estimulan las
Gut Microbiota. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2645.
células caliciformes para aumentar la secreción de moco, 23. Rossi M, Corradini C, Amaretti A, et al. Fermentation of fructooligosaccharides
creando así un ambiente favorable para que prospere and inulin by bifidobacteria: a comparative study of pure and fecal cultures.
Appl Environ Microbiol. 2005;71(10):6150-8.
Akkermansia, lo cual, aunado a que Akkermansia es una 24. Belenguer A, Duncan SH, Calder AG, et al. Two routes of metabolic cross-feed-
especie anaerobia, es susceptible a la presencia de radi- ing between Bifidobacterium adolescentis and butyrate-producing anaerobes
cales libres de oxígeno (RLO); y los polifenoles podrían from the human gut. Appl Environ Microbiol. 2006;72(5):3593-9.
25. Riviere A, Gagnon M, Weckx S, et al. Mutual Cross-Feeding Interactions between
eliminar especies reactivas de oxígeno, favoreciendo así Bifidobacterium longum subsp. longum NCC2705 and Eubacterium rectale
el crecimiento de Akkermansia29. ATCC 33656 Explain the Bifidogenic and Butyrogenic Effects of Arabinoxylan
Oligosaccharides. Appl Environ Microbiol. 2015;81:7767-81.
Todos estos efectos potenciales de los prebióticos per- 26. Duncan SH, Louis P, Thomson JM, et al. The role of pH in determining the species
miten tener beneficios sobre el huésped favoreciendo la composition of the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2009;11:2112-22.
diversidad microbiana saludable y homeostasis (Fig. 1). 27. Walker AW, Duncan SH, Leitch ECM, et al. pH and peptide supply can radically
alter bacterial populations and short-chain fatty acid ratios within microbial
communities from the human colon. Appl Environ Microbiol. 2005;71:3692-700.
28. Marín L, Miguélez EM, Villar CJ, et al. Bioavailability of dietary polyphenols and gut
BIBLIOGRAFÍA microbiota metabolism: antimicrobial properties. Biomed Res Int. 2015;2015:905215.
29. Anhê FF, Varin TV, Le Barz M, et al. Gut Microbiota Dysbiosis in Obesity-Linked
1. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbi- Metabolic Diseases and Prebiotic Potential of Polyphenol-Rich Extracts. Curr
ota: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401-12. Obes Rep. 2015;4(4):389-400.
126
24
CAPÍTULO
Probióticos, simbióticos y posbióticos

DEFINICIONES combinado con un prebiótico que tienen como blanco

la microbiota autóctona del huésped (cada componente
Probióticos actúa independientemente para lograr uno o más bene-
ficios para la salud y debe cumplir los criterios mínimos
Según la Organización de las Naciones Unidas para la de un probiótico o un prebiótico). Un simbiótico siner-
Alimentación y Agricultura, la Organización Mundial de la gístico es designado como aquel sustrato que es selec-
Salud (OMS)1 y la Asociación Científica Internacional para tivamente utilizado por el microorganismo vivo coadmi-
Probióticos y Prebióticos (ISAPP)2, los probióticos son ministrado (cada componente no necesariamente llena el
croorganismos vivos que, al administrarse en cantidades criterio de un probiótico o un prebiótico, siempre y
adecuadas, confieren un beneficio para la salud del hos- cuando el simbiótico por sí mismo tenga beneficios para
pedero. Los criterios para calificar a determinados mi- la salud).
croorganismos como probióticos son los siguientes: a)
deben estar suficientemente caracterizados, b) deben ser
seguros, c) deben estar apoyados por lo menos por un Posbióticos
ensayo clínico positivo en humanos conducido de acuer-
do a los estándares científicos aceptados y d) deben estar Los posbióticos, también llamados paraprobióticos,
vivos en el producto a una dosis eficaz hasta la fecha de son el material no viable de origen microbiano (microor-
caducidad. ganismos inactivos o fracciones celulares) que han de-
mostrado tener beneficios para la salud humana.
Prebiótico
NOMENCLATURA Y PROBIÓTICOS
Según la ISAPP , un prebiótico es un sustrato utilizado
3 DISPONIBLES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
por los microorganismos del hospedero y que confiere
La nomenclatura taxonómica de los probióticos in-
beneficios para la salud. Aunque los prebióticos son ad-
cluye el género, la especie, la subespecie y la cepa con
ministrados generalmente por vía oral, también pueden
la designación alfanumérica del microorganismo4. El gé-
administrarse directamente en otros sitios colonizados
nero se refiere a un grupo de especies de microorganis-
por bacterias, como la vagina o la piel. Los prebióticos
mos con cualidades similares, como características físi-
más utilizados son los oligosacáridos no digeribles como
cas, productos o requerimientos metabólicos. La especie
los fructooligosacáridos, galactooligosacáridos o mana-
es un grupo de cepas que comparten numerosas pro-
nooligosacáridos, fructanos y galactanos.
piedades estables. La cepa es una población de microor-
ganismos que descienden de una única célula o de un
Simbióticos aislamiento en cultivo puro. Un ejemplo es Bifidobacte-
rium longum spp infantis 35624 (Fig. 1). La importancia
Según la nueva definición de la ISAPP, un simbiótico de conocer la nomenclatura de una cepa probiótica ra-
es la mezcla de microorganismos vivos y sustrato(s) que dica en que los beneficios para la salud de los probióti-
son selectivamente utilizados por microorganismos del cos son específicos para cada especie. Las cepas bacte-
huésped y que confieren beneficios para la salud. Un rianas de una misma especie de probióticos pueden
simbiótico complementario consiste en un probiótico tener acciones, propiedades, características y efectos
127
Nomenclatura
y en el caso del trasplante de microbiota fecal, sus efectos
a largo plazo en la salud.
Taxonomía Los probióticos disponibles en la práctica clínica inclu-
Bifidobacterium Género
yen en su mayor parte subespecies y cepas de lactobaci-
los y bifidobacterias. También existen probióticos con
Bifidobacterium longum Especie
bacilos gramnegativos, bacilos grampositivos, cocos
Bifidobacterium longum ssp. infantis Subespecie grampositivos y levaduras (Fig. 2).
Bifidobacterium longum ssp. infantis 35624 Cepa
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS

Figura 1. Nomenclatura de los probióticos: género, especie, subespecie y PROBIÓTICOS
cepa con designación alfanumérica.
Los probióticos parecen ejercer su efecto benéfico a
través de diferentes mecanismos, que incluyen:
terapéuticos significativamente diferentes. Estas cuali- – Competencia por espacio en el lumen y la pared
dades se engloban en el concepto de especificidad de intestinal.
cepa. Asimismo, los desenlaces terapéuticos con el uso – Antagonismo entre probióticos y bacterias pató-
de una cepa probiótica son específicos para la entidad genas.
clínica en la cual se ha ensayado dicho probiótico. Así, – Síntesis de nutrientes útiles como fuente de ener-
por ejemplo, Lactobacillus plantarum cepa 299v5 ha gía para las células intestinales.
mostrado mejorar los síntomas del síndrome de intesti- – Mantenimiento de la integridad de la mucosa for-
no irritable (SII), mientras que Lactobacillus plantarum taleciendo las uniones intercelulares y preservan-
MF1298 empeora los síntomas en pacientes con SII6. De do la función de barrera.
la misma manera, Lactobacillus rhamnosus GG es efecti- – Regulación de la motilidad intestinal.
vo para prevenir la diarrea asociada a antibióticos7, pero – Producción de agentes antimicrobianos, ácidos
no para la prevención de infección urinaria8. El descono- orgánicos y bacteriocinas.
cimiento del concepto de especificidad de cepa por el – Acción sobre el sistema inmune estimulando re-
médico o consumidor de probióticos puede ocasionar ceptores de la inmunidad innata, linfocitos T y
una interpretación o extrapolación erróneas de la inves- secreción de IgA. Otros probióticos suprimen la
tigación científica y resultar en una mala indicación o respuesta inflamatoria Th1 y la producción de ci-
ineficacia de un probiótico. tocinas proinflamatorias.
Los efectos sobre la salud deben documentarse consi- Estos mecanismos de acción de los probióticos se
derando la cepa específica que se administra en un pro- han descrito de acuerdo al género, la especie y la cepa.
ducto. Las diferentes cepas probióticas que se han usado La ISAPP2 considera que algunos mecanismos son co-
deben contar con evidencias de efectos clínicos en por lo munes a diversos géneros de probióticos, como la resis-
menos un ensayo clínico bien diseñado y con poder esta- tencia a la colonización, la normalización de la micro-
dístico suficiente, y que avale que la administración oral biota alterada, la producción de ácidos grasos de cadena
de una cepa probiótica específica es eficaz y benéfica corta (AGCC), el aumento del recambio de los enteroci-
para la salud o como tratamiento de alguna enfermedad. tos, la regulación del tránsito intestinal y la exclusión
Por ello, no se pueden extrapolar los resultados de efec- competitiva de gérmenes patógenos. Algunos mecanis-
tos benéficos en población adulta a la pediátrica o vice- mos de acción son inherentes a varias especies de pro-
versa o a mujeres embarazadas9. bióticos, como la síntesis de vitaminas, el antagonismo
Podemos encontrar los probióticos en diferentes pre- directo de patógenos como la producción de bacterio-
sentaciones, como en fármacos, suplementos, alimentos cinas o defensinas, la mejoría de la función de la barrera
funcionales, fórmulas infantiles, productos de aplicación intestinal por el incremento en la expresión de las pro-
tópica o local, consorcios bacterianos y alimentos fermen- teínas de adhesión intercelular, la neutralización de car-
tados. De acuerdo con la definición de probiótico y la cinógenos intraluminales y el metabolismo de las sales
ISAPP2, no deben considerarse como probióticos los ali- biliares. Y otros mecanismos están limitados a cepas
mentos fermentados (como el kéfir o los búlgaros) ni al específicas de probióticos, e incluyen efectos sobre el
trasplante de microbiota fecal, en los cuales no se conoce sistema nervioso central, mejoría de la respuesta inmu-
el contenido de unidades formadoras de colonias (UFC), ne, efectos metabólicos en la extracción de energía de
128
Lactobacillus spp Cocos grampositivos Probióticos comúnmente isados en ECC

• casei spp (Rhamnosus, DN) • Streptococcus thermophilus
• reuteri • Enterococcus faecium
• acidophillus • Streptococcus intermedieus
• shirota • Streptococcus alfa-hemoliticus
• delbrueckii sp bulgaricus
37%
• brevis Bacilos gramnegativos 44%
• plantarum • Escherichia coli Nissle
Bifidobacterium spp Bacilos grampositivos

• bifidum • Bacillus clausii 19%
• infantis
• longum Levaduras
• thermophilum • Saccharomyces boulardii
• lactis Lactobacilos Bifidobacterias Otros
Figura 2. Probióticos disponibles en la práctica clínica (adaptado Kola ek S, et al. 201710).
los alimentos, resistencia a la insulina y producción de rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri DSM17938, Lactobaci-
sustancias bioactivas. llus acidophilus y Bacillus clausii15.
USO CLÍNICO DE LOS PROBIÓTICOS Diarrea del viajero
Enfermedades gastrointestinales y hepáticas El uso de probióticos en la prevención de la diarrea en

pacientes que viajan a países de alta prevalencia de infec-
Sin duda, la mayor evidencia científica del uso de pro- ciones gastrointestinales es controversial tanto en niños
bióticos en la práctica clínica es en el tratamiento de en- como en adultos. Sólo algunas cepas probióticas han
fermedades gastrointestinales. mostrado ser útiles para prevenir esta condición, como
Saccharomyces boulardii16.
Diarrea asociada a antibióticos
Prevención y tratamiento de la infección por
La diarrea asociada a antibióticos se define como la Clostridioides difficile
presencia de diarrea que aparece con el uso de antibióti-
cos. Puede ocurrir entre los dos y siete días de inicio del Algunas cepas de probióticos son útiles para prevenir
antibiótico o hasta 2-8 semanas después de suspenderlo. la recurrencia de la infección por Clostridioides difficile (CDI),
En diferentes revisiones sistemáticas y metaanálisis se ha como Saccharomyces boulardii y una combinación de Lac-
demostrado que el uso de probióticos reduce significati- tobacillus17,18; sin embargo, la evidencia no ha mostrado
vamente la aparición de diarrea asociada a antibióticos que estos agentes sean benéficos como adyuvante en el
en población adulta e infantil. Las cepas más utilizadas tratamiento con antibióticos de la CDI. En las guías de ma-
incluyen Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamno- nejo de la CDI del Colegio Americano de Gastroenterología
sus GG y otras cepas de Lactobacillus11-14. no se recomienda el uso de probióticos en el tratamiento
de esta infección, solamente en la prevención19.
Diarrea aguda infecciosa
Infección por Helicobacter pylori
La OMS define la diarrea aguda como la presencia de
tres o más evacuaciones sueltas o líquidas e incremento En diversos metaanálisis se ha evaluado la utilidad del
en el número de evacuaciones en 24 h. Su duración debe uso concomitante de probióticos a la terapia de erradica-
ser menor de 14 días. En diferentes revisiones sistemáticas ción de la infección por Helicobacter pylori. En ellos se ha
y metaanálisis se ha demostrado que los probióticos acor- demostrado que los probióticos aumentan marginalmen-
tan la duración y reducen significativamente la frecuencia te las tasas de erradicación de esta infección. También se
de evacuaciones en niños. Los probióticos con mayor nivel ha demostrado que los probióticos disminuyen la apari-
de evidencia son Saccharomyces boulardii, Lactobacillus ción de efectos colaterales asociados a la terapia de
129
erradicación, como disminución de la diarrea, meteoris- Enfermedad diverticular del colon

mo y disgeusia, lo cual podría mejorar el apego al trata-
miento20. Los probióticos no han mostrado ser efectivos en el
tratamiento de la enfermedad diverticular sintomática no
complicada ni en la prevención de la diverticulitis aguda.
Síndrome de intestino irritable
Enteritis por radiación
En varios metaanálisis y revisiones sistemáticas los
probióticos han mostrado ser benéficos para la mejoría Los estudios con probióticos en enteritis por radiación
global, del dolor abdominal, la distensión y la flatulencia muestran gran heterogeneidad y limitaciones metodoló-
en pacientes adultos con SII. En población infantil, los gicas que no permiten sustentar su uso en pacientes con
probióticos mejoran el dolor abdominal. Estos agentes no cáncer tratados con radioterapia.
han mostrado un efecto diferente al del placebo en la
consistencia de las heces ni en la calidad de vida en pa-
Enterocolitis necrotizante
cientes con SII20-22.
Los estudios en enterocolitis necrotizante han mostra-
Estreñimiento crónico do que el uso de probióticos puede reducir el riesgo de
aparición de esta complicación en niños prematuros, in-
El uso de probióticos acelera el tránsito intestinal y dependientemente de la edad gestacional.
aumenta el número de evacuaciones en pacientes adul-
tos con estreñimiento crónico funcional; sin embargo, en Pancreatitis aguda
la actualidad no existe evidencia suficiente para la efecti-
vidad de los probióticos en el manejo del estreñimiento. Las fórmulas de alimentación enteral suplementadas
con probióticos no han mostrado ser útiles en el manejo
de los pacientes con pancreatitis aguda.
Cólico pediátrico (llanto de origen oscuro)
Hígado graso y esteatohepatitis no alcohólica
En algunos estudios se ha mostrado que cepas pro-
bióticas como Lactobacillus reuteri DSM17938 en niños En un metaanálisis reciente se ha mostrado que el uso
alimentados con leche materna han sido más efectivas de probióticos mejora la inflamación hepática en la estea-
que el placebo en reducir los periodos de llanto en los tohepatitis no alcohólica, y tienden a reducir los niveles
lactantes23. de colesterol y la resistencia a la insulina en pacientes con
enfermedad grasa del hígado y esteatohepatitis25.
Intolerancia a la lactosa
Encefalopatía hepática
El consumo de yogur ha demostrado ser benéfico en
el control de los síntomas producidos por el consumo de En diferentes ensayos clínicos controlados se ha definido
lácteos en pacientes intolerantes a la lactosa; sin embar- que el uso de probióticos mejora las formas ocultas de en-
go, en una revisión sistemática del uso de probióticos no cefalopatía hepática, la calidad de vida y las concentraciones
se mostraron estos efectos en pacientes con intolerancia de amonio. También se ha demostrado que los probióticos
a la lactosa. mejoran y previenen el desarrollo de encefalopatía hepática
manifiesta y reduce el número de hospitalizaciones.
Enfermedad inflamatoria intestinal

Otras enfermedades
Los probióticos no han mostrado ser eficaces en la Alergia
inducción o mantenimiento de la remisión en pacientes
con enfermedad de Crohn; sin embargo, algunos probió- Los probióticos se han usado en el tratamiento de en-
ticos son útiles para inducir o mantener la remisión en fermedades alérgicas como rinitis, asma, dermatitis atópica
pacientes con colitis ulcerosa crónica idiopática o reser- y alergia alimentaria, con resultados positivos; sin embar-
voritis24. go, su uso en estas indicaciones es aún controversial26.
130
Enfermedades respiratorias como adyuvantes para potenciar la inmunogenicidad de

