Recibido: 9 de julio de 2019 | Revisado: 22 de octubre de 2019 | Aceptado: 27 de octubre de 2019 DOI: 10.

1111 /

acel.13080

REVISIÓN

Midiendo el envejecimiento biológico en humanos: una búsqueda

Luigi Ferrucci 1 | Marta González-Freire 1 | Elisa Fabbri 1,2 | Eleanor Simonsick 1 |

Toshiko Tanaka 1 | Zenobia Moore 1 | Shabnam Salimi 3 | Felipe Sierra 4 | Rafael de Cabo 1

1 Rama de Gerontología Traslacional,

Centro de Investigación Biomédica, Instituto Nacional sobre el

Abstracto
Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, Baltimore, MD,
La población mundial de personas mayores de 65 años está creciendo a un ritmo sin precedentes y se espera que alcance
EE. UU.

2 Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, los 1.600 millones en 2050. La mayoría de las personas mayores se ven afectadas por múltiples enfermedades crónicas, lo

Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia que lleva a tratamientos farmacológicos complejos y aumenta el riesgo de discapacidad física y cognitiva. Mejorar o

preservar la salud y la calidad de vida de estas personas es un desafío debido a la falta de guías clínicas bien establecidas.
3 Departamento de Epidemiología y Salud Pública,

Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Los médicos a menudo se ven obligados a participar en ciclos de "prueba y error" que se centran en el tratamiento paliativo

Baltimore, MD, EE. UU. de los síntomas más que en la causa raíz, lo que a menudo da lugar a resultados dudosos. Recientemente, la geociencia
4 División de Biología del Envejecimiento, Instituto Nacional sobre el
desafió este punto de vista, proponiendo que los mecanismos biológicos subyacentes del envejecimiento son fundamentales
Envejecimiento, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

para el aumento global de la susceptibilidad a las enfermedades y la discapacidad que ocurre con el envejecimiento. De
Correspondencia
hecho, Recientemente se han revelado fuertes correlaciones entre las dimensiones de la salud y los fenotipos típicos del
Luigi Ferrucci, Programa de Investigación Intramural, Instituto

Nacional sobre el Envejecimiento, 251 Bayview Boulevard, Baltimore, envejecimiento, especialmente con la autofagia, la función mitocondrial, la senescencia celular y la metilación del ADN. La
MD 21224, EE. UU. Correo electrónico: FerrucciLu@grc.nia.nih.gov
investigación actual se centra en medir el ritmo del envejecimiento para identificar a las personas que "envejecen más

rápido" para probar y desarrollar intervenciones que podrían prevenir o retrasar la progresión de la multimorbilidad y la
Información de financiación
discapacidad con el envejecimiento. Comprender cómo los mecanismos biológicos subyacentes del envejecimiento se
Institutos Nacionales de Salud; Instituto Nacional sobre el

Envejecimiento conectan e impactan en los cambios longitudinales en las trayectorias de la salud ofrece una oportunidad única para

identificar los mecanismos de resiliencia, sus cambios dinámicos y su impacto en las respuestas al estrés. Aprovechar cómo

evocar y controlar los mecanismos de resiliencia en personas con un envejecimiento exitoso podría llevar a escribir un

nuevo capítulo en la medicina humana.

KE YWO RDS

envejecimiento, envejecimiento biológico, señas de identidad del envejecimiento, inflamación, multimorbilidad, resiliencia, senescencia

1 | INTRODUCCIÓN que tienen como objetivo mantener la identidad, integridad y autonomía de los organismos

individuales frente a las perturbaciones inducidas por los entornos internos y externos. Los

En su esencia más profunda, la resiliencia está en el centro de la vida y se interpreta como cambios de desarrollo que ocurren durante el crecimiento fetal y el desarrollo posnatal son

el ensamblaje armónico de los procesos bioquímicos. rápidos, masivos, estrechos

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite
correctamente.
© 2019 Los Autores. Célula de envejecimiento publicado por Anatomical Society y John Wiley & Sons Ltd.

Empleados del gobierno de EE. UU. Han contribuido a este artículo y su trabajo es de dominio público en EE. UU.

Célula de envejecimiento. 2020; 19: e13080. wileyonlinelibrary.com/journal/acel | 1 de 21

https://doi.org/10.1111/acel.13080
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predeterminados y estereotipados, probablemente porque están impulsados por un "software" efectos sobre la fidelidad de las proteínas y la regulación de la expresión génica. Si bien la

genético redundante y autocorrector. A este período de desarrollo le sigue un período de relativa carga mutacional juega un papel en la carcinogénesis, faltan pruebas sólidas de que la

estabilidad, donde los cambios en la función física y cognitiva son pequeños y solo detectables con acumulación de mutaciones somáticas durante el envejecimiento normal esté asociada con

herramientas muy sensibles o pruebas desafiantes. Durante este período "intermedio", la mayoría los fenotipos del envejecimiento. Se están realizando estudios que comparan secuencias de

de los individuos de la población están libres de enfermedades (Blekhman et al., 2008; Olshansky, alta fidelidad de ADN unicelular y multicelular y estudios que criban sistemáticamente la

2016). Sin embargo, debajo de esta aparente estabilidad se esconden varios mecanismos mutación en células individuales que se expanden clonalmente. Las mutaciones somáticas

compensatorios y homeostáticos que operan constantemente para preservar el equilibrio espontáneas se acumulan en los linfocitos B humanos y se ha sugerido que pueden

bioquímico y prevenir alteraciones fenotípicas, así como el deterioro funcional. Al principio de la contribuir a la disminución funcional de los linfocitos B en los ancianos (Zhang et al., 2019).

vida, estos mecanismos son muy eficaces y proporcionan una homeostasis sólida, pero comienzan De manera similar, se ha demostrado una ligera acumulación de mutaciones somáticas del

a desvanecerse más tarde en la vida. y el daño no reparado se acumula más allá del umbral ADN con el envejecimiento en células satélite del músculo esquelético de biopsias humanas

funcional (Figura 1). La extrema variabilidad por la cual estos mecanismos mantienen una (Franco et al., 2018), mientras que Bae et al. secuenciaron ADN de neuronas individuales y

homeostasis estable explica por qué la variación de los fenotipos del envejecimiento se expande demostraron que las mutaciones somáticas se acumulan con el envejecimiento desde los 4

con el tiempo, incluso en la vejez extrema a pesar de la fuerza niveladora de la mortalidad meses hasta los 82 años de edad (Bae et al., 2017; Lodato et al., 2017). Se desconoce la

selectiva. Comprender la naturaleza de estos "mecanismos de resiliencia" (mecanismos relevancia funcional de estas mutaciones.

homeostáticos, en verde en la Figura 1) y "daños acumulados" (fuerzas entrópicas, en rojo en la

Figura

Si bien se han desarrollado varias pruebas bioquímicas y basadas en células de la capacidad de reparación

1), además de encontrar métodos para evaluarlos en humanos, es un área de investigación muy activa. del ADN que han demostrado ser razonablemente objetivas y confiables, la cuantificación de la capacidad de

Por ejemplo, mientras que la condición de “fragilidad” en las personas mayores se define a menudo como reparación del ADN en humanos sigue siendo insatisfactoria (Berwick y Vineis, 2005; Trzeciak et al., 2008;

una “reducción de la compensación fisiológica”, casi todos los criterios que se proponen actualmente se Trzeciak, Barnes Y Evans, 2008). Las pocas pruebas descritas en la literatura no se han aplicado a grandes

basan en medidas de daño. El daño solo emerge clínicamente cuando se agotan los mecanismos poblaciones y carecen de validación independiente (El-Zein et al., 2010; Fang, Neutzner, Turtschi, Flammer y

compensatorios (Ferrucci & Fabbri, 2018). Como se muestra en la Figura 1, el deterioro físico, el deterioro Mozaffarieh, 2015; Hamann y Hartwig, 2014; Holton, Ebenstein y Gassman , 2018; Nagel et al., 2014; Reddy et

cognitivo y la fragilidad pueden ser el resultado de dos mecanismos interrelacionados, uno que induce y al., 2016). Además, no hay consenso sobre los ensayos estándar de oro y la mayoría de los métodos requieren

otro que previene el daño, que pueden actuar de forma separada o conjunta. Postulamos que la grandes cantidades de tipos de células puras recién recolectadas, y estos solo abordan la capacidad de

interacción entre el daño y la reparación podría explicar por qué algunos individuos están envejeciendo ". reparación de un subconjunto de lesiones específicas. Por ejemplo, el ensayo del cometa, que cuantifica sitios

más rápido ”y estudiarlos conjuntamente puede apuntar a los mecanismos del envejecimiento acelerado. lábiles alcalinos y / o roturas de cadenas de ADN específicas, se ha utilizado durante años, pero la confiabilidad y

validez de sus resultados se han cuestionado, en parte debido a la extrema sensibilidad a las condiciones

experimentales (Collins, 2014; Saha et al., 2008). Además, algunos ensayos requieren la reparación de un

