Metabolismo de glucógeno

Recordamos la estructura del glucógeno:

Es un polisacárido de reserva en células animales. El hígado y el músculo son tejidos ricos en
glucógeno. Es un polisacárido de alfa-D-glucopiranosas y presenta una estructura ramificada,
con cadenas lineales de glucosa unidas por enlaces alfa1-4, insertadas en otras por uniones
alfa1-6. Las ramificaciones están separadas por menos de diez unidades de glucosa
Como su estructura es muy compacta, no forma geles y no queda espacio para retener agua. Es
decir, no es osmoticamente activa.

Glucogenogenesis

Ruta
Tejidos donde ocurre:
Lugar de la célula:
Enzimas claves:
Regulación de enzimas
claves:
Momento metabólico:
Objetivo de la ruta:
Glucogenogenesis
Hígado y músculo esquelético
Citosol
Glucogeno sintasa
Covalente: desfosforilada se
encuentra activa
Higado: post ingesta
Músculo: post ingesta
Reserva metabólica

Precursores para formar glucógeno: glucosas activadas (UDP-glucosas).

La síntesis del glucógeno, como casi todas las vías del metabolismo de la glucosa, comienza con
la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato en una reacción catalizada por la enzima
hexoquinasa o, en el hígado, la glucoquinasa.
La glucosa-6-fosfato se convierte primero en glucosa-1- fosfato en una reacción reversible
catalizada por la enzima fosfoglucomutasa.

La síntesis de glucógeno requiere de aporte energético. El dador de glucosa para la síntesis de

glucógeno es la UDP-glucosa, donde el residuo de glucosa se encuentra activado para su
transferencia mediante su combinación con un compuesto de alta energía como el UTP. La
enzima que cataliza esta reacción: glucosa-1-fosfato uridiltransferasa.

Síntesis de glucógeno consiste en el alargamiento de las cadenas de moléculas de glucógeno

preexistente (un primer de glucógeno). Para alargar las cadenas, la enzima glucógeno sintasa
agrega residuos de glucosa a partir de UDP-glucosa a los extremos de la cadena de glucosas
previamente sintetizada. El carbono anomérico (C1) de cada residuo de glucosa que se
incorpora, se une por un enlace α -1,4 al hidroxilo del C4 del último residuo de glucosa de la
cadena: (glucosa)n + UDP-glucosa --------------> (glucosa)n + 1 + UDP
Cuando la cadena alcanza 11 unidades de glucosa de longitud, una enzima, denominada enzima
ramificante, corta un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo y lo une a un residuo de glucosa
por un enlace α-1,6.
La distancia entre dos ramificaciones consecutivas es de por lo menos 4 residuos de glucosa.
Ambas cadenas continúan alargándose hasta que pueden producir nuevas ramificaciones. Este
proceso continúa, generándose moléculas altamente ramificadas.

Glucógenolisis

Repasando el video anterior, recuerden que el glucógeno un polisacárido de reserva en células

animales. El hígado y el músculo son tejidos ricos en glucógeno. Es un polisacárido de alfa-D-
glucosas y presenta una estructura ramificada, unidas por enlaces alfa1-4 y alfa1-6.

Ruta
Tejidos donde ocurre:
Lugar de la célula:
Enzimas claves:
Regulación de enzimas
claves:
Momento metabólico:
Objetivo de la ruta:
Glucogenolisis
Hígado y músculo esquelético
Citosol
Glucogeno fosforilasa
Covalente: fosforilada se
encuentra activa
Higado: ayuno
Músculo: ejercicio
Higado: mantener la glucemia
Músculo: obtener energía

El glucógeno se degrada por la acción combinada de dos enzimas, la glucógeno fosforilasa y la

enzima desramificante.
La glucógeno fosforilasa inicia su actividad en el extremo no reductor de una cadena y libera
residuos de glucosa-1-fosfato. Es una reacción de fosforólisis donde se incorpora un grupo
fosfato al carbono anomérico (C1) del último residuo de glucosa de la cadena.
Es importante resaltar que la glucosa fosforilada no puede difundir las membranas, por lo tanto,
en el hígado la glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato para ser captada por la
enzima glucosa 6 fosfatasa y dar como producto final glucosa libre. El hígado mantiene la
glucemia por esta razón, mientras que el músculo esquelético no la mantiene ya que no
presente en su tejido la enzima glucosa 6 fosfatasa.
La fosforilasa no puede actuar sobre los enlaces glucosídicos cuando la degradación llega a 4
residuos de un punto de ramificación. (Dextrina limite: producto remanente donde queda un
resto inatacable por la acción de la enzima glucógeno fosforilasa)

La enzima desramificante cataliza la remoción de esos 4 residuos. Esta enzima presenta dos
actividades catalíticas: actúa como 4:4 transferasa y como 1-6 glucosidasa.
Como transferasa remueve primero una unidad de 3 residuos de glucosa y los agrega al final de
otra cadena mediante un enlace α-1,4.
El residuo de glucosa remanente en la ramificación se hidroliza por la actividad amilo-1,6-
glucosidasa liberándose como glucosa.