las vacunas para influenza y también para reducir las
El uso de probióticos parece reducir la tasa de exacer- complicaciones asociadas a la quimioterapia, radioterapia
bación de manifestaciones pulmonares de la fibrosis quís- y cirugía en pacientes con cáncer31.
tica27. En lactantes, el uso de L. rhamnosus GG reduce el
riesgo de infecciones respiratorias y gastrointestinales28.
Aún falta mayor evidencia científica para el uso de pro- POSBIÓTICOS EN LA SALUD HUMANA
bióticos en la prevención de la neumonía asociada al uso
Los posbióticos pueden clasificarse en estructurales
de ventiladores mecánicos.
–son los componentes de la célula, como péptidos, áci-
dos teicoicos, plasmalógenos, etc.– y sus metabolitos, que
Enfermedades neurológicas y psiquiátricas incluyen AGCC, vitaminas y enzimas32.
Entre los posbióticos clasificados como metabolitos,
Se han observado efectos positivos con el uso de pro- los AGCC son los más importantes. El acetato, butirato y
bióticos en casos de encefalomielitis autoinmune, miaste- propionato son los mayormente producidos por la fer-
nia grave, enfermedad de Parkinson, espectro del autis- mentación bacteriana de los carbohidratos no digeribles,
mo y en algunos trastornos psiquiátricos con predominio en una proporción de 60:20:20 en el colon y heces fecales.
de ansiedad y depresión; sin embargo, aún se requiere de Existen estudios de los efectos antitumorales, antiinfla-
mayores estudios bien controlados en esta área29. matorios en el epitelio colónico, de protección contra el
desarrollo de trastornos inmunes, control de la glucosa,
sobrepeso, regulación del apetito y efectos cardiovascu-
Infecciones genitourinarias lares de los AGCC.
Los péptidos más estudiados son los antimicrobianos,
L. acidophilus ha mostrado ser útil en la prevención y
entre los cuales las bacteriocinas son las más estudiadas.
tratamiento de las vaginosis bacterianas. El efecto de los
Existen cuatro clases de bacteriocinas. Se han estudiado
probióticos en las infecciones urinarias aún no está claro30.
in vitro y han mostrado sus efectos en bacterias multirre-
sistentes; sin embargo, su uso clínico aún está pendiente.
Enfermedades metabólicas y cardiovasculares Los ácidos teicoicos son glicopolímeros aniónicos y
componentes primarios de la pared celular de bacterias
En diversos ensayos clínicos controlados los probióti- grampositivas. Los ácidos teicoicos en modelos animales
cos han mostrado mejorar la glucosa en ayuno y los nive- han mostrado actividad antitumoral, antioxidante y capa-
les de hemoglobina glucosilada en pacientes con diabe- cidades inmunomoduladoras. Los plasmalógenos inclu-
tes mellitus. Por otro lado, la suplementación con algunas yen principalmente la glicerofosforiletanolamina y la gli-
cepas probióticas mejora los parámetros metabólicos y cerofosforilcolina. Estos compuestos están involucrados
favorece la pérdida de peso en adultos obesos. También en la neurodegeneración, falla cardíaca, diabetes tipo 2,
se ha demostrado que el consumo de probióticos puede obesidad, inflamación y cáncer32.
tener un efecto hipolipemiante y reducir el riesgo de en- Los sobrenadantes de diferentes probióticos de cepas,
fermedad coronaria31. principalmente de lactobacilos y bifidobacterias, han mos-
trado actividad biológica in vitro e in vivo particularmente
en modelos animales y en pacientes con diarrea infecciosa
Enfermedades de la boca o enfermedad inflamatoria intestinal.
Las ventajas del uso de posbióticos sobre los probióti-
Algunas cepas probióticas modulan la microbiota de
cos son: a) su efecto no depende de la viabilidad del mi-
la cavidad oral y reducen el riesgo de gingivitis y perio-
croorganismo, con beneficios de mayor vida media, ven-
dontitis. Los probióticos también se han usado para el
tajas de almacenamiento, manejo y transporte; b) se evita
control de la halitosis y reducir la candidiasis oral31.
el riesgo asociado al uso de microorganismos vivos como
han sido los casos reportados de bacteremias y funge-
Otras mias, así como la transferencia de genes de resistencia
bacteriana. Por estas ventajas, los posbióticos ofrecen una
En algunos estudios se ha mostrado que la suplemen- oportunidad para el desarrollo de estrategias terapéuticas
tación con probióticos puede reducir el riesgo de os- efectivas en condiciones de enfermedad con un perfil de
teoporosis. Asimismo, algunos probióticos se han usado seguridad mucho mayor que los probióticos32.
131
CONCLUSIONES Improved Quality Control. A Position Paper by the ESPGHAN Working Group
for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(1):117-24.
11. Balakrishnan M, Floch MH. Prebiotics, probiotics and digestive health. Curr Opin
En la última década se han establecido definiciones y Clin Nutr Metab Care. 2012;15(6):580-5.
criterios consensuados para los probióticos, simbióticos y 12. Patel R, Dupont HL. New approaches for bacteriotherapy: Prebiotics, new-gen-
eration probiotics, and synbiotics. Clin Infect Dis. 2015;60(Suppl 2):S108-21.
posbióticos. Nuevas investigaciones han permitido cono- 13. Bartlett JG. Antibiotic-Associated Diarrhea. N Engl J Med. 2002;346(5):334-9.
cer los mecanismos de acción de estas herramientas tera- 14. Moré M, Swidsinski A. Saccharomyces boulardii supports regeneration of the
intestinal microbiota after diarrheic and antibiotic-induced dysbiosis. MMW-
péuticas. La evidencia científica sustenta el uso de probió- Fortschritte der Medizin. 2015;157:14-8.
ticos en diferentes condiciones clínicas como la diarrea 15. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, et al. Use of Probiotics for Management of
asociada a antibióticos, la prevención de la CDI, el control Acute Gastroenteritis : A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for
Probiotics and Prebiotics. JPEN. 2014;58(4):531-9.
de los síntomas del intestino irritable, la prevención de 16. Mcfarland LV, Goh S. Are probiotics and prebiotics effective in the prevention
reservoritis, algunos trastornos alérgicos, vaginosis, trastor- of travellers ’ diarrhea : A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect
Dis. 2018;27:11-9.
nos psiquiátricos y en la inmunogenicidad de la vacuna de
17. Gao XW, Mubasher M, Fang CY, et al. Dose-response efficacy of a proprietary
la influencia. El futuro de los posbióticos es prometedor, ya probiotic formula of lactobacillus acidophilus CL1285 and lactobacillus casei
que evita los riesgos del uso de microorganismos vivos y LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and clostridium difficile-associated
diarrhea prophylaxis in adult patients. Am J Gastroenterol. 2010;105(7):1636-41.
tienen ventajas sobre los probióticos por una mayor facili- 18. Pozzoni P, Riva A, Bellatorre AG, et al. Saccharomyces boulardii for the preven-
dad de almacenamiento, conservación y transporte. tion of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: A sin-
gle-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Gastroen-
terol. 2012;107(6):922-31.
19. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for Diagnosis , Treatment ,
BIBLIOGRAFÍA and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol.
2013;108:478-98.
1. Food and Agricultural Organization of the United Nations and World Health 20. Koretz RL. Probiotics in Gastroenterology: How Pro Is the Evidence in Adults?
Organization. Health and nutritional properties of probiotics in food including Am J Gastroenterol. 2018;113(8):1125-36.
powder milk with live lactic acid bacteria. World Health Organization [online]. 21. O’Mahony L, Mccarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irri-
Disponible en: http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/ table bowel syndrome: Symptom responses and relationship to cytokine pro-
en/probiotics.pdf (2001) files. Gastroenterology. 2005;128(3):541-51.
2. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International 22. Kim HJ, Camilleri M, Mckinzie S. A Randomized Controlled Trial of a Probiotic,
Scientific Association for Probiotics and Pre-biotics consensus statement on the Vsl #3, on Gut Transit and Symptoms in Diarrhoea-Predominant Irritable Bowel
scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepa- Syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:895-904.
tol. 2014;11:506-14. 23. Weizman Z, Abu-Abed J, Binsztok M. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the
3. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The In- Management of Functional Abdominal Pain in Childhood: A Randomized, Dou-
ternational Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consen- ble-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2016;174:160-4.e1.
sus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol 24. Naidoo K, Gordon M, Fagbemi AO, et al. Probiotics for maintenance of remission
Hepatol. 2017;14(8):491-502. in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(12).
4. Brenner DJ, Staley JT, Krieg NR. Classification of prokaryotic organims and the 25. Betrapally NS, Gillevet PM, Bajaj JS. Changes in the Intestinal Microbiome and
concept of bacterial speciation. En: Garrity GM, Brenner DJ, Krieg NR, Staley JR, Alcoholic and Nonalcoholic Liver Diseases: Causes or Effects? Gastroenterology.
editores. Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology. Baltimore: Williams and 2016;150(8):1745-55.
Wilkins; 2001. 26. Panduru M, Panduru NM, Salavastru CM, et al. Probiotics and primary preven-
5. Niedzielin K, Kordecki H, Birkenfeld B. A controlled, double-blind, randomized tion of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled studies. J
study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:232-42.
bowel syndrome. EurJ Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1143-7. 27. Dumas A, Bernard L, Poquet Y, et al. The role of the lung microbiota and the
6. Ducrotte P, Sawant P, Jayanthi V. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v gut-lung axis in respiratory infectious diseases. Cell Microbial. 2018;20:e12966.
(DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J Gastro- 28. Hojsak I, Snovak N, Abdovic S, et al. Lactobacillus GG in the prevention of
enterol. 2012;18:4012-8. gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care
7. Ligaarden SC, Axelsson L, Naterstad K, et al. A candidate probiotic with unfa- centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr.
vourable effects in subjects with irritable bowel syndrome: A randomised con- 2010;29:312-6.
trolled trial. BMC Gastroenterol. 2010;10:16. 29. Umbrello G, Esposito S. Microbiota and neurologic diseases: potential effects
8. Kontiokari T, Sundqvist K, Nuutinen M, et al. Randomised trial of cranberry-ling- of probiotics. J Transl Med. 2016;14:298.
onberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract 30. Falagas M, Betsi GI, Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with
infections in women. BMJ. 2001;322:1571. bacterial vaginosis. Clin Microbiol Infect. 2007;13:657-64.
9. Guarner F, Requena T, Marcos A. Consensus statements from the Workshop 31. Stavropoulou E, Bezirtzoglou E. Probiotics in Medicine: A Long Debate. Front
‘‘Probiotics and Health: Scientific evidence’’. Nutr Hosp. 2010;25:700-4. Immunol. 2020;11:2192.
10. Kolaček S, Hojsak I, Berni Canani R, Guarino A, Indrio F, et al. ESPGHAN Working 32. Hernández-Granados MJ, Franco-Robles E. Postbiotics in human health: Possi-
Group for Probiotics and Prebiotics. Commercial Probiotic Products: A Call for ble new functional ingredients? Food Res Int. 2020;137:109660.
132
25
CAPÍTULO
Dieta baja en FODMAP en el síndrome
de intestino irritable y la enfermedad
Sophia Eugenia Martínez-Vázquez y Jessica Rodríguez-Morales
INTRODUCCIÓN transportador de fructosa (GLUT5)– que ocasionan una

asimilación lenta (fructosa), b) actividad reducida de las
El término FODMAP (fermentable oligosaccharides, di- hidrolasas del borde en cepillo (lactosa) y c) ausencia de
saccharides, monosaccharides and polyols) es un acrónimo dichas hidrolasas (fructanos y galactanos) o tamaño mo-
en inglés propuesto por la Universidad de Monash (Aus- lecular demasiado grande para permitir la difusión simple
tralia) para referirse a oligosacáridos, disacáridos, mono- (polioles). En cuanto al efecto osmótico, éste se ve incre-
sacáridos y polioles fermentables. La dieta reducida o mentado por los FODMAP al ser moléculas de tamaño
baja en FODMAP se considera una estrategia terapéutica pequeño que propician el aumento del contenido hídrico
para distintas enfermedades que tienen en común la pre- luminal, alterando la motilidad intestinal. Finalmente, los
sencia de síntomas gastrointestinales. En este capítulo se FODMAP son rápidamente fermentados por las bacterias
abordará su fundamento y aplicación adecuada, así como intestinales, con la consecuente producción de ácido bu-
su eficacia para mejorar la sintomatología del síndrome tírico, dióxido de carbono, metano e hidrógeno3,4.
de intestino irritable (SII) y la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII), según la evidencia científica disponible.
DIETA BAJA EN FODMAP
OLIGOSACÁRIDOS, DISACÁRIDOS, Para la implementación de la dieta baja en FODMAP

MONOSACÁRIDOS Y POLIOLES (DBF) es sumamente importante tener presente que ésta
FERMENTABLES (FODMAP) no es una dieta definitiva, ya que a largo plazo puede
propiciar alteraciones indeseables en el estado nutricio-
Dentro de los FODMAP con mayor evidencia acerca de
nal (deficiencia de nutrimentos) y en la composición de la
sus efectos gastrointestinales se encuentran la fructosa
microbiota intestinal (reducción en la concentración y
(monosacárido), la lactosa (disacárido), los fructanos y ga-
proporción de Bifidobacterium)5-8. En cambio, lo sugerido
lactanos (oligosacáridos), y el sorbitol, manitol y xilitol
según la evidencia científica es realizar el proceso en tres
(polioles)1. Estos hidratos de carbono de cadena corta y
etapas: restricción, reintroducción y personalización de
polioles se asocian a la producción excesiva de gas, dis-
FODMAP, idealmente con la asesoría de un nutriólogo
tensión, dolor abdominal y alteración de la motilidad in-
experimentado en el tema2,9.
testinal en individuos hipersensibles a la absorción defi-
ciente, efecto osmótico y fermentación bacteriana de los
alimentos con alto contenido de FODMAP, mecanismos Restricción
que se describen a continuación2.
Desde el punto de vista fisiológico se considera que la El objetivo de la primera etapa es restringir el consu-
distensión luminal en respuesta a sólidos, líquidos y ga- mo de FODMAP al mínimo para reducir los síntomas
ses en la luz intestinal suele ser el desencadenante del gastrointestinales asociados, lo cual se logra en 4-8 se-
resto de los síntomas gastrointestinales mencionados. En manas en la mayoría de los casos. Para conseguirlo es
este sentido, los FODMAP contribuyen de manera impor- importante explicar al paciente por qué es necesaria
tante al caracterizarse por una deficiente absorción en el dicha restricción, ayudarle a identificar los alimentos
intestino delgado asociada a: a) transportadores de que son fuentes significativas de FODMAP y cómo pue-
membrana de baja capacidad –como el denominado de sustituirlos (Tabla 1) sin sacrificar la calidad de su
133
Tabla 1. Ejemplos de alimentos altos y bajos en FODMAP clasificados por grupos de alimentos
Grupo de alimento y tipo Alimentos con alto contenido de FODMAP Alimentos con bajo contenido de FODMAP
de FODMAP contenido
Verduras Ajo, alcachofa, betabel, cebolla, champiñón, col, coliflor, Berenjena, calabaza, cebolla de Cambray, chayote,
(oligosacáridos y polioles) espárrago, puerro10,11 ejote, espinaca, germinados, jitomate guaje, lechuga,
pepino, pimiento, rábano, zanahoria10,11
Frutas Ciruela, durazno, fruta enlatada, fruta seca, higo, jugo de Arándano seco, carambola, frambuesa, fresa, kiwi,
(fructosa, oligosacáridos fruta, mango, manzana, nectarina, pera, rambután, mandarina, maracuyá, melón, naranja, papaya, piña,
y polioles) sandía, toronja10,11 plátano, uva10,11
Cereales Bollería, camote, galletas elaboradas con trigo, pan de Amaranto, arroz, avena, elote, pan sin gluten, pasta
(oligosacáridos) caja, pan dulce, pasta, tortilla de harina, cereales de caja12 sin gluten, palomitas, papa, quinoa, tortilla de maíz12
Leguminosas Chícharo, frijol, garbanzo, haba12 Lentejas12

(oligosacáridos)
Lácteos Helado, leche condensada, leche evaporada, leche de Leche deslactosada, yogur deslactosado, queso brie,
(lactosa) vaca, queso cottage, queso panela, requesón, yogur3 queso camembert, sustitutos de helado3
Grasas y aceites Aguacate, nuez de la India, pistache12 Aceite vegetal, aceitunas, mantequilla, mayonesa,
almendra, cacahuate, nuez, pepitas12
Azúcares Miel, mermelada, jugo, refresco, jerez. Cualquier Azúcar, otros edulcorantes artificiales que no
(fructosa y polioles) producto con jarabe de maíz de alta fructosa o terminen en «-ol»3
edulcorantes: sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalt y
otros que terminan en «-ol»3
alimentación. Asimismo, resulta de mucha utilidad orien- contrario, si el reto alimentario no genera síntomas, éste
tar en la lectura de las etiquetas para el caso de los ali- puede considerarse adecuado para incluir en la dieta una
mentos procesados. Como toda dieta, en la medida de lo vez concluida la fase de reintroducción. La duración de
posible ésta deberá ser personalizada y acorde con los esta etapa dependerá de cuántos desafíos alimentarios se
gustos, costumbres y presupuesto del paciente, ya que realicen, considerando que cuantos más se hagan, mejor
requerirá un compromiso importante del mismo para su será para la variedad de la dieta. Se sugiere un periodo de
cumplimiento diario, la planificación de las compras y el entre 6 y 10 semanas9.
consumo de alimentos en las actividades sociales9. Finalmente, al evaluar la tolerancia a los alimentos es
importante tener en cuenta que pueden estar implicados
algunos factores confusores, tales como el efecto nocebo,
Reintroducción la carga total de FODMAP en una comida, el efecto de
otros componentes de los alimentos (grasa, fibra, etc.), un
La segunda etapa de la dieta tiene la finalidad de
tránsito intestinal lento, la hipersensibilidad visceral, las
guiar al paciente para que pueda identificar los alimentos
alteraciones de la microbiota o hasta un efecto acumula-
altos en FODMAP que puede consumir sin exacerbar sus
tivo de síntomas como resultado de los retos alimenta-
síntomas. Esto resulta relevante dada la variabilidad en la
rios. Respecto a este último factor, resulta conveniente un
tolerancia entre individuos, en distinta temporalidad o
periodo de lavado con una restricción de FODMAP por
incluso entre los distintos tipos de hidratos de carbono9.
tres días después de un reto que ocasionó manifestacio-
Primero, es necesario evaluar la adherencia del pa-
nes gastrointestinales importantes para iniciar el siguien-
ciente a la dieta de restricción de FODMAP y su impacto
te desafío con el mínimo de síntomas9.
en la frecuencia e intensidad de los síntomas gastrointes-
tinales. Si los síntomas han mejorado considerablemente,
se recomienda empezar la reintroducción de FODMAP Personalización
por medio de una serie de retos alimentarios individuales,
cada uno con una duración de tres días a dosis creciente. La última fase de la dieta tiene el propósito de incre-
Si a causa de un reto alimentario se desencadena una mentar la variedad dietética y mejorar el aporte nutricio-
exacerbación de los síntomas, probablemente sea conve- nal mientras se mantiene el control de los síntomas gas-
niente evitar completamente dicho alimento. Por el trointestinales. Esta personalización implica la construcción
134
Dieta baja en FODMAP en el síndromede intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal
de la dieta según la tolerancia observada en la etapa an- – Restringir el té y el café a tres tazas por día.
terior, es decir, a la dieta de restricción inicial se agregarán – Reducir la ingesta de alcohol y de bebidas gaseosas.
todos los alimentos con FODMAP que no indujeron sínto- – Reducir la ingesta de almidón resistente (por lo
mas en la fase de reintroducción9. De esta manera se con- regular en alimentos procesados o recalentados).
sigue una dieta más diversa y de mayor adherencia, y que – Ajustar el consumo de fibra, con especial cuidado
mejora la calidad de vida del paciente. de no exceder la fibra insoluble.
– Limitar la fruta fresca a tres porciones por día.
– Considerar la inclusión de avena y semillas de
Efecto en el síndrome de intestino irritable lino en la dieta.
– Si se considera la adición de probióticos, hacerlo
El SII es un trastorno funcional digestivo que impacta
de manera controlada por cuatro semanas, a la
negativamente en la calidad de vida de quien lo padece. Se
dosis que indique el fabricante.
caracteriza por episodios recurrentes de síntomas gastroin-
– Si los síntomas son persistentes, considerar dietas
testinales como malestar o dolor abdominal asociado a cam-
únicas de exclusión de alimentos (p. ej., DBF), ad-
bios en la frecuencia y/o consistencia de las evacuaciones. La
ministradas por personal de salud experimentado.
fisiopatología del SII es compleja, ya que pueden estar impli-
– Incluir una cantidad suficiente de productos lác-
cados diversos factores, entre los cuales se han descrito los
teos en personas con intolerancia a la lactosa.
trastornos motores, la hipersensibilidad visceral, las altera-
– Si es necesario, reducir, mas no excluir, el consu-
ciones de la microbiota intestinal, la disfunción intestinal
mo de trigo.
postinfecciosa, la sobrepoblación bacteriana, la inflamación
de bajo grado, las alteraciones inmunológicas, la intolerancia
e hipersensibilidad a alimentos, la absorción deficiente de Efecto en la enfermedad inflamatoria
ácidos biliares e incluso factores psicosociales13. intestinal
Así como la etiología del SII es diversa, actualmente
no existe un único tratamiento que sea eficaz para con- La EII es un trastorno inflamatorio crónico e incurable
trolar los síntomas en todos los pacientes. En este senti- del tracto gastrointestinal que comprende principalmen-
do, la DBF es una medida no farmacológica que ha sido te dos enfermedades: la colitis ulcerosa crónica idiopática
sometida a múltiples ensayos clínicos con la finalidad de (CUCI) y la enfermedad de Crohn (EC). Aún no se com-
evaluar su eficacia en comparación con la dieta tradicio- prende del todo la etiología de la EII, pero se asume que
nal. En los metaanálisis resultantes de dichos estudios se es multifactorial como resultado de la interacción de fac-
muestra de forma consistente que la DBF induce reduc- tores genéticos, inmunológicos y ambientales. Suele pre-
ciones estadísticamente significativas en cuanto a la sin- sentarse con periodos de recaída y remisión, en los que la
tomatología, logrando en el mejor de los casos una dis- enfermedad sintomática se caracteriza por dolor abdomi-
minución del 62% de los síntomas generales (IC 95%: de nal, diarrea, sangrado rectal, fiebre y pérdida de peso. El
−0.93 a −0.31; p = 0.0001), del 50% del dolor abdominal tratamiento de control es complejo y debe ser individua-
(IC 95%: de −0.77 a −0.22; p = 0.008), del 32% de la hin- lizado según la condición del paciente con alternativas
chazón (IC 95%: de −0.15 a −0.66; p < 0.0001) y una me- farmacológicas y quirúrgicas22. A continuación se aborda
jora del 32% (IC 95%: 0.10-0.62; p = 0.007) en la calidad la utilidad de la DBF en esta enfermedad, mencionada en
de vida14-16. En consecuencia, la DBF se recomienda nacio- las directrices a nivel internacional2 pero aún no conside-
nal e internacionalmente como una alternativa terapéuti- rada a nivel nacional22,23.
ca para esta enfermedad, sobre todo para síntomas espe- La aplicación de la DBF se ha planteado como una
cíficos como la inflamación y el dolor abdominal13,17. opción para mejorar la sintomatología y la calidad de vida
Por otra parte, su eficacia respecto a la «dieta NICE» de los pacientes con EII inactiva o con actividad leve que
aún no es lo bastante clara y parece necesaria la realiza- cursan con síntomas gastrointestinales funcionales simi-
ción de más estudios (Tabla 2). Esta dieta hace referencia lares a los del SII, lo que se estima que ocurre en el 40%
a una basada en las recomendaciones para el SII que es- de la población en cuestión. A pesar de que la investiga-
tablece el National Institute for Health and Care Excellence ción en este tema no es tan robusta como con el SII, la
(NICE) del Reino Unido18. Estas recomendaciones son: evidencia científica disponible parece indicar un efecto
– Adecuado patrón de alimentación en cuanto al positivo de la DBF en estos pacientes24,25, identificándose
número de comidas y horarios regulares. en un metaanálisis una respuesta de la diarrea del 76%
– Beber al menos ocho tazas al día de líquidos sin (IC 95%: 0.11-0.52; p < 0.0003), una reducción del dolor
cafeína. abdominal en el 76% (IC 95%: 0.16-0.35; p < 0.0001), de
135
Tabla 2. Estudios comparativos de la eficacia de la DBF versus la dieta según las recomendaciones del NICE para el SII
Autor (año) Tipo de estudio y objetivo Metodología Resultados
Staudacher, et al. Estudio comparativo n = 82 pacientes con SII (43 en el grupo El 76% del grupo de FODMAP informó
(2011)19 Objetivo: determinar la eficacia de dieta baja en FODMAP y 39 en el una satisfacción con la mejora de los
de la DBF para controlar los grupo de NICE) síntomas respecto al 54% del grupo de
síntomas en el SII y compararla Duración: NE NICE (p = 0.038)
con la dieta NICE Desenlaces: percepción de cambios en Asimismo, hubo diferencias
los síntomas (distensión y dolor estadísticamente significativas en la
abdominal, flatulencia, diarrea, mejora de distensión, dolor abdominal y
estreñimiento, náuseas y niveles de flatulencia, siendo mayor en el grupo de
energía) FODMAP
Böhn, et al. (2015)20 Estudio controlado y n = 67 pacientes con SII (33 en el grupo La gravedad de los síntomas se redujo en
aleatorizado de DBF y 34 en la «dieta estándar)» ambos grupos (p < 0.001) sin una
Objetivo: comparar el efecto Duración: 4 semanas diferencia significativa entre éstos (p =
sobre los síntomas del SII de la Desenlaces: gravedad de los síntomas 0.62). El 50% del grupo e FODMAP tuvo
DBF frente a la «dieta estándar» (intensidad y frecuencia del dolor y una reducción > 50 en el puntaje de
basada en las recomendaciones distensión abdominal, consistencia y severidad versus el 46% del grupo de
del NICE y la British Dietetic frecuencia de las evacuaciones, dieta estándar, sin alcanzar significancia
Association insatisfacción con el hábito intestinal e estadística (p = 0.72)
interferencia en la vida en general)
Eswaran, et al. Estudio controlado y n = 84 pacientes con SII-D (45 en el El 52% del grupo de FODMAP y el 41%
(2016)21 aleatorizado grupo de DBF y 39 en el grupo de del grupo de mNICE informó un alivio
Objetivo: comparar la eficacia mNICE) adecuado de sus síntomas (p = 0.31)
de la DBF versus la dieta mNICE Duración: 4 semanas No hubo diferencia significativa respecto
sobre los síntomas generales e Desenlaces: percepción de alivio al puntaje compuesto, pero la DBF fue
individuales en pacientes con adecuado de los síntomas (≥ 50%) y superior para controlar el dolor
SII-D puntaje compuesto con base en el dolor abdominal (51 vs. 23%; p = 0.008). En
abdominal y la consistencia de las comparación con el puntaje inicial,
evacuaciones también condujo a mayores reducciones
de dolor abdominal, distensión y mejora
de las evacuaciones que la dieta mNICE
la hinchazón abdominal en el 90% (IC 95%: 0.06-0.16; como la EII. Sin embargo, es fundamental una correcta
p < 0.0001), de náuseas en el 49% (IC 95%: 0.31-0.85; implementación de la misma, haciendo énfasis en no pro-
p = 0.009) y de fatiga en el 60% (IC 95%: 0.24-0.66; longar más de lo necesario la fase de restricción de FOD-
p = 0.0003)26. También se ha documentado que mejora la MAP, sino más bien aspirando a una dieta modificada en
calidad de vida y disminuye los marcadores/índices de FODMAP personalizada en función de la tolerancia indivi-
inflamación utilizados para medir la actividad de la EII25,27. dual a dichos componentes de los alimentos. Con estos
Por otra parte, estos pacientes con CUCI o EC podrían cuidados, idealmente llevados por un profesional de la
beneficiarse aún más de la implementación de la DBF, ya nutrición experimentado, se pretende reducir el impacto
que parecen tener menor tolerancia a la fructosa y la lac- de la restricción de alimentos en el estado nutricional y la
tosa que los controles sanos24. microbiota intestinal.
Bajo este escenario, resulta pertinente generar nuevos
estudios de alta calidad para conocer mejor los efectos de
BIBLIOGRAFÍA
la DBF en la microbiota y el estado de inflamación en los
pacientes con EII, algunos de los cuales ya están en desa- 1. Gibson PR. History of the low FODMAP diet. J Gastroenterol Hepatol.
2017;32(S1):5-7.
rrollo28. 2. Makharia G, Gibson P, Bai J, et al. Dieta e intestino. WGO Global Guidelines. WGO
2018.
3. Gibson PR, Shepherd, SJ. Evidence‐based dietary management of functional
CONCLUSIÓN gastrointestinal symptoms: The FODMAP approach. J Gastroenterol Hepatol.
2010;5(2):252-8.
4. Tuck CJ, Muir JG, Barrett JS, et al. Fermentable oligosaccharides, disaccharides,
La DBF ha mostrado ser una herramienta eficiente monosaccharides and polyols: role in irritable bowel syndrome. Expert Rev
para mejorar los síntomas gastrointestinales funcionales, Gastroenterol Hepatol. 2014;8(7):819-34.
5. Staudacher HM, Lomer MC, Anderson JL, et al. Fermentable carbohydrate re-
sobre todo asociados con el SII, pero también con otras striction reduces luminal bifidobacteria and gastrointestinal symptoms in pa-
enfermedades que tienen una sintomatología común, tients with irritable bowel syndrome. J Nutr. 2012;142(8):1510-8.
136
Dieta baja en FODMAP en el síndromede intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal
6. Staudacher HM, Lomer M, Louis P, et al. The Low FODMAP Diet Reduces Symp- diagnóstico y manejo. Disponible en: https://www.nice.org.uk/Guidance/CG61/
toms in Irritable Bowel Syndrome Compared With Placebo Diet and the Micro- evidence
biota Alterations May Be Prevented by Probiotic Co-Administration: A 2x2 19. Staudacher HM, Whelan K, Irving PM, et al. Comparison of symptom response
Factorial Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2016;150(4):S230. following advice for a diet low in fermentable carbohydrates (FODMAPs) versus
7. McIntosh K, Reed DE, Schneider T, et al. FODMAPs alter symptoms and the metab- standard dietary advice in patients with irritable bowel syndrome. J Hum Nutr
olome of patients with IBS: a randomised controlled trial. Gut. 2017;66(7):1241-51. Diet. 2011;24:487-95.
8. Harvie RM, Chisholm AW, Bisanz JE, et al. Long-term irritable bowel syndrome 20. Böhn L, Störsrud S, Liljebo T, et al. Diet low in FODMAPs Reduces Symptoms of
symptom control with reintroduction of selected FODMAPs. World J Gastroen-
Irritable Bowel Syndrome as Well as Traditional Dietary Advice: A Randomized
terol. 2017;23(25):4632-43.
Controlled Trial. Gastroenterology. 2015;149(6):1399-407.e2.
9. Whelan K, Martin LD, Staudacher HM, et al. The low FODMAP diet in the man-
21. Eswaran S, Chey W, Han-Markey T, et al. A Randomized Controlled Trial Com-
agement of irritable bowel syndrome: an evidence‐based review of FODMAP
paring the Low FODMAP Diet vs. Modified NICE Guidelines in US Adults with
restriction, reintroduction and personalisation in clinical practice. J Hum Nutr
Diet. 2018;31(2):239-55. IBS-D. Am J Gastroenterol. 2016;111(12):1824-32.
10. Muir JG, Shepherd SJ, Rosella O, et al. Fructan and Free Fructose Content of Com- 22. Yamamoto-Furusho JK, Bosques-Padilla F, de-Paula J, et al. Diagnóstico y trata-
mon Australian Vegetables and Fruit. J Agric Food Chem. 2007;55(16):6619-27. miento de la enfermedad inflamatoria intestinal: Primer Consenso Latinoamer-
11. Muir JG, Rose R, Rosella O, et al. Measurement of Short-Chain Carbohydrates in icano de la Pan American Crohn’s and Colitis Organisation. Rev Gastroenterol
Common Australian Vegetables and Fruits by High-Performance Liquid Chro- Mex. 2017:82(1):46-84.
matography (HPLC). J Agric Food Chem. 2009;57(2):554-65 . 23. Yamamoto-Furusho JK, Gutiérrez-Grobe Y, López-Gómez JG, et al. Grupo de
12. Biesiekierski JR, Rosella O, Rose R, et al. Quantification of fructans, galacto-oli- Consenso Mexicano de Colitis Ulcerosa Crónica Idiopática. Consenso mexicano
gosacharides and other short-chain carbohydrates in processed grains and para el diagnóstico y tratamiento de la colitis ulcerosa crónica idiopática. Rev
cereals. J Hum Nutr Diet. 2011;24:154-76. Gastroenterol Mex. 2018;83(2):144-67.
13. Carmona-Sánchez R, Icaza-Chávez ME, Bielsa-Fernández MV, et al. Consenso 24. Gibson PR. Use of the low‐FODMAP diet in inflammatory bowel disease. J
mexicano sobre síndrome de intestino irritable. Rev Gastroenterol Mex. Gastroenterol Hepatol. 2017;32(S1):40-2.
2016;81(3):149-67. 25. Barbalho SM, Goulart RA, Aranão ALC, et al. Inﬂammatory Bowel Diseases and
14. Schumann D, Klos DP, Lauche DR, et al. Low fermentable, oligo-, di-, mono-sac- Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides, and Polyols:
charides and polyol diet in the treatment of irritable bowel syndrome: A sys-
An Overview. J Med Food. 2018;21(7):633-40.
tematic review and meta-analysis. Nutrition. 2018;45:24-31.
26. Zhan Y, Zhan Y, Dai S. Is a low FODMAP diet beneficial for patients with inflam-
15. Varjú P, Farkas N, Hegyi P, et al. Low fermentable oligosaccharides, disaccharides,
matory bowel disease? A meta-analysis and systematic review. Clin Nutr.
monosaccharides and polyols (FODMAP) diet improves symptoms in adults
2018;37(1):123-9.
suffering from irritable bowel syndrome (IBS) compared to standard IBS diet: A
meta-analysis of clinical studies. PLoS One. 2017;12(8):e0182942. 27. Bodini G, Zanella C, Crespi M, et al. A randomized, 6-wk trial of a low FODMAP
16. Altobelli E, Del Negro A, Angeletti PM, et al. Low-FODMAP Diet Improves Irrita- diet in patients with inflammatory bowel disease. Nutrition. 2019;67-68:110542.
ble Bowel Syndrome Symptoms: A Meta-Analysis. Nutrients. 2017;9(9):940. 28. Milajerdi A, Sadeghi O, Siadat SD, et al. A randomized controlled trial investi-
17. Quigley EMM, Fried M, Gwee KA, Khalif I, Hungin P, Lindberg G, et al. Síndrome de gating the effect of a diet low in fermentable oligosaccharides, disaccharides,
intestino irritable: una perspectiva mundial. WGO Global Guidelines. WGO; 2015. monosaccharides, and polyols on the intestinal microbiome and inflammation
18. National Institute for Health and Care Excellence [Internet]. Londres: NICE; 2020. in patients with ulcerative colitis: study protocol for a randomized controlled
[Citado el 17 de julio del 2020]. Síndrome del intestino irritable en adultos: trial. Trials. 2020;21:201.
137
26
CAPÍTULO
Consumo de vino y su impacto

