Tema 11-Antitumorales 2021

Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 11 ⎮Antitumorales
El tratamiento del cáncer en la antigüedad

El papiro “Edwin Smith”
En este documento se recoge la primera
descripción conocida (2500 a C) del cáncer.
En concreto del cáncer de mama.
Según este documento “no hay
tratamiento” para esta enfermedad.
La cirugía fue el único

método usado durante
siglos.
2
Los inicios de la quimioterapia antitumoral

2 de diciembre de 1943
Bari (Italia)
Uno de los barcos, el

John Harvey,
contenía una carga
secreta de 2000 bombas
M47A1 de gas mostaza
3
Los inicios de la quimioterapia antitumoral
• Las personas expuestas al gas mostaza (alquilante

del DNA), durante la 2ª Guerra Mundial,
presentaban linfo y mielotoxicidad (médula ósea).
• En un primer intento de tratamiento, Louis
Goodman y Alfred Gilman inyectaron una mostaza
nitrogenada (mustina) en un paciente con linfoma,
con un resultado espectacular.
clorometina (mustina)
• Aunque el efecto solo duró unas semanas, ésta fue

la primera demostración de que el cáncer podía
tratarse con fármacos (quimioterapia).
Louis Goodman (arriba) y Alfred Gilman
• Se comenzaron a desarrollar nuevos compuestos (abajo) con su histórico texto
químicos para destruir las células tumorales:
análogos de nucleótidos, antimetabolitos, etc. (ver
siguiente diapositiva)
4
Historia de la quimioterapia antitumoral

• 1942-1948: Sidney Farber desarrolló antimetabolitos del ácido fólico (aminopterina,
metotrexato) basándose en la hipótesis de que al limitar la disponibilidad de
nucleótidos se podría frenar el crecimiento tumoral.
George Hitchings y Gertrude Elion: Basándose en la misma idea
desarrollaron un antimetabolito del DNA, la 2,6-diaminopurina, cuyo refinamiento
posterior produjo la 6-mercaptopurina
• 1957: análogos de bases del DNA (5-fluorouracilo, 8-azaguanina) para interrumpir la

replicación del DNA.
• 1958: Robert Noble y Charles Beer descubren la vinblastina, el primer anti-mitótico
• 1960-70: productos naturales que interaccionan con el DNA: mitomicina C,

bleomicina.
• 1965: Rosenberg: cisplatino*.

*Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis
products from a platinum electrode. Nature 205, 698 (1965).
5
Historia de la quimioterapia antitumoral

1965: Terapia combinada
• Debido a la capacidad de mutar de las células tumorales, éstas
desarrollan resistencia con el tiempo a un determinado fármaco.
Para dificultar la aparición de estas resistencias, se comenzaron a
administrar simultáneamente diferentes fármacos. De esta
manera se lograron remisiones de larga duración en niños con
ALL y alargar la vida de los pacientes con mieloma múltiple
(melfalán + prednisona) de pocos meses a 3 años.
1990 – presente: “Targeted therapy”

• El descubrimiento en la década de los ‘80 de los oncogenes y la
identificación de las proteínas que codificaban, condujo al
descubrimiento de las principales rutas de transducción de
señal que regulan la supervivencia, la proliferación y, a partir de
1995, la muerte de las células normales y tumorales. El
conocimiento a nivel molecular de estas rutas y su alteración en
los tumores, ha permitido identificar una serie de proteínas
clave cuya alteración funcional era responsable del
mantenimiento del estado tumoral. Estas proteínas se utilizan
como dianas terapéuticas para el diseño de nuevos fármacos
más específicos.
6
Historia de la
quimioterapia
antitumoral
Supervivencia de niños
diagnosticados de cáncer en
periodos sucesivos.
Gran Bretaña, 1962–1996
La disponibilidad de
tratamientos antitumorales ha
causado un aumento en la
supervivencia de los enfermos
de cáncer, en la mayor parte
de los tipos de tumores
Supervivencia (%) 7
Quimioterapia antitumoral “clásica”

Basada en los siguientes postulados:
(Ver Tema 6-Carcinogénesis)
• Las células tumorales no tienen los mecanismos de autorregulación que
poseen las células normales.
• Una gran proporción de las células tumorales se encuentran en fase activa

de crecimiento (fracción proliferativa).
Los fármacos antitumorales clásicos:
• tratan de evitar el crecimiento, invasión y metástasis.