¿El músculo esquelético mantiene la glucemia?

A pesar de que actúa la enzima desramificante liberando como producto glucosa libre, solo el
10% de las uniones son alfa 1-6, con lo cual no es suficiente para mantener la glucemia.

Objetivo metabólico en músculo:

En el músculo la glucosa-6-fosfato se utiliza en la vía glucolítica que lleva principalmente a la
producción de ácido láctico en las fibras musculares blancas y a la oxidación completa de la
glucosa en las rojas.

Regulación de glucidos

Insulina regula a multitud de enzimas al inducir su defosforilación, mientras que glucagon regula
de manera opuesta al inducir la fosforilación. Las hormonas sólo tendrán efecto en los tejidos
que expresen el receptor para dicha hormona:
• Receptor de insulina: en todos los tejidos.
• Receptor de glucagon: en hígado y tejido adiposo.
Las flechas verdes indican estimulo y las rojas muestran inhibiciones. Las enzimas fosfatasas
quitan fosfato del residuo –OH. Las enzimas kinasas agregan fosfatos a los residuos –OH.

ESTAS DOS HORMONAS REGULAN:

1. Glucólisis.
2. Gluconeogénesis
3. Glucogenogénesis (formación de glucógeno).
4. Glucogenólisis (degradación de glucógeno).

Regulación de la glucogenolisis

La glucógeno fosforilasa está regulada mediante dos mecanismos:

a) Modificación covalente reversible como respuesta a la acción hormonal en músculo y en

hígado. Modificación covalente con adrenalina en músculo y con glucagon en hígado.
Existen dos formas de la enzima que degrada el glucógeno: la glucógeno-fosforilasa-a (activa)
que se encuentra fosforilada y la glucogeno-fosforilasa-b (inactiva) que se encuentra
defosforilada.

b) Regulación alostérica por metabolitos: EN MUSCULO el AMP y EN HIGADO la glucosa.

El efecto de AMP en músculo es de efector alostérico positivo (activador) de la fosforilasa-b.
El ATP puede revertir este efecto activador sobre la glucogenolisis. También el calcio citosólico
es un modulador positivo para esta enzima.
El efecto de la GLUCOSA en HÍGADO la elevada concentración de glucosa en sangre inactiva la
glucogenolisis en hígado.

Dato: La degradación del glucógeno también ocurre, en parte, dentro de los lisosomas cuando las
partículas de glucógeno se rodean por membranas que luego se fusionan con las membranas lisosomales.
Una glucosidasa lisosomal hidroliza el glucógeno a glucosa.

Regulación de la glucogenogenesis

La actividad de la glucógeno sintasa se encuentra regulada por fosforilación que produce su

inactivación y reduce su actividad. Puede ser fosforilada en varios puntos por la acción de la
Protein Quinasa A.
En su estado desfosforilado se encuentra activa.

Patologías asociadas al glucógeno

Estas enfermedades se caracterizan por el almacenamiento del glucógeno. Todas ellas son
causadas por defectos genéticos de una enzima involucrada en la síntesis y degradación del
glucógeno.

Von Gierke o tipo I:

Esta enfermedad también se denomina glucogenosis tipo I. El hígado es usualmente el tejido

más afectado. La causa de la enfermedad de Von Gierke ocurre cuando el cuerpo carece de la
enzima glucosa 6 fosfatasa, que libera glucosa a partir del glucógeno. Esto hace que se
acumulen cantidades anormales de glucógeno y activa además otras rutas metabólicas que
involucran glucosa 6 fosfato. Esta enfermedad es hereditaria y el glucógeno que se acumula es
de estructura es normal pero está presente en cantidades elevadas. Las manifestaciones clínicas
incluyen hipoglucemia severa en el ayuno, acidosis metabólica por aumento de ácido láctico y
ácido úrico, este ultimo es responsable también de causar artritis gotosa. Además se observa
hiperlipemia.

