Bases Bioquímicas de

Neurotransmisión en
Sueño y Vigilia:
Neurotransmisores
Excitatorios,
Neurotransmisores
Inhibidores

Dra. María Mercedes Soberón L.

 Bases Bioquímicas del Sueño y la Vigilia

Las diferentes etapas del sueño y la vigilia

presentan patrones conductuales, bioquímicos
y electrofisiológicos específicos

Todo el proceso está regulado por

sustancias, en su mayor parte de
naturaleza peptídica, que se comportan
como neurotransmisores y
neuromoduladores en las áreas que
controlan las diferentes fases del sueño
 Sistemas de neurotransmisores involucrados
en la regulación del ciclo sueño-vigilia

Neurotransmisores
inhibitorios
Neurotransmisores
excitatorios GABA
Glicina
Noradrenalina Adenosina Neuromoduladores
Dopamina (regulatorios)
Histamina
Glutamato Acetilcolina
Hipocretinas/orexinas Serotonina
Melatonina
 ¿Cómo es liberado en
El NT se encuentra en la
NT al espacio sináptico?
célula pre-sináptica dentro
de vesículas sinápticas

Mayor parte de vesículas

sinápticas conteniendo el
neurotransmisor (NT), se
encuentran unidas al Vesículas
citoesqueleto de la terminal sinápticas
presináptica mediante
interacción de proteínas
presentes en la membrana Neurotransmisor

de la vesícula (sinapsinas I
y II).
 ¿Cómo es liberado en
Influjo de Ca++, junto con la NT al espacio sináptico?
calmodulina activan las cinasas
CaMK I y CaMK II, las que
fosforilan a la sinapsina I (CaMKI y
CaMKII) y a la sinapsina II
(CaMKII).

Sinapsinas fosforiladas debilitan

la unión de las vesículas
sinápticas a los filamentos de
actina del citoesqueleto,
facilitando así su transporte a la
zona de la cél. presinaptica
donde ocurrirá la exocitosis.
 Calmodulina Calmodulina
Complejo
Principal proteína de unión Ca2+/calmodulina
al Ca2+ que se activa activado, se unen y
cuando la Ca2+ aumenta Complejo
activan a proteína
hasta 0.5 M. Ca2+/calmodulina
quinasas:
Proteína quinasa dependiente - quinasas CaM (CaMK)
de Ca2+/calmodulina (CaMK)

Las quinasas CaM (CaMK).

4 sitios de fosforilan a enzimas
CaMK
unión a Ca2+ metabólicas, canales iónicos,
factores de transcripción.

Calmodulina
Sinapsinas (presentes en
vesículas sinápticas) son
fosforiladas por CaMK I
CaMK y CaMK II
 Neurotransmisor Noradrenalina
(NA)

Presencia de neuronas noradrenérgicas,

específicamente en un núcleo pontino
denominado Locus Coeruleus (LC)

Se ha propuesto que las neuronas

noradrenérgicas del LC son un elemento
principal en la regulación de la vigilia y
los despertares.

Infusión directa de NA produce

incrementos del tiempo total de vigilia
Síntesis de NA y de dopamina En el citosol de la terminaciones nerviosas

Dopamina
L-Tirosina

O2, ác.
O2, Tetrahidro ascórbico Dopamina
biopterina β-hidroxilasa
Tirosina hidroxilasa H2O, ác. dehidro
H2O, Dihidro ascórbico
biopterina

Norepinefrina
L-Dihidroxifenilalnina (Noradrenalina)
(L-DOPA)
S-adenosilmetionina
(SAM) Feniletanolamina
DOPA N-metiltransferasa
Homocisteina
decarboxilasa
CO2

Epinefrina
Dopamina (Adrenalina)
 Transportador
vesicular de Terminación nerviosa
monoaminas simpática posganglionar
(VMAT)
NET

NE VMAT

Anfetamina
Vía sináptica de
la Noradrenalina NET
NET Actúa como
(NA)
sustrato de NET
NE y bloquea la
recaptación de
NE
Receptor
Célula efectora