en la microbiota intestinal
INTRODUCCIÓN mg/l en los tintos; es decir, los vinos tintos tienen 10 ve-
ces más polifenoles que los blancos4. Los polifenoles
Del latín vinum, el vino es una bebida obtenida de la bioactivos más importantes en el vino se clasifican en
uva Vitis vinifera mediante la fermentación alcohólica de flavonoides y no flavonoides (Fig. 1)1.
su mosto, cuya historia se remonta a los 6,000 años a. de Los flavonoides comprenden el 85% de los compo-
C. en Georgia, en la región del Cáucaso, entre Asia y Eu- nentes fenólicos del vino tinto e incluyen los flavanoles,
ropa. Es una de las bebidas que se consumen con mayor flavonas, antocianinas, flavan-3-oles, catequinas y epica-
frecuencia alrededor del mundo. Químicamente, el vino tequinas5. Estas dos últimas se encuentran en la piel y
es una solución hidroalcohólica (78% de agua) que con- semillas de las uvas, y representan hasta el 60% de los
tiene una gran variedad de compuestos, entre los que se compuestos fenólicos presentes en las semillas. Ambas
encuentran alcohol, aldehídos, ésteres, lípidos, ácidos or- son responsables de la astringencia y estructura de los
gánicos, fenólicos, proteínas solubles y vitaminas (Fig. 1)1. vinos6. Los flavonoles comprenden compuestos como mi-
En varios estudios epidemiológicos se ha demostrado ricetina, quercetina, kaempferol y rutina. Son importantes
que el consumo moderado de vino, particularmente de para el color, sabor y propiedades saludables del vino7.
vino tinto, puede tener efectos benéficos para la salud. Se Las antocianinas son responsables del color rojo de
ha sugerido que los compuestos polifenólicos pueden ser los vinos. Las más comunes son los 3-glucósidos de delfi-
los responsables de los efectos positivos en la prevención nidina, cianidina y malvidinina, y se les ha reconocido una
del riesgo cardiovascular, diabetes, obesidad, enfermeda- capacidad antioxidante8.
des neurodegenerativas, osteoporosis y algunos tipos de Los fenoles no flavonoides incluyen los ácidos hidroxi-
cáncer (Fig. 2)2,3. Sin embargo, el número de ensayos clí- cinámicos y benzoicos, los taninos y los estilbenos. Los
nicos en humanos usando vino o sus componentes es taninos encontrados en la piel y semillas de las uvas se
escaso, y por lo tanto aún están por aclararse los meca- clasifican en monoméricos, oligoméricos y poliméricos.
nismos de acción por los cuales los polifenoles pueden Son importantes para la calidad del vino, ya que contri-
prevenir o mejorar los trastornos metabólicos, cardiovas- buyen al color, astringencia y estructura.
culares o interferir en la inflamación o la oncogénesis. El resveratrol pertenece a la familia de los estilbenos y
Recientemente se ha investigado la interacción de los es uno de los compuestos más estudiados; sin embargo, su
polifenoles del vino con la microbiota intestinal para tra-
concentración en el vino es menor que otros polifenoles9.
tar de definir su papel fisiopatogénico en condiciones de
El papel de los polifenoles ingeridos depende en gran
salud o enfermedad.
parte de su biodisponibilidad, absorción y metabolismo.
Se ha estimado que sólo el 5-10% de la ingesta total de
POLIFENOLES EN EL VINO polifenoles puede ser absorbida por el intestino, mientras
que el 90-95% llega al colon, donde son transformados por
Los polifenoles se extraen de las uvas durante el pro- la microbiota residente en metabolitos, que pueden ser
ceso de vinificación mediante el prensado de la fruta, la más bioactivos que sus precursores. Se ha informado una
maceración y los procesos de fermentación. La cantidad variabilidad individual en la producción de estos metabo-
total de polifenoles en el vino se ha estimado en el rango litos, la cual dependerá de la estructura química del polife-
de los 150-400 mg/l en los vinos blancos y de 900-1,400 nol y de la composición de la microbiota del huésped10.
139
Agua
Glucosa
Azúcares
Monosacáridos primarios
Fructosa de uva
Azúcares
Polisacáridos
Etanol
Ácidos volátiles Ácido acético

Vino Más
Ácidos común
Ácidos no volátiles Ácido carboxílico
Flavonoides
Flavonoides Flavan-3-ols
Fenoles Antocianinas
No flavonoides Ácidos hidroxicinámicos

Ácidos benzoicos
Taninos hidrolizables
Estilbenos Resveratrol
Figura 1. Composición química del vino tinto (adaptado de Panche, et al.1).
Eventos biológicos Resultados Riesgo

cardiovascular
Perfil de lípidos
• HDL – colesterol Mejora el perfil lipídico
• LDL – oxidación
Estrés oxidativo
Inflamación
• Interacción
leucocitaria con Inflamación
moléculas de
adhesión celular Riesgo de
• Proteína C reactiva trombogénesis
– Mejora la
Función endotelial regulación del
• No liberación? tono vascular
– Vasorrelajación
Enfermedad
Vino Ciagulación isquémica del
• Agregación corazón (IHD)
Coagulación riesgo
plaquetaria
• Fibrinólisis
Cosumo de glucosa
• Capatación de Sensibilidad a Riesgo de
glucosa medida la insulina ateroesclerosis
por insulina
Figura 2. Efectos biológicos del vino y prevención cardiovascular (adaptado de Hasseb, et al.2)
140
Consumo de vino y su impactoen la microbiota intestinal
EFECTO DE LOS COMPONENTES DEL enzimática, apoptosis, traducción de señales (activación/

VINO EN LAS FUNCIONES BIOLÓGICAS inhibición de cinasas) y modula las concentraciones intra-
celulares de calcio. El resveratrol es capaz de modular la
Los efectos biológicos del vino pueden analizarse di- respuesta inflamatoria inhibiendo la liberación de citoci-
vidiéndolos en los debidos al contenido de alcohol y los nas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral a, la
producidos por los polifenoles. IL-b y la interleucina 6. Asimismo, este compuesto inhibe
enzimas inflamatorias como la óxido nítrico sintetasa in-
Efectos del alcohol ducible, la ciclooxigenasa 1, moléculas de adhesión y el
NF-kB. Y también se ha demostrado la inhibición del
El alto consumo de alcohol produce peroxidación lipí- tromboxano y la agregación plaquetaria. Otras acciones
dica, en la cual las especies reactivas de oxígeno (ROS) incluyen la activación de sirtuinas, una clase de proteínas
causan daño a las membranas celulares y apoptosis. El que regulan el metabolismo, la respuesta al estrés y los
alcohol estimula el citocromo P450 y altera los niveles de procesos de envejecimiento. Regula la expresión de ge-
algunos metales en el organismo, contribuyendo a la nes asociados al ciclo celular, la senescencia y longevidad
producción de ROS. En los tejidos, el alcohol y las ROS celular14. En resumen, por todas estas acciones, los polife-
inducen una cascada inflamatoria que produce condicio- noles del vino tinto tienen funciones antiinflamatorias,
nes de enfermedad. Además, el consumo elevado de al- antioxidantes y contribuyen al proceso de reparación ce-
cohol altera la permeabilidad intestinal. Estos fenómenos lular2.
son bien conocidos en la cirrosis hepática alcohólica11,12.
Recientemente se ha considerado que el consumo de
IMPACTO DEL CONSUMO DE VINO EN LA
alcohol es un factor de riesgo para el desarrollo de cán- MICROBIOTA INTESTINAL
cer, principalmente de neoplasias aerodigestivas, de
mama e hígado. Los polifenoles del vino son compuestos bioactivos
El consumo leve o moderado de alcohol (14 g de alco- que producen cambios en la composición de la micro-
hol o 1 copa/día para la mujer y 28 g de alcohol o 2 co- biota intestinal, aumentando el número de bacterias
pas/día para el hombre) se ha asociado a beneficios para benéficas y disminuyendo el de las bacterias patogéni-
la salud. Puede incrementar los niveles de lipoproteínas cas. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han con-
de alta densidad (HDL) y disminuir las de baja densidad ducido en modelos colónicos in vitro (simuladores gas-
(LDL). También se ha demostrado que previene la coagu- trointestinales dinámicos) y en animales. En una revisión
lación sanguínea y la agregación plaquetaria, disminuye sistemática recientemente publicada, Nash, et al. anali-
la resistencia a la insulina en el músculo esquelético y zan los efectos de los polifenoles de la uva y el vino
eleva los niveles de homocisteína10. tinto sobre la microbiota intestinal en humanos15. Esta
revisión incluyó ensayos clínicos controlados en perso-
Efectos de los polifenoles nas entre los 18 y 75 años de edad, sin comorbilidades
conocidas, sin tratamientos que afectan a la microbiota
En estudios in vitro y en modelos animales se ha docu- intestinal y sin consumo de uvas o vino tinto al menos
mentado el efecto antioxidante y antiinflamatorio de los por 24 h. Los desenlaces primarios fueron el cambio en
polifenoles del vino (Fig. 2). Los flavonoides, particular- la microbiota intestinal o en los metabolitos derivados
mente las quercetinas, catequinas, taninos y resveratrol, de microorganismos en orina, plasma, heces o líquido
actúan contra los radicales libres, inhiben la agregación intestinal. Solamente siete de 203 estudios cumplieron
plaquetaria y reducen la proliferación celular. Los flavan- con los criterios de selección; todos fueron controlados
3-oles inhiben el factor nuclear kB (NF-kB), un factor que y aleatorizados, cuatro con diseño cruzado y tres com-
activa la liberación de citocinas inflamatorias. La epigalo- parativos. La dosis de vino tinto o polifenoles de la uva
catequina mitiga la proliferación de las células del múscu- tuvo un rango de 250 a 374 ml/día de vino tinto (inclu-
lo liso vascular inducida por la interleucina 1b (IL-b), yendo vino desalcoholizado) o 350 ml/día de jugo de
que contribuye a la ateroesclerosis13. La quercetina tiene uva hasta por cinco semanas. Participaron un total de
una actividad antioxidante y disminuye el estrés oxidati- 132 sujetos, con muestras de 8 a 41. En sólo uno de los
vo; también favorece la síntesis de óxido nítrico, reduce la estudios se demostraron cambios en la población de
presión arterial y tiene efectos antiproliferativos14. El res- bacterias en muestras fecales después de la interven-
veratrol actúa como regulador de genes (remodelación ción. Se encontraron diferencias significativas en el nú-
de cromatina), en la síntesis de proteínas, función mero de bacterias de cuatro filotipos (Proteobacteria,
141
Fusobacteria, Firmicutes y Bacteroidetes) después de la CONCLUSIONES