• restringen la proliferación celular y supervivencia de las células
tumorales.
• afectan especialmente a las células con alta tasa de proliferación.
• se dosifican tratando de conseguir el máximo efecto sobre el tumor
manteniendo una toxicidad asumible sobre las células normales (ventana
terapéutica).
8
3. Venenos mitóticos/inhibidores de MT
Quimioterapia Evitan la formación (alcaloides de la Vinca)
o estabilizan (paclitaxel) el huso mitotico
antitumoral “clásica” uniéndose a la tubulina.
Los fármacos antitumorales

clásicos se pueden clasificar en
cuatro grupos dónde se recogen la
mayoría de ellos.
La mayoría son específicos de

una fase del ciclo celular.
1. Antimetabolitos
Incluye antifolatos y análogos de bases
del DNA. Los primeros impiden la
síntesis de nucleótidos necesarios para
la síntesis del DNA. Los segundos son
incorporados al DNA, interrumpiendo
en ese punto su síntesis.
2. Inhibidores de topoisomerasas 4. Agentes alquilantes. Se unen

covalentemente al DNA. No son tan
específicos de una fase del ciclo celular. Causan
daño al DNA que desencadena la muerte
celular. 9
El DNA como diana

de fármacos
antitumorales
Una parte importante de

los fármacos
antitumorales clásicos
tiene como diana el DNA
o los procesos de
replicación/transcripción.
10

El DNA como diana de fármacos antitumorales: Agentes alquilantes
Actúan alquilando (mayoritariamente guaninas, ver Tema 6), dando lugar a la formación de
entrecruzamientos entre las cadenas del DNA. Pueden reaccionar con el DNA en fases distintas a la S.
Ejemplos:
11

Actúan alquilando (mayoritariamente guaninas, ver Tema 6), dando lugar a la formación de
entrecruzamientos entre las cadenas del DNA. Pueden reaccionar con el DNA en fases distintas a la S.
Ejemplos:
12
Los agentes alquilantes producen daño en el

DNA. El resultado final dependerá de los
mecanismos de reparación del DNA activados
en cada célula.
Pueden originar nuevas mutaciones, en las
células tumorales o en las células sanas,
contribuyendo a la progresión tumoral o a la
aparición de tumores secundarios.
Reparación del DNA

sin nuevas mutaciones
Reparación del DNA

con nuevas mutaciones
(Ver Tema 6)
Muerte celular
13
Evolución histórica de las mostazas en quimioterapia. Se ha ido reduciendo progresivamente su
toxicidad para las células normales y han evolucionado, p.ej., a moléculas diseñadas para mostrar
toxicidad selectiva sobre células dependientes del receptor de estrógenos.
*Ver siguiente diapositiva * 14


El DNA como diana de
fármacos antitumorales:
Agentes alquilantes
La ciclofosfamida es un
profármaco que se activa por
las enzimas del metabolismo
de xenobióticos
Stearns et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;

published online 12 October 2006 | doi:10.1038/nrc1992
15

El DNA como diana de fármacos antitumorales: Compuestos de Pt
16

El DNA como diana de fármacos antitumorales: Inhibidores topoisomerasas
Las toposisomerasas
llevan a cabo el
desenrollamiento del DNA
necesario para la replicación, la
transcripción o la remodelación
de la cromatina.
Este proceso consta de tres

etapas: corte, rotación y
religación.
Algunos fármacos que se unen
al DNA inhiben el último paso.
Al igual que los agentes

alquilantes, pueden favorecer
la aparición de tumores
secundarios. 17

El DNA como diana de fármacos antitumorales: Inhibidores topoisomerasas
La Topoisomerasa II
introduce una rotura de
doble hebra en uno de los
segmentos de DNA (el G
en la imagen).
Se forma un enlace
covalente entre grupos
fosfato del DNA y una Tyr
de cada subunidad la
enzima.
El segmento T podrá
entonces pasar a través de Etopósido
la brecha. Doxorrubicina
Mitoxantrona
18
Quimioterapia antitumoral
“clásica”
Camptotecina
El DNA como diana de
Inhibidores de
topoisomerasas
Inhibidores de la
topoisomerasa I
Aislada en 1958 por