Transportador de NE (NET) bombea desde la sinapsis

hacia el cuerpo celular. En el cuerpo puede regresar a las
vesículas o ser degradada a dihidroxifenilglicol (DHPG)
 Receptores alfa y beta
Receptores presináptico adrenérgicos para NA

Señalización celular

NE
Receptores
en célula
efectora

La inervación simpática puede

producir efectos inmediatos:
Terminal nerviosa - la vasoconstricción,
simpática adrenérgica
Membrana de la - la vasodilatación,
célula efectora
efectos tróficos a largo plazo
sobre los vasos sanguíneos.
 Vías de transducción de Adrenalina
receptores adrenérgicos
Receptor Receptor Receptor

Vías de Gqα Giα Gsα

transducción de Vía AMPc
Vía fosfatidilinositol
señales principales
que involucran a los Fosfolipasa C Adenilil ciclasa Adenilil ciclasa Proteínas
efectoras
receptores
acoplados a PIP3 DAG ATP AMPc ATP AMPc
proteínas G: IP3
- la vía de
señal cAMP, y
- la vía de señal Ca2+
Ca2+

fosfatidilinositol

Contracción del Relajación del Activación enzimas implicadas en

músculo liso músculo liso ruptura de glucógeno
Vía de transducción
Ligando
Adenilil
Receptor
adenilil ciclasa ciclasa Canal iónico

α
Subunidad α-GTP activa a βγ α
adenililciclasa, que cataliza la ATP
formación de AMPc a partir de
ATP.

AMPc activa a PKA al separar

sus subunidades reguladoras PKA
de sus subunidades catalíticas.

Subunidades catalíticas
fosforilan canales iónicos Subunidad catalítica de PKA en el núcleo,
o enzimas. En el núcleo, activa al factor de transcripción CREB por
activan la transcripción medio de fosforilarlo, lo que lleva a la
de genes que codifican expresión de genes
para proteínas. PKA = proteína quinasa A
 Vía de transducción adenilil ciclasa
Receptor NA Adenilil ciclasa ácido graso libre
Exterior

Citosol

En respuesta a noradrenalina,
los TAG del tej. adiposo se
degradan liberando ácidos
grasos (AG).
 Transducción del receptor α2 de la noradrenalina

Noradrenalina Adenilil
Receptor K+ Ca2+
α2 ciclasa

αi Cerrado
βγ αi Se abre

ATP [AMP] K+
Prot. Gi
βγ

Subunidad “αi” inhibe la adenilil ciclasa, esto disminuye el AMPc. Subunidades

“βγi” abren canales de K+ lo que origina el cierre de canales de Ca2+
 Ligando Vía de transducción fosfatidilinositol

Proteína Gq Fosfatidilinositol bifosfato (PIP2

DAG

Liberación de ác.
Síntesis de
araquidónico
Proteína Proteína eicosanoides
Receptor
quinasa C quinasa C Proteínas diana
GDP GTP (inactiva) (activa)
Fosfolipasa
C IP3
Proteín IP3 libera Ca2+ del REL al unirse
quinasa dependiente de Ca2+ a receptores que son canales de
(CaMK inactiva)
Ca2+ Ca2+ regulados por ligando.
Ca2+
Proteínas diana libre almacenado
en REL Debido a ello, [Ca2+]citoplasm.
Proteín Contracción aumenta aprox. 1 mM lo que
quinasa dependiente de Ca2+ muscular afecta a la actividad de diversas
(CaMK activa) proteínas diana
 Neurotransmisor Dopamina
Dopamina
Dopamina, principal catecolamina
en el SNC.

No es capaz de atravesar la BHE

Controla gran variedad de funciones:

- Modulación de actividad sensorial
- Actividad motora
- Actividad endocrina
- Aprendizaje, memoria
- Actividad afectiva
- Motivación
- Rol importante en el
mantenimiento de vigilia
 Dopamina, receptores.
Vías de transducción

DA es almacenada en
vesículas sinápticas a través
del transportador vesicular
de monoaminas VMAT2.