Los estudios en modelos animales han comenzado a revelar la naturaleza de sustrato exógeno, pero el diseño del sustrato ha demostrado ser un desafío (Latimer y Kelly, 2014; Reddy et al.,

estos mecanismos y se han desarrollado algunos ensayos para humanos. Aunque 2016; Shen, Fox, Ahn y Loeb, 2014). La acumulación de mutaciones somáticas del ADN y la pérdida de eficacia

muchas de estas medidas únicas o compuestas generalmente rastrean la edad de los mecanismos de reparación del ADN son probablemente importantes impulsores del envejecimiento

cronológica con un programa predecible, la biología de su naturaleza compensatoria y biológico. Sin embargo, deben desarrollarse ensayos fiables y válidos para su cuantificación antes de que puedan

homeostática se explica solo parcialmente y su relevancia para la salud se limita a utilizarse en la investigación humana y en aplicaciones clínicas. pero la confiabilidad y validez de sus resultados

estudios observacionales (Hilmer & Le Couteur, 2016; Kirkland, Tchkonia , Zhu, ha sido cuestionada, en parte debido a la extrema sensibilidad a las condiciones experimentales (Collins, 2014;

Niedernhofer y Robbins, 2017; Moreno-Villanueva et al., 2015; Newman et al., 2016; Saha et al., 2008). Además, algunos ensayos requieren la reparación de un sustrato exógeno, pero el diseño del

Niedernhofer, Kirkland y Ladiges, 2017; Richardson et al., 2015; Robbins y sustrato ha demostrado ser un desafío (Latimer y Kelly, 2014; Reddy et al., 2016; Shen, Fox, Ahn y Loeb, 2014).

Niedernhofer, 2017). La acumulación de mutaciones somáticas del ADN y la pérdida de eficacia de los mecanismos de reparación del

ADN son probablemente importantes impulsores del envejecimiento biológico. Sin embargo, deben desarrollarse

En la siguiente parte de este manuscrito, intentaremos resumir qué medidas de la biología ensayos fiables y válidos para su cuantificación antes de que puedan utilizarse en la investigación humana y en aplicaciones clínicas. p

del envejecimiento están disponibles actualmente. Nos inspiramos en dos artículos recientes que

esbozaban las “señas de identidad” y los “pilares” del envejecimiento (López-Otín, Blasco,

Partridge, Serrano, & Kroemer, 2013; Sierra, 2016), pero deliberadamente limitamos esta 1,2 | Longitud del telómero
descripción a esas medidas que se pueden obtener en humanos y señalamos su validez,

limitaciones y potencial para un mayor desarrollo. Para la mayoría de los biomarcadores, se Los telómeros son un tracto de repeticiones en tándem de la secuencia de unidades de seis

desconoce si reflejan daño, compensación o una combinación de los dos. nucleótidos (TTAGGG) que protegen los extremos de los cromosomas para que no provoquen una

respuesta al daño del ADN. Durante la replicación del ADN, las ADN polimerasas no pueden

recrear completamente el final del ADN telomérico y los telómeros se acortan durante cada división

celular, lo que finalmente conduce a la senescencia replicativa in vitro (Allsopp et al., 1992;

1.1 | Inestabilidad genómica Greider, 1998; Herbig, Jobling, Chen, Chen y Sedivy, 2004). La enzima telomerasa puede reponer

el ADN telomérico perdido, un mecanismo que juega un papel fundamental en el crecimiento del

Se ha propuesto que la acumulación de daño en el ADN (mutaciones somáticas) con la cáncer, pero no hay evidencia de que

edad es la causa principal del envejecimiento debido a su

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FIGURA 1 Envejecimiento normal (a) y diferentes vías de envejecimiento acelerado (byc). R. La resistencia robusta a una edad temprana compensa completamente el daño. Con el tiempo, el daño se acumula que

no se compensa por completo con la capacidad de recuperación. Hacia el final de la vida, la capacidad de recuperación se ve abrumada y las nuevas tensiones causan una acumulación de daños rápida y sin

oposición que conduce a la fragilidad y finalmente a la muerte. El envejecimiento acelerado puede ocurrir debido a tasas más rápidas de acumulación de daños (b) o debido a una rápida contracción y eventual

colapso de la resiliencia (c). Tenga en cuenta que incluso en el estado de robustez, el daño ya puede ser anormalmente alto (b) y la resiliencia ya anormalmente baja (c)

la telomerasa es un mecanismo de resiliencia para el envejecimiento. Se ha propuesto que los Y Rod, 2016; Puterman et al., 2016), mayor riesgo de eventos cardiovasculares

telómeros sirven como un "reloj molecular" y se ha planteado la hipótesis de que los telómeros (Baragetti et al., 2016; Hammadah et al., 2017), respuesta inmune reducida a la

cortos contribuyen al proceso de envejecimiento (Greider, 2010; Saretzki, 2018; Vera, Bernardes vacunación contra la influenza (Najarro et al., 2015), mortalidad (Batsis et al. , 2017;

de Jesus, Foronda, Flores y Blasco, 2012; Whittemore , Vera, Martinez-Nevado, Sanpera y Goglin et al., 2016; Heidinger et al.,

Blasco, 2012) y varios resultados de salud adversos (Lin et al., 2015; Lorenzi et al., 2018; Lustig et al.,

2019). Un estudio prospectivo de 13 años en el Baltimore Longitudinal Study of Aging informó 2017; Sanders & Newman, 2013). Se ha demostrado que las mutaciones genéticas asociadas

que, de hecho, la longitud promedio de los telómeros se acorta con el envejecimiento, pero la con telómeros cortos causan disqueratosis congénita, fibrosis pulmonar y varias otras

dirección y la magnitud del cambio son diferentes en las diferentes células circulantes y afecciones médicas graves que se agrupan bajo la definición de "síndrome de telómeros"

extremadamente heterogéneas entre los individuos, con un porcentaje sustancial de individuos (El-Chemaly et al., 2018; Ungar et al., 2018 ). Hay diferentes métodos disponibles para medir

que muestran alargamiento medio. Curiosamente, las cantidades significativas de acortamiento la longitud de los telómeros en las células circulantes, incluido el análisis de fragmentos de

de los telómeros se explicaron por la disminución de la actividad de la telomerasa en las células restricción y la hibridación in situ de fluorescencia. Los estudios observacionales que utilizan

que expresan esta enzima, lo que sugiere que medir la actividad de la telomerasa en las células estas técnicas han informado resultados contrastantes y los estudios longitudinales han

humanas puede ser informativo (Lin et al., 2015). Varios informes indican que los telómeros revelado cambios erráticos a lo largo del tiempo, posiblemente debido a un gran error de

cortos pueden estar asociados con obesidad central (García-Calzón et al., 2013; Mundstock et medición (Berglund et al., 2016; Bischoff et al., 2006; Eerola et al., 2010; Lin et al., 2006; al.,

al., 2015), acumulación de estrés de por vida (Epel et al., 2004; Osler, Bendix, Rask, 2016; Müezzinler, Zaineddin, Y Brenner, 2013; Solomon et
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al., 2014). Se está trabajando para establecer un ensayo "estándar de oro" óptimo para los estudios tejidos (Koppelstaetter et al., 2008; Liu et al., 2009; Waaijer et al.,

epidemiológicos (Behrens et al., 2017; Montpetit et al., 2014). En esta etapa, no hay suficiente 2012). Es importante destacar que ninguno de los biomarcadores característicos

evidencia en la literatura para considerar medir el acortamiento de los telómeros como un descritos anteriormente, incluidos p53, p21, asociados a la senescencia β- galactosidasa

mecanismo biológico del envejecimiento o la longitud de los telómeros como un biomarcador del y factores SASP, son específicos de la senescencia, y p16 Ink4a no siempre está presente

envejecimiento biológico. En general, no está clara la relevancia clínica de medir la longitud de los (Biran et al., 2017; Haferkamp et al., 2009; Laberge et al., 2012; Noren Hooten & Evans,

telómeros. 2017; Rodier & Campisi, 2011). Los intentos de cuantificar la acumulación de células

senescentes en humanos a partir de biomarcadores sanguíneos suponen que las

proteínas SASP dispersas en los tejidos se derraman en la circulación y pueden

detectarse allí. Aunque ninguna de estas proteínas es específica, en conjunto podrían

1.3 | Senescencia celular potencialmente identificar un patrón único que rastrea la carga global de senescencia a

través de los tejidos o tal vez incluso mostrar alguna especificidad por sus tejidos de

La senescencia celular es un mecanismo de respuesta al estrés caracterizado por detención de la replicación y origen (Tanaka et al., 2018). La cuantificación de la senescencia en biopsias de

cambios complejos en la morfología, organización de la cromatina, secretoma y expresión de biomarcadores diferentes tejidos humanos es un área de investigación activa. En general, la

proteicos típicos (Muñoz-Espín y Serrano, 2014; Rodier y Campisi, 2011). Las condiciones que desencadenan la cuantificación de la carga de senescencia en humanos es informativa para evaluar el

senescencia incluyen inestabilidad genómica, acortamiento extremo de los telómeros, estrés metabólico y envejecimiento biológico,

proteostático, especies oxidativas reactivas (ROS), activación oncogénica, disfunción mitocondrial, cambios

epigenéticos y otros mecanismos que no se han aclarado completamente (Childs, Durik, Baker y van Deursen,