Wall y Wani de la
corteza, tallo y fruto
del la planta china
Camptotheca
acuminata (Arbol
feliz)
19
El DNA como diana de Inhibidores de la topoisomerasa I
A partir de la
Inhibidores de camptotecina se han
topoisomerasas desarrollado el
topotecan y el
(demasiado irinotecan (la forma
tóxica) activa es el SN-38)
20
“clásica”
El DNA como diana de fármacos
antitumorales: Inhibidores de
topoisomerasas
Inhibidores de la topoisomerasa II
Etopósido: epipodofilotoxina procedente

del rizoma del podófilo o mandrágora
americana (Podophyllum
21 peltatum)
El DNA como diana de fármacos
antitumorales: Inhibidores de topoisomerasas R3
Inhibidores de la topoisomerasa II
Antibióticos tipo antraciclina
R2 =
O
H3C NH2
OH
R2 =
O R2
O
H3C NH2
H3C NH2
OH
OH
Mitoxantrona
Streptomyces peucetius Sintético
produce dauno- y
doxorrubicina El azúcar se ha eliminado
para reducir la
cardiotoxicidad
22
Antimetabolitos: Antifolatos
Metabolismo del folato
MTX
El tetrahidrofolato, derivado
del ácido fólico, es esencial
para varias reacciones de
biosíntesis de ácidos
nucleicos y aminoácidos
23

∂ ∂
N5,N10,METHYLENE H4 FOLATE
24

metotrexato
raltitrexed
pemetrexed
25

Antimetabolitos: Análogos de nucleósidos
Son antagonistas de purinas.
En el organismo se transforman
en los correspondientes
nucleótidos monofosfato, los
cuales inhiben el metabolismo de
purinas. Además se incorporan
al DNA y el RNA.
George Hitchings y
Gertrude Elion.
Premio Nobel de
Medicina, 1988
26

Antimetabolitos: Análogos de nucleósidos
Inhibidor suicida
de la timidilato
sintasa. Análogos de nucleósidos
Se convierten en el
correspondiente trifosfato.
Inhiben la DNA polimerasa.
También se incorporan al DNA
y/o el RNA
27

Antimetabolitos: 5-FU
28
Inhibidores de microtúbulos
Los microtúbulos
desempeñan un TBAs: tubulin-
papel binding agents.
Provocan
fundamental en
bloqueo de la
la mitosis, mitosis
dirigiendo a los
cromosomas en
sus movimientos.
La dinámica de
polimerización y
despolimerizació
n permite los
cambios
necesarios a lo
largo de las
diferentes etapas
de la mitosis.
29
Inhibidores de microtúbulos
Tubulin-binding agent (TBA):

/paclitaxel
30
“clásica” Inhibidores de
microtúbulos: Alcaloides
de la vinca
Vincristina Vinblastina
- Aislados de la savia de la
dominica ó bígaro de Madagascar
(Vinca rosa)
Catharanthus roseus (Vinca rosea)
Afectan a los procesos de transporte celular y por ese motivo producen neurotoxicidad. 31
Inhibidores de microtúbulos: taxoles
Paclitaxel (taxol)
Hepatoma de rata
Tejo (Taxus brevifolia)
- paclitaxel + paclitaxel
Fig. 16-23 Molecular Biology of the Cell 5th ed., 2008
32

Taxol Vinblastina
Los alcaloides de la vinca y los taxoles se unen a diferentes regiones de la tubulina, la proteína que
forma los microtúbulos. Los primeros evitan la polimerización, mientras que los segundos
bloquean los polímeros de tubulina.
33
Paclitaxel (Taxol) Docetaxel

