Tu éxito, nuestro éxito

CIENCIAS BÁSICAS 2018:

FARMACOLOGÍA DÍA 11
DR. JESÚS ROLANDO DE LA JARA CORDERO

HOSPITAL NACIONAL EDGARDO REBAGLIATI MARTINS

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Farmacología
Endocrinológica

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Insulina
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Cuadro Clínico DKA

§Náuseas y vómitos
§Polidipsia, poliuria, y polifagia
§Debilidad
§Pérdida ponderal
§Anorexia
§Dolor Abdominal
§Disturbios visuales

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Cuadro Clinico DKA

§Taquicardia
§Hipotensión
§Deshidración
§Piel seca
§Rubor
§Respiración de Kussmaul
§Compromiso de conciencia
§Aliento a frutas (cetonas)
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Cuadro Clinico HHS

§Poliuria, polidipsia, perdida de peso y cambios en el

estado de conciencia con una evolución de días a
semanas
§Deshidratación extrema
§Hipotensión
§Hipotermia
§Respiración de Kussmaul ausente
§Polipnea puede indicar acidosis láctica
§Dilatación gástrica, íleo, hematemesis
§Confusión, coma, convulsiones, hemiplejia transitoria

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Tratamiento

§Monitorizar glucosa con glucometro cada hora. Los

electrolitos, glucosa, creatinina, pH, bicarbonato
cada 2 – 4 horas.
§Fluidos: 1L de NaCl 0.9% durante la primera hora,
luego 250 – 500cc/hora en relacion al nivel de Na
(salino al 1 o 1/2N); cuando la glucosa cae a 200 en
DKA y 200 - 250 en HHS CAMBIAR a Dextrosa 5% en
0.45% de salino.

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Tratamiento

wInsulina: 0.1U/Kg EV bolo, luego infundir 0.1U/Kg/Hora.

Las guias previas recomendaban el uso de insulina IM o
SC, pero debemos considerar el nivel de perfusion que
tengan los tejidos perifericos; La velocidad de descenso
de glucosa con estas medidas debe ser de 50 –
70mg/hora si no se consigue se debe duplicar la dosis;
cuando la glucosa disminuye a niveles descritos se debe
disminuir la dosis 0.05U/kg/Hora hasta los criterios de
resolucion.
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Tratamiento

wResolucion: DKA: pH > 7.3 + Bicarbonato > 18; HHS: osm <
320 + recuperacion de nivel de conciencia.
wCuando se alcanza estos criterios se debe continuar 1 –
2 horas la infusion de insulina (o IM) luego de haber
administrado la dosis SC respectiva.
wPotasio: Si K ≥ 5 no administrar; si K 4 – 5 agregar 20 mEq
por cada L de infusion; si K 3 – 4 agregar 40; si K es menor
de 3 (de inicio) se debe indicar retos de K hasta que K
sea > 3.3

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Antidiabéticos orales

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• Dieta
• Ejercicio
• Antidiabéticos orales
• Insulina
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Clasificación

• Reducción en resistencia a la insulina.

• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas.
• Secretagogos de insulina.
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
• Retraso en la digestión y absorción de CHO´s.
• Acarbosa y miglitol.

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Hipoglicemiantes

• Sulfonilureas
• Meglitinidas.
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Reducen resistencia a insulina

• Biguanidas:
• Metformina.

• Tiazolidinedionas:
• Pioglitazona.
• Roxiglitazona.

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Metformina

• La metformina es el único miembro de la clase de biguanidas

de los fármacos hipoglucemiantes orales disponibles hoy en día
• Incrementa la actividad de la proteína cinasa dependiente
de AMP (AMPK) por fosforilación cuando se reducen las
reservas de energía celular (es decir, se reducen las
concentraciones de ATP
• y de fosfocreatina). La proteína cinasa dependiente de AMP
• activada estimula la oxidación de ácidos grasos, la captación
de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la
• lipogénesis y la gluconeogénesis. El resultado neto de esas
• acciones es incremento en el almacenamiento de glucógeno
• en el músculo estriado, menores tasas de producción de
glucosa hepática y aumento de la sensibilidad a la insulina con
• reducción en la glucemia.
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Metformina

Mecanismo de acción:
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

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Mecanismo de acción:

• No estimulan la producción o secreción

de insulina.

• Disminuyen niveles de insulina

plasmática.

