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C A P Í T U L O
45 Aminoglucósidos
y espectinomicina
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G.
Winston, MD*
CASO DE ESTUDIO
Un hombre de 45 años sin antecedentes médicos significativos,
ingresó en la unidad de cuidados intensivos (ICU, Intensive Care
Unit) hace 10 días después de sufrir quemaduras de tercer grado
en más de 40% de su cuerpo. Hasta las últimas 24 horas se había
mantenido relativamente estable; sin embargo, ahora tiene fie-
bre (39.5 °C [103.1 °F]) y su conteo de glóbulos blancos ha au-
mentado de 8 500 a 20 000/mm3. También tuvo un episodio de
hipotensión (86/50 mm Hg) que mejoró tras un bolo de fluidos.
Se extrajo sangre en el momento de la fiebre para realizar hemo-
cultivos y los resultados están pendientes. El médico que lo atien-
Los medicamentos descritos en este capítulo son bactericidas inhi-
bidores de la síntesis de proteínas que interfieren con la función ri-
bosomal. Estos agentes son útiles principalmente contra microor-
ganismos gramnegativos aerobios.
◼ AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos incluyen estreptomicina, neomicina, kana-
micina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmi-
cina y otros. Se usan más ampliamente en combinación con otros
agentes para tratar organismos resistentes a los medicamentos; por
ejemplo, se usan con un antibiótico betalactámico en infecciones
graves por bacterias gramnegativas, con un antibiótico betalactá-
mico o vancomicina para la endocarditis grampositiva, y con uno o
más agentes para el tratamiento de infecciones por micobacterias,
como la tuberculosis.
Propiedades generales de los aminoglucósidos
A. Propiedades físicas y químicas
Los aminoglucósidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidi-
na (en estreptomicina) o 2-desoxiestireptamina (en otros amino-
* El autor agradece a los doctores Henry F. Chambers y Daniel H. Deck por
sus contribuciones a las ediciones previas.
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de en la ICU está preocupado por una infección en la circulación
sanguínea, y decide tratarla con una terapia antimicrobiana de
combinación empírica dirigida contra la Pseudomonas aeruginosa.
La terapia combinada incluye tobramicina. El paciente pesa 70
kg (154 lbs) y tiene una eliminación de creatinina estimada en 90
mL/min. ¿Cómo debería ser dosificada la tobramicina utilizando
estrategias de dosificación de una dosis diaria única y convencio-
nales? ¿Cómo se debería monitorear cada régimen para determi-
nar eficacia y toxicidad?
glucósidos), a la que se unen varios aminoazúcares mediante enla-
ces glucosídicos (figuras 45-1 y 45-2). Son solubles en agua, estables
en solución y más activos en pH alcalino que en pH ácido.
B. Mecanismo de acción
El modo de acción de la estreptomicina se ha estudiado más de cer-
ca que el de otros aminoglucósidos, pero se cree que todos los ami-
noglucósidos actúan de manera similar. Los aminoglucósidos son
inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas, pero el meca-
nismo preciso para la actividad bactericida no está claro. El evento
inicial es la difusión pasiva mediante canales de porina a través de
la membrana externa (véase la figura 43-3). El fármaco se transpor-
ta luego activamente a través de la membrana de la célula hasta el
citoplasma por un proceso dependiente del oxígeno. El gradiente
electroquímico transmembrana suministra la energía para este pro-
ceso, y el transporte se acopla a una bomba de protones. El bajo pH
extracelular y las condiciones anaeróbicas inhiben el transporte al
reducir el gradiente. El transporte puede potenciarse mediante fár-
macos activos para la pared celular como penicilina o vancomicina;
esta mejora puede ser la base de la sinergia de esos antibióticos con
los aminoglucósidos.
Dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen a las proteínas
ribosómicas de la subunidad 30S. Los aminoglucósidos inhiben la
síntesis de proteínas en al menos tres formas (figura 45-3): 1) inter-
ferencia con el complejo de iniciación de la formación de péptidos;
2) lectura incorrecta del mRNA que causa la incorporación de ami-
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CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    827

noácidos incorrectos en el péptido y trae como resultado una pro-

NH2 teína no funcional, y 3) separación de polisomas en monosomas no
funcionales. Estas actividades ocurren más o menos simultánea-
C NH
CH3 mente, y el efecto general es irreversible y conduce a la muerte ce-
HO NH CHO CH2OH lular.
NH O O
OH C. Mecanismos de resistencia
H 2N C NH O O OH
Se han establecido tres mecanismos principales de resistencia: 1)
HO OH OH
producción de una enzima transferasa que inactiva el aminoglucó-
NH
sido por adenilación, acetilación o fosforilación. Éste es el principal
CH3 tipo de resistencia que se encuentra clínicamente. 2) Existe una en-
trada deteriorada del aminoglucósido en la célula. Esto puede ser el
Estreptidina Estreptosa N-metil-L-
resultado de la mutación o eliminación de una proteína porina in-
glucosamina
volucrada en el transporte y mantenimiento del gradiente electro-
Estreptobiosamina químico o de las condiciones de crecimiento en las que el proceso
de transporte dependiente de oxígeno no es funcional. 3) La proteí-
na receptora en la subunidad ribosómica 30S puede eliminarse o
FIGURA 45-1 Estructura de la estreptomicina. alterarse como resultado de una mutación.