2015; Childs et al., 2017; López-Otín et al., 2013). En general, estas condiciones desencadenan una respuesta

que activa los genes supresores de tumores p53, p16 Ink4a, y p21 que utilizan diferentes vías para inducir la

detención del ciclo celular (Hall et al., 2017; Liu et al., 2009). La mayoría de los estudios indican que la detención 1,4 | Epigenética
de la replicación inducida por la senescencia actúa como un mecanismo de supresión tumoral, pero están

surgiendo otras funciones fisiológicas, como el desarrollo de órganos fetales, la cicatrización de heridas y el El término epigenética abarca el conjunto de mecanismos que modulan los

envejecimiento (Baker y Petersen, 2018; Pratsinis, Mavrogonatou y Kletsas, 2018; Wiley Y Campisi, 2016; Zhang, programas de expresión génica que se adaptan a las señales ambientales y definen

Chen, Liu, Chen y Liu, 2014). Independientemente de la naturaleza del desencadenante de la senescencia, las características fenotípicas estables de tipos de células diferenciadas (por ejemplo, un

células senescentes desarrollan un "fenotipo secretor asociado a la senescencia" (SASP) y secretan citocinas y adipocito en lugar de una neurona). Los tres operadores epigenéticos principales son

quimiocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y proteasas de la matriz (Andriani et al., 2016; Coppé, la metilación del ADN, la modificación de histonas y el ARN no codificante. Entre

Desprez, Krtolica, Y Campisi, 2010; Strzyz, 2016). Notablemente, Las células senescentes se vuelven resistentes estos tres, un creciente cuerpo de literatura enfatiza el papel de la metilación del ADN

a la apoptosis y pueden persistir en los tejidos durante muchos años a menos que sean eliminadas por el sistema en el envejecimiento y las enfermedades crónicas relacionadas con la edad en

inmunológico, lo que interfiere con la reparación y regeneración de los tejidos (Kirkland & Tchkonia, 2017). Se ha humanos (Gensous et al., 2017; Levine et al., 2018). En parte, esto se debe a que la

propuesto que la acumulación de células senescentes y los efectos negativos de las proteínas SASP en la matriz metilación del ADN se evalúa fácilmente en las células circulantes y es relativamente

intercelular y en las células progenitoras provocan degeneración y disfunción tisular, que puede ser una causa estable en el tiempo. Por el contrario, medir la modificación postraduccional de

principal de envejecimiento y enfermedades degenerativas específicas relacionadas con la edad, como la histonas y el ARN no codificante en humanos es costoso, requiere mucho tiempo, no

osteoartritis, fibrosis pulmonar, aterosclerosis, diabetes y enfermedad de Alzheimer (Baker y Petersen, 2018; Bhat está completamente estandarizado y es susceptible de cambios rápidos durante

et al., 2012; Boccardi, Pelini, Ercolani, Ruggiero y Mecocci, 2015; Diekman et al., 2018; Palmer et al., 2015 ; períodos de tiempo relativamente cortos.

Waters et al., 2018). Un estudio reciente demostró que el número de células que expresan p16 por lo tanto,

interfiere con la reparación y regeneración de tejidos (Kirkland & Tchkonia, 2017). Se ha propuesto que la

acumulación de células senescentes y los efectos negativos de las proteínas SASP en la matriz intercelular y en

las células progenitoras provocan degeneración y disfunción tisular, que puede ser una causa principal de

envejecimiento y enfermedades degenerativas específicas relacionadas con la edad, como la osteoartritis, fibrosis

pulmonar, aterosclerosis, diabetes y enfermedad de Alzheimer (Baker y Petersen, 2018; Bhat et al., 2012;

Boccardi, Pelini, Ercolani, Ruggiero y Mecocci, 2015; Diekman et al., 2018; Palmer et al., 2015 ; Waters et al., 2017). Bioquímicamente, la metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al quinto

2018). Un estudio reciente demostró que el número de células que expresan p16 por lo tanto, interfiere con la carbono del anillo de pirimidina de una base de citosina (C) yuxtapuesta a guanina (G) a

reparación y regeneración de tejidos (Kirkland & Tchkonia, 2017). Se ha propuesto que la acumulación de células través de un enlace fosfato (p) (CpG), formando así una 5-metilcitosina ( 5mC). En

senescentes y los efectos negativos de las proteínas SASP en la matriz intercelular y en las células progenitoras general, se cree que la presencia de 5mC, especialmente en un sitio promotor, suprime la

provocan degeneración y disfunción tisular, que puede ser una causa principal de envejecimiento y enfermedades transcripción génica al bloquear la unión de los factores de transcripción a las secuencias

degenerativas específicas relacionadas con la edad, como la osteoartritis, fibrosis pulmonar, aterosclerosis, promotoras, pero la evidencia acumulada sugiere que están en juego muchos otros

diabetes y enfermedad de Alzheimer (Baker y Petersen, 2018; Bhat et al., 2012; Boccardi, Pelini, Ercolani, mecanismos, incluido el control del empalme transcripcional (Avin, Umbricht , Y Zeiger,

Ruggiero y Mecocci, 2015; Diekman et al., 2018; Palmer et al., 2015 ; Waters et al., 2018). Un estudio reciente 2016; Lev Maor, Yearim y Ast, 2015; Young et al., 2005). La metilación del ADN se

demostró que el número de células que expresan p16 Se ha propuesto que la acumulación de células evalúa fácilmente en células sanguíneas y tejidos mediante microarrays,

senescentes y los efectos negativos de las proteínas SASP en la matriz intercelular y en las células progenitoras pirosecuenciación y métodos de secuenciación de bisulfito de genoma completo. Como

provocan degeneración y disfunción tisular, que puede ser una causa principal de envejecimiento y enfermedades cada sitio CpG puede metilarse diferencialmente en diferentes células,

degenerativas específicas relacionadas con la edad, como la osteoartritis, fibrosis pulmonar, aterosclerosis,

diabetes y enfermedad de Alzheimer (Baker y Petersen, 2018; Bhat et al., 2012; Boccardi, Pelini, Ercolani, Ruggiero y Mecocci, 2015; Diekman et al., 2018; Palmer et al., 2015 ; Waters et al., 2018). Un estudio reciente demostró que el número de células que
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se puede cuantificar cada CpG en el genoma. El porcentaje de 5hC en sitios CpG específicos puede usarse para 2013; Yu et al., 2012). Existe evidencia de que la hidroximetilación aumenta con el envejecimiento

derivar un "reloj epigenético" que sigue de cerca el envejecimiento cronológico (Hannum et al., 2013; Horvath, en varias regiones del cerebro, incluido el hipocampo, mientras que disminuye en las células

2013). Su descubrimiento ha sido confirmado por muchos estudios en tejidos, individuos y poblaciones, además mononucleares periféricas (Szulwach et al., 2011, Valentini et al., 2016). La hidroximetilación

de examinar la edad gestacional y en análisis longitudinales (Horvath, 2013; Knight et al., 2016; Maierhofer et al., cerebral también se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la

2017; Quach et al. , 2017; Sehl, Henry, Storniolo, Ganz y Horvath, 2017). Estos hallazgos demuestran que edad, como la enfermedad de Alzheimer (Zhao et al., 2017). Se desconoce si la información sobre

algunos de los cambios biológicos que ocurren con el envejecimiento no son puramente estocásticos, sino que la hidroximetilación y las proteínas TET en las células circulantes u otros tejidos proporciona

siguen un patrón predefinido que es constante entre individuos y poblaciones. Teóricamente la discrepancia entre información sobre el envejecimiento biológico y es un área activa de investigación.

los relojes cronológicos y epigenéticos identifica a los individuos que son biológicamente mayores o menores que

su edad cronológica. De acuerdo con esta noción, las personas "epigenéticamente mayores" tienen un mayor

riesgo de desarrollar varias enfermedades relacionadas con la edad y mortalidad prematura por todas las causas El desarrollo de los relojes epigenéticos se basa en un enfoque estadístico agnóstico porque

y enfermedades cardiovasculares (Chen et al., 2016; Marioni et al., 2015). En algunos estudios, la edad se desconocen los mecanismos biológicos que impulsan el reloj. Cuando se aclaren estos

epigenética más avanzada se ha asociado con biomarcadores de inflamación, así como con la función física y mecanismos, se podrían desarrollar herramientas que serían aún más útiles para aplicaciones

cognitiva (Degerman et al., 2017; Gale et al., 2018; Levine et al., 2018; Ligthart et al., 2016 ; Marioni et al., 2015; clínicas. Además, no está claro hasta qué punto los cambios epigenéticos relacionados con la

