TEMA N° 4

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Los lípidos son un componente esencial del protoplasma por lo cual se les
encuentra en cualquier tipo de células. Algunos lípidos principalmente las grasas
neutras, son alimentos de importancia como fuente calórico, desempeñan
funciones generales como las de actuar de reserva de energía en los tejidos
adiposos como triacilgliceroles, sirven de estructura a los tejidos e intervienen en
varias reacciones del metabolismo, de ahí su importancia nutricional.

Los triacilgliceroles proceden de tres fuentes principales:

1) la alimentación
2) la biosíntesis de novo, en especial en el hígado
3) las reservas existentes en los adipocitos.

El principal problema al que deben hacer frente los animales en la digestión,

absorción y transporte de los lípidos procedentes de la alimentación es la
insolubilidad de estas sustancias en los medios acuosos. La acción de las sales
biliares, sustancias detergentes secretadas por la vesícula biliar, es esencial para
la digestión de los lípidos y su absorción a través de la mucosa intestinal. El
problema del transporte por la sangre y la linfa se resuelve en parte con la
formación de complejos de lípidos con proteínas para formar unos agregados
solubles denominados lipoproteínas.

Digestión y absorción de los lípidos en monogástricos.

Es la fase, donde los alimentos son preparados para ser misibles en agua.

Digestión de los lípidos en el intestino

Se inicia en la boca, donde la enzima lipasa lingual secretada por las

glándulas linguales en la que se inicia la digestión hasta un 10 %. En los
terneros lactantes está presente la enzima estereasa pregástrica, hidrolizan
los lípidos de la leche.

Emulsión de la grasa

Consiste en reducir el tamaño de sus glóbulos de una grasa hasta un

micrómetro aumentando la superficie de acción con el fin de que las enzimas
digestivas hidrosolubles puedan actuar sobre su superficie. Esta digestión
está dada por la influencia de la bilis en el duodeno, la bilis alberga grandes

1
cantidades de sales biliares, fosfolípidos y lecitina, pero en especial la
lecitina extraordinariamente útiles para la emulsión de las grasas. Su acción
es similar a la de muchas detergentes.

Una molécula de sal biliar está formada por un ácido biliar, como el ácido cólico
y un aminoácido. Los ácidos biliares proceden del colesterol. La molécula de sal
biliar tiene superficies hidrófobas e hidrófilas. Esto permite a las sales biliares
disolverse en una interfase de aceite-agua, de tal manera que la superficie
hidrófoba esté en contacto con la fase apolar y la superficie hidrófila con la fase
acuosa.

Esta acción detergente emulsiona los lípidos y da lugar a la formación de micelas,

que permiten el ataque digestivo por parte de enzimas hidrosolubles y facilitan la
absorción de los lípidos a través de las células de la mucosa intestinal. La mayor
parte de la digestión se produce por la acción de la lipasa pancreática, una
enzima poco común que requiere calcio, y que cataliza una reacción en una
interfase aceite-agua.

El sustrato que se degrada está en una fase apolar y naturalmente el otro

sustrato es el agua.

Digestión de los triglicéridos por la lipasa pancreática

El jugo pancreático secretado por el páncreas exocrino contiene como enzima a

la lipasa pancreática ataca en la superficie tanto que puede digerir los
triglicéridos en pocos minutos.

CH2OH

Los enterocitos del intestino delgado contienen una mínima cantidad adicional
de una lipasa conocida como lipasa intestinal cuya función carece de importancia.

Digestión de los esteres de colesterol y los fosfolípidos

2
 Fosfolipasa A2

Tanto los esteres de colesterol y los fosfolípidos se hidrolizan por otras dos
lipasas de la secreción pancreática la hidrolasa de esteres de colesterol y la
fosfolipasa A2, también se tiene como productos finales los monoglicéridos y los
ácidos grasos libres.

Los productos de la digestión de las grasas

Comprenden una mezcla de glicerol, ácidos grasos libres, monoacilgliceroles,

diacilgliceroles, ácidos grasos de cadena larga y ácidos grasos de cadena corta.
Menos del 10% de los triacilgliceroles originales. Permanece sin hidrolizar.