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Efectos:
l glucemia en ayuno.
la
la glucemia post-prandial.
las cifras de HbA1c.
los niveles de insulina plasmática.
los triglicéridos.
el colesterol total.
el colesterol LDL y VLDL.
de peso.
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INDICACIONES:
• Droga de primer elección en DM tipo 2.

• Monoterapia.
• En combinación con tiazolidinedionas.
• En combinación con sulfonilureas.
• Después de falla secundaria a sulfonilureas.
• En combinación con insulina.

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Contraindicaciones

• Insuficiencia renal crónica

• Enfermedad hepática
• Acidosis metabólica aguda o
crónica
• Edad >80 años
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Embarazo y lactancia
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Efectos colaterales:
• Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea,
discomfort abdominal.
• Acidosis láctica.

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Tiazolidinedionas

MECANISMO DE ACCIÓN:

• Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR

gama), cambiando la expresión de genes dependientes de
insulina en el hígado.

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• Actúan primariamente en tej. adiposo.

• Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.
• Disminuyen secreción de TNF.
• Incrementan la secreción de adiponectina.

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA

EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.
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Mecanismo
o de
e acción
ón.
n.-
z No tienen un efecto estimulatorio sobre la
secreción
n de
e insulina
a.

z No
o producen
n hipoglucemia
a.

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Efectos
s sobre
e loss lípidos
os:

z de
e triglicéridos
g os.
z de
e ácidoss g grasoss libres
es.
z de
e HDLDL-
DLL-colesterol
oll.
z de
e LDL L -colesterol
- oll (<
< 10
0%).
z No
o cambio o en n Apoo B.
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Efectos adversos:
z Ganancia a de
eppeso
so:
 Roxiglitazona
g a: 3.5
.5 - 7.8
.8 libras
 Troglitazona
g a: 1.3
a: .3 librass .
z Anemia a.
z Edema a.
z Falla
a hepática
ca.

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Contraindicaciones:

z Embarazo
zo.
z Lactancia
a.
z Pediatría
ía.
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• Ventajas:
• No causan hipoglucemia.
• Mejoría en componentes del sind. metabólico
• Lípidos.
• Función endotelial.
• Presión arterial.
• Estado procoagulante e inflamación.
• Reducción de peso (metformina).
• Reducción de IAM (metformina).
• Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).

Lancet 1998; 352:854-865

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Inhibidores de la alfa glucosidasa

GENERALIDADES.-

– 1982.- Interferir en la digestión de los

carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría
ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
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CHO´s complejos Oligosacáridos

LIPASA PANCREÁTICA

Oligosacáridos Monosacáridos

GLUCOSIDASAS

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MECANISMO DE ACCIÓN:

• Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el

borde en cepillo de los enterocitos.

• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.

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Efectos:
• Disminución en la digestión de los CHO´s
• Disminución en la absorción de los CHO´s
(oligosacáridos-disacáridos)
• Disminución de hiperglucemia postprandial
• Retraso de hiperglucemia postprandial
• Disminución de hiperinsulinemia
postprandial

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Consecuencias:
• de hiperglucemia postprandial.
• de hyperinsulinemia postprandial.
• de hiperglucemia de ayuno.
• de Hb A1c.
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Efectos colaterales:
• Gastrointestinales:
– Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal
– Elevación de PFH´s

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• Meglitinidas:
• Repaglinida.
• Nateglinida.
• Sulfonilureas:
• Tolbutamida, Clorpropamida.
• Glibenclamida.
• Glipizida.
• Glimepirida.
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• La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida

progresiva en la función de las células beta.

• Este evento no es alterado por dieta, metformina,

sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?

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PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

• Causada por una pérdida en la habilidad de

la glucosa para producir el cierre de
canales de potasio dependientes de ATP en
la membrana plasmática de las células
beta.
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MECANISMO DE ACCIÓN:

• En forma directa aumentan el cierre estimulado por la glucosa

de los canales de potasio dependientes de ATP.

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Meglitinidas

MECANISMO DE ACCIÓN

• Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en

la fase temprana.
• Mejoría en glucemia en ayuno.
• Mejoría en glucemia postprandial.
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• Simular el perfil de liberación de insulina

con respecto al estimulado por la glucosa
fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer.
• Vida media corta con baja probabilidad
de producir hipoglucemia.