Se obtiene de la corteza del tejo. Son necesarias las
cortezas de dos árboles para el tratamiento de un solo Uno de los intermedios de este proceso es el Docetaxel,
paciente. que también se emplea en el tratamiento de algunos
tumores. Es más hidrosoluble y presenta mayor actividad.
En 1994 se logró la síntesis completa de la molécula
pero es compleja (30 pasos) y tiene bajo rendimiento. Se están investigando derivados más solubles o
acoplamiento a nanopartículas.
Actualmente es semisintético, partiendo de compuestos
presentes en las hojas del árbol. 34
Inhibidores de microtúbulos: Epotilonas
Aisladas inicialmente de varias especies de bacterias.
Se unen a los microtúbulos.
Se pueden sintetizar completamente.
La mayor parte se encuentra en fases de ensayos clínicos.
Más hidrosolubles que los taxanos.
No son expulsadas por bombas de eflujo (diapositiva 38).
35
Limitaciones de la quimioterapia antitumoral “clásica”

1) Desconocimiento en algunos casos del mecanismo de acción exacto, lo que impide una
predicción certera de la respuesta y un diseño racional y personalizado de los
tratamientos.
36
2) Resistencia a los fármacos: Varias posibles causas.
37

3) Efectos secundarios
Algunos tipos de células normales también proliferan.

Por este motivo, la quimioterapia antitumoral afecta a los tejidos con una alta tasa de
renovación celular, como la médula ósea, folículos pilosos, mucosa gastro-intestinal y la
piel
Los más frecuentes son:

• Leucopenia / linfopenia, anemia y trombocitopenia
• Alopecia
• Estomatitis y/o mucositis
• Náuseas y vómitos
.
Algunos fármacos producen efectos secundarios particulares. Ejemplos:

Antraciclinas: Cardiotoxicidad. Por la sensibilidad de los cardiomiocitos al estrés
oxidativo
Alcaloides de la vinca: Neurotoxicidad. Por la importancia de los microtúbulos para las
neuronas.
38
Terapias antitumorales dirigidas
Asparraginasa
Célula de leucemia
(determinados tipos)
Para determinados tipos de leucemia que han perdido la capacidad de

sintetizar el aminoácido asparragina, se emplea como tratamiento una
preparación de asparraginasa que transforma la asparragina presente en
la sangre en Asp. Las células mueren por falta de asparragina. 39
Antiestrógenos
Una parte de los tumores de mama

son dependientes de estrógenos.
En base a esto, se pueden utilizar

terapias anti-estrógenos.
Los estrógenos (el estradiol, p. Ej.) se

unen a su receptor intracelular lo que
provoca la translocación de este último
al núcleo. Allí se une a los promotores
de determinados genes, impulsando su
transcripción. Las proteínas
codificadas por estos genes tienen
diversos efectos sobre la célula, como
por ejemplo un aumento en la
proliferación.
40

Antiestrógenos
Fulvestrant
Tamoxifeno
El tamoxifeno fue sintetizado en 1962

como anticonceptivo. Desde 1999 se
usa en terapia contra el cáncer de
mama. Es un antagonista del receptor
de estrógenos en las células del tejido
mamario, pero es agonista parcial en
endometrio y hueso y se considera un
carcinógeno para estos tejidos.
El fulvestrant (2003) no tiene efectos

agonistas.
41
Antiestrógenos
Tamoxifeno
El tamoxifeno es en realidad un
profármaco y tiene poca afinidad por
su diana (el receptor de estrógenos).
Dos de los productos de su
metabolismo, el endoxifeno y el 4-
hidroxitamoxifeno, tienen mucha más
afinidad por el receptor de estrógenos.
42