Quach et al., 2017; Spiegel, Sewal y Rapp, 2014). Como era de esperar, el tamaño del efecto de estas edad pueden considerarse evidencia de daño o compensación. Con base en las teorías del

asociaciones es relativamente pequeño. Como los sitios de metilación de CpG incluidos en el reloj epigenético se desarrollo, durante los períodos prenatal y de la vida temprana, los mecanismos epigenéticos

seleccionaron según la edad cronológica, Los sitios CpG “descartados” que se desvían de la edad cronológica refinan el programa genético para que responda de manera óptima a los desafíos ambientales

probablemente sean relevantes para identificar el envejecimiento acelerado o desacelerado. Además, la mayor presentes y futuros. Por ejemplo, los cambios epigenéticos masivos ocurren cuando los alimentos

parte del proceso de selección de los sitios CpG relevantes ha sido transversal, lo que podría estar profundamente escasean, y estos cambios pueden permanecer incluso cuando los alimentos estén disponibles

sesgado por las tendencias seculares. Más recientemente, se desarrolló una segunda generación de relojes más adelante, lo que contribuye a la diabetes y el síndrome metabólico (Bygren et al., 2014;

epigenéticos que utiliza un índice de "edad fenotípica" (PhenoAge) como referencia y / o está sintonizado con los Jiménez-Chillarón et al., 2012; Jimenez- Chillaron y col., 2006; Lorite Mingot, Gesteiro, Bastida y

factores de riesgo cardiovascular, incluido el tabaquismo (GrimAge), y que predice fuertemente la mortalidad y un Sánchez-Muniz, 2017). los teoría de los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad plantea

cuadro de resultados de salud adversos relacionados con la edad, incluidas la discapacidad y la demencia (Levine la hipótesis de que estos primeros cambios pueden ser adaptativos en el momento en que se

et al., 2018; Lu et al., 2019). La mayor parte del proceso de selección de los sitios CpG relevantes ha sido desarrollan, pero pueden volverse inadaptados en la vida posterior, causando enfermedades

transversal, lo que podría estar profundamente sesgado por las tendencias seculares. Más recientemente, se crónicas (Barker, Osmond, Winter, Margetts y Simmonds, 1989; Ben-Shlomo, Cooper y Kuh,

desarrolló una segunda generación de relojes epigenéticos que utiliza un índice de "edad fenotípica" (PhenoAge) 2016; Pembrey , Saffery y Bygren, 2014; Wadhwa, Buss, Entringer y Swanson, 2009). El enfoque

como referencia y / o está sintonizado con los factores de riesgo cardiovascular, incluido el tabaquismo (GrimAge), fásico de esta teoría puede extenderse al continuo de la vida, y los cambios epigenéticos pueden

y que predice fuertemente la mortalidad y un cuadro de resultados de salud adversos relacionados con la edad, considerarse como un grupo de mecanismos adaptativos predefinidos que se implementan para

incluidas la discapacidad y la demencia (Levine et al., 2018; Lu et al., 2019). La mayor parte del proceso de contrarrestar los efectos de otros cambios biológicos típicos que ocurren con el envejecimiento.

selección de los sitios CpG relevantes ha sido transversal, lo que podría estar profundamente sesgado por las Los elementos esenciales de esta teoría se resumen en la Figura 2. La investigación sobre el reloj

tendencias seculares. Más recientemente, se desarrolló una segunda generación de relojes epigenéticos que epigenético demuestra claramente que la metilación en algunos sitios específicos de CpG se

utiliza un índice de "edad fenotípica" (PhenoAge) como referencia y / o está sintonizado con los factores de riesgo restablece al nacer. como lo atestigua la edad epigenética "cero" de la sangre del cordón

cardiovascular, incluido el tabaquismo (GrimAge), y que predice fuertemente la mortalidad y un cuadro de umbilical (Knight et al., 2016). Durante el envejecimiento, hay un ajuste epigenético continuo de la

expresión
resultados de salud adversos relacionados con la edad, incluidas la discapacidad y la demencia (Levine et al., 2018; Lu et al., 2019). génica predefinida en respuesta al estrés ambiental. Esta respuesta adaptativa, que

Una literatura reciente sugiere que la hidroximetilcitosina (5hmC), una forma oxidada probablemente ocurre cientos de veces a lo largo de la vida, puede ser totalmente adaptativa o

de 5-metilcitosina (5mC) producida por dioxigenasas dependientes de Fe llamadas TET tener consecuencias negativas en los años siguientes. Así, de acuerdo con el teoría de los

(translocación diez-once) durante la desmetilación, es un modulador epigenético de ADN orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad, a lo largo de la vida, las respuestas

novedoso con funciones biológicas diferentes de 5mC ( Tahiliani et al., 2009). Este punto fisiológicas al estrés se ven afectadas por todas las adaptaciones anteriores al estrés ya

de vista se ha visto reforzado por el descubrimiento de proteínas que muestran una encontradas, y la lectura de este estado es una firma epigenética (Ben-Shlomo et al., 2016). Por

preferencia de unión por 5hmC en lugar de 5mC (Mellen, Ayata, Dewell, Kriaucionis y lo tanto, la "aceleración epigenética" marcaría los cambios epigenéticos adaptativos que ocurren

Heintz, 2012). Los ensayos tradicionales basados en bisulfito para la metilación del ADN con el envejecimiento antes que el promedio debido a los desequilibrios tempranos entre los

no pueden distinguir 5mC de 5hmC, pero recientemente se desarrollaron nuevos métodos mecanismos dañinos y de resiliencia. Curiosamente, dado que la metilación se puede modificar,

para la detección y cuantificación regional de 5hmC (Szwagierczak, Bultman, Schmidt, las intervenciones que "ralentizan" el envejecimiento, reduciendo así la necesidad de mecanismos

Spada y Leonhardt 2010; Terragni, Bitinaite, Zheng y Pradhan, 2012). A diferencia de compensatorios, también resultarían en una edad epigenética más joven. En general, la

5mC, la abundancia de 5hmC es muy variable en los tejidos, metilación del ADN está emergiendo como uno de los biomarcadores más sólidos del

“envejecimiento biológico” y representa un área prometedora para la investigación que pronto se

traducirá en la práctica clínica.

0.5% en la sangre (Godderis et al., 2015) hasta cerca del 13% en el cerebro (Wen et al.,

2014) donde es particularmente alto en neuronas maduras. Aunque el papel de la 5hmC no

se ha establecido definitivamente, contrariamente a la 5mC que se cree que inhibe la

expresión génica, la 5hmC está enriquecida en regiones codificantes de genes transcritos

activamente y algunos estudios han mostrado correlaciones positivas con los niveles de

expresión (Branco, Ficz y Reik, 2012; Colquitt, Allen, Barnea y Lomvardas,

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FIGURA 2 Modelo epigenético de sintonía transcripcional continua que conduce al fenotipo de envejecimiento. La adaptación a largo plazo dentro de la vida requiere una
modulación epigenética de la maquinaria transcripcional. Las pistas ambientales son leídas por biosensores específicos y codificadas en cambios epigenéticos que modulan
las subrutinas transcripcionales. El nuevo paisaje epigenético está destinado a ser adaptativo, pero puede fallar en su propósito y volverse desadaptativo a corto o largo plazo.
La adaptación / compensación ineficaz impacta negativamente en la tasa de envejecimiento biológico y, a su vez, en el envejecimiento fenotípico y funcional. En el esquema,
mostramos solo tres ciclos de adaptación epigenética, en cualquier momento; el paisaje epigenético resulta de la suma de cientos o incluso miles de ciclos adaptativos que
ocurren a lo largo de la vida; y algunos más relevantes que otros. En tono rimbombante,

1,5 | Función mitocondrial La fosforilación disminuye con el envejecimiento en humanos en el corazón, el músculo

esquelético y otros tejidos (Coen et al., 2012; Consolini, Ragone, Bonazzola y Colareda,

Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en todas las células humanas y su 2017; Fabbri et al., 2016; Gonzalez-Freire et al., 2018 ; Holloway et al., 2018). La función

función principal es la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa. mitocondrial reducida se asocia con una disminución de la movilidad en las personas

También participan en la señalización produciendo ROS, así como regulando el mayores, mientras que el efecto está mediado por una reducción de la fuerza muscular (Zane

metabolismo celular, la muerte celular programada por apoptosis y otras funciones que et al., 2017). Actualmente, no existen medidas de la función mitocondrial en humanos que

son biológicamente importantes pero que no pueden medirse de manera confiable in vivo sean completamente satisfactorias. PAGS 31 La MRS no es invasiva y es confiable, pero es

en humanos (González-Freire et al., 2015) . La teoría mitocondrial del envejecimiento demasiado costosa para estudios de grandes poblaciones, y este método solo mide la

propone que la acumulación de daño en las mitocondrias y el ADN mitocondrial (ADNmt) fosforilación oxidativa global del músculo esquelético, que depende no solo de la función

induce el envejecimiento al reducir la disponibilidad de energía y aumentar la producción mitocondrial intrínseca sino también de la capacidad del sistema circulatorio y

de ROS que dañan las macromoléculas (Harman, 1956, 1972, 2003). En los seres microcirculatorio para administrar a las mitocondrias una cantidad adecuada de oxígeno y

humanos, la función metabólica mitocondrial a menudo se estudia in vitro en músculo sustratos oxidativos. Las biopsias musculares son invasivas pero seguras y permiten una

esquelético mediante respirometría en fibras musculares permeabilizadas obtenidas variedad de mediciones, incluida la respiración mitocondrial directa, así como una amplia

mediante biopsias. 31 MRS) (Lanza y Nair, 2010). Utilizando ambos métodos, se ha gama de ensayos bioquímicos que se dirigen a diferentes componentes de la maquinaria

demostrado que el grado de oxidación energética y de biogénesis, y

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la cuantificación de la caracterización de cambios morfológicos utilizando técnicas de En modelos animales, la autofagia y la proteostasis se vuelven disfuncionales con el

imagen microscópica (Coggan, 1995; Hughes et al., envejecimiento. La rapamicina es un inmunosupresor que extiende la esperanza de vida de los