Es recaptada por la neurona

dopaminégica a través del
transportador de DA (DAT)

Niveles de DA citosólica dependen

del balance entre estos dos
transportadores
 Glicoproteína con 12
Transportador Dopamina
dominios transmembrana
(DAT, SLC6A3)
Es Na+/Cl dependiente

Transportador de
dopamina (DAT) Regulación funcional, por
fosforilación a través de
quinasas

Mal funcionamiento de DAT:

ADHD, desorden bipolar,
depresión, alcoholismo

Drogas psicoestimulantes:
Cocaína bloquea directamente DAT.
Anfetamina ingresa a través de DAT y
compite con al recaptación
 Receptores de Dopamina

Receptores de dopamina
clasificados según
propiedades bioquímicas y
farmacológicas

Subfamilia D1-like Subfamilia D2-like

Activan a AC y Inhiben a AC
producen aumento de
Recept. D2,
AMPc intracelular
Recept. D3
Recept. D1, Recept. D4
Recept. D5
 2 3
Gαs/o Gαi/o Kir3 PLC
Gβγ Gαq

Inhibición pre-sináptica
Disminución
(desactivación
excitabilidad
canal Cav2)
(activación
canal de K+)

Vía de señalización
de receptores
D1-like y D2-like
Dopamina, neurotransmisor
alertizante

Se ha visto que existe un

aumento de los niveles de
dopamina en ciertas áreas
corticales durante el periodo
de vigilia, lo que le confiere
un efecto “alertizante”.
 Presente en el SNC (neuronas histaminérgicas)
y, en menor proporción en mastocitos.
Histamina

Aumenta la excitabilidad
de la neuronas del SNC
L-histidina

Fosfato Descarboxilasa
de de L-histidina
piridoxal

Neuronas histaminérgicas concentradas

SAM particularmente en el núcleo posterior y en
el núcleo tuberomamilar del hipotálamo
N-Metil- (NTM) y desde esta región mandan sus
transferasa
Histamina
de
3-(tele)-metil axones hacia prácticamente todo el sistema
histamina
histamina nervioso central
Catabolismo
De las dos enzimas, la
de histamina
que se expresa en el
Histamina SNC es la HMT.
Histamina N-metil Diamino oxidasa
transferasa (HMT) (DAO)
La DAO se encuentra
principalmente fuera del
SNC.

N-metil-histamina Ácido imidazolacético

N-metil imidazol Ácido

ácido acético imidazolacético ribosa
 Receptores de Histamina

En cerebro: Receptores H1, H2, H3.

Receptor H4 presente en células de origen hematopoyético, ausente en el SNC.

Tipos de
Acoplamiento
receptores Vía de señalización
a proteína G
histaminérgicos
H1 Gαq/11  PLC → ↑ IP3 → ↑ Ca2+ ↑ DAG → ↑ PKC
Cerebro H2 Gαs  AC →  AMPc →  PKA
H3 Gαi/o  AC →  AMPc →  PKA → Gβγ  gCa2+
H4 Gαi/o  AC →  AMPc →  PKA

AC, adenilil ciclasa; AMPc, 3’-5’-monofosfato cíclico de adenosina;

DAG, diacilglicerol; gCa2+, conductancia (canal) de Ca2+;
IP3 , 1,4,5-trifosfato de inositol
A nivel hipotalámo posterior, la Receptores de Histamina
función reguladora del ciclo H1, H2
vigilia/sueño se lleva a cabo mediante
los receptores H1, H2, lo cual explica
el efecto sedante de los
antihistamínicos clásicos

8. Hipotálamo posterior.
10. Cuerpo mamilar

Glándula
pituitaria -
Hipófisis
 Receptor Histamina H3.

Ubicado en SNC, en particular,

Vía de señalización
hipocampo, ganglios basales y
corteza
Regula la síntesis, liberación
y recaptura de histamina por
autoinhibición presináptica.