Formación de las micelas

Las sales biliares cuando se encuentran en concentración suficientemente alta

tienden a formar micelas pequeños glóbulos esféricos cilíndricos de 3 a 6
nanómetros de diámetros constituidos por 20 a 40 moléculas de sales biliares,
cada molécula de sal biliar se compone de un núcleo de esterol muy liposoluble
en su mayor parte y un grupo polar muy hidrosoluble, los núcleos de esteroles de
los 20 a 40 moléculas de sales biliares de la micela se agregan y envuelven las
grasa digeridas los grupos polares de las sales biliares se proyectan hacia fuera
cubriendo la superficie micelar. Como estos grupos polares tienen carga negativa
todo el glóbulo micelar se disuelve en el agua de los líquidos digestivos y
permanecen en una solución estable hasta la absorción de la grasa a pesar del
gran tamaño de la micela

Función de las micelas de sales biliares

Actúan como transportadores de los monoglicéridos y ácidos grasos libres.

Después de la absorción de los monoglicéridos y los ácidos grasos libres a la
sangre paralelamente las micelas de sales biliares vuelven de nuevo hacia el
quimo para utilizar una y otra vez en este proceso de transbordador.

3
Absorción de las grasas

Bajo la forma de ácidos grasos libre y monoglicéridos, disueltos en la porción

lipídica de las micelas de sales biliares del tamaño de 3 a 6 nanómetros se
absorben en la superficie de las microvellosidades del cepillo de la mucosa
intestinal. Los monoglicéridos y los ácidos grasos libres entran a la célula
epitelial a través de la membrana por simple difusión permaneciendo las micelas
de sales biliares en el quimo.

TK

Acil-CoA AG AG
>10C

TAG 2 MAG 2 MAG

Tras haber penetrado a la célula epitelial los ácidos grasos libres y lo

monoglicéridos son captados por el retículo endoplasmático liso y el complejo de
Golgi donde forman nuevos triglicéridos y que son transportados luego con los
quilomicrones de la linfa principalmente los ácidos grasos de cadena largo
(ácidos grasos de 12 a 18 C).

Los quilomicrones; son complejos de lipoproteínas gotas de aceite recubiertas de

lípidos polares y una capa externa recubierta de proteínas que ayuda a dispersar
y solubilizar la grasa y transporte a los tejidos. Químicamente está formado 9%
de fosfolípidos, 3% de colesterol y el 1% de apoproteína B.

Los quilomicrones transportan los lípidos a través de los vasos linfáticos –

conducto torácico y desemboca a la circulación sanguínea a nivel de la aurícula
derecha del corazón. Algunos ácidos grasos de cadena corta (˂ 10 C) son
absorbidos directamente y pasan a la circulación de la vena porta que lo lleva al
hígado debido a que son más hidrosolubles.

Eliminación de los quilomicrones en la sangre

Los quilomicrones se elevan en el plasma de 1 a 2% la grasa de los

quilomicrones se eliminan.

Los quilomicrones desaparecen en la sangre a su paso por los capilares del tejido
adiposo e hígado. Estos órganos tiene grandes cantidades de enzimas

4
lipoproteína lipasa en el endotelio capilar hidroliza a los triglicéridos de los
quilomicrones liberando bajo la forma de ácidos grasos y glicerol. Los ácidos
grasos al ser muy misibles con la membrana celular difunde al interior de los
adipocitos y de los hepatocitos, una vez dentro de la célula vuelven los ácidos
grasos a sintetizar triglicéridos.

Transporte de los ácidos grasos libres en la sangre

La grasa almacenada en el tejido adiposo se requiere utilizar para proveer

energía en cualquier parte del organismo primero se tiene que transportarse a
otro tejido. Se transporta como ácidos grasos libres previo hidrólisis del
triglicérido en ácidos grasos y glicerol esta hidrólisis se da por:

 Reducción de glucosa a los tejidos adiposos, el producto de su degradación

es α-glicerofosfato.
 Varias hormonas (adrenalina, noradrenalina, glucagón y hormona
adrenocorticotrópica) activan una lipasa celular sensible a las hormonas
y esto favorece a la hidrólisis de los triglicéridos.