2015). Muchos de estos índices se han asociado con el envejecimiento y un mayor riesgo mamíferos al inhibir la mTOR y estimular la autofagia. Se han identificado variantes genéticas

de enfermedades crónicas (Consolini et al., 2017; GonzalezFreire et al., 2018). Hay varios dentro de los genes centrales de la autofagia que contribuyen a las enfermedades humanas,

ensayos disponibles para medir la generación de ROS, la defensa antioxidante y el daño incluida la paraparesia espástica hereditaria, la enfermedad de Parkinson y los trastornos por

oxidativo de las macromoléculas en la sangre, las células y los tejidos (Dikalov y Harrison, almacenamiento lisosómico (Li et al., 2017; Settembre, Fraldi, Rubinsztein y Ballabio, 2008; Wang

2014; Starkov, 2010). La importancia de estos biomarcadores de estrés oxidativo para el et al. , 2017). Más allá de la enfermedad hereditaria, está surgiendo evidencia de que la autofagia

envejecimiento es incierta, ya que en muchos casos han sido estudios en condiciones se vuelve defectuosa con el envejecimiento y contribuye a la inmunosenescencia (Cuervo y

médicas específicas y no en el contexto de estudios de envejecimiento (Al Shahrani, Macian, 2014; Zhang, Puleston y Simon,

Heales, Hargreaves, & Orford, 2017; Hayashi & Cortopassi, 2015 ; Weber et al., 2017). Los

estudios que utilizan múltiples biomarcadores mitocondriales han revelado solo una ligera 2016). En consecuencia, el pretratamiento con análogos de rapamicina que inhiben TORC1

intercorrelación entre los marcadores y el envejecimiento, lo que sugiere que aprovechan mejora la función inmunológica y reduce las infecciones en los ancianos (Mannick et al., 2014;

diferentes dimensiones biológicas (Lara et al., 2015; Larsen et al., 2012; Marrocco, Altieri y Shavlakadze et al., 2018). No está claro si la rapamicina o los análogos de rapamicina tienen

Peluso, 2017; Xia, Chen, McDermott y Han, potencial para mejorar la salud y la vida útil de los seres humanos, y sus posibles efectos

secundarios son motivo de gran preocupación. Se han propuesto análogos de rapamicina que se

dirigen selectivamente a TORC1, que deberían tener menos efectos secundarios, para el

2017). Datos recientes apoyan la hipótesis de que el número de copias de ADNmt y el grado de tratamiento de enfermedades del envejecimiento (Arriola Apelo y Lamming, 2016; Bjedov et al.,

heteroplasmia, evaluado en células sanguíneas humanas y en biopsias de tejidos, proporcionan 2010; Chi et al., 2015; El-Chemaly et al. ., 2017; Miller et al., 2010).

información sobre la fisiología mitocondrial que es relevante para el envejecimiento y las

enfermedades relacionadas con la edad (McDermott et al., 2018; Moore et al. ., 2017; Zhang,

Wang, Ye, Picard y Gu, 2017). Ambas medidas se pueden utilizar mediante métodos de PCR o, Otros compuestos que modulan la autofagia han mostrado propiedades

más recientemente, mediante la derivación de datos de secuenciación del genoma (Ding et al., anti-envejecimiento, incluyendo la poliamina espermidina, el polifenol natural

2015). El alto número de copias de mtDNA se considera una medida aproximada del volumen / resveratrol y el producto bacteriano intestinal urolitina.

función mitocondrial, y un alto número de copias de mtDNA en sangre se asocia con una mejor A. Los niveles de espermidina en los tejidos disminuyen con la edad en los organismos

salud y supervivencia entre las personas mayores, pero la dirección de esta asociación puede modelo y en los seres humanos, aunque son inusualmente altos en los no centenarios sanos

revertirse en ciertas condiciones, como diabetes (Mengel-From et al., 2014; Moore et al., (Eisenberg et al., 2009; Gupta et al., 2013; Pucciarelli et al., 2012). La administración de

espermidina aumenta la vida útil y la vida útil de los organismos modelo multicelulares, al

menos en parte a través de la inhibición de TORC1 y la mejora de la autofagia. De hecho, el

2017). Los seres humanos tienen niveles detectables de mutaciones puntuales adquiridas en el bloqueo de la autofagia elimina la mayoría de los efectos positivos de la espermidina (Madeo,

mtDNA en células circulantes y sangre total y, en particular, la carga de mutaciones aumenta con Eisenberg, Pietrocola y Kroemer, 2018). Varias líneas de investigación sugieren que el

el envejecimiento incluso cuando se mide en células madre pluripotentes inducibles (Kang et al., resveratrol mejora la autofagia y, a través de este mecanismo, protege contra múltiples

2016; Qian et al., 2017) . Muchas de estas mutaciones son haploinsuficientes o recesivas y, enfermedades crónicas relacionadas con la edad y aumenta la longevidad en ratones con una

cuando alcanzan un umbral crítico de acumulación, pueden contribuir al deterioro de la salud en dieta alta en grasas (Agarwal y Baur, 2011). Los mecanismos por los cuales el resveratrol

la vejez (Larsson, 2010; Wachsmuth, Hübner, Li, Madea y Stoneking, 2016). Las medidas de la induce la autofagia aún no están completamente aclarados, pero ciertamente involucran tanto

fisiología y función mitocondrial son poderosos biomarcadores del envejecimiento biológico. Sin la inhibición de mTOR como la desacetilación de histonas a través de la vía de señalización

embargo, requieren una estandarización extremadamente cuidadosa. En particular, las AMPK / SIRT1 (Lee et al., 2008). Curiosamente, la combinación de espermidina y resveratrol

mediciones de sangre pueden verse afectadas por cambios en las células circulantes y los muestra efectos sinérgicos sobre la inducción de la autofagia (Morselli et al., 2011).

niveles altos de número de copias de ADNmt también pueden indicar hipoxia tisular crónica (Eirin

et al., 2016).

La urolitina A es un metabolito producido por la microbiota intestinal a partir de

compuestos que se encuentran en muchas frutas y verduras. Se ha demostrado que la

urolitina A induce mitofagia en cultivos celulares, aumenta la longevidad en nematodos y

1,6 | Proteostasis previene el deterioro muscular relacionado con la edad en modelos de ratón (Ryu et al.,

2016). La administración de urolitina A en ancianos sedentarios sanos va seguida de

La reparación, el reciclaje y la eliminación de macromoléculas / orgánulos dañados han cambios en la expresión de genes mitocondriales musculares que sugieren una mejora de

surgido como procesos clave para mantener la integridad y función celular (Cuervo et la salud mitocondrial y celular (Andreux et al., 2019).

al., 2005; Cuervo, Wong y MartinezVicente, 2010). Estos complejos objetivos se logran

a través de diferentes mecanismos, como la autofagia dependiente e independiente de El desarrollo de ensayos para la autofagia en humanos es un desafío. Las medidas

la chaperona, así como la biogénesis, el plegamiento, el tráfico y la degradación de estáticas de la acumulación de autofagosomas basadas en la cuantificación de LC3, un antígeno

proteínas (incluida la degradación proteasomal; Kaushik y Cuervo, 2018; Morimoto y que solo está presente en los autofagosomas, son relativamente simples, pero notoriamente

Cuervo, 2014; Wong y Cuervo). , 2010). poco fiables. En contraste, las medidas que rastrean el flujo dinámico del proceso autofágico,

cuantificando
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acumulación de carga de autofagosomas tras la inhibición de la proteólisis lisosómica, son más 2012; Jim y col., 2016; Li, Chen, Han y Fu, 2010; Pang et al., 2011; Rigotti et al., 2016;

fiables y el único ensayo adecuado para discriminar si el aumento de la abundancia de Tompkins y col., 2017; Volarevic et al., 2011, 2018; Zhang et al., 2011). Comprender si los

autofagosomas se debe a un aumento de la biogénesis o a una reducción del aclaramiento cambios en la biología de las células madre son importantes para el envejecimiento sigue

(Klionsky, 2014; Yoshii y Mizushima, 2017). Estudios recientes sugieren que la cuantificación siendo una cuestión importante y prometedora, y se justifica la investigación en este campo.

adecuada de la autofagia requiere múltiples enfoques, la mayoría de los cuales son costosos,

laboriosos y de bajo rendimiento. Hasta ahora, solo unos pocos estudios proporcionan La detección de nutrientes en los seres humanos es importante para el envejecimiento y

evidencia de que la autofagia se vuelve disfuncional con el envejecimiento, y un estudio la longevidad debido a la extraordinaria eficacia de la restricción calórica para aumentar la

reciente muestra que la autofagia parece mantenerse mejor en miembros de familias con longevidad y la esperanza de vida en modelos animales, incluidos los mamíferos (Anderson,

longevidad prolongada y se correlaciona positivamente con una mejor función de las células T Le Couteur y de Cabo, 2017). Queda por dilucidar si este concepto puede transformarse en

(Raz et al., medidas empíricas en humanos. De manera similar, el concepto de "comunicación

intercelular" es tan genérico que abarca casi cualquier mecanismo fisiológico conocido. Este

2017). De manera similar, no se dispone de ningún método de alto rendimiento para evaluar la concepto se revisará cuando se analice la "inflamación", que puede ser un caso especial de

proteostasis. Recientemente, se ha desarrollado una nueva medida que usa tetrafenileteno, un "comunicación intercelular" que está desregulada con el envejecimiento y predice varios

tinte fluorescente, para etiquetar los tioles de cisteína libres que normalmente están ocultos en el resultados adversos para la salud en los seres humanos, así como la multimorbilidad (Bektas,

núcleo de proteínas globulares correctamente plegadas y que se descubren por plegamiento Schurman, Sen y Ferrucci, 2018; Fabbri et al., 2014; Friedman, Christ y Mroczek, 2015;

incorrecto (Chen et al., 2017). Además, utilizando la inanición prolongada en voluntarios humanos, Sanada et al., 2018).