1 2
H2C NH2 NH2 H2C NH2 NH2
O O
5 3 2 NH R NH2
HO 4 I 1 O 4 II 1 HO I O II
3 2 5 6 CH2 OH CH2 OH
O O
HO OH HO O 5 NH2 HO O
4 3 1 III 4 OH III OH
2 3

HO NH2 HO NH2
5 Tobramicina
Kanamicina R=H
O OH NH2
HO
Amikacina R = C CH CH2 CH2 NH2 NH O

I O II NH R
R1

HC NH R2 NH2
NH2 HO O O
O OH
5 3 2 NH R3 Plazomicina
I II III
4 O 1
O OH
CH3
O R C CH CH2 CH2 NH2
NH2 HO O OH HO NH–CH3
III
2 CH3

HO NH CH3
Gentamicina, netilmicina

Anillo I Anillo II
C4-C5
R1 R2 bond R3
Gentamicina C1 CH3 CH3 Único H
Gentamicina C2 CH3 H Único H
Gentamicina C1a H H Único H
Netilmicina H H Doble C2H5

FIGURA 45-2 Estructuras de varios antibióticos aminoglucósidos importantes. El anillo II es 2-desoxiestireptamina. Se puede ver el
parecido entre la kanamicina y la amikacina y entre la gentamicina, la netilmicina y la tobramicina. Los anillos II y III de plazomicina son
similares a las otras estructuras; comparte el mismo grupo R del ácido hidroxilo-aminobutírico que la amikacina. Su anillo difiere de la
amikacina en que es insaturado. Los números circulados en la molécula de kanamicina indican puntos de ataque de las enzimas
transferasas bacterianas mediadas por plásmidos que pueden inactivar este fármaco. ➀, ➁ y ➂, acetiltransferasa; ➃, fosfotransferasa;
➄, adenililtransferasa. La amikacina es resistente a la modificación en ➁, ➂, ➃ y ➄; mientras que la plazomicina es resistente a la
modificación en ➀, ➁, ➃ y ➄.

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828    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Célula bacteriana normal

Codón Subunidad 50S Cadena de péptidos naciente
de iniciación

5´

Subunidad 30S
mRNA 3´

Célula bacteriana tratada con aminoglucósidos

Fármaco (bloqueo Fármaco (cadena de péptido mal codificada)
del complejo de iniciación)
Fármaco (bloqueo
–
de translocación)

5´

Subunidad 30S
mRNA 3´

FIGURA 45-3 Mecanismos de acción putativos de los aminoglucósidos sobre las bacterias. La síntesis normal de proteínas se
muestra en el panel superior. Se han descrito al menos tres efectos aminoglucósidos, como se muestra en el panel inferior: bloqueo
formación del complejo de iniciación; codificación errónea de aminoácidos en la cadena peptídica emergente debido a la lectura
errónea del mRNA, y bloqueo de la translocación sobre mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede ocurrir después de la
formación de un único complejo de iniciación, lo que da como resultado una cadena de mRNA con un único ribosoma, denominado
monosoma. (Reproducida con permiso de Trevor AT, Katzung BG, Masters SB. Pharmacology: Examination & Board Review. 6th ed. McGraw-Hill; 2002. Copyright
© The McGraw-Hill Companies, Inc.)

D. Farmacocinética y dosificación una vez al día
Los aminoglucósidos se absorben muy poco por el tracto gastroin-
testinal intacto, y casi la totalidad de la dosis oral se excreta en las
heces después de ser administrada. Sin embargo, los medicamentos
pueden ser absorbidos si hay ulceraciones. Los aminoglucósidos ge-
neralmente se administran por vía intravenosa en forma de infu-
sión durante 30-60 minutos. Después de la inyección intramuscular,
los aminoglucósidos se absorben bien, dando concentraciones
máximas en sangre tras 30-90 minutos. Después de una breve fase
de distribución, las concentraciones séricas máximas son idénticas
a las de la inyección intravenosa. La semivida de los aminoglucósi-
dos en el suero es de 2-3 horas, aumentando a 24-48 horas en pa-
cientes con deterioro significativo de la función renal. Los amino-
glucósidos se eliminan sólo de forma parcial e irregular por
hemodiálisis —por ejemplo, 40-60% para la gentamicina—, e incluso
menos eficazmente por diálisis peritoneal. Los aminoglucósidos
son compuestos altamente polares, que no entran fácilmente en las
células. En gran medida están excluidos del sistema nervioso cen-
tral y del ojo. Sin embargo, en presencia de inflamación activa, los
niveles de líquido cefalorraquídeo alcanzan 20% de los niveles plas-
máticos y, en la meningitis neonatal, los niveles pueden ser más al-
tos. Se requiere una inyección intratecal o intraventricular para al-
tos niveles en el líquido cerebroespinal. Incluso después de la
administración parenteral, las concentraciones de aminoglucósidos
no son elevadas en la mayoría de los tejidos, excepto en la corteza
renal. La concentración en la mayoría de las secreciones también es
modesta; en la bilis, el nivel puede alcanzar 30% del nivel en sangre.
Con una terapia prolongada, la difusión en el líquido pleural o sino-
vial puede dar lugar a concentraciones de 50-90% de la del plasma.
Tradicionalmente, los aminoglucósidos se han administrado en
dos o tres dosis iguales por día en pacientes con función renal nor-
mal. Sin embargo, la administración de la dosis diaria completa en
una sola inyección puede preferirse en muchas situaciones clínicas
por al menos dos razones. Los aminoglucósidos exhiben una ac-
ción bactericida dependiente de la concentración; es decir, concen-
traciones más altas matan una mayor proporción de bacterias y a
un ritmo más rápido. También tienen un efecto posantibiótico sig-
nificativo, de modo que la actividad antibacteriana persiste más
allá del tiempo durante el cual el medicamento medible está pre-
sente. El efecto posantibiótico de los aminoglucósidos puede durar
varias horas. Debido a estas propiedades, una cantidad total dada
de aminoglucósidos puede tener una mejor eficacia cuando se ad-
ministra como una sola dosis grande que cuando se administra en
dosis múltiples más pequeñas.
Cuando se administran con un antibiótico activo de la pared ce-
lular (un betalactámico o vancomicina), los aminoglucósidos pue-
den exhibir una sinergia bactericida contra ciertas bacterias. El
efecto de los medicamentos en combinación es mayor que el efecto
anticipado de cada medicamento individual; es decir, el efecto bac-
tericida de la combinación es mayor que la suma de sus efectos in-
dividuales. Esta sinergia puede ser importante en ciertas situacio-
nes clínicas, como la endocarditis.
Los efectos adversos de los aminoglucósidos dependen tanto
del tiempo como de la concentración. Es improbable que ocurra to-
xicidad hasta que se alcanza un cierto umbral de concentración,
pero, una vez que se logra, el tiempo más allá de este umbral se
vuelve crítico. Este umbral no se define con precisión, pero una
concentración mínima por encima de 2 mcg/mL es predictivo de
toxicidad. A dosis clínicamente relevantes, el tiempo total por enci-
ma de este umbral es mayor con múltiples dosis más pequeñas de
fármaco que con una sola dosis grande.