Al salir los ácidos grasos se ioniza en el plasma y la parte iónica se combina

inmediatamente con moléculas de albúminas de las proteínas plasmáticas. Los
ácidos grasos unidos de esta forma se llaman ácidos grasos libres, acido graso no
esterificado para distinguir del plasma de otros como esteres glicerol, colesterol.
En condiciones normales cada albúmina se combina con 3 moléculas de ácidos
grasos.

Lipoproteínas su función especial en el transporte del colesterol y de

fosfolípidos

Luego de eliminar los quilomicrones, más del 95% de todos los lípidos del plasma
adoptan la forma de lipoproteínas que son más pequeños que los quilomicrones.
Cualitativamente se conforma de; triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y
proteínas.

Tipo de lipoproteínas

Se clasifica por su densidad por centrifugación, cada una de las cuales

desempeñan funciones concretas en el transporte de lípidos.

 Lipoproteínas de muy baja densidad VLDL. Concentración elevada de

triacilgliceroles y moderada de colesterol y fosfolípidos.
 Lipoproteínas de densidad intermedia IDL. Concentración de
triglicéridos moderado y elevado de colesterol y fosfolípidos.
5
  Lipoproteínas de baja densidad LDL. Triglicéridos eliminados,
concentración alta de colesterol y moderado de fosfolípidos.
 Lipoproteínas de densidad elevada HDL. Gran concentración de
proteínas al 50% concentración mínima de colesterol y fosfolípidos
 Lipoproteínas de muy alta densidad VHDL.

Formación y función de las lipoproteínas

Todos se forman en el hígado lugar donde se sintetizan casi todo los colesteroles
y fosfolípidos y triacilglicéridos del plasma.
Su función es transporte del componente lipídico en la sangre. Las lipoproteínas
de muy baja densidad transportan los triglicéridos del hígado al tejido adiposo
otras lipoproteínas transportan colesterol y fosfolípidos del hígado al tejido
adiposo como también del tejido adiposo al hígado.

Deposito de grasa al tejido adiposo

El tejido adiposo es el almacén de triglicéridos hasta que estos sean necesarios

para suministrar energía en el cuerpo.

Adipocitos o células grasas

Los adipocitos son fibroblastos modificados que almacenan triglicéridos en

estado líquido. Existe intercambio de grasa entre el tejido adiposo y la sangre
lipasas tisulares. En el tejido adiposo hay cantidades grandes de lipasas, una vez
activadas por las hormonas, hidroliza los triglicéridos para formar ácidos grasos
libres debido al intercambio de los ácidos grasos, de esta forma los triglicéridos
se van renovando constantemente.

Lípidos hepáticos

Tiene como función principal de:

 Degradar ácidos grasos en compuestos más pequeños para producir

energía
 Sintetizar triglicéridos principalmente a partir de los hidratos de carbono y
en menor cantidad de proteínas
 Sintetizar otros lípidos a partir de células grasos, colesterol y fosfolípidos

Durante la digestión los lípidos son preparados para hacerlos miscibles en agua y
facilitar su absorción por las vellosidades de la mucosa intestinal pues los lípidos
la grasa y el colesterol no son solubles en agua.

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Oxidación de los ácidos grasos

Los ácidos grasos son moléculas que suponen importantes depósitos de energía
para la célula.

En un primer término los triglicéridos deben ser hidrolizados en el citoplasma

por la acción de las lipasas, originándose glicerol y sus correspondientes ácidos
grasos.

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VISION GENERAL DE LA RUTA DE OXIDACION DE LOS ÁCIDOS GRASOS

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Los ácidos grasos inmediatamente son degradados en la mitocondria en la β-
oxidación y el glicerol pasa a la ruta catabólica glucolítica.