Papel de neuromodulador
(canal)

AA: ác. araquidónico

AC: adenilil ciclasa
AMPc: AMP cíclico
MAPK: cinasa activada por mitógenos
PI3K: fosfatidilinositol-3-cinasa
PKA: proteína cinasa A
PLA2: fosfolipasa A2
CCAVs: canales de Ca2+ activados por voltaje
 Serotonina
5-hidroxitriptamina
(Serotonina)

Monoamina neurotransmisora
derivada del aminoácido triptófano

No atraviesa barrera hematoencefálica, por

lo que el cerebro la sintetiza localmente.
Núcleos de Papel importante en el humor, ansiedad.
Rafé

Es un inhibidor del sueño REM

Neuronas serotoninérgicas en el SNC
(núcleo de rafé ubicados en la Se distribuye por todo el organismo
protuberancia y el mesencéfalo).
ejerciendo múltiples funciones
 Neurotransmisor
O2 Serotonina
Triptófano
5,6,7,8-Tetrahidrobiopterina
Paso limitante. La enzima
Triptófano-5-hidroxilasa requiere de O2 y de biopterina.

H2O

7,8-Dihidrobiopterina
5 hidroxi-L-triptófano (5-HTP)

5-hidroxi-triptofano
descarboxilasa.
(vit B6)
5 hidroxi triptamina
(5-HTP) → Serotonina
 Degradación
Serotonina (5-HT)
de
serotonina

Monoamino
oxidasa (MAO) SERT
aldehído
deshidrogenasa

Ácido 5-hidroxi indol

acético (5-HIAA)

La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada,
puede ocupar receptores postsinápticos (4), recaptarse (5), ocupar
autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia ácido
5-hidroxiindolacético (5HIAA).
 Transportadores de serotonina

5-HT

5-HT
SERT responsable de la
Transportador 5-HT recaptación de 5-HT
localizado en extracelular en un
Citoplasma
membrana proceso Na+/Cl-
vesicular dependiente.
 Fluoxetina Fármacos que actúan como
Sertralina inhibidores selectivos de
Paroxetina recaptación de serotonina
(ISRSs)

Inactivación

Inhibición de recaptación Cuando el SERT es fosforilado

mediante la vía dependiente de
PKC (proteína quinasa C)
ocurre la internalización del
SERT.

La internalización del SERT

reduce la captación de 5-HT.
 Receptores de Serotonina

Familia Tipo Mecanismo Potencial

5HT1 Gi/Go-acoplado a proteínas AMPc  Inhibitorio
5HT2 Gq/G11-acoplado a proteínas IP3, DAG  Excitatorio
5HT3 Receptor ionotrópico Na+ y K+ Despolarización de Excitatorio
(canal iónico) membrana plasmática
5HT4 Gs-acoplado a proteínas AMPc  Excitatorio
5HT5 Gi/Go-acoplado a proteínas AMPc  Inhibitorio
5HT6 Gs-acoplado a proteínas AMPc  Excitatorio
5HT7 Gs-acoplado a proteínas AMPc  Excitatorio
 Neurotransmisor Acetilcolina (Ac)
Ac ampliamente distribuida en el SNC.

Colina
acetiltransferasa
CAT

Vías colinérgicas proyectadas desde los

núcleos basales situados en el pálido, al
cortex (frontal y pariental principalmente)
y al tálamo, amígdala e hipocampo
Papel importante en:
- Fenómenos de activación cortical,
- ciclo vigilia-sueño,
- modulación de los procesos de
aprendizaje y memorización.
Receptores de Receptor muscarínico. Tipo de receptor
acetilcolina metabotrópico. Activado por muscarina.
Acoplado a proteína G para apertura
de canales iónicos. De respuesta lenta
y con un efecto más prolongado en el
tiempo.
Mayor nivel de presencia en
encéfalo, sistema nervioso
parasimpático.
De acción tanto excitatoria como
inhibitoria.

Receptor nicotínico. Tipo receptor

canal iónico activado por ligando
(ionotrópico), Con afinidad por la
nicotina, genera una respuesta rápida
que permite la apertura inmediata del
canal.
Efecto fundamentalmente excitatorio.
Presente en neuronas y cél. musculares
 Receptores muscarínico de acetilcolina

Receptor Localización principal Vía de señalización

M1 Neuronas del SNC, neuronas Fosfolipasa C activa, IP3 y DAG
postganglionares simpáticas, sistema , Ca2+ citosólico
digestivo, algunos sitios presinápticos