ingesta de vino tinto o sin alcohol en comparación con
el estado basal. No hubo cambios en el filo Actinobacte- El impacto del vino y sus polifenoles en la microbiota
ria. También se observó incremento de Prevotella, Bacte- intestinal se ha reconocido en estudios en simuladores
roides, Bacteroides uniformis, Bifidobacterium y Eggerthe- gastrointestinales dinámicos, en modelos animales y en
lla lenta. En todos los estudios se mostró un incremento ensayos en humanos. En estos estudios se ha demostrado
en los metabolitos de polifenoles en sangre, orina, líqui- que el consumo moderado de vino incrementa la a-diver-
do ileal y heces después de la ingesta de jugo de uva o sidad bacteriana a expensas de cuatro filotipos –Proteo-
vino tinto con o sin alcohol. Adicionalmente, se mostró bacteria, Fusobacteria, Firmicutes y Bacteroidetes– y au-
que los polifenoles de la uva o el vino tinto son modu- menta los metabolitos bacterianos de los polifenoles; sin
lados por la microbiota intestinal, lo que sugiere una embargo, se requiere de un mayor número de estudios
relación bidireccional entre la microbiota y los compues- controlados y a largo plazo para identificar y definir la
tos polifenólicos15. interacción bidireccional entre polifenoles y microbiota.
La evidencia del impacto del vino en la microbiota La posible relación de los efectos benéficos para la salud
intestinal también se ha demostrado en estudios obser- del consumo moderado de vino con la interacción polife-
vacionales. Le Roy, et al.16 exploraron el efecto de la cer- noles-microbiota está aún por demostrarse.
veza, cidra, vino tinto, vino blanco, destilados y la suma
de todas las bebidas alcohólicas sobre la a-diversidad de
BIBLIOGRAFÍA
la microbiota intestinal en una cohorte de 916 mujeres
gemelas británicas, usando un modelo ajustado por 1. Panche AN, Diwan AD, Chandra SR. Flavonoids: an overview. J Nutr Sci.
edad, índice de masa corporal, índice de salud nutricio- 2016;5:e47.
2. Haseeb S, Alexander B, Baranchuk A. Wine and Cardiovascular Health: A Com-
nal, educación y estructura familiar. Los resultados se prehensive Review. Circulation. 2017;136(15):1434-48.
replicaron en dos cohortes independientes: el Proyecto 3. Fragopoulou E, Choleva M, Antonopoulou S, et al. Wine and its metabolic ef-
Flamenco de Flora Intestinal (n = 1,104) y el Proyecto fects. A comprehensive review of clinical trials. Metabolism. 2018;83:102-19.
4. Markoski MM, Garavaglia J, Oliveira A, et al. Molecular Properties of Red Wine
Intestinal Americano (n = 904). Los autores encontraron Compounds and Cardiometabolic Benefits. Nutr Metab Insights. 2016;9:51-7.
que el consumo de vino tinto estuvo asociado positiva- 5. De Pascual-Teresa S, Moreno DA, García-Viguera C. Flavanols and anthocyanins
in cardiovascular health: a review of current evidence. Int J Mol Sci.
mente con una mejoría de la a-diversidad, particular-
2010;11(4):1679-703.
mente de Barnesiella. El consumo de vino tinto en geme- 6. Dias FS, Lovillo MP, Barroso CG, et al. Optimization and validation of a method
los con una frecuencia dos veces mayor que sus for the direct determination of catechin and epicatechin in red wines by HPLC/
fluorescence. Microchem J. 2010;96:17-20.
cogemelos tuvo una a-diversidad significativamente 7. Jeffery DW, Parker M, Smith PA. Flavonol composition of Australian red and
más alta. Los consumidores de vino tinto tuvieron una white wines determined by high-performance liquid chromatography. Aust J
mayor a-diversidad que los tomadores de otras bebidas Grape Wine Res. 2008;14:153-61.
8. Giusti M, Wrolstad R. Acylated anthocyanins from edible sources and their
diferentes del vino tinto en las tres cohortes estudiadas. applications in food systems. Biochem Eng J. 2003;14:217-25.
Además, los autores encontraron que la a-diversidad ac- 9. Vang O, Ahmad N, Baile CA, et al. What is new for an old molecule? System- atic
review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS One.
tuó como un mediador potencial en la asociación nega- 2011;6(6):e19881.
tiva entre consumo de vino tinto, índice de masa corpo- 10. Fernandes I, Pérez-Gregorio R, Soares S, et al. Wine Flavonoids in Health and
ral y niveles de quilomicrones. También observaron una Disease Prevention. Molecules. 2017;22(2):292.
11. Wu D, Cederbaum AI. Alcohol, oxidative stress, and free radical damage. Alcohol
asociación directa entre el consumo de vino tinto, nive- Res Health. 2003;27(4):277-84.
les de insulina y HDL. 12. Shield KD, Parry C, Rehm J. Chronic diseases and conditions related to alcohol
use. Alcohol Res. 2013;35(2):155-73.
Estos hallazgos demuestran que la ingesta de polife-
13. Chirumbolo S. Role of quercetin in vascular physiology. Can J Physiol Pharma-
noles del vino tinto, independientemente del contenido col. 2012;90(12):1652-57.
de alcohol, impactan en la microbiota intestinal. Los 14. Vang O, Ahmad N, Baile CA, et al. What is new for an old molecule? System- atic
review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS One.
beneficios en la salud atribuibles al consumo moderado 2011;6(6):e19881.
de vino tinto podrían atribuirse a una interacción bidi- 15. Nash V, Ranadheera CS, Georgousopoulou EN, et al. The effects of grape and
reccional entre los polifenoles y la microbiota intesti- red wine polyphenols on gut microbiota - A systematic review. Food Res Int.
2018;113:277-87.
nal17; sin embargo, la evidencia científica en humanos 16. Le Roy CI, Wells PM, Si J, et al. Red Wine Consumption Associated With Increased
es escasa, por lo que se requiere de un mayor número Gut Microbiota α-Diversity in 3 Independent Cohorts. Gastroenterology.
2020;158(1):270-2.e2.
de ensayos clínicos, en donde las variables confusoras 17. Naumovski N, Panagiotakos DB, D’Cunha NM. Untangling the 2-Way Relation-
como los factores sociodemográficos, los patrones de ship Between Red Wine Polyphenols and Gut Microbiota. Gastroenterology.
consumo de vino, el tipo de vino y las limitaciones de 2020;158(1):48-51.
18. Zorraquín I, Sánchez-Hernández E, Ayuda-Durán B, et al. Current and future
los reportes en los diarios de alimentación sean mejor experimental approaches in the study of grape and wine polyphenols interact-
controlados18. ing gut microbiota. J Sci Food Agric. 2020;100(10):3789-802.
142
27
CAPÍTULO
Trasplante de microbiota fecal en la

infección por Clostridioides difficile
INTRODUCCIÓN vegetativo (es decir, desoxicolato). La reducción relativa de

Firmicutes y Bacteroidetes conduce a una reducción en el
Clostridioides difficile (C. difficile) coloniza el intestino ácido biliar secundario, y el TMF puede restaurar la bacte-
grueso y libera dos exotoxinas proteicas (TcdA y TcdB) que ria del filo Firmicutes y el metabolismo secundario de los
causan colitis en personas susceptibles. La infección por ácidos biliares6-8. La exclusión competitiva del nicho es un
Clostridioides difficile (CDI) representa un problema clínico mecanismo plausible, al introducir competidores y/o mo-
costoso y conlleva una morbimortalidad significativa en dificar el entorno intestinal enfermo en detrimento de C.
todo el mundo1. Es la causa más común de infección aso- difficile. Por ejemplo, la introducción de cepas de C. difficile
ciada con la atención médica2 y la principal causa de dia- no toxigénicas puede reducir la recurrencia de CDI en los
rrea nosocomial en países industrializados; sin embargo, sujetos y la producción de bacteriocinas. La CDI se asocia
en México se desconoce la prevalencia y el comporta- con bacteriófagos intestinales y perfiles de hongos altera-
miento real de la infección3. La CDI es la condición en la dos; estos perfiles se restauran, semejando a las muestras
que la disbiosis de la microbiota intestinal se ha caracteri- de heces de donantes después de un TMF exitoso7. Zuo, et
zado mejor. El uso de antibióticos es uno de los principa- al. analizaron el viroma, incluyendo bacteriófagos, en pa-
les factores de riesgo para la CDI, y la perturbación de la cientes con infección recurrente por C. difficile (rCDI) y en-
microbiota intestinal mediada por antibióticos en los pa- contraron que el TMF exitoso condujo a la normalización
cientes con esta infección se ha descrito de manera con- del viroma en el receptor, ocasionando una mayor diversi-
sistente. El trasplante de microbiota fecal (TMF) es la trans- dad. Dicho éxito terapéutico se asoció con la transferencia
ferencia de heces, previa y mínimamente manipuladas, de de bacteriófagos del taxón Caudovirales9.
donantes al tracto gastrointestinal de un paciente con el
objetivo de mejorar el estado disbiótico mediante el au-
mento de la diversidad general y la restauración de la fun- INDICACIONES EN LA INFECCIÓN POR
cionalidad de la microbiota. Como resultado de todo ello, CLOSTRIDIOIDES DIFFICILE
en la última década ha aumentado el interés por utilizar el
La evidencia es contundente para recomendar el uso
TMF con el objetivo de corregir estos desequilibrios4,5.
del TMF en el tratamiento de la rCDI, y actualmente se
están explorando otros tipos de CDI, incluida la grave y
MECANISMOS DE ACCIÓN POTENCIALES fulminante, y el tratamiento de infecciones primarias, ya
que cerca del 8% de los pacientes hospitalizados con CDI
En la CDI, una firma metabólica consiste en ácidos bi- desarrollan una enfermedad grave o fulminante. El TMF
liares secundarios reducidos y aumento de ácidos biliares surgió como una terapia de rescate para pacientes con
primarios. Los ácidos biliares conjugados primarios, como infección grave por C. difficile, incluidos los que no se con-
el taurocolato (que se enriquece en el intestino después de sideraban candidatos quirúrgicos. La experiencia tempra-
la exposición a antibióticos), promueven la germinación de na con un único TMF fue rápida, pero sólo proporcionó
las esporas de C. difficile. Ante esta situación, el TMF restau- una mejoría sintomática temporal. Sin la continuación de
ra las enzimas bacterianas que metabolizan la bilis (inclui- un tratamiento antibiótico anti-C. difficile o TMF repeti-
da la hidrolasa de sal biliar), lo que reduce la cantidad de dos, muchos pacientes finalmente morían o requerían
ácidos biliares primarios en el intestino (p. ej., taurocolato) cirugía. En consecuencia, se han probado ciclos rápidos y
y restaura las sales biliares que inhiben el crecimiento secuenciales de TMF, en algunos casos con continuación
143
de vancomicina entre trasplantes, lo que ha resultado en Aunque extraordinariamente raro, se han informado
altas tasas de curación, cercanas o mayores al 90%. Se casos de sepsis grave y muerte. En junio de 2019, la Food
sabe que las pseudomembranas, signo de inflamación en and Drug Administration (FDA) informó sobre el riesgo po-
el colon, son un marcador de la gravedad de la CDI. Ante tencial de infecciones graves o potencialmente mortales
esta situación, en un protocolo realizado por Ianiro, et al. con el uso de TMF causadas por la transmisión de organis-
se logró un éxito del tratamiento del 100% cuando los mos multifarmacorresistentes a través del TMF para uso
pacientes recibieron múltiples TMF en combinación con investigacional. Todo ello derivado del incidente ocurrido
vancomicina, hasta la resolución completa de las pseudo- en dos adultos inmunocomprometidos que recibieron
membranas, en comparación con una tasa de curación TMF durante un protocolo de investigación y que desarro-
del 75% cuando se administró un único TMF seguido de llaron infecciones invasivas causadas por Escherichia coli (E.
14 días de terapia con vancomicina10. coli) productora de b-lactamasa de espectro extendido
Se ha reportado también un descenso de la mortali- (BLEE), uno de los cuales falleció. El TMF utilizado en estos
dad por la CDI severa o fulminante refractaria a tratados casos se preparó a partir de heces obtenidas del mis-
miento médico. Es así que el TMF se ha demostrado como mo donante, las cuales no se analizaron para detectar or-
una opción prometedora en el fenotipo grave, y el bene- ganismos gramnegativos productores de BLEE antes de su
ficio superaría el riesgo de su uso, dada la escasa cantidad uso. Después de estos eventos adversos, se analizaron las
de opciones terapéuticas y la alta morbilidad y mortali- preparaciones almacenadas de TMF de este donante de
dad asociadas a la infección. Existen pocos datos sobre el heces y se encontró que eran positivas para E. coli produc-
uso del TMF para la infección primaria por C. difficile, y por tora de BLEE idéntica a los organismos aislados de los dos
el momento la evidencia actual no es suficiente para res- pacientes. Una de las incógnitas a resolver es sobre las
paldar su uso. Es poco probable que sea necesario como complicaciones a largo plazo. Varios estudios en curso, que
tratamiento de primera línea para la mayoría de los pa- incluyen el estudio STOOL (Clinicaltrials.gov NCT02403622)
cientes, aunque podría ser una terapia reservada para y un registro nacional de TMF recientemente financiado
aquellos con mayor riesgo de recurrencia6. por los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., que mo-
nitoreará prospectivamente a 4,000 pacientes hasta 10
EFECTOS ADVERSOS años después de TMF, ayudarán a determinar a corto y
largo plazo el perfil de seguridad del TMF11,12.
La evidencia actual muestra que el TMF es un proce-
dimiento terapéutico seguro con pocos efectos adversos.
EFECTOS SECUNDARIOS TEÓRICOS
Los eventos adversos leves son los más frecuentes, los
cuales se resuelven en días o semanas, autolimitándose. Teóricamente, existen riesgos inherentes a la altera-
Los síntomas más comunes incluyen diarrea (10.6%), dis- ción del microbioma intestinal que podrían conducir a
tensión (9.1%) y dolor abdominal (7.6%), malestar abdo- obesidad, síndrome metabólico, enfermedades autoin-
minal, cólicos, hábitos intestinales alterados y fiebre tran- munes y cáncer de colon11,13.
sitoria de bajo grado. La vía y la ruta de administración
parecen determinar también las complicaciones, siendo
la vía gastrointestinal superior la que se asocia a mayor SEGURIDAD Y EFICACIA
número de efectos adversos en comparación con la infe-
rior. El uso de una ruta nasoyeyunal se ha asociado con Para diversas indicaciones y pacientes, este tratamien-
fiebre transitoria y aumento de la proteína C reactiva. La to es en gran medida seguro, incluso entre las poblacio-
colonoscopia se ha asociado con perforación y sangrado. nes de alto riesgo. Raramente se han informado eventos
La sedación para administración endoscópica del TMF se adversos graves, y en muchos casos se han encontrado
ha asociado raramente con eventos de aspiración. Una debido a comorbilidades o causas distintas al TMF11. En
nueva técnica de TMF encapsulada liofilizada demostró diversos estudios se ha informado que el TMF tiene una
ser segura y eficaz, lo cual resulta alentador para dismi- tasa de eficacia general entre el 80 y 90% para tratar y
nuir los costos y riesgos del procedimiento. Los eventos prevenir con éxito la rCDI después de un solo TMF. Al día
adversos relacionados con esta ruta fueron: distensión siguiente del trasplante se empiezan a notar los cambios
abdominal, hábitos intestinales alterados y molestias ab- en el microbioma y, a pesar del grado variable de diver-
dominales, fiebre transitoria y nuevos diagnósticos de gencia de microbiota en el transcurso del seguimiento,
colitis ulcerosa (se sospechaba un caso antes del trata- los perfiles de microbiota intestinal del receptor pueden
miento con TMF). seguir siendo muy similares a los de los donantes sanos
144
Trasplante de microbiota fecal en la infección por Clostridioides difficile
durante al menos seis meses después del trasplante, y se debe considerarse para CDI refractaria. Además, en 2018 la
ha demostrado que los efectos duran hasta un año. En Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América lo reco-
aproximadamente el 40% de los pacientes, el microbioma mendó después de la segunda recurrencia de CDI10.
típico de cada paciente se reconstituye en un año, a veces
en forma de un «microbioma mixto»6,13.
El Marco 5D (5D Framework)
REGULACIÓN
A causa de la rápida adopción del TMF surgió la necesi-
dad de un manual práctico para que los médicos realicen
Los desafíos regulatorios siguen siendo uno de los
el TMF de manera segura. En consecuencia, se creó el 5D
problemas más complicados que rodean al TMF. Se ha
TMF Framework, cuyo objetivo es proporcionar un enfoque
debatido mucho si clasificar el TMF como un medicamen-
simple para guiar a los médicos. El marco 5D TMF incluye
to o como un trasplante de tejido u órgano. La FDA regu-
cinco rubros, como su propio nombre indica: decisión, do-
la los trasplantes de microbiota como un producto bioló-
nante, discusión, entrega (delivery) y alta (discharge).
gico y como un medicamento porque está «destinado a
ser utilizado en el diagnóstico, cura, mitigación, trata-
miento o prevención de una enfermedad». Debido a esta
Decisión
clasificación, el TMF se considera un nuevo fármaco en
investigación. Sin embargo, dada la preocupación de los
La decisión con respecto a la elegibilidad del paciente
médicos sobre el acceso a esta terapia, la FDA confirmó la
debe implicar que el médico tratante revise las indicacio-
discreción de cumplimiento en la rCDI, declarando que
nes y todos los resultados disponibles para C. difficile. Ac-
no se requiere presentar una nueva solicitud de medica-
tualmente, los pacientes elegibles incluyen aquellos con
mento en investigación para uso clínico6. Derivado de
tres o más episodios confirmados de CDI y pacientes que
esto, un grupo de trabajo multidisciplinario organizado
experimentan su segundo episodio si el primero y segun-
por médicos y especialistas en derecho de la Universidad
do han requerido hospitalización. El trasplante no se re-
de Maryland (Baltimore) ha propuesto recientemente un
comienda para un primer episodio de CDI.
enfoque de regulación en el que el grado de manipula-
ción del material fecal de los donantes determinaría la
categoría regulatoria. Bajo este marco, el material fecal
fresco directamente de un donante se consideraría una
Donante
práctica de la medicina y no estaría sujeto a la regulación
La materia fecal a donar está dirigida hacia el pacien-
federal, pero las heces que consisten en consorcios bac-
te, lo que significa que el paciente identifica a un solo
terianos definidos se regularían de manera más apropia-
donante y se examina, o se obtiene de un banco universal
da dentro de la ruta tradicional de los medicamentos.
de heces. Las muestras de los bancos de heces se obtie-
En Europa, el TMF queda fuera del ámbito legal de la
nen de voluntarios sanos y se examinan regularmente y
Directiva de Células y Tejidos de la Unión Europea, por lo
se almacenan para su uso futuro. En los estudios se ha
que la regulación del TMF ha tendido a establecerse indi-
demostrado que el material congelado tiene una eficacia
vidualmente en diferentes países6.
clínica similar al material fresco. La mayoría de los profe-
sionales utilizan un banco de heces o han adoptado un
NORMATIVIDAD Y GUÍAS CLÍNICAS modelo bancario universal dentro de su sistema hospita-
lario. La banca universal permite que las muestras de he-
La evidencia ha propiciado que las sociedades científi- ces se examinen de manera más exhaustiva y por adelan-
cas incluyan el TMF entre los tratamientos recomendados tado, lo que reduce los retrasos para la atención clínica.
para la rCDI. En 2014, la Sociedad Europea de Microbiología En términos generales, los donantes deben ser examina-
Clínica y Enfermedades Infecciosas recomendó el TMF des- dos mediante cuestionarios de salud sólidos y análisis de
pués de una segunda recurrencia de CDI, mientras que el sangre y heces, de acuerdo con las mejores prácticas.
Colegio Americano de Gastroenterología sugirió que el TMF
debería considerarse en el caso de una tercera recurrencia
después de un tratamiento de vancomicina en pulsos. Más Discusión
recientemente, la Conferencia Europea de Consenso cele-
brada en Roma ha declarado que el TMF se recomienda El profesional debe hacer una revisión de los riesgos,
como una opción de tratamiento para la rCDI y también beneficios y tratamientos alternativos al TMF y analizarlos
145
junto con el paciente. Los eventos adversos más comunes gastrointestinal; raramente se han descrito efectos adver-
son leves e incluyen diarrea, cólicos, náuseas, fiebre, dis- sos graves, aunque queda por dilucidar los efectos a largo
tensión, gases y estreñimiento. Existe un riesgo potencial plazo. La regulación del TMF es un rubro que sigue siendo
de transmisión de infección, por lo que se debe aconsejar tema de debate, lo cual ha impedido la adopción clínica
a los pacientes sobre ello. de manera generalizada. Asimismo, se plantea el poten-
cial uso de esta técnica en la infección refractaria y fulmi-
nante. El TMF sigue siendo un tema en estudio, pero es
Entrega innegable su beneficio teórico, por lo que ante la gran
morbimortalidad que conlleva la infección y las escasas
El método de entrega diferirá según el contexto clíni- opciones de tratamiento médico, resulta una opción ade-
co. Cada método tiene ventajas y desventajas que deben cuada para el tratamiento de la rCDI.
considerarse caso por caso. Los métodos de entrega in-
cluyen endoscopia superior, sondas nasoenterales o cáp-
sulas para el trasplante del tracto gastrointestinal supe- BIBLIOGRAFÍA
rior y colonoscopia, sigmoidoscopia flexible o enema 1. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2015;373(3):
para el trasplante del tracto gastrointestinal inferior. 287-8.
2. Balsells E, Shi T, Leese C, et al. Global burden of Clostridium difficile infections:
A systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2019;9(1):010407.
3. Martínez-Rodríguez AA, Estrada-Hernández LO, Tomé-Sandoval P, et al. Diarrea
Alta por Clostridium difficile en pacientes hospitalizados. Med Int Méx.
4. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal
microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66:569-80.
Después del TMF, se debe aconsejar a los pacientes 5. Allegretti JR, Kassam Z, Osman M, et al. The 5D framework: a clinical primer for
sobre la limpieza adecuada de las áreas de superficie de fecal microbiota transplantation to treat Clostridium difficile infection. Gastro-
intest Endosc. 2018;87(1):18-29.
alto contacto y se les debe enseñar sobre la administra- 6. Allegretti JR, Mullish BH, Kelly C, et al. The evolution of the use of faecal micro-
ción de antibióticos. Se debe hacer un seguimiento de los biota transplantation and emerging therapeutic indications. Lancet.
2019;394(10196):420-31.
pacientes para evaluar los eventos adversos y evaluarlos 7. Ng SC, Kamm MA, Yeoh YK, et al. Scientific frontiers in faecal microbiota trans-
al menos hasta la octava semana después del trasplante, plantation: joint document of Asia-Pacific Association of Gastroenterology
para evaluar la recurrencia de la CDI. La curación a menu- (APAGE) and Asia-Pacific Society for Digestive Endoscopy (APSDE). Gut.
2020;69(1):83-91.
do se define como la ausencia de diarrea en la octava 8. Mu C, Zhu W. Antibiotic effects on gut microbiota, metabolism, and beyond.
semana después de la CDI. Alternativamente, si hay dia- Appl Microbiol Biotechnol. 2019;103(23-24):9277-85.
9. Zuo T, Wong SH, Lam K, et al. Bacteriophage transfer during faecal microbiota
rrea para ese momento, la ausencia de infección se podrá
transplantation in Clostridium difficile infection is associated with treatment
corroborar mediante la obtención de pruebas negativas outcome. Gut. 2018;67(4):634-43.
usando un algoritmo de prueba de dos pasos (que inclu- 10. Cammarota G, Gallo A, Bibbò S. Fecal microbiota transplant for C. difficile in-
fection: Just say yes. Anaerobe. 2019;60:102109.
ye una prueba de inmunoensayo enzimático para la toxi- 11. Dailey FE, Turse EP, Daglilar E, et al. The dirty aspects of fecal microbiota trans-
na)5. plantation: a review of its adverse effects and complications. Curr Opin Phar-
macol. 2019;49:29-33.
12. US FDA. Important safety alert regarding use of fecal microbiotafor transplan-
tation and risk of serious adverse reactions due to transmission of multi-drug
CONCLUSIONES resistant organisms. 2019. Disponible en: https://www.fda.gov/vac-
cines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-safety-alert-re-
El TMF ha demostrado ser útil y seguro en el trata- garding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-risk-serious-adverse
13. Stallmach A, Steube A, Grunert P, et al. Fecal microbiota transfer: Reliable indi-
miento de la rCDI, pues la mayoría de los efectos adversos cations, donor screening, and modes of application. Dtsch Arztebl Int.
son leves, autolimitados y afectan en su mayoría al tracto 2020;117(3):31-8.
146
28 Trasplante de microbiota fecal en síndrome
CAPÍTULO
de intestino irritable y enfermedad