Activación de los ácidos grasos y transporte a las mitocondrias

Los ácidos grasos que se encuentran en el citosol ya sea procedentes de la

biosíntesis, por transporte del triacilgliceroles o procedentes de los tejidos
adiposos, deben transportarse al interior de la matriz mitocondrial para su
oxidación. Dado que la membrana interna es impermeable a los ácidos grasos
libres de cadena larga y a las acil-CoA, debe intervenir un sistema de transporte
específico. Este sistema de transporte opera en estrecha relación con la
activación metabólica necesaria para iniciar la ruta de la β-oxidación.

Los ácidos grasos se activan por la oxidación mediante la acilación

dependiente del ATP de la coenzima A.

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El ácido graso se activa como Acil-CoA se une a la carnitina formando la ACIL-
CARNITINA, Ciclo de la carnitina para el transporte de las Acil-CoA al interior de
las mitocondrias. La proteína translocasa (acil-carnitina translocasa) y la carnitina
según se resume en el esquema que aparece abajo.

La acil-CoA se forma en la membrana mitocondrial externa, enconsecuencia debe

desplazarse a través de la membrana mitocondrial interna para oxidarse. Este
movimiento comporta la transferencia de la porción acilo a un transportador
denominado carnitina. La reacción lo cataliza la carnitina aciltransferasa I
ubicada en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna, y su
resultado es un derivado acil carnitina que puede atravesar la membrana interna.
La enzima carnitina aciltransferasa II situado en el lado de la matriz
mitocondrial de la membrana interna completa el proceso de transferencia
intercambiando acil carnitina por carnitina libre.

Β-oxidaciónoxidación

Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, las acil-CoA se oxidan tal como
predijo Knnop, con una oxidación inicial de carbono β y una serie de pasos en lo
que se libera cada vez un fragmento de dos carbono en forma de acetil-CoA.

Los C de los AG se denominan con letras griegas a partir del grupo carboxilo
según se representa abajo. Como se verá, el C que se oxida es el 2, de ahí el
nombre de la vía.
CH3 ……CH2 CH2 COOH
β α
 En la primera reacción de la β-oxidación el AG activado es oxidado por una
deshidrogenasa dependiente de FAD, que forma parte de la cadena
respiratoria, de manera que como consecuencia de esta reacción se forman
2 ATP.

 En la segunda reacción ocurre una hidratación y en el C2 queda una función

alcohol.

10
 En la reacción siguiente otra deshidrogenada dependiente de NAD, lo oxida.
El NADH+H se oxida en la cadena respiratoria de manera que en esta
reacción se forman 3 ATP.

 El ingreso de una HS-CoA produce una ruptura de la molécula en dos: una

acetil-CoA (de 2 C) y el ácido graso activo acil–CoA (con 2 C menos que el
inicial), que vuelve a ser oxidado en su C2 en otra “vuelta” es decir el AG
con 2C menos vuelve a la ronda de β-oxidación nuevamente.

 Los productos obtenidos después de una “vuelta” de la β-oxidación son:

a) Una molécula de acetil CoA.

b) Una molécula del ácido graso acil–CoA con 2 C menos que la molécula
inicial.
c) Un NADH + H y un FADH2 (de Cadena respiratoria) por lo que se forman 5
ATP.

11
12
 Acil CoA
deshidrogenasa Deshidrogenasa dependiente de FAD, que
forma parte de la cadena respiratoria, de
manera que como consecuencia de esta
β- Enoil Co A
reacción se forman 2 ATP.

En la segunda reacción ocurre una

Crotonasa hidratación y en el C2 queda una función
alcohol.

β-Ceto acil Co A

Hidroxiacil Acil CoA

deshidrogenasa Deshidrogenada, dependiente de NAD, lo
oxida. El NADH.H se oxida en la cadena
respiratoria, de manera que en esta
β- Hidroxiacil reacción se forman 3 ATP.
Co A
Ceto Tiolasa
El ingreso de una HS-CoA produce una
ruptura de la molécula en dos: una
acetil-CoA (de 2 C) y el ácido graso–CoA
(con 2 C menos que el inicial)