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Numerosos estudios clínicos demuestran que una sola dosis
diaria de aminoglucósido es igual de efectiva —y probablemente
menos tóxica— que múltiples dosis más pequeñas. Por tanto, mu-
chas autoridades recomiendan que los aminoglucósidos se admi-
nistren como una única dosis diaria en la mayoría de las situacio-
nes clínicas. Sin embargo, la eficacia de la dosificación una vez al
día de los aminoglucósidos en la terapia de combinación de la en-
docarditis enterocócica y estafilocócica en pacientes con una válvu-
la protésica aún no se ha definido, y aún se recomienda la adminis-
tración de dosis más bajas dos o tres veces al día. Por el contrario,
los datos limitados son compatibles con la dosificación una vez al
día en la endocarditis estreptocócica. El papel de la dosificación
una vez al día en el embarazo, la obesidad y en recién nacidos tam-
poco está bien definido.
La dosificación una vez al día tiene posibles ventajas prácticas.
Por ejemplo, las determinaciones repetidas de concentraciones sé-
ricas son innecesarias, a menos que se administre un aminoglucó-
sido por más de 3 días. Un medicamento administrado una vez al
día en lugar de tres veces al día requiere menos trabajo. Y la dosifi-
cación de una vez al día es más factible para la terapia ambulatoria.
Los aminoglucósidos son eliminados por el riñón y la excreción
es directamente proporcional a la eliminación de creatinina. Para
evitar la acumulación y los niveles tóxicos, generalmente se evita la
dosificación de aminoglucósidos una vez al día si se altera la fun-
ción renal. Los cambios rápidos en la función renal, que pueden
ocurrir con una lesión renal aguda, también deben monitorearse
para evitar sobredosis o infradosificación. Si se evitan estas dificul-
tades, la dosificación de aminoglucósidos una vez al día es segura
y efectiva. Si la eliminación de creatinina es >60 mL/min, se reco-
mienda una sola dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina o tobra-
micina (15 mg/kg para amikacina). Para pacientes con eliminación
de creatinina <60 mL/min, se recomienda la dosificación tradicio-
nal como se describe a continuación. Con la dosificación de una
vez al día, las concentraciones en plasma no necesitan ser contro-
ladas rutinariamente hasta el segundo o tercer día de terapia, de-
pendiendo de la estabilidad de la función renal y la duración anti-
cipada de la terapia. En la mayoría de las circunstancias, no es
necesario verificar las concentraciones máximas; podría conside-
rarse una excepción cuando se aseguran concentraciones máximas
suficientemente altas para tratar infecciones causadas por patóge-
nos resistentes a los medicamentos. El objetivo es administrar el
medicamento de modo que las concentraciones <1 mcg/mL estén
presentes entre 18 y 24 horas después de la administración. Esto
proporciona tiempo suficiente para que ocurra la depuración del
medicamento antes de que se administre la siguiente dosis. Se han
desarrollado y validado varios nomogramas para ayudar a los mé-
dicos con la dosificación de una vez al día (por ejemplo, la referen-
cia de Freeman).
Con la dosificación tradicional se deben hacer ajustes para pre-
venir la acumulación del fármaco y la toxicidad en pacientes con
insuficiencia renal. O bien la dosis del fármaco se mantiene cons-
tante y el intervalo entre dosis aumenta, o el intervalo se mantiene
constante y la dosis se reduce. Se han construido nomogramas y
fórmulas que relacionan los niveles de creatinina sérica con los
ajustes en los regímenes de tratamiento tradicionales. Debido a
que la eliminación de aminoglucósidos es directamente proporcio-
nal a la eliminación de creatinina, un método para determinar la
dosis de estos fármacos es estimar la eliminación de creatinina
usando la fórmula de Cockcroft-Gault descrita en el capítulo 60.
Para un régimen de dosificación tradicional de dos o tres veces al
día, las concentraciones séricas máximas deberán determinarse a
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CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    829
partir de una muestra de sangre obtenida 30-60 minutos después
de una dosis, y para las concentraciones mínimas se usará una
muestra obtenida justo antes de la siguiente dosis. Las dosis de
gentamicina y tobramicina deben ajustarse para mantener niveles
máximos entre 5-10 mcg/mL (generalmente entre 8 y 10 mcg/mL
en infecciones más graves), y niveles mínimos <2 mcg/mL (<1
mcg/mL es óptimo).
E. Efectos adversos
Todos los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos. Es más
probable encontrar ototoxicidad y nefrotoxicidad cuando la terapia
se continúa por más de 5 días, en dosis más altas, en ancianos y an-
te un contexto de insuficiencia renal. El uso concomitante con diu-
réticos de asa (p. ej., furosemida, ácido etacrínico) u otros agentes
antimicrobianos nefrotóxicos (p. ej., vancomicina o anfotericina)
puede potenciar la nefrotoxicidad y, de ser posible, debe evitarse.
La ototoxicidad puede manifestarse como daño auditivo, que origi-
na tinnitus y pérdida auditiva de alta frecuencia inicialmente, o co-
mo daño vestibular con vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio. La
nefrotoxicidad trae como resultado un aumento de los niveles de
creatinina sérica o un aclaramiento de creatinina reducido, aunque
la indicación más temprana a menudo es un aumento en las con-
centraciones mínimas de amiloglucósidos en suero. La neomicina,
la kanamicina y la amikacina son los agentes más propensos a cau-
sar daño auditivo. La estreptomicina y la gentamicina son las más