Pietrocola et al. desarrolló un método para evaluar la autofagia en leucocitos circulantes. Podían

detectar un aumento del flujo autofágico en neutrófilos humanos cultivados en presencia o

ausencia de leupeptina (Pietrocola et al.,

2017). Aunque estos métodos son prometedores, se necesita un mayor desarrollo y validación en 2 | CONECTANDO LA BIOLOGÍA DEL
células humanas antes de que estos ensayos puedan usarse en estudios clínicos. En general, los ENVEJECIMIENTO CON LA MULTIMORBIDEZ
mecanismos que manejan la reparación, el reciclaje y la eliminación de macromoléculas / orgánulos ASOCIADA A LA EDAD
dañados podrían actuar como fuertes biomarcadores del envejecimiento biológico y serían

extremadamente útiles en la aplicación clínica, pero es necesario desarrollar mejores métodos de Según la información de la sección anterior, el desarrollo de una medida indirecta del

evaluación. envejecimiento biológico de los seres humanos todavía requiere trabajo, pero es un área

de investigación muy dinámica y prometedora con un gran potencial de traducción.

Algunas de las medidas descritas, a saber, la función mitocondrial, la metilación del ADN

y, en menor medida, la senescencia celular y la autofagia, están listas para

1,7 | Agotamiento de células madre, detección de nutrientes implementarse en base a varios estudios epidemiológicos, aunque siempre es posible

desregulada y comunicación intercelular alterada realizar mejoras (Capri et al., 2015; Choi et al., 2016; Cohen, MorissetteThomas,

Ferrucci y Fried, 2016; Jylhävä, Pedersen y Hägg, 2017; Jylhävä et al., 2014; Kananen

Estos tres “sellos distintivos del envejecimiento” se han combinado en esta sección porque su impacto en las et al., 2016; Kent y Fitzgerald, 2016; Kim y Jazwinski, 2015; Levine et al., 2018; Li et al.,

enfermedades relacionadas con la edad, la esperanza de vida y la longevidad en los seres humanos no se ha 2018; Marioni et al., 2019; Marttila et al., 2015; Putin et al., 2017; Sillanpää et al.,

caracterizado suficientemente. Se ha postulado que el agotamiento de las células madre juega un papel principal

en el envejecimiento, ya que interfiere con la autorrenovación de células diferenciadas en tejidos y órganos,

reduciendo lentamente la función (Ren, Ocampo, Liu, & Izpisua Belmonte, 2017). Pequeños estudios 2018). Las mediciones de la longitud de los telómeros se ven obstaculizadas por el

transversales han proporcionado alguna evidencia de que las células madre hematopoyéticas en humanos ruido y las amplias variaciones longitudinales que no pueden explicarse por eventos

acumulan daño en el ADN, lo que posiblemente conduzca a una reducción del potencial proliferativo (Beerman, de salud y en esta etapa no son útiles para medir la edad biológica (Arai et al., 2015;

2017; de Haan y Lazare, 2017). Estudiar el efecto del envejecimiento sobre las células madre en humanos es Jodczyk, Fergusson, Horwood, Pearson y Kennedy, 2014 ; Tomaska y Nosek,

difícil. Las células madre hematopoyéticas, las células satélite y las células madre epidérmicas representan el 2009). Se están desarrollando nuevos métodos, algunos de los cuales se centran en

único material de fácil acceso. pero su aislamiento sigue siendo problemático y solo produce pequeñas cantidades detectar la respuesta al daño del ADN (un marcador típico del acortamiento crítico de

(Ahmadbeigi et al., 2013; Hinken & Billin, 2018; Lavker & Sun, 2000; Liu, Cheung, Charville y Rando, 2015; los telómeros) que pueden producir mejores resultados (Choi, Kim, Kim, Kemp y

Moestrup, Andersen y Jensen, 2017 ; Rossi, Challen, Sirin, Lin y Goodell, 2011). En general, a pesar del gran Sancar, 2015; Hewitt et al., 2012 ; Rossiello et al., 2017). La senescencia se ha

entusiasmo por el uso de células madre para tratar muchas enfermedades relacionadas con la edad, los datos estudiado con éxito en linfocitos T, piel y grasa intramuscular, y pronto estarán

sobre los cambios con el envejecimiento humano en el número, las características y el potencial de replicación de disponibles métodos de alto rendimiento (Evangelou et al., 2016; Lozano-Torres et al.,

las células madre todavía son limitados (Dexheimer, Mueller, Braatz y Richter, 2011; Eichler et al., 2017; Fan et 2017). Adicionalmente,

al., 2010; Golpanian et al., 2017, 2016; Hare et al., Goodell, 2011). En general, a pesar del gran entusiasmo por el

uso de células madre para tratar muchas enfermedades relacionadas con la edad, los datos sobre los cambios

con el envejecimiento humano en el número, las características y el potencial de replicación de las células madre

todavía son limitados (Dexheimer, Mueller, Braatz y Richter, 2011; Eichler et al., 2017; Fan et al., 2010; Golpanian

et al., 2017, 2016; Hare et al., Goodell, 2011). En general, a pesar del gran entusiasmo por el uso de células 2017). De manera similar, las medidas de autofagia se usan de manera rutinaria en estudios con

mamíferos
madre para tratar muchas enfermedades relacionadas con la edad, los datos sobre los cambios con el envejecimiento humano y deberían
en el número, ser aplicables
las características y elapotencial
los humanos (Klionsky,
de replicación de 2014;
las células madre todavía son limitados (Dexheimer, Mueller, Braa
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Klionsky, Cuervo y Seglen, 2007; Menzies, Moreau, Puri, Renna y Rubinsztein, 2012). a combinaciones específicas de susceptibilidad genética y estrés ambiental (Figura 3).

Para los demás sellos, el desarrollo de una prueba confiable y válida está menos Finalmente, como el envejecimiento es un constructo dinámico, la fuerza de cualquier índice de

avanzado y llevará tiempo. envejecimiento biológico debe validarse longitudinalmente demostrando que la progresión

Múltiples líneas de evidencia sugieren que las medidas enumeradas acelerada del “envejecimiento biológico” va acompañada de un deterioro acelerado de las

anteriormente están asociadas con la gravedad de la multimorbilidad pero, a dimensiones fenotípicas y funcionales del envejecimiento.

excepción del reloj epigenético, esta asociación aún no se ha establecido claramente.

Lógicamente, ninguna de las medidas descritas anteriormente representa una medida

exhaustiva del envejecimiento biológico y, por tanto, se necesitan nuevas medidas

agregadas que aprovechen las diferencias y complementariedades de los distintos 3 | EL VALOR TRASLACIONAL DE LA EVALUACIÓN DEL
biomarcadores. Para lograr estos objetivos, las características del envejecimiento ENVEJECIMIENTO BIOLÓGICO
deben evaluarse en un grupo de individuos de tamaño razonable y lo suficientemente

dispersos a lo largo de la vida para representar la variabilidad de la edad biológica en Es necesaria una inversión sustancial para desarrollar un estimador del envejecimiento biológico que sea

la población general. Inicialmente, será importante evaluar la intercorrelación entre robusto, preciso, confiable y sensible al cambio. Por lo tanto, una pregunta justa es si un proyecto tan titánico

estas medidas, ya que actualmente existe evidencia de que las señas de identidad merece el esfuerzo y el costo. La respuesta es SÍ, sin dudarlo. El desarrollo de un índice de envejecimiento

del envejecimiento están interconectadas (Figura 3). Moreno-Blas, Gorostieta-Salas y biológico es quizás el hito más crítico necesario para avanzar en el campo de la investigación sobre el

Castro-Obregón, 2018; Netea-Maier, Plantinga, Veerdonk, Smit y Netea, 2015; Wiley envejecimiento y, especialmente, para aliviar la carga de la multimorbilidad y la discapacidad en una

y col., Moreno-Blas, Gorostieta-Salas y Castro-Obregón, 2018; Netea-Maier, población que envejece en expansión. Idealmente, estas medidas se obtendrían realizando pruebas con

Plantinga, Veerdonk, Smit y Netea, 2015; Wiley y col., muestras de sangre sin realizar una biopsia, preferiblemente de forma rápida y económica. Se podría usar un

índice de envejecimiento biológico para abordar empíricamente la hipótesis de la geociencia: “¿El

envejecimiento biológico es la causa de la susceptibilidad global a las enfermedades con el envejecimiento?