Acíl- CoA Acetil -CoA

A partir del número de C de un AG se pueden calcular cuántos ATP se

forman

o El numero de “vueltas” que un acido graso pone en marcha, es decir las

veces que se oxida, depende del número de carbonos que tenga. Si el acido
graso tiene 16 C podrá dar 7 “vueltas”, porque en la última vuelta se liberan 2
moléculas de acetil-CoA. Por eso el número de vueltas se puede calcular como:
Numero de C ( - 1).
2
o El AG después de la 2 oxidación se transforma en moléculas de acetil-CoA, y
la cantidad de estas depende del número de C. Si el AG tiene 16C se
generaran 8 acetil-CoA que pueden ser oxidadas en el Ciclo de Krebs.

o En resumen, el acido palmítico (16C) en β-oxidación puede:

a) alimentar 7 “vueltas”, en las que se reducen 7 FAD y 7 NAD (7x2) + (7x3) =

35 ATP
b) generar 8 moléculas de acetil-CoA, que en el Ciclo de Krebs rinden 8 x 12 =
96 ATP
131 ATP
c) Hay que considerar el consumo de 2 ATP en la activación, el balance neto:
131– 2 = 129 ATP.

13
De esta forma se tiene como producto final de la β-oxidación al Acetil-oxidaciónCoA y
Acil-oxidaciónCoA. La Acetil-CoA se cataboliza mediante el ciclo del ácido cítrico
produciendo los equivalentes reductores el FADH2 y el NADH, que estos a laves
transfieren los electrones a la cadena respiratoria a través de la ETFP y la NADH
deshidrogenasa, respectivamente para la síntesis del ATP. La otra parte que es el
Acil-CoA (acido graso activado) queda preparada para iniciar un nuevo ciclo de β -
oxidación.

Oxidación de los ácidos grasos insaturados

Dos enzimas, la enoil-CoA isomerasa y la 2,4-dienoil-CoA reductasa, desempeñan

papeles esenciales en la oxidación de los ácidos graos insaturados.

La β oxidación de ácidos grasos impares produce acetil-oxidaciónCoA y propionil-oxidación

CoA

o Los ácidos grasos de número impar de C se metabolizan igual que los de

número par, es decir en la misma secuencia de reacciones la β-oxidación. Sin
embargo en la ultima “vuelta” quedan 5 C, que por ruptura genera una
molécula de 2 C (acetil-CoA) y otra de 3 C (propionil-CoA).

o En el hígado de mamíferos la propionil-CoA se carboxila y da succinil CoA, un

intermediario del Ciclo Krebs que puede dar malato, que a su vez por
glucogénesis puede generar glucosa. La síntesis de glucosa por esta vía es
clave en los rumiantes.

Formación del acido acetoacético

En las mitocondrias entra en juego otra ruta importante cuando la Acetil-CoA se

acumula mas allá de su capacidad de oxidación o de uso para la síntesis de ácidos
grasos.

Esta ruta es la cetogénesis y conduce a una clase de compuestos denominados

cuerpos cetónico.

14
Cuando las concentraciones de acetil-CoA son elevadas, 2 mol de acetil–CoA
experimentan una inversión de la reacción de la Tiolasa para dar acetoacetil-CoA.
Esto se produce especialmente cuando las concentraciones de oxalacetato son
bajas, de modo que el flujo a través del citrato sintasa está deteriorado. La
acetoacetil-CoA puede reaccionar a su vez con un tercer mol de acetil-CoA para
dar β-hidroxi-metil glutaril-CoA (HMG-CoA), sin embargo en las mitocondrias la
HMG-CoA sufre la acción de la HMG-CoA liasa para producir acetoacetato y
acetil-CoA, el acetoacetato experimenta una reducción dependiente del NADH
para dar lugar a β-hidroxibutirato.

Biosíntesis de ácidos grasos

La síntesis de ácidos grasos AG comienza con la transformación de acetil-CoA en

un compuesto de 3 carbonos la malonil-CoA. Esta reacción ocurre cuando hay
alta relación celular de ATP/ADP, dado que la enzima que la cataliza es activada
alosterciamente por ATP e inhibida por ADP.