Causa de hipoglucemia severa: la deficiencia de la enzima glucosa 6 fosfatasa, la enzima

requerida para obtener glucosa libre en el hepatocito. Como esto no ocurre se acumula en el
citosol glucosa fosforilada, que tendrá otros destinos metabólicos.

Causa de acidosis: parte del piruvato generado se oxida a lactato causando acidosis lactica. La
hiperuricemia es resultado de un incremento en la degradación de purinas en el hígado. Por otra
parte, el lactato compite con el ácido úrico para su excreción renal, lo que contribuye a la
hiperuricemia. También está aumentada la síntesis de purinas porque las elevadas
concentraciones de glucosa 6fosfato en hígado aumentan la vía de las pentosas y como
consecuencia la producción de ribosa 5-fosfato y PRPP.

Causa de hiperlipemia: parte del piruvato generado en el hígado también se convierte en acetil-
CoA pero no puede ser oxidado completamente y se desvía hacia la síntesis de colesterol y de
ácidos grasos, que serán usados como precursores de TAG.

El objetivo del tratamiento es evitar la hipoglucemia severa. Los niños mayores y los adultos
pueden tomar maicena por vía oral para incrementar su ingesta de carbohidratos. En algunos
niños, se coloca una sonda de alimentación a través de la nariz hasta el estómago para
proporcionar glucosa toda la noche.

Enfermedad de Pompe o Tipo II:

Es una patología que afecta al músculo cardíaco. Recordar que la degradación de glucógeno
también ocurre, en un pequeño porcentaje, dentro de los lisosomas. La maltasa acida (α-1-4
glucosidasa) hidroliza el glucógeno a glucosa en los lisosomas. La enfermedad es causada por la
ausencia de la maltasa ácida que lleva a la acumulación de glucógeno extralisosomal. Las
manifestaciones clínicas de la enfermedad de Pompe son cardiomegalia masiva que lleva a la
muerte en una edad temprana debido a falla cardíaca.

Mc Ardle (Tipo V):

Las fuentes de energía disponibles para realizar un ejercicio normalmente en el músculo son:
 1. ATP libre en citosol.
2. Reacción catalizada por la enzima creatina quinasa.
3. degradación de glucógeno

Mc Ardle es causada por ausencia de la fosforilasa muscular.

Los pacientes que cursan esta enfermedad sufren de calambres dolorosos y son incapaces de
llevar a cabo ejercicios musculares porque el glucogeno almacenado no está disponible para el
músculo en ejercicio.
Por otro lado, el paciente es normal y no presenta alteraciones en su desarrollo debido a que la
utilización efectiva del glucógeno muscular no es esencial para la vida.
DATO: Niveles elevados de CK en sangre sugieren un desorden muscular.

Enfermedad de Cori (Tipo III):

La clínicamente no se diferencia de la de tipo I. En la enfermedad de Cori el glucógeno muscular
y hepático es anormal en su estructura y está presente en grandes cantidades. Lo más
destacable es que las ramificaciones de la molécula son muy cortas. La causa de esta
enfermedad es una deficiencia en la enzima desramificante. Se observa hepatomegalia que
disminuye con la edad. Las manifestaciones clínicas son similares a la enfermedad de Von Gierke
pero mucho más leves y sus complicaciones son menos severas.

Determinación de glucemia y monitoreo de diabetes

Diabetes Mellitus:
Es una enfermedad que altera el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos.
Estas alteraciones metabólicas generan una sintomatología particular. Los signos y síntomas que
se observan son las “3 P”: poliuria, polidipsia, polifagia. (hay una cuarta P: alteraciones en el
peso). La hiperglucemia resultante es por un defecto en la secreción de insulina o en la acción
de insulina sobre el receptor.

Se clasifica según la fisiopatología en dos grupos:

Tipo 1: se desarrolla cuando las células del páncreas no producen insulina suficiente porque hay
deficiencia de células beta del páncreas.
Son insulinodependientes, delgados y por lo general, es diagnosticada en la niñez o
adolescencia; y es heredable.

Tipo 2: las células beta sintetizan insulina pero los receptores de insulina hacen down regulation.
Es decir que los receptores, al estar estimulados excesivamente se internalizan al citosol y se
destruyen.
Los pacientes desarrollan la enfermedad en la vida adulta, con excesivo peso corporal y suelen
ser sedentarios.

El objetivo de esta clase es poder identificar cuáles son los que se utilizan en la práctica médica
para el diagnostico de la enfermedad y cuáles son los estudios de laboratorio que realizan para
el seguimiento de los pacientes ya diagnosticados.