Max Julio Schmulson Wasserman, María Fernanda Dávalos de la Rosa, Laura Linares García
y Alizon Sujey Morales Guzmán
INTRODUCCIÓN últimos años se ha considerado que el TMF también pu-

diera desempeñar un papel en el tratamiento de estas
El microbioma intestinal de cada individuo está de- entidades, lo cual será revisado en el presente capítulo.
terminado por factores como la vía del parto, el genoti- Por otra parte, en los últimos meses, la actual pandemia
po del huésped, la colonización en el momento del na- de la COVID-19 ha modificado la forma en que se realiza
cimiento, la lactancia materna, la dieta, el estrés y los el TMF y existen nuevas recomendaciones que serán dis-
medicamentos1. La microbiota lleva a cabo funciones cutidas en la última sección.
homeostáticas incluyendo fermentación de fibra dieté-
tica, defensa contra patógenos, síntesis de vitaminas y
metabolismo de xenobióticos, además de regular la fun- TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL EN
ción inmune y las actividades metabólicas2. Por todo SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE
ello, la microbiota se considera un órgano cuyos meta-
bolitos son mediadores moleculares clave en el hués- En una reciente revisión sistemática sobre disbiosis
ped3. A las alteraciones cualitativas y cuantitativas de la en SII se ha demostrado un aumento de las familias Lac-
microbiota intestinal y la respuesta adversa del hospe- tobacillaceae y Enterobacteriaceae en estos pacientes. A
dero se le denomina disbiosis. Algunas condiciones se esta última pertenecen bacterias patógenas como Es-
han asociado con disbiosis, tales como el síndrome de cherichia, Shigella y Salmonella. También se ha encontra-
intestino irritable (SII)4 y la enfermedad inflamatoria in- do disminución de los géneros Bifidobacterium y Faeca-
testinal (EII), incluyendo la colitis ulcerativa crónica libacterium (incluyendo F. prausnitzii). El F. prausnitzii se
idiopática (CUCI) y la enfermedad de Crohn5. Por lo an- requiere para producir butirato, un ácido graso de cade-
terior, es plausible modular la microbiota para manejar na corta (AGCC) necesario para mantener la función de
estas condiciones, con tratamientos prebióticos, probió- barrera e inmunidad epitelial8. La mayoría de los estu-
ticos, simbióticos, antibióticos o trasplante de microbio- dios analizados en dicha revisión fueron realizados con
ta fecal (TMF)4. heces fecales en Asia, Europa, EE.UU. y Canadá. En Méxi-
El TMF consiste en la transferencia de heces de un co, hemos estudiado la microbiota en biopsias de sig-
donante sano al tracto gastrointestinal de un paciente/ moides, encontrando también alteraciones de la micro-
receptor que tiene una enfermedad asociada con disbio- biota intestinal en SII en comparación con controles
sis, con el objeto de reestablecer o reforzar la microbiota sanos9. Principalmente observamos incremento en los
alterada4. El TMF es altamente efectivo contra la infección filotipos Actinobacteria y Proteobacteria en SII, e incre-
recurrente o grave por Clostridioides difficile, en la que la mento de Bacteroidetes en controles; además de au-
microbiota intestinal está perturbada, y una biomasa mi- mento de los géneros Bacteroides, Propionibacterium y
crobiana saludable es efectiva para curar la enfermedad Pseudomonas, y disminución de Alteromonas en SII en
hasta en el 95% de los casos6. El TMF se puede realizar comparación con controles sanos9.
utilizando materia fecal fresca o congelada, ya que ambas Entre las modalidades disponibles para modular la
parecen tener la misma efectividad, y se puede adminis- microbiota intestinal, en SII sólo algunas combinacio-
trar por enemas, colonoscopia, colostomía endoscópica nes de probióticos y la rifaximina, un antibiótico lumi-
percutánea, sonda nasoduodenal/yeyunal/gástrica, en- nal, han mostrado eficacia en el manejo de los sínto-
doscopia alta o mediante cápsulas orales7. Considerando mas10. En cuanto al TMF, parece limitado debido a que
que el SII y la EII se han asociado con disbiosis, en los no está del todo claro si el objetivo terapéutico debe
147
ser modificar la microbiota o lograr la mejoría clínica 4. bianos de donantes y pacientes a fin de encontrar facto-
Actualmente existen al menos tres revisiones sistemáti- res predictores de respuesta al TMF. Además, en algunos
cas y metaanálisis en los que se han analizado los estu- reportes se ha sugerido una mejoría superior del TMF en
dios clínicos del TMF en SII11-13. En la primera revisión de pacientes con SII postinfección, lo que indica que en en-
estudios aleatorizados y controlados (ECA) con 2,019 sayos futuros deberá analizarse el efecto en este subgru-
pacientes, no se encontró mejoría significativa en los po de pacientes y también de acuerdo con el subtipo de
síntomas del SII en pacientes tratados con TMF versus SII4,11. Por otra parte, se ha debatido sobre el uso del TMF
placebo. Más aún, las cápsulas orales de placebo fueron de heces autólogas debido a que en algunos ECA se ha
superiores a las cápsulas con heces de donantes en dos sugerido que es efectivo para inducir una curación supe-
ensayos agrupados (RR: 0.63; IC 95%: 1.19-3.20)11. El rior al 60% en la infección recurrente por C. difficile11. Sin
TMF de donadores a través de colonoscopia o sonda embargo, la administración de microbiota autóloga po-
nasoyeyunal fue más efectivo que el TMF autólogo ad- dría exacerbar los síntomas del SII si consideramos que
ministrado por la misma ruta (RR: 0.63; IC 95%: 0.43- se trata de un trasplante utilizando la misma microbiota
0.93). Además, pareció haber un beneficio sobre los ya alterada de los mismos pacientes. Esto es contrario a
síntomas del SII cuando se administró TMF a través del lo que se esperaría en C. difficile, donde la microbiota
tracto gastrointestinal inferior11. original del paciente se encuentra en balance, pero éste
En la segunda revisión sistemática y metaanálisis, pu- se pierde tras el uso de antibióticos. Si bien no existen
blicada sobre cuatro ECA con 254 pacientes, no se encon- evidencias que sustenten el uso del TMF en el SII, en la
traron diferencias en la mejoría de síntomas globales del actualidad se están llevan a cabo múltiples estudios con-
SII a las 12 semanas del TMF versus placebo (RR: 0.93; IC trolados con TMF cuyos resultados deberán guiar este
95%: 0.48-1.79). Por otra parte, el análisis por subgrupos tratamiento en el futuro.
reveló beneficios con el TMF de donador en dosis única
administrado por colonoscopia y sonda nasoyeyunal, en
comparación con el TMF autólogo como control (RR: 1.59; TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL EN
IC 95%: 1.06-2.39); sin embargo, se evidenció heteroge- ENFERMEDAD INFLAMATORIA
neidad de los estudios12. INTESTINAL
En la más reciente de las revisiones sistemáticas se
llevó a cabo un metaanálisis de estudios de un solo brazo En la EII también se ha descrito una disminución de
(n = 8) y de ensayos comparativos (n = 5)13. En estudios especies como F. prausnitzii y Roseburia hominis y la sub-
abiertos se encontró una mejoría con el TMF en el 59.5% secuente disminución de AGCC, así como un incremento
de los pacientes (IC 95%: 49.1-69.3) con SII; sin embargo, de especies proinflamatorias como E. coli y C. difficile5.
en los ECA no hubo diferencias clínicas entre el TMF y el Este último también es causa de resistencia al tratamien-
grupo de control (RR: 0.93; IC 95%: 0.50-1.75). Tampoco se to15. En consecuencia, se ha intentado el TMF también en
encontraron diferencias en la gravedad de los síntomas o la CUCI y enfermedad de Crohn.
en la calidad de vida de los pacientes13.
Más recientemente y posterior a la publicación de las
revisiones anteriores, Johnsen, et al. llevaron a cabo un Colitis ulcerativa crónica idiopática
análisis del efecto del TMF sobre variables secundarias de
desenlace en 60 pacientes con SII-Roma III tratados con En 2017, Costello analizó la inducción de remisión de
TMF versus 30 con placebo. Los autores reportaron una la CUCI con TMF en 14 cohortes de pacientes. La remi-
mejoría sobre la calidad de vida (razón de momios [RM]: sión clínica se logró en el 28% de los pacientes tratados
3.80; IC 95%: 1.31-11.04; p = 0.011) y la fatiga (RM: 4.40; IC con TMF versus el 9% con placebo (RM: 3.67; IC 95%:
95%: 1.17-16.47; p = 0.020) a los seis meses del tratamien- 1.82-7.39; p < 0.01) y la respuesta clínica también fue
to con TMF, pero dichas mejorías no se mantuvieron a los superior con el TMF (49 vs. 28%) (RM: 2.48; IC 95%: 1.18-
12 meses de seguimiento. Además, la ausencia de otros 5.21; p = 0.02)16. Narula, et al., en cuatro ECA con 277
trastornos funcionales y la presencia de depresión en el pacientes, concluyeron que el TMF se asoció con una
periodo basal fueron predictores del efecto a largo plazo mayor tasa de remisión clínica y endoscópica en compa-
del TMF, calidad de vida y fatiga14. ración con placebo (proporción de riesgo de CUCI sin
La falta de respuesta al TMF en el SII podría explicarse remisión de 0.80; IC 95%: 0.71-0.89), con un número
por varios factores. Por ejemplo, una falta de estandari- necesario de tratar de 5 (IC 95%: 4-10). No hubo diferen-
zación de los donantes seleccionados. Por otra parte, es cias en los efectos adversos graves entre los pacientes
probable que se requiera determinar los perfiles micro- tratados con TMF y los controles17. En otra revisión y
148
Trasplante de microbiota fecal en síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal
metaanálisis de cuatro ECA se confirmó la superioridad cuatro estudios se reportó recurrencia de la EII des-
del TMF versus el grupo de control (42.1 vs. 22.6%; p = pués del TMF15. En otra revisión sistemática y metaaná-
0.01)18. En la más reciente revisión sistemática de siete lisis para analizar la recurrencia después del TMF se
ECA, el TMF fue superior al placebo en la remisión de la reportaron recaídas en el 22.7% (IC 95%:13-36%) cuan-
CUCI activa (RM: 3.47; IC 95%: 1.93-6.25) y la mejoría clí- do se utilizó el TMF para manejar C. difficile en EII que
nica (RM: 2.48; IC 95%: 1.18-5.21); sin embargo, el TMF no cuando se usó como tratamiento de la EII sin C. diffici-
fue diferente al uso de una combinación de probióticos le (11.1%; IC 95%: 7-17%) 22.
(VSL#3) en ninguna de las dos variables19. Paramsothy, et
al. concluyeron que la mejoría de la CUCI fue superior a
mayor número de sesiones de TMF y a través del tracto TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL
gastrointestinal inferior. La mayoría de los efectos secun- ANTE LA PANDEMIA DE LA COVID-19
darios fueron transitorios y principalmente digestivos20.
Adicionalmente, posterior al TMF se identificó un incre- La COVID-19 ha introducido un nuevo reto en el TMF,
mento de la diversidad microbiana y un cambio hacia el especialmente en productos colectados después de di-
perfil microbiano del donador20. En consecuencia, el TMF ciembre de 2019. Es ya conocido que la COVID-19 puede
parece prometedor, confiable y seguro en la CUCI; sin producir síntomas gastrointestinales y el coronavirus-2
embargo, aún faltan muchas respuestas que requieren del síndrome agudo respiratorio severo (SARS-CoV-2)
mayor investigación antes de que se pueda considerar el puede encontrarse en heces fecales incluso tiempo des-
uso del TMF en la práctica clínica. pués de negativizar la transcriptasa reversa de la polime-
rasa en cadena (rt-PCR) en hisopado nasofaríngeo23. Por
ello, actualmente se recomienda que los donadores sean
Enfermedad de Crohn tamizados para síntomas típicos de la COVID-19 durante
los 30 días previos y determinar la ausencia de contacto
A diferencia de la CUCI, los estudios con TMF en la con individuos sospechosos o con infección comproba-
enfermedad Crohn son mucho más escasos. Lai, et al. re- da24. Si éstos están presentes, el producto debe ser des-
portaron una tasa de remisión con TMF en enfermedad cartado o el donador debe ser sometido a rt-PCR. Alter-
de Crohn del 39.6% (IC 95%: 25.4-54.6%), menor a la en- nativamente, se puede guardar el producto donado
contrada en la CUCI (47.5%; IC 95%: 29.4-65.8%), y ambas hasta que la prueba se haya realizado24; sin embargo, lo
inferiores a la tasa de curación en infección por C. difficile más recomendable es aplicar el tamizaje anterior a todos
(95.6%; IC 95%: 93.9-97.1%). Interesantemente, en los tres los donadores, almacenar el producto por 14 días y re-
grupos de pacientes los datos fueron comparables en aplicar el tamizaje de síntomas al cabo de dos semanas.
cuanto a las diferentes rutas de administración del TMF6. Si la rt-PCR es positiva, se descarta el producto. Lo ideal
Por otro lado, la eficacia y la seguridad del TMF fueron sería tamizar a todos los donadores con rt-PCR en heces,
evaluadas en 25 pacientes con enfermedad de Crohn pero debido a que esta prueba aún no está disponible
complicada por masa inflamatoria intraabdominal. Tras comercialmente, se puede realizar rt-PCR en hisopado
un TMF inicial, se realizaron TMF cada tres meses. La res- nasofaríngeo. La limitante de la PCR nasofaríngea es que
puesta sostenida a los 6, 12 y 18 meses fue del 48.0, 32.0 puede ser negativa en sujetos asintomáticos25.
y 22.7%, respectivamente. El 9.5% logró remisión, y el
71.4%, mejoría radiológica21.
CONCLUSIONES
Trasplante de microbiota fecal para C. Según las evidencias disponibles, en la actualidad no

difficile en enfermedad inflamatoria se puede recomendar el uso del TMF en el tratamiento
intestinal del SII, CUCI o enfermedad de Crohn. Se requieren mayo-
res estudios que analicen la microbiota del donador, del
Chen, et al. analizaron nueve cohortes con 346 pa- receptor y factores asociados que puedan predecir sub-
cientes con EII e infección por C. difficile. La tasa inicial grupos que potencialmente se beneficien del TMF.
de curación fue del 81% (IC 95%: 76-85%), y la curación
global, del 89% (IC 95%: 83-93%); sin embargo, la tasa
de recurrencia fue del 19% (IC 95%: 13-27%) 15. El efec- BIBLIOGRAFÍA
to del tratamiento de C. difficile no fue diferente entre 1. Dong TS, Gupta A. Influence of Early Life, Diet, and the Environment on the
la CUCI y la enfermedad de Crohn; sin embargo, en Microbiome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:231-42.
149
2. Del Campo-Moreno R, Alarcón-Cavero T, D’Auria G, et al. Microbiota and Human non-constipated irritable bowel: Secondary endpoints of a double blind, ran-
Health: characterization techniques and transference. Enferm Infecc Microbiol domized, placebo-controlled trial. EBioMedicine. 2020;51:102562.
Clin. 2018;36:241-5. 15. Chen T, Zhou Q, Zhang D, et al. Effect of faecal microbiota transplantation for
3. Baquero F, Nombela C. The microbiome as a human organ. Clin Microbiol Infect. treatment of clostridium difficile infection in patients with inflammatory bow-
2012;4:2-4. el disease: A systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Crohns
4. Schmulson M, Bashashati M. Fecal microbiota transfer for bowel disorders: ef- Colitis. 2018;12:710-7.
ficacy or hype? Curr Opin Pharmacol. 2018;43:72-80. 16. Costello SP, Soo W, Bryant RV, et al. Systematic review with meta-analysis: faecal
5. Somineni HK, Kugathasan S. The microbiome in patients with inflammatory microbiota transplantation for the induction of remission for active ulcerative
diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:243-55. colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46:213-24.
6. Lai CY, Sung J, Cheng F, et al. Systematic review with meta‐analysis: review of 17. Narula N, Kassam Z, Yuan Y, et al. Systematic Review and Meta-analysis: Fecal
donor features, procedures and outcomes in 168 clinical studies of faecal mi- Microbiota Transplantation for Treatment of Active Ulcerative Colitis. Inflamma-
crobiota transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:354-63. tory Bowel Diseases. 2017;23:1702-9.
7. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal 18. Blanchaert C, Strubbe B, Peeters H. Fecal microbiota transplantation in ulcer-
microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66:569-80. ative colitis. Acta Gastroenterol Belg. 2019;82:519-28.
8. Pittayanon R, Lau JT, Yuan Y, et al. Gut Microbiota in Patients With Irritable 19. Dang X, Xu M, Liu D, et al. Assessing the efficacy and safety of fecal microbiota
Bowel Syndrome-A Systematic Review. Gastroenterology. 2019;157:97-108. transplantation and probiotic VSL#3 for active ulcerative colitis: A systematic
9. Arrendondo-Hernández R, Schmulson M, Orduña P, et al. Mucosal Microbiome review and meta-analysis. PLoS One. 2020;15:1-16.
Profiles Polygenic Irritable Bowel Syndrome in Mestizo Individuals. Front Cell 20. Paramsothy S, Paramsothy R, Rubin DT, et al. Faecal microbiota transplantation
Infect Microbiol. 2020;10:72. for inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. J
10. Ford AC, Harris LA, Lacy BE, et al. Systematic review with meta-analysis: the Crohn’s Colitis. 2017;11:1180-99.
efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel 21. He Z, Li P, Zhu J, et al. Multiple fresh fecal microbiota transplants induces and
syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48:1044-60. maintains clinical remission in Crohn’s disease complicated with inflammatory
11. Ianiro G, Eusebi LH, Black CJ, et al. Systematic review with meta-analysis: effica- mass. Sci Rep. 2017;7:4753.
cy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel 22. Qazi T, Amaratunga T, Barnes EL, et al. The risk of inflammatory bowel disease
syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50:240-8. flares after fecal microbiota transplantation: Systematic review and meta-anal-
12. Xu D, Chen VL, Steiner CA, et al. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in ysis. Gut Microbes. 2017;8:574-88.
Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gas- 23. Schmulson M, Dávalos MF, Berumen J. Beware: Gastrointestinal symptoms can
troenterol. 2019;114:1043-50. be a manifestation of COVID-19. Rev Gastroenterol Mex. 2020;85:282-7.
13. Myneedu K, Deoker A, Schmulson MJ, et al. Fecal microbiota transplantation in 24. Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR, et al. Screening of faecal microbiota transplant
irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. United Euro- donors during the COVID-19 outbreak: suggestions for urgent updates from an
pean Gastroenterol J. 2019;7:1033-41. international expert panel. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:430-2.
14. Johnsen PH, Hilpüsch F, Valle PC, et al. The effect of fecal microbiota transplan- 25. Khanna S, Pardi D. Fecal microbiota transplantation for recurrent clostridioides
tation on IBS related quality of life and fatigue in moderate to severe difficile infection. Am J Gastroenterol. 2020;115:971-4.
150
29
CAPÍTULO
Microbiota intestinal en enfermedades

hepáticas
Niko Cruz-Sancen y Aldo Torre Delgadillo
La cirrosis hepática (CH) es la cuarta causa de muerte MICROBIOTA INTESTINAL Y DISBIOSIS