La síntesis de un AG se puede resumir en 4 pasos, que se representan en la figura

siguiente y se describen a continuación.

1. Unión de los precursores, acetil CoA y de la malonil CoA, la enzima acido

graso sintasa.

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 2. Condensación de la acetil CoA y de la malonil CoA, con pérdida de un CO2
de esta última.
3. Reducción del grupo cetona con poder reductor del NADPH + H producido
en el Ciclo de las Pentosas.
4. Deshidratación del alcohol y reducción del doble enlace generado, a través
de dos pasos, con aporte de poder reductor de NADPH + H generado en el
Ciclo de las Pentosas.

Unión de los precursores, acetil

CoA y de la malonil CoA, la
enzima ácido graso sintasa.

Condensación de la acetil CoA y

de la malonil CoA, con pérdida
de un CO2 de esta última.

Reducción del grupo cetona con

poder reductor del NADPH + H
producido en el Ciclo de las
Pentosas.

Deshidratación del alcohol y

reducción del doble enlace
generado, a través de dos
pasos, con aporte de poder
reductor de NADPH + H
generado en el Ciclo de las

La síntesis continua por repetición de los pasos anteriores con el crecimiento de

la cadena del ácido graso por adición de 2 C por “vuelta”.

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 Representación de “una vuelta” en la síntesis de un AG. El complejo enzimático
acido graso sintasa (AG sintasa), del que forma parte la proteína portadora de
acilos (ACP), cataliza el proceso. En cada vuelta se consume una malonil-CoA y
se incrementa de a 2 el número de C del AG.

 Las reacciones para la síntesis de un AG son las mismas en diferentes

organismos. Sin embargo en animales y plantas se requieren de enzimas
adicionales para generar una cadena mayor a 16C (ácido palmítico).

 También se requieren de enzimas adicionales (desaturasas) para generar

AG insaturados. Los animales tenemos desaturasas que generan dobles
enlaces hasta 9C después del grupo carboxilo, mientras que las plantas
pueden generar instauraciones más allá del C9, y esos AG que los tenemos
que ingerir con la dieta: son los esenciales.

 Entre esos AG han tomado importancia:

∞ 3 (ej. el linolénico) tiene 3 dobles enlaces (9, 12 y 15).

∞ 6 (ej. el linoleico) tiene 2 dobles enlaces (9 y 12) y es abundante en
Aceites de maíz y girasol que contienen 65% y 70% respectivamente.

17
 ∞ 9 (ej. oleico) tiene un doble enlace (9) y es abundante en el aceite de
Oliva.

Síntesis de los triacilgliceroles

Los acil-CoA, junto con el glicerol-3-fosfalo, son los principales precursores de los
triacilgliceroles. El glicerol-3 fosfato procede de la reducción del intermediario
glucolítico dihidroxiacetona fosfato, catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa, o
de la fosforilación del glicerol, dependiente de ATP, por la glicerol quinasa:

Dihidroxiacetona fosfato + NADH + H+ → L-glicerol-3-fosfato + NAD+

Glicerol + ATP → glicerol-3-fosfato + ADP

La primera ruta predomina en el tejido adiposo, debido a que los adipocitos carecen de la
segunda enzima. Sea cual sea su mecanismo de formación, el glicerol-3-fosfato sufre dos
esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para producir diacilglicerol-3-fosfato:

I
Acil-S-CoA + glicerol-3-fosfato → monoacilglicerol-3-fosfato + Co A-SH
Monoacilglicerol-3-fosfato + acil-S-CoA → diacilglicerol-3-fosfato + Co A-SH

El diacilglicerol-3-fosfato, también denominado ácido fosfatídico, es precursor tanto de los

fosfolípidos como de los triacilgliceroles. La ruta hacia los triacilgliceroles implica la
eliminación hidrolítica del fosfato, seguida de una transferencia de otro grupo acilo
procedente de un acil-CoA:

Ácido fosfatídico + H20 → 1,2-diacilglicerol + p¡

1,2-Diacilglicerol + acil-CoA → triacilglicerol + CoA-SH

Como hemos indicado. Los triacilgliceroles constituyen la principal forma de

almacenamiento de energía. Normalmente, en un animal adulto, la síntesis y la
degradación están equilibradas, por lo que no se produce un cambio neto de la cantidad
corporal total de triacilgliceroles. Si el consumo de alimento supera a las necesidades
calóricas, las proteínas, los hidratos de carbono o las grasas pueden producir con facilidad
acetil-CoA que impulsa la síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles. Por otra parte, las
reservas de grasa permiten a los animales pasar períodos de tiempo bastante prolongados
sin comer manteniendo unos niveles adecuados de energía.