vestibulotóxicas. La neomicina, la tobramicina y la gentamicina
son las más nefrotóxicas.
En dosis muy altas, los aminoglucósidos pueden producir un
efecto similar al curare, con bloqueo neuromuscular que trae como
resultado parálisis respiratoria. Esta parálisis suele ser reversible
con gluconato de calcio cuando se administra con prontitud, o neo-
estigmina. La hipersensibilidad ocurre con poca frecuencia.
F. Usos clínicos
Los aminoglucósidos se usan principalmente contra las bacterias
gramnegativas aerobias, especialmente cuando existe preocupa-
ción por patógenos resistentes a los medicamentos, o en pacientes
críticamente enfermos. Casi siempre se usan en combinación con
un antibiótico betalactámico para ampliar la cobertura empírica y
para aprovechar la potencial sinergia entre estas dos clases de fár-
macos. Las combinaciones de penicilina y aminoglucósido tam-
bién se han usado para lograr actividad bactericida en el tratamien-
to contra la endocarditis enterocócica y para acortar la duración del
tratamiento contra la endocarditis por Streptococcus viridans. Debi-
do a sus toxicidades, estas combinaciones se usan con menos fre-
cuencia cuando se dispone de regímenes alternativos. Por ejemplo,
en el caso de la endocarditis enterocócica, los estudios sugieren
que la combinación de ampicillina y ceftriaxona es un régimen efi-
caz con menos riesgo de nefrotoxicidad. Cuando se usan amino-
glucósidos, la selección del agente y la dosis dependen de la infec-
ción que se está tratando y la susceptibilidad del germen.
ESTREPTOMICINA
La estreptomicina (figura 45-1) se aisló de una cepa de Streptomyces
griseus. La actividad antimicrobiana y los mecanismos de resisten-
cia de la estreptomicina son peculiares con respecto al resto de los
aminoglucósidos. La mayoría de las especies patógenas ha desarro-
llado resistencia, restringiendo la utilidad actual de la estreptomici-
na, con las excepciones que se enumeran a continuación. La resis-
tencia ribosómica a la estreptomicina se desarrolla fácilmente, lo
que limita su función como agente único.
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830    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Usos clínicos
A. Infecciones por micobacterias
La estreptomicina se usa principalmente como un agente de segun-
da línea para el tratamiento de la tuberculosis. La dosis es de 15
mg/kg/día, con un máximo de 1 g/día (20-40 mg/kg/día para ni-
ños), y puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa.
Sólo debe usarse en combinación con otros agentes para prevenir
la aparición de resistencia. Véase el capítulo 47 para obtener infor-
mación adicional sobre el uso de la estreptomicina en las infeccio-
nes por micobacterias.
B. Infecciones no tuberculosas
En casos de peste, tularemia, y a veces brucelosis, se administra 1 g
de estreptomicina dos veces al día (15 mg/kg dos veces al día en ni-
ños) por vía intramuscular, en combinación con una tetraciclina oral.
La penicilina combinada con la estreptomicina es efectiva para la
endocarditis enterocócica y la terapia de 2 semanas para la endocar-
ditis por Streptococcus viridans; sin embargo, para las cepas suscepti-
bles, se usa más comúnmente la gentamicina cuando se selecciona
un aminoglucósido como terapia adjunta. La estreptomicina sigue
siendo un agente útil para tratar las infecciones por enterococos no
susceptibles a gentamicina, ya que algunas cepas que son resistentes
a gentamicina (y, por tanto, resistentes a netilmicina, tobramicina y
amikacina) se mantendrán susceptibles a la estreptomicina.
Reacciones adversas
Fiebre, erupciones cutáneas y otras manifestaciones alérgicas pue-
den ser el resultado de la hipersensibilidad a la estreptomicina. Es-
to ocurre con mayor frecuencia con un curso prolongado de trata-
miento (p. ej., para la tuberculosis).
Es común el dolor en el sitio de la inyección, pero generalmen-
te no es severo. El efecto tóxico más grave con la estreptomicina es
la alteración de la función vestibular: vértigo y pérdida del equili-
brio. La frecuencia y gravedad de esta alteración son proporciona-
les a la edad del paciente, a los niveles en sangre del fármaco y a
la duración de la administración. La disfunción vestibular puede
aparecer después de algunas semanas con niveles sanguíneos in-
usualmente altos (p. ej., en individuos con insuficiencia renal), o
varios meses con niveles sanguíneos relativamente bajos. La toxi-
cidad vestibular tiende a ser irreversible. La estreptomicina admi-
nistrada durante el embarazo puede causar sordera en el recién
nacido.
GENTAMICINA
La gentamicina es una mezcla de tres componentes estrechamente
relacionados: C1, C1A y C2 (figura 45-2), aislados de la Micromonos-
pora purpurea. Es efectivo contra organismos grampositivos y gram-
negativos, y muchas de sus propiedades se asemejan a las de otros
aminoglucósidos.
Actividad antimicrobiana
El sulfato de gentamicina, 2-10 mcg/mL, inhibe in vitro muchas ce-
pas de estafilococos y bacterias gramnegativas, incluidas P. aerugi-
nosa y enterobacterias. Como todos los aminoglucósidos, no tiene
actividad contra los anaerobios.
Resistencia
Los estreptococos y los enterococos son relativamente resistentes
a la gentamicina debido a que el fármaco no penetra en la célula.
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Sin embargo, en combinación con algunas penicilinas o con la
vancomicina, la gentamicina produce un potente efecto bacterici-
da, que en parte se debe a una mayor absorción del fármaco que se
produce por la inhibición de la síntesis de la pared celular. La re-