en la población Mexicana y una condición importante
de morbimortalidad, especialmente en la fase descom- El microbioma intestinal contiene mas de 1 x 106 espe-
pensada. Recientemente, el microbioma intestinal ha cies microbianas residentes del intestino3. La microbiota se
sido involucrado en la fisiopatología de la enfermedad, clasifica en cinco filos, denominados Firmicutes, Bacteroi-
así como su directa relación con complicaciones de la detes, Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobiota.
cirrosis. Los cambios adversos en la microbiota, tanto en La disbiosis es un término que define un imbalance o mal-
composición como en función, se han descrito en san- adaptación de los microorganismos residentes en el intes-
gre, heces y cavidad oral. La disbiosis generada es un tino4, lo cual se ha descrito en los pacientes con cirrosis.
detonante de inflamación crónica, lo cual propicia la
agudización de las complicaciones en el daño hepático.
EJE INTESTINO-HÍGADO
Ante esto, conocer la microbiota característica del daño
hepático crónico abre la opción a su manipulación en un
El eje intestino-hígado (EIH) se refiere a la estrecha
intento por modificar la historia natural de las complica-
relación anatómica y funcional entre el tracto gastrointes-
ciones de la cirrosis.
tinal y el hígado, y está constituido por la barrera intesti-
El presente capítulo tiene el objetivo de entender los
nal (BI), la MI y el hígado. La interacción entre estos órga-
mecanismos de disbiosis intestinal, y el posterior impacto
nos incluye la transferencia de moléculas asociadas a la
de la misma en las complicaciones de la cirrosis y esteatosis
MI hacia el hígado y viceversa. Alteraciones del EIH pue-
hepática.
den producir cambios en la permeabilidad intestinal y la
composición de la MI5.
INTRODUCCIÓN La primera línea de defensa para evitar la comunica-
ción anómala entre la MI y el tejido hepático es la BI, la
La microbiota humana se define como la comunidad cual es compuesta de elementos luminales y de la muco-
de microorganismos que colonizan las diferentes super- sa, los sistemas neuroentérico, vascular y endócrino; enzi-
ficies del cuerpo humano, tales como piel y tegumentos, mas digestivas y la MI. Se ha descrito ampliamente el pa-
vías respiratorias, tractos genital y urinario, además del pel que juega la alteración de la BI en el desarrollo o
tracto gastrointestinal1. Este concepto alberga toda cla- progresión de los niveles de inflamación local y sistémica6.
se de microorganismos, como arqueas, protozoarios, La capa mucosa funge como una barrera física que
hongos, virus y bacterias. A lo largo y ancho del tracto delimita el contacto entre la mayoría de los miembros
gastrointestinal albergan una gran cantidad de microor- de la MI y las células del epitelio intestinal, y está com-
ganismos, los cuales forman un nicho ecológico comple- puesta por proteínas glucosiladas, principalmente por
jo conocido como microbiota intestinal (MI). Este ecosis- glicoproteína secretora de mucina 2 (MUC) en colon,
tema mantiene una simbiosis tan estrecha con el enzimas y péptidos antimicrobianos, entre otras molé-
hospedero como nosotros con nuestro medio ambiente, culas en solución. El moco intestinal es producido por
por lo que una afección a cualquiera de estos sistemas las células caliciformes y consiste en dos capas: una
propicia la pérdida de la homeostasis y provoca daños a capa externa, que es ideal para la colonización bacte-
la salud2. riana, y una capa interna más densa, que contiene una
151
relativamente pobre cantidad de microorganismos y IMPACTO DE LA DISBIOSIS EN LA

que cumple con una función protectora. Se especula CIRROSIS HEPÁTICA
que los microorganismos presentes en la capa proximal
presentan un alto enriquecimiento de vías relacionadas Las complicaciones más comunes de las personas que
con la degradación de péptidos glucosilados, y que és- padecen CH son la encefalopatía hepática (EH), la perito-
tos, a través de sus metabolitos secundarios, alimentan nitis bacteriana espontánea (PBE), la hipertensión portal
a bacterias productoras de butirato –las cuales estraté- y la sarcopenia, todas ellas relacionadas de manera estre-
gicamente se localizan en la parte externa de la capa de cha con la composición de la MI10.
mucosa–, y posteriormente producen butirato y alimen- Esto se comprobado ampliamente en modelos múri-
tan a los enterocitos que se encuentran próximos en el dos de la enfermedad; sin embargo, la historia parece ser
epitelio intestinal5,7. similar en humanos, ya que las alteraciones comienzan a
El epitelio intestinal consiste en una simple capa de distinguirse desde conceptos tan básicos como la diversi-
células columnares, el 80% de las cuales son células con dad bacteriana disminuida, además de la alteración de la
capacidad absortiva y el 20% restante se distribuye entre metataxonomía bacteriana, la cual presenta una invasión
células de Paneth, caliciformes y neuroendocrinas8. Las de microorganismos propios de la cavidad oral al nicho
células epiteliales están en contacto estrecho entre sí me- intestinal, lo que se ha correlacionado, además, con los
diante las proteínas de unión estrecha (UE) y la zonula parámetros de daño hepático11. Resultados similares se
adherens, como también por uniones de tipo gap y los han reportado en población mexicana con CH, ya que la
desmosomas. Las proteínas UE transmembrana modulan MI en heces se caracterizó por el aumento de la cantidad
la adhesión célula-célula y sellan el espacio entre las cé- del filo Proteobacteria, unas bacterias gramnegativas.
lulas epiteliales; además, son partícipes en favorecer la Esto se corroboró mediante la determinación de lipopoli-
permeabilidad selectiva a iones, solutos y agua8,9, que es sacáridos (LPS) en suero, el cual resultó mayor en perso-
un requisito indispensable para la absorción de nutrimen- nas con CH. Además, los géneros bacterianos asociados
tos. Las isoformas de claudinas 2, 7, 12 y 15 determinan con el fenotipo se correlacionaron con los marcadores de
la permeabilidad selectiva de la BI; en cambio, las proteí- daño hepático sérico12, lo que sugiere no sólo que la MI
nas de dominio simple son en su mayoría moléculas de está alterada en este grupo de enfermedades, lo cual
adhesión9. La homeostasis del epitelio intestinal requiere puede ser utilizado como biomarcador, sino que esta con-
la coordinación entre las proteínas de UE, el citoesqueleto dición también predispone a una mayor progresión de la
de actina, la endocitosis y las vías de señalización intrace- enfermedad.
lular. La estructura de las proteínas de UE es constante-
mente remodelada como consecuencia de las interaccio-
nes de estímulos externos, tales como el residuo Encefalopatía hepática
alimentario presente en el lumen intestinal, procesos pa-
tológicos y la MI nativa9. La EH es una condición seria y progresiva que ocurre
A través de una fina regulación de la permeabilidad en pacientes con CH avanzada. Ésta presenta un amplio
paracelular, la BI puede activar vías de señalización aco- espectro de síntomas y signos clínicos, que van desde
pladas a la respuesta inmune innata, las cuales fungen confusión leve hasta coma. La EH mínima es un grado
como la primera línea de defensa del organismo ante subclínico de dicha complicación que se caracteriza por la
infecciones, evitando una respuesta inmune anómala y alteración en la función cognitiva que únicamente puede
excesiva a los microorganismos comensales, pero a su ser detectada con pruebas específicas6.
vez evitando el flujo anómalo de los componentes micro- El amonio juega un papel clave en la patogénesis de
bianos a la circulación portal a fin de evitar un proceso la EH secundaria a la CH. El amonio es generado en el
de sepsis. intestino debido al metabolismo de compuestos nitroge-
Al presenciar una disfunción en este eje se aprecian nados provenientes de la dieta, primordialmente de la
alteraciones en su funcionalidad, lo que promueve un hidrólisis de la urea por parte de la enzima ureasa presen-
mayor paso de componentes asociados a la MI de una te en la MI. En el caso de falla hepática, el amonio no
manera anómala en la circulación mesentérico-portal. El puede ser metabolizado a urea y se encuentra libre en la
daño a la BI incrementa a su vez la permeabilidad intesti- circulación sistémica, induciendo estrés oxidativo por la
nal, predisponiendo al desarrollo de disbiosis y sobrecre- generación de radicales libres y productos nitrogenados
cimiento bacteriano en el intestino. La presencia de estas de proteínas en el hígado. Este proceso es crítico para la
alteraciones se ha asociado a la patogénesis de algunas función mitocondrial, lo que causa una alteración a nivel
enfermedades hepáticas y su relación con la MI6. de los neurotransmisores. El amonio es captado por los
152
Microbiota intestinal en enfermedades hepáticas
astrocitos en el cerebro, donde es convertido a glutami- La PBE es la infección del líquido de ascitis en ausencia de
na, ejerciendo un efecto hiperosmótico, causando infla- alguna fuente primaria a nivel intraabdominal, y ésta se
mación destacada por la presencia de marcadores como considera presente si el líquido de ascitis tiene una cuen-
astrogliosis y conllevando, en casos graves, a edema ce- ta de neutrófilos > 250/ml, con algún cultivo microbioló-
rebral, con consecuencias clínicas graves13. gico positivo para bacterias gramnegativas.
En un estudio reciente se ha descrito que las personas El evento que relaciona la MI con la PBE es la presencia
con EH presentan diferente perfil de microbiota en heces, primariamente de translocación bacteriana. En estudios
biopsias de colon y circulación sanguínea, entre los cuales en animales se ha mostrado que los que padecían CH y
destaca la familia Enterobacteriaceae, que pertenece al filo PBE presentaron una prevalencia dos veces mayor de
Proteobacteria. Además, éstas se correlacionaron con los translocación bacteriana que los que no tenían PBE. En
niveles de citocinas proinflamatorias, al igual que con los estudios posteriores se demostró que las bacterias aisla-
niveles de trimetilamina, este último implicado en el desa- das de los nódulos linfáticos mesentéricos son genética-
rrollo de las placas de ateroma en ateroesclerosis. Por otra mente idénticas a las que causan la PBE14.
parte, una de las alteraciones reconocidas fue que 16 géne- Se sugiere que la disbiosis intestinal entre el incre-
ros bacterianos pertenecientes al filo Proteobacteria fueron mento de las bacterias patógenas (Enterobacteriaceae,
diferencialmente encontrados en la circulación tanto portal Streptococcus spp y Enterococcus faecalis) y la disminución
como periférica de los sujetos con CH, además de ser rela- de las comensales es un factor que predispone al desarro-
cionados con anormalidades en el metabolismo del hierro. llo de PBE en esta población de pacientes14.
En sangre y heces algunas especies bacterianas se asociaron Recientemente se han realizado estudios experimen-
con la presencia de EH; los metabolitos asociados en esta tales que evalúan el efecto de los probióticos sobre la
relación fueron principalmente metanol y treonina. Esto im- prevención de la PBE, pero sus resultados no muestran un
plica que existe no sólo una disbiosis en la composición, efecto superior de la terapia con probióticos en la preven-
sino también en la función de la MI, y que éstos se asocian ción de la PBE. Además, no se han realizado ensayos clí-
al fenotipo y marcadores propios de estas enfermedades13. nicos sobre este tema en humanos14.
Los tratamientos habituales para la EH que interaccio-
nan con la MI son lactulosa (4-O-b-d-galactopirano-
sil-D-fructosa) y rifaximina. La primera es un hidrato de ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO DE
carbono indigerible por las enzimas del tracto gastroin- ORIGEN NO ALCOHÓLICO
testinal y pancreáticas que ejerce un efecto hiperosmolar
a nivel del lumen colónico, aumentando así la cantidad y La enfermedad de hígado graso de origen no alcohó-
el número de evacuaciones. Además, funciona como sus- lico (EHGNA) se define estrictamente como la acumula-
trato para la fermentación de las bifidobacterias y lacto- ción intrahepática de lípidos > 5% del peso del hígado.
bacilos, produciendo ácidos orgánicos que disminuyen el Comprende un espectro de cambios patológicos que van
pH colónico e induciendo un ambiente hostil para el de- desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no
sarrollo de bacterias productoras de ureasa y los géneros alcohólica15. Se dice que la EHGNA es la expresión hepá-
Klebsiella y Proteus. Así pues, disminuye la producción de tica del síndrome metabólico. Su incidencia va en aumen-
amonio, además de reducir la absorción de éste a través to debido al incremento de los casos de obesidad y sín-
de la reacción iónica del amonio con los ácidos orgánicos, drome metabólico a nivel mundial, y su prevalencia en la
impidiendo su paso a través de la BI6. población general oscila entre el 10 y 24%, y ésta se in-
La rifaximina es un antibiótico no absorbible y se ha crementa 4.6 veces en personas con obesidad. Los meca-
probado que mejora la función cognitiva de los pacientes nismos fisiopatológicos que determinan la presencia y
con EH, especialmente en la EH mínima, produciendo un progresión de la EHGNA son múltiples y muy variados,
modesto cambio en la composición de la MI. pero destacan la resistencia a la insulina, la lipotoxicidad,
la inflamación crónica, el estrés oxidativo y la alteración
del EIH, en el cual la MI juega un papel primordial16.
Peritonitis bacteriana espontánea Se han demostrado diferencias en la MI entre los indi-
viduos obesos y los de peso normal; en algunos estudios
Las infecciones por bacterias son una de las complica- se ha documentado exceso de Firmicutes y reducción de
ciones más frecuentes de los pacientes con CH descom- Bacteroidetes en sujetos obesos17.
pensada. La PBE es el tipo de infección más frecuente, en Los ratones genéticamente obesos (Lep ob/ob) tienen
el 70-80% de los casos por microorganismos entéricos niveles más altos de Firmicutes y mucho más bajos de
gramnegativos (Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). Bacteroidetes que sus similares delgados. En estudios
153
de metagenómica se muestra que la microbiota del intes-

Tabla 1. Patogénesis de la obesidad asociada con la MI
tino distal de esos ratones obesos está enriquecida con
genes relacionados con el almacenamiento de energía17. Incremento en la obtención de energía y almacenamiento de grasa
La MI expresa múltiples enzimas que transforman po- – Conversión de polisacáridos a monosacáridos y AGCC
– Inhibición de la actividad del Fiaf
lisacáridos complejos de la dieta en monosacáridos y áci-
dos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente ace- Inducción de inflamación sistémica
tato, propionato y butirato. Los AGCC pueden actuar – Alteración de la permeabilidad intestinal y endotoxemia
como moléculas de señalización. El propionato y el ace- Efectos centrales en la saciedad
tato son ligandos de los receptores acoplados a la proteí-
na G, expresados fundamentalmente por las células ente-
roendocrinas del epitelio intestinal. Estos receptores
a su vez la producción de factor de necrosis tumoral alfa
inhiben la expresión del péptido YY, un factor producido
(TNF-α), interleucina (IL) -1 e IL-6. Las señales que des-
por las células enteroendocrinas y el sistema nervioso
pierta el TLR-4 promueven la resistencia a la insulina, la
central y periférico que normalmente tiene efecto ano-
esteatosis hepática, la inflamación y la fibrogénesis23.
rexígeno, acelera el tránsito intestinal y reduce la extrac-
Se ha demostrado que la infusión crónica de dosis
ción de energía de la dieta18.
bajas de LPS en ratones ocasiona obesidad y aumento en
También se ha postulado otro mecanismo, el cual
el porcentaje de grasa corporal, resistencia a la insulina,
hace referencia a la supresión intestinal de la expresión infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y, final-
del factor adiposo inducido por el ayuno (Fiaf ). El Fiaf es mente, desarrollo de esteatosis hepática.
un inhibidor circulante de la lipasa lipoproteica (LPL), pro- Por otro lado, resulta interesante que el cuerpo huma-
ducido también por el intestino, hígado y tejido adiposo. no produce una pequeña cantidad de alcohol en circuns-
La actividad incrementada de LPL conduce a una mayor tancias fisiológicas. En un estudio reciente se ha mostra-
incorporación de ácidos grasos en la célula y a la acumu- do que los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica
lación de triglicéridos en el tejido adiposo18. tienen un exceso de Escherichia coli productora de alco-
Finalmente, se ha vinculado la obesidad con un esta- hol en el intestino, así como niveles séricos de etanol
do de endotoxemia metabólica generado por la trasloca- significativamente elevados24.
ción de LPS desde la luz del intestino, debido a alteracio-
nes en la permeabilidad del epitelio intestinal, asociado
todo a las dietas ricas en grasa19. MODULACIÓN DE LA MICROBIOTA
En la tabla 1 se resumen los principales factores invo- INTESTINAL
lucrados en la patogénesis de la obesidad en relación
con la MI20. Los probióticos son microorganismos comensales vi-
vos que, cuando son administrados en cantidades ade-
cuadas, confieren beneficios para la salud del huésped25,26.
MICROBIOTA INTESTINAL Y RESISTENCIA Se han realizado estudios que sugieren que los pro-
A LA INSULINA bióticos pueden ser un elemento terapéutico útil para
prevenir el daño hepático crónico, ya que previenen la
La resistencia a la insulina tiene un papel fundamen- traslocación e invasión epitelial bacteriana, inhiben la ad-
tal en el desarrollo del hígado graso y su progresión herencia bacteriana a mucosas, producen péptidos anti-
hacia esteatohepatitis, ya que hay una relación ostensi- microbianos, disminuyen la inflamación y estimulan la
ble entre la resistencia a la insulina y la obesidad. Asimis- inmunidad del huésped25.
mo, se sabe que los sujetos obesos tienen mayor preva- De hecho, varios modelos animales han proporciona-
lencia de sobrecrecimiento bacteriano21. Por otro lado, do evidencia de que ciertos probióticos podrían reducir
las paredes celulares de las bacterias gramnegativas la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica26,27.
contienen LPS o endotoxinas, los cuales pueden activar Hasta ahora, el probiótico que más se ha estudiado es
una cascada inflamatoria a través de vías dependientes el VSL#3, que inicialmente fue administrado durante cua-
e independientes de receptores tipo Toll 4 (TLR-4), lo tro semanas a ratones ob/ob alimentados con una dieta
cual culmina en regulación de genes que favorecen la alta en grasas. El tratamiento con este probiótico mejoró
producción de múltiples citocinas. la histología hepática y redujo el contenido hepático total
Los LPS sufren traslocación capilar por medio de un de ácidos grasos.
mecanismo dependiente de TLR-4 y son absorbidos junto Asimismo, hay evidencia de que el VSL#3 disminuye la
con los lípidos de la dieta22. La absorción de los LPS activa resistencia a la insulina y la esteatosis hepática al reducir
154
Microbiota intestinal en enfermedades hepáticas
la depleción de linfocitos T natural killer inducida por la involved in bacterial translocation, systemic inflammation and hepatic enceph-
alopathy. Sci Rep. 2018;8(1):8210.
dieta alta en grasas25. 14. Oikonomou T, Papatheodoridis G, Samarkos M, et al. Clinical impact of micro-
biome in patients with decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol.
2018;24(34):3813-20.
BIBLIOGRAFÍA 15. Lazo M, Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: A glob-
al perspective. Semin Liver Dis. 2008;28:339-50.  
1. Cho I, Blaser M. The human microbiome: at the interface of health and disease. 16. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver dis-
Nat Rev Genet. 2012;13(4):260-70. ease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology. 2010;52(5):1836-46.
2. Lozupone C, Stombaugh J, Gordon J, et al. Diversity, stability and resilience of 17. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes
the human gut microbiota. Nature. 2012;489(7415):220-30. associated with obesity. Nature. 2006;444:1022-3.
3. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al . The human microbioma Project. Nature. 18. Tilg H, Moschen AR, Kaser A Obesity and the Microbiota. Gastroenterology.
2007;449(7164):804-10. 2009;136(5):1476-83.
4. Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P, et al. Disbiosis in inflammatory bowel dis- 19. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabol-
ease. Gut. 2004;53(1):1-4. ic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and
5. Mardinoglu A, Boren J, Smith U, et al. Systems biology in hepatology: approach- diabetes in mice. Diabetes. 2008;57(6):1470-81.
es and applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(6):365-77. 20. Duseja A, Chawla YK. Obesity and NAFLD: the role of bacteria and microbiota.
6. Minemura M. Gut microbiota and liver diseases. World J Gastroenterol. Clin Liver Dis. 2014;18(1):59-71.
2015;21(6):1691. 21. Sabaté JM, Jouët P, Harnois F, et al. High prevalence of small intestinal bacteri-
7. Birchenough G, Johansson M, Gustafsson J, et al. New developments in goblet al overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic
cell mucus secretion and function. Mucossal Immunol. 2015;8(4):712-9. steatosis. Obes Surg. 2008;18(4):371-7.
8. Nalle S, Turner J. Intestinal barrier loss as a critical pathogenic link between
22. Ghoshal S, Witta J, Zhong J, et al. Chylomicrons promote intestinal absorption
inflammatory bowel disease and graft-versus-host disease. Mucosal Immunol-
of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50:90-7.
ogy. 2015;8(4):720-30.
23. Abu-Shanab A, Quigley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic
9. Zeisel M, Dhawan P, Baumert T. Tight junction proteins in gastrointestinal and
fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:691-701.
liver disease. Gut. 2018;68(3):547-61.
24. Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalco-
10. Macnaughtan J, Jalan R. Clinical and Pathophysiological Consequences of Al-
terations in the Microbiome in Cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2015;110(10): holic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous al-
1399-410. cohol and NASH. Hepatology. 2013;57(2):601-9.
11. Qin N, Yang F, Li A, et al. Alterations of the human gut microbiome in liver 25. Aron-Wisnewsky J, Gaborit B, Dutour A, et al. Gut microbiota and non-alcohol-
cirrhosis. Nature. 2014;513(7516):59-64. ic fatty liver disease: new insights. Clin Microbiol Infect. 2013;19(4):338-48.
12. Pérez-Monter C, Escalona-Nandez I, Estanes-Hernández A, et al. Determinación 26. Kirpich IA, McClain CJ. Probiotics in the treatment of the liver diseases. J Am
de la microbiota intestinal en pacientes cirróticos de población mestizo-mex- Coll Nutr. 2012;31(1):14-23.
icana. Rev Mex Gastroenterol. 2019;84(1):26-35. 27. Esposito E, Iacono A, Bianco G, et al. Probiotics reduce the inflammatory re-
13. Lebba V, Guerrieri F, Di Gregorio V, et al. Combining amplicon sequencing and sponse induced by a high-fat diet in the liver of young rats. J Nutr.
metabolomics in cirrhotic patients highlights distinctive microbiota features 2009;139(5):905-11.
155
30
CAPÍTULO
Otras terapias basadas en la microbiota