18
Biosíntesis del colesterol

Las bases para considerar la biosíntesis del colesterol como tres procesos
diferenciados.

1. Conversión de un fragmento C2 (acetato) en un precursor isoprenoide C6

(mevalonato).
1. Conversión de 6 moles del mevalonato C6 a través de intermediarios C5
activados en el escualeno C30.
2. Ciclación del escualeno y su transformación en colesterol C27.

Fase 1: Formación del mevalonato

La primera parte de la ruta es idéntica a las reacciones utilizadas en la

cetogénesis aunque se produce en un compartimiento celular diferente. La
cetogénesis tiene lugar en las mitocondrias mientras que la biosíntesis del
colesterol se produce en el citosol y el retículo endoplásmico.

La fase I se inicia con la condensación de dos moléculas de acetil-CoA para dar

acetoacetil-CoA. La acetoacetil-Co A reacciona con una tercera molécula de
acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En la matriz
mitocondrial la HMG-CoA se rompe para dar acetoacetato y acetil-CoA. Sin
embargo.

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La HMG-oxidaciónCoA liasa que realiza esta ruptura no se encuentra en el retículo
endoplásmico en donde se inicia la biosíntesis del colesterol, en su lugar la
HMG-oxidaciónCoA reductasa cataliza la reducción de cuatro electrones dependiente de
NADPH que transforma la HMG-CoA en mevalonato. Ésta es la primera reacción
dirigida específicamente a la síntesis de colesterol y constituye el principal paso
que regula toda la ruta.

Fase 2 síntesis de escualeno a partir de mevalonato

Las reacciones siguientes se producen en el citosol. En primer lugar se activa el

mevalonato mediante tres fosforilaciones sucesivas. La tercera fosforilación
probablemente en la posición 3 sienta las bases para una descarboxilación a
través de una eliminación trans para dar isopentenil pirofosfato. Una molécula de
esta sustancia se isomeriza al C5 dimetilalil pirofosfato. Este último compuesto
reacciona con una segunda molécula de isopentenil pirofosfato para dar CIO
geranil pirofosfato y otra molécula más de isopentenil pirofosfato reacciona con
este producto para dar el C1S farnesil pirofosfato.

Se muestran las reacciones finales de la síntesis de escualeno. La primera de

estas reacciones la cataliza la farnesil transferasa (también denominada escualeno
sintasa), que está unida a las membranas del retículo endoplásmico. Esta enzima
dependiente de NADPH junta 2 moléculas de farnesil pirofosfato para dar pre-
escualeno pirofosfato que sufre a continuación la eliminación del pirofosfato y un
reordenamiento para dar lugar a escualeno. Todas las reacciones posteriores se
producen en el retículo endoplasmatico.

Fase 3: Ciclación del escualeno a lanosterol y su conversión en colesterol

La ciclación del escualeno a lanosterol y la conversión del lanosterol en colesterol la

formación de lanosterol, que tiene el núcleo esterol de cuatro anillos se produce en dos
pasos. En primer lugar una oxidasa de función mixta introduce una función epóxido en
los carbonos 2 y 3. La protonación de este grupo funcional inicia una serie de cambios
trans 1, 2 de los grupos metilo y los iones hidruro para producir el lanosterol. A
continuación se producen una serie de unas 20 reacciones en las que intervienen
reducciones de dobles enlaces y tres desmetilaciones; se elimina un grupo metilo de C-
14 y dos de C-4. El penúltimo producto es el 7-oxidacióndeshidrocolesterol que sufre una
reducción final para dar colesterol.