sistencia a la gentamicina emerge rápidamente en estafilococos
durante la monoterapia, debido a la selección de mutantes de per-
meabilidad. La resistencia ribosomal es rara. Entre las bacterias
gramnegativas la resistencia se debe con mayor frecuencia a las en-
zimas modificadoras de aminoglucósidos codificadas por plásmi-
dos. Las bacterias gramnegativas que son resistentes a la gentami-
cina generalmente son susceptibles a la amikacina, que es mucho
más resistente a la modificación de la actividad enzimática. La en-
zima enterocócica que modifica la gentamicina es una enzima bi-
funcional que también inactiva a la amikacina, la netilmicina y la
tobramicina, pero no a la estreptomicina; este último fármaco es
modificado por una enzima diferente. Ésta es la razón por la cual
algunos enterococos resistentes a la gentamicina son susceptibles
a la estreptomicina.
Usos clínicos
A. Administración intramuscular o intravenosa
La gentamicina se usa principalmente en infecciones graves causa-
das por bacterias gramnegativas que probablemente sean resisten-
tes a otros fármacos, especialmente P. aeruginosa, Enterobacter sp.,
Serratia marcescens, Proteus sp., Acinetobacter sp. y Klebsiella sp.
Usualmente se usa en combinación con un segundo agente porque
un aminoglucósido solo puede no ser efectivo para infecciones fue-
ra del tracto urinario. Los aminoglucósidos no deben usarse como
agentes únicos para el tratamiento de la neumonía, porque la pe-
netración del tejido pulmonar infectado es deficiente y las condi-
ciones locales de pH bajo y baja tensión de oxígeno contribuyen a
una actividad limitada. Tradicionalmente se administran 5-7 mg/
kg/d de gentamicina, por vía intravenosa, en tres dosis iguales; pe-
ro la administración una vez al día es igual de efectiva para algunos
organismos y menos tóxica (véase explicación anterior).
La gentamicina, en combinación con un antibiótico activo contra
la pared bacteriana, también puede estar indicada en el tratamiento
de la endocarditis causada por bacterias grampositivas (estreptoco-
cos, estafilococos y enterococos) como se analizó anteriormente.
B. Administración tópica y ocular
Se han usado cremas, ungüentos y soluciones que contienen 0.1-0.3%
de sulfato de gentamicina para el tratamiento de quemaduras in-
fectadas, heridas o lesiones de la piel, y en intentos de prevenir las
infecciones causadas por catéter intravenoso. La efectividad de
las preparaciones tópicas para estas indicaciones no está clara. La
gentamicina tópica es parcialmente inactivada por exudados puru-
lentos. La gentamicina puede inyectarse intraocularmente para el
tratamiento de ciertas infecciones oculares.
C. Administración intratecal
La meningitis causada por bacterias gramnegativas se ha tratado
mediante inyecciones intratecales de 1-10 mg/d de sulfato de gen-
tamicina. Sin embargo, ni la gentamicina intratecal ni la intraven-
tricular fueron beneficiosas en neonatos con meningitis, y la genta-
micina intraventricular fue tóxica, lo que plantea dudas sobre la
utilidad de esta forma terapéutica. Además, la disponibilidad de
cefalosporinas de tercera generación para la meningitis gramnega-
tiva ha convertido esta terapia en obsoleta en la mayoría de los ca-
sos. Se puede usar en casos de meningitis resistente a fármacos o
alergia grave a betalactámicos.
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Reacciones adversas
Generalmente la nefrotoxicidad es reversible al suspender el medi-
camento. Ocurre en 5-25% de los pacientes que reciben gentamici-
na por más de 3-5 días. Dicha toxicidad requiere, al menos, el ajus-
te del régimen de dosificación y debe impulsar reconsideraciones
sobre la necesidad del fármaco, particularmente si hay un agente
alternativo menos tóxico. La medición de los niveles séricos de
gentamicina es esencial. La ototoxicidad, que tiende a ser irreversi-
ble, se manifiesta principalmente como disfunción vestibular. La
pérdida de audición también puede ocurrir. La ototoxicidad está
en parte determinada genéticamente, se ha relacionado con muta-
ciones puntuales en el DNA mitocondrial y se produce en 1-5% de
pacientes que reciben gentamicina durante más de 5 días. Las reac-
ciones de hipersensibilidad a la gentamicina son poco comunes.
TOBRAMICINA
Este aminoglucósido (figura 45-2) tiene un espectro antibacteriano
similar al de la gentamicina. Aunque existe cierta resistencia cruza-
da entre la gentamicina y la tobramicina, es impredecible en cepas
individuales. Por tanto, es necesario hacer pruebas de laboratorio
de susceptibilidad separadas.
A. Administración intramuscular o intravenosa
Las propiedades farmacocinéticas de la tobramicina son práctica-
mente idénticas a las de la gentamicina. La dosis diaria de tobrami-
cina es de 5-7 mg/kg, por vía intramuscular o intravenosa, tradicio-
nalmente dividida en tres cantidades iguales y administrada cada 8
horas, aunque actualmente se indica a menudo como una sola dosis
diaria. El control de los niveles sanguíneos en caso de insuficiencia
renal es una guía esencial para lograr una dosificación adecuada.
La tobramicina tiene casi el mismo espectro antibacteriano que
la gentamicina, con algunas excepciones. La gentamicina es un po-
co más activa contra S. marcescens, mientras que la tobramicina es
un poco más activa contra P. aeruginosa; el Enterococcus faecalis es
susceptible tanto a la gentamicina como a la tobramicina, pero el E.
faecium es resistente a la tobramicina. La gentamicina y la tobrami-
cina son, por lo demás, intercambiables clínicamente.
Al igual que otros aminoglucósidos, la tobramicina es ototóxica