Los datos recopilados longitudinalmente, idealmente en un estudio epidemiológico del curso de la vida,

podrían usarse para probar si los individuos que acumulan enfermedades coexistentes más rápido que en la

población general también tienen un envejecimiento biológico acelerado. De manera similar, estos datos

podrían usarse para probar si las personas que son biológicamente "mayores", independientemente de la

edad cronológica, tienen un mayor riesgo de desarrollar diferentes afecciones médicas o funcionales que no

2016). Se necesita claridad para determinar si los sellos distintivos del envejecimiento son comparten mecanismos fisiológicos. Una vez validada, la base fundamental del envejecimiento biológico se

expresiones multifacéticas del mismo proceso central o si evolucionaron de forma independiente, puede utilizar para profundizar en cuestiones relacionadas con los mecanismos del envejecimiento, como las

ya que las intervenciones tendrían que apuntar a cada mecanismo individual o podrían abordar un siguientes: ¿Hay rasgos genéticos asociados con un envejecimiento biológico más rápido o más lento?

mecanismo con beneficios sinérgicos sobre los demás. Una correlación transversal simple puede ¿Existen “sellos” que capten mejor el envejecimiento biológico en las diferentes etapas de la vida? ¿Hay

no ser óptima, ya que diferentes manifestaciones del envejecimiento biológico pueden ocurrir de rasgos genéticos asociados con un envejecimiento biológico más rápido o más lento? ¿Existen “sellos” que

acuerdo con diferentes horarios, algunos mecanismos preceden a otros (Ferrucci, Levine, Kuo y capten mejor el envejecimiento biológico en las diferentes etapas de la vida?

Simonsick, 2018). Por lo tanto, estas medidas debían examinarse utilizando un “análisis rezagado”

exploratorio en una perspectiva longitudinal. Curiosamente, todas las "características del

envejecimiento" citadas anteriormente provocan directa o indirectamente un estado inflamatorio, lo

que sugiere que el estado proinflamatorio observado en muchas personas mayores puede reflejar

la carga del envejecimiento biológico (Ferrucci et al., 2005; Franceschi & Campisi, 2014; Fulop et Estas preguntas tienen una enorme relevancia para la medicina geriátrica. A pesar del

al., 2018). De acuerdo con esta hipótesis, la inflamación medida por los niveles circulantes de IL-6 creciente énfasis en la prevención, la mayor parte de la atención médica actual se dedica al

es el único predictor transversal y longitudinal conocido de multimorbilidad y uno de los predictores diagnóstico y manejo de enfermedades que ya son sintomáticas, lo que no aborda los

más fuertes de la pérdida de movilidad incidente y discapacidad en las actividades de la vida problemas subyacentes relacionados con las condiciones de salud geriátrica. Al comprender

diaria (Fabbri et al., 2014 ; Ferrucci et al., 1999, 2002). La pérdida de movilidad, la discapacidad y los mecanismos intrínsecos del envejecimiento biológico, incluidos el daño y la resistencia, el

la mortalidad podrían usarse como resultados de referencia para calibrar un índice de profesional médico podrá orientar y prescribir mejor las opciones terapéuticas. Estos

envejecimiento biológico como una medida predictiva agregada ponderada. Sin embargo, aunque mecanismos se resumen en la Tabla 1 según el estado actual del conocimiento. La primera

los resultados "funcionales" son fundamentales para la calidad de vida de los ancianos, ocurren al columna enumera las medidas de daño para cada una de las señas de identidad del

final de la vida y no captan los cambios iniciales del envejecimiento biológico a edades más envejecimiento, la segunda enumera las medidas compensatorias que nos gustaría tener

tempranas. Centrarse en la multimorbilidad es un enfoque muy prometedor, especialmente porque disponibles, y la tercera enumera las medidas compensatorias que están disponibles

el ritmo del envejecimiento biológico y el desarrollo de patologías subclínicas son las fuerzas actualmente. Claramente, la capacidad actual para medir las compensaciones biológicas y la

principales detrás del aumento de la susceptibilidad a las enfermedades (Fabbri et al., 2014). La resiliencia es muy limitada, aunque la mayoría son vitales para la salud humana. De hecho, se

tasa de envejecimiento se traduce en diferentes patrones de multimorbilidad debido ha propuesto que las enfermedades crónicas, especialmente las que surgen en la vejez,

pueden clasificarse de forma cruzada en función de su dependencia de la fuerza de la “noxa

patogena” y la solidez de la resiliencia.

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FIGURA 3 Las características del envejecimiento son los mecanismos biológicos específicos que impulsan la tasa de envejecimiento biológico. La investigación emergente revela que estos diferentes

mecanismos están fuertemente interconectados y, por lo tanto, el deterioro de un mecanismo involucra a los demás. En la figura, el octágono y las líneas internas representan evidencia de conexiones entre

los diferentes mecanismos. La evidencia reportada no es exhaustiva de la literatura que conecta los sellos distintivos. De acuerdo con la geociencia Según la hipótesis, el fallo de esta red de mecanismos

homeostáticos afecta el ritmo del envejecimiento y, a su vez, provoca una creciente susceptibilidad a las enfermedades. La combinación específica de enfermedades coexistentes que ocurren en cada

individuo depende de su origen genético, así como de la exposición a factores de riesgo ambientales y conductuales. La multimorbilidad resultante es una de las principales causas de discapacidad. En

particular, si el número de enfermedades coexistentes es un importante biomarcador proxy del ritmo del envejecimiento, no es de extrañar que el número de enfermedades, más que una combinación

específica, sea el factor de riesgo más importante de discapacidad.

El enfoque descrito anteriormente no se aleja demasiado de nuestra experiencia. Con desencadenantes relacionados con la salud, como la exposición a la contaminación

suerte, todos cuidamos bien nuestros coches antes de que se rompan o funcionen mal; nos asociada con el traslado a una ciudad diferente. Dado que el envejecimiento biológico

aseguramos de que los niveles de agua y aceite estén bien, que las pastillas de freno no se es la causa principal de la pérdida de resiliencia, la medición del daño y la

consuman, que la presión en los neumáticos esté de acuerdo con las recomendaciones de compensación puede ayudar a determinar entre intervenciones con efectos secundarios

fábrica. Seguimos cuidadosamente el programa de mantenimiento porque queremos maximizar potencialmente graves. Longitudinalmente, se podría usar un marcador de

la vida útil de nuestros automóviles y evitar costosas reparaciones y reemplazos. ¿No envejecimiento para rastrear si las intervenciones con eficacia similar hacia un objetivo

deberíamos prestar la misma atención a nuestros cuerpos? En el campo de la geriatría, la específico afectan la "velocidad del envejecimiento" de manera diferente, lo que puede

situación es aún más extrema y, a menudo, los pacientes acuden a la clínica cuando ya están afectar el deterioro acelerado de la salud. Este enfoque podría usarse tanto para refinar

afectados por múltiples enfermedades, han perdido su autonomía y tienen limitaciones las opciones en terapias alternativas como para desarrollar nuevos medicamentos con

económicas y sociales. En otras palabras, llegan a la observación cuando se agotan todos los el fin de evitar la acumulación de daños o restringir los mecanismos compensatorios.

mecanismos de compensación y resiliencia. A pesar de estas probabilidades, los geriatras a Luego, los ensayos clínicos pueden diseñarse para apuntar específicamente a la

veces hacen milagros, pero ciertamente no lo suficiente. La posibilidad de medir el velocidad del envejecimiento, las causas subyacentes de la multimorbilidad o ambas

envejecimiento biológico cambia esta perspectiva y permite evaluar el estado de salud en un como resultados primarios de interés.

momento en que nuestra fisiología aún es resiliente, aún no hay síntomas y las intervenciones

tienen más probabilidades de ser efectivas.