20
Biosíntesis del Colesterol

21
22
Síntesis de prostaglandinas

Consideraremos aquí únicamente la biosíntesis de la serie 2 de las

prostaglandinas. Las prostaglandinas de las series 1 y 3 se sintetizan de manera
idéntica, a partir de los ácidos grasos C 20 relacionados. Las rutas biosíntéticas, que
tienen lugar en el retículo endoplásmico, se muestran en la Figura 19,30,
Podemos considerar que esas rutas se producen en tres fases diferentes: 1)
liberación del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana, 2)
oxigenación del araquidonato para producir PGH2, un endo- peróxido de
prostaglandina que actúa como precursor de otras prostaglandinas, y 3) en
función de las enzimas existentes en una célula, la conversión de la PGH en otras
prostaglandinas o en tromboxanos TxA2.

La liberación de ácido araquidónico en la fase I se produce como consecuencia de

estímulos específicos de los tejidos por hormonas como la bradiquinina o la adrenalina, o
por proteasas como la trombina. Puede producirse una liberación patológica si se alteran
las membranas. Así, por ejemplo. La inflamación causada por las picaduras de abeja se
debe probablemente a la liberación de araquidonato estimulada por la proteína melitina.
La liberación comporta evidentemente la acción de una fosfolipasa A2 específica sobre
la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina, dando araquidonato, o la acción de una
fosfolipasa sobre el fosfatidilinositol dando un diacilglicerol, que a su vez sufre
una rotura para dar araquidonato libre.

En la fase 2, el araquidonato libre sufre la acción de la PGH sintasa, una enzima

23
bifuncional con dos actividades en una única cadena polipeptídicas que contiene hemo.
La primera. Una ciclo oxigenasa, introduce dos moléculas de O2 una para formar el
anillo y otra para formar un grupo hidroperoxi en C-15. La segunda actividad comporta
una reducción de dos electrones del peróxido, para dar PGH2, con un grupo hidroxilo en
C- 15. Las células de los mamíferos contienen dos formas distintas de PGH sintasa. La
actividad ciclo oxigenasa de una forma es el blanco de la aspirina (ácido acetilsalicílico),
que acetila un residuo de serina que es esencial para la actividad y se convierte, a su vez,
en ácido salicílico. Esta inhibición es la base de la actividad antiinflamatoria de la
aspirina. La segunda forma de la PGH sintasa es el objetivo de otros fármacos
antiinflamatorios como el ibuprofeno.

En la fase 3, una serie de enzimas específicas convierten la PGH2 en otras

prostaglandinas y en el tromboxano A2. Otra ruta conduce desde el
araquidonato a los leucotrienos. El leucotrieno C se descubrió inicialmente en
la clase de glóbulos blancos denominados leucocitos polimorfonucleares, y se le
dio este nombre por el origen (leucocitos) y la estructura de trieno (tres dobles
enlaces). Tiene un efecto de contracción muscular potente que se cree interviene
en la patogenia del asma, como consecuencia de la constricción de las vías
respiratorias pequeñas del pulmón, los leucotrienos se forman a partir del ataque
inicial sobre el araquidonato de una lipooxigenasa, que añade O2 a C-5, dando
ácido β-oxidaciónhidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE). Una deshidratación para dar
el epóxido acoplado con la isomerización de los dobles enlaces da el leucotrieno
A4. La hidrólisis del anillo epóxido produce el leucotrieno B4.

La transferencia del grupo tiol del glutatión produce el leucotrieno C4. Otras
modificaciones posteriores de la cadena peptídica (no mostradas) dan compuestos
relacionados, los leucotrienos D y E.

Todos los eicosanoides se metabolizan de manera extraordinariamente rápida, y

la mayoría de ellos no superan más que un solo paso por el sistema circulatorio.
El pulmón es un lugar importante del catabolismo de las prostaglandinas. Las
múltiples rutas catabólicas parecen iniciarse siempre con la conversión en
derivados 15-oxidaciónceto-13,14-oxidacióndihidro.

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