y nefrotóxica. La nefrotoxicidad de la tobramicina puede ser leve-
mente menor que la de la gentamicina.
B. Administración inhalada y oftálmica
En pacientes con fibrosis quística, cuando se presenta como com-
plicación una infección del tracto respiratorio inferior por P. aerugi-
nosa se usa la tobramicina formulada en una solución (300 mg en 5
mL), para ser inhalada. El medicamento se recomienda como una
dosis de 300 mg, independientemente de la edad o el peso del pa-
ciente, administrada dos veces al día en ciclos repetidos de 28 días
de tratamiento, seguido de 28 días de descanso. Las concentracio-
nes séricas 1 hora después de la inhalación promedian 1 mcg/mL;
en consecuencia, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad raramente
ocurren. Se debe tener precaución cuando se administre tobrami-
cina a pacientes con trastornos renales, vestibulares o auditivos
preexistentes. La tobramicina también está disponible como un-
güento oftálmico de 0.3%, y gotas para el tratamiento de infeccio-
nes oculares superficiales. Estas formulaciones dan como resultado
una absorción sistémica mínima y es poco probable que causen
efectos adversos sistémicos.
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CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    831
AMIKACINA
La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina, y es me-
nos tóxica que la molécula original (figura 45-2). Es resistente a mu-
chas enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina, por tan-
to puede usarse contra algunos microorganismos resistentes a estos
medicamentos. Muchas bacterias gramnegativas, incluidas muchas
cepas de Proteus, Pseudomonas, Enterobacter y Serratia, son inhibidas
por 1-20 mcg/mL de amikacina in vitro. Después de una inyección de
500 mg de amikacina cada 12 horas (15 mg/kg/d) por vía intramus-
cular, los niveles máximos en suero son de 10-30 mcg/mL.
Las cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiples
fármacos, incluidas las cepas resistentes a la estreptomicina, suelen
ser susceptibles a la amikacina. Las cepas resistentes a la kanamici-
na pueden mostrar resistencia cruzada a la amikacina. La dosis de
amikacina para la tuberculosis es de 10-15 mg/kg/día, con inyec-
ciones que pueden dosificarse una, dos o tres veces al día por una
semana, y siempre en combinación con otros fármacos a las que el
germen es susceptible.
Como todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y
ototóxica (particularmente para la porción auditiva del octavo par
craneal). Las concentraciones séricas deben ser monitoreadas. Las
concentraciones séricas máximas concebidas para un régimen de
dosificación cada 12 horas son 20-40 mcg/mL, y los niveles míni-
mos deben mantenerse entre 4-8 mcg/mL.
NETILMICINA
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina
y la tobramicina. Sin embargo, la adición de un grupo etilo a la po-
sición 1-amino del anillo 2-desoxiestireptamina (anillo II, figura 45-
2) protege estéricamente a la molécula de netilmicina de la degrada-
ción enzimática en las posiciones 3-amino (anillo II) y 2-hidroxilo
(anillo III). En consecuencia, la netilmicina puede ser activa contra
algunas bacterias resistentes a la gentamicina y a la tobramicina.
La dosificación (5-7 mg/kg/d) y las vías de administración son
las mismas que para la gentamicina. La netilmicina es en gran me-
dida intercambiable con gentamicina o tobramicina, pero ya no es-
tá disponible en Estados Unidos.
NEOMICINA, KANAMICINA Y PAROMOMICINA
La neomicina, la kanamicina y la paromomicina tienen propieda-
des farmacológicas similares.
Actividad antimicrobiana y resistencia
Los fármacos del grupo de la neomicina son activos contra bacte-
rias grampositivas y gramnegativas, y contra algunas micobacte-
rias. La P. aeruginosa y los estreptococos generalmente son resisten-
tes. Los mecanismos de acción antibacteriana y resistencia son los
mismos que los de otros aminoglucósidos. El uso generalizado de
estos fármacos en la preparación intestinal para la cirugía electiva
épocas anteriores, contribuyó a la selección de organismos resis-
tentes y a algunos brotes de enterocolitis en los hospitales. La resis-
tencia cruzada entre kanamicina y neomicina es completa y puede
dar lugar a resistencia cruzada de amikacina.
Farmacocinética
Como todos los aminoglucósidos, los fármacos del grupo de la neo-
micina se absorben poco en el tracto gastrointestinal. Después de
la administración oral, la microbiota intestinal se suprime o modi-
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832    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
fica, y el fármaco se excreta en las heces. La excreción de cualquier
cantidad de fármaco absorbida se produce principalmente a través
de la filtración glomerular en la orina.
Usos clínicos
La neomicina generalmente se limita al uso tópico y oral debido a
la toxicidad asociada con el uso parenteral y las tasas de resistencia
más altas en comparación con otros aminoglucósidos. El uso de ka-
namicina se limita al tratamiento de la tuberculosis multirresisten-
te, aunque pueden preferirse agentes alternativos como la amikaci-
na. La kanamicina ya no está disponible en Estados Unidos. La
paromomicina ha demostrado ser efectiva contra la leishmaniasis
visceral cuando se administra por vía parenteral (véase el capítulo
52), y esta infección grave puede representar un uso importante
para este medicamento. La paromomicina se puede utilizar para la
infección intestinal por Entamoeba histolytica y algunas veces se usa
para infecciones intestinales causadas por otros parásitos.