4 | MULTIMORBIDEZ Y EL ARTE DE LOS GERIATRAS

Un biomarcador robusto del envejecimiento biológico tendría beneficios más allá de la

identificación temprana de personas que envejecen “más rápido” que otras. Primero, se podrían

identificar los factores de riesgo genéticos, ambientales y de comportamiento asociados con el Un enfoque principal en la medicina geriátrica es el manejo de pacientes afectados por

envejecimiento acelerado. Luego, se podrían utilizar estudios longitudinales para identificar puntos de múltiples enfermedades crónicas coexistentes, así como por deficiencias físicas y

tiempo específicos en los que las trayectorias del envejecimiento cambian y se relacionan con esos cognitivas. De hecho, los pacientes geriátricos suelen tener una larga lista de

otros diagnósticos, recetas, deficiencias,

FERRUCCI Et al. | 11 de 21

TABLA 1 Biomarcadores de "daño" y "compensación" de las distintas señas de identidad del envejecimiento

Resiliencia (compensación)
Contraste Dañar respuesta Medidas

Inestabilidad genómica • Mutaciones somáticas (incluso en células madre) • Mecanismos de reparación del ADN • NGS unicelular / clonal
• Respuestas de punto de control celular • Pruebas de los mecanismos de reparación del ADN

• Expansión clonal inapropiada (p. ej., detención del ciclo celular, • Medidas de modificaciones del ADN
• Modificaciones del ADN (8-oxoG, gammaH2AX, senescencia, apoptosis)
etc.)
• Integridad de los mecanismos de fidelidad de la

replicación

• Mecanismos antioxidantes

Acortamiento de telómeros • Disfunción de los telómeros en células mitóticas, células • Telomerasa • Longitud del telómero
madre y células germinales
• Respuestas de punto de control celular • Marcadores de la respuesta al daño del

ADN

• Actividad de la telomerasa

Senescencia celular • Proliferación celular detenida • Aclaramiento inmunológico de células • Marcadores senescentes en sangre y tejidos

• SASP, inflamación crónica senescentes

• Supresión de SASP mediante señalización • Proteínas SASP en sangre y tejidos

mTOR

• Prevención de irreversible
senectud

Cambios epigenéticos • Aumento o disminución inapropiados de la metilación del • Mantenimiento epigenético • Metilación
ADN en sitios específicos
sistema • Acetilación de histonas

• Aumento o disminución inapropiados de modificaciones • Mecanismo de epigenómico

específicas de histonas
reprogramación
• Cambios epigenéticos desadaptativos • Cambios adaptativos en marcadores epigenéticos.

• Supresión de programas
transcripcionales negativos y mejora de
positivos

Mitocondrial • Respiración deteriorada / ox / fosf. • Biogénesis mitocondrial • Volumen / número de mitocondrias /

disfunción • Biogénesis mitocondrial ineficaz • Remodelación mitocondrial (fis- forma
• Reciclaje mitocondrial ineficaz ciclos de sión / fusión), mitofagia • Respiración de mito

• Desorganización mitocondrial • Replicación mantenida del mtDNA • PAGS 31 Espectroscopia de resonancia magnética

• Daño oxidativo mediado por ROS fidelidad • Marcadores de biogénesis

• Defensas antioxidantes • número de copias de ADNmt y

haplotipos

Disminución de la autofagia • Mayor daño / mal plegado • Actividad mediada por macro, micro • Marcadores de autofagia y flujo (+ TEM)
proteostasis proteinas y chaperona
• Disminución de la función de las proteínas. proteínas relacionadas con la autofagia • Proteínas acompañantes

• Permanencia de proteínas / orgánulos no • Vías de señalización mejoradas

reciclados (p. ej., señalización de mTOR) que regulan

• Muerte celular por aumento de la autofagia los niveles de autofagia

Agotamiento de células madre • Número reducido de células madre Disminución de la • Reprogramación • Capacidad proliferativa in vitro
• capacidad proliferativa • Mantenimiento de reposo • Resistencia al estrés
• Disminución de la capacidad de diferenciación.

Nota: La segunda columna enumera las medidas de daño, algunas de las cuales ya son factibles en humanos, mientras que otras solo son factibles teóricamente. La tercera columna enumera las medidas de
resiliencia que serían teóricamente deseables, mientras que la cuarta columna enumera las medidas que son actualmente factibles. Es importante destacar que, con respecto a muchas de las medidas disponibles,

comprender si reflejan daños o compensación requiere una mayor investigación.

Abreviaturas: NGS, secuenciación de nueva generación; SASP, fenotipo secretor asociado a la senescencia; TEM, microscopía electrónica de transmisión.

problemas y limitaciones financieras, que a menudo presentan un dilema médico sin una Enfoque para médicos, 2012; Tisminetzky et al., 2017; Vetrano et al., 2017). Diariamente,

solución clara. La mayoría de las guías clínicas se centran en una enfermedad y, solo en los geriatras se enfrentan a una complejidad abrumadora que requiere herramientas

casos excepcionales y recientes, en enfermedades que pertenecen al mismo sistema poderosas: un conocimiento exhaustivo de la medicina y la fisiología, la capacidad de

orgánico (Jani et al., 2017; Moreno, Mangione, Kimbro y Vaisberg, 2013; Spaak, 2017). evaluar de una lista de enfermedades para elegir entre posibles terapias y un fuerte

Esto a pesar de que la co-ocurrencia de dos o más enfermedades crónicas es la enfoque en la calidad de vida y las preferencias del paciente. Desafortunadamente, son

condición médica más prevalente en personas de 65 años o más (Cesari, Pérez-Zepeda limitados y se comprenden poco las bases biológicas del envejecimiento. Si la

y Marzetti, 2017; Fabbri et al., 2015; Principios Rectores para la Atención de adultos multimorbilidad es un conjunto estocástico de patologías separadas, el número resultante

mayores con multimorbilidad: una de síndromes excede cualquier intento serio de

12 de 21 |
clasificación, que es un requisito previo esencial para intervenciones personalizadas. Por lo tanto, el
cuidado de pacientes mayores se convierte en un proceso cíclico, que involucra una secuencia de
ensayos y errores que son impulsados por una mezcla de conocimiento, experiencia e intuición.
5 | MULTIMORBIDEZ COMO EXPRESIÓN DEL
ENVEJECIMIENTO BIOLÓGICO
El campo emergente de geociencia presenta un enfoque esperanzador de la multimorbilidad, cuyo
objetivo es comprender la relación entre el envejecimiento biológico y las enfermedades
relacionadas con la edad a nivel molecular. El enfoque tradicional para estudiar el envejecimiento
se basa en una clara distinción entre envejecimiento y enfermedades, mientras que el paradigma
de la geociencia conecta íntimamente los mecanismos moleculares del envejecimiento con la
creciente susceptibilidad a las enfermedades. Esto puede explicar por qué el número de
enfermedades crónicas coexistentes tiende a aumentar geométricamente con el envejecimiento
tanto en hombres como en mujeres (Fabbri et al., 2015; GBD, 2016 Disease, & Injury Incidence &
Prevalence Collaborators, 2016; Guiding Principles for the Care of Older Adultos con
multimorbilidad: un enfoque para médicos, 2012; He et al., 2018; Melis, Marengoni, Angleman y
Fratiglioni, 2014; Niccoli y Partridge, 2012; Rae et al., 2010; Rocca et al., 2014; St Sauver et al.,
2015). Este cambio conceptual sobre el origen de la multimorbilidad relacionada con la edad abre
nuevas oportunidades, previamente inexploradas, para la investigación y la atención clínica en las
personas mayores. Es importante destacar que, si se pueden identificar los mecanismos básicos
del envejecimiento, podrían dirigirse a intervenciones destinadas a prevenir la multimorbilidad y la
discapacidad, al mismo tiempo que mejoran la calidad de vida en la vejez.
Para explicar el desarrollo de esta nueva ciencia, es necesario explorar a fondo el
paradigma conceptual de la geociencia. El tiempo es la métrica de envejecimiento más
"robusta" y "precisa"; sin embargo, la dimensión cronológica presenta problemas intrínsecos
debido a la magnitud de los cambios anatómicos y fisiológicos que ocurren con el
envejecimiento en una sola unidad de tiempo (por ejemplo, un año), que pueden ser
bastante heterogéneos.
6 | OBSERVACIONES FINALES
El progreso de la investigación no es lineal. Los períodos caracterizados por tasas de conocimiento
incremental se entrelazan con momentos “eureka” a medida que los descubrimientos importantes abren
repentinamente nuevas posibilidades que empujan la investigación y el conocimiento a un nivel superior.
El uso del telescopio por parte de Galileo para explorar las estrellas, la descripción de Kary Mullis de la
reacción en cadena de la polimerasa y la demostración de Edwin Hubble de que el universo se está
expandiendo son solo algunos ejemplos de estos momentos. El campo de la investigación sobre el
envejecimiento está viviendo uno de esos momentos mágicos. Encontrar una métrica de referencia para
la tasa de envejecimiento biológico es clave para comprender la naturaleza molecular del proceso de
envejecimiento. Definir y validar esta métrica en humanos abre la puerta a un nuevo tipo de medicina
que superará la limitación de las definiciones actuales de enfermedad, acercándose
FERRUCCI Et al.
salud en una perspectiva global y poniendo en el centro de atención las medidas preventivas
del curso de la vida.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el Programa de
Investigación Intramural (IRP), Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA). Los
autores desean agradecer a los Dres. Ana Maria Cuervo, Judith Campisi (especialmente en
la compilación de la Tabla 1), Nan Ping Weng, David Wilson, Yi Liu, Myriam Gorospe e
Isabel Beerman por sus comentarios y sugerencias que mejoraron sustancialmente la
calidad de este manuscrito.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguna.
ORCID
Rafael de Cabo https://orcid.org/0000-0002-3354-2442
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How to cite this article: Ferrucci L, Gonzalez-Freire M, Fabbri
E, et al. Measuring biological aging in humans: A quest. Aging Cell. 2020;19:e13080.
https://doi.org/10.1111/acel.13080