M2 Miocardio, músculo liso, SNC Inhibición de Adenilil ciclasa,

Estudios demuestran que estos AMPc, dímero βγ activo,
receptores inducen sueño REM apertura de canales K+
M3 Tejido glandular, vasos (músc. liso y Fosfolipasa C activa, IP3 y DAG
endotelio) , Ca2+ citosólico
M4 SNC Inhibición de Adenilil ciclasa,
AMPc, dímero βγ activo,
apertura de canales K+
M5 SNC Fosfolipasa C activa, IP3 y DAG
, Ca2+ citosólico
 Adenosina
Molécula de ATP
Se obtiene de la ruptura
de la molécula de ATP

Citoplasma de mayoría de neuronas

contiene una [ATP] = 2-5 Mm, que
aumenta durante las primeras horas del
sueño en zonas que son activas durante
la vigilia.
Molécula de
Base
A [ATP] más altas (hasta 100 mM), se ribosa
nitrogenada de
almacena en las vesículas sinápticas, que adenina
también pueden contener otros
nucleótidos pero en concentraciones
menores.

Adenosina presente tanto intra como Enlace β-N9-glicosídico

extracelularmente en neuronas y glía y el
balance es mantenido por transportadores Molécula de Adenosina
de membrana.
 Neurona pre-sináptica (A)

Adenosina.
Astrocito (C)
Formación y
metabolismo

Astrocitos
liberan ATP
como molécula
señalizadora

Transportador
de adenosina
Neurona post-sináptica (B)
 Receptores de Adenosina y de ATP.

Molécula Tipo Localización Vía de señalización

A1 Muy ubicua en todo el cerebro Adenilil ciclasa inhibida,
Fosfolipasa C activa, Canal K+
abierto, canal Ca2+ cerrado
A2A Estriado, núcleo occumbens, Adenilil ciclasa activa,
tubérculos olfatorios, AMPc , PKA activa.
Adenosina P1 hipotálamo
A2B Ubicua, expresado Activadora
generalmente a niveles bajos
A3 Expresión media en hipocampo Adenilil ciclasa inhibida,
y cerebelo Fosfolipasa C activa, Canal K+
abierto, canal Ca2+ cerrado
P2X Ubicua
ATP P2
P2Y Ubicua
 Neurona pre-sináptica (A)

Astrocito (C) Adenosina aparece en espacio

extracelular de neuronas y
glia por dos mecanismos:
Adenosina intracelular,
liberada mediante
transportadores de
nucleósidos equilibrativos
(2 tipos)
Astrocitos Adenosina extracelular,
liberan ATP formada por hidrólisis del
como molécula
ATP y de otros
señalizadora
nucleótidos liberados al
Transportador exterior celular
de adenosina
Neurona post-sináptica (B)
 Neurona pre-sináptica (A)

Astrocitos deben
Astrocito (C) considerarse como un
elemento modulatorio de
sinapsis tripartitas,
capaces de liberar ellos
mismos transmisores en
el proceso que se ha
llamado gliotransmisión

Astrocitos Excitabilidad astrocítica

liberan ATP se manifiesta por
como molécula
elevaciones del calcio
señalizadora
citosólico, resultado de
Transportador movilizar el calcio del
de adenosina retículo endoplasmático
Neurona post-sináptica (B)
 ¿Cuál es el papel de la adenosina en el sueño y vigilia?
Como molécula participante en la
regulación homeostática del sueño
Elevación de sus niveles tras una
vigilia prolongada, y vuelve a su
nivel basal tras un sueño de
recuperación
[Adenosina] durante la vigilia ocurre en el
prosencéfalo basal y la corteza.
- A través de receptor R1, inhibe la
actividad de las neuronas colinérgicas,
inhibe las entradas glutamatérgicas
excitatorias sobre estas células.
Todo ello aumenta la cantidad de sueño
REM
Regulación a través de sus receptores A1
y A2 sobre céls. implicadas en generación
de sueño No-REM.
Región preóptica, neuronas del
hipotálamo posterolateral
relacionadas con la vigilia:
histaminérgicas, y Hcrt/Ox
Gran parte de la adenosina en el espacio
extracelular tenga un origen glial
Esto supone la participación de
tipos celulares no neuronales en
la regulación del sueño
¡Gracias!