A. Administración tópica
Las soluciones que contienen 1-5 mg/mL de neomicina se han usa-
do en superficies infectadas, o se han inyectado en las articulacio-
nes, la cavidad pleural, los espacios tisulares, o las cavidades de
abscesos donde hay infección. La cantidad total de fármaco admi-
nistrada de esta manera debe limitarse a 15 mg/kg/d, porque a do-
sis más altas se puede absorber suficiente fármaco como para pro-
ducir toxicidad sistémica. Si la aplicación tópica para la infección
activa adiciona alguna ventaja a la terapia sistémica adecuada es
aún cuestionable. Los ungüentos, a menudo formulados como una
combinación de neomicina-polimixina-bacitracina, se pueden apli-
car a las lesiones cutáneas infectadas o en las narinas para la supre-
sión de los estafilococos, pero son en gran parte ineficaces.
B. Administración oral
En la preparación para la cirugía electiva del intestino, se puede ad-
ministrar 1 g de neomicina por vía oral cada 6-8 horas durante 1-2
días, a menudo combinado con 1 g de eritromicina base. Esto redu-
ce la microbiota intestinal aeróbica con poco efecto sobre los anae-
robios. En la encefalopatía hepática, la microbiota coliforme se
puede suprimir dando 1 g cada 6-8 horas junto con una ingestión
proteica reducida, lo que reduce la producción de amoniaco. El uso
de neomicina para la encefalopatía hepática ha sido suplantado en
gran medida por la lactulosa y otros medicamentos que son menos
tóxicos. El uso de paromomicina en el tratamiento de infecciones
por protozoos se analiza en el capítulo 52.
C. Administración intravenosa e intramuscular
Cuando se usa por vía intravenosa, la dosis estándar para la kana-
micina es de 15 mg/kg/día en dos a tres dosis divididas, mientras
que para el tratamiento de la tuberculosis generalmente se adminis-
tran 15 mg/kg, por vía intramuscular, como una única dosis diaria.
En el caso de la administración una vez al día, las concentraciones
máximas de kanamicina son típicamente entre 35-45 mcg/mL,
mientras que las concentraciones mínimas deben ser indetectables.
Reacciones adversas
Todos los miembros del grupo de la neomicina tienen nefrotoxici-
dad y ototoxicidad significativas. La función auditiva se ve afectada
más que la función vestibular. La sordera puede ocurrir, especial-
mente en adultos con insuficiencia renal y elevación prolongada de
los niveles del fármaco.
La absorción súbita de kanamicina debido a la instilación intra-
peritoneal de 3-5 g del fármaco en un posoperatorio (3-5 g) ha cau-
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sado un bloqueo neuromuscular similar al causado por el curare y
paro respiratorio. El gluconato de calcio y la neoestigmina pueden
actuar como antídotos.
Aunque la hipersensibilidad no es común, la aplicación prolon-
gada de ungüentos que contienen neomicina en la piel y los ojos ha
provocado reacciones alérgicas graves.
PLAZOMICINA
La plazomicina es un aminoglucósido nuevo, en desarrollo, y se es-
pera que sea revisado por la Administración de Alimentos y Medi-
camentos de Estados Unidos en 2017. Este fármaco ha sido estudia-
do en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de infecciones
del tracto urinario; se están llevando a cabo ensayos clínicos de fa-
se III para el tratamiento de enterobacterias resistentes a los carba-
penémicos. Es una molécula sintética derivada de sisomicina, un
aminoglucósido que ya no está disponible. Diversas modificacio-
nes estructurales han producido un compuesto menos susceptible
a la mayoría de las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, re-
teniendo así la actividad contra patógenos resistentes a los amino-
glucósidos. En comparación con la gentamicina, la tobramicina y la
amikacina, parece tener una actividad in vitro de potencia similar
contra enterobacterias, y muestra una MIC de dos a cuatro veces
menor frente a bacilos gramnegativos no fermentadores (p. ej., P.
aeruginosa). Tiene una actividad similar a la gentamicina contra es-
tafilococos. Una dosis de 15 mg/kg produce concentraciones me-
dias máximas de 113 mcg/mL, y mínimas de 0.43 mcg/mL. La se-
mivida es de aproximadamente 4 horas y se está estudiando como
una sola dosis diaria. Debido a la experiencia clínica limitada, no
está claro si el perfil de toxicidad será similar a otros aminoglucósi-
dos; sin embargo, no se ha observado ototoxicidad o nefrotoxici-
dad en los ensayos iniciales.
◼ ESPECTINOMICINA
La espectinomicina es un antibiótico aminociclitol que está estruc-
turalmente relacionado con los aminoglucósidos. Carece de ami-
noazúcares y enlaces glucosídicos.
CH3 OH
O O
HN CH3
HO
O OH
NH O
CH3
Espectinomicina
La espectinomicina es activa in vitro contra muchos organismos
grampositivos y gramnegativos, pero se usa casi exclusivamente
como un tratamiento alternativo para la gonorrea resistente a los
medicamentos, o gonorrea en pacientes con alergia a la penicilina.
La mayoría de los cultivos gonocócicos son inhibidos por 6 mcg/
mL de espectinomicina. Las cepas de gonococos pueden ser resis-
tentes a la espectinomicina, pero no existe resistencia cruzada con
otras drogas usadas contra la gonorrea. En particular, no se reco-
mienda para el tratamiento de las infecciones gonocócicas farín-
geas debido a las altas tasas de fracaso, independientemente de la
susceptibilidad in vitro. La espectinomicina se absorbe rápidamen-
te después de la inyección intramuscular. El régimen estándar es
una dosis única de 2-4 g/d (40 mg/kg en niños). Produce dolor en
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CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    833