INTRODUCCIÓN definidos, lo que indica que sus efectos son comparables

a los del TMF2. Una combinación bacteriana artificial de 33
Durante la última década ha aumentado considera- bacterias intestinales diferentes purificadas y aisladas de
blemente el conocimiento de la composición y las funcio- un donante sano (sustituto de heces RePOOPulate), com-
nes de la microbiota intestinal. Esto se ha debido, en gran puesta por Acidaminococcus intestinalis, Bacteroides ovatus,
medida, al desarrollo de análisis genómicos de alto rendi- Bifidobacterium adolescentis (dos cepas), Bifidobacterium
miento, que han identificado las contribuciones críticas longum (dos cepas), producto de Blautia, Clostridium co-
del microbioma a la salud humana. Se ha reconocido la cleatum, Collinsella aerofaciens, Dorea longicatena (dos ce-
importancia de mantener una microbiota intestinal equi- pas), Escherichia coli, Eubacterium desmolans, Eubacterium
librada para mantener un estado de salud. En consecuen- eligens, Eubacterium limosum, Eubacterium rectale (cuatro
cia, la microbiota intestinal se ha convertido en un obje- cepas), Eubacterium ventriosum, Faecalibacterium prausnit-
tivo terapéutico atractivo y se están estudiando diferentes zii, Lachnospira pectinoschiza, Lactobacillus casei, Roseburia
estrategias para restaurar o mantener el estado eubiótico faecalis, Roseburia intestinalis, Ruminococcus (dos cepas),
del ecosistema microbiano intestinal. Algunas ya se apli- Ruminococcus obeum (dos cepas) y Streptococcus mitis, se
can a situaciones clínicas, como el trasplante de microbio- utilizó como tratamiento para la CDI recurrente en dos
ta fecal (TMF) para el tratamiento de la infección recu- pacientes de forma exitosa3.
rrente por Clostridioides difficile (CDI). Existen otras Los consorcios bacterianos pueden definirse y repro-
aplicaciones para terapias basadas en la microbiota, como ducirse con precisión, y según el nivel o tipo de disbiosis
el trasplante de mezclas de microbios definidos, los bac- se puede justificar una preparación estandarizada o inclu-
teriófagos y el TMF para indicaciones fuera del tracto gas- so personalizada. Debido a que la combinación bacteria-
trointestinal (Tabla 1). na puede ser controlada para detectar la presencia de
microorganismos patógenos, sería potencialmente más
segura que el TMF. El uso de poblaciones microbianas
TRASPLANTE DE MEZCLAS DE definidas podría ser una alternativa efectiva para modular
MICROBIOS DEFINIDOS la disbiosis de la microbiota intestinal.
Se están desarrollando mezclas de microbios defini-

dos derivados de las heces como agentes terapéuticos, BACTERIÓFAGOS
basándose en el principio de que la reconstitución de la
microbiota intestinal puede curar la CDI recurrente. Con Los bacteriófagos o fagos son virus que infectan bac-
estas mezclas derivadas de las heces se conoce la compo- terias. Representan aproximadamente el 90% del viroma
sición exacta de los microbios a administrar, y se pueden humano y tienen una gran influencia en las poblaciones
controlar y recrear para futuros tratamientos. bacterianas de las comunidades microbianas.
El uso de poblaciones microbianas caracterizadas de Los fagos tienen un gran potencial terapéutico: po-
bacterias fecales específicas puede desarrollarse para sus- drían usarse con fines antimicrobianos (alternativa a los
tituir el TMF1. En estudios en ratones con disbiosis induci- antibióticos) o para modular la composición de las comu-
da por antibióticos, se obtuvo una recuperación completa nidades microbianas4. Además, los fagos modificados ge-
de la comunidad microbiana con tratamiento con TMF, néticamente podrían utilizarse como «portadores de ge-
pero también en los que recibieron consorcios bacterianos nes» para la biosíntesis y degradación de nutrientes, así
157
como para la modulación genética de la microbiota intes-

Tabla 1. Enfermedades fuera del tracto gastrointestinal
tinal.
con estudios clínicos con TMF
El potencial de los bacteriófagos como agentes antiin-
fecciosos se reconoció hace varias décadas, desde princi- Síndrome metabólico Ensayos clínicos controlados
pios del siglo XX. Si bien la terapia con fagos se desarrolló Esclerosis múltiple Ensayos clínicos controlados
rápidamente en Europa y EE.UU., disminuyó desde la dé-
cada de 1940 en adelante. Su uso se ha aplicado princi- Autismo Piloto no controlado
palmente en Europa del este y Rusia5,6. Psoriasis Ensayo clínico controlado
En los últimos años ha surgido un interés renovado
por el uso de los fagos debido a la propagación de bac-
terias resistentes a los antibióticos7. La terapia con fagos
metabólicos sistémicos se exploró en una muestra de po-
podría ser una solución atractiva debido a que son depre-
blación de individuos no obesos y obesos. Mediante la
dadores naturales de las bacterias. Recientemente se han
secuenciación completa del genoma de ADN de las
realizado TMF modificados sin bacterias para tratar eficaz-
muestras fecales, los sujetos fueron clasificados en dos
mente a cinco pacientes con CDI recurrente8. Los resulta-
grupos: «alto conteo de genes» (HGC) y «bajo conteo de
dos sugieren una eficacia terapéutica de la preparación
genes» (LGC), según el número de genes en las muestras
de heces sin bacterias, probablemente debido a los bac-
fecales. Los sujetos con LGC mostraron mayor peso, resis-
teriófagos.
tencia a la insulina, adiposidad y marcadores inflamato-
Uno de los problemas actuales para el progreso de la
rios más pronunciados que los individuos con HGC12. En
terapia con bacteriófagos en la clínica es la falta de ensa-
otro estudio del mismo grupo, individuos obesos y con
yos clínicos validados y adecuadamente controlados,
sobrepeso fueron sometidos a una dieta baja en calorías
aunque existen consideraciones farmacológicas especia-
para inducir la pérdida de peso. La intervención dietética
les, como las dosis. Los fagos se amplifican exponencial-
mejoró la riqueza genética y el fenotipo clínico, pero se
mente después de su administración. La cinética de am- produjeron menos efectos sobre los parámetros inflama-
plificación no es constante y depende de la concentración torios en los sujetos con LGC13. Tomado en conjunto, la
de bacterias susceptibles y de la respuesta inmune del riqueza intestinal de la microbiota parece prevenir o mi-
huésped. Estos factores funcionan de manera diferente tigar la inflamación de bajo grado.
en las infecciones agudas y crónicas, lo que genera que la En un estudio de gemelos discordantes para obesi-
dosificación exacta y el momento de la administración dad, la transferencia de microbiota fecal del hermano
sean problemáticos9,10. obeso a ratones libres de gérmenes aumentó la masa
Aunque existen muchos reportes de casos y se han corporal y la adiposidad, sin observar estos efectos con la
llevado a cabo algunos ensayos clínicos con bacteriófa- microbiota fecal del gemelo no obeso14.
gos terapéuticos, se necesitan más datos para su uso clí- Existen algunos estudios con TMF en pacientes con
nico regulado11. síndrome metabólico. En un ensayo clínico se evaluó el
efecto del TMF alogénico proveniente de donantes hu-
TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL manos delgados y TMF autólogo de pacientes obesos en
PARA TRASTORNOS FUERA DEL TRACTO 18 sujetos con síndrome metabólico15. El grupo sometido
GASTROINTESTINAL a TMF alogénico presentó una mejor sensibilidad a la in-
sulina seis semanas después de la infusión; sin embargo,
Síndrome metabólico en un ensayo posterior del mismo grupo con mayor nú-
mero de sujetos no se detectaron estos cambios, pero
Existen varias definiciones para el síndrome metabóli- curiosamente se observó un modesto efecto beneficioso
co, pero en términos generales se caracteriza por resis- sobre la sensibilidad a la insulina a las 6 semanas en el
tencia a la insulina, inflamación crónica de bajo grado y grupo que recibió TMF alogénico, específicamente en un
obesidad central. El síndrome metabólico se ha reconoci- subgrupo de respondedores que tenían una baja diversi-
do como un estado protrombótico proinflamatorio aso- dad microbiana al inicio, en comparación con los no res-
ciado a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. pondedores16. Esto sugiere que las respuestas de los pa-
Se ha observado una asociación entre los parámetros cientes a la manipulación del microbioma podrían estar
inflamatorios y la disminución de la riqueza microbiana influenciadas por su microbioma original.
intestinal en el síndrome metabólico. La relación de la ri- En cualquier caso, se están realizando nuevos ensayos
queza genética microbiana intestinal con marcadores clínicos para evaluar los efectos de alterar la microbiota
158
Otras terapias basadas en la microbiota
intestinal con TMF o mediante la administración de microalteraciones están asociadas con un peor curso de la en-
bios específicos en pacientes con síndrome metabólico. fermedad de Parkinson22. En modelos de ratones con Par-
kinson, el trasplante de microbiota de pacientes con en-
fermedad de Parkinson condujo al empeoramiento de las
Enfermedades neurológicas manifestaciones neurológicas23.
Trastornos del espectro autista PSORIASIS
En estudios de la microbiota en niños con autismo se La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica
ha encontrado una reducción en la proporción de Bacte- de la piel. Existe evidencia de que la microbiota de la piel
roidetes/Firmicutes17. Los cambios en el microbioma pue- afecta al desarrollo y la gravedad de la psoriasis, y posi-
den interferir en el metabolismo del triptófano para alte- blemente también a la respuesta al tratamiento24. Las te-
rar el comportamiento. En un estudio piloto de TMF en rapias exitosas para la psoriasis, como la balneoterapia y
niños con autismo, precedido por dos semanas de anti- la radiación ultravioleta B de banda estrecha, se han aso-
bióticos, los síntomas conductuales mejoraron en parale- ciado con cambios en la microbiota de la piel25. La abun-
lo con los síntomas intestinales (hinchazón, estreñimien- dancia relativa de Akkermansia muciniphila parece estar
to, diarrea). Estas mejoras se mantuvieron durante más de reducida en la microbiota intestinal de pacientes con pso-
ocho semanas después del trasplante. La diversidad bac- riasis y la proporción de Firmicutes a Bacteroidetes fue
teriana general aumentó, con un incremento en la abun- tres veces mayor en pacientes con psoriasis en compara-
dancia de Bifidobacterium, Prevotella y Desulfovibrio ob- ción con los controles, correlacionándose con el puntaje
servado durante más de ocho semanas después del de severidad de la psoriasis26. Se está realizando un ensa-
TMF18. Aunque estos resultados sugieren un vínculo entre yo aleatorizado y controlado con placebo de TMF en pa-
el microbioma y el comportamiento, en una cohorte de cientes con artritis psoriásica o enfermedad periférica
familias no se detectaron diferencias significativas en la activa que no ha respondido al metotrexato27.
diversidad o composición de la microbiota fecal de niños
con trastorno del espectro autista frente a sus hermanos CÁNCER
sin trastorno del espectro autista19. En consecuencia, se
necesitan más estudios antes de que se pueda recomen- Aunque el TMF no se ha probado en pacientes con
dar el TMF como tratamiento para el autismo. cáncer, existe una gran oportunidad para la manipulación
del ecosistema para esta enfermedad.
En estudios recientes se han descrito cambios especí-
Esclerosis múltiple ficos en la comunidad bacteriana intestinal en pacientes
con cánceres, como cáncer gástrico o cáncer colorrectal
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune (CCR), en comparación con individuos sanos28,29. En rato-
crónica caracterizada por desmielinización y discapacidad nes libres de gérmenes o convencionales que recibieron
neurológica grave. Muchos pacientes con esclerosis múlti- un carcinógeno, la microbiota fecal de pacientes con CCR
ple tienen síntomas gastrointestinales y alteraciones en el promovió la tumorogénesis, lo que muestra las propieda-
microbioma intestinal en comparación con individuos sa- des carcinogénicas de la microbiota del CCR30.
nos20. En ratones con encefalomielitis autoinmune, se ate- La microbiota intestinal podría influir en la eficacia de
nuó la inflamación con cepas productoras de butirato. El la terapia contra el cáncer. En 2013, Viaud, et al. reporta-
butirato puede inducir modificaciones epigenéticas, como ron que la microbiota intestinal moduló el efecto tera-
la acetilación del locus forkhead box protein P3 (Foxp3) para péutico de la ciclofosfamida, pues ratones portadores de
producir efectos antiinflamatorios21. Se están llevando a cáncer subcutáneo libres de gérmenes o que recibieron
cabo diferentes ensayos clínicos con TMF en estos pacientes. antibióticos mostraron resistencia a la ciclofosfamida31. El
efecto de la microbiota intestinal en la respuesta a los
inhibidores de puntos de control inmunitario o inmuno-
Enfermedad de Parkinson terapia ha sido evaluado recientemente. En un estudio se
examinaron los efectos de los antibióticos en la eficacia
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurode- de la inmunoterapia anti-programmed cell death protein 1
generativo. El microbioma intestinal de estos pacientes se (PD-1) / programmed death-ligand 1 (PD-L1) en pacientes
caracteriza por un exceso de especies de Bacteroidetes, F. con cáncer de pulmón, riñón o vejiga en estadio avanza-
prausnitzii, Enterococci, Prevotella y Clostridium; estas do. Sorprendentemente, el uso de antibióticos dentro de
159
los dos meses previos o un mes después del inicio de la 7. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, et al. Discovery, research, and development
of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and
inmunoterapia se asoció independientemente con resul- tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018;18:318-27.
tados de supervivencia inferiores32. Los autores plantea- 8. Ott SJ, Waetzig GH, Rehman A, et al. Efficacy of Sterile Fecal Filtrate Transfer for
ron la hipótesis de que esta relación refleja la disbiosis Treating Patients With Clostridium difficile Infection. Gastroenterology.
2017;152:799-811.e7.
intestinal. De hecho, los análisis metagenómicos cuanti- 9. Payne RJ, Jansen VA. Pharmacokinetic principles of bacteriophage therapy. Clin
tativos de la microbiota intestinal antes y durante la in- Pharmacokinet. 2003;42:315-25.
munoterapia revelaron que, en comparación con los que 10. Levin BR, Bull JJ. Population and evolutionary dynamics of phage therapy. Nat
Rev Microbiol. 2004;2:166-73.
no respondieron, los respondedores presentaban enri- 11. Moelling K. Phages Needed against Resistant Bacteria. Viruses. 2020;12(7):743.
quecimiento de algunas especies bacterianas como 12. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome cor-
relates with metabolic markers. Nature. 2013;500:541-6.
Akkermansia muciniphila y Ruminococcus spp. Los autores
13. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut
además realizaron experimentos de TMF en ratones libres microbial gene richness. Nature. 2013;500:585-8.
de gérmenes o tratados con antibióticos, encontrando 14. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for
obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341:1241214.
que la transferencia de A. muciniphila promovía la sensi-
15. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from
bilidad a la inmunoterapia. Los cambios inmunológicos lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome.
se correlacionaron con estos efectos, pero el mecanismo Gastroenterology. 2012;143:913-6.e7.
16. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean
subyacente sigue siendo desconocido. Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbio-
Los efectos secundarios son una preocupación impor- ta Composition. Cell Metab. 2017;26:611-9.e6.
tante en las estrategias para manipular la microbiota de 17. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, et al. Gastrointestinal microbiota in chil-
dren with autism in Slovakia. Physiol Behav. 2015;138:179-87.
los pacientes que reciben inmunoterapia. Un efecto ad- 18. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut
verso del inhibidor de cytotoxic T-lymphocyte-associated ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label
protein 4 (CTLA4) ipilimumab es el desarrollo de una colitis study. Microbiome. 2017;5:10.
19. Son JS, Zheng LJ, Rowehl LM, et al. Comparison of Fecal Microbiota in Children
similar a la enfermedad inflamatoria intestinal, observada with Autism Spectrum Disorders and Neurotypical Siblings in the Simons Sim-
en hasta el 30% de los pacientes33. Se ha observado que, plex Collection. PLoS One. 2015;10:e0137725.
en la microbiota de pacientes tratados con ipilimumab, 20. Chen J, Chia N, Kalari KR, et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut
microbiota compared to healthy controls. Sci Rep. 2016;6:28484.
mayores proporciones del filo Bacteroidetes previo al tra- 21. Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, et al. Proinflammatory T-cell responses to gut
tamiento se asocian a resistencia al desarrollo de colitis microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl
inmunomediada, mientras que los pacientes que desarro- Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4615-22.
22. Keshavarzian A, Green SJ, Engen PA, et al. Colonic bacterial composition in
llaron colitis tenían una abundancia aumentada de Firmi- Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30:1351-60.
cutes, especialmente del género Faecalibacterium praus- 23. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and
nitzii34. Curiosamente, los pacientes con gran abundancia Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell. 2016;167:1469-80.e12.
24. Benhadou F, Mintoff D, Schnebert B, et al. Psoriasis and Microbiota: A System-
de F. prausnitzii tuvieron una supervivencia sin progresión atic Review. Diseases. 2018;6(2):47.
más larga. No es sorprendente que se estén realizando 25. Assarsson M, Duvetorp A, Dienus O, et al. Significant Changes in the Skin Mi-
crobiome in Patients with Chronic Plaque Psoriasis after Treatment with Nar-
ensayos para investigar los efectos del TMF combinado
rowband Ultraviolet B. Acta Derm Venereol. 2018;98:428-36.
con inmunoterapia o quimioterapia contra el cáncer. 26. Tan L, Zhao S, Zhu W, et al. The Akkermansia muciniphila is a gut microbiota
signature in psoriasis. Exp Dermatol. 2018;27:144-9.
27. Kragsnaes MS, Kjeldsen J, Horn HC, et al. Efficacy and safety of faecal microbi-
BIBLIOGRAFÍA ota transplantation in patients with psoriatic arthritis: protocol for a 6-month,
double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2018;8:e019231.
28. Zeller G, Tap J, Voigt AY, et al. Potential of fecal microbiota for early-stage de-
1. Sbahi H, Di Palma JA. Faecal microbiota transplantation: applications and lim-
tection of colorectal cancer. Mol Syst Biol. 2014;10:766.
itations in treating gastrointestinal disorders. BMJ Open Gastroenterol.
29. Coker OO, Dai Z, Nie Y, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcino-
2016;3:e000087.
2. Li M, Liang P, Li Z, et al. Fecal microbiota transplantation and bacterial consor- genesis. Gut. 2018;67:1024-32.
tium transplantation have comparable effects on the re-establishment of mu- 30. Wong SH, Zhao L, Zhang X, et al. Gavage of Fecal Samples From Patients With
cosal barrier function in mice with intestinal dysbiosis. Front Microbiol. Colorectal Cancer Promotes Intestinal Carcinogenesis in Germ-Free and Con-
2015;6:692. ventional Mice. Gastroenterology. 2017;153:1621-33.e6.
3. Petrof EO, Gloor GB, Vanner SJ, et al. Stool substitute transplant therapy for the 31. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the
eradication of Clostridium difficile infection: ‘RePOOPulating’ the gut. Microbi- anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342:971-6.
ome. 2013;1:3. 32. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of
4. Scarpellini E, Ianiro G, Attili F, et al. The human gut microbiota and virome: PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359:91-7.
Potential therapeutic implications. Dig Liver Dis. 2015;47:1007-12. 33. Gupta A, De Felice KM, Loftus EV, Jr., et al. Systematic review: colitis associated
5. Kakasis A, Panitsa G. Bacteriophage therapy as an alternative treatment for hu- with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:406-17.
man infections. A comprehensive review. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:16-21. 34. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, et al. Baseline gut microbiota predicts clinical
6. Gorski A, Miedzybrodzki R, Borysowski J, et al. Bacteriophage therapy for the response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab.
treatment of infections. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10:766-74. Ann Oncol. 2017;28:1368-79.
160
31
CAPÍTULO
Dieta personalizada y microbiota intestinal