Dianas moleculares para fármacos antitumorales. Algunos ejemplos
La supervivencia y la proliferación
celular dependen de vías de
señalización que en las células
tumorales suelen estar mal
reguladas.
Las enzimas que participan en
estas vías de señalización podrían
ser dianas para el desarrollo de Muchas de estas posibles
nuevos antitumorales. dianas son quinasas (enzimas
que fosforilan proteínas para
regular su actividad)
43
Inhibidores de quinasas: Imatinib, un inhibidor de Bcr/Abl
Translocación del gen abl
(cromosoma Philadelphia) en
leucemia mieloide crónica
En la leucemia mieloide crónica, la translocación del gen abl desde el cromosoma 9 al 22 lo

sitúa en el centro del gen bcr. La transcripción y traducción del gen resultante produce una
proteína de fusión (Bcr/Abl). Esta proteína es constitutivamente activa y produce
proliferación celular. (Ver Tema 6)
Constituye una buena diana para el diseño de un fármaco específico que elimine estas células.
44

Inhibidores de quinasas: Imatinib (Gleevec), un inhibidor de Bcr/Abl
En 2001 la FDA aprobó para el

tratamiento de la leucemia
mieloide crónica un fármaco
llamado Gleevec, diseñado
específicamente para interferir con
la proteína Bcr/Abl. Fue el primer
inhibidor de quinasas aprobado.
También inhibe a una quinasa

denominada c-kit, desregulada en
cáncer gastrointestinal, lo que
llevó a su aprobación para el
tratamiento de este tipo de
tumores.
Es un análogo estructural del ATP

45
Los pacientes con la mutación

T315I no responden al
tratamiento con imatinib
porque ese aminoácido es
esencial para la interacción
entre fármaco y diana.
46

A partir del imatinib se han desarrollado otras moléculas que inhiben las mismas quinasas.
Nilotinib y Dasatinib dependen también

de la presencia de treonina en la posición
315 de la enzima, por lo que no son
eficaces en los pacientes con la mutación
T315I.
20-30 veces más afinidad Mayor afinidad por

por Bcr/Abl que el Bcr/Abl que el imatinib y
imatinib nilotinib. 47

Ponatinib es
eficaz frente a la
forma de Bcr/Abl
que contiene la
mutación T315
48
Inhibidores de quinasas: Inhibidores de EGFR, Erb-1, HER1 y análogos
Un 80% de los cánceres son carcinomas (epiteliales) y aproximadamente un tercio de estos puede
depender para su desarrollo del EGFR y otros relacionados. También en algunas leucemias se
observan alteraciones en estos receptores:
Por ejemplo, en la leucemia mielomonocítica crónica, la translocación entre los cromosomas 5

y 12 produce una proteína de fusión en la que el extremo del receptor del PDGF es sustituida por la
secuencia amino-terminal de una proteína llamada Tel. La proteína de fusión Tel/PDGFR dimeriza
sin necesidad de la presencia de PDGF desencadenando señales de crecimiento celular de manera
constitutiva.
(Ver Tema 6)
49

Aprobado en 2004
Aprobado en para el tratamiento
2003 para el de cáncer de pulmón
tratamiento de y en 2005 para
cáncer de pulmón cáncer de páncreas.
avanzado.
Aprobado en 2007, en
combinación con
capecitabina para el
tratamiento de cáncer de
mama HER2+ metastásico.
50
Bloquean el sitio de unión

del ATP del dominio
tirosin-quinasa del receptor.
51

Inhibidores de quinasas: Especificidad
Las quinasas presentan elevada homología estructural, por lo que la especificidad de estos
inhibidores no es total.
52

Inhibidores de quinasas: Especificidad
Habitualmente cada inhibidor de quinasas actúa sobre varias, NO es específico de una sola. En esta
imagen se comparan tres inhibidores de quinasas. El menos específico es la estaurosporina porque
a concentración baja (1 nM) inhibe a muchas quinasas.
53

Inhibidores de quinasas: Sorafenib, un inhibidor multi-tirosinquinasas
Desarrollado en un intento de encontrar un

inhibidor específico de del oncogén c-Raf (Raf-1
quinasa). Sin embargo, se ha demostrado que es
un inhibidor multiquinasa.
Se cree que actúa principalmente por dos

mecanismos: induciendo apoptosis en las células
tumorales e inhibiendo la angiogénesis.
Aprobado para el tratamiento de tumores de
hígado y renales.
54