Dentro de los estudios para diagnostico se encuentran:

1- Glucemia en ayuno (8hs).
2- TTOG.
3- Glucemia al azar.

1. ¿Cómo se mide la glucemia en ayuno?

Se le pide al paciente que no ingiera ningún alimento 8 hs. antes del estudio y se le realiza la
toma de muestra sanguíneo.
Los valores de glucemia en ayunas (GA) admitidos como normales están comprendidos entre
70-110 mg%.
Cuando los valores se encuentren entre 111-125 mg% se define como Glucemia Alterada en
Ayunas (GAA) En estas circunstancias, es necesaria la realización del Test de Tolerancia Oral a la
Glucosa (TTOG).
Los pacientes que se encuentren con valores de 126 o mas se diagnostican con la enfermedad.
2. ¿Cómo se hace el TTOG?
Esta determinación es una prueba funcional pancreática que evalúa la respuesta del páncreas
frente a una sobrecarga de glucosa en un lapso de 2 horas.
Consiste en la medición de la glucemia dos horas después de dar una carga oral de 75 gramos
de glucosa.
Los valores normales a las dos horas de la prueba son: <140 mg/dl

3. Glucemia al azar: la toma de muestra se registra en cualquier momento del día en cualquier
momento metabólico.

Un paciente será diagnosticado con Diabetes Mellitus por tener:

1. Examen de glucemia en ayuno ≥ 126 mg/dL (tomada en dos ocasiones)
2. Glucemia postprandial después de dos horas ≥ 200 mg/dL en la prueba de tolerancia oral
a la glucosa.
3. Examen de glucemia al azar ≥ 200 mg/dL con signos y síntomas asociados.

Determinación de glucemia y monitoreo de diabetes

Determinación de glucemia en ayuno:

Glucemia en el ayuno 70-110 mg/dl Valores normales

Glucemia en el ayuno 111-125 Realizar TTOG
Glucemia en ayuno 126 o mas Diabetes

TTOG:
Consiste en la medición de la glucemia dos horas después de dar una carga oral de 75 gramos
de glucosa. Los valores normales a las dos horas de la prueba son: <140 mg/dl

TTOG: <140 mg/dl Valores normales

TTOG: 141-199 mg/dl tolerancia alterada a la glucosa
TTOG: 200 mg/dl (o más) Diabetes

Los valores normales del TTOG: <140 mg/dl

Cuando los valores del test se encuentra entre los 140 y 199 se define al paciente como TAG
(tolerancia alterada a la glucosa). Elevación en la concentración de glucosa en sangre más allá
de los niveles normales.
Y cuando los valores son 200 mg/dl se diagnostica diabetes.

Monitoreo del paciente diabético:

El seguimiento de los pacientes diabéticos se hará a través de 2 estudios:

1. Hb A1c
2. Test de fructosamina

Se medirán proteínas glicosiladas.

La glucosa, una vez unida a la proteína, dejara a esa proteína glicosilada hasta que sea
eliminada de la sangre. Cabe destacar que el proceso de glicosilación que ocurre es una reacción
lenta, no enzimática, espontánea y covalente.

Cuando los niveles de glucosa en sangre se incrementan por un período prolongado, el grado de
glicosilación de las proteínas también lo hace. Por lo tanto, en un paciente diabético que no ha
sido adecuadamente tratado, los niveles de proteínas glicosiladas estarán incrementados.
Se denomina vida media de una proteína al tiempo que tarda en disminuir a la mitad su
concentración.
*La vida media de la hemoglobina es de 120 días.
*La vida media de albúmina es de 3 semanas.

1. Hemoglobina glicosilada (HbA1c)

El nivel de Hb-glicosilada es directamente proporcional a la concentración promedio de glucosa
en sangre durante los 2 a 3 meses previos al análisis. Los valores de referencia en pacientes no
diabéticos deben ser menor a 6% (% de Hb total).
¿En qué pacientes no se puede realizar este estudio?
Pacientes con disminución de Hb o glóbulos rojos.

2. Test de fructosamina (albumina glicosilada)

Esta prueba da información sobre el control glucémico del paciente durante las 2-3 semanas
previas al análisis (dada la vida media de la albúmina: 14-20 días). El valor de referencia en
suero para este parámetro es 175-285 mol/l.
¿En qué pacientes no se puede hacer este estudio?
Alteraciones hepáticas y Sme. Nefrótico.

El siguiente cuadro indica las enfermedades y los estudios más adecuados para esos pacientes.