Nimbe Torres y Torres
INTRODUCCIÓN consumo de alimentos y perfiles de macronutrimentos y

micronutrimentos, en los cuales se pasa por alto la infor-
La microbiota intestinal humana es un complejo con-
mación de alimentos que pueden tener un efecto en la
sorcio de numerosas especies de bacterias, arqueas, virus,
salud como la presencia de compuestos fenólicos, la con-
hongos y protozoos y de sus genes conocido como micro-
formación de hidratos de carbono complejos accesibles
bioma. Actualmente la microbiota se considera como otro
para la microbiota o la presencia de micro-ARN derivados
órgano del cuerpo humano, el cual está implicado en la
de las plantas que persisten en el intestino e impactan en
modulación de la salud y el metabolismo. La microbiota es
la composición y metabolismo microbiano. Con el uso de
específica para cada individuo; sin embargo, estas bacte-
rias pertenecen a enterotipos muy específicos que no cam- la espectometría de masas, en un futuro se podrán cono-
bian rápidamente. Este órgano microbiano se ha asociado cer con precisión los diferentes compuestos de que están
a enfermedades crónicas relacionadas con la nutrición constituidos los alimentos y se podrá hacer una asocia-
como la obesidad y la diabetes1. La microbiota humana ción entre los compuestos de un alimento que se consu-
puede tener un efecto sobre la salud por diferentes meca- man, la microbiota intestinal y los metabolitos que se
nismos, como la producción de metabolitos (ácidos grasos formen después del consumo de un alimento.
de cadena corta), la modificación de diferentes rutas me- Por otra parte, es importante mencionar que, para que
tabólicas y la regulación del sistema inmune del huésped. se logre el mayor apego a una dieta, se deben considerar
La microbiota humana no es una entidad fija y respon- los alimentos propios de un país. Existe evidencia de varias
de a un estímulo del medio ambiente que se puede mo- encuestas y estudios epidemiológicos que indican que ha
dificar. Dentro de estos factores del medio ambiente se habido un gran cambio en el consumo en el patrón de
encuentran la dieta, la genética del huésped, el tipo de consumo de alimentos en México. En estos estudios se ha
nacimiento y la higiene (Fig. 1). mostrado una disminución en el consumo de alimentos
La composición de la microbiota depende de múlti- tradicionales, vegetales y frutas, y un aumento en el con-
ples días de la historia dietaria y está fuertemente asocia- sumo de grasas, azúcares refinados y bebidas azucaradas3,
da con las opciones de comida, más que con los perfiles además de que ha habido un aumento en la aculturación
nutricionales convencionales. Además, los cambios en la que casi siempre disminuye el consumo de alimentos na-
microbiota intestinal por la dieta son altamente persona- tivos e incrementa el consumo de alimentos procesados.
lizados y cada individuo va a responder de diferente ma- En varios estudios se ha mostrado una correlación entre la
nera a una estrategia nutricional. Datos de sujetos que aculturación, la obesidad y la diabetes4. También se ha
consumen una dieta monótona no inducen a una estabi- reportado que el apego tanto a los medicamentos como
lidad de la microbiota; por el contrario, una diversidad en a la dieta es más alta cuando se utilizan alimentos propios
la dieta se asocia con una estabilidad en la microbiota de una cultura, así como cuando el lenguaje sea adecuado
intestinal2. Sin embargo, todavía no se entiende comple- entre el proveedor de salud y el paciente. También se han
tamente la importancia de determinados alimentos o nu- mostrado los potenciales beneficios de bacterias nativas
trimentos en la modulación de la microbiota. Debido a la en los alimentos como, por ejemplo, del queso azul, el
ausencia de métodos robustos para evaluar el consumo salmón o el jamón curado. Interesantemente, se han com-
de alimentos en poblaciones libres en su vida diaria, es parado quesos de leche cruda y de leche pasteurizada,
difícil evaluar la relación directa entre la dieta y la micro- mostrando que los primeros contienen bacterias con pro-
biota. Actualmente, la evaluación del consumo de ali- piedades probióticas. Datos emergentes soportan el uso
mentos se basa en cuestionarios de frecuencia de de alimentos tradicionales, así como tradiciones culturales,
161
Factores del medio ambiente
Dieta Genética del huésped Tipo de nacimiento Higiene
Salud Disbiosis
Sistema de defensa
contra patógenos Inflamación
Formación de ácidos grasos

de cadena corta a partir de hidratos Cáncer
de carbono no digeribles
Diferenciación Diabetes
de células epiteliales
Modulación de la Obesidad
respuesta inmune
Enfermedades
autoinmunes
Disbiosis = Desequilibrio de la microbiota
Figura 1. Factores del medio ambiente que modifican la microbiota intestinal.
para conectar la etnicidad a los patrones dietarios para estudios recientes se ha demostrado que uno de cada dos
promover estilos de vida saludable5. mexicanos en Ciudad de México con más de 20 años pre-
Una herramienta importante a utilizar para el desarro- senta síndrome metabólico. La presencia de síndrome me-
llo de una buena estrategia dietaria es la nutrigenómica. tabólico se asocia con una disminución de la diversidad
Esta nueva área de la nutrición nos permite conocer los bacteriana y un desequilibrio de la microbiota intestinal
mecanismos de acción de los nutrimentos a nivel mole- conocido como disbiosis7. Los sujetos con síndrome meta-
cular y conocer los efectos de los nutrimentos o alimen- bólico presentan un aumento en la especie Prevotella copri
tos en la salud (Fig. 2). Por último, el desarrollo de las –bacteria gramnegativa–, acompañado de una inflama-
nuevas tecnologías de nueva generación, como el se- ción de bajo grado conocida como endotoxemia metabó-
cuenciamiento del gen 16S ribosomal de las bacterias, ha lica y una disminución de Akkermansia muciniphila, una
permitido estudiar cómo el consumo de nutrimentos o bacteria involucrada en la sensibilidad a la insulina.
alimentos puede específicamente aumentar o disminuir En consecuencia, es importante el desarrollo de estra-
cierto tipo o conjunto de bacterias. Con estos hallazgos tegias nutricionales personalizadas para un tipo específi-
se pueden llevar a cabo recomendaciones específicas co de enfermedades y una población determinada.
para aumentar bacterias benéficas para la salud intesti-
nal, disminuir la inflamación o disminuir la formación de DIETA PERSONALIZADA PARA
metabolitos como el óxido de trimetilamina, que está MODIFICAR LA MICROBIOTA
asociado al consumo de una dieta carnívora y es un indi-
cador de riesgo de enfermedad cardiovascular6. La siguiente cuestión sería cómo modificar la micro-
Debido en parte a estos grandes cambios en la alimen- biota intestinal después del consumo de una combina-
tación, México presenta graves problemas de obesidad. En ción de diferentes alimentos funcionales basados en una
162
Nutrigenómica y microbiota
(qué alimentos y por qué)
Evaluación clínica
Evaluación dietética
(presencia de Diagnóstico
compuestos bioactivos)
Nutrición
personalizada
Evaluación del estado
de nutrición
Nutrigenética
Sangre
Evaluación Predisposición
ADN de SNP a enfermedades
Figura 2. Estrategia para alcanzar la nutrición personalizada. SNP: Single nucleotide polymorphism.
dieta diseñada para un propósito específico. Cambios en aumentan la unión de las células epiteliales. Además, se
macronutrimentos, incluyendo grasa, proteína y carbohi- demostró que el consumo de leguminosas disminuye la
dratos, ocasionan cambios significantes en la microbiota formación de la enzima flavin monooxigenasa 3, involu-
intestinal humana, como se ha demostrado en muchos crada en la formación de óxido de trimetilamina, que a su
estudios de intervención en humanos. Sin embargo, exis- vez está relacionado con el riesgo de presentar enferme-
ten gran cantidad de artículos enfocados a los beneficios dad cardiovascular9.
de la dieta mediterránea y pocos trabajos en los que se El nopal es otro alimento típico de la dieta prehispáni-
estudie el efecto de una dieta tradicional sobre la micro- ca, rico en polifenoles y vitamina C, que contiene fibra
biota intestinal. soluble e insoluble, aporta pocas kilocalorías, tiene un
La dieta tradicional mexicana está compuesta princi- índice glucémico bajo y disminuye los picos posprandia-
palmente de una mezcla de alimentos nativos de Me- les de glucosa en sujetos con diabetes tipo 210. En estu-
soamérica, los cuales consisten principalmente en ali- dios de un modelo de obesidad inducida por dieta se ha
mentos basados en maíz, frijoles, calabaza, jitomate, demostrado que el consumo de nopal es capaz de reducir
nopal y bajas cantidades de alimentos de origen animal. significativamente la inflamación de bajo grado o endo-
Esta dieta, aunque no ha sido considerada ampliamente, toxemia metabólica, la intolerancia a la glucosa, la lipogé-
es una dieta con casi 10 veces más antioxidantes que la nesis y la esteatosis hepática, disminuyendo el estrés oxi-
dieta actual8, además de ser rica en fibra y proteínas de dativo en tejido adiposo y cerebro por medio de una
origen vegetal. En estudios sobre el efecto individual de modificación en la microbiota intestinal11. La combina-
algunos de estos alimentos se ha revelado que el consu- ción de una leguminosa como el frijol y un cereal como
mo de frijoles es una fuente adecuada de proteínas que el maíz complementa el perfil de aminoácidos incremen-
disminuye la cantidad de grasa corporal, el área bajo la tando la síntesis de proteínas12. Estos estudios nos han
curva de glucosa y las concentraciones de leptina, y pro- permitido conocer los mecanismos de acción de estos
duce un aumento del gasto energético. Estos cambios se nutrimentos a nivel molecular y su efecto en la microbio-
asociaron a un incremento en la abundancia de un grupo ta intestinal, por lo que el siguiente paso fue estudiar la
de bacterias del género Clostridia involucradas en la pro- combinación de varios alimentos de la dieta tradicional
ducción del ácido graso de cadena corta butirato asocia- sobre la microbiota intestinal. Los resultados de un estu-
do al mantenimiento de la integridad de la barrera epite- dio en un modelo de obesidad inducido por dieta mos-
lial por un aumento de las proteínas ocludinas que traron que esta combinación de alimentos de la dieta
163
Figura 3. Unidades operacionales taxonómicas a nivel de especie después del consumo de una dieta tradicional mexicana en un modelo de obesidad inducida
por una dieta alta en grasa saturada y azúcar (DAG), dieta control (C) y después del consumo de una dieta alta en grasa junto con una dieta tradicional
mexicana (DAG + DTM).
tradicional mexicana modificó considerablemente la mi- A continuación, se muestra un resumen del efecto de
crobiota intestinal aumentando significativamente Akker- una combinación de alimentos tradicionales en la salud
mansia muciniphila, una bacteria que se ha asociado con conociendo el mecanismo de acción de los nutrimentos
una mejor sensibilidad a la insulina y una disminución en y su efecto en la microbiota intestinal (Fig. 4).
la intolerancia a la glucosa (Fig. 3). También se observó Con el objeto de estudiar esta combinación de alimen-
que con esta dieta disminuyó bastante el estrés oxidativo tos tradicionales, y además utilizando proteína de origen
y la inflamación de bajo grado en tejido adiposo, cerebro vegetal de buena calidad con una calificación química de
e hígado8. 1, se diseñó una estrategia personalizada para el control
Con esta información acerca del mecanismo de acción del síndrome metabólico en un estudio pragmático adop-
de los nutrimentos a nivel molecular, así como su efecto tando una intervención de estilo de vida en la vida real.
en la microbiota intestinal, se pueden diseñar estrategias Interesantemente se encontró que después de una estra-
dietarias específicas para una enfermedad específica o tegia dietaria basada en las recomendaciones de la Aso-
para grupos específicos de una determinada población. ciación Americana del Corazón, el consumo de una dieta
Y con la ayuda de la espectometría de masas, la nutri- baja en grasa saturada disminuyó significativamente los
genómica y la microbiota intestinal se podrán desarrollar triglicéridos por el 24%, y la combinación de una dieta
intervenciones dietarias más específicas para un grupo o baja en grasa saturada junto con la combinación de ali-
una enfermedad específica, conociendo los compuestos mentos funcionales y prebióticos por 75 días disminuyó
bioactivos presentes en los alimentos, los mecanismos de significativamente el colesterol de baja densidad (C-LDL),
acción y los efectos en la microbiota intestinal. las partículas pequeñas de lipoproteínas de baja densidad,
164
Prebióticos
Pepita de
Frijol Maiz Jitomate Chia Nopal
calabaza
HO
O
OH OH
Complementación DHA, EPA
de proteínas O
OH
O
OH OH
O HO
O OH OH Ácidos grasos omega-3 Polifenoles
HO
OH
HO
Fibra Fibra
Phenolic acids soluble insoluble
Patrón de miR27 GRP43

aminoácidos
adecuados
mTOR
Factores de transcripción
PPARγ PGC1a
Nrf2
PPARα SREBP-1
AND
Bifidobacterias
Lipogénesis
Akkermansia muciniphila
Oxidación de
ácidos grasos
Salud del intestino
Termogénesis
Núcleo Inflamación
del intestino
Inflamación
en otros órganos
TNF-α
miR-27
PPARγ Adipogénesis Nrf2 Enzimas antioxidantes
PGC1α Termogénesis Eros Estrés oxidativo
PPARα β−oxidación TNF-α, IL-6 Inflamación
UCP-1, Tbx-1 Gasto energético SREBP-1C FAS Lipogénesis
Adiponectina Inflamación AKT-P Sensibilidad a la insulina
Figura 4. Efecto de una dieta tradicional microbiota sobre la expresión de genes en el tejido adiposo, el cerebro y el hígado, y su efecto en la microbiota
intestinal.
165
Alimento
Ácidos grasos Vitamina C, Proteína Fructanos β-glucanos Antioxidantes

omega-3, fibra fibra, vegetal, (prebióticos)
soluble, proteína polifenoles isoflavonas
Componentes
Mecanismo molecular Oxidación de

ácidos grasos,
lipogénesis Control de la Resistencia a Glucosa, Colesterol Neuro
glucosa, la insulina, resistencia a inflamación
Triglicéridos, endotoxemia hígado graso, la insulina,
colesterol metabólica, triglicéridos peso corporal
Beneficios en salud B. longum hígado graso A. muciniphila grasa corporal
B. fragilis A. muciniphila
Figura 5. Interacción Nutrigenómica-microbiota de alimentos funcionales y compuestos bioactivos como estrategia de nutrición personalizada para el control
de enfermedades crónicas.
la intolerancia a la glucosa, la inflamación de bajo grado y 2. Johnson AJ, et al. Daily Sampling Reveals Personalized Diet-Microbiome Asso-
ciations in Humans. Cell Host Microbe. 2019;25(6):789-802.e5.
los aminoácidos de cadena ramificada. Después de la in- 3. Flores M, et al. Dietary patterns in Mexican adults are associated with risk of
tervención dietaria se redujo la disbiosis intestinal asocia- being overweight or obese. J Nutr. 2010;140(10):1869-73.
4. Garcia L, et al. The relation of acculturation to overweight, obesity, pre-diabetes
da con una reducción en la relación Prevotella/Bacteroides and diabetes among U.S. Mexican-American women and men. Ethn Dis.
y un incremento en la abundancia de Akkermansia mucini- 2012;22(1):58-64.
phila y Faecalibacterium prausnitzii7. Finalmente, otra estra- 5. Bilyk HT. Role of registered dietitian nutritionists in the research and promotion
of native and cultural foods. J Acad Nutr Diet. 2014;114(11):1736-8.
tegia dietaria personalizada para pacientes con diabetes 6. Zhu W, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity
tipo 2 demostró que el consumo de alimentos funcionales and Thrombosis Risk. Cell. 2016;165(1):111-24.
7. Guevara-Cruz M, et al. Improvement of Lipoprotein Profile and Metabolic En-
ricos en fibra y polifenoles y proteína de origen vegetal dotoxemia by a Lifestyle Intervention That Modifies the Gut Microbiota in
aumentó la diversidad bacteriana, aumentando la abun- Subjects With Metabolic Syndrome. J Am Heart Assoc. 2019;8(17):e012401.
dancia de bacterias específicas como Faecalibacterium 8. Avila-Nava A, et al. Food combination based on a pre-hispanic Mexican diet
decreases metabolic and cognitive abnormalities and gut microbiota dysbiosis
prausnitzii y Akkermansia muciniphila independientemen- caused by a sucrose-enriched high-fat diet in rats. Mol Nutr Food Res.
te del medicamento para el control de la glucosa, dismi- 2017;61(1).
9. Sanchez-Tapia M, et al. Consumption of Cooked Black Beans Stimulates a Clus-
nuyendo el área bajo la curva de glucosa, colesterol total, ter of Some Clostridia Class Bacteria Decreasing Inflammatory Response and
C-LDL, ácidos grasos libres y hemoglobina glucosilada, Improving Insulin Sensitivity. Nutrients. 2020;12(4):1138.
10. Lopez-Romero P, et al. The effect of nopal (Opuntia ficus indica) on postpran-
triglicéridos y proteína C reactiva (Fig. 5)13.
dial blood glucose, incretins, and antioxidant activity in Mexican patients with
Este tipo de estrategias personalizadas proveen bene- type 2 diabetes after consumption of two different composition breakfasts. J
ficios para la microbiota intestinal y pueden ofrecer tera- Acad Nutr Diet. 2014;114(11):1811-8.
11. Sanchez-Tapia M, et al. Nopal (Opuntia ficus indica) protects from metabolic
pias potenciales para la mejora del control glucémico, endotoxemia by modifying gut microbiota in obese rats fed high fat/sucrose
dislipemias e inflamación de bajo grado. diet. Sci Rep. 2017;7(1):4716.
12. Marquez-Mota CC, et al. The mTORC1-Signaling Pathway and Hepatic Polyribo-
some Profile Are Enhanced after the Recovery of a Protein Restricted Diet by a
Combination of Soy or Black Bean with Corn Protein. Nutrients. 2016;8(9):573.
BIBLIOGRAFÍA 13. Medina-Vera I, et al. A dietary intervention with functional foods reduces met-
abolic endotoxaemia and attenuates biochemical abnormalities by modifying
1. Sanchez-Tapia M, Tovar AR, Torres N. Diet as Regulator of Gut Microbiota and faecal microbiota in people with type 2 diabetes. Diabetes Metab.
its Role in Health and Disease. Arch Med Res. 2019;50(5):259-68. 2019;45(2):122-31.
166
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Microbiota, nutrición

Microbiota, nutrición y enfermedades digestivas

Microbiota, nutrición y enfermedades digestivas

Beatriz Astudillo-Romero Daniel Cerqueda García Aranza Jhosadara Espinosa Flores

presenta un predominio de los filos Bacteroidetes y Firmi-

Especie Escherichia coli MICOBIOMA

Los hongos forman parte del microbioma fecal apro-

Funciones de la microbiota intestinal

INTRODUCCIÓN genoma humano. El genoma de la microbiota intestinal

Tabla 1. Funciones de la microbiota intestinal

Metabolismo Fermentación de residuos dietéticos no

Inmunidad Tróficas Desarrollo y homeostasis del sistema inmune

Efecto barrera Protección contra patógenos

EFECTO BARRERA neuroendocrino26,27. En ratones, el butirato producido por

Factores que determinan la composición

INTRODUCCIÓN composición genética del huésped, como se ha observa-

Dieta libre de gluten

Dieta vegetariana y vegana Estos efectos en el metabolismo y la resistencia a la insulina

Técnicas de análisis de la microbiota

INTRODUCCIÓN reemplazada por estrategias moleculares no dependien-

El diseño de sondas para organismos específicos es

Aunque la técnica de FISH permitió avanzar en el co-

A diferencia de los estudios de secuenciación del gen

tes se han sugerido posibles aplicaciones clínicas, como su

Tabla 2. Paqueterías de cómputo básicas para el análisis bioinformático de la microbiota

Pregunta a Etapa de análisis Paqueterías Página de referencia

Preprocesamiento Trimomatic – http://www.usadellab.org/cms/?page=trimmomatic

¿Qué Anotación QIIME2 – https://ccb.jhu.edu/software/kraken/

¿Son diferentes Análisis de a- y b-diversidad QIIME2 – https://joey711.github.io/phyloseq/

¿Qué hacen? Predicción funcional a partir de PICRUSt2 – https://github.com/picrust/picrust2/wiki

Estilo de vida y microbiota

INTRODUCCIÓN y Faecalibacterium prausnitzi2. Llama la atención que esto

Autor (año) Cepas Resultados

INTRODUCCIÓN Sin embargo, algo que ha sido poco considerado es que

INTRODUCCIÓN solubilidad, la viscosidad y la fermentabilidad han sido la

Fuente o tipo Numero de estudios Dosis Duración Cambios en la Cambio en metabolitos

Almidón – 6 estudios 20-66 g/día 2-14 semanas ­ Bifidobacterium y ­niveles de butirato en

Almidón – 3 estudios 10-30 g/día 3-12 semanas ­ Parabacteroides en ­niveles de butirato en

Finalmente, llama la atención que las dietas bajas en fi- BIBLIOGRAFÍA

Microbiota intestinal y alimentos

INTRODUCCIÓN Entre las comunidades microbianas y las enzimas uti-

Alimento Descripción Región de origen Microorganismos encontrados

Natto Soya fermentada Japón No disponible

Pan Pan de larga Europa Central y No disponible

Aceitunas Olivas Grecia y Asia No disponible

Yogur Leche Turquía y Península Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus

Adaptado de Dimidi E, et al. 20191.

Impacto en la salud Compuestos bioactivos Alimento base Microorganismos fermentadores

Alimentos lácteos fermentados

Actividad antioxidante Compuestos fenólicos, ácido Leche de cabra Pediococcus pentosaceus

Leche de vaca L. casei strain AG

Leche descremada Lactobacillus delbrueckii spp bulgaricus strain LB340

Incremento en el Folatos, vitamina K y Leche Lactobacilos (LAB) y Bifidobacteria sp

Granos y cereales fermentados

Quinoa fermentada L. plantarum strain T6B10 y Lactobacillus rossiae strain

Masa madre y harinas de Levaduras y enzimas

Actividad Péptidos inhibidores de la Trigo integral de masa L. brevis CECT8183 y proteasa

Incremento en el Folatos, vitamina K y Tempeh Propionibacterium freudenreichii y Rhizopus oryzae

Reducción en el – Pan de trigo integral Kluyveromyces marxianus - levaduras

Pan de masa madre Bacterias ácido-lácticas y levaduras

Verduras y frutas fermentadas

Actividad antioxidante Compuestos fenólicos, Bebidas de manzana, pera o L. plantarum

Adaptado de Melini, et al.4.

– La fermentación puede disminuir la cantidad de microorganismos, es posible que su consumo promueva

Almidón – 6 estudios 20-66 g/día 2-14 semanas  Bifidobacterium y niveles de butirato en

Almidón – 3 estudios 10-30 g/día 3-12 semanas  Parabacteroides en niveles de butirato en