Inhibidores del proteasoma: Bortezomib (Velcade)
El proteasoma es un complejo
macromolecular presente en el
citoplasma que se ocupa
normalmente de eliminar proteínas
mal plegadas o excedentarias. Estas
se diferencian del resto de las
proteínas celulares porque están
modificadas covalentemente con un
péptido llamado ubicuitina.
Los inhibidores del proteasoma se
diseñaron inicialmente para tratar la
caquexia (atrofia muscular) que se
produce en pacientes con tumores
avanzados.
55

Velcade (Bortezomib, PS-341) es

un inhibidor específico de la
actividad peptidasa del
proteasoma. Inhibe
especialmente la subunidad b5,
con actividad “quimotripsina”.
Se observó que Velcade inducía
in vitro muerte celular y se
iniciaron ensayos clínicos.
En tumores sólidos no
mostraron respuesta
significativa, pero sí se observó
un efecto terapéutico sobre el
mieloma múltiple. En 2006 la
FDA aprobó su uso para el
La inhibición del proteasoma causa la tratamiento de esta enfermedad.
acumulación en la célula de proteínas
mal plegadas que deberían ser
eliminadas, causando estrés celular y
activación de los mecanismos de
muerte celular.
56
57
Estrategias para
aumentar la
especificidad:
Conjugados con
anticuerpos
Se trata de unir
mediante enlaces
covalentes fármacos
citotóxicos a
anticuerpos
específicos de
proteínas expresadas
en determinados
tipos celulares, para
dirigir el fármaco a
estas células y evitar
el efecto sobre otros
tipos celulares.
58
Estrategias para aumentar la especificidad: nanopartículas.
59

Tema 11-Antitumorales 2021

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Tema 11-Antitumorales 2021

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 11 ⎮Antitumorales

Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 11 ⎮Antitumorales

El tratamiento del cáncer en la antigüedad

La cirugía fue el único

Los inicios de la quimioterapia antitumoral

Uno de los barcos, el

Los inicios de la quimioterapia antitumoral

• Las personas expuestas al gas mostaza (alquilante

• Aunque el efecto solo duró unas semanas, ésta fue

Historia de la quimioterapia antitumoral

• 1957: análogos de bases del DNA (5-fluorouracilo, 8-azaguanina) para interrumpir la

• 1958: Robert Noble y Charles Beer descubren la vinblastina, el primer anti-mitótico

• 1960-70: productos naturales que interaccionan con el DNA: mitomicina C,

• 1965: Rosenberg: cisplatino*.

Historia de la quimioterapia antitumoral

1990 – presente: “Targeted therapy”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

• Una gran proporción de las células tumorales se encuentran en fase activa

Los fármacos antitumorales clásicos:

• tratan de evitar el crecimiento, invasión y metástasis.

Los fármacos antitumorales

La mayoría son específicos de

2. Inhibidores de topoisomerasas 4. Agentes alquilantes. Se unen

Quimioterapia antitumoral “clásica”

El DNA como diana

Una parte importante de

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Los agentes alquilantes producen daño en el

Reparación del DNA

Reparación del DNA

*Ver siguiente diapositiva * 14

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Stearns et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Este proceso consta de tres

Al igual que los agentes

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Aislada en 1958 por

Etopósido: epipodofilotoxina procedente

Metabolismo del folato

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Tubulin-binding agent (TBA):

Catharanthus roseus (Vinca rosea)

Tejo (Taxus brevifolia)

Quimioterapia antitumoral “clásica”

Paclitaxel (Taxol) Docetaxel

Limitaciones de la quimioterapia antitumoral “clásica”

Limitaciones de la quimioterapia antitumoral “clásica”

Algunos tipos de células normales también proliferan.

Los más frecuentes son:

Algunos fármacos producen efectos secundarios particulares. Ejemplos:

Para determinados tipos de leucemia que han perdido la capacidad de

Una parte de los tumores de mama

En base a esto, se pueden utilizar

Los estrógenos (el estradiol, p. Ej.) se

Terapias antitumorales dirigidas

El tamoxifeno fue sintetizado en 1962

El fulvestrant (2003) no tiene efectos

Ver siguiente diapositiva 14