el lugar de la inyección y, ocasionalmente, fiebre y náuseas. En ra- nomicina ya no está disponible para su uso en Estados Unidos, pe-
ras ocasiones se ha observado nefrotoxicidad y anemia. La especti- ro todavía se recomienda en otros lugares.

RESUMEN Aminoglucósidos
Subclase, Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos clínicas interacciones

AMINOGLUCÓSIDOS Y ESPECTINOMICINA

• Gentamicina Impide la síntesis Actividad bactericida contra
de proteínas bacterias susceptibles • efectos
bacterianas sinérgicos contra bacterias
uniéndose a la grampositivas cuando se
subunidad combina con betalactámicos
ribosómica 30S vancomicina • efecto bactericida
dependiente de la concentración
y significativo efecto
posantibiótico
Sepsis causada por IV • eliminación por vía renal (semivida de
bacterias aerobias 2.5 h) • dosis convencional de 1.3-1.7 mg/kg
gramnegativas cada 8 horas • niveles máximos objetivo de
• actividad sinérgica 5-8 mcg/mL • niveles mínimos <2 mcg/mL
en la endocarditis • una dosis diaria de 5-7 mg/kg suele ser
causada eficaz y puede tener menos toxicidad que
por estreptococos, la dosificación convencional • Toxicidad:
estafilococos y nefrotoxicidad (reversible), ototoxicidad
enterococos (irreversible), bloqueo neuromuscular

• Tobramicina: intravenosa; más activa que la gentamicina contra Pseudomonas; también puede tener menos nefrotoxicidad
• Amikacina: intravenosa; resistente a muchas enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina; dosis, niveles máximos objetivo y niveles
mínimos más altos que la gentamicina y la tobramicina
• Estreptomicina: intramuscular, los elevados índices de resistencia limitan su uso a indicaciones específicas, como la tuberculosis y la endocarditis
enterocócica
• Neomicina: oral o tópica, baja biodisponibilidad; usado antes de la cirugía intestinal para disminuir la microbiota aeróbica
• Espectinomicina: intramuscular; su único uso es para el tratamiento de infecciones gonocócicas resistentes a los antibióticos, o infecciones
gonocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina; no está disponible en Estados Unidos

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RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente tiene una función renal normal y, por tanto, califica
para la administración una vez al día. La tobramicina podría ad-
ministrarse como una inyección única una vez al día con una do-
sis de 350-490 mg (5-7 mg/kg). Un nivel sérico entre 1.5-6 mcg/
mL, medido 8 horas después de la infusión, se correlaciona con
un nivel mínimo apropiado. Alternativamente, la misma dosis
diaria total podría dividirse y administrarse cada 8 horas, como
una estrategia de dosificación convencional. Con la dosificación
convencional, las concentraciones máximas y mínimas deberían
controlarse con la concentración máxima objetivo de 5-10 mcg/
mL, y la concentración mínima objetivo de <2 mcg/mL.

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