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• Producen un cierre de los canales de

potasio ATP dependientes lo cual
conduce a aumento en el calcio
intracelular y a la secreción de
insulina.
• Instalación de acción mas rápida y
vida media mas corta que las
sulfonilureas.
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Indicaciones:
• Diabetes mellitus tipo 2.
– Monoterapia.

• En combinación con:
– Metformin.

– Tiazolidinedionas

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Sulfonilúreas

• Las sulfonilureas se dividen en dos grupos o generaciones

• La primera generacion de sulfonilureas (tolbutamida,
tolazamida y clorpropamida) rara vez se utilizan en el
tratamiento de la diabetes tipo 2
• Las sulfonilureas de segunda generacion, que son mas potentes,
incluyen glibenclamida, glipizida y glimepirida.
• Algunas se encuentran disponibles en formas de liberación
prolongada (glipizida) o micronizada (glibenclamida).
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• Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al

unirse a un sitio especifico en el complejo que conductos
de K-ATP en la celula β (receptor de sulfonilureas, SUR) e
inhiben su actividad.
• La inhibicion del conducto de K-ATP causa
despolarizacion de la membrana celular y una serie de
eventos que conducen a la secreción de insulina

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Sulfonilúreas

• Aumentan la secreción de insulina en ayuno.

• Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía

mediada por alimentos.

• NO estimulan la biosíntesis de insulina.

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• Primera • Segunda generación:

generación: • Glibenclamida.
• Glipizida.
– Carbutamida. • Glibomurida.
– Tolbutamida. • Gliclazida.
• Glimepirida.
– Clorpropamida.
– Acetohexamida.
– Glucodiacina.
– Tolazamida.

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Eficacia.-
• 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.
– Adherencia a la dieta
– Disminución severa en la función de la célula
beta pancreática
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Falla secundaria:
5-10 % por año.
50 - 75% en buen control a 10 años.

Causas:
Paciente no bien seleccionado
Dieta
Célula E exhausta
Medicamento (tiazidas, EBloqueadores)

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Indicadores de éxito:
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de < 5 años
• Peso corporal entre 110-160% del ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl
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Contraindicaciones:
• Alergia a las sulfas
• Diabetes mellitus tipo 1
• Embarazo y lactancia
• Insuficiencia renal crónica
( Dep creat 30 ml/min.)
• Estrés, infección, IAM, ACV

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Reacciones adversas

• Las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, que

podría llegar al coma en particular en individuos de
edad avanzada con alteración de la función hepática o
renal
• Incremento de 1 a 3 kg de peso,
• Menos frecuentes incluyen nausea y vomito, ictericia
colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica,
reacciones de hipersensibilidad generalizada y reacciones
dermatologicas.
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Efectos colaterales.-
• Ocurren en 2% de los pacientes
• Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia
hemolítica, aplasia medular.
• Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s.
• Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia.

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Hipoglucemia.-
• Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas.
• 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un
episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.
• FACTORES DE RIESGO
– Mayor
y de 60 años.
– Disminución del aclaramiento renal.

– Malnutrición.

– Polifarmacia.
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Secretagogos de insulina

SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA

DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos

GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl

GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto

INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr.

PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg

HbA1c 1.5% 1.5% 0.8%

COSTO Económicas Cara Cara

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EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C

(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

• Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %

• Metformina 1.5 a 2.0 %

• Glitazonas 1.5 a 2.0 %

• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %

• Insulina 2.0 a 4.0

%
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• Biguanidas + Tiazolidinedionas.
• Biguanidas + Meglitinidas.
• Biguanidas + Sulfonilureas.
• Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
• Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.

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• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:

• Biguanidas o TZD´s

• Después de 5 años:
• Biguanidas o TZD´s + Secretagogos

• Para mejorar glucemia postprandial:

• Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas
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Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años

Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida

ó/+ + + +
TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna
Deriv. fenilalanina +
Meglitinidas ó
Deriv. fenilalanina
+

Inhibidores de alfa glucosidasas

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Inhibidores de la alfa glucosidasa

• Reducen la absorcion intestinal de almidon, dextrinas y

disacaridos al inhibir la accion de la glucosidasa α en el
borde intestinal en cepillo.
• La inhibicion de esta enzima hace mas lenta la absorción
de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el
incremento subito de las concentraciones plasmaticas
posprandiales de glucosa. Dichos farmacos tambien
incrementan la liberacion de la hormona
glucorreguladora GLP-1 hacia la circulacion, lo que
puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes

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Antitiroideos
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